JP2002530404A

JP2002530404A - ジチエタンを用いる５−置換ピラゾールの製造方法

Info

Publication number: JP2002530404A
Application number: JP2000583900A
Authority: JP
Inventors: グラネート，マシュー・ジェイ; ハートマン，スーザン・ジェイ; メッツ，スザンヌ; タリー，ジョン・ジェフリー; バズケズ，マイケル・エル; ブラウン，デービッド・エル; ウェイアー，リチャード・エム; スティーリー，マイケル・エイ; チュー，ジアンドン
Original assignee: ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-18
Publication date: 2002-09-17
Also published as: NZ511594A; US20030135057A1; PT1131318E; AU758811B2; US6482955B2; US6342608B1; CA2350081A1; EP1131318B1; ZA200103759B; DE69915862D1; US20040220232A1; ATE262523T1; US20020115868A1; DE69915862T2; EP1131318A1; US6143892A; AU1812600A; US6242612B1; DK1131318T3; WO2000031072A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ｐ−３８キナーゼ及びＣＯＸ−２阻害剤として有用な、選択された５−置換ピラゾールの新規な製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、炎症性疾患の治療のために有用である、選択された置換複素環の製
造に関する。特に、本出願は、ｐ３８キナーゼ及びＣＯＸ−２阻害剤である、多
くの置換複素環の製造方法を開示する。本明細書に開示する複素環は他の疾患状
態の治療に有用でありうる。

【０００２】（関連技術）ジチエタン類は選択された１，３−ジカルボニル化合物から既に製造されてい
る。これらのいわゆる活性メチレン化合物はマロン酸のエステル、β−ケトエス
テル及び１，３−ジケトンを包含する。［（１）Ｋａｔａｇｉｒｉ，Ｎ．；Ｉｓ
ｅ，Ｓ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｎ．；Ｋａｎｅｋｏ，Ｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，１２，３２４２−３２４８．（２）Ｏｋａｊｉｍａ，
Ｎ．；Ｏｋａｄａ，Ｙ．，Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９９０
，２７，５６７−５７４．］マロン酸のエステルに由来する選択されたジチオ
ール類は癌転移の阻害剤として述べられている。［Ｏｎａｋａ，Ｓ．；Ｇｏｋｏ
ｕ，Ｓ．，日本特許出願ＪＰ１０２１２２３９１９９８．］ある一定の（１
，２，４−トリアゾリル）ケテンＳ，Ｓ−アセタールはヒドラジンと反応して、
ピラゾリル−１，２，４−トリアゾールを生成することが既に報告されている。
［Ｈｕａｎｇ，Ｚ．Ｎ．；Ｌｉ，Ｚ．Ｍ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９
６，２６，３１１５−３１２０．］選択された環式α−オキソ−α−（１，２
，４−トリアゾル−１−イル）ケテンＮ，Ｓ−アセタールとヒドラジンとの縮合
は５−メルカプトアルキルアミノ−及び５−アニリノアルキルチオピラゾリル−
１，２，４−トリアゾールを生成した。［（１）Ｈｕａｎｇ，Ｚ．Ｎ．；Ｌｉ，
Ｚ．Ｍ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９５，４１，１６５３−１６５８．
］歴史的に、３−アミノ−ピラゾール類は、塩基の存在下で、６Ｈ−１，３，
４−チアジアジン誘導体から硫黄放出転位(sulfur extrusion rearrangement)に
よって製造されている。［（１）Ｂｅｙｅｒ，Ｈ．；Ｈｏｎｅｃｋ，Ｈ．；Ｒｅ
ｉｃｈｅｌｔ，Ｌ．，ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９
７０，７４１，４５．（２）Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．Ｒ．；Ｈｕｔｈ，Ｈ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９７５，３３．（３）Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，
Ｗ．Ｄ．；Ｄｉｌｋ，Ｅ．；Ｂｕｌｋａ，Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７７
，１９６−１９８．］この実験プロトコールは通常は、単純な３−アミノ−４
−ピラゾール類の製造のために充分に役立つ。次に、６Ｈ−１，３，４−チアジ
アジン誘導体はα−クロロケトンとチオセミカルバジドとの縮合によって製造さ
れる。これはまた、必要なα−クロロケトンとチオセミカルバジドの両方の製造
を必要とする。一般に、本発明の抗炎症性ピラゾールの製造のために上記方法論
は有用ではなかった。上記ピラゾールを製造するための既知文献方法は不良な化
学的収量という欠点を有し、しばしば、細心のクロマトグラフィー分離を必要と
する生成物の混合物を生じた。多くの場合に、文献に開示された方法を用いては
、所望のピラゾールを得ることが全くできなかった。本発明の方法はより直接的
である（工程が少ない）という利点を有し、所望のピラゾールをかなり高い収率
及び高い純度で与える。さらに、本発明の方法は、不安定なα−クロロケトンの
製造に依存しないという付加的な利点を有する。α−クロロケトンはチオセミカ
ルバジドによる処理時にしばしば脱塩素を受けた。

【０００３】（発明の概要）本発明は、炎症性疾患の治療に有用な、式ＡとＢ：

【化１３】［式中、ＹはＳＲ₆、ＮＲ₄Ｒ₅又はＯＲ₆である］で示される、選択された置換ピラゾール誘導体の製造方法を包含する。

【０００４】（発明の詳細な説明）本発明は式ＩａとＩｂ：

【化１４】［式中、Ｒ₁は水素、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル並びに、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロ、ＯＨ，Ｏ−アルキ
ル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によっ
て置換された五員若しくは六員複素環、及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ
、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃ 、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、アルケニル及
びアルキニルから成る群から選択される）から成る群から選択される；Ｒ₂はピ
リジル、ピリミジル、トリアジニル、水素、ハロ、アルキル、及び一置換若しく
は二置換された六員複素環（置換基は水素、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル
、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから
成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、シア
ノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択
された基から任意に置換される、一置換若しくは二置換されたフェニルから成る
群から選択される；Ｒ₃は水素、アルキル及びフェニルから成る群から選択され
、この場合、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ
−アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＳＯ₂ＮＨ₂から成る群の１つ以上の基
によって任意に置換されうる；Ｒ₄はアルキル、フェニル、シクロアルキル及び
ヘテロサイクリルから成る群から選択され、これらはＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、Ｏ−
アルキル、ＮＨＲ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂、アルコキシカルボニル、アシル及びハロから
成る群の１つ以上の基によって任意に置換される；Ｒ₅はアルキル、フェニル、
シクロアルキル及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、これらはＯＨ、
ＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＨＲ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂、ＣＯ₂Ｈ、
ハロ、アルコキシカルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル及びヘテロサイクリルから成る群の１つ以上の基によって任
意に置換される；Ｒ₄とＲ₅とは一緒になって、モルホリン、アジリジン、チオモ
ルホリン、ピペリジン、ピペラジン及びＮ’−ピペラジンから成る群から選択さ
れる環を形成することができる；Ｒ₇はアルキル及びシクロアルキルから成る群
から選択される］で示される化合物の製造方法であって、式Ｒ₂ＣＨ₂Ｍ（式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ及びＭｇから成る群から選択される
）の有機金属試薬をカルボン酸の活性化形と反応させて、式Ｉｃ：

【化１５】で示されるケトンを製造する工程と；式Ｉｃのケトンを二硫化炭素と例えばジブロモメタン又はヨードクロロメタン
のようなジハロメタンとの混合物によって、塩基及び溶媒の存在下で処理して、
式Ｉｄ：

【化１６】で示されるジチエタン誘導体を製造する工程と；式Ｉｄのジチエタン誘導体を式Ｒ₄−ＮＨ−Ｒ₅のアミンと反応させて、式Ｉｅ
、Ｉｆ又はＩｇ：

【化１７】で示されるチオアミドを製造する工程と；式Ｉｅ、Ｉｆ又はＩｇのチオアミドをヒドラジン又は置換ヒドラジンと縮合さ
せる工程とを含む前記方法を包含する。

【０００５】本発明の他の実施態様は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：

【化１８】［式中、Ｒ₁は水素、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル並びに、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロ、ＯＨ，Ｏ−アルキ
ル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によっ
て置換された五員若しくは六員複素環、及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ
、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃ 、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、アルケニル及
びアルキニルから成る群の１つ以上から選択される）から成る群から選択される
；Ｒ₂はピリジル、ピリミジル、トリアジニル、水素、ハロ、アルキル、及び一
置換若しくは二置換された六員複素環（置換基は水素、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｓ
−アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノから成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、アルコキシ、アルキル
チオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ及びジアルキルアミ
ノから選択された基から任意に置換される、一置換若しくは二置換されたフェニ
ルから成る群から選択される；Ｒ₃は水素、アルキル及びフェニルから成る群か
ら選択され、この場合、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、アルキル、Ｏ−ア
ルキル、Ｓ−アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＳＯ₂ＮＨ₂から成る群の１
つ以上の基によって置換されうる；Ｒ₆は水素、アルキル、フェニル、シクロア
ルキル及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、これらはフェニル、置換
フェニル、アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₃、Ｎ（
Ｒ₃）₂、及びシアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、並びに三員〜七
員複素環から成る群の１つ以上の基によって任意に置換されうる］で示される化合物の製造方法であって、式Ｒ₂ＣＨ₂Ｍ（式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ及びＭｇから成る群から選択される
）の有機金属試薬をカルボン酸の活性化形と反応させて、式ＩＩｃ：

【化１９】で示されるケトンを製造する工程と；式ＩＩｃのケトンを二硫化炭素と例えばジブロモメタン又はヨードクロロメタ
ンのようなジハロメタンとの混合物によって、塩基及び溶媒の存在下で処理して
、式ＩＩｄ：

【化２０】で示されるジチエタン誘導体を製造する工程と；式ＩＩｄのジチエタン誘導体をＮａＯＲ₆と反応させて、式ＩＩｅ：

【化２１】を製造する工程と；式ＩＩｅをヒドラジン又は置換ヒドラジンと縮合させる工程とを含む前記方法である。

【０００６】本発明の他の実施態様は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：

【化２２】［式中、Ｒ₁は水素、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル並びに、アルキル、ハロ、ＯＨ，Ｏ−アルキル、シア
ノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によって置換さ
れた五員若しくは六員複素環、及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ、アルコ
キシ、アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂
ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、アルケニル及びアル
キニルから成る群から選択される）から成る群から選択される；Ｒ₂はピリジル
、ピリミジル、トリアジニル、水素、ハロ、アルキル、及び一置換若しくは二置
換された六員複素環（置換基は１つ以上の水素、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アル
キル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
から成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、
シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから
選択された基から置換される、一置換若しくは二置換されたフェニルから成る群
から選択される；Ｒ₃は水素、アルキル及びフェニルから選択された基から選択
され、これらのうち、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、アルキル、Ｏ−アル
キル、Ｓ−アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＳＯ₂ＮＨ₂から成る群の１つ
以上の基によって任意に置換されうる；Ｒ₆は水素、アルキル、フェニル、シク
ロアルキル及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、これらはフェニル、
置換フェニル、ハロ、アルコキシカルボニル、アシル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₃、
Ｎ（Ｒ₃）₂、及びシアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、並びに三員
〜七員複素環から成る群の１つ以上の基によって任意に置換されうる］で示される化合物の製造方法であって、式Ｒ₂ＣＨ₂Ｍ（式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ及びＭｇから成る群から選択される
）の有機金属試薬をカルボン酸の活性化形と反応させて、式ＩＩＩｃ：

【化２３】で示されるケトンを製造する工程と；式ＩＩＩｃのケトンを二硫化炭素と例えばヨードクロロメタン又はジブロモメ
タンのようなジハロメタンとの混合物によって、塩基及び溶媒の存在下で処理し
て、式ＩＩＩｄ：

【化２４】で示されるジチエタン誘導体を製造する工程と；式ＩＩＩｄのジチエタン誘導体をＲ₃ＮＨＮＨ₂と反応させて、式ＩＩＩｅ又は
ＩＩＩｆ：

【化２５】で示される複素環とそれらの互変異性体を製造する工程と；式ＩＩＩｅ又はＩＩＩｆの複素環をＲ₆の活性化形と、塩基及び溶媒の存在下
で反応させる工程とを含む前記方法である。

【０００７】 “アルキル”なる用語は、単独で又は組み合わせで、１〜約１０個の炭素原子
、又は１〜約８個の炭素原子、又は１〜約６個の炭素原子を含有する非環式アル
キルラジカルを意味する。前記アルキルラジカルは任意に置換されうる。このよ
うなラジカルの例はメチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プ
ロピル、オキソプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソ−ア
ミル、ヘキシル、オクチル等を包含する。

【０００８】 “アルケニル”なる用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する限りで、不
飽和非環式炭化水素ラジカルを意味する。このようなラジカルは約２〜約１０個
の炭素原子、又は約２〜約８個の炭素原子、又は２〜約６個の炭素原子を含有す
る。前記アルケニルラジカルは任意に置換されうる。適当なアルケニルラジカル
の例はプロピレニル、２−クロロプロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニ
ル、ペンテニレン−１−イル、２−２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブ
テン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘ
プテン−１−イル、及びオクテン−１−イル等を包含する。

【０００９】 “アルキニル”なる用語は、少なくとも１個の三重結合を含有する限りで、不
飽和非環式炭化水素ラジカルを意味する。このようなラジカルは約２〜約１０個
の炭素原子、又は約２〜約８個の炭素原子、又は２〜約６個の炭素原子を含有す
る。前記アルキニルラジカルは任意に置換されうる。適当なアルキニルラジカル
の例はエチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチ
ン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシ−ペン
チン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン
−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イルラジカル
等を包含する。

【００１０】 “シアノ”ラジカルなる用語は、４共有結合のうちの３個を窒素原子によって
共有される炭素ラジカルを意味する。 “ハロ”なる用語は、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子のようなハロ
ゲンを意味する。

【００１１】 “ハロアルケニル”なる用語は、１〜約１０個の炭素原子を有し、１個以上の
二重結合を有し、アルケニル炭素原子の任意の１個以上が上記で定義した通りの
ハロによって置換された、直鎖又は分枝鎖ラジカルを意味する。ジハロアルケニ
ルラジカルは２個以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有
することができ、ポリハロアルケニルラジカルは２個を超える同じハロ原子又は
異なるハロラジカルの組み合わせを有することができる。

【００１２】 “ヘテロサイクリル”なる用語は、飽和、部分的飽和及び不飽和ヘテロ原子含
有環状ラジカル（この場合、ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択されうる
）を包含する。飽和複素環ラジカルの例は、１〜４個の窒素原子を含有する飽和
三員〜七員ヘテロ単環基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニル等］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
飽和三員〜七員ヘテロ単環基［例えば、モルホリニル等］；１〜２個の硫黄原子
と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和三員〜七員ヘテロ単環基［例えば、チア
ゾリジニル等］を包含する。部分的飽和ヘテロサイクリルラジカルの例は、ジヒ
ドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを包
含する。“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例は
、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和五員〜六員ヘテロモノサイクリル基、例
えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル
［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル
、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等］、テトラゾリル［例えば、１Ｈ−テトラ
ゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等］等；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合
複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラ
ゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等］等；酸
素原子を含有する不飽和三員〜六員ヘテロ単環基、例えばピラニル、２−フリル
、３−フリル等；硫黄原子を含有する不飽和五員〜六員ヘテロ単環基、例えば２
−チエニル、３−チエニル等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含
有する不飽和五員〜六員ヘテロ単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル
、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オ
キサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等］等；１〜２個の酸素原子と
１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾオキサジアゾリル等］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する不飽和五員〜六員ヘテロ単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリ
ル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリル等］等；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを
含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリ
ル等］等を包含する。この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと縮合し
ているラジカルをも包含する。このような縮合二環ラジカルの例はベンゾフラン
、ベンゾチオフェン等を包含する。前記“ヘテロサイクリル”基は、以下で定義
するように、１〜３個の置換基を有することができる。複素環ラジカルは五員〜
十員縮合又は非縮合ラジカルを包含する。複素環ラジカルの非限定的例はピロリ
ル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル
、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−
ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、
ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジア
ゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラ
ニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、
１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，
５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベ
ンゾイミダゾニル、キノリニル、テトラゾリル等を包含する。

【００１３】 “シクロアルキル”なる用語は、３〜１０個の炭素原子を有するラジカルを包
含する。シクロアルキルラジカルは３〜７個の炭素原子を有する“低級シクロア
ルキル”ラジカルである。例は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのようなラジカルを包含する。“シ
クロアルキルアルキル”なる用語は、シクロアルキル置換アルキルラジカルを包
含する。シクロアルキルアルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子を有するアル
キルラジカルに結合したシクロアルキルラジカルを有する“低級シクロアルキル
アルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例はシクロヘキシルヘキシル
を包含する。

【００１４】 “シクロアルケニル”なる用語は、３〜１０個の炭素原子と１個以上の炭素−
炭素二重結合とを有するラジカルを包含する。シクロアルケニルラジカルは、３
〜７個の炭素原子を有する“低級シクロアルケニル”ラジカルである。例は例え
ばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル
のようなラジカルを包含する。

【００１５】 “ハロシクロアルキル”なる用語は、シクロアルキル炭素原子の任意の１個以
上が上記で定義した通りのハロによって置換されているラジカルを包含する。モ
ノハロシクロアルキル、ジハロシクロアルキル及びポリハロシクロアルキルラジ
カルが特に包含される。１例として、モノハロシクロアルキルラジカルは、この
ラジカル内に、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有することができ
る。ジハロラジカルは２個以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合
わせを有することができ、ポリハロシクロアルキルラジカルは２個を超える同じ
ハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有することができる。ハロシク
ロアルキルラジカルは、３〜約８個の炭素原子を有する“低級ハロシクロアルキ
ル”ラジカルである。このようなハロシクロアルキルラジカルの例は、フルオロ
シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、トリフルオロシクロペンチル、テト
ラフルオロシクロヘキシル、及びジクロロシクロプロピルを包含する。“ハロシ
クロアルケニル”なる用語は、シクロアルケニル炭素原子の任意の１個以上が上
記で定義した通りのハロによって置換されているラジカルを包含する。モノハロ
シクロアルケニル、ジハロシクロアルケニル及びポリハロシクロアルケニルラジ
カルが特に包含される。“ハロシクロアルコキシ”なる用語はさらに、シクロア
ルコキシラジカルに結合した１個以上のハロラジカルを有する、即ち、モノハロ
シクロアルコキシ、ジハロシクロアルコキシ及びポリシクロアルコキシラジカル
を形成するシクロアルコキシラジカルをも包含する。

【００１６】 “アルキルチオ”なる用語は、二価硫黄原子に結合した炭素数１〜１０の直鎖
又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。アルキルチオラジ
カルは、１〜６個の炭素原子を有する“低級アルキルチオ”ラジカルである。“
低級アルキルチオ”の例はメチルチオ（ＣＨ₃−Ｓ−）である。“アルキルスル
フィニル”なる用語は、二価−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した炭素数１〜１０の直
鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。

【００１７】 “アルコキシ”と“アルコキシアルキル”なる用語は、例えばメトキシラジカ
ルのような、炭素数１〜約１０のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖又は分枝鎖
オキシ含有ラジカルを包含する。“アルコキシアルキル”なる用語はさらに、ア
ルキルラジカルに結合した１個以上のアルコキシラジカルを有する、即ち、モノ
アルコキシアルキル及びジアルコキシアルキルラジカルを形成するアルキルラジ
カルをも包含する。アルコキシラジカルは１〜６個の炭素原子を有する“低級ア
ルコキシ”ラジカルである。このようなラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシアルキルを包含する。“アルコキ
シ”ラジカルは例えばフルオロ、クロロ又はブロモのような１個以上のハロ原子
によってさらに置換されて、“ハロアルコキシ”ラジカルを形成することができ
る。このようなラジカルの例はフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、
テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを包
含する。

【００１８】 “置換フェニル”なる用語は、１個以上の適当な置換基によって１個以上の炭
素において置換されたフェニル部分を包含する。前記置換基はアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケ
ニル、ハロ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＯＨ、ＮＨ₂
、Ｎ、Ｓ、Ｏ等を包含する。

【００１９】反応スキーム１

【化２６】

【００２０】スキーム１は選択された５−アミノ−ピラゾールの合成プロセスを示す。例え
ばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基による１の処理は対
応有機金属化合物(organometallic)を生成する。次に、有機金属試薬を例えばテ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中でエステル２によって処理して、所望の
ケトン３を得る。例えばアセトンのような適当な溶媒中でケトン３を、二硫化炭
素、ジハロメタン及び例えば炭酸カリウムのような塩基との混合物によって処理
すると、重要なジチエタン化合物４が得られる。次に、ジチエタン化合物４を例
えばトルエン又はアセトニトリルのような許容される溶媒中で加熱しながら又は
加熱せずに適当なアミンと反応させて、チオアミド化合物５を製造することがで
きる。チオアミド化合物５を例えばテトラヒドロフラン又はアルコールのような
適当な溶媒中で加熱しながら又は加熱せずに一置換ヒドラジン（６）又はヒドラ
ジン（６，Ｒ＝Ｈ）によって処理して、ピラゾール７と８を製造する。ヒドラジ
ン（６，Ｒ＝Ｈ）の場合には、このように製造されたピラゾール（７と８，Ｒ₃
＝Ｈ）は互変異性体である。

【００２１】反応スキーム２

【化２７】

【００２２】ＴＨＦ中のナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシドの溶液に、ジチ
エタン４を加える。アルコールをＴＨＦ中で例えば水素化ナトリウム、ＮａＨＭ
ＤＳ又はＫＨＭＤＳのような適当な塩基によって処理することによって、アルコ
キシドを形成することができる。この反応混合物を室温において４〜７２時間撹
拌させる。得られたチオノエステル９をエタノール、メタノール又はＴＨＦ中で
室温においてヒドラジン、又はその水和物と２〜１８時間反応させて、ピラゾー
ル生成物１０を生成する。

【００２３】反応スキーム３

【化２８】

【００２４】トルエン中のジチエタン４に、例えばチオモルホリンのようなアミンを加えて
、８０〜１１０℃に加熱する。得られるチオアミド１１を単離するか又は次の反
応工程に直接用いることができる。ＴＨＦ中のチオアミドに、例えばカリウムｔ
−ブトキシドのような、適当な塩基を加えて、得られるチオールアニオンをヨー
ドメタンによってアルキル化する。得られる中間体１２を例えばＴＨＦ又はエタ
ノールのような溶媒中でヒドラジンによって環化して、ピラゾール１３を生成す
ることができる。

【００２５】反応スキーム４

【化２９】

【００２６】例えばＴＨＦ又はエタノールのような適当な溶媒中のジチエタン４を室温から
溶媒の還流温度までにおいてヒドラジン又はその水和物と反応させて、チオピラ
ゾール１４を生成する。チオール基を例えばＤＭＦ又はエタノールのような溶媒
中の例えば炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド又はトリエチルアミンのような
、適当な塩基の存在下で例えば、メチルクロロアセテート、エチルアクリレート
及びベンジルブロミドを含めた、アルキルハライド又はＭｉｃｈａｅｌアクセプ
ター(acceptor)のような、多様なアルキル化剤によってアルキル化して、所望の
ピラゾール１５を得ることができる。

【００２７】反応スキーム５

【化３０】

【００２８】酸に不安定なアミン保護基を含有する、例えば１６のようなピラゾールをジク
ロロメタン、又はエタノール中ＨＣｌ、又はジオキサン中の例えばＴＦＡのよう
な適当な酸触媒によって処理することができる。次に、得られるアミン１７を例
えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンのような、適当な塩基を用いて、例えば
塩化アセチル又はヨウ化メチルのような試薬によって直接的なやり方で(in a st
raightforward fashion)アシル化又はアルキル化することができる。さらに、還
流下のエタノール／水中でホルムアルデヒドとギ酸とを用いて、Ｎ−メチル化を
直接行って、所望のピラゾール１８を得ることができる。

【００２９】反応スキーム６

【化３１】

【００３０】例えば１９のような塩基に不安定なエステルを含有するピラゾールを例えばＮ
ａＯＨのような、適当な塩基によって処理して、遊離酸２０を得ることができる
。次に、得られる酸を、例えばＨＯＢｔ又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドのよ
うな触媒を含めた又は含めない、例えばＥＤＣ又はＴＢＴＵのような、適当なカ
ップリング剤と適当なアミンとを用いて直接的なやり方でアミン化することがで
きる。さらに、メチルエステルを例えばＤＭＦ又はメタノールのような適当な溶
媒中で例えばＮ−メチルピペラジンのような適当なアミンによって室温から還流
温度までの温度において処理して、所望のピラゾール２１を得ることができる。

【００３１】本発明を例示するために下記実施例を提供するが、これらは本発明の範囲の限
定を意図しないものである。当業者は、これらの化合物を製造するために下記調
製方法(preparative procedure)の条件及びプロセスの既知変化を用いることが
できることを容易に理解するであろう。

【００３２】さらに詳述しないでも、当業者はこれまでの説明によって本発明をその完全な
程度に利用することができると考えられる。それ故、以下の好ましい特定の実施
態様を単なる例示として解釈すべきであり、如何なる意味でも開示の残部を限定
するものと見なすべきでは決してない。先行スキーム又は下記実施例に例示した
構造的修飾の多重の変形を含有する化合物も考慮される。

【００３３】本明細書に述べた上記プロセスのために必要である出発物質は文献において既
知であるか、又は既知出発物質から既知方法によって製造することができる。

【００３４】実施例１

【化３２】１−［５−（３−トリル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イ
ル−４−メチルピペラジン

【００３５】工程１．１−トリル−２−（４−ピリジル）エタノンの製造

【化３３】メチル３−メチルベンゾエート（６．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）と、テトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）と、４−ピコリン（４．１ｇ，４４ｍｍｏｌ）とを窒素雰
囲気下、−７８℃において撹拌した。ＴＨＦ（８８ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）中ナト
リウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍを滴加した。この混合物を室温
に加温し、１６時間撹拌し、このときに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注入
した。次に、この混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒
にした有機層(organics)をブライン（２Ｘ５０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て、淡黄色固体（５．７ｇ，６７％）を得た：

【数１】

【００３６】工程２．１−（３−トリル）−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２ −（４−ピリジル）エタノンの製造

【化３４】１−トリル−２−（４−ピリジル）エタノン（４．２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）と
、アセトン（１００ｍｌ）と、炭酸カリウム（８．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）、二硫
化炭素（４．５６ｇ，６０ｍｍｏｌ）と、ジブロモメタン（１０．４３ｇ，６０
ｍｍｏｌ）とを室温において１６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加えて、混
合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機抽出物を
ブライン（２Ｘ５０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃
縮した。この粗物質を酢酸エチル：ヘキサンによって溶出するフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって又は酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって精
製して、黄色固体（４．８ｇ，８０％）：ｍｐ．１７８．６〜１７９．２℃を得
た：

【数２】

【００３７】工程３．１−［３−（３−トリル）−３−オキソ−２−（４−ピリジル）−１− チオプロピル］−４−メチルピペラジンの製造

【化３５】１−（３−トリル）−２−（１，３−ジチエタン−２−イリデン）−２−（４
−ピリジル）エタノン（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピペラジン（
５．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）と、トルエン（５０ｍｌ）とをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
装置を用いて還流温度まで１〜３時間加熱した。反応を室温に冷却し、高真空下
で乾燥するまで濃縮した。この濃厚な油状物質を酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化した（２．９ｇ，８２％）：ｍｐ．１２４．８〜１２５．８℃．

【数３】

【００３８】工程４．１−［５−（３−トリル）−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾル −３−イル−４−メチルピペラジンの製造

【化３６】１−［３−（３−トリル）−３−オキソ−２−（４−ピリジル）−１−チオプ
ロピル］−４−メチルピペラジン（１．０６ｇ，３ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）と、ヒドラジン（１５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０
Ｍ）とを室温において１６時間撹拌した。濾過によって白色固体を回収した。必
要な場合には、摩砕又は再結晶による精製を行った（０．９８ｇ，９７％）：ｍ
ｐ．２６１．９〜２６２．０℃．

【数４】

【００３９】実施例２

【化３７】工程１．１−（４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノンを実施例
１、工程１で用いた方法に従って製造した、収率：７４％、黄色固体、ｍｐ．９
５．５〜９７．３℃．

【数５】

【００４０】工程２．アセトン（８００ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（４−
ピリジル）エタノン（７０．０ｇ，０．３ｍｏｌ）と、ジブロモメタン（２００
ｍｌ）と、二硫化炭素（２５．９ｇ，０．３４ｍｏｌ）との溶液に、炭酸カリウ
ム（８３．０ｇ，０．６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において２４時間
撹拌した。さらに２当量の炭酸カリウムと１当量の二硫化炭素とを加えて、撹拌
をさらに２４時間続けた。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水とに分配し
た。有機層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
た。濾液を濃縮して、粗生成物を酢酸エチルとエーテルとの（１：９）混合物１
リットルと共に撹拌して、７８．４ｇ（８２％）の純粋生成物を黄色固体、ｍｐ
．１８５．３〜１８５．４℃として得た。

【数６】

【００４１】実施例３

【化３８】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１６４．０〜１６５
．０℃．

【数７】

【００４２】実施例４

【化３９】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１２６．５〜１２６
．６℃．

【数８】

【００４３】実施例５

【化４０】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１５９．６〜１５９
．７℃．

【数９】

【００４４】実施例６

【化４１】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１９８．８〜１９８
．９℃．

【数１０】

【００４５】実施例７

【化４２】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１８２．６〜１８３
．０℃．

【数１１】

【００４６】実施例８

【化４３】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１９３．３〜１９３
．４℃．

【数１２】

【００４７】実施例９

【化４４】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１９１．５〜１９２
．５℃．

【数１３】

【００４８】実施例１０

【化４５】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１７２．１〜１７３
．１℃．

【数１４】

【００４９】実施例１１

【化４６】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．２０３．０〜２０４
．１℃．

【数１５】

【００５０】実施例１２

【化４７】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．２０９．１〜２１５
．１℃．

【数１６】

【００５１】実施例１３

【化４８】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．２５７．６〜２５７
．７℃．

【数１７】

【００５２】実施例１４

【化４９】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１９７．３〜２０２
．２℃．

【数１８】

【００５３】実施例１５

【化５０】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１７６．６〜１７６
．７℃．

【数１９】

【００５４】実施例１６

【化５１】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１７４．８〜１７５
．０℃．

【数２０】

【００５５】実施例１７

【化５２】実施例１、工程１と２に記載した方法によって製造、ｍｐ．１６７．１〜１６７
．５℃．

【数２１】

【００５６】実施例１８

【化５３】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例３から製造、ｍｐ．２３６
．７〜２３９．３℃．

【数２２】

【００５７】実施例１９

【化５４】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例４から製造、ｍｐ．２４４
．０〜２４４．２℃．

【数２３】

【００５８】実施例２０

【化５５】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例５から製造、ｍｐ．２２２
．５〜２２３．４℃．

【数２４】

【００５９】実施例２１

【化５６】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例６から製造、ｍｐ．２７０
．９〜２７２．７℃．

【数２５】

【００６０】実施例２２

【化５７】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例７から製造、ｍｐ．２２１
．０〜２２１．２℃．

【数２６】

【００６１】実施例２３

【化５８】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例８から製造、ｍｐ．＞３０
０℃．

【数２７】

【００６２】実施例２４

【化５９】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例９から製造、ｍｐ．２７２
．７〜２７６．４℃．

【数２８】

【００６３】実施例２５

【化６０】実施例１、３及び４に記載した方法によって実施例１０から製造、ｍｐ．２４３
．６〜２４４．３℃．

【数２９】

【００６４】実施例２６

【化６１】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例１１から製造、ｍｐ．２５
９．０〜２６０．２℃．

【数３０】

【００６５】実施例２７

【化６２】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例１２から製造、ｍｐ．２４
３．０〜２４６．８℃．

【数３１】

【００６６】実施例２８

【化６３】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例１３から製造、ｍｐ．２６
５．２〜２６５．８℃．

【数３２】

【００６７】実施例２９

【化６４】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例１５から製造、ｍｐ．＞３
００℃．

【数３３】

【００６８】実施例３０

【化６５】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例１６から製造、ｍｐ．２２
１．６〜２２２．６℃．

【数３４】

【００６９】実施例３１

【化６６】実施例１、工程３と４に記載した方法によって実施例１７から製造、ｍｐ．２９
４．７℃分解．

【数３５】

【００７０】実施例３２

【化６７】無水ＴＨＦ（７ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（３６３
μｌ，３ｍｍｏｌ）に、窒素下で、ＴＨＦ中の１Ｍナトリウムビス（トリメチル
シリル）アミド（３ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を周囲温度において加えた。反応混合物
を１５分間撹拌してから、実施例２のジチエタン（６３６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を
固体として加えた。反応混合物は徐々に暗橙色になった。周囲温度における約１
８時間後に、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）によってクエンチ
し、酢酸エチル（３０ｍｌ）によって２回抽出した。有機溶液を一緒にして、飽
和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）によって洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾
過し、濃縮して、橙色油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に入
れ、再濃縮して、残留酢酸エチルを除去した。次に、この油状物をメタノール（
５ｍｌ）中に入れ、無水ヒドラジン（６９μｌ）を加えた。反応混合物を周囲温
度において１８時間撹拌させてから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）
によってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ）によって２回抽出した。有機溶液
を一緒にして、水（２０ｍｌ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）とによって洗浄
し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、橙色半固体を得た。この
固体をアセトニトリル（５ｍｌ）と共に摩砕し、吸引濾過によって回収し、アセ
トニトリルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。収量：オフホワイト色固体、
１１４ｍｇ、１４．８％、ｍｐ．１９８．９〜１９９．９℃．

【数３６】

【００７１】実施例３３

【化６８】４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ｂｏｃピペリジンから出発して、実施例３２の方法
と同様な方法で生成物を製造した。アセトン／メタノールから再結晶。収量：白
色固体２６３ｍｇ、２９％、ｍｐ．２３０．１〜２３１．８℃．

【数３７】

【００７２】実施例３４

【化６９】実施例３３からの生成物（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（５
ｍｌ）中の濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）によって２時間処理した。溶媒を真空下で除
去し、得られた残渣をエタノール中に溶解し、２回再濃縮した。得られた固体を
アセトニトリルと共に磨砕して、白色固体を得た。収量、１１９ｍｇ、９１％、
三塩酸塩、ｍｐ．２２０．６〜２２２．１℃．

【数３８】

【００７３】実施例３５

【化７０】（＋／−）３−ヒドロキシテトラヒドロフランから出発して、実施例３２の方
法と同様な方法で生成物を製造した。エタノールから再結晶。収量：白色結晶質
固体５７ｍｇ、８％、ｍｐ．＞３００℃．

【数３９】

【００７４】実施例３６

【化７１】ｐ−メトキシベンジルアルコールから出発して、実施例３２と同様な方法で生
成物を製造した。収量：オフホワイト色固体２５２ｍｇ、２１％、ｍｐ．２２９
．１〜２２９．２℃．

【数４０】

【００７５】実施例３７

【化７２】Ｎ−Ｂｏｃ−エタノールアミンから出発して、実施例３２と同様な方法で生成
物を製造した。酢酸エチル／メタノールから再結晶．収量：白色固体７５ｍｇ、
４％、ｍｐ．＞３００℃．

【数４１】

【００７６】実施例３８

【化７３】メタノールから出発して、実施例３２と同様な方法でこの実施例を製造した。
収量：オフホワイト色固体１１９ｍｇ、１４％、ｍｐ．２６５．３〜２６５．３
℃．

【数４２】

【００７７】実施例３９

【化７４】トルエン（１５ｍｌ）中の実施例２のジチエタン（６３８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）
に、チオモルホリン（８００μｌ，８μｌ）を加えた。反応混合物を６時間加熱
還流させてから、室温に冷却し、トルエン（２０ｍｌ）によって希釈した。反応
混合物を次に水（２０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）とによって２回抽出した。
有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この残
渣にヘキサンを加えて、加熱還流させ、次にデカントした。油状物は半固体にな
った。この半固体をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ中１Ｍ
のカリウムｔ−ブトキシド（２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いて、ヨ
ードメタン（１２５μｌ，２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温において１時
間撹拌してから、水（２０ｍｌ）によってクエンチした。反応混合物を酢酸エチ
ル（２ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。有機層をプールし、ブライン（２０ｍｌ
）によって洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濾過と濃縮によって油状物を
得て、これをトルエンによって１回チェイスして(chased)、酢酸エチルを除去し
た。残渣をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解して、ヒドラジン水和物（９７μｌ
，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において４時間撹拌してから、酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液（各３０ｍｌ）に分配した。相を分離し、
水層を再び酢酸エチル（３０ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機層をブラ
イン（２０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濾過と濃縮によ
って橙色残渣を得て、これをアセトニトリルと共に磨砕して、黄褐色固体を得た
。収量：２９５ｍｇ、４３％、ｍｐ．＞３００℃．

【数４３】

【００７８】実施例４０

【化７５】実施例３３の生成物（４５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を９８％ギ酸（６ｍｌ）
と一緒にして、１００℃に加熱した。３時間後に、３７％ホルムアルデヒド（１
．２２ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに５時間１００℃において加
熱した。反応混合物を室温に冷却させ、濾過した。この溶液を水（１５ｍｌ）に
よって希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）によって１回抽出した。水溶液を次に２
．５ＮＮａＯＨによってｐＨ８に塩基性化した。次に、濁った混合物を１：１
のＴＨＦ：ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）によって２回抽出した。有機層をプールして
、ブライン（２５ｍｌ）によって１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し
、濃縮して、油状物を得た、これは放置すると凝固した。この固体をアセトニト
リルと共に磨砕して、吸引濾過によって回収した。固体をエタノール：水２：１
（１５ｍｌ）中に懸濁させ、１ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。この溶液を室温におい
て１時間撹拌させてから、濾過し、濃縮した。この残渣をエタノール（１０ｍｌ
）と一緒にして、２回再濃縮した。得られた固体を少量のエタノール（０．５ｍ
ｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍｌ）と共に磨砕して、若干の有色不純物を除
去した。固体を吸引濾過によって回収し、アセトニトリルによって洗浄して、真
空下で乾燥させた。収量：４９０ｍｇ、８８％、ｍｐ．２５５．９〜２５６．８
℃．

【数４４】

【００７９】実施例４１

【化７６】工程１．８００ｍｌのトルエン中の実施例２からのジチエタン（７８．３ｇ，０
．２４ｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（７５．０ｇ、０．７３ｍｏｌ）との混
合物を２時間加熱還流した。溶媒と過剰な１−メチルピペラジンとを真空下で除
去して、残渣を酢酸エチルとエーテル（１：３）の混合物と共に磨砕して、生成
物を５３．０ｇの黄色結晶、６０％、ｍｐ．１４９〜１５１℃として得た。

【数４５】

【００８０】工程２．５００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の工程１からの生成物（５２．
０ｇ，０．１４ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ヒドラジン（８．９ｇ，０．２８ｍｏ
ｌ）を滴加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。淡黄色沈殿物を
濾過し、熱メタノールから再結晶して、３０．２ｇの標題化合物を白色粉末、６
０％、ｍｐ．２６７〜２６８℃として得た。

【数４６】

【００８１】実施例４２

【化７７】無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリ
ジル）エタノン（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔ−
ブトキシドの溶液（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にお
いて１５分間撹拌してから、二硫化炭素（０．３１ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を加
えた。数分間後に、ヨウ化メチル（０．６４ｍｌ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、
反応を４時間撹拌させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ
）によって希釈し、酢酸エチル（３５ｍｌ）によって２回抽出した。一緒にした
酢酸エチル層を水（２５ｍｌ）とブライン（２５ｍｌ）とによって洗浄した。有
機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮して、橙色油状物を得た。この
油状物は放置時に凝固して、１．４ｇ、９４％の予想生成物ｍｐ．８０．２〜８
２．１℃を生じた。

【数４７】

【００８２】実施例４３

【化７８】１−（４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノンから出発して、
実施例４２と同様な方法で生成物を製造した。粗収量：１００％、ｍｐ．８７．
６〜８８．２℃．

【数４８】

【００８３】実施例４４

【化７９】エタノール（１５ｍｌ）中の実施例４２の生成物（１．４ｇ，４．４ｍｍｏｌ
）に、酢酸中１Ｍヒドラジン（５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にお
いて１８時間撹拌した。反応が生じなかったので、さらなるヒドラジン水和物（
１．０８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加えて、反応を６時間加熱還流させた。生成物
が反応混合物から沈殿し始めた。反応を室温に冷却して、水を加えて、生成物を
沈殿させた。固体を吸引濾過によって回収して、風乾させて、粗目的ピラゾール
、６７５ｍｇ、５３％を得た。生成物をエタノールから再結晶した、４９４ｍｇ
、ｍｐ．２４９．９〜２４９．９℃．

【数４９】

【００８４】実施例４５

【化８０】実施例４３の生成物から出発して、実施例４４と同様な方法で生成物を製造し
た。収量：７５０ｍｇ、３３％、ｍｐ．２５０．２〜２５０．２℃．

【数５０】

【００８５】実施例４６

【化８１】エタノール（１５ｍｌ）中の実施例４４の生成物（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍ
ｏｌ）に、過硫酸アンモニウム（４５０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を周囲温度において撹拌した。数時間後に、追加量の過硫酸アンモニウ
ム（４５０ｍｇ）を加えた。溶離溶媒としてジクロロメタン中の５％メタノール
を用いるＴＬＣ（シリカ）によって、反応混合物をモニターした。出発物質が消
耗されたときに、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）によってク
エンチして、酢酸エチル（２Ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。酢酸エチル層を一
緒にして、ブライン（２５ｍｌ）によって洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）
。濾過と濃縮によって、白色固体を得た。固体をジエチルエーテルと共に磨砕し
て、吸引濾過によって回収して、風乾させて、１５０ｍｇ、９６％、ｍｐ．２６
２．９〜２６２．９℃の所望のスルホキシドを得た。

【数５１】

【００８６】実施例４７

【化８２】エタノール（１０ｍｌ）中の実施例４４の生成物（２８５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）
に、ペルオキシ一硫酸カリウム（２．４５ｇ，４ｍｍｏｌ）と水（５ｍｌ）を加
えた。反応混合物を周囲温度において撹拌した。６時間後に、反応混合物を水（
２０ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。酢
酸エチル層を一緒にして、ブライン（２５ｍｌ）によって洗浄して、乾燥させた
（ＭｇＳＯ₄）。酢酸エチルは水相から生成物を効果的に抽出しなかったので、
水層を塩化ナトリウムによって飽和させ、アセトニトリル（５０ｍｌ）によって
抽出した。アセトニトリル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濾過済み酢
酸エチル溶液と一緒にした。溶媒を蒸発させ、得られた固体を少量のアセトニト
リルと共に磨砕し、吸引濾過によって回収して、風乾させて、２０３ｍｇ、６４
％、ｍｐ．２９７．１〜＞３００℃を得た。

【数５２】

【００８７】実施例４８

【化８３】メチル４−ブロモベンゾエートから出発して、実施例１と同様な方法で生成物
を製造した。白色固体が得られた、ｍｐ．２７０．２〜２７０．７℃．

【数５３】

【００８８】実施例４９

【化８４】実施例２からの生成物（５０ｇ，０．１５６ｍｏｌ）と無水ヒドラジン（２５
ｍｌ，０．８ｍｏｌ）とをエタノール中で５時間加熱還流させた。内容物を冷却
させると、その時点で沈殿が形成され、これを濾過によって単離した。この固体
を風乾させて、所望の生成物を黄橙色固体（２１．８ｇ）として得た。濾液を水
（２００ｍｌ）によって希釈し、第２回収物(crop)を黄橙色固体（１８．０ｇ）
として得た。濾液のｐＨを３ＮＨＣｌによってｐＨ８に調節し、沈殿した固体
を濾過して、所望の生成物のさらなる回収物を黄橙色固体（２．０ｇ）として得
た。一緒にした回収物から所望のピラゾールが９３％収率で得られた、ｍｐ．２
６６．３〜２６８．９℃．

【数５４】

【００８９】実施例５０

【化８５】実施例４９に略述した方法によって、上記ピラゾールを製造した、ｍｐ．２６
１．３〜２６３．９℃．

【数５５】

【００９０】実施例５１

【化８６】メタノール（２ｍｌ）中の実施例４９からの生成物（１００ｍｇ，０．３５ｍ
ｍｏｌ）に、０．５Ｍナトリウムメトキシド（０．７ｍｌ，０．３５ｍｍｏｌ）
を加えた。内容物を１５分間撹拌し、濾過して、沈殿を除去した。濾液を真空下
で濃縮し、水中に溶解して、真空下で濃縮すると、所望の生成物が白色固体とし
て得られた。

【数５６】

【００９１】実施例５２

【化８７】ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、実施例４９で製造した物質（５８４ｍｇ，２．０ｍｍ
ｏｌ）とブロモアセトニトリル（１４０μｌ，２．０ｍｍｏｌ）とに、無水炭酸
カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を一晩撹拌してから
、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真
空下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この固体をＭｅＯＨと共に磨砕し、濾過し
て、所望の生成物をオフホワイト色固体、３６９ｍｇ、５６％、ｍｐ．２３０．
０〜２３０．５℃として得た。

【数５７】

【００９２】実施例５３

【化８８】メチルクロロアセテートを用いて、実施例５２に述べた方法によって製造。内
容物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配してから、不溶性固体を濾過して、所望の生
成物を白色固体２．１６ｇとして得た。所望の生成物の第２回収物１．６８ｇに
よって、６１％の総収率を得た、ｍｐ．１９２．８〜１９５．２℃．

【数５８】

【００９３】実施例５４

【化８９】ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で実施例４９の生成物（１．２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）と
、炭酸カリウム（６３０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ｂｏｃ−４−ブロモピ
ペリジン（１．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）とを１０５℃に３時間加熱することによ
って、上記化合物を製造した。内容物を冷却させ、ＥｔＯＡｃと水とに分配した
。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡ
ｃと共に磨砕し、濾過して、所望の生成物を白色固体、１．２０ｇ、６１％，ｍ
ｐ．２２０．９〜２２１．０℃として得た。

【数５９】

【００９４】実施例５５

【化９０】実施例５４からの生成物（５．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（３０ｍｌ）
とをＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中で混合し、一晩撹拌した。内容物を真空下で濃縮
して、淡黄色油状物を得て、これを水中に溶解した。ｐＨを２．５ＮＮａＯＨ
によってｐＨ９に調節して、白色固体を形成させ、この固体を濾過によって単離
して、所望の生成物を白色固体、３．７ｇ、９３％、ｍｐ．２１１．１〜２１１
．２℃として得た。

【数６０】

【００９５】実施例５６

【化９１】メタノール（１０ｍｌ）中の１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３
０６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）に、０．５Ｍナトリウムメトキシド（７．０ｍｌ，
３．６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を１０分間撹拌してから、実施例４９からの
物質（５００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を１時間加熱還流させて
から、冷却させ、ＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄上
で乾燥させ、真空下で濃縮して、明コハク色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（
１５ｍｌ）から再結晶して、所望の生成物を白色固体（２１３ｍｇ，３３％収率
）として得た。ｍｐ．１８９．９〜１９０．１℃．

【数６１】

【００９６】実施例５７

【化９２】方法Ａ．メタノール（１０ｍｌ）中の実施例５３で製造した物質（１．３ｇ，３
．６ｍｍｏｌ）と、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）と、水（１０ｍｌ）と
を一晩撹拌した。内容物を真空下で濃縮して、メタノールを除去して、残された
水溶液を３ＮＨＣｌによってｐＨ６に酸性化して、固体を沈殿させた。固体を
ＥｔＯＡｃ中に抽出して、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄褐
色結晶、２０５ｍｇを得た。ブラインを水層に加えて、さらに固体を沈殿させ、
これを濾過して、さらに多くの所望の生成物を淡黄褐色粉末、５２９ｍｇとして
得た、総収量は６１％であった。

【数６２】

【００９７】方法Ｂ．実施例５３からの生成物（３．８ｇ，１１ｍｍｏｌ）と３ＮＨＣｌ（
３０ｍｌ）とを３時間加熱還流させた。内容物を冷却させ、真空下で濃縮した。
残渣にＣＨ₃ＣＮ（５０ｍｌ）を混合した。一晩放置すると、淡黄色結晶が成長
した、これを濾過によって単離して、所望の生成物をＨＣｌ塩、２．９ｇ、６９
％として得た。

【数６３】

【００９８】実施例５８

【化９３】実施例５３で製造した物質（４００ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ
）中メチルアミンの２Ｍ溶液とを３時間加熱還流させた。この反応を室温におい
て一晩撹拌してから、濾過して、所望の生成物を明コハク色固体、３３５ｍｇ、
８５％、ｍｐ．２８４．０〜２８８．４℃として得た。

【数６４】

【００９９】実施例５９

【化９４】実施例５３で製造した物質（４１５ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル
アミノプロピルアミンとをメタノール（２５ｍｌ）中で３時間加熱還流させた。
内容物を室温において一晩撹拌してから、真空下で濃縮して、固体を得た。この
固体をＥｔＯＡｃと共に磨砕し、濾過して、所望の生成物を白色固体、２５６ｍ
ｇ、５０％、ｍｐ．１６８．８〜１６９．５℃として得た。

【数６５】

【０１００】実施例６０

【化９５】ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の実施例５４で製造した物質（１．０ｇ，２．１ｍ
ｍｏｌ）に、３−クロロ過安息香酸（４２５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応を１５分間撹拌してから、シリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグラフィ
ーして、ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の生成物が回収した画分から晶出した、こ
の生成物を濾過によって単離し、風乾させて、９５８ｍｇ、９３％、ｍｐ．２１
５．８〜２１５．９℃を得た。

【数６６】

【０１０１】実施例６１

【化９６】ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の実施例６０で製造した物質（３２０ｍｇ，０．６８ｍ
ｍｏｌ）に、ペルオキシ一硫酸カリウムの水溶液（４２０ｍｇ，０．６８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。内容物を２時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。抽出物
をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固体を得た。固体をメタノ
ールと共に磨砕し、濾過して、所望の生成物を白色固体、９０ｍｇ、２６％、ｍ
ｐ．２２８．０〜２３０．８℃として得た。

【数６７】

【０１０２】実施例６２

【化９７】実施例４８からの生成物を実施例６０に述べた方法によって対応スルホキシド
に転化させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、この
ようにして得られた固体をアセトニトリルから再結晶して、所望の生成物を白色
結晶、６４ｍｇ、３３％、ｍｐ．１８９．５〜１８９．５℃として得た。

【数６８】

【０１０３】実施例６３

【化９８】ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中の実施例６２で製造した物質（１．２ｇ，２．５ｍ
ｍｏｌ）に、３−クロロ過安息香酸（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。内
容物を１．５時間撹拌してから、濾過して、白色固体（６２０ｍｇ）を取り出し
た。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグラフィーし、
ＥｔＯＡｃで溶出して、所望の生成物を白色固体、９８ｍｇ、９％、ｍｐ．２４
１．９〜２４２．０℃として得た。

【数６９】

【０１０４】実施例６４

【化９９】実施例５４からの生成物（５．０ｇ，０．０１ｍｏｌ）とギ酸（９６％，７ｍ
ｌ）とを１００℃において１時間加熱した。内容物を約５０℃に冷却させ、ホル
ムアルデヒド（３７％，１３ｍｌ）を加えた。反応を８０℃でさらに２時間加熱
してから、冷却させ、水（２００ｍｌ）によって希釈し、２．５ＮＮａＯＨに
よってｐＨ１１に塩基性にすると、沈殿が生成した。固体を濾過によって単離し
、メタノールから再結晶して、所望の生成物を白色固体、１７４ｍｇ、３３％、
ｍｐ．２２７．７〜２２７．７℃として得た。

【数７０】

【０１０５】実施例６５

【化１００】実施例４９から、内容物を７０℃で１時間加熱してからＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏと
に分配したこと以外は実施例５４に述べた方法によってブロモエチルメチルエー
テルを用いて、上記化合物を製造した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再
結晶して、所望の生成物を白色固体、２１０ｍｇ、３５％、ｍｐ．１８９．２〜
１９０．２℃として得た。

【数７１】

【０１０６】実施例６６

【化１０１】実施例４９から、内容物を７０℃で１時間加熱してからＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏと
に分配したこと以外は実施例５４に述べた方法によって２−クロロメチルベンズ
イミダゾールを用いて、上記化合物を製造した。不溶性固体を２層から濾過して
、ＭｅＯＨと共に磨砕して、所望の生成物を明コハク色固体、２９２ｍｇ、４０
％、ｍｐ．２５７．７〜２５７．７℃として得た。

【数７２】

【０１０７】実施例６７

【化１０２】実施例４９から、内容物を７０℃で１時間加熱したこと以外は実施例５４に述
べた方法によって、Ｄ，Ｌ−α−ブロモ−β−（４−イミダゾリル）プロピオン
酸を用いて、上記化合物を製造した。内容物は不溶性固体を含有した、これを水
によって希釈し、ｐＨを３ＮＨＣｌによってｐＨ７に調節した。内容物を濾過
して、ＭｅＯＨと共に磨砕して、所望の生成物を白色固体、１．５ｇ、８１％、
ｍｐ．１６３．０〜１６５．５℃として得た。

【数７３】

【０１０８】実施例６８

【化１０３】上記化合物を実施例４９（２６４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から、実施例５４に
述べた方法によって製造し、ＥｔＯＨ中α−メチレンブチロラクトン（０．０８
ｍｌ，０．９ｍｍｏｌ）と１滴のトリエチルアミンとを加えた。内容物を一晩撹
拌して、得られた固体を濾過して、ＭｅＯＨと共に磨砕して、所望の生成物を淡
黄色固体、１８１ｍｇ、５１％、ｍｐ．２２４．２〜２２５．９℃として得た。

【数７４】

【０１０９】実施例６９

【化１０４】上記化合物を実施例４９から、内容物を８０℃において２時間加熱したこと以
外は実施例５４に述べた方法によって、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラ
ンを用いて製造した。反応を水によって希釈し、濾過して、白色固体、５０２ｍ
ｇを得た。固体をＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物をオフホワイト色結晶
、２８０ｍｇ、４３％、ｍｐ．１９７．０〜１９８．２℃として得た。

【数７５】

【０１１０】実施例７０

【化１０５】上記化合物を実施例５３から、内容物を８０℃において４時間加熱したこと以
外は実施例５４に述べた方法によって、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランを用いて製造した。内容物を冷却させ、ＥｔＯＡｃと水とに分
配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して、固体、７
３７ｍｇを得た。固体をＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物を淡黄色結晶、
２８１ｍｇ、３９％、ｍｐ．１６３．２〜１６３．５℃として得た。

【数７６】

【０１１１】実施例７１

【化１０６】上記化合物を実施例４９から、内容物を５５℃において１時間加熱したこと以
外は実施例５４に述べた方法によって、４−ブロモブチロニトリルを用いて製造
した。内容物を水（７５ｍｌ）によって希釈し、濾過して、白色固体、５６７ｍ
ｇを得た。固体をＭｅＯＨから再結晶して、所望の生成物を白色結晶、３３３ｍ
ｇ、５４％、ｍｐ．２１６．７〜２１６．９℃として得た。

【数７７】

【０１１２】実施例７２

【化１０７】実施例５７からの生成物（４１６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、モルホリン（４
ｍｌ）と、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルウロニウムテトラフルオロボレート（４８１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）とを室温において一晩撹拌した。反応混合物を水（７５ｍｌ）に
よって希釈し、得られた固体を濾過によって単離した、３６３ｍｇ。粗生成物を
ＥｔＯＨから再結晶して、所望の生成物を白色結晶、２１９ｍｇ、４８％、ｍｐ
．２１５．４〜２１５．５℃として得た。

【数７８】

【０１１３】実施例７３

【化１０８】上記化合物を実施例４９から、反応を７０℃において１時間加熱したこと以外
は実施例５４に述べた方法によって、２−ブロモプロピオニトリルを用いて製造
した。反応溶液を水（７５ｍｌ）によって希釈し、濾過して、オフホワイト色固
体、６６２ｍｇを得た。粗生成物をＭｅＯＨから再結晶して、所望の生成物を白
色固体、２２０ｍｇ、３７％、ｍｐ．２１１．１〜２１２．８℃として得た。

【数７９】

【０１１４】実施例７４

【化１０９】上記化合物を実施例４９から、実施例５４に述べた方法によって臭化プロパギ
ルを用いて製造した。反応混合物を水（７５ｍｌ）によって希釈し、濾過して、
淡黄色固体、５７７ｍｇを得た。固体をＭｅＯＨと共に磨砕して、所望の生成物
を白色固体、３８８ｍｇ、６８％、ｍｐ．２１２．７〜２１３．２℃として得た
。

【数８０】

【０１１５】実施例７５

【化１１０】上記化合物を実施例４９から、実施例５４に述べた方法によって臭化アリルを
用いて製造した。反応混合物を水（７５ｍｌ）によって希釈し、濾過して、淡黄
色固体、５０９ｍｇを得た。固体をＭｅＯＨから再結晶して、所望の生成物を淡
黄色固体、１８７ｍｇ、３３％、ｍｐ．２０７．３〜２０８．１℃として得た。

【数８１】

【０１１６】実施例７６

【化１１１】上記化合物を実施例４９から、２当量の炭酸カリウムを用いたこと以外は実施
例５４に述べた方法によって、２−ブロモエチルアミン塩酸塩を用いて製造した
。反応混合物を水（７５ｍｌ）によって希釈し、濾過して、淡黄色固体、５０９
ｍｇを得た。固体をＭｅＯＨから再結晶して、所望の生成物を淡黄色固体、２６
２ｍｇ、４５％、ｍｐ．１８６．８〜１８７．８℃として得た。

【数８２】

【０１１７】実施例７７

【化１１２】上記化合物を実施例４９から、実施例５４に述べた方法によって、３−（２−
ブロモエチル）インドールを用いて製造した。反応混合物を水（７５ｍｌ）によ
って希釈し、濾過して、淡黄色固体、７５２ｍｇを得た。固体をＭｅＯＨと共に
磨砕して、所望の生成物を白色固体、６８２ｍｇ、９１％、ｍｐ．２１１．９〜
２１３．２℃として得た。

【数８３】

【０１１８】実施例７８

【化１１３】実施例６０からの生成物（４６４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（８ｍ
ｌ）とをＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中で混合し、一晩撹拌した。反応混合物を真空
下で濃縮し、残渣をエーテルと水とに分配した。水層を２．５ＮＮａＯＨによ
ってｐＨ１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。
一晩放置すると、固体が水層から沈殿した、これを濾過して、所望の生成物を白
色固体、１８３ｍｇ、５０％、ｍｐ．１８９．１〜１９０．８℃として得た。

【数８４】

【０１１９】実施例７９

【化１１４】上記化合物を実施例４９から、実施例５４に述べた方法によって、３−ブロモ
プロピオニトリルを用いて製造した。反応混合物を水（７５ｍｌ）によって希釈
し、ＥｔＯＡｃ中に抽出して、これをＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、真空下で濃縮し
て、橙色ワックス状固体、５２３ｍｇを得た。固体をアセトニトリル中に溶解し
て、シリカゲルのパッドに通して濾過して、ＥｔＯＡｃによって溶出して、白色
固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃと共に磨砕し、濾過して、所望の生成物を白
色固体、７６ｍｇ、１３％、ｍｐ．２０５．７〜２０６．５℃として得た。

【数８５】

【０１２０】実施例８０

【化１１５】実施例１、工程１と２に述べた方法によって製造。ｍｐ．１６８．６〜１６８
．７℃．

【数８６】

【０１２１】実施例８１

【化１１６】２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチオフェニルエタノン（１．２６
ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２．０４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）と
、二硫化炭素（１．１０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）と、ジブロモメタン（１．１０
ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）とをアセトン（５０ｍｌ）中で１２日間一緒に混合した
。この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に注入して、１Ｎ塩酸によって洗浄し
た。ヘキサン（２５ｍｌ）を加えて、溶液をブライン（２Ｘ１００ｍｌ）によっ
て洗浄した。橙色溶液を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を
除去した。生成物１を酢酸エチルとヘキサンからの結晶化によって単離した。８
３１ｍｇの黄色結晶が得られた（４９％収率）、ｍｐ．１４５．７〜１４５．７
℃．

【数８７】

【０１２２】

【化１１７】ジチアタン(dithiatane)（６１３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）と無水ヒドラジン
（３００μｌ）とをエタノール（１０ｍｌ）中で１６時間還流させた。この溶液
を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）中に注入した。この溶液を１Ｎ塩酸（
２Ｘ２５ｍｌ）によって抽出した。ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、溶液をブライ
ン（２Ｘ２５ｍｌ）によって抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶
媒を除去した。ジクロロメタンとヘキサンからの結晶化によって、生成物２を単
離した。１８６ｍｇの黄色結晶が得られた（３２％収率）。ｍｐ．１４２．４〜
１４３．４℃．

【数８８】

【０１２３】

【化１１８】ピラゾール２（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５０ｍ
ｇ，１０６ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（７１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とをジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）中で室温において１６時間撹拌した。この溶液を
酢酸エチル（４０ｍｌ）中に注入し、１Ｎ塩酸（２Ｘ４０ｍｌ）によって洗浄し
た。ヘキサン（２５ｍｌ）を加え、溶液をブライン（２Ｘ５０ｍｌ）によって洗
浄した。この有機溶液を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を
除去した。生成物（２２ｍｇ）を分取薄層クロマトグラフィーによって半固体と
して単離した（１３％収率）。

【数８９】

【０１２４】実施例８２

【化１１９】工程１．１−（４−クロロフェニル）−２−（４−ピリミジル）エタノンの製造

【化１２０】ＴＨＦ中１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．２５リッ
トル，４．２５ｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながら−７０℃に冷却した。４−メチ
ルピリミジン（２５０ｇ，２．６６ｍｏｌ）を加え、続いて、メチル４−クロ
ロベンゾエート（４５３．２ｇ，２．６６ｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、
混合物を室温に温度上昇させて、１６時間撹拌した。水（３リットル）と酢酸エ
チル（３リットル）とを加え、続いて酢酸（２００ｍｌ）を加えた。層を分離さ
せ、有機層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に
、混合物を８００ｍｌに濃縮して、ヘキサン（２５０ｍｌ）を加えた。生成物を
濾過して、ヘキサンによって洗浄し、風乾させて、黄色固体（３８８．１ｇ，６
４％），ｍｐ．１１０．４〜１１０．５℃を得た。

【数９０】

【０１２５】工程２．ジチエタン化合物の製造

【化１２１】アセトン（２００ｍｌ）とジブロモメタン（７５ｍｌ）との混合物中の１−（
４−クロロフェニル）−２−（４−ピリミジル）エタノン（７．０ｇ，０．０３
ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．３ｇ，０．０６ｍｏｌ）を加え、続いて
二硫化炭素（２．６ｇ，０．０３３ｍｏｌ）を１５分間にわたって徐々に加えた
。反応混合物を室温において２０時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を水と塩
化メチレンとに分配した。有機層をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、酢酸エチル／エーテル／ヘキサン（
１：５：５）の混合物と共に磨砕して、７．１４ｇの生成物を黄色固体として得
て、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

【０１２６】工程３．１−［５−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリミジニル）−１Ｈ −ピラゾル−３−イル−３，４−ジメチルピペラジンの製造

【化１２２】３０ｍｌのトルエン中の工程２からの粗物質（４．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）
の懸濁液に、３ｍｌのアセトニトリル中の２，６−ジメチルピペラジン（４．６
５ｇ，０．０４ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を８５℃において４時間撹
拌した。溶媒を除去した後に、粗物質を１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解して、
ヒドラジン（０．８３ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温に
おいて一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣をシリカゲル（酢酸エチル
／メタノール、３：１から１：１まで）におけるクロマトグラフィーによって精
製して、０．７５ｇの生成物を白色固体（１３％総収率）、ｍｐ．２１２〜２１
４℃として得た。

【数９１】

【０１２７】実施例８３

【化１２３】１００ｍｌのトルエン中の実施例２からのジチエタン化合物（６．４ｇ，０．
０２ｍｏｌ）と２，６−ジメチルピペラジン（６．８６ｇ，０．０６ｍｏｌ）と
の混合物を２時間加熱還流させた。溶媒と過剰な２，６−ジメチルピペラジンと
を真空下で除去して、粗生成物を精製せずに用いた。１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中
の上記粗生成物と無水ヒドラジン（１．３ｇ，０．０４ｍｏｌ）との溶液を室温
において一晩撹拌した。ＴＨＦを除去した後に、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ
）と水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）との混合物と共に１時間撹拌した。沈殿を
濾過し、風乾させて、３．４ｇの生成物を白色固体（４６％総収率）、ｍｐ．２
３６〜２３８℃として得た。

【数９２】

【０１２８】実施例８４

【化１２４】実施例１、工程１に述べた方法によって、４−ピコリンの代わりに４−メチル
ピリミジンを用いて製造。

【数９３】

【０１２９】実施例８５

【化１２５】実施例１、工程２に述べた方法によって製造。

【数９４】

【０１３０】実施例８６

【化１２６】生成物を実施例３２の方法と同様な方法で、４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ｂｏｃ
ピペリジンと実施例Ｂの生成物とから出発して製造。

【数９５】

【０１３１】下記略号は指定された意味を有する：Ａｃ＝アセチルＢｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＣＤＣｌ₃ ＝クロロホルム−ｄＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＥＳＨＲＭＳ＝エレクトロスプレイ高分解能質量スペクトルＥＳＬＲＭＳ＝エレクトロスプレイ低分解能質量スペクトルＦＡＢＨＲＭＳ＝高速原子衝撃高分解能質量スペクトルＨＣｌ＝塩酸Ｈ₂Ｏ＝水ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミドＭｅＯＨ＝メタノールＭｇＳＯ₄ ＝硫酸マグネシウムＮａＣｌ＝塩化ナトリウムＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドＮａＯＨ＝水酸化ナトリウムＮＭＲ＝核磁気共鳴分光学ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

【０１３２】上記説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、
本発明の要旨及び範囲から逸脱せずに、本発明を種々な用途及び状態に適応させ
るために本発明の種々な変更及び修飾を行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 409/06 409/06 413/14 413/14 417/14 417/14 // Ｃ０７Ｄ 213/50 213/50 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハートマン，スーザン・ジェイアメリカ合衆国ミズーリ州63122，カークウッド，コロニー・ウッズ・ドライブ 449 (72)発明者メッツ，スザンヌアメリカ合衆国ミズーリ州63017，チェスターフィールド，ウエスタンミル・ドライブ 525 (72)発明者タリー，ジョン・ジェフリーアメリカ合衆国ミズーリ州63109，セント・ルイス，クリフトン・アベニュー 4701 (72)発明者バズケズ，マイケル・エルアメリカ合衆国ミズーリ州63021，ボールウィン，キャッスル・メドウズ・コート 614 (72)発明者ブラウン，デービッド・エルアメリカ合衆国ミズーリ州63017，チェスターフィールド，ツインゲート 15504 (72)発明者ウェイアー，リチャード・エムアメリカ合衆国イリノイ州60044，レーク・ブラフ，ヒッコリー・コート 240 (72)発明者スティーリー，マイケル・エイアメリカ合衆国イリノイ州60048，リバティビル，ジュニパー・パークウェイ 502 (72)発明者チュー，ジアンドンアメリカ合衆国イリノイ州60031，ガーニー，アビー・ロード 7498 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 DA21 DB02 FA03 FA13 FA32 FA37 4C063 AA01 AA03 CC22 CC34 CC54 CC64 CC73 CC97 DD12 DD22 EE01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉａ又はＩｂ：【化１】［式中、Ｒ₁は水素、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル並びに、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロ、ＯＨ，Ｏ−アルキ
ル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によっ
て置換された五員若しくは六員複素環、及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ
、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃ 、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、アルケニル及
びアルキニルから成る群から選択される）から成る群から選択される；Ｒ₂はピ
リジル、ピリミジル、トリアジニル、水素、ハロ、アルキル、及び一置換若しく
は二置換された六員複素環（置換基は水素、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル
、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから
成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、シア
ノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択
された基から任意に置換される、一置換若しくは二置換されたフェニルから成る
群から選択される；Ｒ₃は水素、アルキル及びフェニルから成る群から選択され
、この場合、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ
−アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＳＯ₂ＮＨ₂から成る群の１つ以上の基
によって任意に置換されうる；Ｒ₄はアルキル、フェニル、シクロアルキル及び
ヘテロサイクリルから成る群から選択され、これらはＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、Ｏ−
アルキル、ＮＨＲ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂、アルコキシカルボニル、アシル及びハロから
成る群の１つ以上の基によって任意に置換される；Ｒ₅はアルキル、フェニル、
シクロアルキル及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、これらはＯＨ、
ＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＨＲ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂、ＣＯ₂Ｈ、
ハロ、アルコキシカルボニル、アシル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル及びヘテロサイクリルから成る群の１つ以上の基によって任
意に置換される；Ｒ₄とＲ₅とは一緒になって、モルホリン、アジリジン、チオモ
ルホリン、ピペリジン、ピペラジン及びＮ’−ピペラジンから成る群から選択さ
れる環を形成することができる；Ｒ₇はアルキル及びシクロアルキルから成る群
から選択される］で示される化合物の製造方法であって、式Ｒ₂ＣＨ₂Ｍ（式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ及びＭｇから成る群から選択される
）の有機金属試薬をカルボン酸の活性化形と反応させて、式Ｉｃ：【化２】で示されるケトンを製造する工程と；式Ｉｃのケトンを二硫化炭素と例えばジブロモメタン又はヨードクロロメタン
のようなジハロメタンとの混合物によって、塩基及び溶媒の存在下で処理して、
式Ｉｄ：【化３】で示されるジチエタン誘導体を製造する工程と；式Ｉｄのジチエタン誘導体を式Ｒ₄−ＮＨ−Ｒ₅のアミンと反応させて、式Ｉｅ
、Ｉｆ又はＩｇ：【化４】で示されるチオアミドを製造する工程と；式Ｉｅ、Ｉｆ又はＩｇのチオアミドをヒドラジン又は置換ヒドラジンと縮合さ
せる工程とを含む前記方法。
【請求項２】Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＣ₃ −Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルケニル並
びに、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロ、ＯＨ，ＯＣ₁−Ｃ₃アルキル、シアノ、ＣＦ₃、
ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によって置換された五員若
しくは六員複素環、及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ＳＯ ₂ ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯＣ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルケニル及びＣ₁−Ｃ₄アルキニルから成る群の１つ以上か
ら選択される）から成る群から選択される；Ｒ₂はピリジル、ピリミジル、トリ
アジニル、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及び一置換若しくは二置換された六
員複素環（置換基は水素、ハロ、ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＳＣ₁−Ｃ₆アルキル、シ
アノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ ジアルキルアミノから成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ及びＣ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノから選択された基から
の１つ以上によって任意に置換される、一置換若しくは二置換されたフェニルか
ら成る群から選択される；Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びフェニルから成る
群から選択され、この場合、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アル
キル、ＯＣ₁−Ｃ₃アルキル、ＳＣ₁−Ｃ₃アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及び
ＳＯ₂ＮＨ₂から成る群の１つ以上の基によって任意に置換されうる；Ｒ₄は、Ｏ
Ｈ、ＮＨ₂、ＳＨ、ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＨＲ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂及びハロから成る
群から選択された１つ以上の置換基によって任意に置換されるＣ₁−Ｃ₆アルキル
であり；Ｒ₅は、ＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、ＳＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル
、ＮＨＲ₇、Ｎ（Ｒ₇）₂、ＣＯ₂Ｈ、ハロ、五員若しくは六員ヘテロサイクリル、
Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆ヘテロシクロアルキル及び五員若しくは六員
ヘテロサイクリルから選択された基の１つ以上によって任意に置換されるＣ₁−
Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₄とＲ₅とは一緒になって、モルホリン、アジリジン、チ
オモルホリン、ピペリジン、ピペラジン及びＮ’−Ｃ₁−Ｃ₆ピペラジンから成る
群から選択される環を形成することができる；Ｒ₇はＣ₁−Ｃ₆アルキル及びＣ₃−
Ｃ₆シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】ジハロメタンがジブロモメタンである、請求項１又は２に記
載の方法。
【請求項４】ジハロメタンがヨードクロロメタンである、請求項１又は２
に記載の方法。
【請求項５】実施例１から３１まで、３９、４１、４８，８２及び８３の
生成物から成る群から選択される化合物を製造するための、請求項１又は２に記
載の方法。
【請求項６】式ＩＩａ又はＩＩｂ：【化５】［式中、Ｒ₁は水素、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル並びに、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロ、ＯＨ，Ｏ−アルキ
ル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によっ
て置換された五員若しくは六員複素環、及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ
、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃ 、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、アルケニル及
びアルキニルから成る群の１つ以上から選択される）から成る群から選択される
；Ｒ₂はピリジル、ピリミジル、トリアジニル、水素、ハロ、アルキル、及び一
置換若しくは二置換された六員複素環（置換基は水素、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｓ
−アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノから成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、アルコキシ、アルキル
チオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ及びジアルキルアミ
ノから選択された基から任意に置換される、一置換若しくは二置換されたフェニ
ルから成る群から選択される；Ｒ₃は水素、アルキル及びフェニルから成る群か
ら選択され、この場合、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、アルキル、Ｏ−ア
ルキル、Ｓ−アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＳＯ₂ＮＨ₂から成る群の１
つ以上の基によって置換されうる；Ｒ₆は水素、アルキル、フェニル、シクロア
ルキル及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、これらはフェニル、置換
フェニル、アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₃、Ｎ（
Ｒ₃）₂、及びシアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、並びに三員〜七
員複素環から成る群の１つ以上の基によって任意に置換されうる］で示される化合物の製造方法であって、式Ｒ₂ＣＨ₂Ｍ（式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ及びＭｇから成る群から選択される
）の有機金属試薬をカルボン酸の活性化形と反応させて、式ＩＩｃ：【化６】で示されるケトンを製造する工程と；式ＩＩｃのケトンを二硫化炭素と例えばジブロモメタン又はヨードクロロメタ
ンのようなジハロメタンとの混合物によって、塩基及び溶媒の存在下で処理して
、式ＩＩｄ：【化７】で示されるジチエタン誘導体を製造する工程と；式ＩＩｄのジチエタン誘導体をＮａＯＲ₆と反応させて、式ＩＩｅ：【化８】を製造する工程と；式ＩＩｅをヒドラジン又は置換ヒドラジンと縮合させる工程とを含む前記方法。
【請求項７】Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＣ₃ −Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルケニル並
びに、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロ、ＯＨ，ＯＣ₁−Ｃ₃アルキル、シアノ、ＣＦ₃、
ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によって置換された五員若
しくは六員複素環、及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ＳＯ ₂ ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯＣ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルケニル及びＣ₁−Ｃ₄アルキニルから成る群の１つ以上か
ら選択される）から成る群から選択される；Ｒ₂はピリジル、ピリミジル、トリ
アジニル、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及び一置換若しくは二置換された六
員複素環（置換基は水素、ハロ、ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＳＣ₁−Ｃ₆アルキル、シ
アノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ ジアルキルアミノから成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ及びＣ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノから選択された基から
任意に置換される、一置換若しくは二置換されたフェニルから成る群から選択さ
れる；Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びフェニルから成る群から選択され、こ
の場合、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ＯＣ₁−Ｃ₃ア
ルキル、ＳＣ₁−Ｃ₃アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＳＯ₂ＮＨ₂から成る
群の１つ以上の基によって任意に置換されうる；Ｒ₆は水素と、フェニル、置換
フェニル、ハロ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₃、Ｎ（Ｒ₃）₂及びシアノ、Ｃ₃−Ｃ₇シク
ロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル並びに三員〜七員複素環から成る群
の１つ以上の基によって任意に置換されうるＣ₁−Ｃ₆アルキルとから成る群から
選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】ジハロメタンがジブロモメタンである、請求項６又は７に記
載の方法。
【請求項９】ジハロメタンがヨードクロロメタンである、請求項６又は７
に記載の方法。
【請求項１０】ジチエタンをナトリウムアルコキシドの溶液に加える、請
求項６又は７に記載の方法。
【請求項１１】実施例３２から３８まで、４０及び８６の生成物から成る
群から選択される化合物を製造するための、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１２】式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：【化９】［式中、Ｒ₁は水素、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル並びに、アルキル、ハロ、ＯＨ，Ｏ−アルキル、シア
ノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によって置換さ
れた五員若しくは六員複素環、及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ、アルコ
キシ、アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂
ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯアルキル、アルケニル及びアル
キニルから成る群から選択される）から成る群から選択される；Ｒ₂はピリジル
、ピリミジル、トリアジニル、水素、ハロ、アルキル、及び一置換若しくは二置
換された六員複素環（置換基は１つ以上の水素、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アル
キル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
から成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、
シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、アルキル、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから
選択された基から置換される、一置換若しくは二置換されたフェニルから成る群
から選択される；Ｒ₃は水素、アルキル及びフェニルから成る群から選択され、
これらのうち、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、アルキル、Ｏ−アルキル、
Ｓ−アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＳＯ₂ＮＨ₂から成る群の１つ以上の
基によって任意に置換されうる；Ｒ₆は水素、アルキル、フェニル、シクロアル
キル及びヘテロサイクリルから成る群から選択され、これらはフェニル、置換フ
ェニル、ハロ、アルコキシカルボニル、アシル、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₃、Ｎ（Ｒ ₃ ）₂、及びシアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、並びに三員〜七員
複素環から成る群の１つ以上の基によって任意に置換されうる］で示される化合物の製造方法であって、式Ｒ₂ＣＨ₂Ｍ（式中、ＭはＬｉ、Ｎａ、Ｋ及びＭｇから成る群から選択される
）の有機金属試薬をカルボン酸の活性化形と反応させて、式ＩＩＩｃ：【化１０】で示されるケトンを製造する工程と；式ＩＩＩｃのケトンを二硫化炭素と例えばヨードクロロメタン又はジブロモメ
タンのようなジハロメタンとの混合物によって、塩基及び溶媒の存在下で処理し
て、式ＩＩＩｄ：【化１１】で示されるジチエタン誘導体を製造する工程と；式ＩＩＩｄのジチエタン誘導体をＲ₃ＮＨＮＨ₂と反応させて、式ＩＩＩｅ又は
ＩＩＩｆ：【化１２】で示される複素環とそれらの互変異性体を製造する工程と；式ＩＩＩｅ又はＩＩＩｆの複素環をＲ₆の活性化形と、塩基及び溶媒の存在下
で反応させる工程とを含む前記方法。
【請求項１３】Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｏ
Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルケニル
並びに、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロ、ＯＨ，ＯＣ₁−Ｃ₃アルキル、シアノ、ＣＦ₃
、ＯＣＦ₃から成る群から選択された１つ以上の置換基によって置換された五員
若しくは六員複素環及び置換フェニル（置換基は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ＳＯ ₂ ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣＯＣ₁−Ｃ₄アルキル、ＳＯ₂ＮＨＣＯＣ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルケニル及びＣ₁−Ｃ₄アルキニルから成る群から選択され
る）から成る群から選択される；Ｒ₂はピリジル、ピリミジル、トリアジニル、
水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及び一置換若しくは二置換された六員複素環（
置換基は１つ以上の水素、ハロ、ＯＣ₁−Ｃ₆アルキル、ＳＣ₁−Ｃ₆アルキル、シ
アノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆ ジアルキルアミノから成る群から選択される）並びに、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ及びＣ₁−Ｃ₆ジアルキルアミノから選択された基から
任意に置換される、一置換若しくは二置換されたフェニルから成る群から選択さ
れる；Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びフェニルから成る群から選択され、こ
れらのうち、水素以外の総てはＳＯ₂ＣＨ₃、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ＯＣ₁−
Ｃ₃アルキル、ＳＣ₁−Ｃ₃アルキル、シアノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＳＯ₂ＮＨ₂か
ら成る群の１つ以上の基によって任意に置換されうる；Ｒ₆は水素と、フェニル
、置換フェニル、ハロ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₃、Ｎ（Ｒ₃）₂及びシアノ、Ｃ₃−
Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇ヘテロシクロアルキル並びに三員〜七員複素環か
ら成る群の１つ以上の基によって任意に置換されうるＣ₁−Ｃ₆アルキルとから成
る群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】ジハロメタンがジブロモメタンである、請求項１２又は１
３に記載の方法。
【請求項１５】ジハロメタンがヨードクロロメタンである、請求項１２又
は１３に記載の方法。
【請求項１６】実施例４４から４７まで、４９から７９まで及び８１の生
成物から成る群から選択される化合物を製造するための、請求項１２又は１３に
記載の方法。