DE69915862T2

DE69915862T2 - Verfahren zur herstellung 5-substituierter pyrazole unter verwendung von dithietane

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Publication number: DE69915862T2
Application number: DE69915862T
Authority: DE
Inventors: J. Matthew GRANETO; J. Susan HARTMANN; Suzanne Metz; Jeffrey John TALLEY; L. Michael VAZQUEZ; L. David BROWN; M. Richard WEIER; A. Michael STEALEY; Xiangdong Xu
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-18
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2019-11-19
Also published as: US6482955B2; PT1131318E; NZ511594A; EP1131318B1; ES2219092T3; DE69915862D1; US6242612B1; US20030135057A1; JP2002530404A; WO2000031072A1; AU758811B2; US20040220232A1; EP1131318A1; IL142999A0; US6342608B1; ZA200103759B; ATE262523T1; US6143892A; DK1131318T3; US20020115868A1

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung ausgewählter substituierter Heterocyclen, welche für die Behandlung inflammatorischer Krankheiten nützlich sind. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Reihe substituierter Heterocyclen, welche p38-Kinase- und COX-2-Inhibitoren sind. Die hier beschriebenen Heterocyclen können für die Behandlung anderer Krankheitsbilder nützlich sein.
Dithietane wurden bereits früher aus ausgewählten 1,3-Dicarbonylverbindungen hergestellt. Diese sogenannten aktiven Methylenverbindungen umfassen Ester von Malonsäure, beta-Ketoester und 1,3-Diketone. [(1) Katagiri, N.; Ise, S; Watanabe, N.; Kaneko, C., Chem. Pharm. Bull. 1990, 12, 3242–3248. (2) Okajima, N.; Okada, Y, J. Heterocycic Chem. 1990; 27, 567– 574]. Ausgewählte Dithiole, die sich von Estern von Malonsäure ableiten, wurden als Inhibitoren für Krebs-Metastasen beschrieben. [Onaka, S.; Gokou, S. Japanische Patentanmeldung JP 10212239 1998 .]. Es wurde zuvor beschrieben, dass bestimmte (1,2,4-Triazolyl)keten-S,Sacetale mit Hydrazin unter Bildung von Pyrazolyl-1,2,4-triazolen reagieren [Huang, Z. N.; Li, Z. M., Synth. Commun. 1996, 26, 3115–3120]. Die Kondensation ausgewählter cyclischer alpha-Oxo-alpha-(1,2,4-triazol-1-yl)keten-N,S-acetale mit Hydrazin ergibt 5-Mercaptoalkylamino- und 5-Anilinoalkylthiopyrazolyl-1,2,4-triazole. [(1) Huang, Z. N.; Li, Z. M., Heterocycles 1995, 41, 1653–1658]. Historisch wurden 3-Aminopyrazole durch Schwefel-Extrusionsumlagerung aus 6H-1,3,4-Thiadiazinderivaten in Anwesenheit einer Base hergestellt. [(1) Beyer, H.; Honeck, H.; Reichelt, L., Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 741, 45. (2) Schmidt, R. R.; Huth, H., Tetrahedron Lett., 1975, 33. (3) Pfeiffer, W. D.; Dilk, E.; Bulka, E., Synthesis, 1977, 196–198]. Dieses Versuchsprotokoll arbeitet normalerweise gleichfalls für die Herstellung einfacher 3-Amino-4-pyrazole. Die 6H-1,3,4-Thiadiazinderivate werden ihrerseits durch Kondensation von alpha-Chlorketonen mit Thiosemicarbaziden hergestellt. Dies erfordert seinerseits die Herstellung sowohl der erforderlichen alpha-Chlorketone und Thiosemicarbazid. Im Allgemeinen ist die zuvor erwähnte Methode nicht für die Herstellung von den erfindungsgemäßen anti-inflammatorischen Pyrazolen geeignet. Die bekannten Literaturverfahren zur Herstellung von Pyrazolen, die oben beschrieben wurden, leiden an schlechten chemischen Ausbeuten und ergeben oft Gemische von Produkten, die eine sorgfältige chromatographische Trennung erfordern. In einer Reihe von Fällen konnten die gewünschten Pyrazole überhaupt nicht unter Verwendung der in der Literatur beschrieben Verfahren erhalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den Vorteil, dass es direkter ist (weniger Stufen hat) und die gewünschten Pyrazole in signifikant höherer Ausbeute und mit höherer Reinheit ergibt. Zusätzlich besitzt das erfindungsgemäße Verfahren den zusätzlichen Vorteil, dass es nicht auf der Herstellung instabiler alpha-Chlorketone beruht. Häufig erleiden alpha-Chlorketone eine Dechlorierung bei der Behandlung mit Thiosemicarbaziden.
G. Singh et al., J. J. S. Perkin 1 1945 (1987) beschreiben die Umsetzungen von α-Aroylα-bromketendithioacetalen mit Hydrazinhydrat und die Bildung umgelagerter Pyrazole.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ausgewählter substituierter Pyrazolderivate der Formeln A und B, die für die Behandlung von inflammatorischen Krankheiten nützlich sind, worin Y SR₆, NR₄R₅ oder OR₆ bedeutet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia oder Ib
worin:
R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei:
der heterocyclische Rest substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und
Phenyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylcarbonylaminosulfonyl, Alkenyl und Alkinyl;
R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem di substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, mono-substituieriem Phenyl und disubstituiertem Phenyl, wobei:
der beziehungsweise die Substituenten des heterocyclischen Rests und von Phenyl unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino;
R₃ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl, worin:
Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl;
für R₄ und R₅ gilt:
R₄ wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, wobei:
Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Thiol, Alkoxy, NHR₇, N(R₇)₂, Alkoxycarbonyl, Acyl und Halogen;
R₅ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, wobei:
Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Thiol, Alkylthio, Alkoxy, NHR₇, N(R₇)₂, Carboxy, Halogen, Alkoxycarbonyl, Acyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und einem heterocyclischen Rest; oder wobei R₄ und R₅ einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Aziridinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, wobei:
Piperazinyl gegebenenfalls ein- oder mehrmals substituiert ist mit unabhängig ausgewähltem Alkyl;
R₇ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Cycloalkyl; und wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzung eines metallorganischen Reagenses der Formel R₂CH₂M, worin M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Li, Na, K und Mg, mit einer aktivierten Form einer Carbonsäure unter Bildung eines Ketons der Formel Ic:
Behandlung des Ketons der Formel Ic mit einem Gemisch aus Schwefelkohlenstoff und Dihalogenmethan, wie Dibrommethan oder Iodchlormethan, in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels unter Bildung des Dithietanderivats der Formel Id:
Umsetzung des Dithietanderivats der Formel Id mit einem Amin der Formel R₄-NH-R₅ unter Bildung des Thioamids der Formel Ie, If oder Ig:
Kondensation des Thioamids der Formel Ie, If oder Ig mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin.
Die Erfindung betrifft gemäß einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa oder IIb
worin:
R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei:
der heterocyclische Rest substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und
Phenyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylcarbonylaminosulfonyl, Alkenyl und Alkinyl
R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem di substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, mono-substituiertem Phenyl und disubstituiertem Phenyl, wobei:
der beziehungsweise die Substituenten des heterocyclischen Rests und von Phenyl unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino;
jedes R₃ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl, wobei:
Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl;
R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, wobei:
Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Halogen, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest, oder Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit tert.-Butoxycarbonylamino; und wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzung eines metallorganischen Reagenses der Formel R₂CH₂M, worin M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Li, Na, K und Mg, mit einer aktivierten Form einer Carbonsäure unter Bildung eines Ketons der Formel IIc:
Behandlung des Ketons der Formel IIc mit einem Gemisch aus Schwefelkohlenstoff und Dihalogenmethan, wie Dibrommethan oder Iodchlormethan, in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels unter Bildung des Dithietanderivats der Formel IId:
Umsetzung des Dithietanderivats der Formel IId mit NaOR₆ unter Bildung einer Verbindung der Formel IIe:
und Kondensation der Verbindung der Formel IIe mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin.
Die Erfindung betrifft gemäß einer anderen Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa oder IIIb
worin:
R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei:
der heterocyclische Rest substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und
Phenyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylcarbonylaminosulfonyl, Alkenyl und Alkinyl;
R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem disubstituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, mono-substituiertem Phenyl und disubstituiertem Phenyl, wobei:
die Substituenten des heterocyclischen Rests und von Phenyl unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino;
jedes R₃ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl, worin:
Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl;
R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, wobei
Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Halogen, Alkoxycarbonyl, Acyl, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest, oder
Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, Methoxy, Tetrahydropyranyloxy, Morpholinylcarbonyl, Dimethylaminopropylaminocarbonyl und Methylaminocarbonyl; und wobei das Verfahren umfasst:
Umsetzung eines metallorganischen Reagenses der Formel R₂CH₂M, worin M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Li, Na, K und Mg, mit einer aktivierten Form einer Carbonsäure unter Bildung eines Ketons der Formel IIIc:
Behandlung des Ketons der Formel IIIc mit einem Gemisch aus Schwefelkohlenstoffund Dihalogenmethan, wie Dibrommethan oder Iodchlormethan, in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels unter Bildung des Dithietanderivats der Formel IIId:
Umsetzung des Dithietanderivats der Formel IIId mit R₃NHNH₂ unter Bildung eines Heterocyclus der Formel IIIe oder IIIf und seinen Tautomeren:
Umsetzung des Heterocyclus der Formel IIIe oder IIIf mit einer aktivierten Form von R₆ in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels.
Der Ausdruck "Alkyl", alleine oder in Kombination, bedeutet eine acyclische Alkylgruppe, enthaltend 1 bis 10 oder 1 bis 8 Kohlenstoffatome oder 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Diese Alkylreste können gegebenenfalls substituiert sein. Beispiele solcher Reste umfassen Methyl, Ethyl, Chlorethyl, Hydroxyethyl, n-Propyl, Oxopropyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyanobutyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Peetyl, Aminopentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl, und ähnliche.
Der Ausdruck "Alkenyl" bedeutet einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest insofern, dass der mindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Reste können 2 bis 10 Kohlenstoffatome oder 2 bis 8 Kohlenstoffatome oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Alke nylreste können gegebenenfalls substituiert sein. Beispiele geeigneter Alkenylreste umfassen Propylenyl, 2-Chlorpropylenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Pentenylen-1-yl, 2,2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, 3-Hydroxyhexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-1-yl, und ähnliche.
Der Ausdruck "Alkinyl" bedeutet einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, wie Reste, die etwa 2 bis 10 Kohlenstoffatome oder 2 bis 8 Kohlenstoffatome oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Solche Alkinylreste können gegebenenfalls substituiert sein. Beispiele geeigneter Alkinylreste umfassen Ethinyl-, Propinyl-, Hydroxypropinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 4-Methoxypentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl-, Hexin-3-yl-, 3,3-Dimethylbutin-1-yl-Reste, und ähnliche.
Der Ausdruck "Cyano"-Rest bedeutet einen Kohlenstoffrest mit 3 oder 4 kovalenten Bindungen, die mit einem Stickstoffatom geteilt werden.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Halogene, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
Der Ausdruck "Halogenalkenyl" bedeutet lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren Doppelbindungen, wobei irgendeins oder mehrere der Alkenylkohlenstoffatome mit Halogen, wie oben definiert, substituiert ist beziehungsweise sind. Dihalogenalkenylgruppen können zwei oder mehrere der gleichen Halogenatome oder eine Kombination unterschiedlicher Halogenreste enthalten, und Polyhalogenalkenylreste können mehr als zwei der gleichen Halogenatome oder eine Kombination unterschiedlicher Halogenreste enthalten.
Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" umfasst gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte, Heteroatom-enthaltende ringförmige Reste, wobei die Heteroatome ausgewählt werden können aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff Beispiele gesättigter heterocyclischer Reste umfassen gesättigte 3- bis 7-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome [beispielsweise Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, usw.], gesättigte 3- bis 7-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [beispielsweise Morpholinyl, usw.], gesättigte 3- bis 7-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [beispielsweise Thiazolidinyl, usw.]. Beispiele teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppen umfassen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol. Beispiele ungesättigter heterocyclischer Reste, ebenfalls als "Heteroaryl"reste bezeichnet, umfassen ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [beispielsweise 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, usw.], Tetrazolyl [beispielsweise 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, usw.], usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 5 Stickstoffatome, beispielsweise Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazo lopyridazinyl [beispielsweise Tetrazol-[1,5-b]pyridazinyl, usw.]; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend ein Sauerstoffatom, beispielsweise Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, usw.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend ein Schwefelatom, beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, usw.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, beispielsweise Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [beispielsweise 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, usw.], usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [beispielsweise Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, usw.]; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome beispielsweise Thiazolyl, Thiadiazolyl [beispielsweise 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, usw.], usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [beispielsweise Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, usw.], und ähnliche. Der Ausdruck umfasst ebenfalls Reste, bei denen die heterocyclischen Reste mit Arylresten kondensiert sind. Beispiele solcher kondensierter bicyclischer Reste umfassen Benzofuran, Benzothiophen, und ähnliche. Die genannte "heterocyclische" Gruppe kann 1 bis 3 Substituenten, wie im Folgenden definiert, enthalten. Heterocyclische Reste umfassen 5- bis 10-gliedrige kondensierte oder nichtkondensierte Reste. Nicht-beschränkende Beispiele heterocyclischer Reste umfassen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazonyl, Chinolinyl, Tetraazolyl, und ähnliche.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst Reste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Cycloalkylreste sind "niedrige Cycloalkyl"reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Reste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" umfasst Cycloalkyl-substituierte Alkylgruppen. Cycloalkylalkylreste sind "niedrige Cycloalkylalkyl"reste mit Cycloalkylresten, gebunden an Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Cyclohexylhexyl.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" umfasst Reste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Kohlenstoff Kohlenstoff Doppelbindungen. Cycloalkenylreste sind "niedrige Cycloalkenyl"reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen Reste, wie Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Der Ausdruck "Halogencycloalkyl" umfasst Reste, worin ein oder mehrere der Cycloalkyl-Kohlenstoffatome mit Halogen, wie oben definiert, substituiert ist bzw. sind. Spezifisch umfasst werden Monohalogencycloalkyl-, Dihalogencycloalkyl- und Polyhalogencycloalkylreste. Ein Monohalogencycloalkylrest kann beispielsweise entweder ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb des Restes enthalten. Die Halogenreste können zwei oder mehrere der gleichen Halogenatome oder eine Kombination aus unterschiedlichen Halogenresten und Polyhalogencycloalkylresten, die mehr als zwei der gleichen Halogenatome oder Kombinationen unterschiedlicher Halogenreste enthalten können, umfassen Halogencycloalkylreste sind "niedrige Halogencycloalkyl"reste mit drei bis etwa acht Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Halogencycloalkylreste umfassen Fluorcy-clopropyl, Difluorcyclobutyl, Difluorcyclobutyl, Trifluorcyclopentyl, Tetrafluorcyclohexyl und Dichlorcyclopropyl. Der Ausdruck "Halogencycloalkenyl" umfasst Reste, worin irgendeins oder mehrere der Cycloalkenyl-Kohlenstoffatome substituiert ist beziehungsweise sind mit Halogen, wie oben definiert. Spezifisch umfasst werden Monohalogencycloalkenyl-, Dihalogencycloalkenyl- und Polyhalogencycloalkenylreste. Der Ausdruck "Halogencycloalkoxy" umfasst Cycloalkoxyreste mit einem oder mehreren Halogenresten, gebunden an einen Cycloalkoxyrest, d. h. unter Bildung von Monohalogencycloalkoxy-, Dihalogencycloalkoxy- und Polycycloalkoxyresten.
Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Reste, enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an eine zweiwertiges Schwefelatom. Alkylthioreste sind "niedrige Alkylthio"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel von "niedrigem Alkylthio" ist Methylthio (CH₃-S-). Der Ausdruck "Alkylsulfinyl" umfasst Reste, die einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges -S(=O)-Atom, enthalten.
Der Ausdruck "Alkoxy" und "Alkoxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Oxyenthaltende Reste, die jeweils Alkylteile mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen enthalten, wie einen Methoxyrest. Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst Alkylreste mit einem oder mehreren Alkoxyresten, gebunden an den Alkylrest, d. h. unter Bildung von Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkylresten. Alkoxyreste sind "niedrige Alkoxy"reste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert.-Butoxyalkyle. Die "Alkoxy"reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, unter Bildung von "Halogenalkoxy"resten substituiert sein. Beispiele solcher Reste umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy, Tetrafluorethoxy, Pentafluorethoxy und Fluorpropoxy.
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" umfasst eine Phenylgruppierung, substituiert an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten. Diese Substituenten umfassen Alkyl, Alkenyl, O-Alkyl, S-Alkyl, O-Alkenyl, S-Alkenyl, Halogen, Cyano, CF₃, OCF₂, SO₂NH₂, SO₂CH₃, OH, NH₂, N, S, O, und ähnliche.
Reaktionsschema 1
In dem Schema 1 ist ein Verfahren zur Synthese ausgewählter 5-Aminopyrazole dargestellt. Die Behandlung von 1 mit einer Base wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid ergibt die entsprechende metallorganische Verbindung. Dieses metallorganische Reagens wird dann mit einem Ester 2 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter Bildung des gewünschten Ketons 3 behandelt. Die Behandlung des Ketons 3 mit einem Gemisch aus Schwefelkohlenstoff, Dihalogenmethan und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, ergibt die Schlüssel-Dithietanverbindung 4. Die Dithietanverbindung 4 kann dann mit einem geeigneten Amin mit oder ohne Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder Acetonitril, unter Bildung der Thioamidverbindung 5 umgesetzt werden. Die Thioamidverbindung 5 wird mit einem monosubstituierten Hydrazin 6 oder Hydrazin (6, R = H) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder einem Alkohol, mit oder ohne Erhitzen unter Bildung der Pyrazole 7 und 8 behandelt. Im Falle von Hydrazin (6, R = H) sind die gebildeten Pyrazole (7 und 8, R₃ = H) Tautomere.
Reaktionsschema 2
Das Dithietan 4 wird zu einer Lösung von Natrium- oder Kaliumalkoxid in THF gegeben. Das Alkoxid kann durch Behandlung eines Alkohols in THF mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, NaHMDS oder KHMDS, erzeugt werden. Das Reaktionsgemisch wird 4 bis 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der entstehende Thionoester 9 kann mit Hydrazin oder seinem Hydrat in Ethanol, Methanol oder THF bei Raumtemperatur während 2 bis 18 Stunden unter Bildung der Pyrazolprodukte 10 reagieren.
Reaktionsschema 3
Zu dem Dithietan 4 in Toluol wird ein Amin, wie Thiomorpholin, gegeben, und dann wird von 80 bis 110°C erhitzt. Das entstehende Thioamid 11 kann isoliert oder direkt bei der nächsten Reaktionsstufe verwendet werden. Zu dem Thioamid in THF wird eine geeignete Base, wie Kalium-t-butoxid, zugegeben, und das entstehende Thiolanion wird mit Iodmethan alkyliert. Das entstehende Zwischenprodukt 12 kann mit Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie THF oder Ethanol, unter Bildung des Pyrazols 13 cyclisiert werden.
Reaktionsschema 4
Das Dithietan 4 wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder Ethanol, mit Hydrazin oder seinem Hydrat bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels unter Bildung des Thiopyrazols 14 umgesetzt. Die Thiolgruppe kann mit einer Vielzahl von Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogengeniden oder Michael-Akzeptoren, einschließlich Methylchloracetat, Ethylacrylat und Benzylbromid, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumethoxid oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie DMF oder Ethanol, unter Bildung der gewünschten Pyrazole 15 alkyliert werden.
Reaktionsschema 5
Pyrazole, wie 16, die säurelabile Aminschutzgruppen enthalten, können mit einem geeigneten Säurekatalysator, wie TFA in Dichlormethan oder HCl in Ethanol oder Dioxan, behandelt werden. Das entstehende Amin 17 kann dann auf gerade Art und Weise unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin, mit einem Reagens, wie beispielsweise Acetylchlorid oder Methyliodid, acyliert oder alkyliert werden. Zusätzlich kann eine N-Methylierung direkt unter Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure in Ethanol/Wasser bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden, wobei die gewünschten Pyrazole 18 gebildet werden.
Reaktionsschema 6
Pyrazole, die basenlabile Ester enthalten, wie 19, können mit einer geeigneten Base, wie NaOH, unter Bildung der freien Säure 20 behandelt werden. Die entstehende Säure kann dann auf geradem Weg unter Verwendung eines geeigneten Kupplungsmittels, wie EDC oder TBTU, mit oder ohne Katalysatoren, wie HOBt oder N-Hydroxysuccinimid, und einem geeigneten Amin aminiert werden. Zusätzlich kann die Amidierung direkt durch Behandlung des Methylesters mit einem geeigneten Amin, beispielsweise N-Methylpiperazin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder Methanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur unter Bildung der gewünschten Pyrazole durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Der Fachmann wird leicht erkennen, dass verschiedene Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden können.
Es wird angenommen, dass der Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Ausmaß ausnutzen kann. Daher erläutern die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen und sind keine Beschränkung für den Rest der Offenbarung auf irgendwelche Weise. Verbindungen, die die verschiedenen Variationen der erläuterten Strukturmodifizierungen in den vorhergehenden Schemata oder in den folgenden Beispielen aufweisen, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Ausgangsmaterialien, die für die obigen Verfahren erforderlich sind, werden in der Literatur beschrieben oder sie können nach bekannten Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Beispiel 1
1-[5-(3-Tolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl-4-methylpiperazin. Stufe 1. Herstellung von 1-Tolyl-2-(4-pyridyl ethanon.
Methyl-3-methylbenzoat (6,0 g, 40 mmol), Tetrahydrofuran (50 ml) und 4-Picolin (4,1 g, 44 mmol) werden bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Natriumbis(trimethylsilyl)amid, 1,0 M in THF (88 ml, 88 mmol), wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird 16 h gerührt und dann in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wird (5,7 g, 67%): Fp. 118,0–119,0°C. ¹H-NMR (Acetond₆/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). ESHRMS m/z 212,1067 (M + H, C₁₄H₁₃NO ergibt 212,1075).
Anal. berechnet für C₁₄H₁₃NO: C, 79,59; H, 6,20; N, 6,63. Gefunden: C, 79,54; H, 6,30; N, 6,56.
Stufe 2 Herstellung von 1-(3-Tolyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridyl)etha-non.
1-Tolyl-2-(4-pyridyl)ethanon (4,22 g, 20 mmol), Aceton (100 ml), Kaliumcarbonat (8,3 g, 60 mmol), Schwefelkohlenstoff (4,56 g, 60 mmol) und Dibrommethan (10,43 g, 60 mmol) werden bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Wasser (100 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Dieses Rohmaterial wird entweder durch Flashsäulenchromatographie unter Eluierung mit Ethylacetat : Hexan oder durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird (4,8 g, 80%): Fp. 178,6–179,2°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,47 (m, 2H), 7,08 (m, 6H), 4,37 (s, 2H), 2,21 (s, 3H). ESHRMS m/z 300,0521 (M + H, C₁₆H₁₄NOS₂ ergibt 300,0517).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₃NOS₂: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,68. Gefunden: C, 64,08; H, 4,25; N, 4,62.
Stufe 3 Herstellung von 1-[-(3-Tolyl)-3-oxo-2-(4-pyridyl)-1-thiopropyl]-4-methvlpiperazin.
1-(3-Tolyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4-pyridyl)ethanon (3,0 g, 10 mmol), N-Methylpiperazin (5,0 g, 50 mmol) und Toluol (50 ml) werden am Rückfluss unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung während 1 bis 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird zur Trockene im Hochvakuum konzentriert. Dieses dicke, ölige Material wird aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert (2,9 g, 82%): Fp. 124,8–125,8°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,57 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,47–2,28 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (m, 1H). ESHRMS m/z 354,1669 (M + H, C₂₀H₂₄N₃OS ergibt 354,1640).
Anal. berechnet für C₂₀H₂₃NOS: C, 67,96; H, 6,56; N, 11,89. Gefunden: C, 67,79; H, 6,66; N, 11,88.
Stufe 4. Herstellung von 1-[5-(3-Tolyl)-4-(4-pyridinyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin.
1-[3-(3-Tolyl)-3-oxo-2-(4-pyridyl)-1-thiopropyl]-4-methylpiperazin (1,06 g, 3 mmol), Tetrahydrofuran (50 ml) und Hydrazin (15 ml, 15 mmol, 1,0 M in THF) wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Ein farbloser Feststoff wird abfiltriert. Die Reinigung, sofern erforderlich, erfolgt durch Verreiben oder Umkristallisation (0,98 g, 97%): Fp. 261,9–262,0°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,6 (brs, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 334,2049 (M + H, C₂₀H₂₄N₅ ergibt 334,2032).
Anal. berechnet für C₂₀H₂₃N₅: C, 72,04; H, 6,95; N, 21,00. Gefunden: C, 71,83; H, 7,06; N, 20,83.
Beispiel 2
Stufe 1. 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethanon wird gemäß dem Verfahren, das im Beispiel 1, Stufe 1, verwendet wurde, hergestellt, Ausbeute: 74%, gelber Feststoff, Fp. 95,5– 97,3°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,57 (br d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,28 (s, 2H). ESLRMS m/z 232 (M + H),
Stufe 2. Zu einer Lösung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethanon (70,0 g, 0,3 mol), Dibrommethan (200 ml) und Schwefelkohlenstoff (25,9 g, 0,34 mol) in Aceton (800 ml) wird Kaliumcarbonat (83,0 g, 0,6 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtempera tur 24 h gerührt. Weitere zwei Äquivalente Kaliumcarbonat und ein Äquivalent Schwefelkohlenstoff werden zugegeben, und es wird weitere 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, und das Rohprodukt wird mit 1 1 eines Gemisches aus Ethylacetat und Ether (1 : 9) gerührt, wobei 78,4 g, 82%, reines Produkt als gelber Feststoff erhalten werden, Fp. 185,3– 185,4°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 4,39 (s, 2H). ESHRMS m/z 319,9981 (M + H, C₁₅H₁₁CINOS₂ ergibt 319,9971).
Anal. berechnet für C₁₅H₁₀CINOS₂: C, 56,33; H, 3,15; N, 4,38. Gefunden: C, 56,47; H, 3,13; N, 4,44.
Beispiel 3
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 164,0–165,0°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). ESHRMS m/z 334,0130 (M + H, C₁₆H₁₂CINOS₂ ergibt 334,0127).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₂CINOS₂: C, 57,56; H, 3,62; N, 4,20. Gefunden: C, 57,68; H, 3,67; N, 4,17.
Beispiel 4
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 126,5–126,6°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,0 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 2,85 (s, 3H). ESHRMS m/z 300,0483 (M + H, C₁₆H₁₄NOS₂ ergibt 300,0517).
Anal, berechnet für C₁₆H₁₄NOS₂: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,68. Gefunden: C, 64,05; H, 4,27; N, 4,59.
Beispiel 5
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 159,6–159,7°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,52 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 4,40 (s, 2H). ESHRMS m/z 363,9503 (M + H, C₁₅H₁₁BrNOS₂ ergibt 363,9465).
Anal. berechnet für C₁₅H₁₀BrNOS₂: C, 49,46; H, 2,77; N, 3,84. Gefunden: C, 49,51; H, 2,68; N, 3,74.
Beispiel 6
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 198,8–198,9°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,45 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). ESHRMS m/z 314,0691 (M + H, C₁₇H₁₆N₆OS₂ ergibt 314,0673).
Beispiel 7
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 182,6–183,0°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,10 (m, 2H), 4,40 (s, 2H). ESHRMS m/z 370,0173 (M + H, C₁₆H₁₁F₃NO₂S₂ ergibt 370,0183}.
Beispiel 8
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 193,3–193,4°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,69 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,01 (m, 2H), 4,43 (s, 2H). ESHRMS m/z 311,0327 (M + H, C₁₆H₁₁N₂OS₂ ergibt 311,0313).
Beispiel 9
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 191,5–192,5°C. ¹H-NMR (CDCl/300 MHz) 8,55 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,4 (m, 1H), 7,09–7,03 (m, 3H), 6,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). ESHRMS m/z 350,0090 (M + H, C₁₆H₁₃CINO₂S₂ ergibt 350,0076).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₂CINO₂S₂: C, 54,93;H, 3,60; N, 4,00; Cl, 10,13; S, 18,33. Gefunden: C, 54,74; H, 3,60; N, 3,89; Cl, 10,45; S, 18,32.
Beispiel 10
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 172,1–173,1°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,23–7,21 (m, 4H), 7,04 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,25 (s, 9H). ESHRMS m/z 342,1004 (M + H, C₁₉H₂₀NOS₂ ergibt 342,0986).
Anal. berechnet für C₁₉H₁₉N₉ ₉OS₂: C, 66,83; H, 5,61; N, 4,10; S, 18,78. Gefunden: C, 66,97; H, 5,89; N, 4,02; 18,64.
Beispiel 11
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 203,0–204,1°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,52 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,05 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). ESHRMS m/z 316,0475 (M + H, (C₁₆H₁₄NO₂S₂ ergibt 316,0466).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₃NO₂S₂: C, 60,93; H, 4,15; N, 4,44; S, 20,33. Gefunden: C, 60,46; H, 4,17; N, 4,37; S, 19,84.
Beispiel 12
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 209,1–215,1°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,03–6,99 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). ESHRMS m/z 300,0517 (M + H, C₁₆H₁₃NOS₂ ergibt 300,0517).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₃NOS₂: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,69; S, 21,42. Gefunden: C, 64,02; H, 4,62; N, 4,54; S, 21,24.
Beispiel 13
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 257,6–257,7°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,27–6,99 (m, 4H), 4,18 (s, 2H). ESHRMS m/z 411,9348 (M + H, C₁₅H₁₁NIOS₂ ergibt 411,9327).
Anal. berechnet für C₁₅H₁₀NIOS₂: C, 43,81; H, 2,45; N, 3,41. Gefunden: C, 43,71; H, 2,27; N, 3,41.
Beispiel 14
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 197,3–202,2°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,53 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,09 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,43 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,14 (s, 2H), 2,97 (s, 6H). ESHRMS m/z 329,0789 (M + H, C₁₇H₁₇N₂OS₂ ergibt 329,0782).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₆N₂OS₂: C, 62,17; H, 4,91; N, 8,53; S, 19,53. Gefunden: C, 61,93; H, 5,12; N, 8,46; S, 19,26.
Beispiel 15
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 176,6–176,7°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,29–7,22 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 17,5, 10,9 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,19 (s, 2H). ESHRMS m/z 312,0513 (M + H, C₁₇H₁₄NOS₂ ergibt 312,0517).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₃NOS₂: C, 65,56; H, 4,21; N, 4,50. Gefunden: C, 65,75; H, 4,11; N, 4,46.
Beispiel 16
Hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 174,8–175,0°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,23–7,20 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 4,17 (s, 2H), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7,7 Hz). ESHRMS m/z 314,0677 (M + H, C₁₇H₁₆N₆OS₂ ergibt 314,0673).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₅N₅OS₂: C, 65,14;H, 4,82; N, 4,47. Gefunden: C, 64,90; H, 4,62; N, 4,45.
Beispiel 17
Hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufen 1 und 2. Fp. 167,1–167,5°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,52 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,33 (d, H, J = 8,3 Hz), 7,02–7,00 (m, 3H), 6,87–6,83 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). ESHRMS m/z 379,9577 (M + H, C₁₆H₁₃BrNOS₂ ergibt 379,9622).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₂BrNOS₂: C, 50,80; H, 3,20; N, 3,70. Gefunden: C, 50,69; H, 3,19; N, 3,71.
Beispiel 18
Hergestellt aus Beispiel 3 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 236,7– 239,3°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,6 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 368,4653 (M + H, C₂₀H₂₃CIN₅ ergibt 368,1642).
Beispiel 19
Hergestellt aus Beispiel 3 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 244,0– 244,2°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 11,6 (brs, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 334,2018 (M + H, C₂₀H₂₄N₅ ergibt 334,2032).
Anal. berechnet für C₂₀H₂₃N₂ ₅: C, 72,04; H, 6,95; N, 21,00. Gefunden: C, 72,03; H, 7,00; N, 20,85.
Beispiel 20
Hergestellt aus Beispiel 5 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 222,5– 223,4°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 11,8 (brs, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). ESHRMS m/z 398,0982 (M + H, C₁₆H₂₁BrN₅ ergibt 398,0980).
Beispiel 21
Hergestellt aus Beispiel 6 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 270,9– 272,7°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,5 (brs, 1H), 8,41 (m, ZH), 7,24 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 348,2183 (M + H, C₂₂H₂₅N₅ ergibt 348,2188).
Beispiel 22
Hergestellt aus Beispiel 7 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 221,0– 221,2°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,7 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 404,1698 (M + H, C₂₀H₂₁F₃N₅O ergibt 404,1698).
Beispiel 23
Hergestellt aus Beispiel 8 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. > 300°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,8 (brs, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). ESHRMS m/z 345,1848 (M + H, C₂₀H₂₁N₆ ergibt 345,1828).
Beispiel 24
Hergestellt aus Beispiel 9 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 272,7– 276,4°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,32–7,13 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 2,902,85 (m, 4H), 2,38–2,35 (m, 4H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 384,1580 (M + H, C₂₀H₂₃CIN₅O ergibt 384,1591).
Beispiel 25
Hergestellt aus Beispiel 10 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 243,6–244,3°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,28–7,18 (m, 4H), 2,90–2,85 (m, 4H), 2,38–2,34 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (s, 9H). ESHRMS m/z 376,2491 (M + H, C₂₃H₃₀N₅ ergibt 376,2501).
Beispiel 26
Hergestellt aus Beispiel 11 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 259,0–260,2°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 8,53 (dd, 2H, 7 = 4,4, 1,6 Hz), 7,24 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,75 (s, 3H) 2,90–2,85 (m, 4H), 2,39–2,35 (m, 4H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 350,1991 (M + H, C₂₀H₂₄N₅O ergibt 350,1981).
Anal. berechnet für C₂₀H₂₃N₅O + 3,93% H₂O: C, 66,04; H, 6,81; N, 19,25. Gefunden: C, 66,01; H, 6,62; N, 19,32.
Beispiel 27
Hergestellt aus Beispiel 12 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 243,0–246,8°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,24 (m, 6H), 2,91–2,86 (m, 4H), 2,40–2,35 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 334,2041 (M + H, C₂₀H₂₄N₅ ergibt 334,2032).
Anal. berechnet für C₂₀H₂₃N₅ + 4,09% H₂O: C, 69,10; H, 7,13; N, 20,14. Gefunden: C, 69,10; H, 7,08; N, 20,13.
Beispiel 28
Hergestellt aus Beispiel 13 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 265,2–265,8°C. ¹H-NMR (CD₃OD/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,76–7,74 (m, 2H), 7,41–7,39 (m, 2H), 7,08–7,05 (m, 2H), 3,08–3,04 (m, 4H), 2,61–2,58 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). ESHRMS m/z 446,0847 (M + H, C₁₉H₂₁IN₅ ergibt 446,084169).
Anal. berechnet für C₁₉H₂₀IN₅ + 12,09% H₂O: C, 44,60; H, 5,39; N, 13,69. Gefunden: C, 44,50; H, 4,56; N, 13,66.
Beispiel 29
Hergestellt aus Beispiel 15 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. > 300°C. ¹H-NMR (CD₃OD/300 MHz) 8,49 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,47–7,44 (m, 4H), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 5,28 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,07–3,03 (m, 4H), 2,58–2,53 (m, 4H), 2,31 (s, 3H). ESHRMS m/z 346,2034 (M + H, C₂₁H₂₄N₅ ergibt 346,2032).
Anal. berechnet für C₂₁H₂₃N₅ + 2,83% H₂O: C, 70,95; H, 6,84; N, 19,70. Gefunden: C, 10,97; H, 6,49; N, 19,54.
Beispiel 30
Hergestellt aus Beispiel 16 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 221,6222,6°C. ¹H-NMR (CD₃OD/300 MHz) 8,38 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,44–7,40 (m, 2H), 7,26–7,19 (m, 4H), 3,06–3,02 (m, 4H), 2,66 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,59–2,54 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz). ESHRMS m/z 348,2188 (M + H, C₂₁H₂₆N₅ ergibt 348,2188).
Anal. berechnet für C₂₁H₂₅N₅ + 2,59% H₂O: C, 70,71; H, 7,35; N, 19,63. Gefunden: C, 70,76; H, 7,40; N, 19,46.
Beispiel 31
Hergestellt aus Beispiel 17 nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufen 3 und 4. Fp. 294,7°C Zers. ¹H-NMR (CD₃OD/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45–7,42 (m, 2H), 7,27–7,25 (m, 1H), 7,00–6,97 (m, 2H), 3,08–3,03 (m, 4H), 2,59– 2,54 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). ESHRMS m/z 412,1124 (M + H, C₂₀H₂₃BrN₅ ergibt 412,1137).
Beispiel 32
Zu N-(2-Hydroxyethyl)morpholin (363 μl, 3 mmol) in wasserfreiem THF (7 ml) wird unter Stickstoff 1M Natriumbis(trimethylsilyl)amid (3 ml, 3 mmol) in THF bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, dann wird das Dithietan von Beispiel 2 (636 mg, 2 mmol) als Feststoff zugegeben. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich allmählich dunkelorange. Nach etwa 18 h bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) abgeschreckt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und mit gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem orangen Öl konzentriert. Das Öl wird in MeOH (10 ml) aufgenommen und zur Entfernung von irgendwelchem verbleibenden Ethylacetat rekonzentriert. Das Öl wird dann in Methanol (5 ml) aufgenommen, und wasserfreies Hydrazin (69 μl) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) abgeschreckt und zweimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und mit Wasser (20 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem orangen Semifeststoff konzentriert. Der Feststoff wird mit Acetonitril (5 ml) verrieben, abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute, fast weißer Feststoff, 114 mg, 14,8%, Fp. 198,9–199,9°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,61 (br s, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,54 (m, 4H) 2,70 (t, 2H), 2,44 (m, 4H). ESHRMS m/z 385,1444 (M + H, C₂₀H₂₂CIN₄O₂ ergibt 385,1431).
Beispiel 33
Das Produkt wird in analoger Weise, wie im Beispiel 32 beschrieben, unter Verwendung von 4-Hydroxy-N-t-boc-piperidin als Ausgangsmaterial hergestellt. Umkristallisiert aus Aceton/Methanol. Ausbeute; farbloser Feststoff 263 mg, 29%. Fp. 230,1–231,8°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,61 (br s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,52 (m, 2H) 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m, ZH), 1,39 (s, 9H).
Anal. berechnet für C₂₄H₂₇CIN₄O₃: C, 63,36; H, 5,98; N, 12,31. Gefunden: C, 63,34; H, 5,97; N, 12,22.
Beispiel 34
Das Produkt von Beispiel 33 (130 mg, 0,28 mmol) wird mit konzentrierter HCl (0,5 ml) in Ethanol (5 ml) für 2 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der entstehende Rückstand wird in Ethanol gelöst und zweimal rekonzentriert. Der entstehende Feststoff wird mit Acetonitril verrieben, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wird. Ausbeute, 119 mg, 91%, Trihydrochloridsalz, Fp. 220,6–222,1°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 13,25 (br s, 1H), 9,10 (br s, 2H), 8,67 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 5,04 (m, 1H), 3,17 (br d, 4H) 2,21 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Anal. berechnet für C₁₉H₁₉CIN₄O 3 HCl: C, 49,16; H, 4,78; N, 12,07. Gefunden: C, 49,24; H, 4,72; N, 12,02.
Beispiel 35
Das Produkt wird in analoger Weise, wie im Beispiel 32 beschrieben, unter Verwendung von (+/-)-3-Hydroxytetrahydrofuran als Ausgangsmaterial hergestellt. Umkristallisiert aus Ethanol. Ausbeute; farbloser Feststoff, 57 mg, 8%. Fp. > 300°C. ¹NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,65 (br s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 5,28 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,26–2,01 (br m, 2H).
Anal. berechnet für C₁₈H₁₆CIN₃O₂: C, 63,25; H, 4,72; N, 12,29. Gefunden: C, 63,12; H, 4,51; N, 12,31.
Beispiel 36
Das Produkt wird in analoger Weise, wie im Beispiel 32 beschrieben, unter Verwendung von p-Methoxybenzylalkohol als Ausgangsmaterial hergestellt. Ausbeute, fast farbloser Feststoff, 252 mg, 21%, Fp. 229,1–229,2°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆/300 MHz) 11,62 (br s, 1H), 8,40 (br s, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,30 (br s, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Anal. berechnet für C₂₂H₁₈CIN₃O₂ 0,25 H₂O: C, 66,67; H, 4,70; N, 10,60. Gefunden: C, 66,79; H, 4,95; N, 10,54.
Beispiel 37
Das Produkt wird in analoger Weise, wie im Beispiel 32 beschrieben, unter Verwendung von N-Boc-ethanolamin als Ausgangsmaterial hergestellt. Umkristallisiert aus Ethylacetat/Methanol. Ausbeute; farbloser Feststoff, 75 mg, 4%. Fp. > 300°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,60 (br s, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,53 (d, 2H}, 7,38 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). ESHRMS m/z 415,1551 (M + H, C₂₁H₂₄CIN₄O₃ ergibt 415,1537).
Beispiel 38
Das Produkt wird in analoger Weise, wie im Beispiel 32 beschrieben, unter Verwendung von Methanol hergestellt. Ausbeute, fast farbloser Feststoff, 119 mg, 14%, Fp. 265,3–265,3°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,61 (br s, 1H), 8,41 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 3,90 (s, 3H). ESHRMS m/z 286,0766 (M + H, C₁₅H₁₅CIN₃O ergibt 286,0747).
Anal. berechnet für C₁₅H₁ ₂CIN₃O 0,25 H₂O: C, 62,08; H, 4,34; N, 14,48. Gefunden: C, 62,24; H, 4,11; N, 14,16.
Beispiel 39
Zu dem Dithietan von Beispiel 2 (638 mg, 2 mmol) in Toluol (15 ml) wird Thiomorpholin (800 μl, 8 μl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss 6 Stunden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Toluol verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem Öl konzentriert. Hexan wird zu dem Rückstand zugegeben, und dann wird am Rückfluss erhitzt und dann abdekantiert. Das Öl wird semifest. Der Semifeststoff wird in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und Kalium-t-butoxid 1M in THF (2 ml, 2 mmol) wird zugegeben. Danach wird Iodmethan (125 μl, 2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann mit Wasser (20 ml) abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden gesammelt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Filtration und Konzentration ergibt ein Öl, welches einmal mit Toluol abgeblasen wurde um Ethylacetat zu entfernen. Der Rückstand wird in Ethanol (10 ml) gelöst, und Hydrazinhydrat (97 μl, 2 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (je 30 ml) verteilt. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Filtrieren und Konzentrieren ergibt einen orangen Rückstand, der mit Acetonitril verrieben wird, wobei ein gelb-brauner Feststoff erhalten wird. Ausbeute: 295 mg, 43%, Fp > 300°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,70 (br s, 1H), 8,47 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,26 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,62 (m, 4H). ESHRMS m/z 357,0942 (M + H, C₁₈H₁₈CIN₄S ergibt 357,0941).
Anal. berechnet für C₁₈H₁₇CIN₄S: C, 60,58; H, 4,80; N, 15,70. Gefunden: C, 60,32; H, 4,96; N, 15,60.
Beispiel 40
Das Produkt von Beispiel 33 (455 mg, 1,5 mmol) wird mit 98%iger Ameisensäure (6 ml) vereinigt und auf 100°C erhitzt. Nach 3 Stunden wird 37%iger Formaldehyd (1,22 ml, 15 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, und es wird filtriert. Die Lösung wird mit Wasser (15 ml) verdünnt und einmal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die wässrige Lösung wird dann mit 2,5 N NaOH bis pH 8 bis zur basischen Reaktion versetzt. Das trübe Gemisch wird dann zweimal mit 1 : 1 THF : EtOAc (30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden gesammelt und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem Öl konzentriert, welches sich beim Stehen verfestigt. Der Feststoff wird mit Acetonitril verrieben und abgesaugt. Der Feststoff wird in Ethanol : Wasser (15 ml) suspendiert, und 1 ml konz. HCl wird zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethanol (10 ml) vereinigt und zweimal rekonzentriert. Der entstehende Feststoff wird mit Acetonitril (10 ml), enthaltend eine geringe Menge an Ethanol (0,5 ml), zur Entfernung von etwas gefärbten Verunreinigungen, verrieben. Der Feststoff wird durch Absaugen gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 490 mg, 88%, Fp. 255,9–256,8°C. ¹H-NMR (D₂O/DMSO-d₆/NaOD/300 Mhz) 7,93 (d, 2H), 7,09 (s, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 2,26 (br m, 2H), 2,12 (br m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,68 (br m, 2H), 1,57 (br m, 2H). ESLRMS m/z 369 (M + H).
Beispiel 41
Stufe 1. Ein Gemisch aus Dithietan von Beispiel 2 (78,3 g, 0,24 mol) und 1-Methylpiperazin (75,0 g, 0,73 mol) in 800 ml Toluol wird am Rückfluss 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges 1-Methylpiperazin werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Ether (1 : 3) behandelt, wobei 53,0 g Produkt als gelbe Kristalle erhalten werden, 60%, Fp. 149–151°C.
Anal. berechnet für C₁₉H₂₀CIN₃OS: C, 61,03; H, 5,39; N, 11,24. Gefunden: C, 60,74; H, 5,35; N, 11,14.
Stufe 2. Zu einer Suspension des Produkts von Stufe 1 (52,0 g, 0,14 mol) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wird wasserfreies Hydrazin (8,9 g, 0,28 mol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das schwachgelbe Präzipitat wird abfiltriert und aus heißem Methanol umkristallisiert, wobie 30,2 g der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten werden, 60%, Fp. 267–268°C.
Anal. berechnet für C₁₉H₂₀CIN₅: C, 64,49; H, 5,70; N, 19,79. Gefunden: C, 64,89; H, 5,55; N, 19,99.
Beispiel 42
Zu 1-(4-Fluorphenyl}-2-(4-pyridyl)ethanon (1,0 g, 4,7 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wird eine Lösung von 1 M Kalium-t-butoxid in THF (10 ml, 10 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Schwefelkohlenstoff(0,31 ml, 5,1 mmol) zugegeben. Nach mehreren Minuten wird Methyliodid (0,64 ml, 10,3 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (35 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten werden mit Wasser (25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem orangen Öl konzentriert. Das Öl verfestigt sich beim Stehen, wobei 1,4 g, 94%, des erwarteten Produkts erhalten werden, Fp. 80,2–82,1°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz} 8,59 (d, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₄FNOS₂: C, 60,16; H, 4,42; N, 4,39; S, 20,08. Gefunden: C, 59,89; H, 4,09; N, 4,31; S, 20,14.
Beispiel 43
Das Produkt wird auf analoge Weise, wie in Beispiel 42, unter Verwendung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethanon als Ausgangsmaterial, hergestellt. Rohausbeute; 100%, Fp. 87,6–88,2°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,60 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22. (s, 3H). ESHRMS m/z 336,0297 (M + H, C₁₆H₁₄CINOS₂ ergibt 336,0283).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₄CINOS₂: C, 57,22; H, 4,20; N, 4,17. Gefunden: C, 57,44; H, 3,97; N, 4,04.
Beispiel 44
Zu dem Produkt von Beispiel 42 (1,4 g, 4,4 mmol) in Ethanol (15 ml) wird 1 M Hydrazin in Essigsäure (5 ml, 5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Keine Reaktion ist aufgetreten, so dass Hydrazinhydrat (1,08 ml, 22 mmol) zugegeben wird und 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser wurde zugegeben um das Produkt zu präzipitieren. Der Feststoff wurde durch Absaugfiltration gesammelt und durch Lufttrocknen getrocknet, wodurch das rohe, gewünschte Pyrazol, 675 mg, 53%, erhalten wird. Das Produkt wird aus Ethanol rekristallisiert, 494 mg, Fp. 249,9–249,9°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 13,51 (br s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). ESHRMS m/z 286,0807 (M + H, C₁₅H₁₃FN₃S ergibt 286,0814).
Anal. berechnet für C₁₅H₁₂FN₃S: C, 63,14; H, 4,24; N, 14,73. Gefunden: C, 63,01; H, 4,43; N, 14,81.
Beispiel 45
Das Produkt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 44 hergestellt, unter Verwendung des Produkts von Beispiel 43 als Ausgangsmaterial. Ausbeute: 750 mg, 33%, Fp. 250,2– 250,2°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 13,57 (br s, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,45 (br s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). ESHRMS m/z 302,0537 (M + H, C₁₅H₁₃CIN₃S ergibt 302,0518).
Anal. berechnet für C₁₅H₁₂CIN₃S: C, 59,70; H, 4,01; N, 13,92. Gefunden: C, 59,56; H, 3,96; N, 13,96.
Beispiel 46
Zu dem Produkt von Beispiel 44 (150 mg, 0,52 mmol) in Ethanol (15 ml) wird Ammoniumpersulfat (450 mg, 1,97 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach einigen Stunden wird eine zusätzliche Menge an Ammoniumpersulfat (450 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit TLC (Kieselgel) unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionslösungsmittel überwacht. Nach Verbrauch des Ausgangsmaterials wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumbicarbonat (25 ml) gelöscht und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, mit Salzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Durch Filtrieren und Konzentrieren wird ein farbloser Feststoff erhalten. Der Feststoff wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet, wobei 150 mg, 96%, Fp. 262,9–262,9°C, des gewünschten Sulfoxids erhalten werden. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 14,22 (br s, 1H), 8,56 (d, 2H), 7,42–7,23 (br m, 6H), 2,94 (s, 3H).
Anal. berechnet für C₁₅H₁₂FN₃OS 0,25 H₂O: C, 58,91; H, 4,12; N, 13,74. Gefunden: C, 58,88; H, 4,17; N, 13,39.
Beispiel 47
Zu dem Produkt von Beispiel 44 (285 mg, 1 mmol) in Ethanol (10 ml) werden Kaliumperoxymonosulfat (2,45 g, 4 mmol) und Wasser (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschichten werden vereinigt, mit Salzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Ethylacetat extrahiert das Produkt aus der wässrigen Phase nicht wirksam, daher wird die wässrige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und mit Acetonitril (50 ml) extrahiert. Die Acetonitrillösung wird getrocknet (MgSO₄), filtriert und mit der filtrierten Ethylacetatlösung vereinigt. Die Lösungsmittel werden verdampft, und der entstehende Feststoff wird mit einer geringen Menge an Acetonitril verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet, wobei 203 mg, 64%, erhalten werden, Fp. 297,1 → 300°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 14,37 (br s, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,29 (m, 6H), 3,26 (s, 3H).
Anal. berechnet für C₁₅H₁₂FN₃O₂S: C, 56,77; H, 3,81; N, 13,24. Gefunden: C, 56,52; H, 4,03; N, 13,11.
Beispiel 48
Das Produkt wird auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, unter Verwendung von Methyl-4-brombenzoat als Ausgangsmaterial. Erhalten wird ein farbloser Feststoff, Fp. 270,2–270,7°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆/300 MHz) 12,7 (br s, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (s, 3H). ESHRMS m/z 398,0993 (M + H, C₁₉H₂₁BrN₅ ergibt 398,0980).
Beispiel 49
Das Produkt von Beispiel 2 (50 g, 0,156 mol) und wasserfreies Hydrazin (25 ml, 0,8 mol) werden am Rückfluss in Ethanol 5 Stunden erhitzt. Das Material kann abkühlen, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert wird. Der Feststoff wird an der Luft getrocknet, wobei das gewünschte Produkt als gelb-oranger Feststoff (21,8 g) erhalten wird. Das Filtrat wird mit Wasser (200 ml) verdünnt, und eine zweite Charge wird als gelb-oranger Feststoff (18,0 g) erhalten. Der pH des Filtrats wird auf pH 8 mit 3 N HCl eingestellt, und der präzipitierte Feststoff wird filtriert, wobei eine zusätzliche Charge des gewünschten Produktes als gelb-oranger Feststoff (2,0 g) erhalten wird. Die vereinigten Chargen ergeben das gewünschte Pyrazol in 93%iger Ausbeute, Fp. 266,3–268,9°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,80 (br, 1H), 12,20 (br s, 1H), 8,32 (s, 4H), 7,50–7,30 (m, 4H). ESHRMS m/z 288,0358 (M + H, C₁₄H₁₁CIN₃S ergibt 288,0362).
Anal. berechnet für C₁₄H₁₀CIN₃S (0,4 H₂O): C, 57,01; H, 3,69; N, 14,25. Gefunden: C, 56,95; H, 3,50; N, 14,14.
Beispiel 50
Das obige Pyrazol wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 49 hergestellt, Fp. 261,3– 263,9°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 11,55 (br s, 1H), 8,25–8,13 (m, 2H), 7,61–7,50 (m, 2H), 7,35– 7,20 (m, 2H, 7,19–7,05 (m, 2H). ESHRMS m/z 272,0691 (M + H, C₁₄H₁₁FN₃S ergibt 272,0657).
Anal. berechnet für C₁₄H₁₀FN₃S (0,25 H₂O): C, 60,97; H, 3,84; N, 15,24. Gefunden: C, 61,05; H, 3,64; N, 15,12.
Beispiel 51
Zu dem Produkt von Beispiel 49 (100 mg, 0,35 mmol) in Methanol (2 ml) wird 0,5 Natriummethoxid (0,7 ml, 0,35 mmol) gegeben. Der Inhalt wird 15 Minuten gerührt, und dann wird zur Entfernung eines Präzipitats filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, in Wasser gelöst und im Vakuum konzentriert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff zurückbleibt. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 11,60 (br s, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,60–7,50 (m, 2H), 7,40–7,20 (m, 4H).
Anal. berechnet für C₁₄H₉CIN₃NaS (2,5 H₂O): C, 47,40; H, 3,98; N, 11,84. Gefunden: C, 47,39; H, 3,33; N, 11,50.
Beispiel 52
Zu dem Material, hergestellt gemäß Beispiel 49 (584 mg, 2,0 mmol), und Bromacetonitril (140 μl, 2,0 mmol) in DMF (5 ml) wird wasserfreies Kaliumcarbonat (276 mg, 2,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, dann zwischen EtOAc und H₂O verteilt. Die EtOAc-Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein dunkelgelber Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird mit MeOH verrieben und filtriert, wobei das gewünschte Produkt als fast farbloser Feststoff erhalten wird, 369 mg, 56%, Fp. 230,0–230,5°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,90 (br s, 1H), 8,58 (d, 2H), 7,60–7,13 (m, 6H), 4,10 (s, 2H). ESHRMS m/z 327,0482 (M + H, C₁₆H₁₂CIN₄S ergibt 327,0471).
Anal. berechnet für C₁₆H₁₁CIN₄S (0,3 H₂O): C, 57,85; H, 3,52; N, 16,87. Gefunden: C, 57,88; H, 3,31; N, 16,77.
Beispiel 53
Hergestellt gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 52 beschrieben, unter Verwendung von Methylchloracetat. Wenn das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und H₂O verteilt wird, wird der unlösliche Feststoff abfiltriert, das gewünschte Produkt ist ein farbloser Feststoff, 2,16 g. Eine zweite Charge, 1,68 g, des gewünschten Produkts ergibt eine Gesamtausbeute von 61%, Fp. 192,8–195,2°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 9,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,52– 7,34 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,57 (s, 3H). ESHRMS m/z 360,05735 (M + H, C₁₇H₁₅CIN₃O₂ ergibt 360,05732).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₄CIN₃O₂ (0,25 H₂O): C, 56,05; H, 4,01; N, 11,53. Gefunden: C, 56,10; H, 3,72; N, 11,51.
Beispiel 54
Die obige Verbindung wird durch Erhitzen des Produkts von Beispiel 49 (1,2 g, 4,2 mmol), Kaliumcarbonat (630 mg, 4,6 mmol), N-Boc-4-brompiperidin (1,2 g, 4,5 mmol) in DMF (15 ml) bei 105°C während 3 Stunden hergestellt. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen, und es wird zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die EtOAc-Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit EtOAc verrieben und filtriert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 1,20 h, 61%, Fp. 220,9– 221,0°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,70 (br, 1H), 8,60–8,50 (m, 2H), 7,58–7,10 (m, 6H), 3,80–3,60 (m, 2H), 3,40–3,20 (m, 1H), 3,00–2,63 (m, 2H), 2,00–1,53 (m, 2H), 1,50–1,05 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). FABHRMS m/z 471,1605 (M + H, C₂₄H₂₈CIN₄OS ergibt 471,1622).
Anal. berechnet für C₂₄H₂₇CIN₄OS (0,5 H₂O): C, 60,05; H, 5,88; N, 11,67. Gefunden: C, 60,04; H, 5,57; N, 11,31.
Beispiel 55
Das Produkt von Beispiel 54 (5,0 g, 11 mmol) und TFA (30 ml) werden in CH₂Cl₂ (50 ml) gemischt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, wobei ein schwachgelbes Öl zurückbleibt, welches in Wasser gelöst wird. Der pH wird mit 2,5 N NaOH auf pH 9 eingestellt, wobei sich ein farbloser Feststoff bildet, der abfiltriert wird, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 3,7 g, 93%, Fp. 211,1–211,2°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,84 (br, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,40 (br, 1H), 7,50–7,15 (m, 6H), 3,50–3,00 (m, 3H), 3,00–2,80 (m, 2H), 2,05–1,80 (m, 2H), 1,65–1,42 (m, 2H). ESHRMS m/z 371,1103 (M + H, C₁₉H₂₀CIN₄S ergibt 371,1097),
Anal. berechnet für C₁₉H₁₉CIN₄S (H₂O): C, 58,68; H, 5,44; N, 14,41. Gefunden: C, 58,86; H, 5,28; N, 14,25.
Beispiel 56
Zu 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (306 mg, 1,8 mmol) in Methanol (10 ml} wird 0,5 M Natriummethoxid (7,0 ml, 3,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt, und dann wird das Material von Beispiel 49 (500 mg, 1,8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss 1 Stunde erhitzt, abgekühlt und zwischen EtOAc und H₂O verteilt. Die EtOAc-Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, im Vakuum konzentriert, wobei ein hellbernsteinfarbener Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird aus MeOH (15 ml) umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird (213 mg, 33% Ausbeute), Fp. 189,9–190,1°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,65 (br, 1H), 8,52 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,38–7,10 (m, 4H), 3,10–2,93 (m, 2H), 2,63–2,51 (m, 2H), 2,38 (br s, 4H), 1,70–1,52 (m, 4H). ESHRMS m/z 385,1262 (M + H, C₂₀H₂₂CIN₄S ergibt 385,1254).
Anal. berechnet für C₂₀H₂₁CIN₄: C, 62,41; H, 5,50; N, 14,56. Gefunden: C, 62,22; H, 5,62; N, 14,48.
Beispiel 57
Verfahren A. Das in Beispiel 53 (1,3 g, 3,6 mmol) hergestellte Material wird in Methanol (10 ml), 2,5 N Natriumhydroxid (4 ml) und Wasser (10 ml) über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert um das Methanol zu entfernen, und die verbleibende wässrige Lösung wird auf pH 6 mit 3 N HCl angesäuert, wobei ein Feststoff ausfällt. Der Feststoff wird mit EtOAc extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei hellstrohfarbene Kristalle, 205 mg, zurückbleiben. Salzlösung wird zu der wässrigen Lösung zugegeben, wobei ein zusätzlicher Feststoff präzipitiert, der abfiltriert wird, wobei weiteres gewünschtes Produkt als hellstrohfarbenes Pulver erhalten wird, 529 mg, Gesamtausbeute 61%. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + 10% TFA) 8,80 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,55–7,35 (m, 4H), 3,87 (s, 2H).
Verfahren B. Das Produkt von Beispiel 53 (3,8 g, 11 mmol) und 3 N HCl (30 ml) werden am Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann abkühlen und wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit CH₃CN (50 ml) vermischt. Nach dem Stehen über Nacht wachsen schwachgelbe Kristalle, die durch Filtrieren isoliert werden, wobei das gewünschte Produkt als HCl-Salz, 2,9 g, 69%, erhalten wird. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 8,79 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,51–7,38 (m, 4H), 3,88 (s, 2H). ESHRMS m/z 346,0435 (M + H, C₁₇H₁₃CIN₄OS ergibt 346,0417).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₂CIN₄OS (HCl, 0,5 H₂O): C, 49,12; H, 3,61; N, 10,74. Gefunden: C, 49,36; H, 3,48; N, 10,72.
Beispiel 58
Das in Beispiel 53 hergestellte Material (400 mg, 11 mmol) und eine 2 M-Lösung von Methylamin in THF (25 ml) werden am Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert, wobei das gewünschte Produkt als hellbernsteinfarbener Feststoff erhalten wird, 355 mg, 85%, Fp. 284,0–288,4°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,58 (br, 1H), 8,60–8,45 (m, 2H), 7,98 (br s, 1H), 7,55–7,12 (m, 6H), 3,60 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). ESHRMS m/z 359,0733 (M + H, C₁₇H₁₆CIN₄OS ergibt 359,0745).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₅CIN₄OS: C, 56,90; H, 4,21; N, 15,61. Gefunden: C, 56,74; H, 4,11; N, 15,17.
Beispiel 59
Das in Beispiel 53 hergestellte Material (415 mg, 12 mmol) und N,N-Dimethylaminopropylamin werden am Rückfluss in Methanol (25 ml) 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit EtOAc verrieben und filtriert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 256 mg, 50%, Fp. 168,8–169,5°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,80 (br, 1H), 8,55–8,50 (m, 2H), 8,02 (t, 1H), 7,50–7,40 (m, 6H), 3,61 (s, 2H), 3,30–2,98 (m, 2H), 2,14–2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,50–1,40 (m, 2H). FABHRMS m/z 430,1472 (M + H, C₂₁H₂₅CIN₅OS ergibt 430,1468).
Anal. berechnet für C₂₁H₂₄CIN₅OS (0,5 H₂O): C, 57,46; H, 5,74; N, 15,95. Gefunden: C, 57,71; H, 5,56; N, 16,12.
Beispiel 60
Zu dem gemäß Beispiel 54 hergestellten Material (1,0 g, 2,1 mmol) in CH₂Cl₂ (25 ml) wird 3-Chlorperbenzoesäure (425 mg, 2,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt und dann an Silicagel (20 g) unter Eluierung mit EtOAc chromatographiert. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus den gesammelten Fraktionen, und das Produkt wird durch Filtration isoliert und an der Luft getrocknet, wobei 958 mg, 93%, erhalten werden. Fp. 215,8– 215,9°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 14,34 (br s, 1H), 8,57–8,54 (m, 2H), 7,51–7,25 (m, 6H), 4,00– 3,82 (m, 2H), 3,60–3,40 (m, 1H), 2,85–2,70 (m, 2H), 2,10–1,95 (m, 1H), 1,56–1,10 (m, 3H), 1,36 (s, 9H). ESHRMS m/z 487,1580 (M + H, C₂₄H₂₈CIN₄O₃S ergibt 487,1571).
Anal. berechnet für C₂₄H₂₇CIN₄O₃S: C, 59,19; H, 5,59; N, 11,50. Gefunden: C, 59,00; H, 5,76; N, 11,46.
Beispiel 61
Zu dem gemäß Beispiel 60 (320 mg, 0,68 mmol) in EtOH (5 ml) hergestellten Material wird eine wässrige Lösung von Kaliumperoxymonosulfat (420 mg, 0,68 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und in EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein farbloser Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird mit Methanol verrieben und filtriert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 90 mg, 26%, Fp. 228,0–230,8°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 8,61 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,31–7,20 (m, 4H), 4,05–3,90 (m, 2H), 3,54–3,35 (m, 1H), 2,85–2,60 (m, 2H), 1,92–1,80 (m, 2H), 1,48–1,25 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). ESHRMS m/z 503,1541 (M + H, C₂₄H₂₈CIN₄O₄S ergibt 503,1520).
Anal. berechnet für C₂₄H₂₇CIN₄O₄S (H₂O): C, 56,30; H, 5,51; N, 10,94. Gefunden: C, 56,41; H, 5,78; N, 10,54.
Beispiel 62
Das Produkt von Beispiel 48 wird in das entsprechende Sulfoxid gemäß dem in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren überführt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie gerei rügt, der so erhaltene Feststoff wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form farbloser Kristalle erhalten wird, 64 mg, 33%. Fp. 189,5–189,5°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 14,28 (br s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,407,20 (m, 4H), 7,20–7,05 (m, 4H), 6,85 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). ESHRMS m/z 408,1168 (M + H, C₂₂H₁₉FN₃O₂S ergibt 408,1182).
Anal. berechnet für C₂₂H₁₈FN₃O₂S: C, 64,85; H, 4,45; N, 10,31. Gefunden: C, 64,44; H, 4,34; N, 10,70.
Beispiel 63
Zu dem in Beispiel 62 hergestellten Material (1,2 g, 2,5 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wird 3-Chlorperbenzoesäure (1,0 g, 5,0 mmol) gegeben. Der Inhalt wird 1,5 Stunden gerührt und dann zur Entfernung des farblosen Feststoffs filtriert. Das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird an Silicagel (20 g) unter Eluierung mit EtOAc chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 98 mg, 9%. Fp. 241,9–242,0°C. ¹H-NMR (DMSOd₆) 8,48–8,40 (m, 2H), 7,33–6,80 (m, 10H), 4,55 (s, 2H), 3,72 (s, 3H). ESHRMS m/z 424,1143 (M + H, C₂₂H₁₉FN₃O₃S ergibt 424,1131).
Anal. berechnet für C₂₂H₁₈FN₃O₃S: C, 62,40; H, 4,28; N, 9,92. Gefunden: C, 62,14; H, 4,42; N, 9,68.
Beispiel 64
Das Produkt von Beispiel 54 (5,0 g, 0,01 mol) und Ameisensäure (96%, 7 ml) werden auf 100°C 1 Stunde erhitzt. Der Inhalt kann auf etwa 50°C abkühlen, und dann wird Formalde hyd (37%, 13 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 80°C weitere 2 Stunden erhitzt und kann dann abkühlen; es wird mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit 2,5 N NaOH bis zur basischen Reaktion, pH 11, versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 174 mg, 33%. Fp. 227,7–227,7°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,70 (br s, 1H), 8,56– 8,48 (m, 2H), 7,50–7,15 (m, 6H), 3,10–2,92 (m, 1H), 2,63–2,50 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,951,65 (m, 4H), 1,50–1,30 (m, 2H). ESHRMS m/z 385,1233 (M + H, C₂₀H₂₂CIN₄S ergibt 385,1254).
Anal. berechnet für C₂₀H₂₁CIN₄S: C, 62,41; H, 5,50; N, 14,56. Gefunden: C, 62,40; H, 5,80; N, 14,61.
Beispiel 65
Die obige Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von Bromethylmethylether, ausgenommen, dass das Reaktionsgemisch bei 70°C während 1 Stunde erhitzt wird, bevor es zwischen EtOAc und H₂O verteilt wird, hergestellt. Das Rohmaterial wird aus MeOH/EtOAc kristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 210 mg, 35%. Fp. 189,2–190,2°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 8,60–8,45 (m, 2H), 7,60–7,10 (m, 6H), 3,60–2,85 (m, 7H). ESHRMS m/z 346,0799 (M + H, C₁₇H₁₇CIN₃OS ergibt 346,0781}.
Anal. berechnet für C₁₇H₁₆CIN₃OS (H₂O): C, 58,73; H, 4,70; N, 12,09. Gefunden: C, 58,67; H, 4,86; N, 12,03.
Beispiel 66
Die obige Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von 2-Chlormethylbenzimidazol, ausgenom men, dass das Reaktionsgemisch bei 70°C 1 Stunde vor der Verteilung zwischen EtOAc und H₂O erhitzt wird, hergestellt. Ein unlöslicher Feststoff wird aus den beiden Schichten abfiltriert und mit MeOH verrieben, wobei das gewünschte Produkt als hellbernsteinfarbener Feststoff erhalten wird, 292 mg, 40%. Fp. 257,7–257,7°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,75 (br s, 1H), 12,30 (br s, 1H), 8,55–8,30 (m, 2H), 7,65–6,90 (m, 10H), 4,40 (br s, 2H). FABHRMS m/z 418,0895 (M + H, C₂₂H₁₇CIN₅ ergibt 418,0893).
Anal. berechnet für C₂₂H₁₆CIN₅ (0,75 H₂O): C, 61,25; H, 4,09; N, 16,23. Gefunden: C, 61,27; H, 3,90; N, 15,92.
Beispiel 67
Die obige Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie im Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von D,L-alpha-Brom-Beta-(4-imidazolyl)propionsäure, ausgenommen, dass das Reaktionsgemisch bei 70°C während 1 Stunde erhitzt wird, hergestellt. Das Reaktionsgemisch enthält einen unlöslichen Feststoff, es wird mit Wasser verdünnt, und der pH wird mit 3 N HCl auf pH 7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit McOH verrieben, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 1,5 g, 81%. Fp. 163,0–165,5°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,92 (d, 1H), 8,83– 8,75 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55–7,30 (m, 5H), 4,20–4,05 (m, 1H), 3,25–3,00 (m, 2H). ESHRMS m/z 426,0799 (M + H, C₂₀H₁₇CIN₅O₂S ergibt 426,0791).
Anal. berechnet für C₂₀H₁₆CIN₅O₂S (1,8 H₂O): C, 52,41; H, 4,31; N, 15,28. Gefunden: C, 52,68; H, 4,58; N, 15,37.
Beispiel 66
Die obige Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 49 (264 mg, 0,9 mmol) gemäß dem in Beispiel 54 beschriebenen Verfahren und alpha-Methylenbutyrolacton (0,08 ml, 0,9 mmol) in EtOH, wobei ein Tropfen Triethylamin zugegeben wird, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, und der entstehende Feststoff wird abfiltriert und mit MeOH verrieben, wobei das gewünschte Produkt als schwachgelber Feststoff erhalten wird, 181 mg, 51%. Fp. 224,2–225,9°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,53–7,33 (m, 4H), 4,30–4,05 (m, 2H), 3,50–3,40 (m, 1H), 3,15–2,90 (m, 2H), 2,32–2,20 (m, 1H), 2,10–1,90 (m, 1H). ESHRMS m/z 386,0760 (M + H, C₁₉H₁₇CIN₃O₂S ergibt 386,0730).
Anal. berechnet für C₁₉H₁₆CIN₃O₂S: C, 59,14; H, 4,18; N, 10,89. Gefunden: C, 58,97; H, 4,21; N, 10,96.
Beispiel 69
Die obige Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von 2-Brommethyl-1,3-dioxolan, ausgenommen, dass das Reaktionsgemisch bei 80°C während 2 Stunden erhitzt wird, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und filtriert, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wird, 502 mg. Der Feststoff wird aus MeOH umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form fast farbloser Kristalle erhalten wird, 280 mg, 43%. Fp. 197,0–198,2°C. ¹H-NMR (DMSOd₆) 13,60 (br s, 1H), 8,60–8,45 (m, 2H), 7,60–7,10 (m, 6H), 5,15–4,85 (m, 1H), 3,95–3,62 (m, 4H), 3,40–2,95 (m, 2H). ESHRMS m/z 374,0741 (M + H, C₁₈H₁₇CIN₃O₂S ergibt 374,0734).
Anal. berechnet für C₁₈H₁₆CIN₃O₂S: C, 57,83; H, 4,31; N, 11,24. Gefunden: C, 57,69; H, 4,41; N, 11,15.
Beispiel 70
Die obige Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 53 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran, ausgenommen, dass das Reaktionsgemisch bei 80°C 4 Stunden erhitzt wird, hergestellt. Das Reaktionsgemisch kann abkühlen, und es wird zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die EtOAc-Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein Feststoff, 737 mg, zurückbleibt. Der Feststoff wird aus EtOH umkristallisiert, wobei das Produkt in Form schwachgelber Kristalle erhalten wird, 281 mg, 39%. Fp. 163,2–163,5°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,80–13,70 (m, 1H), 8,60–8,42 (br s, 1H), 7,60–7,10 (m, 6H), 4,60–4,30 (m, 1H), 3,90–2,90 (m, 6H), 1,70–1,20 (m, 6H). ESHRMS m/z 416,1200 (M + H, C₂₁H₂₃CIN₃O₂S ergibt 416,1198).
Anal. berechnet für C₂₁H₂₂CIN₃O₂S: C, 60,64; H, 5,33; N, 10,10. Gefunden: C, 60,49; H, 5,71; N, 9,96.
Beispiel 71
Die obige Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von 4-Brombutyronitril, ausgenommen, dass der Inhalt bei 55°C 1 Stunde erhitzt wird, hergestellt. Der Inhalt wird mit Wasser (75 ml) verdünnt und filtriert, wobei ein farbloser Feststoff, 567 mg, erhalten wird. Der Feststoff wird aus MeOH umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als farblose Kristalle erhalten wird, 333 mg, 54%. Fp. 216,7–216,9°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,80–8,75 (m, 2H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,50–7,35 (m, 4H), 3,10–3,00 (m, 2H), 2,60–2,45 (m, 2H), 1,95–1,80 (m, 2H). ESHRMS m/z 355,0818 (M + H, C₁₈H₁₆CIN₄S ergibt 355,0784).
Anal. berechnet für C₁₈H₁₅CIN₄S (0,5 H₂O): C, 59,42; H, 4,43; N, 15,40. Gefunden: C, 59,64; H, 4,11; N, 15,44.
Beispiel 72
Das Produkt von Beispiel 57 (416 mg, 1,1 mmol), Morpholin (4 ml), O-Benzotriazol-1yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorboat (481 mg, 1,5 mmol) und DMF (10 ml) werden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (75 ml) verdünnt, und der entstehende Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, 363 mg. Das Rohprodukt wird aus EtOH umkristallisiert, wobei das gewünsche Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 219 mg, 48%. Fp. 215,4–215,5°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆) 13,70–13,60 (m, 1H), 8,60–8,50 (m, 2H), 7,50–7,10 (m, 6H), 3,93–3,80 (m, 2H), 3,60–3,20 (m, 8H). ESHRMS m/z 415,0995 (M + H, C₂₀H₂₀CIN₄O₂S ergibt 415,1001).
Anal. berechnet für C₂₀H₁₉CIN₄O₂S: C, 57,90; H, 4,62; N, 13,50. Gefunden: C, 57,87; H, 4,86; N, 13,53.
Beispiel 73
Die obige Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von 2-Brompropionitril, ausgenommen, dass das Reaktionsgemisch bei 70°C während 1 Stunde erhitzt wurde, hergestellt.
Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und filtriert, wobei ein fast farbloser Feststoff, 220 mg, erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde aus MeOH umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wurde, 220 mg, 37%. Fp. 211,1– 2,12,8°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,87–8,80 (m, 2H), 7,90–7,80 (m, 2H), 7,55–7,45 (m, 6H), 4,42 (q, 1H), 1,50 (d, 3H). ESHRMS m/z 341,0628 (M + H, C₁₈H₁₄CIN₄S ergibt 341,0628).
Anal. berechnet für C₁₈H₁₃CIN₄S: C, 59,91; H, 3,84; N, 16,44. Gefunden: C, 59,64; H, 4, 01; N, 16,18.
Beispiel 74
Die obige Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von Propargylbromid hergestellt. Das Reakti onsgemisch wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und filtriert, wobei ein schwachgelber Feststoff, 577 mg, erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit MeOH verrieben, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wurde, 388 mg, 68%. Fp. 212,7–213,2°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,50–7,35 (m, 4H), 3,81 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 2,6 Hz, 1H). ESHRMS m/z 326,0533 (M + H, C₁₇H₁₃CIN₃S ergibt 326,0519).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₂CIN₃S (0,2 H₂O): C, 61,98; H, 3,79; N, 12,76. Gefunden: C, 61,89; H, 3,45; N, 12,67.
Beispiel 75
Die obige Verbindung wurde aus Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von Allylbromid hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und filtriert, wobei ein schwachgelber Feststoff erhalten wurde, 509 mg. Der Feststoff wurde aus MeOH umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als schwachgelber Feststoff erhalten wurde, 187 mg, 33%. Fp. 207,3–208,1°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,50–7,30 (m, 4H), 5,90–5,70 (m, 1H), 5,10– 4,95 (m, 2H), 3,62 (d, 2H). ESHRMS m/z 328,0693 (M + H, C₁₇H₁₅CIN₃S ergibt 328,0675).
Anal. berechnet für C₁₇H₁₄CIN₃S (0,1 H₂O): C, 61,94; H, 4,34; N, 12,75. Gefunden: C, 61,83; H, 4,21; N, 12,76.
Beispiel 76
Die obige Verbindung wurde aus Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von 2-Bromethylaminhydrochlorid, ausgenommen, dass zwei Äquivalente Kaliumcarbonat verwendet wurden, hergestellt. Das Reaktiongemisch wurde mit Wasser (75 ml) verdünnt und filtriert, wobei ein schwachgelber Feststoff erhalten wurde, 509 mg. Der Feststoff wurde aus MeOH umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt als schwachgelber Feststoff erhalten wurde, 262 mg, 45%. Fp. 186,8–187,8°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,85–8,75 (m, 2H), 8,90 (br s, 2H), 8,85–8,75 (m, ZH), 7,55–7,35 (m, 4H), 3,30–3,00 (m, 4H). ESHRMS m/z 331,0779 (M + H, C₁₆H₁₆CIN₄S ergibt 331,0784).
Anal: berechnet für C₁₆H₁₅CIN₄S (0,5 H₂O): C, 56,55; H, 4,75; N, 16,49. Gefunden: C, 56,28; H, 4,38; N, 16,20.
Beispiel 77
Die obige Verbindung wird aus Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von 3-(2-Bromethyl)indol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (75 ml) verdünnt und filtriert, wobei ein schwachgelber Feststoff erhalten wird, 752 g. Der Feststoff wird mit MeOH verrieben, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 682 mg, 91%. Fp. 211,9–213,2°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 10,80 (s, 1H), 8,72 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,55–7,35 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,12–6,88 (m, 3H), 3,40–3,30 (m, 2H), 3,05–2,95 (m, 2H). ESHRMS m/z 431,1095 (M + H, C₂₄H₂₀CIN₄S ergibt 431,1097).
Anal. berechnet für C₂₄H₁₉CIN₄S (0,15 H₂O): C, 66,47; H, 4,49; N, 12,92. Gefunden: C, 66,44; H, 4,51; N, 12,84.
Beispiel 78
Das Produkt von Beispiel 60 (464 mg, 0,95 mmol) und TFA (8 ml) werden mit CH₂Cl₂ (10 ml) vermischt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird bis zur basischen Reaktion, pH 10, mit 2,5 N NaOH versetzt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Beim Stehen über Nacht scheidet sich aus der wässrigen Schicht ein Feststoff ab und wird abfilt riert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 183 mg, 50%. Fp. 189,1–190,8°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,85 (d, 2H), 8,808,60 (m, 1H), 8,45–8,25 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,55–7,30 (m, 4H), 3,65–3,20 (m, 3H), 3,10–2,80 (m, 2H), 2,20–2,00 (m, 1H), 1,90–1,50 (m, 3H). ESHRMS m/z 387,1032 (M + H, C₁₉H₂₀CIN₄OS ergibt 387,1046).
Anal. berechnet für C₁₉H₁₉CIN₄OS (2 H₂O): C, 53,96; H, 5,48; N, 13,25. Gefunden: C, 53,75; H, 4,99; N, 13,21.
Beispiel 79
Die obige Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 49 gemäß dem Verfahren, wie in Beispiel 54 beschrieben, unter Verwendung von 3-Brompropionitril hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (75 ml) verdünnt und in EtOAc extrahiert, welches über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert wird, wobei ein oranger, wachsartiger Feststoff, 523 mg, zurückbleibt. Der Feststoff wird in Acetonitril gelöst, durch eine Schicht aus Silicagel filtriert und mit EtOAc eluiert, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wird. Der Feststoffwird mit EtOAc verrieben und filtriert, wobei das gewünschte Produkt als farbloser Feststoff erhalten wird, 76 mg, 13%. Fp. 205,7–206,5°C. ¹H-NMR (DMSO-d₆ + approx. 10% TFA) 8,80 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55–7,35 (m, 4H), 3,30–3,20 (m, 2H), 2,90–2,80 (m, 2H). ESHRMS m/z 341,0639 (M + H, C₁₄H₂₀CIN₄S ergibt 341,0628). Anal. berechnet für C₁₄H₁₃CIN₄S (0,25 H₂O): C, 59,13; H, 3,94; N, 16,22. Gefunden: C, 59,03; H, 3,93; N, 15,90.
Beispiel 80
Hergestellt gemäß dem in Beispiel 1, Stufen 1 und 2, beschriebenen Verfahren. Fp. 168,6–168,7°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 8,54 (dd, 2H, J = 4,6, 1,8 Hz), 7,68–7,62 (m, 2H), 7,43–7,39 (m, 1H), 7,33–7,28 (m, 1H), 6,99 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 4,22 (s, 2H). ESHRMS m/z 311,0330 (M + H, C₁₆H₁₀N₄₂OS₂ ergibt 311,0313). Anal. berechnet für C₁₆H₁₀N₂OS₂: C, 61,91; H, 3,25; N, 9,02. Gefunden: C, 61,45; H, 3,18; N, 8,91.
Beispiel 81
2-(4-Fluorphenyl)-4-methylthiophenylethanon (1,26 g, 4,84 mmol), Kaliumcarbonat (2,04 g, 14,5 mmol), Schwefelkohlenstoff(1,10 g, 14,5 mmol) und Dibrommethan (1,10 g, 15,4 mmol) werden zusammen in Aceton (50 ml) während 12 Tagen vermischt. Die Lösung wird in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Hexan (25 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das Produkt 1 wird durch Kristallisation aus Ethylacetat und Hexanen isoliert. Es werden 831 mg gelbe Kristalle erhalten (49%ige Ausbeute). Fp. 145,7–145,7°C. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 7,19–7,24 (m, 2H), 7,06–7,11 (m, 2H), 6,60–7,30 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 2,42 (s, 3H). HRMS m/z 349,0201 (M + H, C₁₇H₁₄FOS₃ ergibt 349,0191).
Das Dithiatan (613 mg, 1,76 mmol) und wasserfreies Hydrazin (300 μl) werden in Ethanol 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und in Ethylacetat (50 ml) gegossen. Die Lösung wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 × 25 ml) extrahiert. Hexan (10 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird mit Salzlösung (2 × 25 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das Produkt 2 wird durch Kristallisation aus Dichlormethan und Hexan isoliert. Es werden 186 mg gelbe Kristalle erhalten (32%ige Ausbeute). Fp. 142,4–143,4°C. ¹H-NMR (CD₃OD/400 MHz) 7,18–7,27 (m, 6H), 7,06–7,10 (m, 3H), 2,43 (s, 3H). HRMS m/z 317,0586 (M + H, C₁₆H₁₄FN₂S₂ ergibt 317,0582).
Das Pyrazol 2 (140 mg, 0,44 mol), Kaliumcarbonat (150 mg, 106 mmol) und Iodmethan (71 mg, 50 mmol) werden in Dimethylformamid (5 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird in Ethylacetat (40 ml) gegossen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 × 40 ml) gewaschen. Hexan (25 ml) wird zu der Lösung zugegeben, welche mit Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen wird. Die organische Lösung wird gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt. Das Produkt (22 mg) wird als Semifeststoff durch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert. (13%ige Ausbeute). ¹H-NMR (CDCl₃/400 MHz) 7,23–7,27 (m, 2H), 7,14–7,22 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). HRMS 331,0735 (M + H, C₁₇H₁₆FN₂S₂ ergibt 331,0739).
Beispiel 62
Stufe 1. Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-pyrimidyl)ethanon.
Lithium-bis(trimethylsilyl)amid 1,0 M in THF (4,25 1, 4,25 mol) wird auf –70°C unter Rühren unter Stickstoff gekühlt. 4-Methylpyridmidin (250 g, 2,66 mol) wird zugegeben, gefolgt von Methyl-4-chlorbenzoat (453,2 g, 2,66 mol). Das Kühlbad wird entfernt, und das Gemisch kann sich auf Raumtempertur erwärmen, und es wird 16 Stunden gerührt. Wasser (3 l) und Ethylacetat (3 l) werden zugegeben, gefolgt von Essigsäure (200 ml). Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird dann auf 800 ml konzentriert, und Hexan (250 ml) wird zugegeben. Das Produkt wird filtriert, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. (388,1 g, 64%). Fp. 110,4–110,5°C. ¹H-NMR (Aceton-d₆, 300 MHz) 14,9 (bs, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,7 (d, 2H, J = 8,7 Hz ), 7,3 (d, 2H, 3 = 8,7 Hz), 6,9 (m, 1H), 5,9 (s, 1H).
Stufe 2 Herstellung der Dithietanverbindung.
Zu einer Lösung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-pyridmidyl)ethanon (7,0 g, 0,03 mol) in einem Gemisch aus Aceton (200 ml) und Dibrommethan (75 ml) wird Kaliumcarbonat (8,3 g, 0,06 mol) gegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Schwefelkohlenstoff (2,6 g, 0,033 mol) im Verlauf von 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Ether/Hexan (1 : 5 : 5) verrieben, wobei 7,14 g Produkt als gelber Feststoff erhalten werden, der ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.
Stufe 3. Herstellung von 1-[5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyrimidynyl)-1H-pyrazol-3-yl] 3,4-dimethylpiperazin.
Zu einer Suspension des Rohmaterials aus Stufe 2 (4,0 g, 0,013 mol) in 30 ml Toluol wird eine Lösung von 2,6-Dimethylpiperazin (4,65 g, 0,04 mol) in 3 ml Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 85°C 4 h gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Rohmaterial in 100 ml THF gelöst, und Hydrazin (0,83 g, 0,026 mol) wird zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Methanol, 3 : 1 bis 1 : 1) gereinigt, wobei 0,75 g des Produktes als farbloser Feststoff erhalten werden (Gesamtausbeute 13%). Fp. 212–214°C.
Anal. berechnet für C₁₉H₂₁CIN₆: C, 61,87; H, 5,74; N, 22,78. Gefunden: C, 61,59; H, 5,28; N, 22,28.
Beispiel 83
Ein Gemisch aus der Dithietanverbindung von Beispiel 2 (6,4 g, 0,02 mol) und 2,6-Dimethylpiperazin (6,86 g, 0,06 mol) in 100 ml Toluol wird am Rückfluss 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges 2,6-Dimethylpiperazin werden im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung des obigen Rohprodukts und wasserfreies Hydrazin (1,3 g, 0,04 mol) in 100 ml trockenem THF wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Entfernung von THF wird der Rückstand mit einem Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Ammoniumhydroxid (20 ml) während 1 h gerührt. Das Präzipitat wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,4 g Produkt als farbloser Feststoff (Gesamtausbeute 46%) erhalten werden. Fp. 236–238°C.
Anal. berechnet für C₂₀H₂₂CIN₅ + 0,25 H₂O: C, 64,51; H, 6,09; N, 18,81, Cl, 9,52. Gefunden: C, 64,28; H, 5,85; N, 18,70; Cl, 9,67.
Beispiel 84
Hergestellt gemäß dem in Beispiel 1, Stufe 1, beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Methylpyrimidin anstelle von 4-Picolin. ¹H-NMR (CDCl₃ + TFA/300 MHz) 8,96 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,48 (s, 3H). ESHRMS m/z 213,1003 (M + H, C₁₃H₁₂N₂O ergibt 213,1027).
Anal. berechnet für C₁₃H₁₂N₂O: C, 73,56; H, 5,70; N, 13,20. Gefunden: C, 73,41; H, 6,04; N, 13,17.
Beispiel 85
Hergestellt gemäß dem in Beispiel 1, Stufe 2, beschriebenen Verfahren. ¹H-NMR (CDCl₃/300 MHz) 9,02 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). ESHRMS m/z 301,0488 (M + H, C₁₅H₁₂N₂OS₂ ergibt 301,0469).
Anal. berechnet für C₁₅H₁₂N₂OS₂: C, 59,97; H, 4,03; N, 9,33. Gefunden: C, 59,43; H, 3,86; N, 9,14.
Beispiel 86
Das Produkt wird in analoger Weise wie das von Beispiel 32 unter Verwendung von 4-Hydroxy-N-t-boc-piperidin und dem Produkt von Beispiel B hergestellt. ¹H-NMR (DMSOd₆/300 MHz) 8,85 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). ESHRMS m/z 436,2364 (M + H, C₂₄H₂₉N₅O₃ ergibt 436,2348).
Anal. berechnet für C₂₄H₂₉N₅O₃ 0,7 H₂O: C, 64,33; H, 6,84; N, 15,63. Gefunden: C, 64,40; H, 6,79; N, 15,63.

Die folgenden Abkürzungen besitzen die angegebenen Bedeutungen:

Ac =	Acetyl
Boc =	tertiäres Butyloxycarbonyl
CDCl₃ =	Cliloroform-d
DMAP =	4-(Dimethylamino)pyridin
DMF =	N,N-Dimethylformamid
DMSO =	Dimethylsulfoxid
EDC =	1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
EtOAc =	Ethylacetat
EtOH =	Ethanol
ESHRMS =	Elektro-Spray-Hochauflösungsmassenspektrum
ESLRMS =	Elektro-Spray-Niedrigauflösungsmassenspektrum
FABHRMS =	schnelles Atombombardement-Hochauflösungsmassenspektrum
HCl =	Chlorwasserstoffsäure
H₂O =	Wasser
HOBt =	1-Hydroxybenzotriazol
KHMDS =	Kaliumbis(trimethylsilyl)amid
MeOH =	Methanol
MgSO₄ =	Magnesiumsulfat
NaCl =	Natriumchlorid
NaHMDS =	Natriumbis(trimethylsilyl)amid
NaOH =	kernmagnetische Resonanzspektroskopie
TBTU =	O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TFA =	Trifluoressigsäure
THF =	Tetrahydrofuran
TLC =	Dünnschichtchromatographie

Aus der obigen Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindung erkennen, und ohne, dass er von dem Erfindungsgedanken abweicht, kann er verschiedene Änderungen und Modifizierungen der Erfindung, entsprechend verschiedenen Verwendungen und Bedingungen, durchführen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wobei die Verbindung der Strukturformel Ia oder Ib entspricht:
worin R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei: der heterocyclische Rest mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, substituiert ist; und Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Allrylcarbonylaminosulfonyl, Alkenyl und Alkinyl, substituiert ist; R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem di-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem mono-substituierten Phenyl und einem di-substituierten Phenyl, wobei die Substituenten des heterocyclischen Rests und von Phenyl unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Allcoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino; R₃ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl, wobei: Alkyl und Phenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl, substituiert sind; R₄ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Cyloalkyl und einem heterocyclischen Rest, wobei Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Thiol, Alkoxy, NHR₇, N(R₇)₂, Alkoxycarbonyl, Acyl und Halogen; R₅ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, worin: Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Thiol, Alkylthio, Alkoxy, NHR₇, N(R₇)₂, Carboxy, Halogen, Alkoxycarbonyl, Acyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, substituiert sind; oder R₄ und R₅ einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Aziridinyl, Thiomorpholinyl, Piperadinyl und Piperazinyl, wobei: Piperazinyl gegebenenfalls ein- oder mehrmals substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Alkyl; R₇ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Cycloalkyl; und wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen eines metallorganisches Reagenses der Formel R₂CH₂M, worin M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Li, Na, K und Mg, mit einer aktivierten Form einer Carbonsäure unter Bildung eines Ketons der Formel Ic:
Behandlung des Ketons der Formel Ic mit einem Gemisch aus Schwefelkohlenstoff und Dihalogenmethan, wie Dibrommethan oder Iodchlormethan, in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels unter Bildung des Dithietanderivats der Formel Id:
Umsetzung des Dithietanderivats der Formel Id mit einem Amin der Formel R₄-NH-R₅ unter Bildung des Thioamids der Formel Ie, If oder Ig:
und Kondensation des Thioamids der Formel Ie, If oder Ig mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin.
Verfahren nach Anspruch 1, worin: worin R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei: der heterocyclische Rest substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe be stehend aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und Phenyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C₆-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_1-3-Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylcarbonylaminosulfonyl, C₁-C₄-Alkenyl und C₁-C₄-Alkinyl; R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem di-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem mono-substituierten Phenyl und di-substituiertem Phenyl, wobei der Substituent/die Substituenten des heterocyclischen Rests und Phenyl unabhängig ausgewählt wird/werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino; R₃ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Phenyl, wobei: Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, C_1-3-Allcyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl; hinsichtlich R₄ und R₅: R₄ C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Thiol, C_1- ₆-Alkoxy, NHR₇, N(R₇)₂ und Halogen, bedeutet; R₅ C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Thiol, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkoxy, NHR₇, N(R₇)₂, Carboxy, Halogen, C_3-6-Cycloalkyl, einem 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Al kylrest und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, bedeutet; oder wobei R₄ und R₅ einen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl, Aziridinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, worin: Piperazinyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl; und R₇ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl und C_3- ₆-Cycloalkyl.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Dihalogenmethan Dibrommethan ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Dihalogenmethan Iodchlormethan ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wobei: die Verbindung der Struktur der Formel IIa oder IIb
worin R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei: der heterocyclische Rest mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, substituiert ist; Phenyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylcarbonylaminosulfonyl, Alkenyl und Alkinyl; R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem di-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, mono-substituiertem Phenyl und di-substituiertem Phenyl, wobei: der bzw. die Substituent(en) des heterocyclischen Rests und Phenyl unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino; jedes R₃ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl, wobei: Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl; entspricht: R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, wobei: Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Halogen; Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest oder wobei Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit tert.-Butoxycarbonylamino; und wobei das Verfahren umfasst: Umsetzung eines metallorganisches Reagenses der Formel R₂CH₂M, wobei M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Li, Na, K und Mg, mit einer aktivierten Form einer Carbonsäure unter Bildung eines Ketons der Formel IIc:
Behandlung des Ketons der Formel IIc mit einem Gemisch aus Schwefelkohlenstoff und Dihalogenmethan, wie Dibrommethan oder Iodchlormethan, in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels unter Bildung eines Dithietanderivats der Formel IId:
Umsetzung des Dithietanderivats der Formel IId mit NaOR₆ unter Bildung einer Verbindung der Formel IIe:
und Kondensation der Formel IIe mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei: R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei: der heterocyclische Rest substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluarmethoxy; und wobei das Phenyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_1-3-Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylcarbonylaminosulfonyl, C₁-C₄-Alkenyl und C₁-C₄-Alkinyl; R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem di-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, mono-substituiertem Phenyl und di-substituiertem Phenyl, wobei: die Substituenten des heterocyclischen Rests und von Phenyl unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino; wobei jedes R₃ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Phenyl, wobei: Alkyl und Phenyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3- Alkoxy, C_1- ₃-Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl, substituiert sind, und R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1- ₆-Alkyl, wobei C_1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Halogen, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, C₃-₇-Cycloalkyl, einem 3- bis 7-gliedrigen Heterocycloalkyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest oder mit tert.-Butoxycarbonylamino.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Dihalogenmethan Dibrommethan ist.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Dihalogenmethan Iodchlormethan ist.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Diethietan zu der Lösung des Natriumalkoxids gegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wobei: die Verbindung der Struktur der Formel IIIa oder IIIb entspricht:
worin R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei: der heterocyclische Rest substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1- ₃-Alkyl, Halogen,Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Trifluormethoxy, und Phenyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluor methyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylcarbonylaminosulfonyl, Alkenyl und Alkinyl; R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem di-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, mono-substituiertem Phenyl und di-substituiertem Phenyl, wobei: der bzw, die Substituent(en) des heterocyclischen Rests und Phenyl unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino; jedes R₃ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Phenyl, wobei: Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl; R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest; wobei Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Halogen, Alkoxycarbonyl, Acyl, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest oder worin Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Carboxy, Methoxy, Tetrahydropyranylox, Morpholinylcarbony, Dimethylaminopropylaminocarbonyl und Methylaminocarbonyl; und wobei das Verfahren umfasst: Umsetzung eines metallorganischen Reagenses der Formel R₂CH₂M, wobei M ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Li, Na, K und Mg, mit einer aktivierten Form einer Carbonsäure unter Bildung eines Ketons der Formel IIIc:
Behandlung des Ketons der Formel IIIc mit einem Gemisch aus Schwefelkohlenstoff und Dihalogenmethan, wie Iodchlormethan oder Dibrommethan, in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels unter Bildung eines Dithietanderivats der Formel III
Umsetzung des Dithietanderivats der Formel IIId mit R₃NHNH₂ unter Bildung eines heterocyclischen Rests der Formel IIIe oder IIIf und seinen Tautomeren:
Umsetzung des heterocyclischen Rests der Formel IIIe oder IIIf mit einer aktivierten Form von R₆ in Anwesenheit einer Base und eines Lösungsmittels.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei: R₁ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyloxy, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Rest und Phenyl, wobei: der heterocyclische Rest substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Phenyl substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C_1-3-Alkyl, Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylcarbonylaminosulfonyl, C_1-4-Alkenyl und C_1-4-Alkinyl; R₂ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidyl, Triazinyl, Wasserstoff, Alkyl, einem mono-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, einem di-substituierten 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, mono-substituiertem Phenyl und di-substituiertem Phenyl, wobei: der bzw. die Substituent(en) des heterocyclischen Rests und von Phenyl unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkylamino und Dialkylamino; jedes R₃ unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Phenyl, worin: Alkyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylsulfonyl, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkylthio, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Aminosulfonyl; und R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, wobei C_1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Halogen, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, einem 3- bis 7-gliedrigen Heterocycloalkyl, Carboxy, Methory, Tetrahydropyranyloxy, Morpholinylcarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminopropylaminocarbonyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest.
Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Dihalogenmethan Dibrommethan ist.
Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Dihalogenmethan Iodchlormethan ist.
Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Verbindung oder ein Salz davon ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus :
Verfahren nach Anspruch 6, wobei R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, wobei: Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Halogen, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, worin: C_1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Halogen, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, C_1-6-Cycloalkyl, einem 3- bis 7-gliedrigen Heterocycloalkyl, und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei R₆ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und einem heterocyclischen Rest, wobei: Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und der heterocyclische Rest gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Halogen, Alkoxycarbonyl, Acyl, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei R₆ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, worin: C_1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Halogen, Hydroxy, Amino, NHR₃, N(R₃)₂, Cyano, C_3-7-Cycloalkyl, einem 3- bis 7-gliedrigen Heterocycloalkyl und einem 3- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Rest.