KR20010042868A - 항암제 및 증식 억제제로서의5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온 - Google Patents

항암제 및 증식 억제제로서의5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온 Download PDF

Info

Publication number
KR20010042868A
KR20010042868A KR1020007011642A KR20007011642A KR20010042868A KR 20010042868 A KR20010042868 A KR 20010042868A KR 1020007011642 A KR1020007011642 A KR 1020007011642A KR 20007011642 A KR20007011642 A KR 20007011642A KR 20010042868 A KR20010042868 A KR 20010042868A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrazol
indeno
aminoindeno
acetamido
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
KR1020007011642A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 에이. 뉴질
데이비드 제이. 캐리니
에디 더블유. 유
수잔 브이. 디메오
Original Assignee
블레어 큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 블레어 큐. 퍼거슨, 듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니 filed Critical 블레어 큐. 퍼거슨
Publication of KR20010042868A publication Critical patent/KR20010042868A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 싸이클린 의존성 키나제로 공지된 효소의 강력한 억제제이며, 촉매 서브유닛 cdk 1 내지 7 및 싸이클린 A 내지 G로 공지된 조절 서브유닛으로 이루어져 있는 신규한 화학식 (Ⅰ)의 인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 합성법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 화합물중 하나 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그 형태를 암 또는 다른 증식성 질병의 치료가 필요한 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암 및 증식성 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물중 하나와 항암제 또는 1종 이상의 증식 억제제로 공지된 다른 화합물의 치료적으로 유효한 배합물을 투여하여 암 또는 다른 증식성 질병을 치료할 수 있다.
＜화학식 Ⅰ＞

Description

항암제 및 증식 억제제로서의 5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온{5-Aminoindeno[1,2-c]Pyrazol-4-Ones as Anti-Cancer and Anti-Proliferative Agents}
생물학에서 가장 중요하며 기본이 되는 과정은 세포 주기에 의해 매개되는 세포 분열이다. 이 과정은 규정된 생물학적 기능을 하는 세포의 연속적인 발생이 조절되어 일어나도록 한다. 이는 고도로 조절되는 현상이며, 세포내 및 외부 근원으로부터의 다양한 세트의 세포 신호에 대해 반응한다. 복잡한 네트웍의 종양 촉진 및 억제 유전자 산물은 이 세포 신호 과정의 주요 구성요소이다. 종양 촉진 구성요소의 과다 발현 또는 연속되는 종양 억제 산물의 손실은 조절되지 않은 세포 증식 및 종양의 발생을 일으킬 것이다[Pardee, Science 246:603-608, 1989].
싸이클린 의존성 키나제(cdks)는 세포 주기 기구를 조절하는데 중요한 역할을 한다. 이들 복합체는 2 개의 구성요소, 즉 촉매 서브유닛(키나제) 및 조절 서브유닛(싸이클린)으로 이루어져 있다. 지금까지 다수의 조절 서브유닛(싸이클린 A-H)과 함께 6종의 키나제 서브유닛(cdk-17)이 동정되었다. 각각의 키나제는 특이적 조절 파트너와 결합하여 활성의 촉매 잔기를 구성한다. 세포 주기의 각 전이는 특정 cdk 복합체에 의해 조절된다. 즉, G1/S는 cdk2/싸이클린 E, cdk4/싸이클린 D1 및 cdk6/싸이클린 D2에 의해, S/G2는 cdk2/싸이클린 A 및 cdk1/싸이클린 A에 의해, G2/M은 cdk1/B에 의해 조절된다. 이들 키나제의 조화된 활성은 세포를 복제 과정으로 이끌며, 연속적인 발생이 지속되도록 한다[Sherr, Cell 73:1059-1065, 1993; Draetta, Trends Biochem. Sci. 15:378-382, 1990].
종양 발달과 cdk 관련 기능이상사이에 관련성이 있음을 보여주는 구체적인 증거가 있다. 싸이클린 조절 단백질의 과다 발현 및 후속되는 키나제 기능항진은 몇몇 종류의 암과 결부되어 있었다[Jiang, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:9026-9030, 1993; Wang, Nature 343:555-557, 1990]. 보다 근래에 들어서, cdk에 높은 특이성을 갖는 내인성 단백질 억제제는 세포 증식에 중요한 역할을 미치는 것으로 밝혀졌다[Kamb et al., Science 264:436-440, 1994; Beach, Nature 336:701-704, 1993]. 이러한 억제제로는 p16INK4(cdk4/D1 억제제), p21CIP1(일반적인 cdk 억제제) 및 p27KIP1(특이적 cdk2/E 억제제)이 있다. 최근 p27의 cdk2/A에 대한 결합의 결정 구조를 연구하여 이들 단백질이 cdk 복합체와의 다중 상호작용을 통해 키나제 활성을 효과적으로 억제하는 방법을 밝혀내었다[Pavletich, Nature 382:325-331, 1996]. 이들 단백질은 대응하는 cdk 복합체와의 특이적 상호작용을 통해 세포 주기를 조절한다. 억제제에 결함이 있는 세포는 성장 및 종양 형성이 조절되지 않는 경향이 있다.
이러한 구체적인 증거로 인해 암 화학요법에 대한 접근법으로서 cdk류의 소분자 억제제를 광범위하게 연구할 수 있게 되었다. cdk 억제제로서 5-치환된 인데노[1,2-c]피라졸을 기재하고 있는 본 발명과 관련된 분자의 예는 공지되어 있지 않다. 항암 활성이 있는 인데노[1,2-c]피라졸을 기재하고 있는 한 사례가 있다. 그 문헌에서는 용도 및 구조가 서로 관련되어 있지 않은 인데노[1,2-c]피라졸을 기재하고 있는 다른 두 예가 있다.
항암 활성이 있는 하기 화학식의 일련의 인데노[1,2-c]피라졸은 일본 특허 제60130521호 및 일본 특허 제62099361호에 기재되어 있다.
상기 문헌에서 상기 분자의 인데노페닐 부분에 대한 치환체는 청구되지 않으며, 이 분자는 cdk 억제제를 의미하지 않는다. 더욱이, 본 발명자들은 5-위치에서의 치환이 cdk 억제 활성에 결정적으로 중요함을 발견해 내었다.
제초 활성이 있는 하기 화학식의 일련의 인데노[1,2-c]피라졸은 영국 특허 제2223946호에 기재되어 있다.
상기 화합물은 본 발명의 화합물(여기서, Xn은 할로, 알킬, 할로알킬 및 할로알콕시이고, R1은 아실이고, R2는 알킬 또는 시클로알킬이고, n은 0 내지 2임)과는 상이하다.
CNS 활성이 있는 일련의 하기 화학식의 1-(6'-치환된-4'-메틸퀴놀-2'-일)-3-메틸인데노[1,2-c]피라졸은 문헌[Farmaco 44:753-758, 1989]에 기재되어 있다.
이들 일련의 화합물은 본 발명의 일부로 여겨지지 않는다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 촉매 서브유닛 cdk 1 내지 7 및 싸이클린 A 내지 H로 공지된 조절 유닛과 관련되어 있으며, 싸이클린 의존성 키나제로 공지된 효소의 강력한 억제제인 인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 신규한 종류 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 형태를 기재하고 있다.
본 발명의 또다른 목적은 치료 유효량의 상기 화합물중 하나 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 형태를 투여하여 암 또는 다른 증식성 질병을 치료하는 신규한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 화합물중 하나와 항암제 또는 1종 이상의 증식 억제제로 공지된 다른 화합물의 치료적으로 유효한 배합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 다른 증식성 질병의 신규 치료 방법을 제공하는 것이다.
이들 목적 및 다른 목적은 본 발명자들이 화학식 하기 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 싸이클린 의존성 키나제 억제제임을 발견함으로써 달성되었다.
식중, R1, R2및 X는 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 일반적으로 싸이클린 의존성 키나제(cyclin dependent kinase, cdk) 억제제로 유용한 신규 5-치환된-인데노[1,2-c]피라졸-4-온, 그를 포함하는 제약 조성물, 증식성 질병을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물의 제조를 위한 중간체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 cdk/싸이클린 복합체의 억제제를 포함하여 신규한 싸이클린 의존성 키나제(cdk)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 억제제는 인데노[1,2-c]피라졸-4-온 동족체이다. 특정 동족체는 cdk 및 싸이클린이 결합된 복합체에 대해 선택적인 활성을 가지며, 공지된 다른 세린/트레오닌 키나제, 예를 들어 프로틴 키나제 A(Protein Kinase A, PKA) 및 프로틴 키나제 C(PKC)에 대해서는 덜 활성적이었다. 또한, 본 발명의 억제제는 티로신 키나제, 예를 들어 c-Abl에 대해 덜 활성적이었다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 억제제는 세포 주기 기구를 억제할 수 있으며, 따라서 세포 주기 진행을 조절하는데 유용하며, 궁극적으로는 세포의 성장 및 분화를 조절한다. 이러한 화합물은 암, 건선, 바람직하지 않은 백혈구 증식을 포함한 면역학적 질환, 협착증 및 다른 평활근 세포 질환 등과 같은 과도한 세포 증식과 관련된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명은 제1 실시양태에서 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
＜화학식 Ⅰ＞
식중,
X는 O, S 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 H, C1-4알킬 및 NR5R5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10알키닐, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들은 결합되어 -OCH20- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고;
Rb는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, =O, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10알키닐, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 H, 할로, -CN, NO2, C1-4할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, SO2R5b, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R3및 R3a는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 4 내지 8 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R3b는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3c는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5b는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은
X가 O, S 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R이 H, C1-4알킬 및 NR5R5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알키닐, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들이 결합되어 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고;
Rb가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, NR5NR5R5a, =O, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알키닐, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3가 H, 할로, -CN, NO2, C1-4할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, SO2R5b, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R3및 R3a가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 4 내지 8 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R3b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3c가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 것인 신규한 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
더 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은
X가 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알케닐, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들이 결합되어 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고;
Rb가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, S02NR3R3a, S02R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알케닐, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3가 H, 할로, -CN, N02, C1-4할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, S02R5b, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R3및 R3a가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 5 또는 6 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R3b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3c가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, N02, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 것인 신규한 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
더욱 더 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은
X가 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 H, 0 내지 2 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들이 결합되어 -OCH20- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고;
Rb가 각 경우 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc가 각 경우 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 Rb로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3가 H, 할로, -CN, N02, C1-4할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, SO2R5b, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
R3및 R3a가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 5 또는 6 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R3b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3c가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, N02, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5b가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 것인 신규한 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
가장 바람직한 실시양태에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은
3-(4-메톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메틸티오페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메틸술포닐페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-N,N-디메틸페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(3-피리딜)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(포름아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-히드록시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(1-피페리디닐)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-모르폴리닐)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-에톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-부틸페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-에틸페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-n-프로필페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-피리딜)-5-(포름아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-피리딜)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아지도페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-메톡시카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아미노메틸카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-디메틸아미노메틸카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아세트아미도페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(피롤리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(티오모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(에틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-(2-히드록시에틸)피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(N,N-디메틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((2-히드록시에틸)아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((2-클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((2,4-디클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((3,4-디클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((2-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-디메톡시페닐)-5-((3-티오펜)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((3,4-에틸렌디옥시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2-메톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((2,5-디메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((3-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(부틸카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미노벤질카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-피리딜카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(페닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로부틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로펜틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(프로필아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(에틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(벤질아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(이소프로필아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로프로필아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(클로로아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-피리디닐아미노메틸아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-(모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-(디메틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-히드록시-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-모르폴리닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-히드록시-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-모르폴리닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((디메틸아미노)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((아미노카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((히드라지노카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(4-에틸-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((((4-메틸-1-피페라지닐)아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(i-프로필)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(c-프로필)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(t-부틸)-5-(아세트아미도))인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2-티에닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(3-메틸-2-티에닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(에틸)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(n-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(i-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(c-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(c-헥실)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(3-메틸-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-에틸카르복시-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(3-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(1-메틸-3-피롤릴)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2-푸라닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(i-프로필)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(c-프로필)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(c-헥실)-5-(N,N-디메틸아미노노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-메톡시-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-에톡시카르복실)-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온;
3-(3-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-클로로-3-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2-푸라닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(i-프로필)-5-(4-카르바모일일피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(c-헥실)-5-(4-카르바모일피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(에틸)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아테트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(i-프로필)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3(c-프로필)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(c-헥실)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(i-프로필)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-에틸카르복실-2-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-카르복실-2-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(i-프로필)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(N-메틸카르바모일-4-피페리디닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(모르폴린리카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-클로로-3-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-에틸카르복실-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-카르복실-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-벤질카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(4-메틸피페라지닐)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(2-(1-메틸피롤리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(N,N-디메틸아미노)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(2-(피롤리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(2-(모르폴리닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-모르폴리닐카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(3-피롤리도닐)프로필)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(2-(3-피리딜)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온;
3-(5-(3-(이미다졸릴)프로필)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-(2-(2-피리딜)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
3-(5-((2-피리딜)메틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온, 및
3-(5-(2-(피페리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 제약학적으로 허용가능한 담체 및 치료 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 형태를 암 및 증식성 질병의 치료를 필요로하는 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 암 및 증식성 질병의 치료 방법이다.
＜정의＞
본 명세서에 사용된 하기의 용어 및 표현이 의미하는 바는 다음과 같다. 본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 가질 수 있으며, 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있다. 라세미 형태의 분해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의한 것과 같은 광학적 활성 형태의 제조 방법이 당업계에 잘 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태를 특별히 가리키지 않는 한 화합물의 모든 키랄, 부분입체 이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하학적 이성질체 형태가 포함된다.
"알킬"이라 함은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기 둘다를 포함한다. 알킬의 예로 들 수 있는 것으로는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸이 있다. 또한, 이 용어는 비치환 알킬기 및 치환 알킬기 둘다를 포함하는데, 후자의 경우 하나 이상의 치환체가 비제한적으로는 할로겐, 히드록실, 카르보닐, 알콕시, 에스테르, 에테르, 시아노, 포스폴린, 아미노, 이미노, 아미도, 술프히드릴, 알킬티오, 티오에스테르, 술포닐, 니트로, 헤테로시클로, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 수소 치환체 하나 이상을 갖는 알킬 잔기를 가리킨다. 당업자들은 또한 치환된 잔기 자체도 적절한 경우 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라 함은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리킨다. "아릴" 이라 함은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기를 의미하며, 그의 예로는 비제한적으로, 페닐, 인다닐 또는 나프틸이 있다. "시클로알킬" 및 "비시클로알킬"이라 함은 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 임의의 안정한 고리계를 의미한다. 예로 들 수 있는 것으로는 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]노난, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸(테트랄린)이 있다.
본 명세서에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"라 함은 임의의 안정한 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7- 내지 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭(이들 중 어떠한 것이든지 포화 또는 부분 불포화될 수 있음), 또는 방향족 화합물을 의미한다. 이러한 카르보사이클의 예로는 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헵틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로부틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸(테트랄린)이 있다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클계"라 함은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리(방향족)를 의미하는 것으로서, 이들은 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 이루어지며, 상기 헤테로시클릭 고리라면 어떠한 것이든지 그가 벤젠 고리와 융합되어 있는 모든 비시클릭 고리를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 낳는 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서든지 그의 펜던트 기에 결합할 수 있다. 본 명세서에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 원자 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 구체적으로 말해, 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 넘는 경우 이들 헤테로원자는 서로 인접해 있지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하인 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된 "방향족 헤테로사이클계"라 함은 탄소 원자와, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 0 원자의 총 수는 1 이하인 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예로는 비제한적으로, 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3,-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐퍼이미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐이 있다. 바람직한 헤테로사이클로는 비제한적으로, 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리닐 또는 이사티노일이 있다.
본 명세서에 사용된 "제약상 허용가능한 염"이라 함은 모화합물을 그의 산 또는 염기염을 제조함으로써 개질시키는 상기된 화합물의 유도체를 가리킨다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 아민 등의 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산염; 카르복실산 등의 산성 잔기의 알칼리 또는 유기산염이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 염으로는 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 통상의 무독성 염 또는 4급 암모늄염이 있다. 그와 같은 통상의 무독성 염의 예로는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로 부터 유래된 염, 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 있다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모화합물으로부터 통상의 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기형을 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물(일반적으로는, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비수성 매질이 바람직함)에서 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 예는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 찾아 볼 수 있다.
본 명세서에 사용된 "제약상 허용가능한"이라 함은 사려분별 있는 의사의 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증을 일으키지 않으면서 사람 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는 데에 적합한, 적당한 유익/위험률에 상응하는 화합물, 물질, 조성물을 가리킨다.
"프로드러그"는 이를 포유동물 환자에 투여하는 경우 생체 내에서 본 발명의 활성 모약물을 방출하는 공유결합된 담체라면 어떠한 것이든지 포함한다. 프로드러그는 많은 제약학적 특성(즉, 용해도, 생체내이용률, 제제화 등)을 향상시키는 것으로 알려져 왔기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구된 화합물의 프로드러그, 그의 전달 방법 및 그를 함유하는 조성물을 망라한다. 본 발명의 프로드러그는 치환기가 통상적인 조작법 또는 생체내에서 모화합물로 절단되는 방식으로 화합물중에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조한다. 프로드러그는 본 발명의 프로드러그가 포유류 환자에 투여되는 경우 절단되어 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴기 각각을 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 비제한적으로, 본 발명의 화합물에서의 알콜 및 아민 관능기의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체가 있다.
"치환된"이라 함은 이를 사용하는 표현중에 지시된 원자상의 하나 이상의 수소가 지시된 기(들)로부터 선택된 기로 치환되되, 단 지시된 원자의 통상의 원자가를 넘지 않으며, 치환 결과 안정한 화합물을 낳는 것을 가리킨다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 원자상의 2 개의 산소가 치환된 것이다.
본 명세서에 사용된 "항암제" 또는 "증식 억제제"로는 비제한적으로, 알트레타민, 부술판, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로에타민, 멜팔란, 테오테파, 클라드리빈, 플루오로우라실, 플록스우라실, 플록스우리딘, 젬시타빈, 티오구아닌, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조토신, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 이프로플라틴, 테트라플라틴, 로바플라틴, JM216, JM335, 플루다라빈, 아미노글르테티미드, 플루타미드, 고세릴린, 류프롤리드, 에틸스틸베스트롤, 프레드니손, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독시루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 로속산트론, 미토마이신-c, 플리카마이신, 9-아미노 캄프로테칸, 9-니트로 캄프로테캉, GS-211, 에토포시드, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 프로카르바진, 아스파라기나제, 페가스파라가제, 옥트레오티드, 에스트라무스틴, 시드록시우레아가 있다.
＜합성＞
본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 변형 방법과 함께 하기 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법으로는 비제한적으로, 하기 방법이 있다. 하기에 인용된 각 참고 문헌은 본 명세서에 침고로 포함되었다.
인데노[1,2-c]피라졸-4-온을 제조하기 위한 방법은 반응식 1에 제시하였으며, 이는 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용할 수 있다. 디메틸 3-니트로프탈레이트의 니트로기는 촉매적 수소화를 이용히여 아민으로 환원시켰다. 아닐린은 아세트산 무수물 및 염기로서 피리딘을 사용하여 아실화 하였다. 생성된 아세트아미드 2과 아세토페논의 혼합물을 상온에서 적합한 용매중에서 강염기로 처리하여 목적하는 트리케톤 3을 생성시켰다. 트리케톤을 제조하는 추가의 수단은 본문이 본 명세서에 참고로 포함된 킬고르(Kilgore) 등의 문헌[Industrial and Engineering Chemistry 34:494-497, 1946]에 기재된 바와 같이 당업자들에게 공지되어 있다. 트리케톤을 승온에서 적합한 용매중에서 히드라진으로 처리하여 인데노[1,2-c]피라졸-4-온 고리계를 생성시켰다. 인데노[1,2-c]피라졸-4-온을 제조하는 추가의 수단은 본문이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Lemke, et al., J. Heterocyclic Chem. Commun. 19:1335-1340, 1982; Mosher and Soeder, J. Heterocyclic Chem. 8:855-859, 1971; Hrnciar and Svanygova Collect. Czech, Chem. Commun. 59:2734-2740, 1994]에 기재된 바와 같이 당업자들에게 공지되어 있다. 가열하여 아미드를 적합한 용매중에서 강산을 사용하여 아실화함으로써 아닐린 4를 생성시켰다. 이 아닐린을 표준 조건하에서 적합한 용매중에서 산 염화물을 사용하여 아실화하여 목적하는 생성물 5를 생성시켰다.
본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 반응식 2에 나타나있다. 중간체 트리케톤 3은 당업자들에게 공지되어 있는 방법을 이용하여 강산으로 탈아실화할 수 있고, 적합한 산 염화물로 재아실화할 수 있다. 이어서, 트리케톤 6은 상기 반응식 1에 기재된 것과 동일한 조건을 이용하여 인데노[1,2-c]피라졸-4-온 고리계로 전환시킬 수 있다.
반응식 2의 트리케톤 6을 제조하는 또다른 방법은 본문이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Rotberg and Oshkaya, Zh. Organ. Khim. 8:84-87, 1972; Zh. Organ. H\Khim. 9:2548-2550, 1973]에 기재된 바와 같이 1,3-트리케톤 6a와 3-니트로프탈산 무수물과의 축합을 이용한다. 1,3-디케톤이 시판되지 않는 경우 필수 메틸 케톤, R1COCH3의 아세틸화 또는 트리플루오로아세틸화로 당업자들이 쉽게 제조할 수 있다.
니트로 유도체 6b의 아닐린 6c로의 환원은 촉매적 수소화, 산성 조건하에서 아연 또는 철의 처리, 또는 소듐 디티오나이트 또는 염화제1 주석과 같은 다른 환원제의 처리를 비롯한 다양한 방법으로 달성할 수 있다. 이어서, 아닐린 6c는 아실화하여 본 발명의 인데노[1,2-c]피라졸-4-온으로 전환시킨 후 반응식 2에 기재된 바와 같은 히드라진을 처리한다.
인데노[1,2-c]피라졸-4-온 고리계를 제조하는 또다른 방법은 반응식 4에 나타냈다. 디메틸 히드라진을 용매 부재하에 3-아세틸피리딘과 반응시켜 히드라존 7을 생성시켰다. 이를 반응식 1과 동일한 방식으로 처리하여 목적하는 중간체 8을 생성시켰다. 유사 유사체를 제조하는 추가의 방식은 본문이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Rappoport, J. Org. Chem. 49:2948-2953, 1984]에 기재된 바와 같이 당업자들에게 공지되어 있다. 중간체를 반응식 1과 동일한 방식의 순서대로 처리하였다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 발명을 설명하기 위한 것인 다음의 실시예를 통해 분명해질 것이다.
실시예에서의 약어는 다음과 같다: "℃"는 섭씨 도이고, "CIMS"는 화학적 이온화 질량 분석법이고, "eq"는 당량이고, "g"는 그램이고, "h"는 시간이고, "mg"는 밀리그램이고, "mL"은 밀리리터이고, "mmol"은 밀리몰이고, "M"은 몰이고, "분"은 분이고, "p-TsOH"는 파라-톨루엔술폰산이고, "DMF"는 디메틸포름아미드이고,"TFA"는 트리플루오로아세트산이다.
＜실시예 Ⅰ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
단계 1. 디메틸 3-니트로프탈레이트로부터 화합물 2의 합성
메탄올(10 mL)중 디메틸 3-니트로프탈레이트(25 g, 105 mmol)의 용액을 5% Pd/C(2.5 g)으로 처리하고, 파르 셰이커(Parr Shaker)상에서 50 psi로 2 시간 동안 수소화하였다. 용액을 여과(셀라이트)하고, 여액을 모으고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 피리딘(0.05 mL)로 처리된 아세트산 무수물에 용해하고, 80 ℃까지 1 분 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 생성물을 백색 고체로 얻었다(21 g, 79%). 융점: 104 내지 105 ℃.
단계 2. 화합물 2 로부터 트리케톤 11의 합성
무구 DMF(2 mL)중 화합물 2(1 g, 4.0 mmol)의 용액을 수소화나트륨(0.15 g, 오일중 60% 현탁액, 0.4 mmol) 1 부를 처리하였다. 1 시간 후, 4-메톡시아세토페논(0.6 g, 4.0 mmol)을 한 번에 가하고, 반응을 90 ℃까지 가열하였다. 수소화나트륨(0.15 g, 오일중 60% 현탁액, 0.4 mmol) 2 부를 가하였고, 발열 반응물질이 암적색으로 변햇다. 20 분 후, 반응물을 25 ℃까지 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL)로 추출하고, 수성상을 분리하였다. 수성상을 2 N HCl로 pH 2까지 산성화하고, 조생성물을 모았다. 에탄올로 재결정하여 목적하는 생성물을 황색 고체로 얻었다(0.4 g, 30%). 융점 174 내지 175 ℃.
단계 3. 화합물 11로부터 화합물 12의 합성
EtOH(5 mL)중 화합물 11(0.2 g, 0.6 mmol)의 용액을 히드라진 수화물(0.1 mL, 1.8 mmol) 및 p-TsOH(3 ㎎)으로 처리하였다. 반응물을 가열 환류시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃까지 냉각하고, 생성물을 황색 고체로 모았다(0.1 g, 50%). 융점 268 ℃.
＜실시예 Ⅱ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(클로로아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
단계 1. 화합물 12로부터 화합물 13의 합성
MeOH(10 mL)중 화합물 12(1.0 g, 3.0 mmol)의 현탁액을 진한 HCl(1 mL)로 처리하고, 가열 환류하였다. 2 시간 후, 반응물 냉각하고, 생성물을 녹색 고체로 모았다(0.7 g, 81%). 융점 273 ℃.
단계 2. 화합물 13으로부터 화합물 14의 합성
디옥산(2 mL)중 화합물 13(20 ㎎, 0.07 mmol)의 현탁액을 수성 포화 NaHCO3(1 mL) 및 클로로아세틸 클로라이드(30 mL, 0.21 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50 ℃까지 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물(2 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고상 잔사를 EtOH로부터 재결정하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(9 ㎎, 35%). 융점 274 ℃.
＜실시예 Ⅲ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로프로필아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 시클로프로필아세틸클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 289 ℃.
＜실시예 Ⅳ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(이소프로필아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 이소프로필아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 288 ℃.
＜실시예 Ⅴ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(에틸아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 프로피오닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 287 ℃.
＜실시예 Ⅵ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로펜틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 시클로펜틸아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 267 ℃.
＜실시예 Ⅶ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로부틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 시클로부틸아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 297 ℃.
＜실시예 Ⅷ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(페닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 280 ℃.
＜실시예 Ⅸ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(부틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 부티릴 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 282 ℃.
＜실시예 Ⅹ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-클로로페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 238 ℃.
＜실시예 ⅩⅠ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((3-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 3-메톡시페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩⅡ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 280 ℃.
＜실시예 ⅩⅢ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 3,4-디메톡시페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 융점 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩⅣ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((2,5-디메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 2-메톡시아세토페논을 사용하여 제조하였다. 융점은 276 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩⅥ＞
3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 3,4-디메톡시아세토페논을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩⅦ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((3,4-에틸렌디옥시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
단계 1. 화합물 11로부터 화합물 15의 합성
MeOH(50 mL)중 화합물 11(5 g, 14.8 mmol)의 현탁액을 진한 HCl(3 mL)로 처리하고, 가열 환류시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃까지 냉각하고, 생성물을 황색 고체로 모았다(4.2 g, 96%). 융점 173 ℃.
단계 2. 화합물 15로부터 화합물 16의 합성
아세톤(2 mL)중 화합물 15(20 ㎎, 0.07 mmol)의 현탁액을 NaHCO3(10 ㎎) 및 (3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트산의 산 염화물(50 ℃에서 벤젠:티오닐 클로라이드 4:1 혼합물중에서 산을 가열하고, 감압하에 휘발성 물질을 제거하여 제조하고, 더 이상 정제하지 않고 조 산 염화물을 사용함)로 처리하였다. 반응물을 50 ℃까지 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물(4 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 트리케톤을 EtOH(2 mL)에 현탁시키고, 히드라진 수화물(0.05 mL) 및 p-TsOH(1 mL)로 처리하고, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 0 ℃까지 냉각하고, 생성물을 여과하여 황색 고체를 얻었다(6.5 ㎎, 20%). 융점 297 ℃.
＜실시예 ⅩⅧ＞
3-(4-디메톡시페닐)-5-((3-티오펜)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅦ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 3-티로펜아세트산의 산 염화물을 사용하여 제조하였다. 융점 293 ℃.
＜실시예 ⅩⅨ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((2-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅦ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 2-메톡시페닐아세트산의 산 염화물을 사용하여 제조하였다. 융점 255 ℃.
＜실시예 ⅩⅩ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((3,4-디클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅦ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 3,4-디메톡시페닐아세트산의 산 염화물을 사용하여 제조하였다. 융점 299 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅠ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((2,4-디클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅦ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 2,4-디클로로페닐아세트산의 산 염화물을 사용하여 제조하였다. 융점 286 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅡ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((2-클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅦ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 2-클로로페닐아세트산의 산 염화물을 사용하여 제조하였다. 융점 300 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅢ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
EtOH(1 mL)중 화합물 14(15 ㎎, 0.04 mmol)의 현탁액을 진한 HH4OH(1 mL)로 처리하고, 밀봉 튜브에 담고, 3 시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 EtOH로부터 재결정하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(9 ㎎, 62%). 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩⅩⅣ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((2-히드록시에틸)아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 히드록실아민을 사용하여 제조하였다. 융점 243 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅤ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(N,N-디메틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 디메틸아민을 사용하여 제조하였다. 융점 279 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅥ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 피페라진을 사용하여 제조하였다. 융점 277 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅦ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-메틸피페라진을 사용하여 제조하였다. 융점 277 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅧ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-(2-히드록시에틸)피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-히드록시에틸피페라진을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩⅩⅨ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 피페리딘을 사용하여 제조하였다. 융점 291 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅩ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-아미노메틸피페리딘을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅠ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(에틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 에틸아민을 사용하여 제조하였다. 융점은 250 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅡ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(티오모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 티오모르폴린을 사용하여 제조하였다. 융점은 298 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅢ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 모르폴린을 사용하여 제조하였다. 융점은 295 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅣ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(피롤리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 피롤리딘을 사용하여 제조하였다. 융점 279 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅤ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-피리딜아미노메틸아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-아미노메틸피리딘을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅥ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아세트아미도페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
디옥산(1 mL)중 화합물 18(10 ㎎, 0.02 mmol)의 현탁액을 수성 포화 NaHCO3(0.5 mL) 및 아세틸 클로라이드(0.01 mL)로 처리하고, 반응물을 50 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물(5 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 EtOH로부터 재결정하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(5.6 ㎎, 61%). 융점 268 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅦ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-메톡시카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 메틸클로로포르메이트를 사용하여 제조하였다. 융점 257 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅧ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아미노메틸카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ 및 ⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 클로로아세틸 클로라이드 및 진한 NH4OH를 사용하여 제조하였다. 융점 228 ℃.
＜실시예 ⅩⅩⅩⅨ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-N,N-디메틸아미노메틸카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ 및 ⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 클로로아세틸 클로라이드 및 디메틸 아민을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩL＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아지도페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
DMF(2 mL)중 실시예 ⅩⅩⅩⅥ(20 ㎎, 0.04 mmol)의 용액을 5% 탄소상 팔라듐(5 ㎎)으로 처리하고, 대기압하에서 수소 풍선을 이용하여 수소화항ㅆ다. 2 시간 후, 용액을 여과(셀라이트)하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 EtOH로붙 재결정하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(15 ㎎, 78%), 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩLⅠ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅦ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-아지도페닐아세트산의 산 염화물을 사용하여 제조하였다. 융점 283 ℃.
＜실시예 ⅩLⅡ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(페닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
단계 1. 화합물 15로부터 화합물 20의 합성
아세톤(10 mL)중 화합물 15(0.5 g, 1.7 mmol)의 현탁액을 NaHCO3(0.5 g) 및 페닐 클로로포르메이트로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(40 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 EtOH(10 mL)에 현탁시키고, 히드라진 수화물(0.16 mL, 5.1 mmol) 및 p-TsOH(10 ㎎)로 처리하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃까지 냉각하고, 생성물을 황색 고체로 모았다(0.25 g, 36%). 융점 195 ℃.
단계 2. 화합물 20으로부터 화합물 21의 합성
DMS0(2 mL)중 화합물 20(20 ㎎, 0.05 mmol)의 용액을 아닐린(20 mL) 및 디메틸아미노피리딘(1 ㎎)으로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물(4 mL)에 붓고, EtOAc(15 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 EtOH로부터 재결정하여 생성물을 황색 고체로 모았다(9 ㎎, 44%). 융점은 300 ℃를 넘음.
CIMS m/e C24H19N4O3에 대한 이론치: 411.1457, 실측치: 411.1432
＜실시예 ⅩLⅢ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(부틸카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 부틸 아민을 사용하여 제조하였다. 융점 252 ℃.
＜실시예 ⅩLⅣ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미노벤질카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-아민벤질을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩLⅤ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-피리딜카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-아미노메틸피리딘을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩLⅥ＞
3-(4-히드로시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
CH2Cl2(2 mL)중 화합물 12(20 ㎎, 0.07 mmol)의 현탁액을 과량의 BBr3(1.0 mL, CH2Cl2중 1.0 M)로 처리하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3(5 mL)에 서서히 붓고, EtOAc(10 mL)로 추출하고, 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 EtOH로부터 재결정하여 생성물을 황색 고체로 모았다(7.5 ㎎, 33%). 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩLⅦ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(포름아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
포름산(2 mL0중 화합물 13(20 ㎎, 0.06 mmol)의 현탁액을 100 ℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 EtOH로부터 재결정하여 목적하는 생성물을 황색 고체로 모았다(12 ㎎, 63%). 융점 280 ℃.
＜실시예 ⅩLⅧ＞
3-(3-피리딜)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
단계 1. 3-아세틸피리딘으로부터 화합물 24의 제조
벤젠(3 mL)중 3-아세틸피리딘(1.0 g, 8.3 mmol)의 용액을 1,1-디메틸히드라진(0.62 mL, 8.3 mmol) 및 p-TsOH(5 ㎎)으로 처리하였다. 혼합물을 85 ℃까지 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조 히드라존을 THF(16.6 mL, 16.6 mmol)중 1.0 M NaN(TSM)2로 25 ℃에서 5 분에 걸쳐 처리하였다. 20 분 후, 디메틸 3-아세트아미도프탈레이트(2.1 g, 8.3 mmol)을 한 번에 가하고, 반응물을 가열 환류시켰다. 6 시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 냉각하고, TFA를 서서히 가하여 켄칭시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카, 2.5 내지 5% MeOH/CH2Cl2)하여 생성물을 황색 고체(0.35 g, 14%)로 얻었다(0.35 g, 14$). 융점 265 ℃.
단계 2. 화합물 24로부터 화합물 25의 합성
EtOH(2 mL)중 화합물 24(30 ㎎, 0.09 mmol)의 현탁액을 히드라진 수화물(0.05 mL) 및 p-TsOH(1 ㎎)로 처리하고, 가열 환류시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각하고, 생성물을 여과하여 황색 고체를 얻었다(12 ㎎, 44%). 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 ⅩLⅨ ＞
3-(4-피리딜)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅧ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-아세틸피리딘을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 L＞
3-(4-피리딜)-5-(포름아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅦ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-아세틸피리딘을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅠ＞
3-페닐-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4-아세틸피리딘을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅡ＞
3-(4-메틸티오페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4'-메틸티오아세토페논을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅢ＞
3-(4-메틸술포닐페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅡ의 생성물을 산화하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅣ＞
3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 물질로 4'-N,N-디메틸아미노아세토페논을 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅤ＞
3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-(모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 LⅣ의 생성물을 및 모르폴린을 출발 물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅥ＞
3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-(디메틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 LⅣ의 생성물을 및 디메틸아민을 출발 물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅦ＞
3-(4-(1-피페리디닐)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4'-(1-피페리디닐0아세토페논을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 291 ℃.
＜실시예 LⅧ＞
3-(4-모르폴리닐)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4'-모르폴리닐아세토페논을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음 .
＜실시예 LⅨ＞
3-(4-에톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
4'-et를 사용하여 실시예 Ⅰ과 유사한 방식으로 제조하였다. 융점 288 ℃.
＜실시예 LⅩ＞
3-(4-부틸페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4'-부틸아세토페논을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 259 ℃.
＜실시예 LⅩⅠ＞
3-(4-에틸페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4'-에틸아세토페논을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 294 ℃.
＜실시예 LⅩⅡ＞
3-(4-n-프로필페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4'-n-프로필아세토페논을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 269 ℃.
＜실시예 LⅩⅢ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-카르바모일아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 진한 수산화암모늄을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅩⅣ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 디메틸아미노 히드라진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅩⅤ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(메틸카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 메틸아민을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅩⅥ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(모르폴리노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 N-아미노모르폴린을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅩⅦ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(시스-2-아미노시클로헥사닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 시스-1,2-디아미노시클로헥산을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅩⅧ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 (4-아미노)메틸피페라진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅩⅨ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-우리도메틸피페라디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 ⅩⅩⅩ의 물질을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅩⅩ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-(2-피리딜)피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(2-피리딜)피페라진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음.
＜실시예 LⅩⅩⅠ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-(아미노에틸)피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(아미노에틸)피페라진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. CIMS m/e C25H29N6O3에 대한 이론치: 461.2300, 실측치: 461.2333
＜실시예 LⅩⅩⅡ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미도피페라디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 이소니펙토아미드를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. CIMS m/e C25H26N5O4에 대한 이론치: 460.1984, 실측치: 460.1998
＜실시예 LⅩⅩⅢ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-히드록시피페라디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-히드록시피페라딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. CIMS m/e C24H25N4O4에 대한 이론치: 433.1875, 실측치: 433.1844
＜실시예 LⅩⅩⅣ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-히드록시메틸피페라디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-히드록시피페라딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. CIMS m/e C25H27N4O4에 대한 이론치: 447.2032, 실측치: 447.2002
＜실시예 LⅩⅩⅤ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미노피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노피페라딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. CIMS m/e C24H25N6O6에 대한 이론치: 493.1835, 실측치: 493.1802
＜실시예 LⅩⅩⅥ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-디메틸아미노피페라디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-디메틸아미노피페라딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. CIMS m/e C26H30N5O5에 대한 이론치: 492.2246, 실측치: 492.2220
＜실시예 LⅩⅩⅦ＞
3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미노피페라디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노피페라딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. CIMS m/e C24H26N5O5에 대한 이론치: 464.1933, 실측치: 464.1975
＜실시예 LⅩⅩⅧ＞
3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 LⅣ 및 1-메틸피페라진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. ESI-MS m/e C25H29N6O2에 대한 이론치: 445.2352, 실측치: 445.2359
＜실시예 LⅩⅩⅨ＞
3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 LⅣ 및 4-(아미노메틸)피페리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. ESI-MS m/e C26H31N6O2에 대한 이론치: 459.2508, 실측치: 459.2508
＜실시예 LⅩⅩⅩ＞
3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-히드록시-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 LⅣ 및 4-히드록시피페리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 267 ℃. ESI-MS m/e C25H28N5O3에 대한 이론치: 446.2192, 실측치: 446.2206
＜실시예 LⅩⅩⅩⅠ＞
3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-(4-모르폴리닐)아세트아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 LⅧ 및 모르폴린을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 258 ℃. ESI-MS m/e C26H28N5O4에 대한 이론치: 474.2141, 실측치: 474.2151
＜실시예 LⅩⅩⅩⅡ＞
3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 LⅧ 및 1-메틸피파레진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 258 ℃. ESI-MS m/e C27H31N6O3에 대한 이론치: 487.2457, 실측치: 487.2447
＜실시예 LⅩⅩⅩⅢ＞
3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-히드록시-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 LⅧ 및 4-히드록시피페리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 245 ℃. ESI-MS m/e C27H30N5O4에 대한 이론치: 488.2298, 실측치: 488.2290
＜실시예 LⅩⅩⅩⅣ＞
3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 LⅧ 및 4-(아미노메틸)피페리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 240 ℃. ESI-MS m/e C28H33N6O3에 대한 이론치: 501.2614, 실측치: 501.2619
＜실시예 LⅩⅩⅩⅤ＞
3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-(((4-메틸-1-피페라지닐)아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 Ⅰ, ⅩⅩⅦ 및 ⅩLⅡ 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(디메틸아미노)아세토페논 및 1-아미노-4-메틸피페라진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. ESI-MS m/e C24H28N7O2에 대한 이론치: 446.2304, 실측치: 446.2310
＜실시예 LⅩⅩⅩⅥ＞
3-(i-프로필)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
단계 1. 3-니트로프탈산 무수물로부터 화합물 26의 합성
아세트산 무수물(28.3 mL, 300 mmol)중 3-니트로프탈산 무수물(9.7 g, 50 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-5-메틸-2,4-헥산디온(9.1 g, 50 mmol)의 용액을 트리에틸아민(13.95 mL, 100 mmol)로 처리하고, 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 N HCl(200 mL)로 희석하고, 침전물을 모으고, 물(200 mL) 및 헥산(400 mL)로 세척하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(11.1 g, 85%). 융점 127 내지 129 ℃. CIMS (M+H) C13H12NO5: 262.0715, 실측치: 262.0694
단계 2. 화합물 26으로부터 트리케톤 27의 합성
EtOH(224 mL) 및 물(56 mL)중 화합물 26(11 g, 42 mmol)의 용액을 염화아연(90 g, 1.4 mol) 및 염화칼슘(3 g, 27 mmol)로 처리하고, 16 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 여과(셀라이트)하고, 여액을 감압하에서 농축하여 수성 잔사를 얻고, 이를 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 헥산으로 분쇄하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(7.1 g, 73%). 융점 241 내지 243 ℃. CIMS (M+H) C13H14NO3에 대한 이론치: 232.0974, 실측치: 232.0962
단계 3. 화합물 27로부터 화합물 28의 합성
CH2Cl2(5 mL)중 화합물 27(500 ㎎, 2.16 mmol)의 용액을 Et3N(0.36 mL, 2.59 mmol)로 처리하고, 25 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세틸 클로라이드(0.18 mL, 2.38 mmol)로 처리하고, 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 갈색 잔사를 얻었다. 헥산으로 분쇄하여 생성물을 황갈색 고체로 얻었다(484 ㎎, 82%). 융점 241 내지 243 ℃. CIMS (M+H) C15H16NO4에 대한 이론치: 274.1079, 실측치: 274.1093
단계 4. 화합물 28로부터 화합물 29의 합성
BuOH(5 mL)중 화합물 28(240 ㎎, 0.88 mmol)의 용액을 히드라진 수화물(0.055 mL, 1.76 mmol) 및 p-TsOH(8.4 ㎎, 0.044 mmol)로 처리하였다. 반응물을 가열 환루시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 25 ℃까지 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. i-프로필 알콜로 재결정하여 생성물을 회백색 고체로 모았다(173 ㎎, 73%). 융점은 250 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C15H16N3O2에 대한 이론치: 270.1242, 실측치: 270. 1258
＜실시예 LⅩⅩⅩⅦ＞
3-(c-프로필)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 26의 c-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 220 내지 221 ℃. CIMS (M+H) C15H14N3O2에 대한 이론치: 268.1086, 실측치: 268.1078
＜실시예 LⅩⅩⅩⅧ＞
3-(t-부틸)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 26의 t-부틸 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 250 ℃를 넘음. CIMS (M+H) C16H18N3O2에 대한 이론치: 284.1399, 실측치: 284.1395
＜실시예 LⅩⅩⅩⅨ＞
3-(2-티에닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 26의 2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 269 ℃. CIMS (M+H) C16H12N3O2S에 대한 이론치: 310.0650, 실측치: 310.0635
＜실시예 XC＞
3-(3-메틸-2-티에닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 26의 3-메틸-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 275 ℃. ESIMS (M+H) C17H14N3O2S에 대한 이론치: 324.0811, 실측치: 324.0807
＜실시예 XCⅠ＞
3-(에틸)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 15의 에틸 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 250 ℃를 넘음. CIMS (M+H) C13H13N4O2에 대한 이론치: 257.1039, 실측치: 257.1033
＜실시예 XCⅡ＞
3-(n-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 15의 n-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 187 내지 189 ℃. CIMS (M+H) C14H15N4O2에 대한 이론치: 271.1195, 실측치: 271.1187
＜실시예 XCⅢ＞
3-(i-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 15의 i-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 250 ℃를 넘음. CIMS (M+H) C14H15N4O2에 대한 이론치: 271.1195, 실측치: 271.1196
＜실시예 XCⅣ＞
3-(c-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 c-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 252 내지 253 ℃. ESIMS (M+H) C14H11N4O2에 대한 이론치: 267.0881, 실측치: 267.0884
＜실시예 XCⅤ＞
3-(c-헥실)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 c-헥실 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 178 내지 179 ℃. ESIMS (M+H) C17H19N4O2에 대한 이론치: 311.1507, 실측치: 311.1500
＜실시예 XCⅥ＞
3-(2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 214 ℃. CIMS m+ C15H10N4O2S에 대한 이론치: 310.0517, 실측치: 310.0524
＜실시예 XCⅦ＞
3-(3-메틸-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 3-메틸-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 270 ℃. ESIMS (M+H) C16H13N4O2S에 대한 이론치: 325.0759, 실측치: 325.0744
＜실시예 XCⅧ＞
3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 5-메틸-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 280 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C16H13N4O2S에 대한 이론치: 325.0759, 실측치: 325.0761.
＜실시예 XCⅨ＞
3-(5-에틸카르복실-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 의 5-에틸카르복실-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 280 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C18H15N4O4S에 대한 이론치: 383.0813, 실측치: 383.0788.
＜실시예 C＞
3-(3-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 3-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 280 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C18H11N4O2S에 대한 이론치: 311.0603, 실측치: 311.0594.
＜실시예 CⅠ＞
3-(5-클로로-3-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 5-클로로-3-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C15H10N4O2S에 대한 이론치: 345.0209, 실측치: 345.0213.
＜실시예 CⅡ＞
3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 2,5-디메틸-3-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 280 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C17H15N4O2S에 대한 이론치: 339.0916, 실측치: 339.0905.
＜실시예 CⅢ＞
3-(2-푸라닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 2-푸라닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 278 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C15H11N4O3S에 대한 이론치: 295.0831, 실측치: 295.0838.
＜실시예 CⅣ＞
3-(i-프로필)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 i-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 231 내지 233 ℃. ESIMS (M+H) C16H20N5O2S에 대한 이론치: 314.1616, 실측치: 314.1599.
＜실시예 CⅤ＞
3-(c-프로필)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 c-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 XXX ℃. ESIMS (M+H) C16H18N5O2S에 대한 이론치: 312.1460, 실측치: 312.1487.
＜실시예 CⅥ＞
3-(c-헥실)-5-(N,N-디메틸암노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 c-헥실 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 229 내지 231 ℃. ESIMS (M+H) C19H24N5O2S에 대한 이론치: 354.1929, 실측치: 354.1932.
＜실시예 CⅦ＞
3-(2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 279 ℃. ESIMS (M+H) C17H16N5O2S에 대한 이론치: 354.1024, 실측치: 354.1025.
＜실시예 CⅧ＞
3-(5-메톡시-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 5-메톡시-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 280 ℃. ESIMS (M+H) C18H18N5O3S에 대한 이론치: 384.1130, 실측치: 384.1119.
＜실시예 CⅨ＞
3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 5-메틸-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 280 ℃ 를 넘음. ESIMS (M+H) C18H18N5O2S에 대한 이론치: 368.1181, 실측치: 368.1171.
＜실시예 CⅩ＞
3-(5-에틸카르복실-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 5-에틸카르복실-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 252 ℃. ESIMS (M+H) C20H20N5O4S에 대한 이론치: 426.1236, 실측치: 426.1251.
＜실시예 CⅩⅠ＞
3-(3-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 3-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 202 ℃. ESIMS (M+H) C17H16N5O2S에 대한 이론치: 354.1025, 실측치: 354.1031.
＜실시예 CⅩⅡ＞
3-(1-메틸-3-피롤릴)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 암모니아 및 화합물 15의 1-메틸-3-피롤릴 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C16H14N5O2S에 대한 이론치: 308.1147, 실측치: 308.1166
＜실시예 CⅩⅢ＞
3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 2,5-디메틸-3-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 252 ℃. ESIMS (M+H) C19H20N5O2S에 대한 이론치: 382.1338, 실측치: 382.1357.
＜실시예 CⅩⅣ＞
3-(2-푸라닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진 및 화합물 15의 2-푸라닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 202 ℃. ESIMS (M+H) C17H16N5O3S에 대한 이론치: 338.1253, 실측치: 338.1248.
＜실시예 CⅩⅤ＞
3-(i-프로필)-5-(4-카르바모일피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 이소니페코트아미드 및 화합물 14의 i-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 224 내지 225 ℃. ESIMS (M+H) C21H26N5O3S에 대한 이론치: 396.2035, 실측치: 396.2036.
＜실시예 CⅩⅥ＞
3-(c-헥실)-5-(4-카르바모일피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 이소니페코트아미드 및 화합물 14의 c-헥실 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 228 내지 229 ℃. ESIMS (M+H) C24H30N5O3S에 대한 이론치: 436.2348, 실측치: 436.2345.
＜실시예 CⅩⅦ＞
3-(에틸)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(아미노메틸)피페리딘 및 화합물 14의 에틸 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 174 내지 176 ℃. ESIMS (M+H) C20H26N5O2S에 대한 이론치: 368.2086, 실측치: 368.2078.
＜실시예 CⅩⅧ＞
3-(i-프로필)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(아미노메틸)피페리딘 및 화합물 14의 i-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 218 내지 220 ℃. ESIMS (M+H) C21H28N5O2S에 대한 이론치: 382.2242, 실측치: 382.2227.
＜실시예 CⅩⅨ＞
3-(c-프로필)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(아미노메틸)피페리딘 및 화합물 14의 c-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 138 내지 140 ℃. ESIMS (M+H) C21H26N5O3S에 대한 이론치: 380.2086, 실측치: 380.2079.
＜실시예 CⅩⅩ＞
3-(c-헥실)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(아미노메틸)피페리딘 및 화합물 14의 c-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 196 내지 198 ℃. ESIMS (M+H) C24H32N5O2S에 대한 이론치: 422.2555, 실측치: 422.2540.
＜실시예 CⅩⅩⅠ＞
3-(i-프로필)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-아미노-4-메틸피페라진 및 화합물 15의 i-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 231 내지 233 ℃. ESIMS (M+H) C19H25N6O2S에 대한 이론치: 369.2038, 실측치: 369.2039.
＜실시예 CⅩⅩⅡ＞
3-(5-에틸카르복실-2-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-아미노-4-메틸피페라진 및 화합물 15의 5-에틸카르복실-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 249 ℃. ESIMS (M+H) C23H25N6O4S에 대한 이론치: 481.1657, 실측치: 481.1642.
＜실시예 CⅩⅩⅢ＞
3-(5-카르복실-2-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
3:1 THF/물(2 mL)중 CⅩⅩⅡ(30 ㎎, 0.05 mmol)의 용액을 LiOH(23 ㎎, 0.5 mmol)로 처리하고, 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc(5 mL) 및 물(5 mL)로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 1 M HCl을 사용하여 pH 2로 조절하고, EtOAc(5 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 조 잔사를 얻었다. 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(10.4 ㎎, 46%). 융점 270 ℃. ESIMS (M+H) C21H21N6O4S에 대한 이론치: 453.1344, 실측치: 453.1353.
＜실시예 CⅩⅩⅣ＞
3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-아미노-4-메틸피페라진 및 화합물 15의 2,5-디메틸-3-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 250 ℃. ESIMS (M+H) C22H25N6O2S에 대한 이론치: 437.1760, 실측치: 437.1771.
＜실시예 CⅩⅩⅤ＞
3-(i-프로필)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노모르폴린 및 화합물 15의 i-프로필 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 256 내지 258 ℃. ESIMS (M-H) C18H20N5O3S에 대한 이론치: 354.1566, 실측치: 354.1543.
＜실시예 CⅩⅩⅥ＞
3-(N-메틸카르바모일-4-피페리디닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노모르폴린 및 화합물 15의 N-메틸카르바모일-4-피페리디닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 218 ℃. ESIMS (M+H) C22H27N6O5S에 대한 이론치: 455.2042, 실측치: 455.2036.
＜실시예 CⅩⅩⅦ＞
3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(모르포리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노모르폴린 및 화합물 15의 5-메틸-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 261 ℃. ESIMS (M+H) C20H20N5O3S에 대한 이론치: 410.1287, 실측치: 410.1308.
＜실시예 CⅩⅩⅧ＞
3-(5-클로로-3-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노모르폴린 및 화합물 15의 2,5-디메틸-3-티에닐의 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 259 ℃. ESIMS (M+H) C19H17N5O3S에 대한 이론치: 430.0741, 실측치: 430.0757.
＜실시예 CⅩⅩⅨ＞
3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노모르폴린 및 화합물 15의 2,5-디메틸-3-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 280 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C21H22N5O3S에 대한 이론치: 424.1443, 실측치: 424.1431.
＜실시예 CⅩⅩⅩ＞
3-(5-에틸카르복실-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노모르폴린 및 화합물 15의 5-에틸카르복실-2-티에닐 동족체를 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 258 ℃. ESIMS (M+H) C22H2N5O5S에 대한 이론치: 468.1341, 실측치: 468.1331.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅠ＞
3-(5-카르복실-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(종래 에스테르의 가수분해). 융점 273 ℃. ESIMS (M+H) C20H18N5O5S에 대한 이론치: 440.1028, 실측치: 440.1026.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅡ＞
3-(5-벤질카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
DMF(1 mL)중 벤질아민(0.01 mL, 0.09 mmol)의 용액을 산 CⅩⅩⅩⅠ(40 ㎎, 0.09 mmol)로 처리하고, 25 ℃에서 교반하였다. 반응물을 TBTU(29 ㎎, 0.09 mmol)로 처리하고, 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.01 mL, 0.09 mmol)을 가하고, 반응물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TBTU(15 ㎎, 0.045 mmol) 및 트리에틸아민(0.01 mL, 0.09 mmol)을 더 가한 후, 반응물을 25 ℃에서 4 시간 동안 더 교반하였다. 반응물을 EtOAc(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 수성층을 EtOAc(5 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 역상 HPLC로 잔사를 정제하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(21 ㎎, 42%). 융점 275 ℃. ESIMS (M+H) C27H25N5O4S에 대한 이론치: 529.1659, 실측치: 529.1682.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅢ＞
3-(5-(4-메틸피페라지닐)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-아미노-4-메틸피페라진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 190 ℃. ESIMS (M+H) C25H29N8O4S에 대한 이론치: 537.2032, 실측치: 537.2055.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅣ＞
3-(5-(2-(1-메틸피롤리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 235 ℃. ESIMS (M+H) C27H32N7O4S에 대한 이론치: 550.2236, 실측치: 550.2229.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅤ＞
3-(5-(N,N-디메틸아미노)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1,1-디메틸히드라진을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 201 ℃. ESIMS (M+H) C22H24N7O4S에 대한 이론치: 482.1610, 실측치: 482.1588.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅥ＞
3-(5-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 N,N-디메틸에틸렌디아민을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 190 ℃. ESIMS (M+H) C24H2N7O4S에 대한 이론치: 510.1923, 실측치: 510.1922.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅦ＞
3-(5-(2-(피롤리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 224 ℃. ESIMS (M+H) C26H30N7O4S에 대한 이론치: 536.2080, 실측치: 536.2091.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅧ＞
3-(5-(2-(모르폴리닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 241 ℃. ESIMS (M+H) C26H30N7O5S에 대한 이론치: 552.2029, 실측치: 552.2043.
＜실시예 CⅩⅩⅩⅨ＞
3-(5-모르폴리닐카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-아미노모르폴린을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 271 ℃. ESIMS (M+H) C24H26N7O5S에 대한 이론치: 524.1716, 실측치: 524.1719.
＜실시예 CⅩL＞
3-(5-(3-(피롤리도닐프로필)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 260 ℃. ESIMS (M+H) C27H30N7O5S에 대한 이론치: 564.2029, 실측치: 564.2031. ESIMS (M+H) C27H30N7O5S에 대한 이론치: 564.2029, 실측치: 564.2031.
＜실시예 CⅩLⅠ＞
3-(5-(2-(3-피리딜)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 3-(2-아미노에틸)피리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 203 ℃. ESIMS (M+H) C27H26N7O4S에 대한 이론치: 544.1766, 실측치: 544.1760.
＜실시예 CⅩLⅡ＞
3-(5-(3-(이미다졸릴)프로필)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-(3-아미노프로필)이미다졸을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 263 ℃. ESIMS (M+H) C26H27N8O4S에 대한 이론치: 547.1875, 실측치: 547.1872.
＜실시예 CⅩLⅢ＞
3-(5-(2-(2-피리딜)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(2-아미노에틸)피리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 280 ℃를 넘음. ESIMS (M+H) C27H26N7O4S에 대한 이론치: 544.1767, 실측치: 544.1778.
＜실시예 CⅩLⅣ＞
3-(5-((2-피리딜)메틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일0아미도인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(아미노메틸)피리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 239 ℃. ESIMS (M+H) C26H24N7O4S에 대한 이론치: 530.1610, 실측치: 530.1603.
＜실시예 CⅩLⅤ＞
3-(5-(2-(피페리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩⅩⅩⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 228 ℃. ESIMS (M+H) C27H32N7O4S에 대한 이론치: 550.2236, 실측치: 550.2236.
＜실시예 CⅩLⅥ＞
3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 LⅩⅩⅩⅥ에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,4-트리플루오로-1,3-부탄디온을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점은 300 ℃를 넘음. ESI-MS (M+H) C19H11N3O2S에 대한 이론치: 370.0804, 실측치: 370.0809.
＜실시예 C ⅩLⅦ＞
3-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
단계 1. 화합물 30의 합성
테트라히드로푸란 480 mL중 4-피페라지노아세토페논(24.8 g, 121 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(27.8 g, 126 mmol)의 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액을 진공하에서 농축하였다. 생성된 고체를 헥산으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 생성물을 회백색 고체로 얻었다(29.4 g, 80%). NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, 2H, J=9Hz), 6.87 (d, 2H, J=9Hz), 3.59 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
단계 2. 화합물 30으로부터 화합물 31의 합성
25 ℃에서, 테트라히드로푸란 5 mL중 화합물 30(11.35 g, 37 mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트(5.40 mL, 45 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 에탄올(16.8 mL, 45 mmol)중 21% 에톡시화나트륨을 가하고, 이어서 생성된 용액을 25 ℃에서 14 시간 동안 희석시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 진한 염산을 사용하여 pH 5로 조절하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 생성물을 오렌지색으로 1.2 g 얻었다. NMR (CDCl3) δ 7.87 (d, 2H, J=9Hz), 6.87 (d, 2H, J=9Hz), 6.45 (s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계 3. 화합물 31로부터 CⅩLⅦ의 합성
실시예 LⅩⅩⅥ 및 ⅩLⅡ에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 31 및 4-아미노모르폴린을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 융점 242 ℃. ESI-MS C30H36N7O5에 대한 이론치: 574.2778, 실측치: 574.2762.
＜실시예 CⅩLⅧ＞
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
트리플루오로아세트산 20 mL중 CⅩLⅦ(0.58 g, 1.0 mmol)의 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 황색 생성물을 TFA-염으로 얻었다. 융점 263 ℃. ESI-MS C25H28N7O3에 대한 이론치: 474.2254, 실측치: 474.2280.
＜실시예 CⅩLⅨ＞
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((아미노카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ 및 CXLⅧ에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 CⅩLⅦ에서 얻은 2-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조일)-4-아미노-1,3- 제조하였다. 융점 257 ℃. ESI-MS C21H21N6O2에 대한 이론치: 389.1726, 실측치: 389.1724.
＜실시예 CL＞
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((히드라지노카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 ⅩLⅡ 및 CXLⅧ에 기재된 것과 유사한 방식으로 실시예 CⅩLⅦ에서 얻은 2-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조일)-4-아미노-1,3-인단디온 제조하였다. 융점 257 ℃. ESI-MS C21H22N7O2에 대한 이론치: 404.1835, 실측치: 404.1834.
＜실시예 CLⅠ＞
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((디메틸아미노)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CⅩLⅦ에서 얻은 2-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조일)-4-아미노-1,3-인단디온을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 클로로아세틸화 및 디메틸아민을 사용하여 처리한 후, 히드라진을 처리하고, t-부톡시카르보닐기를 실시예 Ⅰ및 CⅩLⅧ에 기재된 것과 유사하게 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 생성물을 얻었다. 융점 243 ℃. ESI-MS C24H27N6O2에 대한 이론치: 431.2196, 실측치: 431.2198.
＜실시예 CLⅡ＞
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-모르폴리닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CXLⅦ에서 얻은 2-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조일)-4-아미노-1,3-인단디온을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 클로로아세틸화 및 디메틸아민을 사용한 처리 후, 히드라진을 처리하고, t-부톡시카르보닐기를 실시예 Ⅰ및 CⅩLⅧ에 기재된 것과 유사하게 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 생성물을 얻었다. 융점 259 ℃. ESI-MS C26H29N6O3에 대한 이론치: 473.2301, 실측치: 473.2302.
＜실시예 CLⅢ＞
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CXLⅦ에서 얻은 2-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조일)-4-아미노-1,3-인단디온을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 클로로아세틸화 및 1-메틸피페라진을 사용한 처리 후, 히드라진을 처리하고, t-부톡시카르보닐기를 실시예 Ⅰ및 CⅩLⅧ에 기재된 것과 유사하게 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 생성물을 얻었다. 융점 259 ℃. ESI-MS C27H32N7O2에 대한 이론치: 486.2618, 실측치: 486.2608.
＜실시예 CLⅣ＞
3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CXLⅦ에서 얻은 2-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)벤조일)-4-아미노-1,3-인단디온을 출발물질로 사용하여 제조하였다. 실시예 Ⅱ 및 ⅩⅩⅢ에 기재된 것과 유사한 방식으로 클로로아세틸화 및 4-(아미노메틸)피페리딘을 사용한 처리 후, 히드라진을 처리하고, t-부톡시카르보닐기를 실시예 Ⅰ및 CⅩLⅧ에 기재된 것과 유사하게 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 생성물을 얻었다. 융점 239 ℃. ESI-MS C28H34N7O2에 대한 이론치: 500.2774, 실측치: 500.2772.
＜실시예 CLⅤ＞
3-(4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐)-5-((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
25 ℃에서, 메탄올 10 mL 및 물 2 mL중 화합물 CⅩLⅧ(0.17 g, 0.29 mmol)의 용액에 37% 수성 포름알데히드(0.45 g, 5.8 mmol), 시아노수소화나트륨(0.18 g, 2.0 mmol) 및 4 드롭의 아세트산을 연속으로 가하였다. 생성된 용액을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 진한 염산을 사용하여 산성(약 pH 1)으로 만들고, 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 50% 수성 수산화나트륨을 사용하여 용액을 염기성(약 pH 13)으로 만들고, 마지막으로 1 N 염산을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 혼합물을 4:1 클로로포름/이소프로판올로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액에 과량의 트리플루오로아세트산을 가하고, 용액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 이소프로판올로부터 재결정하여 황색 생성물을 TFA-염으로 0.16 g(92%) 얻었다. 융점 245 ℃. ESI-MS C26H30N7O5에 대한 이론치: 488.2410, 실측치: 488.2420.
＜실시예 CLⅥ＞
3-(4-(4-에틸-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CLⅤ에 기재된 것과 유사한 방식으로 CⅩLⅦ 및 아세트알데히드를 출발물질로 하여 제조하였다. 융점 245 ℃. ESI-MS C27H32N7O3에 대한 이론치: 502.2567, 실측치: 502.2555.
＜실시예 CLⅦ＞
3-(4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)페닐-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온의 제조
실시예 CLⅤ에 기재된 것과 유사한 방식으로 CⅩLⅧ 및 아세톤을 출발물질로 하여 제조하였다. 융점 253 ℃. ESI-MS C28H34N7O3에 대한 이론치: 516.2723, 실측치: 516.2726.
＜유용성＞
키나제/싸이클린 복합체 효소 활성의 억제
본 발명에 개시된 몇몇 화합물을 cdk4/D1 및 cdk2/E 키나제 복합체에 대한 억제 활성에 관해 분석하였다. 간단히 말해, 키나제에 이어 그에 상응하는 조절 유닛을 발현하는 곤충 세포로부터의 세포 용해물을 생체외 분석하였다. cdk2/싸이클린 E는 His-태그된 cdk2 및 사이클린 E를 발현하는 곤충 세포로부터 정제하였다. cdk/싸이클린 용해물은 키나제와 상용성인 완충액, 50 mM의 농도로32p로 표지되 ATP, GST-Rb 융합 단백질 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 마이크로 적정형 플레이트에서 합하였다. 키나제를 방사능 표지된 ATP와 반응시킨 후, 매우 과량의 EDTA 및 표지되지 않은 ATP를 가하여 반응을 효과적으로 정지시켰다. GST-Rb 표지된 단백질을 GSH-세파로스 비드 현탁액내에 포획시켰고, 신틸란트에 재현탁하였고, 신틸레이션 카운터로32p 활성을 검출하였다. 키나제의 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도를 각 화합물에 대해 계산하였다. IC50이 1 μM 미만인 화합물은 활성적인 것으로 여겨졌다.
HCT116 암 세포 증식의 억제
본 발명에 개시된 몇몇 화합물의 세포 활성을 시험하기 위해 배양된 HCT116 세포에 미치는 화합물의 효과를 조사하고, 술포로다민 B를 사용하는 비색 세포독성 시험으로 세포 주기 진행에 미치는 화합물의 영향을 측정하였다[Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112, 1990]. 간단히 말해, HCT116 세포를 농도를 증가시키면서 시험 화합물의 존재하에 배양하였다. 선택된 시점에서, 세포 군을 트리클로로아세트산으로 고정시키고, 술포로다민 B(SRB)로 염색하였다. 결합되지 않은 염료는 세척하여 제거하고, 단백질과 결합된 염료는 추출하여 광학 밀도를 측정하였다. IC50이 1 μM 미만인 화합물은 활성적인 것으로 여겨졌다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태.
    ＜화학식 Ⅰ＞
    식중,
    X는 O, S 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 H, C1-4알킬 및 NR5R5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10알키닐, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들은 결합되어 -OCH20- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고;
    Rb는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, =O, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-10알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-10알키닐, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 H, 할로, -CN, NO2, C1-4할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, SO2R5b, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R3및 R3a는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 4 내지 8 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R3b는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3c는 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5b는 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 O, S 및 NR로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R이 H, C1-4알킬 및 NR5R5a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알키닐, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들이 결합되어 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고;
    Rb가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, NR5NR5R5a, =O, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알케닐, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알키닐, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3가 H, 할로, -CN, NO2, C1-4할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, SO2R5b, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R3및 R3a가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 4 내지 8 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R3b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3c가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, NO2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    X가 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알케닐, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들이 결합되어 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고;
    Rb가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, S02NR3R3a, S02R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C2-5알케닐, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3가 H, 할로, -CN, N02, C1-4할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, S02R5b, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R3및 R3a가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 5 또는 6 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R3b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3c가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, N02, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    X가 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 H, 0 내지 2 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, -NHR4, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-6카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 5 개의 Rb로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    2 개의 Ra가 인접 탄소 원자상에 존재하는 경우, 이들이 결합되어 -OCH20- 또는 -OCH2CH2O-를 형성하고;
    Rb가 각 경우 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, CO2R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a및 SO2R3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc가 각 경우 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR5NR5R5a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 0 내지 3 개의 Rc로 치환된 C1-5알킬, -(CF2)mCF3, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 Rb로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3가 H, 할로, -CN, N02, C1-4할로알킬, NR5R5a, NR5NR5R5a, NR5C(O)OR5, NR5C(O)R5, =O, OR5, COR5, CO2R5, CONR5R5a, NHC(O)NR5R5a, NHC(S)NR5R5a, SO2NR5R5a, SO2R5b, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    R3및 R3a가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 고리에 5 또는 6 개의 원자를 가지고 추가로 0 또는 1 개의 N, S 또는 O 원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3c로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R3b가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3c가 각 경우 독립적으로 할로, -CN, N3, N02, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3b, =O, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3b, NHC(O)NR3R3b, NHC(S)NR3R3b, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, SO2NR3R3b, SO2R3b, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 각 경우 독립적으로 H, -CN, C1-4알킬, C1-4할로알킬, NR3R3a, NR3C(O)OR3, NR3C(O)R3, OR3, COR3, C02R3, CONR3R3a, NHC(O)NR3R3a, NHC(S)NR3R3a, SO2NR3R3a, SO2R3b, 0 내지 5 개의 Ra로 치환된 C3-10카르보사이클, 및 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며 0 내지 3 개의 R3로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a가 H, C1-4알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5b가 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    m이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (a) 3-(4-메톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (b) 3-(페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (c) 3-(4-메틸티오페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (d) 3-(4-메틸술포닐페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (e) 3-(4-N,N-디메틸페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (f) 3-(3-피리딜)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (g) 3-(4-메톡시페닐)-5-(포름아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (h) 3-(4-히드록시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (i) 3-(4-(1-피페리디닐)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (j) 3-(4-모르폴리닐)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (k) 3-(4-에톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (l) 3-(4-부틸페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (m) 3-(4-에틸페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (n) 3-(4-n-프로필페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (o) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (p) 3-(4-피리딜)-5-(포름아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (q) 3-(4-피리딜)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (r) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (s) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아지도페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (t) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-메톡시카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (u) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아미노메틸카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (v) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-디메틸아미노메틸카르보닐아미노페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (w) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-아세트아미도페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (x) 3-(4-메톡시페닐)-5-(피롤리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (y) 3-(4-메톡시페닐)-5-(모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (z) 3-(4-메톡시페닐)-5-(티오모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (aa) 3-(4-메톡시페닐)-5-(에틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (bb) 3-(4-메톡시페닐)-5-(피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (cc) 3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (dd) 3-(4-메톡시페닐)-5-(피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ee) 3-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ff) 3-(4-메톡시페닐)-5-(4-(2-히드록시에틸)피페라지닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (gg) 3-(4-메톡시페닐)-5-(N,N-디메틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (hh) 3-(4-메톡시페닐)-5-((2-히드록시에틸)아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ii) 3-(4-메톡시페닐)-5-(아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (jj) 3-(4-메톡시페닐)-5-((2-클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (kk) 3-(4-메톡시페닐)-5-((2,4-디클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ll) 3-(4-메톡시페닐)-5-((3,4-디클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (mm) 3-(4-메톡시페닐)-5-((2-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (nn) 3-(4-디메톡시페닐)-5-((3-티오펜)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (oo) 3-(4-메톡시페닐)-5-((3,4-에틸렌디옥시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (pp) 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (qq) 3-(2-메톡시페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (rr) 3-(4-메톡시페닐)-5-((2,5-디메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ss) 3-(4-메톡시페닐)-5-((3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (tt) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (uu) 3-(4-메톡시페닐)-5-((3-메톡시페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (vv) 3-(4-메톡시페닐)-5-((4-클로로페닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ww) 3-(4-메톡시페닐)-5-(부틸카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (xx) 3-(4-메톡시페닐)-5-(4-아미노벤질카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (yy) 3-(4-메톡시페닐)-5-(4-피리딜카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (zz) 3-(4-메톡시페닐)-5-(페닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (aaa) 3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로부틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (bbb) 3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로펜틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ccc) 3-(4-메톡시페닐)-5-(프로필아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ddd) 3-(4-메톡시페닐)-5-(에틸아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (eee) 3-(4-메톡시페닐)-5-(벤질아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (fff) 3-(4-메톡시페닐)-5-(이소프로필아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ggg) 3-(4-메톡시페닐)-5-(시클로프로필아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (hhh) 3-(4-메톡시페닐)-5-(클로로아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (iii) 3-(4-메톡시페닐)-5-(4-피리디닐아미노메틸아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (jjj) 3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-(모르폴리닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (kkk)3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-5-(디메틸아미노아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (lll) 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (mmm) 3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (nnn) 3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ooo) 3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((4-히드록시-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ppp)3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-모르폴리닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (qqq) (3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (rrr) 3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-히드록시-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (sss) 3-(4-(4-모르폴리닐)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ttt)3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-모르폴리닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (uuu)3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((디메틸아미노)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (vvv) 3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (www) 3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((4-아미노메틸-1-피페리디닐)아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (xxx) 3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((아미노카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (yyy)3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-((히드라지노카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (zzz) 3-(4-(1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (A) 3-(4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (B) 3-(4-(4-에틸-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (C) 3-(4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (D) 3-(4-(4-t-부톡시카르보닐-1-피페라지닐)페닐)-5-(((4-모르폴리닐아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (E) 3-(4-(디메틸아미노)페닐)-5-((((4-메틸-1-피페라지닐)아미노)카르보닐)아미노)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (F) 3-(i-프로필)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (G) 3-(c-프로필)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (H) 3-(t-부틸)-5-(아세트아미도))인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (I) 3-(2-티에닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (J) 3-(3-메틸-2-티에닐)-5-(아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (K) 3-(에틸)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (L) 3-(n-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (M) 3-(i-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (N) 3-(c-프로필)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (O) 3-(c-헥실)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (P) 3-(2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (Q) 3-(3-메틸-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (R) 3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (S) 3-(5-에틸카르복시-2-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (T) 3-(3-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (U) 3-(1-메틸-3-피롤릴)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (V) 3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (W) 3-(2-푸라닐)-5-(카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (X) 3-(i-프로필)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (Y) 3-(c-프로필)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (Z) 3-(c-헥실)-5-(N,N-디메틸아미노노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (AA) 3-(2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (BB)3-(5-메톡시-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (CC)3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (DD) 3-(5-에톡시카르복실)-2-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온;
    (EE) 3-(3-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (FF)3-(5-클로로-3-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (GG)3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (HH) 3-(2-푸라닐)-5-(N,N-디메틸아미노카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (II) 3-(i-프로필)-5-(4-카르바모일일피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (JJ) 3-(c-헥실)-5-(4-카르바모일피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (KK)3-(에틸)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아테트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (LL) 3-(i-프로필)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (MM) 3-(c-프로필)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (NN) 3-(c-헥실)-5-(4-아미노메틸피페리디닐아세트아미도)인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (OO) 3-(i-프로필)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (PP) 3-(5-에틸카르복실-2-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (QQ) 3-(5-카르복실-2-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (RR) 3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(4-메틸피페라지닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (SS) 3-(i-프로필)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (TT) 3-(N-메틸카르바모일-4-피페리디닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (UU) 3-(5-메틸-2-티에닐)-5-(모르폴린리카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (VV) 3-(5-클로로-3-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (WW) 3-(2,5-디메틸-3-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (XX)3-(5-에틸카르복실-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (YY) 3-(5-카르복실-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (ZZ) 3-(5-벤질카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (AAA) 3-(5-(4-메틸피페라지닐)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (BBB) 3-(5-(2-(1-메틸피롤리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (CCC) 3-(5-(N,N-디메틸아미노)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (DDD) 3-(5-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (EEE) 3-(5-(2-(피롤리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (FFF) 3-(5-(2-(모르폴리닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (GGG) 3-(5-모르폴리닐카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (HHH) 3-(5-(3-피롤리도닐)프로필)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (III) 3-(5-(2-(3-피리딜)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온;
    (JJJ) 3-(5-(3-(이미다졸릴)프로필)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (KKK) 3-(5-(2-(2-피리딜)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온,
    (LLL) 3-(5-((2-피리딜)메틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온, 및
    (MMM) 3-(5-(2-(피페리디닐)에틸)카르복스아미도-2-티에닐)-5-(모르폴리닐카르바모일)아미노인데노[1,2-c]피라졸-4-온으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 암 및 증식성 질병의 치료가 필요한 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 상기 암 및 증식성 질병의 치료 방법.
KR1020007011642A 1998-04-21 1999-04-20 항암제 및 증식 억제제로서의5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온 KR20010042868A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8247698P 1998-04-21 1998-04-21
US60/082,476 1998-04-21
PCT/US1999/008616 WO1999054308A1 (en) 1998-04-21 1999-04-20 5-aminoindeno(1,2-c)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010042868A true KR20010042868A (ko) 2001-05-25

Family

ID=22171462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007011642A KR20010042868A (ko) 1998-04-21 1999-04-20 항암제 및 증식 억제제로서의5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6413957B1 (ko)
EP (1) EP1071668B1 (ko)
JP (1) JP4665239B2 (ko)
KR (1) KR20010042868A (ko)
CN (1) CN1297442A (ko)
AT (1) ATE432923T1 (ko)
AU (1) AU767409B2 (ko)
BR (1) BR9909597A (ko)
CA (1) CA2322204C (ko)
DE (1) DE69940951D1 (ko)
EA (1) EA004805B1 (ko)
IL (2) IL138079A0 (ko)
NZ (1) NZ507567A (ko)
WO (1) WO1999054308A1 (ko)
ZA (1) ZA200004445B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101155883B1 (ko) * 2003-12-23 2012-06-20 아제닉스 유에스에이 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 저해제, 그 조성물 및 그의 용도

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462036B1 (en) * 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
US6297238B1 (en) * 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
JP2001106673A (ja) * 1999-07-26 2001-04-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールウレア誘導体
ES2251395T3 (es) 1999-07-26 2006-05-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de biarilureas.
US6593356B2 (en) * 1999-10-20 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
US20040048844A1 (en) 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
MXPA03001189A (es) * 2000-08-09 2004-05-14 Agouron Pharma Compuestos de pirazol-tiazol, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para inhibir las cinasas dependientes de ciclinas.
ATE295354T1 (de) 2000-08-18 2005-05-15 Agouron Pharma Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen
AU2001212168A1 (en) * 2000-10-20 2002-05-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides and their use as cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors
AU2002228692A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 3-(2,4-dimethylthiazol-5-yl) indeno(1,2-c)pyrazol-4-one derivatives as cdk inhibitors
CA2430376A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 David J. Carini Semicarbazides and their uses as cyclin dependent kinase inhibitors
US7605175B2 (en) 2001-03-02 2009-10-20 Gpc Biotech Ag Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
US7365205B2 (en) * 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
RU2319699C2 (ru) * 2001-06-20 2008-03-20 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производные диаминов
US20040242869A1 (en) * 2001-07-06 2004-12-02 Carini David J Semicarbazides and their uses
JP4331595B2 (ja) * 2001-08-09 2009-09-16 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
CA2463571A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 Gpc Biotech, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
US6753329B2 (en) 2001-12-03 2004-06-22 Gpc Biotech Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
MY138268A (en) 2002-05-15 2009-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders
ITMI20030287A1 (it) * 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
US7456169B2 (en) 2003-02-27 2008-11-25 Abbott Laboratories Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US7320986B2 (en) 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
US7786112B2 (en) 2003-04-07 2010-08-31 Agennix Usa Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
MXPA06010904A (es) 2004-03-24 2007-06-11 Abbott Lab Inhibidores de pirazol cinasa triciclicos.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2989538A (en) * 1960-02-10 1961-06-20 Smith Kline French Lab Process for preparing pyrazoloindenone hydrazones
JPS60130521A (ja) * 1983-12-19 1985-07-12 Morishita Seiyaku Kk 抗癌剤
US4678499A (en) * 1985-03-11 1987-07-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
JPS6299361A (ja) * 1985-10-25 1987-05-08 Morishita Seiyaku Kk インデノ〔１，２−ｃ〕ピラゾ−ル誘導体
GB2223946A (en) 1988-10-24 1990-04-25 Shell Int Research Herbicidal compositions and their use
AU5535698A (en) 1997-03-04 1998-09-10 Rohm And Haas Company Indanone herbicide compositions and use thereof
JP2001518501A (ja) 1997-10-06 2001-10-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト インデノ［１，２−ｃ］−、ナフト［１，２−ｃ］−およびベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２−ｃ］ピラゾール誘導体
CN1278724A (zh) 1997-10-06 2001-01-03 巴斯福股份公司 抑制酪氨酸激酶活性的茚并[1,2－c]吡唑衍生物
US6407103B2 (en) 1998-04-21 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101155883B1 (ko) * 2003-12-23 2012-06-20 아제닉스 유에스에이 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 저해제, 그 조성물 및 그의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
IL138079A (en) 2006-04-10
CA2322204A1 (en) 1999-10-28
EA004805B1 (ru) 2004-08-26
CA2322204C (en) 2009-01-20
NZ507567A (en) 2003-08-29
IL138079A0 (en) 2001-10-31
AU3654899A (en) 1999-11-08
ATE432923T1 (de) 2009-06-15
AU767409B2 (en) 2003-11-06
JP4665239B2 (ja) 2011-04-06
US6413957B1 (en) 2002-07-02
DE69940951D1 (de) 2009-07-16
ZA200004445B (en) 2001-10-31
BR9909597A (pt) 2001-10-02
WO1999054308A1 (en) 1999-10-28
JP2002512230A (ja) 2002-04-23
EP1071668A1 (en) 2001-01-31
EP1071668B1 (en) 2009-06-03
EA200001085A1 (ru) 2001-04-23
CN1297442A (zh) 2001-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010042868A (ko) 항암제 및 증식 억제제로서의5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온
US6965036B2 (en) Intermediates for guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US6407103B2 (en) Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses
CA2345809C (en) 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
US6706718B2 (en) 3-(2,4-dimethylthiazol-5-yl)indeno[1,2-c]pyrazol-4-one derivatives and their uses
FI100241B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(alkok sipyrimidinyyli)-piperatsiinien valmistamiseksi
US7250435B2 (en) Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
US6593356B2 (en) Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
JP2004524277A (ja) アシルセミカルバジド及びサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害剤としてのその使用
FR2903406A1 (fr) Derives de pyrazolylbenzimidazole,compositions les contenant et utilisation
WO2004078732A1 (fr) Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
JP2564714B2 (ja) １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート
Nisa et al. Synthetic and antimicrobial studies of N‐substituted‐pyrazoline‐based new bisheterocycles
US4343801A (en) 1,2,4-Triazine derivatives, and their production and use
FR2953836A1 (fr) Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
Jing et al. Design, Synthesis and Anticancer Activity of 2-((Pyridin-2-ylmethyl) thio)-1H-benzimidazole Derivatives
MXPA00010299A (en) 5-aminoindeno(1,2-c)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents
Lozhkin et al. Synthesis and reactions of methyl 3-(1-adamantyl-carbonyl)-4, 5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylate.
CN110713487A (zh) 一种新型杂环芳腙类衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法和应用
AU2002318254A1 (en) Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
JPH04211070A (ja) トリアゾール化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application