KR20140080522A - 살진균제로서의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 - Google Patents

살진균제로서의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 및 그의 농약 활성 염, 그의 용도 및 식물 내 및/또는 상에서 또는 식물의 종자 내 및/또는 상에서 식물병원성 유해 진균을 방제하기 위한 및 식물 및 식물 부분 내에서 미코톡신을 감소시키기 위한 방법 및 조성물, 이러한 화합물 및 조성물 및 처리된 종자를 제조하는 방법, 및 또한 농업, 원예, 임업에서, 축산업에서, 물질의 보호에서, 가정용 및 위생 분야에서 식물병원성 유해 진균을 방제하기 위한 및 식물 및 식물 부분 내에서 미코톡신의 감소를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00129

상기 식에서, R1 내지 R5, X1, U, Q, W, Y, n, a, b는 명세서에 주어진 의미를 갖는다.

Description

살진균제로서의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 {HETEROCYCLYLPYRI(MI)DINYLPYRAZOLE AS FUNGICIDALS}
본 발명은 신규 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 및 그의 농약 활성 염, 그의 용도 및 식물 내 및/또는 상에서 또는 식물의 종자 내 및/또는 상에서 식물병원성 유해 진균을 방제하기 위한 및 식물 및 식물 부분 내에서 미코톡신을 감소시키기 위한 방법 및 조성물, 이러한 화합물 및 조성물 및 처리된 종자를 제조하는 방법, 및 또한 농업, 원예, 임업에서, 축산업에서, 물질의 보호에서, 가정용 및 위생 분야에서 식물병원성 유해 진균을 방제하기 위한 및 식물 및 식물 부분 내에서 미코톡신의 감소를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
특정 아릴피라졸이 살진균 작물 보호제 (WO 2009/076440, WO 2003/49542, WO 2001/30154, EP-A 2 402 337, EP-A 2 402 338, EP-A 2 402 339, EP-A 2 402 340, EP-A 2 402 343, EP-A 2 402 344 및 EP-A 2 40 2345)로 사용될 수 있는 것으로 이미 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물의 살진균 활성은, 특히 낮은 적용률에서, 항상 충분하지는 않다.
최신 작물 보호제에 대한 생태학적 및 경제적 요구사항은, 예를 들어 활성 스펙트럼, 독성, 선택성, 적용률, 잔류물의 형성 및 유리한 제조에 대하여 지속적으로 증대하고 있으며, 더욱이 예를 들어 내성과 관련된 과제가 존재할 수 있으므로, 신규 작물 보호제, 특히, 적어도 일부 분야에서, 공지된 살진균제에 비해 이점을 갖는 살진균제를 개발할 지속적인 필요성이 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 본 발명의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸이 적어도 일부 측면에서 상기 언급된 과제를 해결하고, 작물 보호제로서, 특히 살진균제로서 사용하기에 적합한 것으로 밝혀졌다.
일부 아릴아졸은 제약 활성 화합물로서 이미 공지되어 있으나 (예를 들어 WO 1998/52937, EP-A 1 553 096, WO 2004/29043, WO 1998/52940, WO 2000/31063, WO 1995/31451, WO 2002/57265 및 WO 2000/39116, 문헌 [Bioorg. Med..Chem. Lett. 2004, 14, 19, 4945-4948] 참조), 그의 놀라운 살진균 활성은 공지되어 있지 않다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 또한 그의 농약 활성 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, 기호는 하기 의미를 갖는다:
U는 하기 화학식의 구조를 나타내고,
Figure pct00002
X1은 C-H 또는 N을 나타내고,
X2는 S 또는 O를 나타내고,
Y는 O, S 또는 N을 나타내고, 여기서 N은 R5에 의해 임의로 치환되고,
W는 C, N을 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되거나
또는 Y가 N인 경우에 O를 나타내고,
a, b는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
단, "a" 및 "b"는 W가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고, "a"는 Q가 C=C 또는 C-Si인 경우에 단일 결합을 나타내고, "b"는 Y가 O 또는 S인 경우에 단일 결합을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Q는 C, C-C, C=C, C-Si 또는 C-C-C를 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R1은 H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)C(O)R7, C(=NR9)R10, C(=NR9)OR10, C(=NR9)NR9R10, SO(=NR9)R10, SO2NR7R8, SO2R7을 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C2-C9-헤테로시클릴, C2-C9-헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R2는 H, 시아노, 포르밀, OR7, SR7, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7을 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C2-C9-헤테로시클릴, C2-C9-헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
단, R2가 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬 또는 아미노-C1-C6-알킬인 경우에 R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬 또는 아미노-C1-C6-알킬이 아니며, 그 반대의 경우도 가능하고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, OH, SH를 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C6-C14-아릴, C1-C4-알콕시, O-(C6-C14-아릴), S-(C1-C4-알킬), S(O)-(C1-C6-알킬), C(O)-(C1-C6-알킬), C3-C8-트리알킬실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 할로겐, 산소, 시아노 또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일치환 또는 다치환된 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 탄소 원자로 이루어지지만 또한 산소, 황 또는 NR14로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
R5는 C에 대한 치환기로서 H, 시아노, 할로겐, OH, =O, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C8-알레닐, C3-C8-트리알킬실릴, C4-C8-시클로알케닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아실옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C1-C4-알킬-C(O)-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C(O)-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C(O)-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C(O)O-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C(O)O-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C(O)O-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, Br, I, 시아노, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, =N(OR9)를 나타내고
N에 대한 치환기로서 H, OH, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐-C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아실옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C1-C4-알킬-C(O)-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C(O)-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C(O)-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C(O)O-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C(O)O-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C(O)O-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, Br, I, 시아노, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10 을 나타내고,
R6은 H, 시아노, 할로겐을 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알콕시, C2-C8-알키닐옥시, C1-C8-알킬티오, C3-C8-트리알킬실릴을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R7 및 R8은 H, C(S)R12, C(O)R12, SO2R12, C(O)OR12, OR12 또는 C(O)NR12R13을 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐 (C 및 O 원자를 함유하는 2 내지 8개 원자의 긴 가교를 가지며, 여기서 2개의 O 원자는 절대 서로 연이어 있지 않음), C6-C14-아릴, 벤질, 페네틸, 인다닐, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, OH, =O, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로겐알킬, O-C(O)R9, O-P(O)(OR9)2, O-B(OR9)2 또는 O-(C1-C4-알킬), O-(C3-C8-시클로알킬), S-(C1-C4-알킬), SO-(C1-C4-알킬), SO2-(C1-C4-알킬), 피페리딘, C1-C6-알킬술피닐, (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시알킬옥시, NHC(O)H, C(O)R9, C(O)OR9 (이는 F, Cl, Br, OH, 시아노, C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R9 및 R10은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 벤질, 페네틸을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 H를 나타내고,
R11은 OH, F, Cl, Br, I, 시아노, =O, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9를 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, O-(C3-C8-시클로알킬), S-(C3-C8-시클로알킬), C6-C14-아릴, O-(C6-C14-아릴), S-(C6-C14-아릴), 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R12 및 R13은 H를 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C6-C14-아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R14는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C(S)R15, C(O)R15, SO2R15, C(O)OR15를 나타내고,
R15는 H를 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C6-C14-아릴, 벤질, 페네틸, 페녹시메틸, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 메틸술파닐, 니트로, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, SO2R12, OC(O)R12로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다.
본 발명은 또한 살진균제로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 및 또한 그의 농약 활성 염은 식물병원성 유해 진균을 방제하기 위해 및 미코톡신의 감소를 위해 대단히 적합하다. 상기 언급된 본 발명에 따른 화합물은 특히 강한 살진균 활성을 가지며, 작물 보호에서, 가정용 및 위생 분야에서, 물질의 보호에서 뿐만 아니라 식물 및 식물 부분 내에서 미코톡신의 감소를 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 순수한 형태로 뿐만 아니라 다양한 가능한 이성질체 형태, 특히 입체이성질체, 예컨대 E 및 Z, 트레오 및 에리트로 및 또한 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 이성질체 또는 회전장애이성질체 및 적절한 경우에 또한 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 청구된 것은 E 및 Z 이성질체, 뿐만 아니라 트레오 및 에리트로, 및 또한 광학적 이성질체, 이들 이성질체의 임의의 혼합물 및 또한 가능한 호변이성질체 형태이다.
하나 이상의 기호가 하기 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물 및 또한 그의 농약 활성 염이 바람직하다:
U는 하기 화학식의 구조를 나타내고,
Figure pct00003
X1은 C-H를 나타내고,
X2는 S 또는 O를 나타내고,
Y는 O 또는 N을 나타내고, 여기서 N은 R5에 의해 임의로 치환되고,
W는 C, N을 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되거나
또는 Y가 N인 경우에 O를 나타내고,
a, b는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
단, "a" 및 "b"는 W가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고, "a"는 Q가 C=C 또는 C-Si인 경우에 단일 결합을 나타내고, "b"는 Y가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Q는 C, C-C, C=C, C-Si 또는 C-C-C를 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R1은 H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)C(O)R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(=NR9)R10, C(=NR9)OR10, C(=NR9)NR9R10, SO(=NR9)R10, SO2NR7R8, SO2R7을 나타내거나
또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, C6-C14-아릴, C2-C9-헤테로시클릴, C2-C9-헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R2는 H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7을 나타내거나
또는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C2-C9-헤테로시클릴, C2-C9-헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
단, R2가 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬 또는 아미노-C1-C6-알킬인 경우에 R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬 또는 아미노-C1-C6-알킬이 아니며, 그 반대의 경우도 가능하고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 시아노를 나타내거나
또는 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐, 메톡시를 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R5는 C에 대한 치환기로서 H, 시아노, 할로겐, OH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, -O-CH2C≡CH를 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, =N(OR9)를 나타내고
N에 대한 치환기로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH를 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10 을 나타내고,
R6은 H, Cl, F, 시아노를 나타내거나
또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, tert부틸티오, n-부틸티오, sec-부틸티오, 이소-부틸티오를 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R7 및 R8은 H, C(S)R12, C(O)R12, SO2R12, C(O)OR12, OR12 또는 C(O)NR12R13을 나타내거나
또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐, 나프탈레닐, 벤질, 페네틸, 페녹시메틸, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 티에타닐, 옥세타닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인다닐, 디티올라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, OH, =O, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 니트로, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, O-C(O)R9, (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-C3-알콕시에톡시, NHC(O)H로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 2 내지 8개의 원자 함유 쇄에 의해 가교된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 나타내고,
R9 및 R10은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐, 벤질, 페네틸을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 H를 나타내고,
R11은 OH, =O, F, Cl, Br, I, 시아노, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9를 나타내거나
또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐, 메톡시, 에톡시, 테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1H-피롤-1-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R12 및 R13은 H를 나타내거나
또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다.
하나 이상의 기호가 하기 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물 및 또한 그의 농약 활성 염이 특히 바람직하다:
U는 하기 화학식의 구조를 나타내고,
Figure pct00004
X1은 C-H를 나타내고,
X2는 S 또는 O를 나타내고,
Y는 O 또는 N을 나타내고, 여기서 N은 R5에 의해 임의로 치환되고,
W는 C, N을 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되거나
Y가 N인 경우에 O를 나타내고,
a, b는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
단, "a" 및 "b"는 W가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고, "a"는 Q가 C=C 또는 C-Si인 경우에 단일 결합을 나타내고, "b"는 Y가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Q는 C, C-C, C-Si 또는 C=C를 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R1은 포름아미도, 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 3,3-디메틸부타노일, 메톡시아세틸, (2-메톡시에톡시)아세틸, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 시아노아세틸, 락토일, 2-히드록시-2-메틸프로파노일, (메틸술파닐)아세틸, 2-(4-클로로페녹시)프로파노일, 페닐아세틸, 2-페닐프로파노일, 2-(4-플루오로페닐)프로파노일, 2-(3-플루오로페닐)프로파노일, 3-페닐프로파노일, 3-(4-클로로페닐)프로파노일, 2-(2-플루오로페닐)프로파노일, 시클로펜틸아세틸, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, (2-메틸시클로프로필)카르보닐, (1-클로로시클로프로필)카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일카르보닐, (2-페닐시클로프로필)카르보닐, 메타크릴로일, 3-메틸부트-2-에노일, 4-메틸펜트-3-에노일, 벤조일, 4-플루오로벤조일, 3-티에닐카르보닐, 2-티에닐카르보닐, 테트라히드로푸란-2-일카르보닐, 테트라히드로푸란-3-일카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-3-일카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸을 나타내거나
또는
R1은 1-시클로프로필-시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐, 비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르보닐, 2-프로필펜타노일, 1,3-디티올란-2-일카르보닐, (2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)카르보닐, 시클로헥스-1-엔-1-일아세틸, (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)카르보닐, 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일, 2-[(이소프로필리덴아미노)옥시]프로파노일, (3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐, 5-옥소헥사노일, (1-메틸시클로프로필)카르보닐, [(이소프로필리덴아미노)옥시]아세틸, 1H-피라졸-1-일아세틸, 테트라히드로-2H-피란-3-일아세틸, (1-메틸시클로펜틸)카르보닐, (5-메틸-1,3-디옥산-5-일)카르보닐, (1-시아노시클로프로필)카르보닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일카르보닐, 1,1'-비(시클로프로필)-1-일카르보닐, (3S)-3-메틸펜타노일, (3R)-3-메틸펜타노일, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸프로파노일, (4-옥소시클로헥실)카르보닐, 시클로펜트-3-엔-1-일카르보닐, 2-메틸-3-푸로일, 2,4-디메틸헥사노일, (2-클로로-2-플루오로시클로프로필)카르보닐, 2-플루오로-2-메틸프로파노일, (5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐, 2-플루오로프로파노일, (3-옥소시클로펜틸)카르보닐, (1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐을 나타내며
이는 OH, F, Cl, CN, O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, C1-C6-S-알킬로 임의로 치환되고,
R2는 H, 메틸, 메틸술파닐, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 2-히드록시프로판-2-일, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 에틸, n-프로필, 메톡시, 에톡시, 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, sec-부톡시카르보닐을 나타내며
이는 OH, F, Cl, CN, O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, C1-C6-S-알킬로 임의로 치환되고,
R3은 H, F, Cl, 메틸을 나타내고,
R4는 H, F, Cl, 메틸을 나타내고,
R5는 C에 대한 치환기로서 H, 시아노, F, OH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고
N에 대한 치환기로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
또는 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 메틸술포닐, 에틸술포닐을 나타내고,
R6은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
하나 이상의 기호가 하기 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물 및 또한 그의 농약 활성 염이 매우 특히 바람직하다:
U는 하기 화학식의 구조를 나타내고,
Figure pct00005
X1은 C-H를 나타내고,
Y는 O를 나타내고,
W는 C를 나타내고, 이는 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고,
a 및 b는 단일 결합을 나타내고,
n은 0, 1 또는 2이고,
Q는 C 또는 C-C를 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
R1은 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 락토일, 페닐아세틸, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, 1-시클로프로필-시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐, 비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르보닐, (2-메틸시클로프로필)카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 테트라히드로푸란-3-일카르보닐, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 3-페닐프로파노일, 2-페닐프로파노일, 1,3-디티올란-2-일카르보닐, 5-옥소헥사노일, (1-메틸시클로프로필)카르보닐, (4-옥소시클로헥실)카르보닐, 2-플루오로-2-메틸프로파노일, 2-플루오로프로파노일을 나타내고,
R2는 H, 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, sec-부톡시카르보닐을 나타내고,
R3은 H를 나타내고,
R4는 H, F를 나타내고,
R5는 H, 시아노, F, OH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로프로필, 할로알킬, 시아노알킬을 나타내고,
R6은 H, F를 나타내다.
X1은 CH를 나타내고,
여기서 다른 치환기는 상기 언급된 의미 중 하나 이상을 갖는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 추가로 매우 특히 바람직하다.
R1은 C(O)R7, C(O)OR7을 나타내고,
여기서 다른 치환기는 상기 언급된 의미 중 하나 이상을 갖는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 추가로 매우 특히 바람직하다.
Y는 O를 나타내고,
여기서 다른 치환기는 상기 언급된 의미 중 하나 이상을 갖는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 추가로 매우 특히 바람직하다.
R2는 H, 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, sec-부톡시카르보닐을 나타내고,
여기서 다른 치환기는 상기 언급된 의미 중 하나 이상을 갖는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 추가로 매우 특히 바람직하다.
R3 및 R4는 H를 나타내고,
여기서 다른 치환기는 상기 언급된 의미 중 하나 이상을 갖는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 추가로 매우 특히 바람직하다.
R6은 H, F, Cl, 메틸을 나타내고,
여기서 다른 치환기는 상기 언급된 의미 중 하나 이상을 갖는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 추가로 매우 특히 바람직하다.
W는 질소를 나타내고,
여기서 다른 치환기는 상기 언급된 의미 중 하나 이상을 갖는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 추가로 매우 특히 바람직하다.
상기 주어진 라디칼 정의는 필요에 따라 서로 조합될 수 있다. 더욱이, 개별 정의는 적용되지 않을 수 있다.
상기 정의된 치환기의 성질에 따라, 화학식 I의 화합물은 산성 또는 염기성 성질을 가질 수 있으며, 무기 또는 유기 산 또는 염기 또는 금속 이온과의 염, 적절한 경우에 또한 내부 염 또는 부가물을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 아미노, 알킬아미노 또는 염기성 특성을 유도하는 다른 기를 갖는 경우에, 이들 화합물은 산과 반응하여 염을 제공할 수 있거나, 또는 이들은 합성으로 염으로서 직접 수득된다. 화학식 I의 화합물이 히드록실, 카르복실 또는 산성 특성을 유도하는 다른 기를 갖는 경우에, 이들 화합물은 염기와 반응하여 염을 제공할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 특히 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 추가로 암모니아, C1-C4-알킬 기를 갖는 1급, 2급 및 3급 아민, C1-C4-알칸올의 모노-, 디- 및 트리알칸올아민, 콜린 및 또한 클로로콜린이다.
이러한 방식으로 수득가능한 염은 또한 살진균 특성을 갖는다.
무기 산의 예는 할로겐화수소산, 예컨대 플루오린화수소, 염화수소, 브로민화수소 및 아이오딘화수소, 황산, 인산 및 질산, 및 산성 염, 예컨대 NaHSO4 및 KHSO4이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 포름산, 탄산 및 알칸산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 및 프로피온산, 및 또한 글리콜산, 티오시안산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 옥살산, 알킬술폰산 (1 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 갖는 술폰산), 아릴술폰산 또는 아릴디술폰산 (1 또는 2개의 술폰산 기를 보유하는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐 및 나프틸), 알킬포스폰산 (1 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 갖는 포스폰산), 아릴포스폰산 또는 아릴디포스폰산 (1 또는 2개의 포스폰산 라디칼을 보유하는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐 및 나프틸)이고, 여기서 알킬 또는 아릴 라디칼은 추가의 치환기, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산 등을 보유할 수 있다.
적합한 금속 이온은 특히 제2 주족의 원소, 특히 칼슘 및 마그네슘, 제3 및 제4 주족의 원소, 특히 알루미늄, 주석 및 납, 및 또한 제1 내지 제8 전이족의 원소, 특히 크로뮴, 망가니즈, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 및 기타의 이온이다. 제4 주기 원소의 금속 이온이 특히 바람직하다. 여기서, 금속은 취할 수 있는 다양한 원자가로 존재할 수 있다.
임의로 치환된 기는 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서 다치환의 경우에 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 화학식에 제시된 기호의 정의에서, 하기 치환기를 일반적으로 대표하는 집합적 용어가 사용되었다:
할로겐: 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘;
아릴: 기 C(=O), (C=S)로부터 선택된 3개 이하의 고리원을 갖는 비치환 또는 임의로 치환된 6- 내지 14-원 부분 또는 완전 불포화 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리계 (여기서, 고리계의 고리 중 적어도 하나는 완전 불포화됨), 예컨대 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) 벤젠, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 안트라센, 인단, 페난트렌, 아줄렌;
알킬: 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필;
알케닐: 2 내지 8개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 불포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C2-C6-알케닐, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1,-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐;
알키닐: 2 내지 8개의 탄소 원자 및 임의의 위치에서 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C2-C6-알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐;
알콕시: 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C6-알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥속시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 또는 1-에틸-2-메틸프로폭시;
알킬티오: 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 알킬티오 라디칼, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C6-알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 펜틸티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸부틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디메틸프로필티오, 1-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필티오 및 1-에틸-2-메틸프로필티오;
알콕시카르보닐: 카르보닐 기 (-CO-)를 통해 골격에 부착되어 있는 (상기 언급된 바와 같은) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼;
알킬술파닐: 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 알킬술파닐 라디칼, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C6-알킬술파닐, 예컨대 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, 1-메틸에틸술파닐, 부틸술파닐, 1-메틸프로필술파닐, 2-메틸프로필술파닐, 1,1-디메틸에틸술파닐, 펜틸술파닐, 1-메틸부틸술파닐, 2-메틸부틸술파닐, 3-메틸부틸술파닐, 2,2-디메틸프로필술파닐, 1-에틸프로필술파닐, 헥실술파닐, 1,1-디메틸프로필술파닐, 1,2-디메틸프로필술파닐, 1-메틸펜틸술파닐, 2-메틸펜틸술파닐, 3-메틸펜틸술파닐, 4-메틸펜틸술파닐, 1,1-디메틸부틸술파닐, 1,2-디메틸부틸술파닐, 1,3-디메틸부틸술파닐, 2,2-디메틸부틸술파닐, 2,3-디메틸부틸술파닐, 3,3-디메틸부틸술파닐, 1-에틸부틸술파닐, 2-에틸부틸술파닐, 1,1,2-트리메틸프로필술파닐, 1,2,2-트리메틸프로필술파닐, 1-에틸-1-메틸프로필술파닐 및 1-에틸-2-메틸프로필술파닐;
알킬술피닐: 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 알킬술피닐 라디칼, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C6-알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 1-메틸에틸술피닐, 부틸술피닐, 1-메틸프로필술피닐, 2-메틸프로필술피닐, 1,1-디메틸에틸술피닐, 펜틸술피닐, 1-메틸부틸술피닐, 2-메틸부틸술피닐, 3-메틸부틸술피닐, 2,2-디메틸프로필술피닐, 1-에틸프로필술피닐, 헥실술피닐, 1,1-디메틸프로필술피닐, 1,2-디메틸프로필술피닐, 1-메틸펜틸술피닐, 2-메틸펜틸술피닐, 3-메틸펜틸술피닐, 4-메틸펜틸술피닐, 1,1-디메틸부틸술피닐, 1,2-디메틸부틸술피닐, 1,3-디메틸부틸술피닐, 2,2-디메틸부틸술피닐, 2,3-디메틸부틸술피닐, 3,3-디메틸부틸술피닐, 1-에틸부틸술피닐, 2-에틸부틸술피닐, 1,1,2-트리메틸프로필술피닐, 1,2,2-트리메틸프로필술피닐, 1-에틸-1-메틸프로필술피닐 및 1-에틸-2-메틸프로필술피닐;
알킬술포닐: 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 알킬술포닐 라디칼, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C6-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 1-메틸에틸술포닐, 부틸술포닐, 1-메틸프로필술포닐, 2-메틸프로필술포닐, 1,1-디메틸에틸술포닐, 펜틸술포닐, 1-메틸부틸술포닐, 2-메틸부틸술포닐, 3-메틸부틸술포닐, 2,2-디메틸프로필술포닐, 1-에틸프로필술포닐, 헥실술포닐, 1,1-디메틸프로필술포닐, 1,2-디메틸프로필술포닐, 1-메틸펜틸술포닐, 2-메틸펜틸술포닐, 3-메틸펜틸술포닐, 4-메틸펜틸술포닐, 1,1-디메틸부틸술포닐, 1,2-디메틸부틸술포닐, 1,3-디메틸부틸술포닐, 2,2-디메틸부틸술포닐, 2,3-디메틸부틸술포닐, 3,3-디메틸부틸술포닐, 1-에틸부틸술포닐, 2-에틸부틸술포닐, 1,1,2-트리메틸프로필술포닐, 1,2,2-트리메틸프로필술포닐, 1-에틸-1-메틸프로필술포닐 및 1-에틸-2-메틸프로필술포닐;
시클로알킬: 3 내지 10개의 탄소 고리원을 갖는 모노시클릭, 포화 탄화수소 기, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실;
할로알킬: 기들 내의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는, (상기 언급된 바와 같은) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일;
할로알콕시: 기들 내의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는, (상기 언급된 바와 같은) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 기, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C3-할로알콕시, 예컨대 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-옥시;
할로알킬티오: 기들 내의 수소 원자 중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는, (상기 언급된 바와 같은) 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬티오 기, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) C1-C3-할로알킬티오, 예컨대 클로로메틸티오, 브로모메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 클로로플루오로메틸티오, 디클로로플루오로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-클로로에틸티오, 1-브로모에틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2-클로로-2-플루오로에틸티오, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸티오, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일티오;
헤테로아릴: 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6-원 완전 불포화 모노시클릭 고리계; 고리가 다수의 산소 원자를 함유하는 경우에, 이들은 직접 인접하지 않음;
1 내지 4개의 질소 원자 또는 1 내지 3개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴: 탄소 원자 이외에, 1 내지 4개의 질소 원자 또는 1 내지 3개의 질소 원자 및 1개의 황 또는 산소 원자를 고리원으로서 함유할 수 있는 5-원 헤테로아릴 기, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일;
질소를 통해 부착되어 있고 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴, 또는 질소를 통해 부착되어 있고 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 벤조-융합된 5-원 헤테로아릴: 탄소 원자 이외에, 1 내지 4개의 질소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 각각 고리원으로서 함유할 수 있으며 2개의 인접한 탄소 고리원 또는 질소 및 인접한 탄소 고리원이 1 또는 2개의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체될 수 있는 부타-1,3-디엔-1,4-디일 기에 의해 가교될 수 있는 5-원 헤테로아릴 기 (여기서, 이들 고리는 질소 고리원 중 1개를 통해 골격에 부착되어 있음), 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-1-일;
1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴: 탄소 원자 이외에, 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 질소 원자를 고리원으로서 함유할 수 있는 6-원 헤테로아릴 기, 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일 및 1,2,4,5-테트라진-3-일;
1 내지 3개의 질소 원자 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 벤조-융합된 5-원 헤테로아릴: 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) 1H-인돌-1-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-7-일, 1H-벤즈이미다졸-1-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 1H-인다졸-1-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 2H-인다졸-2-일, 1-벤조푸란-2-일, 1-벤조푸란-3-일, 1-벤조푸란-4-일, 1-벤조푸란-5-일, 1-벤조푸란-6-일, 1-벤조푸란-7-일, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 1-벤조티오펜-4-일, 1-벤조티오펜-5-일, 1-벤조티오펜-6-일, 1-벤조티오펜-7-일, 1,3-벤조티아졸-2-일 및 1,3-벤족사졸-2-일;
1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 벤조-융합된 6-원 헤테로아릴: 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일;
헤테로시클릴: 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터의 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 15-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클: 탄소 고리원 이외에, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1개의 산소 또는 황 원자 또는 1 또는 2개의 산소 및/또는 황 원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클; 고리가 다수의 산소 원자를 함유하는 경우에, 이들은 직접 인접하지 않음: 예컨대 예를 들어 (그러나 하기 예에 제한되는 것은 아님) 옥시라닐, 아지리디닐, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-테트라히드로티에닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2,3-디히드로푸르-2-일, 2,3-디히드로푸르-3-일, 2,4-디히드로푸르-2-일, 2,4-디히드로푸르-3-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,4-디히드로티엔-2-일, 2,4-디히드로티엔-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2,3-디히드로피라졸-1-일, 2,3-디히드로피라졸-2-일, 2,3-디히드로피라졸-3-일, 2,3-디히드로피라졸-4-일, 2,3-디히드로피라졸-5-일, 3,4-디히드로피라졸-1-일, 3,4-디히드로피라졸-3-일, 3,4-디히드로피라졸-4-일, 3,4-디히드로피라졸-5-일, 4,5-디히드로피라졸-1-일, 4,5-디히드로피라졸-3-일, 4,5-디히드로피라졸-4-일, 4,5-디히드로피라졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 3,4-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1,3-디옥산-5-일, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-헥사히드로피리다지닐, 4-헥사히드로피리다지닐, 2-헥사히드로피리미디닐, 4-헥사히드로피리미디닐, 5-헥사히드로피리미디닐, 2-피페라지닐, 1,3,5-헥사히드로트리아진-2-일 및 1,2,4-헥사히드로트리아진-3-일;
자연 법칙에 모순되고 따라서 당업자가 그의 전문 지식을 기반으로 하여 제외되는 조합은 포함되지 않는다. 예를 들어, 3개 이상의 인접한 산소 원자를 갖는 고리 구조는 제외된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 [I]의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
방법 및 중간체의 설명
화학식 [I]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸은 다양한 방식으로 제조할 수 있다. 아래, 가능한 방법은 먼저 개략적으로 제시되고 이어서 상세히 기재된다. 달리 나타내지 않는 한, 언급된 잔기는 반응식 아래에 주어진 의미를 갖는다.
화학식 [I]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸은 하기 반응식에 따른 방법 A에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00006
Met1= 예를 들어 -Sn(Bu)3, -B(OR*)2
Met2= 예를 들어 -B(OR*)2
B(OR*)2= 예를 들어 -B(OiPr)2, -B(OH)2, -B(피나콜레이토)
Z1= 예를 들어 Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH
Z2= 예를 들어 Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH
Z3= 예를 들어 Cl, Br
Z4= 예를 들어 Cl, -OH
A7 = 예를 들어 R7, -OR7
Y1 = O, S
Q = C, C-C, C-Si
R1a = C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8
R2a = H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7
R16 = H, Hal, S-알킬, NR1R2
또한, 화학식 [VII] 및 [VII-a]의 중간체는 방법 B (반응식 2)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00007
Z5= 예를 들어 O-알킬, S-알킬
Y1 = O, S
Z6= 예를 들어 S-알킬
또한, 화학식 [I-b] 내지 [I-f]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸은 또한 방법 C (반응식 3)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00008
Z1= 예를 들어 Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH
Z2= 예를 들어 Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH
Z3= 예를 들어 Cl, Br
R16c = H, NR1R2
R17, R18 = H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (R11에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)
또한, 화학식 [I-g]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 및 화학식 [II]의 중간체는 또한 방법 D (반응식 4)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00009
R17 = 예를 들어 tert-부틸, 벤질,
Y1 = O, S
a = 단일 또는 이중 결합
또한, 화학식 [I-h]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸은 또한 방법 E (반응식 5)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00010
R2b = C(O)OR7*, C(O)SR7*, C(S)OR7*, C(O)R7*, C(S)R7* (여기서, R7 *는 R7과 동일하거나 상이할 수 있음)
Y1 = O, S, N
a, b = 단일 또는 이중 결합
또한, 화학식 [VI]의 중간체는 방법 F (반응식 6)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00011
Z5= 예를 들어 O-알킬, S-알킬
Y1 = O, S
또한, 화학식 [I]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸은 또한 방법 G (반응식 7)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00012
Met1= 예를 들어 -Sn(Bu)3, -B(OR*)2
Met2= 예를 들어 -B(OR*)2
Z4= 예를 들어 Cl, Br
A7 = 예를 들어 R7, -OR7
R1a = C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8
R2a = H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7
R5a = C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8
또한, 화학식 [I-o] 내지 [I-s]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸은 또한 방법 H (반응식 8)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00013
Z1= 예를 들어 Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH
Z2= 예를 들어 Cl, Br, I, -OTos, -OMs, -OH
Z3= 예를 들어 Cl, Br
R16 = H, Hal, S-알킬, NR1R2
R16a = NR1R2
또한, 화학식 [XLII]의 중간체는 또한 방법 I (반응식 9)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00014
또한, 화학식 [I-u]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 및 화학식 [L]의 중간체는 방법 J (반응식 10)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00015
R5 *는 R5와 동일하거나 상이할 수 있음
또한, 화학식 [I-v]의 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸은 또한 방법 K (반응식 11)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00016
LG = 할로겐, SMe
또한, 화학식 [IV]의 중간체는 또한 방법 L (반응식 12)에 의해 제조할 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00017
Y1= O, S
Z3= 예를 들어 Cl, Br
R17, R18 = H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 (R11에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)
화학식 [II]의 화합물 및 그의 염은 신규하다.
<화학식 II>
Figure pct00018
상기 식에서, 기호 Y, Q, X1, R3, R4 및 R5는 상기 일반적인, 바람직한, 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 의미를 갖는다.
예를 들어 하기 표에 열거된 화학식 [II]의 화합물은 신규하다:
Figure pct00019
R3,R4 = H
"a"는 단일 결합임
화학식 [IV], [IV-a] 및 [XXXVII]의 화합물 및 그의 염은 신규하다.
<화학식 IV>
Figure pct00020
<화학식 IV-a>
Figure pct00021
<화학식 XXXVII>
Figure pct00022
상기 식에서, 기호 Y, Q, R5는 상기 일반적인, 바람직한, 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 의미를 갖는다.
예를 들어 하기 표에 열거된 화학식 [IV] 및 [XXXVII]의 화합물은 신규하다:
Figure pct00023
Figure pct00024
화학식 [VI] 및 [VI-a]의 화합물 및 그의 염은 신규하다:
<화학식 VI>
Figure pct00025
<화학식 VI-a>
Figure pct00026
상기 식에서, 기호 Y, Q, R5는 상기 일반적인, 바람직한, 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 의미를 갖는다.
예를 들어 하기 표에 열거된 화학식 [VI]의 화합물은 신규하다:
Figure pct00027
1 logP 값의 결정에서, 하기 기재된 방법이 사용되었다.
2 언급된 질량은 최고 강도를 갖는 [M+H]+ 이온의 동위원소 패턴의 피크이고; [M-H]- 이온이 검출되는 경우에, 질량 값은 2로 표시된다.
방법 A에 의한 화학식 [I]을 갖는 화합물의 제조는 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [VII]을 갖는 화합물을 할로겐화시키고, 화학식 [V]의 화합물을 수득한다. 이를 유형 [VIII]의 기질과의 반응에 의해 유형 [IV]의 화합물로 전환시킨다. 대안적으로, 화학식 [VII]을 갖는 화합물을 유형 [VIII]의 기질과의 반응에 의해 유형 [VI]의 화합물로 전환시킨다. 화학식 [VI]의 화합물을 할로겐화시킬 수 있고, 이 때 유형 [IV]의 화합물을 수득한다. 화학식 [IV]의 화합물을 C-C 커플링으로 화학식 [IX-a]의 기질과 반응시킬 수 있으며, 이에 의해 화학식 [I]의 화합물 또는 화학식 [XII]의 화합물을 수득한다 (반응식 1).
대안적으로, 화학식 [IV]의 피라졸 화합물을 보론산 에스테르와의 반응에 의해 유형 [III]의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들을 C-C 커플링 반응으로 화학식 [X-a]의 기질과의 반응에 의해 화학식 [I]의 화합물로 전환시킬 수 있다 (반응식 1).
대안적으로, 유형 [IV]의 화합물을 C-C 커플링 반응 및 연속적 탈보호로 화학식 [IX-b]의 기질과의 반응에 의해 화학식 [II]의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 화합물을 마찬가지로 화학식 [XI]의 기질과의 반응에 의해 유형 [I-a]의 화합물로 전환시킨다.
또한, 유형 [III]의 화합물을 C-C 커플링 반응 및 연속적 탈보호 (반응식 1)로 화학식 [X-b]의 기질과의 반응에 의해 화학식 [II]의 화합물로 전환시킬 수 있다.
방법 B에 의한 화학식 [VII] 및 [VII-a]를 갖는 중간체의 합성은 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [XIII]의 화합물을 공지된 방법에 의해 화학식 [XIV]의 구조로 전환시킨다. 구조 [XIV]의 1,3-디케토 화합물 또는 티오케토에스테르를 히드라진을 사용하여 화학식 [VII]의 구조로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 [XV]의 구조를 화학식 [XVI]의 디티에탄으로 전환시킬 수 있다. 구조 [XVI]의 화합물의 히드라진과의 반응에 의해 구조 [VII-a]의 메르캅토피라졸을 수득한다. (반응식 2).
또한, 화학식 [VII-a]의 구조를 히드라진과의 반응에 의해 화학식 [XVIII]의 티오케토에스테르로부터 수득할 수 있다. 화학식 [XVIII]의 중간체를 화학식 [XVII]의 디티오케탈의 루이스 산 절단에 의해 형성할 수 있다 (반응식 2).
방법 C에 의한 화학식 [I-b] 내지 [I-f]를 갖는 화합물의 제조는 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [XIX]를 갖는 화합물을 디할로메탄 유도체의 존재 하에 이황화탄소와의 반응에 의해 화학식 [XX]의 디티오케탈로 변환시킨다. 후자를 히드라진과 축합시켜 화학식 [XXI]의 피라졸 유도체를 제공한다.
또한, 화학식 [XXI]의 기질을 화학식 [XXIII]의 이웃자리 디-할로 유도체와 반응시켜 화학식 [I-b]의 화합물을 형성하고, 이에 의해 피라졸 위치이성질체의 혼합물을 형성할 수 있다. 이들을 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 방법에 의해 개별 위치이성질체로 분리할 수 있다. 화학식 [I-b]의 화합물을 화학식 [1-e]의 상응하는 술폭시드로 산화시키고, 이를 탈리 후 푸머러(Pummerer) 재배열에 적용시켜 화학식 [1-f]의 화합물을 각각 제공할 수 있다. (반응식 3)
대안적으로, 화학식 [XXI]의 기질을 알파-할로케토 유도체 [XXII]와 반응시켜 화학식 [1-c]의 화합물을 제공할 수 있다. 후자를 이어서 탈수시켜 화학식 [1-f]의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 [XXI]의 화합물을 화학식 [VIII]의 적합한 말단 알킬 디할라이드와 반응시켜 화학식 [I-d]의 화합물을 형성할 수 있으며, 여기서 Q는 (CH2)n이고, n은 상기 정의된 바와 같다. (반응식 3)
방법 D에 의한 화학식 [I-g]의 화합물 및 화학식 [II]를 갖는 중간체의 합성은 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [XII-a]의 피리딘 화합물을 화학식 [XXIV]의 N-옥시드로 전환시킨다. 후자를 적합한 친핵체, 예컨대 1급 아민 (NH2R17) 아민의 존재 또는 이것으로의 후속적 처리 하에 적합한 친전자성 종, 예컨대 토실 무수물과 반응시켜 화학식 [XXV]의 화합물을 수득한다. 또한, 화학식 [XXV] (여기서, R17은 절단가능한 보호기, 예컨대 tert 부틸 또는 벤질을 나타냄)의 아미노피리딘을 산으로의 처리에 의해 또는 환원성 조건 하에 화학식 [II]의 유리 아미노피리딘으로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식 [XXIV]의 화합물을 카르복스아미드 [XXVI] 및 옥살릴 클로라이드로부터 계내 발생된, N-옥시드 및 아실이소시아네이트의 반응에 의해 화학식 [I-g]의 아실아미노피리딘으로 전환시킬 수 있다. (반응식 4)
방법 D에 의한 화학식 [I-h]의 화합물의 합성은 화학식 [1-g]의 화합물과 화학식 [XI]의 산 할라이드 또는 카르바모일 할라이드의 반응에 의해 수행할 수 있다. (반응식 5)
방법 F에 의한 화학식 [VI]의 중간체의 합성은 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [XIV]의 화합물을 히드록시알킬 히드라진과 반응시켜 화학식 [XXVII]의 피라졸을 수득한다. 후자를 히드록시 기의 이탈기로의 계내 전환 및 고리화에 의해 화학식 [VI]의 중간체로 전환시킨다 (반응식 6).
방법 G에 의한 화학식 [I-i] 내지 [I-n]을 갖는 화합물의 제조는 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [XXXV]를 갖는 화합물을 할로겐화시키고, 화학식 [XXXVI]의 화합물을 수득한다. 이를 치환된 1,1,3,3-테트라알콕시프로판 또는 프로판-1,3-디온과의 반응에 의해 유형 [XXXVII]의 화합물로 전환시킨다. 대안적으로, 화학식 [XXXV]를 갖는 화합물을 치환된 1,1,3,3-테트라알콕시프로판 또는 프로판-1,3-디온과의 반응에 의해 유형 [XXXVIII]의 화합물로 전환시킨다. 화학식 [XXXVIII]의 화합물을 할로겐화시킬 수 있고, 이 때 유형 [XXXVII]의 화합물을 수득한다. 화학식 [XXXVII]의 화합물을 C-C 커플링으로 화학식 [IX-a]의 기질과 반응시킬 수 있으며, 이에 의해 화학식 [I-i]의 화합물 또는 화학식 [XXXIX]의 화합물을 수득한다. 이들 화합물의 환원으로 화학식 [I-j] 및 [XL]의 상응하는 테트라히드로피라졸로피리미딘을 수득한다. 이들 화합물을 알킬화, 아실화 또는 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트와의 반응에 의해 유형 [I-k] 및 [XLI]의 화합물로 각각 전환시키다 (반응식 7).
대안적으로, 유형 [XXXVII]의 화합물을 C-C 커플링 반응 및 후속적 탈보호로 화학식 [IX-b]의 기질과의 반응에 의해 화학식 [II-a]의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 화합물을 마찬가지로 화학식 [XI]의 기질과의 반응에 의해 유형 [I-l]의 화합물로 전환시킨다. 이 화합물의 추가의 환원으로 화학식 [I-m]의 테트라히드로피라졸로피리미딘을 수득한다 (반응식 7).
또한, 유형 [II-a]의 화합물을 환원에 의해 화학식 [II-b]의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 화합물을 이어서 화학식 [XI]의 기질과의 반응에 의해 유형 [I-n]의 화합물로 전환시킨다 (반응식 7).
방법 H에 의한 화학식 [I-o] 내지 [I-s]를 갖는 화합물의 제조는 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [XLII]의 화합물을 화학식 [VIII]의 이웃자리 디-할로 유도체와 반응시켜 화학식 [I-o]의 화합물을 형성하고, 이에 의해 피라졸 위치이성질체의 혼합물을 형성할 수 있다. 이들을 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 방법에 의해 개별 위치이성질체로 분리할 수 있다 (반응식 8).
대안적으로, 화학식 [XLII]의 기질을 1,1,3,3-테트라알콕시프로판 또는 프로판-1,3-디온 유도체와 반응시켜 화학식 [1-p]의 화합물을 제공할 수 있다.
또한, 화학식 [XLII]의 기질을 화학식 [XLIII]의 알파-할로케탈 유도체와 반응시키고 알데히드 또는 케톤의 탈보호 후에 추가로 고리화시켜 화학식 [1-q]의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식 [XLII]의 화합물을 화학식 [XLIV]의 적합한 할로에스테르와 반응시켜 화학식 [I-r]의 화합물을 형성할 수 있다. 후자를 이어서 환원시켜 화학식 [1-s]의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 8).
방법 I에 의한 화학식 [XLII]를 갖는 중간체의 제조는 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [XIX]를 갖는 화합물을 할로겐화시키고, 화학식 [XLVI]의 화합물을 수득한다. 후자를 화학식 [XLV]의 기질과 축합시켜 화학식 [XLII]의 피라졸 유도체를 제공한다 (반응식 8).
대안적으로, 화학식 [XIX]를 갖는 화합물을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과의 반응 및 히드록실아민과의 후속적 축합에 의해 화학식 [XLVII]의 이속사졸 유도체로 전환시킨다. 후자를 알파-시아노케톤으로 전환시킨 다음, 이를 히드라진과 축합시켜 화학식 [XLVIII]의 피라졸 유도체를 제공한다. 후자를 환원성 아미노화에 의해 알킬화시켜 화학식 [XLII]의 피라졸을 수득할 수 있다 (반응식 9).
방법 J에 의한 화학식 [I-u]를 갖는 화합물의 제조는 다음과 같이 수행할 수 있다:
화학식 [I-t] (Y = NH임)를 갖는 화합물을 알킬화, 아실화 또는 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드 또는 이소시아네이트와의 반응에 적용시켜 유형 [I-u] (여기서, Y = N-R5임)의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 10).
마찬가지로 화학식 [L]을 갖는 화합물을 유형 [LI]의 화합물로 전환시킬 수 있다 (반응식 10).
화학식 [LII] (여기서, LG는 이탈기임)의 화합물을 친핵성 치환 또는 부흐발트 커플링에 적용시켜 화학식 [I-v]의 아미노 유도체를 제공할 수 있다 (반응식 11).
방법 L에 의한 화학식 [IV]를 갖는 중간체의 제조는 다음과 같이 수행할 수 있다 (반응식 12):
화학식 [VII] (Y1 = O, S임)을 갖는 화합물을 화학식 [XXII] 및 [LIV]의 화합물로 알킬화시켜 화학식 [LIII] 및 [LV]의 화합물을 수득할 수 있다. 이들 화합물을 고리화에 적용시켜 화학식 [VI-a]의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 1에 기재된 바와 같은 방법에 의해 할로겐화시켜 화학식 [IV-a]의 중간체를 생성시킨다.
단계 (V1)
화학식 [VI]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 1에 제시되어 있다.
화학식 [VI]의 화합물은, 필요한 경우에 용매 및 산 스캐빈저/염기의 존재 하에 유형 [VII]의 화합물과 화학식 [VIII] (여기서, Z1 및 Z2는 이탈기, 예컨대 예를 들어 Cl, Br, I, -OTos, -OMs 등을 나타냄)의 기질의 반응에 의해, 문헌 (문헌 [Tetrahedron 1998, 54, 9393-9400 and J. Org. Chem. 2004, 69 (21), 7058-7065])에 기재된 절차와 유사하게 합성할 수 있다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [V]의 할로겐화 피라졸의 화학식 [IV]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
더욱이, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [XXI]의 메르캅토피라졸의 화학식 [I-d] 및 [I-b]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 반응식 8에 제시된 바와 같이 화학식 [XLII]의 아미노피라졸의 화학식 [I-o]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
유형 [VII]의 화합물은, 예를 들어 히드라진 수화물과의 반응에 의해 상업적 β-케토에스테르 또는 케토티오에스테르로부터 공지된 문헌 방법 (EP1119567, 문헌 [J. Chem. Res. Miniprint; 1996, 3, 785-794] 및 EP1206474)에 의해 제조할 수 있다.
반응에 필요한 화학식 [VIII] 및 [XXIII]의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법 (문헌 [R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, 1999, Wiley-VCH, p. 690 ff.] 및 상기 문헌에 인용된 문헌)에 의해 제조할 수 있다.
화학식 [VIII] 및 [XXIII]의 적합한 화합물의 한가지 제조 방법은 예를 들어 알콜과 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 반응 (문헌 [Org. Lett. 2008, 10, 4425-4428]) 또는 트리페닐포스핀 및 CCl4를 사용한 아펠(Appel) 반응이다 (예를 들어 문헌 [Tetrahedron 2008, 64, 7247-7251]에 기재되어 있음).
화학식 [VIII] 및 [XXIII]의 기질의 화학 구조에 따라, 적합한 용매 및 적합한 염기의 선택에서 특정의 바람직한 조합을 찾을 수 있다.
화학식 [VIII] 및 [XXIII]의 기질과의 알킬화 반응의 경우에, 반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 시클릭 및 비-시클릭 에테르 (예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 할로겐화 방향족 탄화수소 (예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴), 카르복실산 에스테르 (예를 들어 에틸 아세테이트), 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드), 디메틸 술폭시드 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리논이 사용될 수 있거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴이다.
이 반응에 사용될 수 있는 염기는 예를 들어 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS), 탄산칼륨, 탄산세슘 및 수소화나트륨이다. 바람직한 염기는 수소화나트륨이다. 대체로, 1 당량 이상의 염기가 사용된다.
반응은 통상적으로 0℃ - 100℃의 온도, 바람직하게는 20℃ - 30℃에서 수행되지만, 또한 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다.
반응의 완료 후에, 화합물 [VI], [IV], [I-d] 또는 [I-b]를 통상적인 분리 기술 중 하나에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다. 사용된 화학식 [VIII] 및 [XXIII]의 기질의 성질 및 반응 조건에 따라, 화학식 [VI] 및 [IV]의 화합물을 순수한 위치이성질체로서 또는 둘 다 가능한 위치이성질체의 혼합물로서 (여기서, 기 Q는 질소 원자보다는 피라졸의 4-C 원자에 부착되어 있음) 수득할 수 있다. 위치이성질체의 혼합물을 수득한 경우에, 이들을 물리적 방법 (예컨대 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피 방법)에 의해 정제할 수 있거나, 또는 임의로 또한 사전 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
단계 (V2)
화학식 [V]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 1에 제시되어 있다.
화학식 [V]의 할로겐화 피라졸은 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 할로겐화 피라졸의 한가지 제조 방법은 예를 들어 할로겐화 용매 (디클로로메탄 또는 클로로포름) 중 브로민과의 반응에 의해 상응하는 피라졸 [VII]의 브로민화 (예를 들어 문헌 [Heterocyles 1984, 22, 11, 2523-2527] 및 WO 2010/68242에 기재되어 있음)이다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수행될 수 있다.
유사하게, 화학식 [VI]의 중간체는 화학식 [IV]의 화합물로 전환시킬 수 있다.
더욱이, 이들 합성 방법은 또한 반응식 7에 제시된 바와 같이 화학식 [XXXV]의 피라졸의 화학식 [XXXVI]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 반응식 7에 제시된 바와 같이 화학식 [XXXVIII]의 피라졸로피리미딘의 화학식 [XXXVII]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
단계 (V3)
화학식 [III]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 1에 제시되어 있다.
화학식 [III]의 화합물은 예를 들어 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 촉매, 예컨대 예를 들어 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에 할로피라졸 [IV]과 보론산 에스테르, 예컨대 예를 들어 비스피나콜레이토디보론 (4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란)의 반응을 통해 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다 (US 0,018,156 A, WO 2007/024843 또는 EP-A 1 382 603 참조).
용매로서, 반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 술폭시드 (예를 들어 디메틸 술폭시드), 시클릭 에테르 (예를 들어 디옥산) 및 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드)가 사용될 수 있거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디메틸 술폭시드 및 디옥산이다.
반응은 통상적으로 80℃ - 120℃의 온도에서 수행될 것이고, 바람직한 반응 온도는 약 85℃ - 90℃이다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1시간 내지 16시간이다.
문헌에 기재된 다른 합성 방법은 마찬가지로 화학식 [III]의 화합물의 제조에 사용할 수 있다. 예를 들어 화학식 [III]의 화합물은 할로겐화 피라졸 [IV]의 염기, 예컨대 예를 들어 n-부틸리튬으로의 금속화 및 보론산 에스테르, 예컨대 예를 들어 트리메틸 보레이트와의 반응 및 수득된 피라졸-보론산과 피나콜과의 후속 반응에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어 문헌 [J. Het. Chem. 2004, 41, 931-940] 또는 EP-A 1 382 603 및 WO 2007/16392 참조).
단계 (V4)
화학식 [I] 및 [XII]의 화합물의 합성을 위한 가능성은 반응식 1에 제시되어 있다.
화학식 [I]의 화합물은 공지된 문헌 절차 (문헌 [Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147] 및 상기 문헌에 인용된 문헌, 2005, 7, 21, 4753-4756])에 의해 촉매, 염기, 필요한 경우에 리간드 및 적합한 용매의 존재 하에 적합한 온도에서 할로겐화 피라졸 [IV]의 화학식 [IX-a] (여기서, Met1은 보레이트 에스테르 또는 보론산, 예컨대 예를 들어 B(OiPr)3, B(OH)2를 나타냄)의 금속화된 헤테로사이클과의 커플링에 의해 제조할 수 있다. (반응식 1)
유사하게, 반응식 1에 기재된 유형 [IV]의 화합물로부터의 피라졸 [II]의 합성은 이 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 [I]의 화합물은 또한 예를 들어, 공지된 문헌 절차 (문헌 [Synthesis 1992, 803-815] 참조)에 의한 촉매, 필요한 경우에 무기 또는 유기 할라이드 염, 필요한 경우에 리간드 및 적합한 용매의 존재 하에 할로피라졸 [IV]의 화학식 [IX-a] (여기서, Met1은 주석-화합물, 예컨대 예를 들어 Sn(n-Bu)3을 나타냄)의 금속화된 헤테로사이클과의 커플링에 의해 제조할 수 있다.
화학식 [IX-a1] (여기서, X1은 C-H를 나타냄)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다. 적합한 할로헤테로사이클 [IX-a1]의 한가지 제조 방법은 문헌 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5, 1277-1281] 및 WO 2011/042389)에 기재된 방법에 의한 촉매 (예컨대 예를 들어 Pd (OAc)2 또는 PdCl2(dppf)), 필요한 경우에 리간드 (예컨대 예를 들어 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)-4,5-디히드로이미다졸륨 클로라이드), 염기 (예컨대 예를 들어 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨) 및 용매 (예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디메틸 술폭시드)의 존재 하에 화학식 [XXVIII]의 할로헤테로사이클과 비스피나콜레이토디보론의 반응이다 (반응식 12).
<반응식 12>
Figure pct00028
대안적으로, 화학식 [IX-a1] (여기서, X1은 C-H를 나타냄)의 화합물은 또한 다른 공지된 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 헤테로사이클 [IX-a1]의 한가지 제조 방법은 공지된 문헌 방법 (문헌 [Synthesis 2004, 4, 469-483] 및 상기 문헌에 기재된 문헌)에 의한 용매 (예컨대 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 할로피리딘 [XXVIII]의 염기 (예컨대 예를 들어 n-부틸리튬)로의 금속화 및 보론산 에스테르 (예컨대 예를 들어 B(i-PrO)3 또는 B(OMe)3) 및 피나콜과의 후속 반응이다 (반응식 13).
<반응식 13>
Figure pct00029
유사하게, 유형 [IX-b]의 화합물은 촉매의 존재 하에 각각의 할로헤테로사이클 전구체 ([IX-b]에서 Met2의 Cl, Br, I에 의한 대체)와 비스피나콜레이토디보론과의 반응에 의해 문헌 기재 방법 (WO 2011/042389)에 따라 합성할 수 있다.
화학식 [IX-a2] (여기서, X1은 N을 나타냄)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다. 적합한 할로헤테로사이클 [IX-a2]의 한가지 제조 방법은 문헌 (WO 2003/095455 또는 WO 2007/104538)에 기재된 방법에 의한 촉매 (예컨대 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 아세테이트), 필요한 경우에 플루오라이드 이온 공급원 (예컨대 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 및 용매 (예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르)의 존재 하에 화학식 [XXIX]의 할로헤테로사이클과 헥사알킬이주석 화합물 (예컨대 예를 들어 1,1,1,2,2,2-헥사부틸이주석)의 반응이다 (반응식 14).
<반응식 14>
Figure pct00030
대안적으로, 화학식 [IX-a2] (여기서, X1은 N을 나타냄)의 화합물은 또한 다른 공지된 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 할로헤테로사이클 [IX-a2]의 한가지 제조 방법은 공지된 문헌 방법 (WO 2008/008747 또는 문헌 [Tetrahedron 1994, 275-284] 및 상기 문헌에 기재된 문헌)에 의한 용매 (예컨대 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중 금속화 시약 (알킬리튬 화합물, 예컨대 예를 들어 n-부틸리튬 또는 그리냐르(Grignard) 시약, 예컨대 예를 들어 이소프로필마그네슘 클로라이드)을 사용한 할로피리딘 [XXIX]의 금속화 및 트리알킬주석 할로겐 화합물과의 후속 반응 (예컨대 예를 들어 Bu3SnCl)이다 (반응식 15).
<반응식 15>
Figure pct00031
화학식 [XXVIII] 및 [XXIX]의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 예를 들어 공지된 문헌 방법 (예를 들어 문헌 [J. Org. Chem. 2004, 69, 543-548])에 의해 상응하는 아민 (R16 = -NH2인 경우에)의 아실화에 의해 제조할 수 있다. 유형 [XXVIII] 및 [XXIX]의 화합물의 또 다른 제조 방법은 화합물 [X-a1] 및 [X-b2]의 합성에 대해 명시된 할로겐화 방법과 유사하게 상응하는 히드록시헤테로사이클의 할로겐화에 있다.
할로피라졸 [IV]의 화학식 [IX-a] (여기서, Met는 보레이트 에스테르 또는 보론산, 예컨대 예를 들어 B(OiPr)3 또는 B(OH)2를 나타냄)의 금속화된 헤테로사이클과의 커플링에서, 용매, 염기, 온도, 촉매, 및 필요한 경우에 첨가된 리간드의 선택은 사용된 보레이트 에스테르 기질에 따라 달라질 수 있고, 화학식 [III]의 화합물의 화학식 [X-a]의 기질과의 C-C 커플링을 위한 단계 (V5) 하에 기재된 가능한 변형이 포함된다.
할로피라졸 [IV]의 화학식 [IX-a] (여기서, Met1은 알킬주석 보유 기, 예컨대 예를 들어 Sn(Bu)3을 나타냄)의 금속화된 헤테로사이클과의 커플링에서, 적합한 온도에서의 촉매, 필요한 경우에 무기 또는 유기 할라이드 염, 필요한 경우에 리간드 및 적합한 용매의 선택은 사용된 알킬주석 기질에 따라 달라질 수 있다.
화학식 [IX-a]의 화합물의 반응을 위한 용매로서, 반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 시클릭 및 비-시클릭 에테르 (디에틸 에테르, 디메톡시메탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 아미드 (예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸-아세트아미드, N-메틸피롤리돈) 및 술폭시드 (예를 들어 디메틸 술폭시드)가 사용될 수 있거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
본 발명에 따른 방법에서 바람직하게 사용되는 화학식 [IX-a]의 화합물의 반응을 위한 할라이드 염은, 예를 들어 구리 할라이드 (예를 들어 CuBr 또는 CuI), 세슘 할라이드 (CsF) 및 테트라알킬암모늄 할라이드 (TBAF)이다.
할라이드 염은 바람직하게는 본 발명에 따른 방법에서 유기 주석 화합물을 기준으로 하여 1 내지 400 mol.%의 비율로 사용된다. 그러나, 할라이드 염의 혼합물은 또한 1-400 mol.%의 비율로 사용될 수 있다. 1-200 mol.%의 비율로 아이오딘화구리 및 플루오린화세슘의 혼합물을 첨가하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 [IX-a]의 화합물과 화학식 [IV]의 할로겐화 피라졸의 반응을 위한 촉매로서, 동일한 촉매가 단계 V5에 대해 기재된 화학식 [III] 및 [X-a]의 화합물의 반응에 의한 화학식 [I]의 화합물의 제조에 대해 하기 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
이탈기 Met1을 보유하는 헤테로방향족 [IX-a]를 기준으로 한 촉매의 양은 바람직하게는 0.001 내지 0.5 mol.%, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.2 mol.%이다.
촉매는 인-함유 또는 비소-함유 리간드를 함유할 수 있거나 또는 인-함유 또는 비소-함유 리간드가 반응 혼합물에 개별적으로 첨가될 수 있다. 인-함유 리간드로서, 바람직하게는 트리-n-알킬포스판, 트리아릴포스판, 디알킬아릴-포스판, 알킬디아릴포스판 및/또는 헤테로아릴포스판, 예컨대 트리피리딜포스판 및 트리푸릴포스판 (여기서 인 상의 3개의 치환기는 동일하거나 상이한 것일 수 있고, 키랄 또는 비키랄일 수 있고, 여기서 1개 이상의 치환기는 여러 개의 포스판의 인 기를 연결할 수 있고, 여기서 이 연결의 한 부분은 또한 금속 원자일 수 있음)이 적합하다. 포스판, 예컨대 트리페닐포스판, 트리-tert-부틸포스판 및 트리시클로헥실-포스판이 특히 바람직하다. 비소-함유 리간드로서, 예를 들어 트리-n-알킬아르산 및 트리아릴아르산 (여기서, 비소 상의 3개의 치환기는 동일하거나 상이한 것일 수 있음)이 적합하다.
이탈기 Met1을 보유하는 헤테로방향족 [IX-a]를 기준으로 한 리간드의 총 농도는 바람직하게는 1 mol.% 이하, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mol.%이다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 유리하게는 유리체, 용매, 염기, 할라이드 염, 촉매, 및 필요한 경우에 리간드를 바람직하게는 철저하게 혼합하고, 0℃-200℃의 온도에서, 특히 바람직하게는 60-150℃에서 반응시킨다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다. 원 폿 반응으로서 이외에, 반응은 또한 다양한 반응물이 반응의 과정에서 제어된 방식으로 계량되도록 실행될 수 있으며, 이에 의해 다양한 계량 변형이 가능하다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 정상 압력 하에 수행된다. 그러나 승압 또는 감압 하에 작업하는 것이 또한 가능하다. 반응은 일반적으로 블랭킷 기체, 예컨대 예를 들어 아르곤 또는 질소를 사용하여 수행된다.
유기주석 화합물 [IX-a2]에 대한 할로피라졸 [IV]의 몰 반응물 비는 바람직하게는 0.9 내지 2이다.
반응의 완료 후에, 고체로서 발생하는 촉매를 여과에 의해 제거한 다음, 용매 또는 용매들로부터 유리된 조 생성물을 당업자에게 공지되고 특정한 생성물에 적절한 방법에 의해, 예를 들어 재결정화, 증류, 승화, 구역 용융, 용융 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 반응식 7에 제시된 바와 같이 화학식 [XXXVII]의 화합물의 화학식 [I-i] 및 [XXXIX]의 할로피라졸로피리미딘의 전환에 사용할 수 있다.
더욱이, 이들 합성 방법은 또한 반응식 7에 제시된 바와 같이 화학식 [XXXVII]의 할로피라졸로피리미딘의 화학식 [II-a]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
단계 (V5)
화학식 [I]의 화합물의 합성 및 화학식 [XII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 1에 제시되어 있다.
화학식 [I]의 화합물은 예를 들어, 공지된 문헌 절차 (문헌 [Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147] 및 그에 인용된 문헌)에 의해 촉매, 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 적합한 온도에서 피라졸보론산 [III]의 화학식 [X-a] (여기서, Z2는 이탈기, 예컨대 예를 들어 Cl 또는 Br을 나타냄)의 헤테로사이클과의 커플링에 의해 제조할 수 있다.
유사한 방식으로, 화학식 [XII]의 화합물은 피라졸보론산 [III]의 화학식 [X-a]의 헤테로사이클과의 커플링에 의해 제조할 수 있다.
화학식 [X-a] (여기서, X1은 C-H를 나타냄)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다 (반응식 16). 적합한 할로헤테로사이클 [X-a1]의 한가지 제조 방법은 피리딘 N-옥시드와 할로겐화제 (예를 들어 PCl3, POCl3, SOCl2 또는 메탄술포닐 클로라이드)의 반응이다 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 7, 1934-1937] 참조).
<반응식 16>
Figure pct00032
피리딘 N-옥시드 [XXX]은 공지되어 있거나 또는 문헌 (문헌 [ARKIVOC 2001 (i) 242-268] 및 그에 인용된 참고문헌)에 기재된 절차에 의한 상응하는 피리딘의 산화 (예를 들어 H2O2, H2O2 + 메틸트리옥소레늄, m-클로로퍼옥시벤조산, 디메틸-디옥시란 또는 H2O2 + 망가니즈 테트라키스(2,6-디클로로페닐)포르피린 사용)에 의해 제조할 수 있다.
적합한 할로헤테로사이클 [X-a1]의 추가의 제조 방법은 공지된 문헌 절차 (문헌 [Pol. J. Chem. 1981, 55, 4, 925 - 929])에 의한 4-히드록시피리딘 화합물 [XXXI]과 할로겐화제 (예를 들어 PCl3, POCl3)의 반응이다 (반응식 17).
<반응식 17>
Figure pct00033
히드록시피리딘 [XXXI]은 공지되어 있다.
대안적으로, 화학식 [X-a] (여기서, X1은 C-H를 나타냄)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다 (반응식 18). 적합한 할로헤테로사이클 [X-a-2]의 한가지 제조 방법은 염기 및 용매의 존재 하의 화학식 [XXXII]의 아미노헤테로사이클과 산 클로라이드의 반응이다 (문헌 [Synth. Commun. 1997, 27, 5, 861-870]).
<반응식 18>
Figure pct00034
아미노헤테로사이클 [XXXII] (여기서, X1은 C-H를 나타냄)는 공지되어 있거나 또는 문헌 (문헌 [Aust. J. Chem. 1982, 35, 10, 2025-2034] 및 그에 인용된 참고문헌)에 기재된 절차에 의한 화학식 [X-b-1]의 화합물로부터의 N-BOC 보호기의 탈리에 의해 제조할 수 있다.
아미노헤테로사이클 [XXXII] (여기서, X1은 N을 나타냄)는 공지되어 있거나 또는 문헌 (예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 2006, 49, 14, 4409-4424])에 기재된 절차에 의한 히드록시 화합물 (Z3= -OH임)의 할로겐화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 [X-b] (여기서, X1은 C-H를 나타냄)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다 (반응식 19). 적합한 N-Boc-할로헤테로사이클 [X-b-1]의 한가지 제조 방법은 적합한 산 (예를 들어 4-브로모-피콜린산) [XXXIII]과 디페닐포스포릴 아지드 및 tert-부탄올의 반응이다 (문헌 [Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034, J. Med. Chem. 1992, 35, 15, 2761-2768] 또는 US 5,112,837 A).
<반응식 19>
Figure pct00035
카르복실산 [XXXIII]은 공지되어 있거나 또는 문헌 (예를 들어, EP-A 1 650 194 참조)에 기재된 절차에 의해 상업적으로 입수가능한 전구체로부터, 예를 들어 디메틸포름아미드 중에서의 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 상업적으로 입수가능한 피리딘-2-카르복실산으로부터 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 [XXXIII]의 화합물은 또한 공지된 문헌 절차 (문헌 [Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034])에 의한 상업적으로 입수가능한 4-할로-2-메틸-피리딘 유도체의 산화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 [X-b] (여기서, X1은 N을 나타냄)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다 (반응식 20). 적합한 N-Boc-할로헤테로사이클 [X-b-2]의 한가지 제조 방법은 히드록시 화합물 (예를 들어, (4-히드록시-피리미딘-2-일)카르바메이트)의 옥시염화인으로의 염소화이다 (문헌 [Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 8, 975-977]).
<반응식 20>
Figure pct00036
히드록시 화합물 [XXXIV]는 공지되어 있거나 또는 문헌 (문헌 [Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 8, 975-977])에 기재된 절차에 의해 상업적으로 입수가능한 전구체로부터 제조할 수 있다.
화학식 [I] 및 [XII]의 화합물의 합성을 위한 용매로서, 반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글리콜, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부탄올), 시클릭 및 비-시클릭 에테르 (디에틸 에테르, 디메톡시메탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 탄화수소 (예를 들어 헥산, 이소-헥산, 헵탄, 시클로헥산), 케톤 (예를 들어 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 이소-부틸 메틸 케톤), 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴) 및 아미드 (예를 들어 디메틸-포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈) 및 물이 사용될 수 있거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디옥산이다.
본 발명에 따른 방법에 바람직하게 사용된 염기는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 히드록시드, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 알칼리 금속 히드로겐 카르보네이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 아세테이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 알콜레이트, 및 1급, 2급 및 3급 아민이다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 카르보네이트, 예컨대 예를 들어 탄산세슘, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이다.
본 발명에 따른 방법에서, 염기는 바람직하게는 방향족 보론산을 기준으로 하여 100 내지 1000 mol.%의 비율로 사용된다. 바람직한 비율은 600 내지 800 mol.%이다.
촉매로서, 예를 들어 팔라듐 금속, 팔라듐 화합물 및/또는 니켈 화합물이 사용될 수 있다. 촉매는 또한 고체 캐리어, 예컨대 활성탄 또는 산화알루미늄 상에 적용될 수 있다. 팔라듐이 산화 상태 (0) 또는 (II)로 존재하는 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 비스(디페닐-포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 케토네이트, 팔라듐 아세틸아세토네이트 (예컨대 예를 들어 팔라듐 비스아세틸아세토네이트), 니트릴팔라듐 할라이드 (예컨대 예를 들어 비스-(벤조니트릴)팔라듐 디클로라이드, 비스(아세토니트릴)-팔라듐 디클로라이드), 팔라듐 할라이드 (PdCl2, Na2PdCl4, Na2PdCl6), 알릴팔라듐 할라이드, 팔라듐 비스카르복실레이트 (예컨대 예를 들어 팔라듐-II 아세테이트) 및 테트라클로로팔라듐산이 바람직하다. 특히 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 및 비스-(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드이다. 팔라듐 화합물은 또한 계내에서 생성될 수 있는데, 예컨대 예를 들어 팔라듐(II) 클로라이드 및 아세트산나트륨으로부터의 팔라듐(II) 아세테이트이다.
이탈기 Z2를 보유하는 헤테로방향족 [X-a] 및 [X-b]를 기준으로 한 촉매의 양은 바람직하게는 0.001 내지 0.5 mol.%, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.2 mol.%이다.
촉매는 인-함유 리간드를 함유할 수 있거나 또는 인-함유 리간드는 반응 혼합물에 개별적으로 첨가될 수 있다. 바람직하게는 인-함유 리간드로서 트리-n-알킬포스판, 트리아릴포스판, 디알킬아릴포스판, 알킬디아릴포스판 및/또는 헤테로아릴포스판, 예컨대 트리피리딜포스판 및 트리푸릴포스판 (여기서 인 상의 3개의 치환기는 동일하거나 상이한 것일 수 있고, 여기서 1개 이상의 치환기는 여러 개의 포스판의 인 기를 연결할 수 있고, 여기서 이 연결의 한 부분은 또한 금속 원자일 수 있음)이 적합하다. 포스판, 예컨대 트리페닐포스판, 트리-tert-부틸포스판 및 트리시클로헥실포스판이 특히 바람직하다.
이탈기 Z3을 보유하는 헤테로방향족 [X-a] 및 [X-b]를 기준으로 한 인-함유 리간드의 총 농도는 바람직하게는 1 mol.% 이하, 특히 바람직하게는 0.01 내지 0.5 mol.%이다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 편의상 유리체, 용매, 촉매 및 적절한 경우에 리간드를 철저하게 혼합하고, 바람직하게는 0℃ - 200℃의 온도에서, 특히 바람직하게는 100-170℃에서 반응시킨다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다. 원-폿 반응으로서 이외에, 반응은 또한 다양한 반응물이 반응의 과정에서 제어된 방식으로 계량되도록 실행될 수 있으며, 이에 의해 다양한 계량 변형이 가능하다.
유기붕소 화합물 [III]에 대한 헤테로방향족 [X-a] 및 [X-b]의 몰 반응물 비는 바람직하게는 0.9 내지 1.5이다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 정상 압력 하에 수행된다. 그러나 승압 또는 감압 하에 작업하는 것이 또한 가능하다. 반응은 일반적으로 블랭킷 기체, 예컨대 예를 들어 아르곤 또는 질소를 사용하여 수행된다. 반응의 완료 후에, 고체로서 발생하는 촉매를 여과에 의해 제거하고, 조 생성물을 용매 또는 용매들로부터 유리시킨 다음, 당업자에게 공지되어 있고 특정한 생성물에 적절한 방법에 의해, 예를 들어 재결정화, 증류, 승화, 구역 용융, 용융 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 (V6)
화학식 [I-a]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 1에 제시되어 있다.
화학식 [I-a]를 갖는 화합물을 문헌 (예를 들어 WO 2004/052880 및 예를 들어 문헌 [T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc.] 참조)에 기재된 절차와 유사하게, 필요한 경우에 산 스캐빈저/염기의 존재 하에 상응하는 화학식 [II]를 갖는 화합물의 화학식 [XI] (Z4는 예를 들어 Cl, Br, F 또는 -OH임)의 기질과의 커플링 반응에 의해 합성할 수 있으며, 여기서 상기 반응식에서의 잔기 R3, R4, R6, Y, Q 및 X1의 정의는 상기 정의에 상응한다.
산 할라이드 [XI] (Z4 = Cl임) 또는 상응하는 카르복실산 [XI] (Z4 = OH임)은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재된 방법에 의해 제조가능하다. 또한, 화학식 [XI] (Z4 = Cl임)을 갖는 기질은 공지된 문헌 방법 (문헌 [R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, 1999, Wiley-VCH, page 1929 ff.] 및 그에 인용된 참고문헌)을 이용하여 염소화에 의해 상응하는 산 (Z4 = OH임)으로부터 제조할 수 있다.
용매로서, 반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 시클릭 및 비-시클릭 에테르 (예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 할로겐화 방향족 탄화수소 (예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 및 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴)이 사용될 수 있거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄이다.
화학식 [II]의 출발 물질에 대해 1 당량 이상의 산 스캐빈저 / 염기 (예를 들어, 휘니그(Huenig) 염기, 트리에틸아민 또는 상업적으로 입수가능한 중합체성 산 스캐빈저)가 사용된다. 출발 물질이 염인 경우에, 2 당량 이상의 산 스캐빈저가 필요하다.
반응은 통상적으로 0℃ - 100℃의 온도에서, 바람직하게는 20℃ - 30℃에서 수행되지만, 또한 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다.
화학식 [I-a]의 화합물의 본 발명에 따른 제조 방법 (V6)을 수행하기 위해, 일반적으로 화학식 [II]의 아미노 유도체 0.2 내지 2 mol, 바람직하게는 0.5 내지 0.9 mol이 화학식 [XI]의 카르복실산 할라이드 1 mol당 사용된다. 후처리는 진공 하의 휘발성 성분의 증발 및 조 물질의 암모니아성 메탄올 용액 (7 몰)으로의 처리에 의해 수행한다.
반응의 완료 후에, 화합물 [I-a]를 통상적인 분리 기술 중 하나에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
대안적으로, 화학식 [I-a]의 화합물은 또한 문헌 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852] 및 그에 인용된 참고문헌)에 기재된 절차와 유사하게 커플링 시약의 존재 하에 화학식 [XI] (Z4 = -OH임)의 기질과 함께 화학식 [II]의 상응하는 화합물로부터 합성할 수 있다.
적합한 커플링 시약은, 예를 들어 펩티드 커플링 시약 (예를 들어, 4-디메틸아미노-피리딘과 혼합된 N-(3-디메틸-아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드, 1-히드록시-벤조트리아졸과 혼합된 N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카르보디이미드, 브로모-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등)이다.
필요한 경우에, 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민 또는 휘니그 염기를 반응에 사용할 수 있다.
용매로서, 반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올), 시클릭 및 비-시클릭 에테르 (예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 할로겐화 방향족 탄화수소 (예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴) 및 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드)가 사용될 수 있거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
반응은 통상적으로 0℃ - 100℃의 온도에서, 바람직하게는 0℃ - 30℃에서 수행되지만, 또한 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 시간에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다.
반응의 완료 후에, 화합물 [I-a]를 통상적인 분리 기술 중 하나에 의해 반응 혼합물로부터 분리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의하여 정제한다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 반응식 7에 제시된 바와 같이 화학식 [II-a]의 피라졸로피리미딘의 화학식 [I-l]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
더욱이, 이들 합성 방법은 또한 반응식 7에 제시된 바와 같이 화학식 [I-j] 및 [XL]의 기질의 화학식 [I-k] 및 [XLI]의 화합물 각각으로의 전환에 사용할 수 있다.
단계 (V7)
화학식 [XIV]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 2에 제시되어 있다.
화학식 [XIV] (여기서, Z5는 O알킬을 나타내고, Y는 산소를 나타냄)의 화합물은 공지된 문헌 방법 (US3950381 및 US4613610)에 따라 염기 (예를 들어 수소화나트륨 또는 칼륨 tert. 부탄올레이트)의 존재 하에 화학식 [XIII]의 화합물을 탄산 디알킬에스테르, 예컨대 디에틸카르보네이트와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 용매는 임의로 사용된다. 전형적인 용매는 알콜 (예를 들어 에탄올), 에테르 (예를 들어 THF), 아미드 (DMF 또는 NMP) 및 방향족 탄화수소 (예를 들어 톨루엔, 벤젠)를 포함하거나 또는 각각의 용매의 혼합물이 적용될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다.
유사한 방식으로, 화학식 [XIV] (여기서, Z5 는 S알킬을 나타내고, Y는 황을 나타냄)의 β-옥소디티오에스테르는 공지된 문헌 방법 (문헌 [Tetrahedron Letters 2007, 48, 8376-8378])에 따라 케톤 [XIII]의 (S,S)-디메틸 트리티오카르보네이트와의 축합에 의해 수득할 수 있다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [XIV]를 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
화학식 [XIII]의 화합물을 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 합성 방법 (문헌 [Jerry March Advanced Organic Chemistry, 4th edition Wiley, 1991, page 539ff] 및 그에 인용된 참고문헌)에 따라 합성할 수 있다.
단계 (V8)
화학식 [VII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 2에 제시되어 있다.
화학식 [VII]의 화합물은 공지된 문헌 방법 (EP1119567, 문헌 [Heterocyclic Communications 2006, 12, 3-4, 225 - 228 및 J. Chem. Res. Miniprint, 1996 , 3, 785 - 794])에 따라 화학식 [XIV]의 화합물을 히드라진 또는 그의 수화 형태와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 불활성 용매, 예컨대 시클릭 또는 비-시클릭 에테르 (예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 알콜 (예를 들어 메탄올 또는 에탄올)이 사용될 수 있다. 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 원하는 경우에 염기, 예를 들어 트리에틸아민이 사용될 수 있다. 반응 온도는 10℃ 내지 50℃로 달라질 수 있지만, 실온이 바람직하다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다. 반응은 승온에서 마이크로웨이브 장치 (예를 들어 CEM 익스플로러(CEM Explorer)) 내에서 수행될 수 있으며, 이는 반응 시간을 단축시킬 수 있다. 반응이 종료된 후에, 화합물 [VII]을 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 분리한다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
유사한 방식으로, 화학식 [XXVII]의 화합물은 공지된 문헌 방법 (문헌 [Tetrahedron 1998, 54, 32, 9393-9400])에 따라 케토에스테르 또는 케토티오에스테르 [XIV]와 히드록시히드라진의 반응에 의해 수득할 수 있다.
동일한 절차를 문헌 기재 방법 (US6342608 및 WO2010 / 070060)에 따라 [XVI] 또는 [XVIII]로부터 출발하는 화학식 [VII-a]의 합성, 뿐만 아니라 화학식 [XX]의 디티에탄 화합물의 화학식 [XXI]의 화합물로의 전환 (반응식 3)에 사용할 수 있다.
단계 (V9)
화학식 [XVI]의 디티에탄 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 2에 제시되어 있다.
화학식 [XVI]의 화합물은 공지된 문헌 방법 (문헌 [Chem. Ber. 1985, 118, 7, 2852-2857])에 따라 용매 (예를 들어 에탄올) 중에서 염기 (수산화칼륨)의 존재 하에 화학식 [XV]의 디티오산을 디브로모메탄 또는 디아이오도메탄과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 필요한 디티오산 [XV]은 공지된 문헌 절차 (WO2009 / 135944 및 문헌 [Tetrahedron Lett. 1993, 34, 23, 3703-3706])에 따른 염기 (예를 들어 수소화나트륨 또는 칼륨 tert. 부톡시드) 및 불활성 용매 (예를 들어 디메틸포름아미드 또는 벤젠)의 존재 하에 메틸케톤 [XIII]과 이황화탄소의 반응에 의해 수득할 수 있다.
단계 (V10)
화학식 [XVIII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 2에 제시되어 있다.
디티오에스테르 [XVIII]은 예를 들어 문헌 [Synthetic Communications 1999, 29, 5, 791 - 798]에 기재된 바와 같이 황화수소의 존재 하에 디티오케탈 [XVII]을 루이스 산, 예를 들어 BF3*에테레이트로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 [XVII]의 화합물은 공지된 합성 방법 (예를 들어 문헌 [Synlett 2008, 15, 2331-2333 및 Tetrahedron 2010, 66, 15, 2843-2854])에 따라 염기 (예를 들어, 포타슘 tert 부톡시드 또는 소듐 메탄올레이트) 및 용매 (예를 들어 디메틸포름아미드, 벤젠 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물)의 존재 하에 메틸케톤 [XIII]의 이황화탄소 및 메틸 아이오다이드로의 처리에 의해 합성할 수 있다.
단계 (V11)
화학식 [XX]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 3에 제시되어 있다.
화학식 [XX]의 화합물은 공지된 합성 방법 (예를 들어 WO2010 / 070060 및 US6342608)에 따라 염기 (예를 들어 탄산칼륨 또는 포타슘 tert 부톡시드) 및 불활성 용매 (디메틸술폭시드 또는 테트라히드로푸란)의 존재 하에 케톤 [XIX]의 이황화탄소 및 디브로메탄으로의 처리에 의해 합성할 수 있다.
단계 (V12)
화학식 [I-c]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 3에 제시되어 있다.
화학식 [I-c]의 화합물은 최신 기술 방법에 사용된 조건 (예를 들어 WO2010 / 070060) 하에 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등)를 사용하여 20℃ 내지 환류 범위의 온도에서 30분 내지 약 48시간 범위의 시간 동안 화학식 [XXI]의 메르캅토피라졸을 할로겐케톤 [XXII]로 처리함으로써 제조할 수 있다.
단계 (V13)
화학식 [I-e]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 3에 제시되어 있다.
화학식 [I-e]의 화합물은 적합한 산화제 (예를 들어 m-클로로퍼벤조산, 실리카 겔 상의 소듐 메타퍼아이오데이트 또는 과산화수소) 및 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로-에탄)를 사용하여 공지된 문헌 절차 (WO2010 / 070060 및 US6103667)에 의한 메르캅토피라졸 [I-b]의 산화에 의해 수득할 수 있다.
단계 (V14)
화학식 [I-f]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 3에 제시되어 있다.
화학식 [I-c]의 화합물을 문헌 (WO2010 / 070060 및 문헌 [R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, 1999, Wiley-VCH, page 291 ff.] 및 그에 인용된 참고문헌)에 기재된 조건을 사용하여 탈수시키고, 화학식 [I-f]의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 탈리는 활성화 시약 (예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물, 메탄술포닐 클로라이드, 포스포옥시클로라이드) 및 염기 (예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)를 사용하여 히드록시 기의 이탈기로의 변환에 의해 수행할 수 있다.
단계 (V15)
화학식 [I-f]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 3에 제시되어 있다.
화학식 [I-e]의 술폭시드는 문헌 기재 방법 (문헌 [Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 651-655 또는 Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 5, 1258-1265])을 사용하여, 탈리 후 푸머러 재배열에 적용시켜 [I-f]의 화합물을 각각 제공할 수 있다.
단계 (V16)
화학식 [XXIV-a]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 4에 제시되어 있다.
화학식 [XII-a]의 화합물을 공지된 문헌 방법 (US6423713)에 따라 적합한 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 아세톤, 아세트산, 테트라히드로푸란) 중에서 산화제 (예를 들어 과산화수소, m-클로로퍼벤조산)로 처리하여 화학식 [XXIV]의 화합물로 산화시킨다. 반응은 0℃ 내지 환류 범위의 온도에서 30분 내지 약 48시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
단계 (V17)
화학식 [XXV]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 4에 제시되어 있다.
화학식 [XXIV]의 N-옥시드 화합물을 공지된 문헌 방법 (문헌 [Org. Lett. 2010, 12, 22, 5254-5257 또는 WO 2010/10154])에 따라 적합한 친핵체 R17-NH2 (예를 들어 tert-부틸아민, 알릴아민, 벤질아민)의 존재 또는 이것으로의 후속적 처리 하에 적합한 친전자성 종 (예컨대 옥시염화인, 토실 무수물, 브로모-트리스(1-피롤리디닐)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)으로 처리하여 화학식 [XXV]의 아미노피리딘으로 전환시킨다. 적합한 염기가 임의로 사용될 수 있다 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민).
대안적으로, 활성화 (예를 들어, POCl3에 의함)로부터의 중간체, 예컨대 [XXVIII]을 문헌 방법 (EP1402900 및 US2010 / 168185)에 기재된 바와 같이 단리시키고, 화학식 [XXV]의 화합물로 개별 반응으로 친핵성 아민 R17-NH2와 반응시킬 수 있다. (반응식 15)
<반응식 15>
Figure pct00037
단계 (V18)
화학식 [XXV] (여기서, R17은 적합한 보호기를 나타냄)의 화합물을 문헌 기재 방법 (WO2010 / 10154 또는 US2010 / 168185)에 따라, 예를 들어 산 (트리플루오로아세트산, 브로민화수소산, 염산)으로의 처리에 의해 화학식 [II]의 화합물로 변환시킬 수 있다. 대안적으로, 절단은 환원성 조건 (예를 들어, EP1787991에 기재된 바와 같은 촉매를 사용하여 포름산암모늄으로 또는 윌킨슨(Wilkinson) 촉매 Rh(PPh3)3Cl (US2005 / 245530에 기재된 바와 같음)을 사용하여 에탄올-물로) 하에 수행할 수 있다.
단계 (V19)
화학식 [XXIV]의 N-옥시드를 문헌 (문헌 [Org. Lett. 2006, 8, 9, 1929-1932])에 기재된 바와 같이 카르복스아미드 [XXVI]의 존재 하에 활성화 시약 (예컨대 옥살릴 클로라이드)을 사용하여 화학식 [I-g]의 화합물로 전환시킬 수 있다.
단계 (V20)
화학식 [I-h] (여기서, R2b는 C(O)OR7*, C(O)SR7*, C(S)OR7*, C(O)R7* 또는 C(S)R7* (대칭적으로 또는 비대칭적으로 비스아실화된 아미노피리딘)을 나타냄)의 화합물은 화학식 [XI] (Z4= 예를 들어, Cl, F임)의 산 할라이드와의 반응에 의해 화학식 [I-g]의 화합물 (모노아실화 아미노피리딘)로부터 상기 방법 (V6)에 의해 직접 제조할 수 있다.
단계 (V21)
화학식 [VI-b]의 화합물은 더욱이 문헌 (문헌 [Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1-28 및 Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 1357-1366)에 기재된 절차와 유사하게, 예를 들어 포스판 (예를 들어 트리페닐포스판) 및 아조디카르복실레이트 (예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트) 및 용매 (예를 들어 THF)의 존재 하에 유형 [XXVII]의 히드록시 화합물의 고리화에 의해 합성할 수 있다. 대안적으로, 이러한 고리화는 또한 탈수화 조건 (예를 들어 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 1357-1366]에 기재된 바와 같이 인산의 존재 하에서의 가열) 하에 히드록시피라졸 화합물의 처리에 의해 또는 활성화 (예를 들어 문헌 [Tetrahedron Lett. 2011, 52, 16, 1949-1951]에 기재된 바와 같은 염기 및 톨루올술포닐 클로라이드 사용)에 의해 수행할 수 있다.
단계 (V22)
화학식 [XXXVIII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 7에 제시되어 있다.
화학식 [XXXVIII]의 화합물은 공지된 문헌 방법에 따라, 화학식 [XXXV]의 화합물을 치환된 1,1,3,3-테트라알콕시프로판 (EP531901, WO2006128692) 또는 치환된 프로판-1,3-디온 (WO201125951)과 반응시켜 수득할 수 있다. 반응은 통상적으로 용매, 예컨대 아세트산 중에서 수행된다. 반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있지만, 통상적으로 90-110℃ 범위이다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
반응에 필요한 유형 [XXXV]의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법 (WO200568473)에 의해 3-옥소-3-아릴프로판니트릴로부터 히드라진과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [XXXVI]의 할로겐화 피라졸의 화학식 [XXXVII]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
더욱이, 이들 합성 방법은 또한 반응식 8에 제시된 바와 같이 화학식 [XLII]의 삼치환 피라졸의 화학식 [I-p]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [XXXVIII], [XXXVII] 및 [I-p]를 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
단계 (V23)
화학식 [I-j]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 7에 제시되어 있다.
화학식 [I-j]의 화합물은 공지된 문헌 절차 (WO200638734, EP531901, 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010, 18, 8501])에 의해 화학식 [I-i]의 피라졸로피리미딘의 환원에 의해 수득할 수 있다. 환원은 화학적 환원 및 촉매 환원을 비롯한 통상의 방식으로 수행한다.
화학적 환원에 사용되는 적합한 환원제는 히드라이드 (예를 들어 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 디보란, 소듐 시아노보로히드라이드, 수소화알루미늄리튬) 또는 금속 (예를 들어 주석, 아연, 철) 또는 금속성 화합물 (예를 들어 크로뮴 아세테이트)의 조합물 및 유기 또는 무기 산 (예를 들어 아세트산, 포름산, 염산, 트리플루오로아세트산)이다.
촉매 환원에 사용되는 적합한 촉매는 통상적인 것, 예컨대 팔라듐 촉매 (예를 들어 탄소 상 팔라듐, 팔라듐 옥시드, 팔라듐 블랙), 니켈 촉매 (예를 들어 라니(Raney) 니켈), 백금 촉매 (예를 들어 산화백금) 등이다.
반응은 통상적으로 용매, 예컨대 알콜 (예를 들어, 에탄올, 메탄올), 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 이들의 혼합물, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 용매 중에서 수행된다.
반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있지만, 통상적으로 20-60℃ 범위이다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [XXXIX]의 피라졸로피리미딘의 화학식 [XL]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
더욱이, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [II-a]의 피라졸로피리미딘의 화학식 [II-b]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
대안적으로, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [I-l]의 피라졸로피리미딘의 화학식 [I-m]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [I-j], [XL], [II-b] 및 [I-m]을 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
단계 (V24)
화학식 [I-k]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 7에 제시되어 있다.
화학식 [I-k]의 화합물은 알킬화, 아실화에 의해 또는 화학식 [I-j]의 화합물의 술포닐 클로라이드, 카르바모일 클로라이드, 이소시아네이트와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
알킬화는 염기의 존재 하에 화학식 R5-LG1 (여기서, LG1은 이탈기, 예컨대 할로겐, 트리플레이트, 메실레이트임)의 알킬화제를 사용하여 수행할 수 있다. 불활성 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 시클릭 및 비-시클릭 에테르 (예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 할로겐화 방향족 탄화수소 (예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드) 및 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴)이 용매로서 사용하기에 적합하거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴이다.
화학식 [I-j]의 출발 물질을 기준으로 하여 1 당량 이상의 염기 (예를 들어, 탄산세슘 또는 수소화나트륨)가 사용된다.
반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다.
아실화는 아실화제, 예컨대 R9C(O)Cl의 존재 하에 산 스캐빈저/염기의 존재 하에 수행된다.
반응 조건 하에 불활성이 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 시클릭 및 비-시클릭 에테르 (예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 할로겐화 방향족 탄화수소 (예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠) 및 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴)이 용매로서 사용하기에 적합하거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄이다.
화학식 [I-j]의 출발 물질을 기준으로 하여 1 당량 이상의 산 스캐빈저 / 염기 (예를 들어 휘니그 염기, 트리에틸아민 또는 상업적으로 입수가능한 중합체성 산 스캐빈저)가 사용된다. 출발 물질이 염인 경우에, 2 당량 이상의 산 스캐빈저가 필요하다.
반응은 통상적으로 0℃ - 100℃의 온도에서, 바람직하게는 20℃ - 30℃에서 수행되지만, 또한 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다.
대안적으로, 화학식 [I-j]의 화합물을 아세틸화 반응에 대해 상기 기재된 바와 같은 유사한 조건 하에 화학식 LG-C(O)NR9R10, LG-C(O)OR9, LG-S(O)2R9, LG-S(O)2NR9R10, R9N=C=O 또는 R9N=C=S (여기서, LG는 이탈기임)의 반응물에 적용시켜 화학식 [I-k]의 화합물을 제공할 수 있다.
R5가 카르보닐 관능기를 함유하는 경우에, 이를 티오화제, 예컨대 예를 들어 황 (S), 황화수소산 (H2S), 황화나트륨 (Na2S), 황화수소나트륨 (NaHS), 붕소 트리술피드 (B2S3), 비스 (디에틸알루미늄) 술피드 ((AlEt2)2S), 황화암모늄 ((NH4)2S), 오황화인 (P2S5), 라웨슨(Lawesson) 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-디티아디포스페탄 2,4-디술피드) 또는 중합체-지지 티오화 시약 (문헌 [J.Chem.Soc. Perkin 1, (2001), 358]에 기재된 바와 같음)의 존재 하에 티오화에 적용시킬 수 있다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [XL]의 비시클릭 피라졸의 화학식 [XLI]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
더욱이, 이들 합성 방법은 또한 반응식 10에 제시된 바와 같이 화학식 [I-t]의 비시클릭 피라졸의 화학식 [I-u]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
대안적으로, 이들 합성 방법은 또한 반응식 10에 제시된 바와 같이 화학식 [L]의 비시클릭 피라졸의 화학식 [LI]의 화합물로의 전환에 사용할 수 있다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [I-k], [I-u], [XLI] 및 [LI]을 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시켰다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
단계 (V25)
화학식 [I-q]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 8에 제시되어 있다.
화학식 [I-q]의 화합물은 공지된 문헌 방법 (예를 들어 US5232939, WO2007129195에 기재된 바와 같음)에 따라, 화학식 [XLII]의 화합물의 화학식 [XLIII] (여기서, Z3은 이탈기 (예를 들어 염소, 브로민, 토실레이트 또는 메실레이트)의 화합물로의 알킬화 및 케톤 및 알데히드의 탈보호에 의해 매개되는 후속적 고리화에 의해 수득할 수 있다.
알킬화는 염기 (그의 성질은 중요하지 않음)의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기의 예는 히드라이드 (예를 들어 수소화나트륨), 카르보네이트 (예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨) 및 유기 염기 (예를 들어 트리에틸아민)를 포함한다.
반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 방향족 탄화수소 (예를 들어 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름), 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드) 및 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴)이 용매로서 사용하기에 적합하거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있지만, 일반적으로 20-80℃ 범위이다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
반응이 종료된 후에, 중간체 아미노피라졸을 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
화학식 [XLIII] (여기서, Z3은 이탈기임)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법에 의해, 예를 들어 알킬비닐에테르와 브로민화제 및 알콜의 반응 (문헌 [Tetrahedron Letters, 1972, 4055]; US2433890에 기재된 바와 같음)에 의해 제조할 수 있다.
후속적 폐환 반응은 적어도 촉매량의 적합한 산, 예컨대 예를 들어 유기 술폰산 (예를 들어 p-톨루엔술폰산) 또는 무기 산 (예를 들어 염산 또는 황산)을 첨가하여 수행될 수 있으나, 일반적으로 디옥산 중 염산으로 수행된다. 산의 양은 촉매량에서 매우 과량까지 광범위하게 달라질 수 있다.
반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 방향족 탄화수소 (예를 들어 톨루엔, 크실렌), 알콜 (예를 들어 에탄올, 메탄올), 에테르 (예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란)이 용매로서 사용하기에 적합하거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [I-q]를 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
반응에 필요한 유형 [XLII]의 화합물은, 예를 들어 반응식 9에 기재된 바와 같이 케톤 [XIX]으로부터 제조할 수 있다.
단계 (V26)
화학식 [I-r]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 8에 제시되어 있다.
화학식 [I-r]의 화합물은 공지된 문헌 방법 (예를 들어 WO2002072576, WO2007129195에 기재된 바와 같음)에 따라, 화학식 [XLII]의 화합물의 화학식 [XLIV] (여기서, Z3은 이탈기 (예를 들어, 염소, 브로민, 토실레이트 또는 메실레이트)임)의 화합물로의 알킬화 및 후속적 고리화에 의해 수득할 수 있다.
알킬화는 염기 (이의 성질은 중요하지 않음)의 존재 하에 수행된다. 적합한 염기의 예는 히드라이드 (예를 들어 수소화나트륨), 카르보네이트 (예를 들어 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨) 및 유기 염기 (예를 들어 트리에틸아민)를 포함한다.
반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 예를 들어 방향족 탄화수소 (예를 들어 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름), 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드) 및 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴)이 용매로서 사용하기에 적합하거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있지만, 통상적으로 20-80℃ 범위이다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
반응이 종료된 후에, 중간체 아미노피라졸을 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적합한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
화학식 [XLIV] (여기서, Z3은 이탈기임)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법에 의해, 예를 들어 상응하는 카르복실산의 에스테르화 (문헌 [European Journal of Organic Chemistry, 1999, 11, 2909]에 기재된 바와 같음)에 의해 제조할 수 있다.
후속적 폐환 반응은 에탄올 중에서 염기, 예컨대 예를 들어 소듐 에틸레이트를 사용하여 수행될 수 있다 (EP531901에 기재된 바와 같음).
대안적으로, 고리화는 WO2007129195에 기재된 바와 같은 에스테르 중간체의 비누화에 의해 수득한 아미노산에, 용매 (예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예컨대 예를 들어, 휘니그 염기)의 존재 하에 커플링제 (예컨대 예를 들어 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 수행할 수 있다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [I-r]을 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
단계 (V27)
화학식 [I-r]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 8에 제시되어 있다.
화학식 [I-s]의 화합물은 공지된 문헌 절차 (US5356897, US5173485, 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1984, 49, 1964])에 의한 화학식 [I-r]의 기질의 환원에 의해 수득할 수 있다.
화학적 환원에 사용하기에 적합한 환원제는 예를 들어 히드라이드 (예를 들어 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 디보란, 소듐 시아노보로히드라이드, 수소화알루미늄리튬)이다.
반응은 통상적으로 용매, 예컨대 알콜 (예를 들어 에탄올, 메탄올), 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 이들의 혼합물, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 용매 중에서 수행된다.
반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [I-r]을 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
단계 (V28)
화학식 [XLVI]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 9에 제시되어 있다.
화학식 [XLVI]의 브로모케톤은 문헌 방법에 의해 제조할 수 있다. 한가지 방법은, 예를 들어 아세트산, 할로겐화 용매 (디클로로메탄 또는 클로로포름) 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서의 브로민화제 (예컨대 브로민 또는 N-브로모숙신이미드)와의 반응에 의한 상응하는 케톤 [XIX] (예를 들어 EP1140916, WO20066137658, WO2005105814에 기재된 바와 같음)의 브로민화이다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (V29)
화학식 [XLII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 9에 제시되어 있다.
화학식 [XLII]의 아미노피라졸은 용매, 예컨대 에탄올 중에서의 화학식 [XLVI]의 할로케톤과 화학식 [XLV]의 티오세미카르바지드의 반응에 이어서 중간체 2,3-디히드로-6H-1,3,4-티아진의 예를 들어 수성 브로민화수소산에 의한 처리에 의해 수득할 수 있다 (예를 들어, WO200638734, WO200726950, 문헌 [Tetrahedron, 2009, 65, 3292]에 기재된 바와 같음). 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
반응에 필요한 유형 [XLV]의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법 (문헌 [Can. J. Chem., 1968, 45, 1865; Chem. Ber., 1894, 27, 623)]에 의해 이소티오시아네이트 및 히드라진으로부터 제조할 수 있다.
단계 (V30)
화학식 [XLVII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 9에 제시되어 있다.
화학식 [XLVII]의 화합물은 공지된 절차 (EP531901,WO2007129195)에 따라, 예를 들어 화학식 [XIX]의 화합물을 사용하고 이를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시키고 후속적으로 히드록실아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 (V31)
화학식 [XLVIII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 9에 제시되어 있다.
화학식 [XLVIII]의 화합물은 공지된 절차 (EP531901)에 따라, 예를 들어 화학식 [XLVII]의 이속사졸을 O-N 결합의 절단에 적용시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 염기, 예컨대 예를 들어 물 중 수산화나트륨 1M을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 (V32)
화학식 [XXXV-a]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 9에 제시되어 있다.
화학식 [XLIX]의 화합물은 공지된 절차 (EP531901)에 따라, 예를 들어 화학식 [XLVIII]의 알파-시아노케톤을 할로겐화 반응에 적용시키고 이어서 히드라진 수화물을 사용한 할로중간체의 고리화에 의해 제조할 수 있다.
할로겐화는 통상적인 할로겐화제, 예컨대 할로겐 (예를 들어 염소, 브로민), 삼할라이드화인 (예를 들어 삼염화인, 삼브로민화인), 오할라이드화인 (예를 들어 오염화인), 티오닐 할라이드 (예를 들어 티오닐 클로라이드), 옥살릴 할라이드 (예를 들어 옥살릴 클로라이드) 등을 사용하여 수행한다. 반응은 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
용매의 증발 후에, 중간체를 이어서 히드라진 수화물과 축합시킨다. 반응은 용매, 예컨대 에탄올 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [XLIX]를 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
단계 (V33)
화학식 [XLII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 9에 제시되어 있다.
화학식 [XLII] (여기서, R5 = 알킬임)의 화합물은, 예를 들어 적합한 알데히드 또는 케톤으로의 환원성 아미노화 (예를 들어 WO2010127975, WO2006127595에 기재된 바와 같음)에 의해 제조할 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 메탄올 또는 디클로로메탄 중에서 적합한 환원제, 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드를 사용하여 수행된다. 산, 예컨대 예를 들어 아세트산을 필요한 경우에 첨가할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 반응 혼합물의 비점으로 달라질 수 있다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라질 수 있지만, 일반적으로 1 내지 48시간이다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [XLII]를 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제하거나, 또는 이들을 적절한 경우에 또한 사전 정제 없이 후속 단계에 사용할 수 있다.
단계 (V34)
화학식 [I-v]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 11에 제시되어 있다.
화학식 [I-v]의 화합물은 [LII] (여기서, LG는 이탈기를 나타냄)로부터 부흐발트 아미노화 또는 아미드화 반응에 의해 제조할 수 있다 (반응식 11). 반응은 1급 아미드 또는 아민, 팔라듐 (II) 촉매, 예컨대 팔라듐 디아세테이트, 리간드, 예컨대 크산트포스, 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산 또는 THF 중에서 열적 마이크로웨이브 조건 하에 수행될 수 있다 (문헌 [Org. Lett. 2001, 3 (21) 3417] 참조).
반응은 통상적으로 20℃ - 140℃의 온도에서, 바람직하게는 60℃ - 100℃에서 수행된다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다. 반응이 종료된 후에, 화합물 [I-v]를 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
화학식 [I-v]의 화합물은 또한 열적 또는 마이크로웨이브 조건 하에 적절한 경우에 용매의 존재 하에 및 적절한 경우에 염기의 존재 하에 화학식 [LII] (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 염소를 나타냄)의 화합물의 화학식 HNR1R2의 아민으로의 직접 처리를 의미하는 친핵성 치환에 의해 제조할 수 있다.
반응 조건 하에 불활성인 모든 통상적인 용매, 예컨대 시클릭 및 비-시클릭 에테르 (예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소), 할로겐화 방향족 탄화수소 (예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 아미드 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드) 및 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴)이 용매로서 사용하기에 적합하거나 또는 반응은 이들 용매 중 2종 이상의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게는 반응은 용매 없이 수행될 수 있다.
반응은 통상적으로 마이크로웨이브 오븐 내 20℃ - 160℃의 온도에서, 바람직하게는 140℃에서 수행된다. 반응 시간은 반응의 규모 및 반응 온도에 따라 달라지지만, 일반적으로 수분 내지 48시간이다.
반응이 종료된 후에, 화합물 [I-v]를 통상적인 분리 기술 중 하나를 이용하여 반응 혼합물로부터 탈리시킨다. 필요한 경우에, 화합물을 재결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
X1 = N 및 LG = SMe인 화합물에 대해, 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서 산화제, 예컨대 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 술폰을 생성함으로써 (문헌 [Tetrahedron Letters, 2009, 50, 1377-1380] 참조) 친핵성 치환을 용이하게 하는 것이 필요할 수 있다.
X1 = CH 및 LG = Cl인 화합물에 대해, 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 (WO 07/143597에 기재된 바와 같음) 중에서 산화제, 예컨대 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 N-옥시드를 생성함으로써 친핵성 치환을 용이하게 하는 것이 필요할 수 있다. 이어서, 환원제, 예컨대 예를 들어 PCl3을 사용하여 N-옥시드의 환원 후에 화학식 [I-v]의 화합물이 수득될 것이다 (문헌 [Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1996, 44, 103-14] 참조).
단계 (V35)
화학식 [VII-a]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 2에 제시되어 있다.
화학식 [VII-a]의 화합물은 화학식 [VII] (여기서, Y1은 산소를 나타냄)의 히드록시피라졸로부터 공지된 문헌 절차 (US2011/184188 및 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 462-468])에 따른 황화에 의해, 예를 들어 히드록시피라졸과 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (라웨슨 시약)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 상승된 온도 (예를 들어, 60℃ 내지 용매의 환류 온도)에서 용매 (예를 들어 톨루엔, 벤젠) 중에서 수행된다.
단계 (V36)
화학식 [LIII]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 12에 제시되어 있다.
화학식 [LIII]의 화합물은 최신 기술 방법론 (예를 들어 EP1206474)에 사용된 조건 하에 적합한 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등) 및 염기 (예를 들어 탄산칼륨 등)를 사용하여 20℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 30분 내지 약 48시간 범위의 시간 동안 화학식 [VII]의 메르캅토피라졸을 할로겐케톤 [XXII]로 처리하여 제조할 수 있다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [VII]의 피라졸의 화학식 [LV]의 화합물로의 전환을 위해 사용할 수 있다.
단계 (V37)
화학식 [VI-a]의 화합물의 합성을 위한 한가지 가능성은 반응식 12에 제시되어 있다. 화학식 [VI-a]의 화합물은 화학식 [LIII] (여기서, Y1은 O, S를 나타냄)의 피라졸로부터 공지된 문헌 절차 (예를 들어 EP1206474)에 따른 고리화에 의해 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 용매 (예를 들어 톨루엔, 벤젠) 중에서 상승된 온도 (예를 들어 60℃ 내지 용매의 환류 온도)에서 활성화 시약 (예를 들어 아세트산, p-톨루엔술폰산)의 존재 하에 수행된다.
마찬가지로, 이들 합성 방법은 또한 화학식 [LV]의 화합물로부터의 화학식 [VI-a]의 중간체의 합성에 사용할 수 있다.
수의학 의약의 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리한 온혈 독성으로 가축, 사육, 동물원, 실험실, 실험용 및 가정용 동물 사육 및 축산업에서 발생하는 기생 원충을 방제하기에 적합하다. 이들은 원충의 발달의 모든 또는 특정 단계에 대해 활성이다.
농업 가축은 예를 들어 포유동물, 예컨대 양, 염소, 말, 당나귀, 낙타, 버팔로, 토끼, 및 특히 소 및 돼지; 또는 가금류, 예컨대 칠면조, 오리, 거위, 특히 닭이고, 경우에 따라 곤충, 예컨대 벌일 수 있다.
가축은 예를 들어 포유동물, 예컨대 햄스터, 기니 피그, 래트, 마우스, 또는 특히 개, 고양이; 또는 사육 조류이다.
바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 포유동물에 투여된다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 조류에 투여된다.
기생 원충을 방제함으로써, 질병, 사망의 사건 및 성능 감소 (고기, 밀크, 울, 하이드, 알, 꿀 등의 경우)를 감소 또는 예방하여, 본 발명에 따른 활성 화합물의 사용에 의해 보다 경제적이고 보다 간단한 동물 사육이 가능하도록 한다.
동물 건강 분야와 관련하여 본원에 사용된 용어 "방제"는, 활성 화합물이 무해 수준으로 기생충으로 감염된 동물 내의 각각의 상기 기생충의 발병률을 감소시키는데 효과적이라는 것을 의미한다. 보다 구체적으로, 본원에 사용된 "방제"는, 활성 화합물이 각각의 기생충을 사멸시키거나, 그의 성장을 억제하거나, 또는 그의 증식을 억제하는데 효과적이라는 것을 의미한다.
수의학 분야 및 동물 사육에서, 본 발명에 따른 활성 화합물의 투여는 적합한 제제의 형태로, 공지된 방식으로 직접 또는 경장으로, 비경구로, 피부로 또는 비강으로 수행된다. 활성 화합물의 경장 투여는 예를 들어 분말, 좌제, 정제, 캡슐, 페이스트, 드링크, 과립, 드렌치, 볼루스, 약품첨가 사료 또는 음용수의 형태로 경구로 발생한다. 피부 투여는 예를 들어 침지, 분사, 입욕, 세척, 푸어링 온 및 스폿팅 온, 및 살분의 형태로 발생한다. 비경구 투여는 예를 들어 주사의 형태 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내)로 또는 이식물에 의해 발생한다. 투여는 예방적으로 또는 치료적으로 수행될 수 있다.
하기 기생 원충이 예로서 및 바람직하게 - 그러나 어떠한 제한도 없이 언급될 수 있다:
편모충문 (편모충류), 예컨대 예를 들어 트리파노소마티다에(Trypanosomatidae), 예를 들어, 트리파노소마 비. 브루세이(Trypanosoma b. brucei), 티.비. 감비엔세(T.b. gambiense), 티.비. 로데시엔세(T.b. rhodesiense), 티. 콘골렌세(T. congolense), 티. 크루지(T. cruzi), 티. 에반시(T. evansi), 티. 에퀴눔(T. equinum), 티. 레위시(T. lewisi), 티. 페르카에(T. percae), 티. 시미아에(T. simiae), 티. 비박스(T. vivax), 리슈마니아 브라실리엔시스(Leishmania brasiliensis), 엘. 도노바니(L. donovani), 엘. 트로피카(L. tropica), 예컨대 예를 들어 트리코모나디다에(Trichomonadidae), 예를 들어, 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 지. 카니스(G. canis).
육질편모충류 (근족충류), 예컨대 엔트아메비다에(Entamoebidae), 예를 들어, 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 하르트마넬리다에(Hartmanellidae), 예를 들어, 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 하르마넬라(Harmanella) 종.
첨복포자충류 (포자충류), 예컨대 에이메리다에(Eimeridae), 예를 들어, 에이메리아 아세르불리나(Eimeria acervulina), 이. 아데노이데스(E. adenoides), 이. 알라바멘시스(E. alabahmensis), 이. 아나티스(E. anatis), 이. 안세리나(E. anserina), 이. 아를로인기(E. arloingi), 이. 아스하타(E. ashata), 이. 아우부르넨시스(E. auburnensis), 이. 보비스(E. bovis), 이. 브루네티(E. brunetti), 이. 카니스(E. canis), 이. 킨킬라에(E. chinchillae), 이. 클루페아룸(E. clupearum), 이. 콜룸바에(E. columbae), 이. 콘토르타(E. contorta), 이. 크란달리스(E. crandalis), 이. 데블리엑키(E. debliecki), 이. 디스페르사(E. dispersa), 이. 엘립소이달레스 E. ellipsoidales), 이. 팔시포르미스(E. falciformis), 이. 파우레이(E. faurei), 이. 플라베센스(E. flavescens), 이. 갈로파보니스(E. gallopavonis), 이. 하가니(E. hagani), 이. 인테스티날리스(E. intestinalis), 이. 이로쿠오이나(E. iroquoina), 이. 이레시두아(E. irresidua), 이. 라베아나(E. labbeana), 이. 류카르티(E. leucarti), 이. 마그나(E. magna), 이. 막시마(E. maxima), 이. 메디아(E. media), 이. 멜레아그리디스(E. meleagridis), 이. 멜레아그리미티스(E. meleagrimitis), 이. 미티스(E. mitis), 이. 네카트릭스(E. necatrix), 이. 니나코흘리아키모바에(E. ninakohlyakimovae), 이. 오비스(E. ovis), 이. 파르바(E. parva), 이. 파보니스(E. pavonis), 이. 페르포란스(E. perforans), 이. 파사니(E. phasani), 이. 피리포르미스(E. piriformis), 이. 프라에콕스(E. praecox), 이. 레시두아(E. residua), 이. 스카브라(E. scabra), 이. 종, 이. 스티에다이(E. stiedai), 이. 수이스(E. suis), 이. 테넬라(E. tenella), 이. 트룬카타(E. truncata), 이. 트루타에(E. truttae), 이. 주에르니이(E. zuernii), 글로비디움(Globidium) 종, 이소스포라 벨리(Isospora belli), 아이. 카니스(I. canis), 아이. 펠리스(I. felis), 아이. 오히오엔시스(I. ohioensis), 아이. 리볼타(I. rivolta), 아이. 종, 아이. 수이스(I. suis), 시스티소스포라(Cystisospora) 종, 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 특히 씨. 파르붐(C. parvum); 예컨대 톡소플라스마디다에(Toxoplasmadidae), 예를 들어, 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 하몬디아 헤이도르니이(Hammondia heydornii), 네오스포라 카니눔(Neospora caninum), 베스노이티아 베스노이티이(Besnoitia besnoitii); 예컨대 사르코시스티다에(Sarcocystidae), 예를 들어, 사르코시스티스 보비카니스(Sarcocystis bovicanis), 에스. 보비호미니스(S. bovihominis), 에스. 오비카니스(S. ovicanis), 에스. 오비펠리스(S. ovifelis), 에스. 뉴로나(S. neurona), 에스. 종, 에스. 수이호미니스(S. suihominis), 예컨대 류코조이다에(Leucozoidae), 예를 들어 류코지토준 시몬디(Leucozytozoon simondi), 예컨대 플라스모디이다에(Plasmodiidae), 예를 들어, 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei), 피. 팔시파룸(P. falciparum), 피. 말라리아에(P. malariae), 피. 오발레(P. ovale), 피. 비박스(P. vivax), 피. 종, 예컨대 피로플라스메아(Piroplasmea), 예를 들어 바베시아 아르헨티나(Babesia argentina), 비. 보비스(B. bovis), 비. 카니스(B. canis), 비. 종, 테일레리아 파르바(Theileria parva), 테일레리아(Theileria) 종, 예컨대 아델레이나(Adeleina), 예를 들어, 헤파토준 카니스(Hepatozoon canis), 에이치. 종.
본 발명의 추가의 대상은 식물 및 식물 부분 내에서 바람직하지 않은 미생물의 방제 및 미코톡신의 감소를 위한 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피리다졸 또는 그의 혼합물의 비의약 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 대상은 본 발명에 따른 하나 이상의 헤테로시클릴피리(미)디닐피리다졸을 포함하는, 식물 및 식물 부분 내에서 바람직하지 않은 미생물의 방제 및 미코톡신의 감소를 위한 작용제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 헤테로시클릴피리(미)디닐피리다졸을 미생물 및/또는 그의 서식지 상에 적용하는 것을 특징으로 하는, 식물 및 식물 부분 내에서 바람직하지 않은 미생물의 방제 및 미코톡신의 감소를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 물질은 강력한 살미생물 활성을 가지며, 작물 보호 및 물질 보호에서 원치 않는 미생물, 예를 들어 진균 및 박테리아를 방제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함하는, 원치 않는 미생물, 특히 원치 않는 진균을 방제하기 위한 작물 보호 조성물에 관한 것이다. 이들은 바람직하게는 농업용으로 적합한 보조제, 용매, 담체, 계면활성제 또는 증량제를 포함하는 살진균성 조성물이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 활성 화합물을 식물병원성 진균 및/또는 그의 서식지에 적용하는 것을 특징으로 하는, 원치 않는 미생물을 방제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 담체는 보다 우수한 적용가능성을 위해, 특히 식물 또는 식물 부분 또는 종자에 적용하기 위해 활성 성분을 혼합 또는 조합한 천연 또는 합성, 유기 또는 무기 물질이다. 고체 또는 액체일 수 있는 담체는 일반적으로 불활성이고, 농업에서 사용하기에 적합해야 한다.
적합한 고체 또는 액체 담체는 예를 들어 암모늄 염 및 분쇄된 천연 미네랄, 예컨대 카올린, 점토, 활석, 백악, 석영, 아타풀자이트, 몬모릴로나이트 또는 규조토, 및 분쇄된 합성 미네랄, 예컨대 미분된 실리카, 알루미나 및 천연 또는 합성 실리케이트, 수지, 왁스, 고체 비료, 물, 알콜, 특히 부탄올, 유기 용매, 미네랄 오일 및 식물성 오일, 및 그의 유도체이다. 이러한 담체의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 과립에 적합한 고체 담체는 예를 들어 파쇄 및 분획화된 천연 암석, 예컨대 방해석, 대리석, 부석, 세피올라이트, 돌로마이트, 및 무기 및 유기 분말의 합성 과립, 및 또한 유기 물질의 과립, 예컨대 톱밥, 코코넛 껍질, 옥수수 속대 및 담배 줄기의 과립이다.
적합한 액화된 기상 증량제 또는 담체는 주위 온도에서 및 대기압 하에 기상인 액체, 예를 들어 에어로졸 추진제, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 및 또한 부탄, 프로판, 질소 및 이산화탄소이다.
점착제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 및 분말, 과립 및 격자 형태의 천연 및 합성 중합체, 예컨대 아라비아 검, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 또는 다르게는 천연 인지질, 예컨대 세팔린 및 레시틴, 및 합성 인지질이 제제에 사용될 수 있다. 다른 가능한 첨가제는 미네랄 및 식물성 오일이다.
사용된 증량제가 물인 경우에, 또한 예를 들어 유기 용매를 보조 용매로서 사용할 수 있다. 본질적으로, 적합한 액체 용매는 방향족물질, 예컨대 크실렌, 톨루엔 또는 알킬나프탈렌, 염소화 방향족 및 염소화 지방족 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 클로로에틸렌 또는 디클로로메탄, 지방족 탄화수소, 예컨대 시클로헥산 또는 파라핀, 예를 들어 미네랄 오일 분획, 미네랄 및 식물성 오일, 알콜, 예컨대 부탄올 또는 글리콜 및 그의 에테르 및 에스테르, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 시클로헥사논, 강한 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드, 및 또한 물이다.
본 발명에 따른 조성물은 부가적인 추가 성분, 예컨대, 예를 들어 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제는 이온성 또는 비이온성 특성을 갖는 유화제 및/또는 거품 형성제, 분산제 또는 습윤제, 또는 이들 계면활성제의 혼합물이다. 이들의 예는 폴리아크릴산의 염, 리그노술폰산의 염, 페놀술폰산 또는 나프탈렌술폰산의 염, 에틸렌 옥시드와 지방 알콜 또는 지방 산 또는 지방 아민의 중축합물, 치환된 페놀 (바람직하게는 알킬페놀 또는 아릴페놀), 술포숙신산 에스테르의 염, 타우린 유도체 (바람직하게는 알킬 타우레이트), 폴리에톡실화 알콜 또는 페놀의 인산 에스테르, 폴리올의 지방 에스테르, 및 술페이트, 술포네이트 및 포스페이트를 함유하는 화합물의 유도체, 예를 들어 알킬아릴 폴리글리콜 에테르, 알킬술포네이트, 알킬 술페이트, 아릴술포네이트, 단백질 가수분해물, 리그노술파이트 폐액 및 메틸셀룰로스이다. 활성 화합물 중 하나 및/또는 불활성 담체 중 하나가 물에 불용성인 경우 및 적용이 물 중에서 이루어지는 경우에 계면활성제의 존재가 요구된다. 계면활성제의 비율은 본 발명에 따른 조성물의 5 내지 40 중량%이다.
착색제, 예컨대 무기 안료, 예를 들어 산화철, 산화티타늄, 프러시안 블루, 및 유기 착색제, 예컨대 알리자린 착색제, 아조 착색제 및 금속 프탈로시아닌 착색제, 및 미량 영양소, 예컨대 철, 망가니즈, 붕소, 구리, 코발트, 몰리브데넘 및 아연의 염을 사용하는 것이 가능하다.
적절한 경우에, 다른 추가의 성분, 예를 들어 보호 콜로이드, 결합제, 접착제, 증점제, 요변성 물질, 침투제, 안정화제, 격리제, 착물 형성제가 또한 존재할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 제제화를 위해 통상적으로 사용되는 임의의 고체 또는 액체 첨가제와 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 및 제제는 일반적으로 0.05 내지 99 중량%, 0.01 내지 98 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95 중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 90 중량%, 매우 바람직하게는 10 내지 70 중량%의 활성 성분을 함유한다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 그 자체로 또는, 그의 각각의 물리적 및/또는 화학적 특성에 따라, 그의 제제 형태 또는 그로부터 제조된 사용 형태, 예컨대 에어로졸, 캡슐 현탁액, 냉-연무 농축물, 온-연무 농축물, 캡슐화 과립, 미세 과립, 종자 처리를 위한 유동성 농축물, 바로 사용가능한 용액, 살분성 분말, 유화성 농축물, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 거대과립, 미세과립, 오일-분산성 분말, 오일-혼화성 유동성 농축물, 오일-혼화성 액체, 폼, 페이스트, 살충제 코팅된 종자, 현탁액 농축물, 유현탁액 농축물, 가용성 농축물, 현탁액, 습윤성 분말, 가용성 분말, 분진 및 과립, 수용성 과립 또는 정제, 종자 처리를 위한 수용성 분말, 습윤성 분말, 활성 화합물로 함침된 천연 생성물 및 합성 물질, 및 또한 중합체 물질 내의 마이크로캡슐 및 종자 코팅 물질, 및 또한 ULV 냉-연무 및 온-연무 제제로 사용될 수 있다.
언급된 제제는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 활성 화합물을 하나 이상의 통상적인 증량제, 용매 또는 희석제, 유화제, 분산제 및/또는 결합제 또는 고정제, 습윤제, 발수제, 적절한 경우에 건조제 및 UV 안정화제, 및 적절한 경우에 염료 및 안료, 탈포제, 보존제, 2차 증점제, 접착제, 지베렐린 및 또한 추가의 가공 보조제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 이미 바로 사용가능하고 식물 또는 종자에 적합한 장치를 사용하여 적용될 수 있는 제제 뿐만 아니라, 사용 전 물로 희석되어야 하는 상업적 농축물도 포함한다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 그 자체로 또는 그의 (상업적) 제제에서 및 다른 (공지의) 활성 화합물, 예컨대 살충제, 유인제, 멸균제, 살박테리아제, 살응애제, 살선충제, 살진균제, 성장 조절제, 제초제, 비료, 완화제 및 신호화학물질과의 혼합물로서 상기 제제로부터 제조된 사용 형태로 존재할 수 있다.
활성 화합물 또는 조성물을 사용하는 식물 및 식물 부분의 본 발명에 따른 처리는 통상적인 처리 방법을 사용하여, 예를 들어 침지, 분무, 분사, 관주, 증발, 살분, 연무, 살포, 발포, 페인팅, 산포, 관수 (드렌칭), 침지 관주에 의해, 및 번식 물질의 경우에, 특히 종자의 경우에, 또한 건식 종자 처리를 위한 분말, 종자 처리를 위한 용액, 슬러리 처리를 위한 수용성 분말로서, 외피형성, 하나 이상의 코트로의 코팅 등에 의해 직접 또는 그의 환경, 서식지 또는 저장 공간에 대한 작용에 의해 수행된다. 또한, 활성 화합물을 초미량 방법에 의해 적용하거나 또는 활성 화합물 제제 또는 활성 화합물 자체를 토양 내에 주입하는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 종자의 처리 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 이전 단락에 기재된 방법 중 하나에 따라 처리된 종자에 관한 것이다. 본 발명에 따른 종자는 바람직하지 않은 미생물로부터 종자를 보호하는 방법에 사용된다. 이들 방법에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 화합물로 처리된 종자가 사용된다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 또한 종자를 처리하는데 적합하다. 유해 유기체에 의해 야기되는 작물 식물에 대한 대부분의 손상은 저장 동안 또는 파종 후 뿐만 아니라 식물의 발아 동안 및 발아 후 종자의 감염에 의해 촉발된다. 이 단계는 특히 중요한데, 그 이유는 성장하는 식물의 뿌리 및 싹이 특히 민감하고, 심지어 작은 손상도 식물을 죽게 할 수 있기 때문이다. 따라서, 적절한 조성물을 사용하여 종자 및 발아하는 식물을 보호하는 것에 대한 큰 관심이 존재한다.
식물 종자의 처리에 의한 식물병원성 진균의 방제는 오랫동안 공지되어 왔고, 지속적인 개선이 시도되고 있다. 그러나, 종자의 처리는 항상 만족스러운 방식으로 해결될 수는 없는 일련의 문제를 수반한다. 따라서, 파종 후에 또는 식물의 출아 후에 작물 보호제의 추가의 적용을 생략하거나 또는 적어도 상당히 감소시키는 종자 및 발아하는 식물을 보호하는 방법을 개발하는 것이 바람직하다. 또한, 사용되는 활성 화합물에 의해 식물 자체를 손상시키지 않으면서 식물병원성 진균에 의한 공격으로부터의 종자 및 발아하는 식물의 최적 보호를 제공하도록 하는 방식으로 사용되는 활성 화합물의 양을 최적화하는 것이 바람직하다. 특히, 종자의 처리 방법은 또한 작물 보호제를 최소로 사용하면서 종자 및 발아하는 식물의 최적 보호를 달성하기 위해 트랜스제닉 식물의 고유한 살진균 특성을 고려해야 한다.
따라서, 본 발명은 또한 종자를 본 발명에 따른 조성물로 처리함으로써 식물병원성 진균에 의한 공격으로부터 종자 및 발아하는 식물을 보호하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 종자 및 발아하는 식물을 식물병원성 진균에 대해 보호하기 위해 종자를 처리하기 위한, 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 식물병원성 진균에 대한 보호를 위해 본 발명에 따른 조성물로 처리된 종자에 관한 것이다.
출아후 식물을 손상시키는 식물병원성 진균의 방제는 일차적으로 토양 및 식물의 지상부를 작물 보호 조성물로 처리함으로써 수행된다. 환경 및 인간 및 동물의 건강에 대한 작물 보호제의 가능한 영향에 대한 우려 때문에, 적용된 활성 화합물의 양을 감소시키려는 노력이 이루어지고 있다.
본 발명의 이점 중 하나는 본 발명에 따른 활성 화합물 및 조성물의 특정한 침투 특성 때문에, 종자를 이들 활성 화합물 및 조성물로 처리하면 종자 자체 뿐만 아니라 출아 후 생성된 식물이 식물병원성 진균으로부터 보호된다는 것이다. 이러한 방식으로, 파종시에 또는 그 직후에 작물의 즉시 처리가 생략될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은, 특히 그로부터 성장하는 식물이 해충에 대해 작용하는 단백질을 발현할 수 있는 트랜스제닉 종자에 대해서도 사용될 수 있는 것이 유리한 것으로 간주된다. 이러한 종자를 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물로 처리함으로써, 심지어 예를 들어 살충 단백질의 발현에 의해, 특정 해충이 방제될 수 있다. 놀랍게도, 해충에 의한 공격에 대한 보호 효과를 추가로 증가시키는 추가의 상승작용적 효과가 본 발명에서 관찰될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 농업에서, 온실에서, 산림에서 또는 원예 및 포도재배에서 사용되는 임의의 식물 품종의 종자 보호에 적합하다. 특히, 이는 곡류 (예컨대 밀, 보리, 호밀, 트리티케일, 수수/기장 및 귀리), 옥수수, 목화, 대두, 벼, 감자, 해바라기, 콩, 커피, 비트 (예를 들어 사탕무 및 사료용 비트), 땅콩, 유지종자 평지, 양귀비, 올리브, 코코넛, 카카오, 사탕수수, 담배, 채소 (예컨대 토마토, 오이, 양파 및 상추), 잔디 및 관상 식물 (또한 아래 참조)의 종자의 형태를 취한다. 곡류 (예컨대 밀, 보리, 호밀, 트리티케일 및 귀리), 옥수수 및 벼의 종자의 처리가 특히 중요하다.
하기에 추가로 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물을 사용한 트랜스제닉 종자의 처리가 특히 중요하다. 이는 살충 특성을 갖는 폴리펩티드 또는 단백질의 발현을 허용하는 하나 이상의 이종 유전자를 함유하는 식물의 종자를 지칭한다. 트랜스제닉 종자 내의 이종 유전자는, 예를 들어 종 바실루스(Bacillus), 리조비움(Rhizobium), 슈도모나스(Pseudomonas), 세라티아(Serratia), 트리코더마(Trichoderma), 클라비박터(Clavibacter), 글로무스(Glomus) 또는 글리오클라디움(Gliocladium)의 미생물로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 이종 유전자는, 유전자 산물이 유럽 조명충 및/또는 서양 옥수수 뿌리벌레에 대해 활성을 갖는 바실루스 종으로부터 유래한 것이다. 특히 바람직하게는, 이종 유전자는 바실루스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)로부터 유래한다.
본 발명과 관련하여, 본 발명에 따른 조성물은 단독으로 또는 적합한 제제로 종자에 적용된다. 바람직하게는, 종자는 그것이 처리 동안 손상을 회피하기에 충분한 안정적인 상태에서 처리된다. 일반적으로, 종자는 수확과 파종 사이 어느 시점에서도 처리될 수 있다. 통상적으로 사용되는 종자는 식물로부터 분리되고, 속대, 껍질, 줄기, 과피, 털 또는 과육으로부터 유리된 것이다. 따라서, 예를 들어, 수확하고, 세척하고, 15 중량% 미만의 수분 함량으로 건조시킨 종자를 사용하는 것이 가능하다. 대안적으로, 건조 후에, 예를 들어, 물로 처리한 다음에 다시 건조시킨 종자를 사용하는 것이 또한 가능하다.
종자를 처리하는 경우에, 일반적으로 종자에 적용되는 본 발명에 따른 조성물의 양 및/또는 추가의 첨가제의 양은, 종자의 발아가 유해한 영향을 받지 않거나, 또는 생성된 식물이 손상되지 않는 방식으로 선택하도록 주의해야 한다. 이는 특히 특정 적용률에서 식물독성 효과를 가질 수 있는 활성 화합물의 경우에 명심해야 한다.
본 발명에 따른 조성물은 직접적으로, 즉 임의의 다른 성분을 함유하지 않으며 희석되지 않은 상태로 적용될 수 있다. 일반적으로, 조성물을 종자에 적합한 제제의 형태로 적용하는 것이 바람직하다. 종자 처리를 위한 적합한 제제 및 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 하기 문헌: US 4,272,417 A, US 4,245,432 A, US 4,808,430 A, US 5,876,739 A, US 2003/0176428 A1, WO 2002/080675 A1, WO 2002/028186 A2에 기재되어 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 성분은 통상적인 종자-드레싱 제제, 예컨대 용액, 에멀젼, 현탁액, 분말, 폼, 슬러리 또는 다른 종자용 코팅 물질, 및 또한 ULV 제제로 전환될 수 있다.
이들 제제는 활성 화합물을 통상적인 첨가제, 예컨대, 예를 들어 통상적인 증량제 및 또한 용매 또는 희석제, 착색제, 습윤제, 분산제, 유화제, 소포제, 보존제, 2차 증점제, 접착제, 지베렐린 및 또한 물과 혼합함으로써 공지된 방식으로 제조된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제 내에 존재할 수 있는 착색제는 이러한 목적을 위한 통상적인 모든 착색제를 포함한다. 이와 관련하여, 수난용성인 안료 뿐만 아니라 수용성인 염료가 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 예는 명칭 로다민(Rhodamin) B, C.I. 피그먼트 레드 112 및 C.I. 솔벤트 레드 1로 공지되어 있는 착색제이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제에 존재할 수 있는 적합한 습윤제는 습윤성을 촉진하고 농약 활성 성분의 제제에 통상적으로 사용되는 모든 물질이다. 알킬나프탈렌술포네이트, 예컨대 디이소프로필- 또는 디이소부틸나프탈렌술포네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제에 존재할 수 있는 적합한 분산제 및/또는 유화제는 농약 활성 성분의 제제에 통상적으로 사용되는 모든 비이온성, 음이온성 및 양이온성 분산제이다. 비이온성 또는 음이온성 분산제, 또는 비이온성 또는 음이온성 분산제의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 언급될 수 있는 적합한 비이온성 분산제는 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 중합체, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르 및 트리스티릴페놀 폴리글리콜 에테르, 및 그의 인산화 또는 황산화 유도체이다. 적합한 음이온성 분산제는 특히 리그노술포네이트, 폴리아크릴산 염 및 아릴술포네이트/포름알데히드 축합물이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제에 존재할 수 있는 소포제는 농약 활성 성분의 제제에 통상적으로 사용되는 모든 발포-억제 화합물이다. 실리콘 소포제 및 스테아르산마그네슘이 바람직하게는 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제에 존재할 수 있는 보존제는 농약 조성물에서 이러한 목적으로 사용될 수 있는 모든 물질이다. 디클로로펜 및 벤질 알콜 헤미포르말은 예로서 언급될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제에 존재할 수 있는 2차 증점제는 농약 조성물에서 이러한 목적으로 사용될 수 있는 모든 물질이다. 셀룰로스 유도체, 아크릴산 유도체, 크산탄, 개질 점토 및 미분된 실리카가 바람직하다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제에 존재할 수 있는 접착제는 종자-드레싱 제품에 사용될 수 있는 모든 통상적인 결합제이다. 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜 및 틸로스가 바람직한 것으로서 언급될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제에 존재할 수 있는 지베렐린은 바람직하게는 지베렐린 A1, A3 (= 지베렐산), A4 및 A7이고; 지베렐산이 특히 바람직하게 사용된다. 지베렐린은 공지되어 있다 (문헌 [R. Wegler "Chemie der Pflanzenschutz- and Schaedlingsbekaempfungsmittel" [Chemistry of crop protection agents and pesticides], vol. 2, Springer Verlag, 1970. p. 401-412] 참조).
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제는, 직접적으로 또는 사전에 물로 희석된 후에 트랜스제닉 식물의 종자를 비롯한 광범위한 종자의 처리에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 추가의 상승작용적 효과는 또한 발현에 의해 형성된 물질과 공동으로 발생한다.
종자-드레싱 작업에 통상적으로 사용될 수 있는 모든 혼합기는 본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자-드레싱 제제로 또는 물의 첨가에 의해 그로부터 제조된 제제로 종자를 처리하는데 적합하다. 구체적으로, 절차는 종자가 혼합기에 배치되고, 그 자체로 또는 사전에 물로 희석된 종자-드레싱 제제의 특정의 바람직한 양을 첨가하고, 모든 것을 제제가 종자 상에 균일하게 분포될 때까지 혼합하는 종자-드레싱 작업 동안 이어진다. 적절한 경우에, 이에 건조 작업이 이어진다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 강력한 살미생물 활성을 가지며, 작물 보호에서 및 물질 보호에서 바람직하지 않은 미생물, 예컨대 진균 및 박테리아를 방제하는데 사용될 수 있다.
살진균제는 플라스모디오포로미세테스(Plasmodiophoromycetes), 오오미세테스(Oomycetes), 키트리디오미세테스(Chytridiomycetes), 지고미세테스(Zygomycetes), 아스코미세테스(Ascomycetes), 바시디오미세테스(Basidiomycetes) 및 듀테로미세테스(Deuteromycetes)를 방제하기 위한 작물 보호에서 사용될 수 있다.
살균제는 슈도모나다세아에(Pseudomonadaceae), 리조비아세아에(Rhizobiaceae), 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 코리네박테리아세아에(Corynebacteriaceae) 및 스트렙토미세타세아에(Streptomycetaceae)를 방제하기 위한 작물 보호에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 살진균 조성물은 식물병원성 진균의 치유적 또는 보호적 방제를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 종자, 식물 또는 식물 부분, 과실, 또는 식물이 성장하는 토양에 적용되는 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물을 사용하여 식물병원성 진균을 방제하기 위한 치유 및 보호 방법에 관한 것이다.
작물 보호에서 식물병원성 진균을 방제하기 위한 본 발명에 따른 조성물은, 유효하지만 비-식물독성인 양의 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함한다. "유효하지만 비-식물독성인 양"은 식물의 진균성 질병을 만족스러운 방식으로 방제하거나 또는 진균성 질병을 완전하게 근절하면서, 동시에 식물독성의 임의의 상당한 증상을 유발하지 않기에 충분한 본 발명의 조성물의 양을 의미한다. 일반적으로, 이러한 적용률은 상대적으로 넓은 범위 내에서 가변적일 수 있다. 이는 다수 요인, 예를 들어 방제하고자 하는 진균, 식물, 기후 조건 및 본 발명에 따른 조성물의 성분에 따라 달라진다.
활성 화합물이 식물 질병을 방제하는데 필요한 농도에서 식물에 의해 충분히 허용된다는 사실이 식물의 지상부, 번식 스톡 및 종자, 및 토양의 처리를 가능하게 한다.
모든 식물 및 식물 부분은 본 발명에 따라 처리될 수 있다. 식물은 여기서 모든 식물 및 식물 집단, 예컨대 바람직한 및 바람직하지 않은 야생 식물 또는 작물 식물 (자연적으로 발생하는 작물 식물 포함)로 이해된다. 작물 식물은 트랜스제닉 식물 및 품종 재산권에 의해 보호될 수 있거나 또는 보호될 수 없는 식물 품종을 비롯한 통상적인 육종 및 최적화 방법에 의해 또는 생명공학 및 유전 공학 방법 또는 이들 방법의 조합에 의해 수득될 수 있다. 식물 부분은 지면 위 및 아래의 식물의 모든 부분 및 기관, 예컨대 싹, 잎, 꽃 및 뿌리를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 언급될 수 있는 예는 잎, 침, 대, 줄기, 꽃, 자실체, 과실, 종자, 뿌리, 괴경 및 근경이다. 식물 부분은 또한 수확된 식물 및 영양 및 생식 번식 물질, 예를 들어 묘목, 괴경, 근경 및 종자를 포함한다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 식물 및 식물 기관의 보호에, 수확률을 증가시키는데, 수확된 작물의 품질을 개선하는데 적합하면서, 식물에 의해 충분히 허용되고, 온혈 종에 유리한 독성을 갖고, 환경 친화적이다. 이들은 바람직하게는 작물 보호제로서 사용될 수 있다. 이들은 통상적으로 감수성 및 내성 종에 대해 및 또한 발달의 모든 또는 일부 단계에 대해 활성을 갖는다.
하기 식물들이 본 발명에 따라 처리될 수 있는 식물로 언급될 수 있다: 목화, 아마, 포도덩굴, 과실, 채소, 예컨대 로사세아에(Rosaceae) 종 (예를 들어 인과류, 예컨대 사과 및 배, 뿐만 아니라 핵과류, 예컨대 살구, 체리, 아몬드 및 복숭아, 및 장과류, 예컨대 딸기), 리베시오이다에(Ribesioidae) 종, 주글란다세아에(Juglandaceae) 종, 베툴라세아에(Betulaceae) 종, 아나카르디아세아에(Anacardiaceae) 종, 파가세아에(Fagaceae) 종, 모라세아에(Moraceae) 종, 올레아세아에(Oleaceae) 종, 악티니다세아에(Actinidaceae) 종, 라우라세아에(Lauraceae) 종, 무사세아에(Musaceae) 종 (예를 들어 바나나 식물 및 바나나 재배지), 루비아세아에(Rubiaceae) 종 (예를 들어 커피), 테아세아에(Theaceae) 종, 스테르쿨리세아에(Sterculiceae) 종, 루타세아에(Rutaceae) 종 (예를 들어 레몬, 오렌지 및 그레이프프루트), 솔라나세아에(Solanaceae) 종 (예를 들어 토마토), 릴리아세아에(Liliaceae) 종, 아스테라세아에(Asteraceae) 종 (예를 들어 상추), 움벨리페라에(Umbelliferae) 종, 크루시페라에(Cruciferae) 종, 케노포디아세아에(Chenopodiaceae) 종, 쿠쿠르비타세아에(Cucurbitaceae) 종 (예를 들어 오이), 알리아세아에(Alliaceae) 종 (예를 들어 리크, 양파), 파필리오나세아에(Papilionaceae) 종 (예를 들어 완두); 주요 작물 식물, 예컨대 그라미네아에(Gramineae) 종 (예를 들어 옥수수, 잔디, 곡류, 예컨대 밀, 호밀, 벼, 보리, 귀리, 기장 및 트리티케일), 포아세아에(Poaceae) 종 (예를 들어 사탕수수), 아스테라세아에(Asteraceae) 종 (예를 들어 해바라기), 브라시카세아에(Brassicaceae) 종 (예를 들어 흰 양배추, 붉은 양배추, 브로콜리, 콜리플라워, 브뤼셀 스프라우트, 청경채, 콜라비, 조선무, 및 또한 유지종자 평지, 겨자, 양고추냉이 및 갓류 식물), 파바카에(Fabacae) 종 (예를 들어 콩, 땅콩), 파필리오나세아에(Papilionaceae) 종 (예를 들어 대두), 솔라나세아에(Solanaceae) 종 (예를 들어 감자), 케노포디아세아에(Chenopodiaceae) 종 (예를 들어 사탕무, 사료용 비트, 근대, 비트루트); 정원 및 산림의 유용한 식물 및 관상 식물; 및 각 경우에 이들 식물의 유전자 변형된 유형.
이미 상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따라 모든 식물 및 그의 부분을 처리하는 것이 가능하다. 바람직한 실시양태에서, 야생 식물 종 및 식물 재배품종, 또는 통상적인 생물학적 육종 방법, 예컨대 교배 또는 원형질체 융합에 의해 수득된 것들 및 또한 그의 부분이 처리된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 적절한 경우에 통상적인 방법과 조합된 유전 공학에 의해 수득된 트랜스제닉 식물 및 식물 재배품종 (유전자 변형 유기체) 및 그의 부분이 처리된다. 용어 "부분", "식물의 부분" 및 "식물 부분"은 상기에 설명되어 있다. 특히 바람직하게는, 각 경우에 상업적으로 입수가능하거나 또는 사용되고 있는 식물 재배품종의 식물이 본 발명에 따라 처리된다. 식물 재배품종은 통상적인 육종, 돌연변이유발 또는 재조합 DNA 기술에 의해 얻은 신규한 특성 ("특질")을 갖는 식물을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 이들은 재배품종, 품종, 생물형 또는 유전자형일 수 있다.
본 발명에 따른 처리 방법은 유전자 변형 유기체 (GMO), 예를 들어 식물 또는 종자의 처리에 사용될 수 있다. 유전자 변형 식물 (또는 트랜스제닉 식물)은 이종 유전자가 게놈에 안정하게 통합된 식물이다. 표현 "이종 유전자"는 본질적으로, 식물 외부에서 제공되거나 또는 어셈블링되고, 핵, 엽록체 또는 미토콘드리아 게놈에 도입된 경우에 관심 단백질 또는 폴리펩티드를 발현하거나 또는 식물에 존재하는 다른 유전자(들)를 하향조절 또는 침묵시킴으로써 (예를 들어 안티센스 기술, 공동억제 기술 또는 RNAi [RNA 간섭]를 사용하여) 형질전환된 식물에 새롭거나 또는 개선된 작물학적 특성 또는 다른 특성을 제공하는 유전자를 의미한다. 게놈 내에 위치한 이종 유전자는 또한 트랜스진으로 불린다. 식물 게놈 내의 그의 특정한 위치에 의해 규정된 트랜스진은 형질전환 또는 트랜스제닉 이벤트로 불린다.
식물 종 또는 식물 품종, 그의 위치 및 성장 조건 (토양, 기후, 생장 기간, 영양분)에 따라, 본 발명에 따른 처리는 또한 초상가적 ("상승작용적") 효과를 일으킬 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 하기 효과: 본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 화합물 및 조성물의 감소된 적용률 및/또는 활성 스펙트럼의 확장 및/또는 활성의 증가, 보다 양호한 식물 성장, 고온 또는 저온에 대한 증가된 저항성, 가뭄 또는 물 또는 토양 염 함량에 대한 증가된 저항성, 증가된 개화 성능, 보다 용이한 수확, 가속화된 성숙, 보다 높은 수확률, 보다 큰 과실, 보다 큰 식물 키, 보다 진한 초록빛의 잎 색상, 보다 이른 개화, 보다 높은 품질 및/또는 수확된 생성물의 보다 높은 영양가, 과실 내의 보다 높은 당도, 수확된 생성물의 보다 양호한 저장 안정성 및/또는 가공성이 가능하고, 이것은 실제로 예상된 효과를 능가한다.
특정 적용률에, 본 발명에 따른 활성 화합물은 또한 식물에 대한 강화 효과를 가질 수 있다. 따라서, 이들은 원치 않는 식물병원성 진균 및/또는 미생물 및/또는 바이러스에 의한 공격에 대해 식물의 방어계를 동원하는데 적합하다. 이는, 적절한 경우에, 예를 들어 진균에 대한 본 발명에 따른 조합물의 증진된 활성에 대한 이유 중 하나일 수 있다. 식물-강화 (내성-유도) 물질은 후속적으로 원치 않는 식물병원성 진균을 접종하는 경우에, 처리된 식물이 이러한 원치 않는 식물병원성 진균에 대한 실질적인 정도의 내성을 보이는 방식으로 식물의 방어계를 자극할 수 있는 물질 또는 물질의 조합을 의미하는 것으로 본원의 문맥에서 이해해야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 물질은 처리 후 특정 기간 내에 상기 언급된 병원체에 의한 공격에 대해 식물을 보호하는데 사용될 수 있다. 보호가 발휘되는 기간은 활성 화합물로 식물을 처리한 후에 일반적으로 1 내지 10일, 바람직하게는 1 내지 7일 연장된다.
본 발명에 따라 바람직하게 처리되는 식물 및 식물 재배품종은 이들 식물에 특히 유리한, 유용한 특질을 부여하는 유전 물질을 갖는 모든 식물을 포함한다 (육종 및/또는 생명공학 수단에 의한 수득 여부에 상관없이).
본 발명에 따라 또한 바람직하게 처리되는 식물 및 식물 품종은 하나 이상의 생물적 스트레스 요인에 대해 내성이 있으며, 즉 상기 식물은 동물 및 미생물 해충, 예컨대 선충류, 곤충, 응애, 식물병원성 진균, 박테리아, 바이러스 및/또는 바이로이드에 대한 보다 우수한 방어성을 갖는다.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 및 식물 품종은 하나 이상의 비생물적 스트레스 요인에 대해 내성인 식물이다. 비생물적 스트레스 조건은 예를 들어 가뭄, 저온 노출, 열 노출, 삼투 스트레스, 관수, 증가된 토양 염도, 미네랄에 대한 증가된 노출, 오존에 대한 노출, 강한 광에 대한 노출, 질소 영양소의 제한된 이용률, 인 영양소의 제한된 이용률, 음지 회피를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 및 식물 품종은 증진된 수확률 특성을 특징으로 하는 식물이다. 상기 식물에서 증진된 수확률은 예를 들어 개선된 식물 생리학, 성장 및 발달, 예컨대 물 사용 효율, 물 보유 효율, 개선된 질소 이용, 향상된 탄소 동화, 개선된 광합성, 증가된 발아 효율 및 가속화된 성숙의 결과일 수 있다. 수확률은 또한 이른 개화, 잡종 종자 생산용 개화 조절, 묘목 생장력, 식물 크기, 절간 개수 및 거리, 뿌리 생장, 종자 크기, 과실 크기, 꼬투리 크기, 꼬투리 또는 이삭 개수, 꼬투리 또는 이삭당 종자 개수, 종자 질량, 증진된 종자 충실도, 감소된 종자 이산성, 감소된 꼬투리 열개 및 내도복성을 비롯한 개선된 식물 아키텍쳐에 의해 (스트레스 및 비-스트레스 조건 하에) 영향을 받을 수 있다. 추가의 수확률 특질은 종자 조성물, 예컨대 탄수화물 함량, 단백질 함량, 오일 함량 및 조성물, 영영가, 항-영양 화합물의 감소, 개선된 가공성 및 보다 양호한 저장 안정성을 포함한다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 식물은 일반적으로 더 높은 수확률, 생장력, 활력 및 생물적 및 비생물적 스트레스 요인에 대한 내성을 초래하는 잡종강세 또는 잡종 효과의 특성을 이미 발현한 잡종 식물이다. 상기 식물은 전형적으로 순계 웅성-불임 모 식물주 (자성 모체)와 또 다른 순계 웅성-불임 모 식물주 (웅성 모체)의 교잡에 의해 만들어진다. 잡종 종자는 전형적으로 웅성-불임 식물로부터 수확되어 재배자들에게 판매된다. 웅성-불임 식물은 때때로 (예를 들어 옥수수에서) 응수제거 (즉, 웅성 생식 기관 또는 웅성 꽃의 기계적 제거)에 의해 생성될 수 있으나, 보다 전형적으로 웅성 불임성은 식물 게놈에서 유전 결정기의 결과이다. 이 경우에 및 특히 종자가 잡종 식물로부터 수확하고자 하는 바람직한 산물인 경우에 이는 전형적으로 웅성 불임성을 담당하는 유전 결정기를 함유하는 잡종 식물에서 웅성 번식성을 완전히 회복시키는 것을 보장하는데 유용하다. 이는 웅성 어버이가 웅성 불임성을 담당하는 유전 결정기를 함유하는 잡종 식물에서 웅성 생식성을 회복시킬 수 있는 적절한 생식성 회복 유전자를 갖도록 보장함으로써 달성될 수 있다. 웅성 불임에 대한 유전자 결정기는 세포질에 위치할 수 있다. 세포질 웅성 불임성 (CMS)의 예는 예를 들어 브라시카(Brassica) 종에 대해 기재되어 있다. 그러나, 웅성 불임에 대한 유전자 결정기는 또한 핵 게놈에 위치할 수도 있다. 웅성-불임 식물은 또한 식물 생명공학 방법, 예컨대 유전 공학으로 수득할 수 있다. 웅성-불임 식물을 수득하는 특히 유용한 수단은 WO 89/10396에 기재되어 있으며, 여기서 예를 들어 리보뉴클레아제, 예컨대 바르나제가 수술의 융단 세포에서 선택적으로 발현된다. 생식성은 이어서 리보뉴클레아제 억제제, 예컨대 바르스타르(barstar)의 융단 세포에서의 발현에 의해 회복될 수 있다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 식물 또는 식물 품종 (식물 생명공학 방법, 예컨대 유전 공학에 의해 수득됨)은 제초제-저항성 식물, 즉 하나 이상의 제공된 제초제에 대해 저항성을 갖게 된 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환에 의해, 또는 이러한 제초제 저항성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물의 선택에 의해 수득될 수 있다.
제초제-저항성 식물은 예를 들어 글리포세이트-저항성 식물, 즉 제초제 글리포세이트 또는 그의 염에 대해 저항성을 갖게 된 식물이다. 예를 들어, 글리포세이트-저항성 식물은 효소 5-에놀피루빌시키메이트-3-포스페이트 신타제 (EPSPS)를 코딩하는 유전자로 식물을 형질전환시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 EPSPS 유전자의 예는 박테리아 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)의 AroA 유전자 (돌연변이체 CT7), 박테리아 아그로박테리움(Agrobacterium) 종의 CP4 유전자, 페튜니아 EPSPS, 토마토 EPSPS 또는 엘레우시네(Eleusine) EPSPS를 코딩하는 유전자이다. 이것은 또한 돌연변이된 EPSPS일 수 있다. 글리포세이트-저항성 식물은 또한 글리포세이트 옥시도리덕타제 효소를 코딩하는 유전자를 발현함으로써 수득될 수 있다. 글리포세이트-저항성 식물은 또한 글리포세이트 아세틸트랜스퍼라제 효소를 코딩하는 유전자를 발현함으로써 수득될 수 있다. 글리포세이트-저항성 식물은 또한 상기 언급된 유전자의 자연 발생 돌연변이를 함유하는 식물을 선택함으로써 수득될 수 있다.
다른 제초제-내성 식물은 예를 들어 효소 글루타민 신타제를 억제하는 제초제, 예를 들어 비알라포스, 포스피노트리신 또는 글루포시네이트에 대해 저항성을 갖도록 한 식물이다. 이러한 식물은 제초제를 해독하는 효소 또는 억제에 내성인 돌연변이체 글루타민 신타제 효소의 발현에 의해 수득될 수 있다. 하나의 이러한 유효한 해독 효소는, 예를 들어 포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제 (예컨대, 예를 들어 스트렙토미세스(Streptomyces) 종으로부터의 bar 또는 pat 단백질)를 코딩하는 효소이다. 외인성 포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제를 발현하는 식물이 기재되어 있다.
추가의 제초제-저항성 식물은 또한 효소 히드록시페닐피루베이트디옥시게나제 (HPPD)를 억제하는 제초제에 대해 저항성을 갖게 된 식물이다. 히드록시페닐피루베이트디옥시게나제는 파라-히드록시페닐피루베이트 (HPP)가 균질현탁액으로 변환되는 반응을 촉매화하는 효소이다. HPPD 억제제에 저항성이 있는 식물은 자연 발생 내성 HPPD 효소를 코딩하는 유전자 또는 돌연변이된 HPPD 효소를 코딩하는 유전자로 형질전환될 수 있다. HPPD 억제제에 대한 저항성은 또한 HPPD 억제제에 의한 천연 HPPD 효소의 억제에도 불구하고 식물을 호모겐티세이트 형성을 가능하게 하는 특정 효소를 코딩하는 유전자로 형질전환시켜 수득될 수 있다. HPPD 억제제에 대한 식물의 저항성은 또한 HPPD-저항성 효소를 코딩하는 유전자 이외에 효소 프레페네이트 데히드로게나제를 코딩하는 유전자로 식물을 형질전환시킴으로써 개선될 수 있다.
추가의 제초제-내성 식물은 아세토락테이트 신타제 (ALS) 억제제에 저항성을 갖게 된 식물이다. 공지된 ALS-억제제는, 예를 들어, 술포닐우레아, 이미다졸리논, 트리아졸로피리미딘, 피리미디닐 옥시(티오)벤조에이트 및/또는 술포닐아미노카르보닐트리아졸리논 제초제를 포함한다. ALS 효소 (아세토히드록시산 신타제, AHAS로도 공지됨)에서 다양한 돌연변이는 다양한 제초제 및 제초제 군에 저항성을 부여하는 것으로 공지되어 있다. 술포닐우레아-저항성 식물 및 이미다졸리논-저항성 식물의 제조는 국제 공개 WO 1996/033270에 기재되어 있다. 추가의 술포닐우레아- 및 이미다졸리논-저항성 식물은 또한 예를 들어 WO 2007/024782에 기재되어 있다.
이미다졸리논 및/또는 술포닐우레아에 대한 저항성을 갖는 다른 식물은 돌연변이유발 유도, 제초제의 존재하에 세포 배양물에서의 선택 또는 돌연변이 육종에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 또는 식물 품종 (식물 생명공학 방법, 예컨대 유전 공학에 의해 수득됨)은 곤충-내성 트랜스제닉 식물, 즉 특정 표적 곤충에 의한 공격에 대해 내성을 갖게 된 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환에 의해, 또는 이러한 곤충 내성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물의 선택에 의해 수득될 수 있다.
본원과 관련하여, 용어 "곤충-내성 트랜스제닉 식물"은 다음을 코딩하는 코딩 서열을 포함하는 하나 이상의 트랜스진을 함유하는 임의의 식물을 포함한다:
1) 바실루스 투린기엔시스로부터의 살충 결정 단백질 또는 그의 살충 부분, 예컨대 온라인 (http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/)에 열거된 살충 결정 단백질 또는 그의 살충 부분, 예를 들어 Cry 단백질 부류 Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Ae 또는 Cry3Bb의 단백질, 또는 그의 살충 부분; 또는
2) 바실루스 투린기엔시스로부터의 제2의 다른 결정 단백질 또는 그의 부분의 존재 하에 살충성인 바실루스 투린기엔시스로부터의 결정 단백질 또는 그의 부분, 예컨대 Cy34 및 Cy35 결정 단백질로 이루어진 이원성 독소; 또는
3) 바실루스 투린기엔시스로부터의 2종의 상이한 살충 결정 단백질 부분을 포함하는 잡종 살충 단백질, 예컨대 상기 1)의 단백질 잡종 또는 상기 2)의 단백질 잡종, 예를 들어 옥수수 이벤트 MON98034 (WO 2007/027777)에 의해 생산된 Cry1A.105 단백질; 또는
4) 표적 곤충 종에 대한 보다 높은 살충 활성을 얻고/거나 영향을 받는 표적 곤충 종의 범위를 확대하기 위해 및/또는 클로닝 또는 형질전환 중에 코딩 DNA로 유도되는 변화로 인하여 일부, 특히 1 내지 10개의 아미노산이 또 다른 아미노산에 의해 대체되는 상기 항목 1) 내지 3) 중 임의의 하나의 단백질, 예컨대 옥수수 이벤트 MON863 또는 MON88017에서 Cry3Bb1 단백질 또는 옥수수 이벤트 MIR604에서 Cry3A 단백질;
5) 바실루스 투린기엔시스 또는 바실루스 세레우스(Bacillus cereus)로부터의 살충 분비형 단백질, 또는 그의 살충 부분, 예컨대 http://www.lifesci.sussex.ac.uk/home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html에 열거된 식물 살충 단백질 (VIP), 예를 들어 VIP3Aa 단백질 부류로부터의 단백질; 또는
6) 바실루스 투린기엔시스 또는 바실루스 세레우스로부터의 제2의 분비형 단백질의 존재 하에 살충성인 바실루스 투린기엔시스 또는 바실루스 세레우스로부터의 분비형 단백질, 예컨대 VIP1A 및 VIP2A 단백질로 이루어진 2원성 독소;
7) 바실루스 투린기엔시스 또는 바실루스 세레우스로부터의 상이한 분비형 단백질 부분을 포함하는 잡종 살충 단백질, 예컨대 상기 1)에서의 단백질 잡종 또는 상기 2)에서의 단백질 잡종; 또는
8) 표적 곤충 종에 대한 보다 높은 살충 활성을 얻고/거나 영향을 받는 표적 곤충 종의 범위를 확대하기 위해 및/또는 클로닝 또는 형질전환 중에 (여전히 살충 단백질을 코딩하면서) 코딩 DNA로 유도되는 변화로 인하여 일부, 특히 1 내지 10개의 아미노산이 또 다른 아미노산에 의해 대체되는 상기 항목 1) 내지 3) 중 임의의 하나의 단백질, 예컨대 목화 이벤트 COT 102에서 VIP3Aa 단백질.
물론, 본원에 사용된 바와 같이 곤충-내성 트랜스제닉 식물은 또한 상기 1 내지 8 부류 중 임의의 하나의 단백질을 코딩하는 유전자 조합을 포함하는 임의의 식물도 포함한다. 한 실시양태에서, 곤충-내성 식물은 영향을 받는 표적 곤충 종의 범위를 확대하거나 또는 곤충에서 상이한 수용체 결합 부위에 결합되는 바와 같이 작용 방식은 상이하지만 동일한 표적 곤충 종에 대하여 상이한 단백질 살충성을 사용하여 식물에 대한 곤충 내성 발달을 지연시키기 위해 상기 부류 1 내지 8 중 임의의 하나의 단백질을 코딩하는 하나 초과의 트랜스진을 함유한다.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 (식물 생명공학 방법, 예컨대 유전 공학에 의해 수득함) 식물 또는 식물 품종은 비생물적 스트레스 인자에 대해 저항성을 갖는다. 상기 식물은 유전자 형질전환에 의해, 또는 이러한 스트레스 내성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물의 선택에 의해 수득될 수 있다. 특히 유용한 스트레스-저항성 식물은 다음을 포함한다:
a. 식물 세포 또는 식물에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제 (PARP) 유전자의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있는 트랜스진을 함유하는 식물;
b. 식물 또는 식물 세포의 PARG-코딩 유전자의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있는 스트레스 저항성-증진 트랜스진을 함유하는 식물;
c. 니코틴아미다제, 니코티네이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐트랜스퍼라제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 신테타제 또는 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제를 비롯한 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 샐비지(salvage) 생합성 경로의 식물-기능성 효소를 코딩하는 스트레스 저항성-증진 트랜스진을 함유하는 식물.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 (식물 생명공학 방법, 예컨대 유전 공학에 의해 수득함) 식물 또는 식물 품종은 예를 들어 하기와 같이 수확 산물의 변경된 양, 품질 및/또는 저장 안정성 및/또는 수확 산물의 특정 성분의 변경된 특성을 나타낸다:
1) 야생형 식물 세포 또는 식물에서 합성된 전분에 비하여 그의 물리화학적 특질, 특히 아밀로스 함량 또는 아밀로스/아밀로펙틴 비, 분지화도, 평균 쇄 길이, 측쇄 분포, 점도 거동, 겔 내성, 전분의 입자 크기 및/또는 입자 형태에 관하여 변경된 변성 전분을 합성하여, 이러한 변형 전분이 특정 적용에 대하여 보다 적합하도록 하는 트랜스제닉 식물.
2) 비-전분 탄수화물 중합체를 합성하거나, 또는 유전자 변형 없이 야생형 식물에 비하여 변경된 특성을 갖는 비-전분 탄수화물 중합체를 합성하는 트랜스제닉 식물. 예는 특히 이눌린 및 레반 유형의 폴리프룩토스를 생산하는 식물, 알파-1,4-글루칸을 생산하는 식물, 알파-1,6-분지형 알파-1,4-글루칸을 생산하는 식물, 알테르난을 생산하는 식물이다.
3) 히알루로난을 생산하는 트랜스제닉 식물.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 (식물 생명공학 방법, 예컨대 유전 공학에 의해 수득함) 식물 또는 식물 품종은 변경된 섬유 특성을 갖는 식물, 예컨대 목화 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환에 의해 또는 이러한 변경된 섬유 특성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물의 선택에 의해 얻을 수 있으며, 하기를 포함한다:
a) 셀룰로스 신타제 유전자의 변경된 형태를 함유하는 식물, 예컨대 목화 식물,
b) rsw2 또는 rsw3 상동성 핵산의 변경된 형태를 함유하는 식물, 예컨대 목화 식물;
c) 수크로스 포스페이트 신타제의 증가된 발현을 갖는 식물, 예컨대 목화 식물;
d) 수크로스 신타제의 증가된 발현을 갖는 식물, 예컨대 목화 식물;
e) 섬유 세포에 기초하여 예를 들어 섬유-선택적 β-1,3-글루카나제의 하향조절을 통하여 원형질연락사 게이팅의 시기가 변경된 식물, 예컨대 목화 식물;
f) 예를 들어 nodC 및 키틴 신타제 유전자를 포함하는 N-아세틸글루코사민트랜스퍼라제 유전자의 발현을 통하여 변경된 반응성을 갖는 섬유를 갖는 식물, 예컨대 목화 식물.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 (식물 생명공학 방법, 예컨대 유전 공학에 의해 수득함) 식물 또는 식물 재배품종은 변경된 오일 프로파일 특성을 갖는 식물, 예컨대 유지종자 평지 또는 관련 브라시카 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환에 의해 또는 이러한 변경된 오일 특성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물의 선택에 의해 얻을 수 있으며, 하기를 포함한다:
a) 높은 올레산 함량을 갖는 오일을 생산하는 식물, 예컨대 유지종자 평지 식물;
b) 낮은 리놀렌산 함량을 갖는 오일을 생산하는 식물, 예컨대 유지종자 평지 식물;
c) 낮은 수준의 포화 지방산을 갖는 오일을 생산한 식물, 예컨대 유지종자 평지 식물.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 특히 유용한 트랜스제닉 식물은 하나 이상의 독소를 코딩하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 식물이며, 하기 상표명 하에 입수가능한 트랜스제닉 식물이다: 일드 가드(YIELD GARD)® (예를 들어 옥수수, 면화, 대두), 녹아웃(KnockOut)® (예를 들어 옥수수), 바이트가드(BiteGard)® (예를 들어 옥수수), BT-엑스트라(BT-Xtra)® (예를 들어 옥수수), 스타링크(StarLink)® (예를 들어 옥수수), 볼가드(Bollgard)® (목화), 누코튼(Nucotn)® (목화), 누코튼 33B® (목화), 네이쳐가드(NatureGard)® (예를 들어 옥수수), 프로텍타(Protecta)® 및 뉴리프(Newleaf)® (감자). 언급할 수 있는 제초제-저항성 식물의 예는 하기 상표명 하에 입수가능한 옥수수 품종, 목화 품종 및 대두 품종이다: 라운드업 레디(Roundup Ready)® (글리포세이트에 대한 저항성, 예를 들어 옥수수, 목화, 대두), 리버티 링크(Liberty Link)® (포스피노트리신에 대한 저항성, 예를 들어 유지종자 평지), IMI® (이미다졸리논에 대한 내성) 및 SCS® (술포닐우레아에 대한 저항성, 예를 들어 옥수수). 언급할 수 있는 제초제-내성 식물 (제초제 저항성에 대해 통상적인 방식으로 재배된 식물)은 명칭 클리어필드(Clearfield)® (예를 들어 옥수수) 하에 시판되는 품종을 포함한다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 특히 유용한 트랜스제닉 식물은 예를 들어 다양한 국가 또는 지역의 감독 기관의 데이터베이스에 열거된 형질전환 이벤트 또는 형질전환 이벤트 조합을 함유하는 식물이다 (예를 들어 http://gmoinfo.jrc.ec.europa.eu/ 참조).
더욱이, 물질의 보호에서, 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 산업 물질을 원치 않는 미생물, 예컨대 예를 들어 진균 및 곤충에 의한 공격 및 파괴에 대해 보호하기 위해 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 오염방지 조성물로서 단독으로 또는 다른 활성 화합물과 조합으로 사용될 수 있다.
본원에서 산업 물질은 산업적 용도로 제조된 무생 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어 미생물 변화 또는 파괴로부터 본 발명에 따른 활성 성분에 의해 보호하고자 하는 산업 물질은 접착제, 아교, 종이, 벽지, 및 보드, 텍스타일, 카펫, 가죽, 목재, 페인트 및 플라스틱 물품, 냉각 윤활제, 및 미생물에 의해 감염 또는 파괴될 수 있는 다른 물질일 수 있다. 미생물의 증식에 의해 손상될 수 있는 생산 식물 및 빌딩의 부분, 예를 들어 냉각수 회로, 냉각 및 가열 시스템 및 환기 및 공기-조절 유닛이 또한 보호할 물질의 범주 내에 언급될 수 있다. 본 발명의 범주 내에 언급될 수 있는 산업 물질은 바람직하게는 접착제, 아교, 종이 및 보드, 가죽, 목재, 페인트, 냉각 윤활제 및 열-전달 액체, 특히 바람직하게는 목재이다. 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 불리한 효과, 예컨대 부식, 부패, 변색, 탈색 또는 곰팡이 형성을 방지할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 염수 또는 담함수와 접촉하는 물체, 특히 선체, 스크린, 그물, 건물, 계손구 및 신호전달 시스템을 오손에 대해 보호하는데 사용될 수 있다.
원치 않는 진균을 방제하기 위한 본 발명에 따른 방법은 또한 저장 제품을 보호하는데 사용될 수 있다. 여기서, 저장 제품은 장기 보호가 요구되는, 식물성 또는 동물성 기원의 천연 물질 또는 천연 기원의 그의 가공 제품으로 이해해야 한다. 식물성 기원의 저장 제품, 예컨대 예를 들어 식물 또는 식물 부분, 예컨대 줄기, 잎, 괴경, 종자, 과실, 낟알이 새로이 수확된 상태로 또는 (전)건조, 습윤화, 세분화, 분쇄, 압축 또는 굽기에 의하여 가공된 후에 보호될 수 있다. 저장 제품은 또한 건축용 목재, 전신주 및 배리어와 같은 비가공 형태, 또는 가구와 같은 완성품 형태 둘 다의 목재를 포함한다. 동물성 기원의 저장 제품은 예를 들어 하이드, 가죽, 모피 및 털이다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 불리한 효과, 예컨대 부식, 부패, 변색, 탈색 또는 곰팡이 형성을 방지할 수 있다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 진균성 질병의 일부 병원체는 비제한적인 예로서 언급될 수 있다:
흰가루병 병원체, 예컨대 예를 들어 블루메리아(Blumeria) 종, 예컨대 예를 들어 블루메리아 그라미니스(Blumeria graminis); 포도스파에라(Podosphaera) 종, 예컨대 예를 들어 포도스파에라 류코트리카(Podosphaera leucotricha); 스파에로테카(Sphaerotheca) 종, 예컨대 예를 들어 스파에로테카 풀리기네아(Sphaerotheca fuliginea); 운시눌라(Uncinula) 종, 예컨대 예를 들어 운시눌라 네카토르(Uncinula necator)에 의해 유발된 질병;
녹병 병원체, 예컨대 예를 들어 김노스포란기움(Gymnosporangium) 종, 예컨대 예를 들어 김노스포란기움 사비나에(Gymnosporangium sabinae); 헤밀레이아(Hemileia) 종, 예컨대 예를 들어 헤밀레이아 바스타트릭스(Hemileia vastatrix); 파코프소라(Phakopsora) 종, 예컨대 예를 들어 파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi) 및 파코프소라 메이보미아에(Phakopsora meibomiae); 푹시니아(Puccinia) 종, 예컨대 예를 들어 푹시니아 레콘디타(Puccinia recondita), 푹시니아 그라미니스(Puccinia graminis), 푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis) 또는 푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina); 우로미세스(Uromyces) 종, 예컨대 예를 들어 우로미세스 아펜디쿨라투스(Uromyces appendiculatus)에 의해 유발된 질병;
난균류의 군으로부터의 병원체, 예컨대 예를 들어 알부고(Albugo) 종, 예컨대 예를 들어 알부고 칸디다(Albugo candida); 브레미아(Bremia) 종, 예컨대 예를 들어 브레미아 락투카에(Bremia lactucae); 페로노스포라(Peronospora) 종, 예컨대 예를 들어 페로노스포라 피시(Peronospora pisi) 또는 피. 브라시카에(P. brassicae); 피토프토라(Phytophthora) 종, 예컨대 예를 들어 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans); 플라스모파라(Plasmopara) 종, 예컨대 예를 들어 플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola); 슈도페로노스포라(Pseudoperonospora) 종, 예컨대 예를 들어 슈도페로노스포라 휴물리(Pseudoperonospora humuli) 또는 슈도페로노스포라 쿠벤시스(Pseudoperonospora cubensis); 피티움(Pythium) 종, 예컨대 예를 들어 피티움 울티뭄(Pythium ultimum)에 의해 유발된 질병;
예를 들어 알테르나리아(Alternaria) 종, 예컨대 예를 들어 알테르나리아 솔라니(Alternaria solani); 세르코스포라(Cercospora) 종, 예컨대 예를 들어 세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola); 클라디오스포리움(Cladiosporium) 종, 예컨대 예를 들어 클라디오스포리움 쿠쿠메리눔(Cladiosporium cucumerinum); 코클리오볼루스(Cochliobolus) 종, 예컨대 예를 들어 코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus) (분생자 형태: 드레크슬레라(Drechslera), Syn: 헬민토스포리움(Helminthosporium)) 또는 코클리오볼루스 미야베아누스(Cochliobolus miyabeanus); 콜레토트리쿰(Colletotrichum) 종, 예컨대 예를 들어 콜레토트리쿰 린데무타니움(Colletotrichum lindemuthanium); 시클로코니움(Cycloconium) 종, 예컨대 예를 들어 시클로코니움 올레아기눔(Cycloconium oleaginum); 디아포르테(Diaporthe) 종, 예컨대 예를 들어 디아포르테 시트리(Diaporthe citri); 엘시노에(Elsinoe) 종, 예컨대 예를 들어 엘시노에 파우세티이(Elsinoe fawcettii); 글로에오스포리움(Gloeosporium) 종, 예컨대 예를 들어 글로에오스포리움 라에티콜로르(Gloeosporium laeticolor); 글로메렐라(Glomerella) 종, 예컨대 예를 들어 글로메렐라 신굴라타(Glomerella cingulata); 구이그나르디아(Guignardia) 종, 예컨대 예를 들어 구이그나르디아 비드웰리(Guignardia bidwelli); 렙토스파에리아(Leptosphaeria) 종, 예컨대 예를 들어 렙토스파에리아 마쿨란스(Leptosphaeria maculans) 또는 렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum); 마그나포르테(Magnaporthe) 종, 예컨대 예를 들어 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea); 미코스파에렐라(Mycosphaerella) 종, 예컨대 예를 들어 미코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola), 미코스파에렐라 아라키디콜라(Mycosphaerella arachidicola) 또는 미코스파에렐라 피지엔시스(Mycosphaerella fijiensis); 파에오스파에리아(Phaeosphaeria) 종, 예컨대 예를 들어 파에오스파에리아 노도룸(Phaeosphaeria nodorum); 피레노포라(Pyrenophora) 종, 예컨대 예를 들어 피레노포라 테레스(Pyrenophora teres) 또는 피레노포라 트리티시 레펜티스(Pyrenophora tritici repentis); 라물라리아(Ramularia) 종, 예컨대 예를 들어 라물라리아 콜로-시그니(Ramularia collo-cygni) 또는 라물라리아 아레올라(Ramularia areola); 린코스포리움(Rhynchosporium) 종, 예컨대 예를 들어 린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis); 세프토리아(Septoria) 종, 예컨대 예를 들어 세프토리아 아피이(Septoria apii) 또는 세프토리아 리코페르시시(Septoria lycopersici); 티풀라(Typhula) 종, 예컨대 예를 들어 티풀라 인카르나타(Typhula incarnate); 벤투리아(Venturia) 종, 예컨대 예를 들어 벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)에 의해 유발된 잎무늬병 및 잎시들음병;
예를 들어 코르티시움(Corticium) 종, 예컨대 예를 들어 코르티시움 그라미네아룸(Corticium graminearum); 푸사리움(Fusarium) 종, 예컨대 예를 들어 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum); 가에우만노미세스(Gaeumannomyces) 종, 예컨대 예를 들어 가에우만노미세스 그라미니스(Gaeumannomyces graminis); 플라스모디오포라(Plasmodiophora) 종, 예컨대 예를 들어 플라스모디오포라 브라시카에(Plasmodiophora brassicae); 리족토니아(Rhizoctonia) 종, 예컨대 예를 들어 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani); 사로클라디움(Sarocladium) 종, 예컨대 예를 들어 사로클라디움 오리자에(Sarocladium oryzae); 스클레로티움(Sclerotium) 종, 예컨대 예를 들어 스클레로티움 오리자에(Sclerotium oryzae); 타페시아(Tapesia) 종, 예컨대 예를 들어 타페시아 아쿠포르미스(Tapesia acuformis); 티엘라비옵시스(Thielaviopsis) 종, 예컨대 예를 들어 티엘라비옵시스 바시콜라(Thielaviopsis basicola)에 의해 유발된 뿌리 및 줄기 질병;
예를 들어 알테르나리아(Alternaria) 종, 예컨대 예를 들어 알테르나리아 종 전체; 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 예컨대 예를 들어 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus); 클라도스포리움(Cladosporium) 종, 예컨대 예를 들어 클라도스포리움 클라도스포리오이데스(Cladosporium cladosporioides); 클라비셉스(Claviceps) 종, 예컨대 예를 들어 클라비셉스 푸르푸레아(Claviceps purpurea); 푸사리움(Fusarium) 종, 예컨대 예를 들어 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum); 지베렐라(Gibberella) 종, 예컨대 예를 들어 지베렐라 제아에(Gibberella zeae); 모노그라펠라(Monographella) 종, 예컨대 예를 들어 모노그라펠라 니발리스(Monographella nivalis)에 의해 유발된 이삭 및 원추화서 질병 (옥수수 속대 포함);
깜부기병 진균, 예컨대 예를 들어 스파셀로테카(Sphacelotheca) 종, 예컨대 예를 들어 스파셀로테카 레일리아나(Sphacelotheca reiliana); 틸레티아(Tilletia) 종, 예컨대 예를 들어 틸레티아 카리에스(Tilletia caries); 티. 콘트로베르사(T. controversa); 우로시스티스(Urocystis) 종, 예컨대 예를 들어 우로시스티스 오쿨타(Urocystis occulta); 우스틸라고(Ustilago) 종, 예컨대 예를 들어 우스틸라고 누다(Ustilago nuda); 유. 누다 트리티시(U. nuda tritici)에 의해 유발된 질병;
예를 들어, 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 예컨대 예르 들어 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus); 보트리티스(Botrytis) 종, 예컨대 예를 들어 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea); 페니실리움(Penicillium) 종, 예컨대 예를 들어 페니실리움 엑스판숨(Penicillium expansum) 및 페니실리움 푸르푸로게눔(Penicillium purpurogenum); 스클레로티니아(Sclerotinia) 종, 예컨대 예를 들어 스클레로티니아 스클레로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum); 베르티실리움(Verticilium) 종, 예컨대 예를 들어 베르티실리움 알보아트룸(Verticilium alboatrum)에 의해 유발된 과실 썩음병;
예를 들어 알테르나리아(Alternaria) 종, 예컨대 예를 들어 알테르나리아 브라시시콜라(Alternaria brassicicola); 아파노미세스(Aphanomyces) 종, 예컨대 예를 들어 아파노미세스 유테이케스(Aphanomyces euteiches); 아스코키타(Ascochyta) 종, 예컨대 예를 들어 아스코키타 렌티스(Ascochyta lentis); 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 예컨대 예를 들어 아스페르길루스 풀라부스(Aspergillus flavus); 클라도스포리움(Cladosporium) 종, 예컨대 예를 들어 클라도스포리움 헤르바룸(Cladosporium herbarum); 코클리오볼루스(Cochliobolus) 종, 예컨대 예를 들어 코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus) (분생자 형태: 드레크슬레라(Drechslera), 비폴라리스(Bipolaris) syn: 헬민토스포리움(Helminthosporium)); 콜레토트리쿰(Colletotrichum) 종, 예컨대 예를 들어 콜레토트리쿰 콕코데스(Colletotrichum coccodes); 푸사리움(Fusarium) 종, 예컨대 예를 들어 푸사리움 쿨모룸(Fusarium culmorum); 지베렐라(Gibberella) 종, 예컨대 예를 들어 지베렐라 제아에(Gibberella zeae); 마크로포미나(Macrophomina) 종, 예컨대 예를 들어 마크로포미나 파세올리나(Macrophomina phaseolina); 미크로도키움(Microdochium) 종, 예컨대 예를 들어 미크로도키움 니발레(Microdochium nivale); 모노그라펠라(Monographella) 종, 예컨대 예를 들어 모노그라펠라 니발리스(Monographella nivalis); 페니실리움(Penicillium) 종, 예컨대 예를 들어 페니실리움 엑스판숨(Penicillium expansum); 포마(Phoma) 종, 예컨대 예를 들어 포마 린감(Phoma lingam); 포몹시스(Phomopsis) 종, 예컨대 예를 들어 포몹시스 소자에(Phomopsis sojae); 피토프토라(Phytophthora) 종, 예컨대 예를 들어 피토프토라 칵토룸(Phytophthora cactorum); 피레노포라(Pyrenophora) 종, 예컨대 예를 들어 피레노포라 그라미네아(Pyrenophora graminea); 피리쿨라리아(Pyricularia) 종, 예컨대 예를 들어 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae); 피티움(Pythium) 종, 예컨대 예를 들어 피티움 울티뭄(Pythium ultimum); 리족토니아(Rhizoctonia) 종, 예컨대 예를 들어 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani); 리조푸스(Rhizopus) 종, 예컨대 예를 들어 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae); 스클레로티움(Sclerotium) 종, 예컨대 예를 들어 스클레로티움 롤프시이(Sclerotium rolfsii); 세프토리아(Septoria) 종, 예컨대 예를 들어 세프토리아 노도룸(Septoria nodorum); 티풀라(Typhula) 종, 예컨대 예를 들어 티풀라 인카르나타(Typhula incarnata); 베르티실리움(Verticillium) 종, 예컨대 예를 들어 베르티실리움 달리아에(Verticillium dahliae)에 의해 유발된 종자성 및 토양성 시들음병 및 썩음병, 및 또한 묘목병;
예를 들어 넥트리아(Nectria) 종, 예컨대 예를 들어 넥트리아 갈리게나(Nectria galligena)에 의해 유발된 암성 질병, 혹병 및 빗자루병;
예를 들어 모닐리니아(Monilinia) 종, 예컨대 예를 들어 모닐리니아 락사(Monilinia laxa)에 의해 유발된 시들음병;
예를 들어 엑소바시디움(Exobasidium) 종, 예컨대 예를 들어 엑소바시디움 벡산스(Exobasidium vexans); 타프리나(Taphrina) 종, 예컨대 예를 들어 타프리나 데포르만스(Taphrina deformans)에 의해 유발된 잎, 꽃 및 과실 변형;
예를 들어 에스카(Esca) 종, 예컨대 예를 들어 파에오모니엘라 클라미도스포라(Phaeomoniella chlamydospora), 파에오아크레모니움 알레오필룸(Phaeoacremonium aleophilum) 또는 포미티포리아 메디테라네아(Fomitiporia mediterranea); 가노더마(Ganoderma) 종, 예컨대 예를 들어 가노더마 보니넨세(Ganoderma boninense)에 의해 유발된 목질 식물의 변성 질병;
예를 들어 보트리티스(Botrytis) 종, 예컨대 예를 들어 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea)에 의해 유발된 꽃 및 종자의 질병;
예를 들어 리족토니아(Rhizoctonia) 종, 예컨대 예를 들어 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani); 헬민토스포리움(Helminthosporium) 종, 예컨대 예를 들어 헬민토스포리움 솔라니(Helminthosporium solani)에 의해 유발된 식물 괴경의 질병;
박테리아 병원체, 예컨대 예를 들어 크산토모나스(Xanthomonas) 종, 예컨대 예를 들어 크산토모나스 캄페스트리스 피브이. 오리자에 (Xanthomonas campestris pv. oryzae); 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 예컨대 예를 들어 슈도모나스 시린가에 피브이. 라크리만스(Pseudomonas syringae pv. lachrymans); 에르위니아(Erwinia) 종, 예컨대 예를 들어 에르위니아 아밀로보라(Erwinia amylovora)에 의해 유발된 질병.
대두의 하기 질병을 방제하는 것이 바람직하다:
예를 들어 알테르나리아(alternaria) 점무늬병 (알테르나리아 종, 아트란스(atrans) 테누이시마(tenuissima)), 탄저병 (콜레토트리쿰 글로에오스포로이데스 데마티움 변종 트룬카툼(Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum)), 갈색점무늬병 (세프토리아 글리시네스(Septoria glycines)), 세르코스포라(cercospora) 점무늬병 및 잎마름병 (세르코스포라 키쿠키이(Cercospora kikuchii)), 코아네포라(choanephora) 잎마름병 (코아네포라 인푼디불리페라 트리스포라(Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), 닥툴리오포라(dactuliophora) 점무늬병 (닥툴리오포라 글리시네스(Dactuliophora glycines)), 노균병 (페로노스포라 만슈리카(Peronospora manshurica)), 드레크슬레라 마름병 (드레크슬레라 글리시네스(Drechslera glycini)), 콩점무늬병 (세르코스포라 소지나(Cercospora sojina)), 레프토스파에룰리나 점무늬병 (레프토스파에룰리나 트리폴리이(Leptosphaerulina trifolii)), 필로스틱타(phyllosticta) 점무늬병 (필로스틱타 소자에콜라(Phyllosticta sojaecola)), 흑점병 (포몹시스 소자에(Phomopsis sojae)), 흰가루병 (미크로스파에라 디푸사(Microsphaera diffusa)), 피레노카에타(pyrenochaeta) 점무늬병 (피레노카에타 글리시네스(Pyrenochaeta glycines)), 리족토니아(rhizoctonia) 공기, 잎 및 거미줄 마름병 (리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani)), 녹병 (파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi), 파코프소라 메이보미아에(Phakopsora meibomiae)), 흑성병 (스파셀로마 글리시네스(Sphaceloma glycines)), 스템필리움(stemphylium) 잎마름병 (스템필리움 보트리오숨(Stemphylium botryosum)), 갈색점무늬병 (코리네스포라 카시이콜라(Corynespora cassiicola))에 의해 유발된 잎, 줄기, 꼬투리 및 종자 상의 진균성 질병:.
예를 들어 검은뿌리썩음병 (칼로넥트리아 크로탈라리아에(Calonectria crotalariae)), 탄저병 (마크로포미나 파세올리나(Macrophomina phaseolina)), 푸사리움 마름병 또는 시들음병, 뿌리썩음병 및 꼬투리 썩음병 및 윤반병 (푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 푸사리움 오르토세라스(Fusarium orthoceras), 푸사리움 세미텍툼(Fusarium semitectum), 푸사리움 에쿠이세티(Fusarium equiseti)), 미콜렙토디스쿠스(mycoleptodiscus) 뿌리썩음병 (미콜렙토디스쿠스 테레스트리스(Mycoleptodiscus terrestris)), 네오코스모스포라(neocosmospora) (네오코스모스포라 바신펙타(Neocosmospora vasinfecta)), 꼬투리 및 줄기 마름병 (디아포르테 파세올로룸(Diaporthe phaseolorum)), 줄기 동고병 (디아포르테 파세올로룸 변종 카울리보라(Diaporthe phaseolorum var. caulivora)), 피토프토라 썩음병 (피토프토라 메가스페르마(Phytophthora megasperma)), 갈색 줄기 썩음병 (피알로포라 그레가타(Phialophora gregata)), 피티움 썩음병 (피티움 아파니더마툼(Pythium aphanidermatum), 피티움 이레굴라레(Pythium irregulare), 피티움 데바리아눔(Pythium debaryanum), 피티움 미리오틸룸(Pythium myriotylum), 피티움 울티뭄(Pythium ultimum)), 리족토니아(rhizoctonia) 뿌리썩음병, 줄기 썩음병 및 잎잘록병 (리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani)), 스클레로티니아 줄기 썩음병 (스클레로티니아 스클레로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum)), 스클레로티니아 백견병 (스클레로티니아 롤프시이(Sclerotinia rolfsii)), 티엘라비옵시스 뿌리썩음병 (티엘라비오프시스 바시콜라(Thielaviopsis basicola))에 의해 유발된 뿌리 및 줄기 기저 상의 진균성 질병.
언급할 수 있는 산업 물질을 열화 또는 변화시킬 수 있는 미생물은, 예를 들어 박테리아, 진균, 효모, 조류 및 점액 유기체이다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 바람직하게는 진균, 특히 곰팡이, 목재-변색 및 목재-파괴성 진균 (바시디오미세테스(Basidiomycetes))에 대해 및 점액 유기체 및 조류에 대해 작용한다. 하기 속의 미생물이 예로서 언급될 수 있다: 알테르나리아(Alternaria), 예컨대 알테르나리아 테누이스(Alternaria tenuis); 아스페르길루스(Aspergillus), 예컨대 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger); 카에토미움(Chaetomium), 예컨대 카에토미움 글로보숨(Chaetomium globosum), 코니오포라(Coniophora), 예컨대 코니오포라 푸에타나(Coniophora puetana); 렌티누스(Lentinus), 예컨대 렌티누스 티그리누스(Lentinus tigrinus); 페니실리움(Penicillium), 예컨대 페니실리움 글라우쿰(Penicillium glaucum); 폴리포루스(Polyporus), 예컨대 폴리포루스 베르시콜로르(Polyporus versicolor); 아우레오바시디움(Aureobasidium), 예컨대 아우레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans); 스클레오포마(Sclerophoma), 예컨대 스클레오포마 피타이오필라(Sclerophoma pityophila); 트리코더마(trichoderma), 예컨대 트리코더마 비리데(Trichoderma viride); 에스케리키아(Escherichia), 예컨대 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli); 슈도모나스(Pseudomonas), 예컨대 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa); 및 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus).
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물은 또한 매우 우수한 항진균 활성을 갖는다. 이들은 특히 피부사상균 및 효모, 곰팡이 및 2상성 진균 (예를 들어 칸디다(Candida) 종, 예컨대 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 및 에피더모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 예컨대 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger) 및 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 트리코피톤(Trichophyton) 종, 예컨대 트리코피톤 멘타그로파이트(Trichophyton mentagrophyte), 마이크로스포론(Microsporon) 종, 예컨대 마이크로스포론 카니스(Microsporon canis) 및 아우도우이니(audouinii)에 대해 매우 광범위한 항균 활성 스펙트럼을 갖는다. 이들 진균의 목록은 포함될 수 있는 진균 스펙트럼을 결코 제한하지 않으며, 단지 예시를 위한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 활성 화합물은 의학적 및 비-의학적 용도 둘 다에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분을 살진균제로서 사용하는 경우에, 적용률은 상대적으로 넓은 범위 내에서 적용의 유형에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 활성 화합물의 적용률은 다음과 같다:
식물 부분, 예를 들어 잎을 처리하는 경우: 0.1 내지 10,000 g/ha, 바람직하게는 10 내지 1000 g/ha, 특히 바람직하게는 50 내지 300 g/ha (적용이 살수 또는 침지에 의해 수행되는 경우에, 적용률을 감소시키는 것 조차 가능하다 (특히 불활성 기질, 예컨대 암면 또는 펄라이트가 사용되는 경우에));
종자를 처리하는 경우: 종자 100 kg당 2 내지 200 g, 바람직하게는 종자 100 kg당 3 내지 150 g, 특히 바람직하게는 종자 100 kg당 2.5 내지 25 g, 매우 특히 바람직하게는 종자 100 kg당 2.5 내지 12.5 g;
토양을 처리하는 경우: 0.1 내지 10,000 g/ha, 바람직하게는 1 내지 5000 g/ha.
본원에 나타낸 용량은 본 발명에 따른 방법의 예시적인 예로서 제시된다. 당업자는 특히 처리할 식물 또는 작물의 성질에 따라 적용 용량을 채택하는 방법을 알 것이다.
본 발명에 따른 조합물은 해충 및/또는 식물병원성 진균 및/또는 미생물에 대한 처리 후 특정 시간 범위 내에 식물을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 보호가 영향을 발휘하는 시간 범위는 일반적으로 조합물을 사용한 식물의 처리 1 내지 28일, 바람직하게는 1 내지 14일, 보다 바람직하게는 1 내지 10일, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 7일 후 또는 식물 번식 물질의 처리 200일 후까지에 이른다.
본 발명에 따른 추가의 조합물 및 조성물은 또한 식물 및 수확된 식물 물질 내에서 및 따라서 그로부터 제조된 음식 및 동물 사료 내에서 미코톡신의 함량을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 특히, 그러나 비독점적으로 하기 미코톡신이 명시될 수 있다: 데옥시니발레놀 (DON), 니발레놀, 15-Ac-DON, 3-Ac-DON, T2- 및 HT2-독소, 푸모니신(Fumonisines), 제아랄레논 모닐리포르민(Zearalenone Moniliformine), 푸사린(Fusarine), 디아세오톡시시르페놀(Diaceotoxyscirpenole) (DAS), 뷰베리신(Beauvericine), 에니아틴(Enniatine), 푸사로프로리페린(Fusaroproliferine), 푸사레놀(Fusarenole), 오크라톡신(Ochratoxines), 파툴린(Patuline), 에르고트알칼로이드(Ergotalkaloides) 및 아플라톡신(Aflatoxines), 이들은 예를 들어 하기 진균성 질병에 의해 유발됨: 푸사리움(Fusarium) 종, 예를 들어 푸사리움 아쿠미나툼(Fusarium acuminatum), 에프. 아베나세움(F. avenaceum), 에프. 크루크웰렌스(F. crookwellense), 에프. 쿨모룸(F. culmorum), 에프. 그라미네아룸(F. graminearum) (지베렐라 제아에(Gibberella zeae)), 에프. 에퀴세티(F. equiseti), 에프. 푸지코로이(F. fujikoroi), 에프. 무사룸(F. musarum), 에프. 옥시스포룸(F. oxysporum), 에프. 프로리페라툼(F. proliferatum), 에프. 포아에(F. poae), 에프. 슈도그라미네아룸(F. pseudograminearum), 에프. 삼부시눔(F. sambucinum), 에프. 시르피(F. scirpi), 에프. 세미텍툼(F. semitectum), 에프. 솔라니(F. solani), 에프. 스포로트리코이데스(F. sporotrichoides), 에프. 랑세티아에(F. langsethiae), 에프. 섭글루티난스(F. subglutinans), 에프. 트리신크툼(F. tricinctum), 에프. 베르티실리오이데스(F. verticillioides) 등, 또한 아스페르길루스(Aspergillu) 종, 페니실리움(Penicillium) 종, 클라비셉스 푸르푸레아(Claviceps purpurea), 스타키보트리스(Stachybotrys) 종 등.
수의학 의약의 분야에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리한 온혈 독성으로 가축, 사육, 동물원, 실험실, 실험용 및 가정용 동물 사육 및 축산업에서 발생하는 기생 원충을 방제하기에 적합하다. 이들은 원충의 발달의 모든 또는 특정 단계에 대해 활성이다.
농업 가축은 예를 들어 포유동물, 예컨대 양, 염소, 말, 당나귀, 낙타, 버팔로, 토끼, 및 특히 소 및 돼지; 또는 가금류, 예컨대 칠면조, 오리, 거위, 특히 닭이고, 경우에 따라 곤충, 예컨대 벌일 수 있다.
가축은 예를 들어 포유동물, 예컨대 햄스터, 기니 피그, 래트, 마우스, 또는 특히 개, 고양이; 또는 사육 조류이다.
바람직한 실시양태는 조류에서의 용도이다. 추가의 바람직한 실시양태는 포유동물에서의 용도이다.
기생 원충을 방제함으로써, 질병, 사망의 사건 및 성능 감소 (고기, 밀크, 울, 하이드, 알, 꿀 등의 경우)를 감소 또는 예방하여, 본 발명에 따른 활성 화합물의 사용에 의해 보다 경제적이고 보다 간단한 동물 사육이 가능하도록 한다.
수의학 분야 및 동물 사육에서, 본 발명에 따른 활성 화합물의 투여는 적합한 제제의 형태로, 공지된 방식으로 직접 또는 경장으로, 비경구로, 피부로 또는 비강으로 수행된다. 활성 화합물의 경장 투여는 예를 들어 분말, 좌제, 정제, 캡슐, 페이스트, 과립, 드렌치, 볼루스, 약품첨가 사료 또는 음용수의 형태로 경구로 발생한다. 피부 투여는 예를 들어 침지, 분사, 입욕, 세척, 푸어링 온 및 스폿팅 온, 및 살분의 형태로 발생한다. 비경구 투여는 예를 들어 주사의 형태 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내)로 또는 이식물에 의해 발생한다. 투여는 예방적으로 또는 치료적으로 수행될 수 있다.
기생 원충은 하기를 포함한다:
편모충문 (편모충류), 예컨대 예를 들어 트리파노소마티다에, 예를 들어 트리파노소마 비. 브루세이, 티.비. 감비엔세, 티.비. 로데시엔세, 티. 콘골렌세, 티. 크루지, 티. 에반시, 티. 에퀴눔, 티. 레위시, 티. 페르카에, 티. 시미아에, 티. 비박스, 리슈마니아 브라실리엔시스, 엘. 도노바니, 엘. 트로피카, 예컨대 예를 들어 트리코모나디다에, 예를 들어 지아르디아 람블리아, 지. 카니스.
육질편모충류 (근족충류), 예컨대 엔트아메비다에, 예를 들어 엔트아메바 히스톨리티카, 하르트마넬리다에, 예를 들어 아칸트아메바 종, 하르마넬라 종.
첨복포자충류 (포자충류), 예컨대 에이메리다에, 예를 들어 에이메리아 아세르불리나, 이. 아데노이데스, 이. 알라바멘시스, 이. 아나티스, 이. 안세리나, 이. 아를로인기, 이. 아스하타, 이. 아우부르넨시스, 이. 보비스, 이. 브루네티, 이. 카니스, 이. 킨킬라에, 이. 클루페아룸, 이. 콜룸바에, 이. 콘토르타, 이. 크란달리스, 이. 데블리엑키, 이. 디스페르사, 이. 엘립소이달레스, 이. 팔시포르미스, 이. 파우레이, 이. 플라베센스, 이. 갈로파보니스, 이. 하가니, 이. 인테스티날리스, 이. 이로쿠오이나, 이. 이레시두아, 이. 라베아나, 이. 류카르티, 이. 마그나, 이. 막시마, 이. 메디아, 이. 멜레아그리디스, 이. 멜레아그리미티스, 이. 미티스, 이. 네카트릭스, 이. 니나코흘리아키모바에, 이. 오비스, 이. 파르바, 이. 파보니스, 이. 페르포란스, 이. 파사니, 이. 피리포르미스, 이. 프라에콕스, 이. 레시두아, 이. 스카브라, 이. 종, 이. 스티에다이, 이. 수이스, 이. 테넬라, 이. 트룬카타, 이. 트루타에, 이. 주에르니이, 글로비디움 종, 이소스포라 벨리, 아이. 카니스, 아이. 펠리스, 아이. 오히오엔시스, 아이. 리볼타, 아이. 종, 아이. 수이스, 시스티소스포라 종, 크립토스포리디움 종, 특히 씨. 파르붐; 예컨대 톡소플라스마디다에, 예를 들어 톡소플라스마 곤디이, 하몬디아 헤이도르니이, 네오스포라 카니눔, 베스노이티아 베스노이티이; 예컨대 사르코시스티다에, 예를 들어 사르코시스티스 보비카니스, 에스. 보비호미니스, 에스. 오비카니스, 에스. 오비펠리스, 에스. 뉴로나, 에스. 종, 에스. 수이호미니스, 예컨대 류코조이다에, 예를 들어 류코지토준 시몬디, 예컨대 플라스모디이다에, 예를 들어 플라스모디움 베르게이, 피. 팔시파룸, 피. 말라리아에, 피. 오발레, 피. 비박스, 피. 종, 예컨대 피로플라스메아, 예를 들어 바베시아 아르헨티나, 비. 보비스, 비. 카니스, 비. 종, 테일레리아 파르바, 테일레리아 종, 예컨대 아델레이나, 예를 들어 헤파토준 카니스, 에이치. 종.
화학식 [I]의 본 발명에 따른 활성 물질의 제조는 하기 실시예를 따른다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다.
경로 (V7)에 의한 화학식 [XIV]의 중간체의 제조:
에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 [XIV-1]
4-플루오로아세토페논 (20.0 g, 0.145 mol), 에탄올 (1mL) 및 디에틸카르보네이트 (100 mL)의 혼합물에 수소화나트륨 (60%, 12.0 g, 0.29 mol)을 0℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 수성 10% HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서의 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:99 → 5:95) 중 실리카 겔 (230-400 메쉬)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 25g (83%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00038
경로 (V8)에 의한 화학식 [VII]의 중간체의 제조:
3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 [VII-2]
20mL 빙초산 중 메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (10.0 g, 0.051 mol) 및 히드라진 수화물 (1.1당량, 2.8g, 0.056mol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 냉각시키고, 10mL 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 9g (100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00039
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
3-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 [VII-3]
Figure pct00040
경로 (V1)에 의한 화학식 [VI]의 중간체의 제조:
2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [VI-1]
아세토니트릴 (120mL) 중 3-페닐-1H-피라졸-5-올 (8.80 g, 0.055mol), 1-브로모-3-클로로프로판 (9.5g, 1.1당량, 0.06mol) 및 탄산칼륨 (30.3g, 4당량, 0.22mol)의 혼합물을 환류 하에 5.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 50mL 에틸 아세테이트로 처리하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 합한 유기 상을 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 메틸 tert부틸에테르로 연화처리하고, 2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 6.4g (53%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [VI-2]
Figure pct00042
2-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [VI-3]
Figure pct00043
2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [VI-4]
Figure pct00044
7-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라졸로[5,1-b][1,3,5]옥사자실린 [VI-5]
아세토니트릴 및 디메틸포름아미드 1:1 혼합물 30 mL 중 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 (1 g, 5.6 mmol), 비스(클로로메틸)(디메틸)-실란 (1 g, 1.1 당량, 6.1 mmol), 아이오딘화칼륨 (93 mg, 0.1 당량, 0.56 mmol) 및 탄산칼륨 (3.1 g, 4 당량, 22 mmol)의 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 조 혼합물을 소결 유리 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물을 농축시켜 암갈색 오일 2.9 g을 수득하였다. 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헵탄 (35:65)을 사용하여 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라졸로[5,1-b][1,3,5]옥사자실린 1.095 g (74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸 [VI-6]
단계 1: 경로 (V35)에 의한 화학식 [VII]의 중간체의 제조
크실렌 250 ml 중 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 9.8 g (55 mmol) 및 오황화인 48.9 g (220 mmol)의 혼합물을 약 130℃에서 교반하면서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 시클로헥산 (1:1)을 사용하는 실리카 겔을 사용함으로써 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 이로써 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-티올 [VII-a-1]을 함유하는 고체 4.5 g을 제공하였으며, 이를 단계 2에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 경로 (V1)에 의한 화학식 [VI]의 중간체의 제조
톨루엔 (280 mL) 중 단계 1에서 수득한 고체 (2.72 g), 테트라-n-부틸암모늄브로마이드 (1.35 g, 0.0042 mol) 및 수성 수산화나트륨 용액 (28 mL, 50%) 의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 1,2-디브로모에탄 (3.95 g, 0.021 mol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 100 mL 에틸 아세테이트 및 100 mL 물로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 시클로헥산을 사용하여 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]티아졸 0.44 g을 수득하였다.
Figure pct00046
6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [VI-7]
DMF (30mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 (4 g, 22.47mmol)의 용액에 K2CO3 (12.4 g, 89.88mmol) 및 2,2-디플루오로프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트 (9 g, 33.7mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (3.2g, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
2,2-디플루오로프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트의 합성
DCM (50mL) 중 2,2-디플루오로프로판-1,3-디올 (문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 1857-1864]에 기재된 바와 같이 제조됨) 5 g (44.6mmol)의 용액에 트리에틸아민 (18.6mL, 133.83mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (6.9mL, 89.22mmol)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 2,2-디플루오로프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트 (9g, 84%)를 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00048
6-(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [VI-8]
DMF (15mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 (3 g, 16.8mmol)의 용액에 K2CO3 (9.3 g, 67.4mmol) 및 부탄-2,3-디일 디메탄술포네이트 (4.8 g, 18.5mmol) (US2010/41748에 기재된 바와 같이 제조됨)를 실온에서 첨가한 다음, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 (용리액: 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 (2.8g, 71%)을 황색 오일 및 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00049
유사한 방식으로 하기 화합물 [VI-9]를 부분입체이성질체의 혼합물로서 펜탄-2,4-디일 디메탄술포네이트 (문헌 [Tetrahedron; 2010, 66; 6977 - 6989])로부터 제조하였다:
2-(4-플루오로페닐)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [VI-9]
Figure pct00050
2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [VI-10]
20 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 (1.5 g, 8.4 mmol), 1,3-디클로로-2,2-디메틸프로판 (1.3 g, 1.1 당량, 9.2 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (140 mg, 0.1 당량, 0.56 mmol)을 N-메틸피롤리딘 12 mL 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 670 mg, 2 당량, 16.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 몇분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 장치 (바이오타지(Biotage) - 이니시에이터(Initiator))에서 2시간 동안 180℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 약한 산성수 50 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 상을 염화리튬의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 고체 2.79 g을 수득하였다. 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헵탄 (50:50)을 사용하여 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 1.25 g (60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
유사한 방식으로 하기 화합물 [VI-11]을 제조하였다.
2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-카르보니트릴 [VI-11]
Figure pct00052
경로 (V37)에 의한 화학식 [VI-a]의 중간체의 제조:
6-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [VI-a-1]
단계-1: 1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]옥시}아세톤의 제조
DMF (50 ml) 중 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-올 (5g, 28mmol)의 용액에 탄산칼륨 (7.7g, 56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 2-옥소프로필 메탄술포네이트 (4.7g 30mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 조 물질을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 물 (3x500 ml)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조물질을 수득하고, 이를 이어서 용리액으로서 헥산 중 10-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리하는 실리카 겔 (100-200메쉬)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]옥시}아세톤 (2.5g, 수율 38%)을 수득하였다.
Figure pct00053
단계-2: 6-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸의 제조
딘 스타크 장치가 구비된, 톨루엔 중 1-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]옥시}아세톤 (0.25g, 1.0mmol)의 교반 용액에 아세트산 (2ml) 및 p-TsOH (25mg, 촉매량)를 실온에서 충전시키고, 반응물을 130℃에서 16시간 동안 환류하였다. 완결된 후, 반응물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득한 다음, 이를 용리액으로서 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리하는 칼럼 크로마토그래피 (100-200메쉬)에 의해 정제하여 화합물 6-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 (0.1g, 수율 43%)을 수득하였다.
Figure pct00054
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
3-에틸-6-(4-플루오로페닐)피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [VI-a-2]
Figure pct00055
6-(4-플루오로페닐)피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [VI-a-3]
Figure pct00056
6-페닐피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [VI-a-4]
Figure pct00057
경로 (V2)에 의한 화학식 [IV]의 중간체의 제조:
3-브로모-2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [IV-1]
60mL 클로로포름 중 2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (6.3g, 0.031mol)의 용액에 40mL 클로로포름 중 브로민 (1당량, 5.03g, 0.031mol)의 용액을 실온에서 25분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수성 티오황산나트륨으로 처리하고, 상을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발시키고, 조 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 / 시클로헥산의 1:1 혼합물을 사용하는 실리카 상에서의 여과에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 3-브로모-2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 7.0g (90%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00058
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [IV-2]
Figure pct00059
3-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [IV-3]
Figure pct00060
7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [IV-4]
Figure pct00061
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [IV-6]
Figure pct00062
3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [IV-7]
Figure pct00063
7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-2,3-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [IV-8]
Figure pct00064
rac-트랜스-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [IV-9a]
Figure pct00065
rac-시스-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [IV-9b]
Figure pct00066
8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라졸로[5,1-b][1,3,5]옥사자실린 [IV-5]
25 mL 디클로로메탄 중 7-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라졸로[5,1-b][1,3,5]옥사자실린 (0.5 g, 1.9 mmol)의 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (1 당량, 0.34 g, 1.9 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액 25 mL로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일 779 mg을 수득하였다. 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헵탄 (30:70)을 사용하여 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-7-(4-플루오로페닐)-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라졸로[5,1-b][1,3,5]-옥사자실린 616 mg (94%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00067
유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [IV-10]
Figure pct00068
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6-카르보니트릴 [IV-11]
Figure pct00069
8-브로모-3,3-디메틸-7-(2-티에닐)-3,4-디히드로-2H-피라졸로[5,1-b][1,3,5]옥사자실린 [IV-12]
Figure pct00070
7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-3-메틸피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [IV-a-1]
Figure pct00071
7-브로모-3-에틸-6-(4-플루오로페닐)피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [IV-a-2]
Figure pct00072
7-브로모-6-(4-플루오로페닐)피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [IV-a-3]
Figure pct00073
7-브로모-6-페닐피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 [IV-a-4]
Figure pct00074
경로 (V3)에 의한 화학식 [III]의 중간체의 제조:
2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 [III-1]
THF (40 ml) 중 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (1.5g, 4.82 mmol, 1 당량)의 용액에 n-Buli의 용액 (3.314 ml, 1.6 M, 5.30 mmol, 1.1 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, THF 중 2-이소프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (7.23 mmol, 1.1 당량) 1.23 g의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl의 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 시클로헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 760 mg (42%)을 수득하였다.
Figure pct00075
경로 (V4)에 의한 화학식 [II]의 중간체의 제조:
4-(2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-아민 [II-1]
3-브로모-2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (700mg, 2.25mmol) 및 tert-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (792mg, 2.47mmol, 1.1당량)를 10mL 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)-디클로라이드 (166mg, 0.22mmol, 0.1당량) 및 5.4mL 탄산나트륨 용액 (2 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러싱한 다음, 밀봉하였다. 다음에, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지)에서 12분 동안 150℃에서 가열하였다. 절차를 동일한 규모를 사용하여 7x 반복하고, 그 후에 모든 조 반응 혼합물을 합하였다. 냉각시킨 후, 불용성 성분을 셀라이트 상에서 여과하고, 잔류물을 1,4-디옥산으로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 / 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 4-(2-페닐-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-아민 2.10g (41%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
4-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-아민 [II-2]
Figure pct00077
4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-아민 [II-3]
Figure pct00078
경로 (V4)에 의한 화학식 [I]의 화합물의 제조:
N-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드 {실시예 번호 3}
N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드 115mg (0.40 mmol) 및 7-브로모-6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸 124mg (1.1당량 0.44 mmol)을 2mL 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 여기에 비스(트리시클로헥실포스핀)-팔라듐(II)디클로라이드 30mg (0.04mmol, 0.1당량) 및 2mL 탄산나트륨 용액 (H2O 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러싱한 다음, 밀봉하였다. 다음에, 혼합물을 마이크로웨이브 (CEM 익스플로러)에서 12분 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 불용성 성분을 여과하고, 염 잔류물을 1,4-디옥산으로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 시클로헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. N-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드 90mg (61%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
경로 (V5)에 의한 화학식 [I]의 화합물의 제조:
N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-일}프로판아미드 {실시예 번호 63}
2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 150 mg (0.419 mmol, 1.1 당량) 및 N-(4-브로모피리딘-2-일)프로판아미드 87mg (0.381 mmol, 1 당량)을 1,4-디옥산 1.5 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 비스(트리시클로헥실포스핀)-팔라듐(II)디클로라이드 22mg (0.03mmol, 0.08당량) 및 Na2CO3의 수용액 (5당량, 0.952 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러싱한 다음, 밀봉하였다. 다음에, 혼합물을 마이크로웨이브 (CEM 익스플로러)에서 15분 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 시클로헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-일}프로판아미드 34mg (21%)을 수득하였다.
Figure pct00080
경로 (V6)에 의한 카르복실산 할라이드로부터의 화학식 [I-a]의 화합물의 제조:
N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-일}시클로프로판카르복스아미드 {실시예 번호 4}
4-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-아민 93mg (0.3mmol) 및 휘니그 염기 46mg (0.36mmol, 1.2당량)을 2mL 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 여기에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.6mmol, 2당량) 63mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음에, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 메탄올 중 3 mL NH3 (7 몰)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (페노메넥스 AXIA 제미니(Phenomenex AXIA Gemini) C18; 110A; 10μm 100x30mm, 구배: 0-2.0분 80% 물, 20% 아세토니트릴, 2.0-12.0분 25% 물, 75% 아세토니트릴로의 선형 구배, 12.0-16.0분 5% 물, 95% 아세토니트릴, H2O 중 개질제 15% NH4OH, 분리 전반에 걸쳐 1.0 mL/분에서 개질제의 첨가)에 의해 정제하였다. N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-일}시클로-프로판카르복스아미드 38.2 mg (33%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
경로 (V6)에 의한 카르복실산으로부터의 화학식 [I-a]의 화합물의 제조:
2-플루오로-N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-일}프로판아미드 {실시예 번호 113}
2mL 디클로로메탄 중 2-플루오로프로판산 73mg (2당량, 0.8mmol)의 용액에 6-클로로-히드록시벤조트리아졸 81mg (1.2 당량, 0.48mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 153mg (2당량, 0.8mmol) 및 N-에틸-디이소프로필아민 129mg (2.5당량, 1mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 4-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-아민 133mg (1.0 당량, 0.40mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 증발시키고, 이 물질을 정제용 HPLC (크로마실(Kromasil) 100 C18 16μm; 110A; VDS 옵티랩(Optilab) 250x32mm; 구배: 0-3분 75% 물, 25% 아세토니트릴 (1% 포름산 함유), 3-12.0분 5% 물, 95% 아세토니트릴 (1% 포름산 함유)로의 선형 구배, 12.0-17.00분 5% 물, 95% 아세토니트릴)에 의해 정제하였다. 정제 후에, 2-플루오로-N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]피리딘-2-일}프로판아미드 65mg (34%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
경로 (V22)에 의한 화학식 [XXXVII]의 중간체의 제조:
3-브로모-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 [XXXVII-1]
아세트산 (50 mL) 중 4-브로모-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (5.0 g, 0.02 mol)의 용액에 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (4.14 g, 0.025 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, NH4OH로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 100mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서의 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (1:0 → 95:5) 중 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 3-브로모-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 4.2g (75%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
경로 (V22)에 의한 화학식 [XXXVIII]의 중간체의 제조:
2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 [XXXVIII-1]
아세트산 (50 mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민 (5.0 g, 0.028 mol)의 용액에 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (5.79 g, 0.035 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, NH4OH로 염기성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 100mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 6.8g (79%)을 베이지색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00084
경로 (V2)에 의한 화학식 [XXXVII]의 중간체의 제조:
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 [XXXVII-2]
클로로포름 (60 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (5.8 g, 0.027 mol)의 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (4.8 g, 0.027 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 100mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 6g (75%)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00085
경로 (V4)에 의한 화학식 [I-i]의 화합물의 제조:
N-{4-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]피리딘-2-일}아세트아미드 [I-i-1]
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (150 mg, 0.51 mmol) 및 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드 (148 mg, 0.56 mmol, 1.1당량)를 1.5mL 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)-디클로라이드 (57 mg, 0.07 mmol, 0.15당량) 및 0.83 mL 탄산나트륨 용액 (2 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러싱한 다음, 밀봉하였다. 다음에, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지)에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서의 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:0 → 1:1) 중 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, N-{4-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]피리딘-2-일}아세트아미드 0.03 g (17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00086
경로 (V23)에 의한 화학식 [I-j]의 화합물의 제조:
N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]피리딘-2-일}아세트아미드 [I-j-1]
에탄올 2 mL 중 N-{4-[2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (120 mg, 0.34 mmol, 1당량)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (29 mg, 0.76 mmol, 2.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서의 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:0 → 0:1) 중 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]피리딘-2-일}아세트아미드 30 mg (25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00087
경로 (V4)에 의한 화학식 [II-a]의 중간체의 제조:
4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-아민 [II-a-1] 및 tert-부틸 [4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]카르바메이트 [I-i-2]
3-브로모-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.0 g, 3.65 mmol) 및 tert-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (1.29 g, 4.01 mmol, 1.1당량)를 10mL 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)-디클로라이드 (269 mg, 0.37 mmol에, 0.1당량) 및 9.1 mL 탄산나트륨 용액 (2 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러싱한 다음, 밀봉하였다. 다음에, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지)에서 90분 동안 120℃에서 가열하였다. 이어서, tert-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]카르바메이트 (214 mg, 1.4 mmol, 0.37당량) 및 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II)-디클로라이드 (269 mg, 0.37 mmol, 0.1당량)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서의 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:0 → 1:1) 중 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-아민 0.48 g (44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
tert-부틸 [4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]카르바메이트 56 mg (4%)을 또한 황색 고체로서 단리시켰다.
Figure pct00089
경로 (V23)에 의한 화학식 [II-b]의 중간체의 제조:
4-(2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-아민 [II-b-1]
에탄올 3 mL 중 4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-아민 (60 mg, 0.2 mmol, 1당량)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (17 mg, 0.45 mmol, 2.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 4-(2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-아민 29 mg (47%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00090
경로 (V6)에 의한 화학식 [I-n]의 화합물의 제조:
N-아세틸-N-[4-(4-아세틸-2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 [I-n-1]
테트라히드로푸란 2 mL 중 4-(2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-아민 (29 mg, 0.1 mmol, 1당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.055 mL, 0.4 mmol, 4당량)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.024 mL, 0.3 mmol, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (0.055 mL, 0.4 mmol, 4당량) 및 아세틸 클로라이드 (0.024 mL, 0.3 mmol, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서의 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:0 → 0:1) 중 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, N-[4-(2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 4 mg (8%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00091
경로 (V23)에 의한 화학식 [I-l]의 화합물의 제조:
N-아세틸-N-[4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 [I-l-1] 및 N-[4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 [I-l-2]
테트라히드로푸란 20 mL 중 4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-아민 (420 mg, 1.46 mmol, 1당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.82 mL, 5.85 mmol, 4당량)에 이어서 아세틸 클로라이드 (234 mg, 2.92 mmol, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서의 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:0 → 0:1) 중 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, N-아세틸-N-[4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 0.23 g (37%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
N-[4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 23 mg (4%)을 또한 황색 고체로서 정제하였다.
Figure pct00093
경로 (V23)에 의한 화학식 [I-m]의 화합물의 제조:
N-아세틸-N-[4-(4-아세틸-2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 [I-m-1]
에탄올 3 mL 중 N-아세틸-N-[4-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 (158 mg, 0.43 mmol, 1당량)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (35 mg, 0.94 mmol, 2.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서의 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:0 → 0:1) 중 실리카 겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, N-아세틸-N-[4-(4-아세틸-2-페닐-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드 66 mg (46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
하기 표 I 및 II에 명명된 하기 화학식 I의 화합물은 또한 상기 방법에 의해 수득된다.
<화학식 I>
Figure pct00095
상기 식에서, X1은 CH를 나타내고, 다른 잔기는 하기 표 1에 기재된 바와 같이 정의된다.
<표 1>
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
<표 2> 유형 [I]의 화합물의 NMR 및 질량 분광분석 / logP 데이터
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
1 언급된 질량은 최고 강도를 갖는 [M+H]+ 이온의 동위원소 패턴의 피크이고; [M-H]- 이온이 검출되는 경우에,
2 logP 값의 결정에서, 하기 기재된 방법의 결정이 사용되었다.
방법 A logP 값 및 질량 검출의 결정에 대한 주: 명시된 logP 값은 역상 칼럼 (C18) 상의 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 EEC-지시 79/831 부록 V.A8에 따라 결정하였다. 애질런트(Agilent) 1100 LC 시스템; 50*4.6 조르박스 이클립스 플러스(Zorbax Eclipse Plus) C18 1.8 마이크로미터; 용리액 A: 아세토니트릴 (0.1% 포름산); 용리액 B: 물 (0.09% 포름산); 4.25분 내 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로의 선형 구배, 이어서 추가 1.25분 동안 95% 아세토니트릴; 오븐 온도 55℃; 유량: 2.0 mL/분. 질량 검출은 애질런트 MSD 시스템을 사용하여 실시하였다.
방법 B logP 값 및 질량 검출의 결정에 대한 주: 명시된 logP 값은 역상 칼럼 (C18) 상의 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 EEC-지시 79/831 부록 V.A8에 따라 결정하였다. HP1100; 50*4.6 조르박스 이클립스 플러스 C18 1.8 마이크로미터; 용리액 A: 아세토니트릴 (0.1% 포름산); 용리액 B: 물 (0.08% 포름산); 1.70분 내 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로의 선형 구배, 이어서 추가 1.00분 동안 95% 아세토니트릴; 오븐 온도 55℃; 유량: 2.0 mL/분. 질량 검출은 워터스(Waters)로부터의 마이크로매스(Micromass) ZQ2000 질량 검출기를 사용하여 실시하였다.
방법 C logP 값 및 질량 검출의 결정에 대한 주: 명시된 logP 값은 역상 칼럼 (C18) 상의 UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 EEC-지시 79/831 부록 V.A8에 따라 결정하였다. HP1100; 50*2.1 조르박스 이클립스 플러스 C18 1.8 마이크로미터; 용리액 A: 아세토니트릴 (0.09% 포름산); 용리액 B: 물 (0.1% 포름산); 3.25분 내 10% A에서 95% A로의 선형 구배; 오븐 온도 40℃; 유량: 0.8 mL/분. 질량 검출은 LCT 프리미어(Premier) 또는 SQD 질량 검출기 (워터스로부터)를 사용하여 실시하였다.
보정은 공지의 logP 값 (2개의 연속적 알카논 사이의 선형 내삽에 의한 체류 시간에 기초한 logP 값의 결정)을 갖는 비분지형 알칸-2-온 (3 내지 16개의 탄소 원자를 가짐)으로 수행한다.
람다-최대 값은 크로마토그래피 신호의 최대에서 200 nm 내지 400 nm의 UV 스펙트럼을 기초로 하여 결정하였다.
사용 실시예
실시예 A
스파에로테카 시험 (오이) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸포름아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 이러한 처리 1일 후에, 식물을 스파에로테카 풀리기네아의 수성 포자 현탁액으로 접종하였다. 이어서, 식물을 대략 23℃ 및 대략 70%의 상대 대기 습도에서 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 7일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 1 (75%), 2 (100%), 3 (93%), 4 (100%), 5 (95%), 6 (98%), 7 (95%), 8 (100%), 9 (95%), 10 (100%), 11(100%), 12 (83%), 13 (70%), 14 (100%), 16 (93%), 18 (93%), 19 (90%), 20 (100%), 21 (93%), 22 (100%), 24 (98%), 25 (100%), 27 (95%), 28 (100%), 30 (98%), 31 (88%), 34 (95%), 36 (100%), 37 (100%), 39 (98%), 40 (98%), 43 (100%), 45 (95%), 49 (93%), 52 (95%), 53 (95%), 54 (100%), 55 (88%), 56 (80%), 57 (100%), 62 (100%), 63 (95%), 76 (95%), 77 (95%), 79 (80%), 80 (93%), 81 (98%), 83 (90%), 84 (88%), 88 (93%), 92 (100%).
실시예 B
우로미세스 시험 (콩) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸포름아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 이러한 처리 1일 후에, 식물을 우로미세스 아펜디쿨라투스의 수성 포자 현탁액으로 접종하였다. 식물을 22℃ 및 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 24시간 동안 유지시켰다. 이어서, 식물을 대략 22℃의 온도 및 대략 80%의 상대 대기 습도에서 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 6-8일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 2 (74%), 4 (90%), 5 (93%), 6 (89%), 7 (94%), 8 (94%), 9 (94%), 10 (94%), 11 (94%), 12 (94%), 13 (92%), 14 (94%), 15 (83%), 16 (92%), 17 (94%), 18 (94%), 19 (92%), 20 (97%), 22 (94%), 23 (94%), 24 (94%), 25 (94%), 26 (72%), 28 (94%), 29 (94%), 30 (92%), 31 (92%), 32 (92%), 33 (89%), 34 (94%), 35 (92%), 36 (92%), 37 (94%), 38 (89%), 39 (94%), 40 (94%), 41 (94%), 42 (94%), 43 (92%), 44 (94%), 45 (92%), 46 (94%), 47 (92%), 48 (86%), 49 (94%), 53 (74%), 57 (89%), 61 (84%), 62 (78%), 76 (94%), 77 (94%), 80 (78%), 81 (94%), 86 (94%), 92 (78%), 101 (75%).
실시예 C
렙토스파에리아 시험 (밀) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸포름아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 이러한 처리 1일 후에, 식물을 렙토스파에리아 노도룸의 수성 포자 현탁액으로 접종하였다. 식물을 22℃ 및 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 48시간 동안 유지시켰다. 이어서, 식물을 대략 22℃의 온도 및 대략 90%의 상대 대기 습도에서 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 7-9일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 1 (88%), 2 (88%), 3 (88%), 4 (90%), 5 (90%), 6 (90%), 7 (90%), 8 (95%), 9 (95%), 10 (80%), 11 (100%), 12 (80%), 14 (95%), 18 (90%), 20 (95%), 21 (70%), 22 (90%), 24 (95%), 25 (95%), 26 (70%), 27 (90%), 28 (95%), 30 (70%), 34 (90%), 35 (80%), 36 (90%), 37 (70%), 42 (70%), 43 (70%), 49 (90%), 52 (80%), 53 (90%), 54 (80%), 61 (78%), 76 (75%), 77 (94%), 81 (75%), 85 (90%), 100 (80%), 101 (80%), 102 (80%).
실시예 D
피레노포라 시험 (보리) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸포름아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 이러한 처리 1일 후에, 식물을 피레노포라 테레스의 수성 포자 현탁액으로 접종하였다. 식물을 22℃ 및 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 48시간 동안 유지시켰다. 이어서, 식물을 대략 20℃의 온도 및 대략 80%의 상대 대기 습도에서 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 7-9일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 1 (95%), 2 (100%), 3 (100%), 4 (100%), 5 (95%), 6 (95%), 7 (95%), 8 (95%), 9 (100%), 10 (80%), 11 (100%), 12 (100%), 13 (95%), 14 (95%), 15 (95%), 16 (95%), 17 (95%), 18 (95%), 19 (95%), 20 (95%), 21 (100%), 22 (95%), 23 (95%), 24 (95%), 25 (100%), 26 (100%), 27 (95%), 28 (95%), 29 (70%), 30 (95%), 31 (95%), 32 (90%), 33 (90%), 34 (100%), 35 (95%), 36 (95%), 37 (95%), 38 (95%), 39 (95%), 40 (95%), 41 (90%), 42 (100%), 43 (95%), 45 (90%), 46 (90%), 47 (80%), 48 (70%), 49 (95%), 52 (95%), 53 (100%), 54 (95%), 55 (90%), 56 (95%), 57 (95%), 59 (80%), 61 (95%), 62 (95%), 63 (100%), 76 (95%), 77 (95%), 79 (100%), 80 (100%), 81 (90%), 82 (95%), 83 (80%), 84 (90%), 85 (95%), 86 (90%), 88 (95%), 96 (95%), 100 (95%), 101 (100%), 102 (100%).
실시예 E
푹시니아 시험 (밀) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸포름아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 이러한 처리 1일 후에, 식물을 푹시니아 레콘디타의 수성 포자 현탁액으로 접종하였다. 식물을 22℃ 및 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 48시간 동안 유지시켰다. 이어서, 식물을 대략 20℃의 온도 및 대략 80%의 상대 대기 습도에서 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 7-9일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 4 (100%), 5 (100%), 6 (100%), 7 (100%), 8 (100%), 9 (100%), 10 (100%), 11 (100%), 12 (100%), 13 (95%), 14 (100%), 15 (95%), 16 (95%), 17 (100%), 18 (95%), 19 (95%), 20 (100%), 21 (89%), 22 (100%), 23 (95%), 24 (100%), 25 (100%), 26 (100%), 27 (100%), 28 (100%), 29 (95%), 30 (100%), 31 (100%), 32 (100%), 33 (100%), 34 (100%), 35 (100%), 36 (100%), 37 (100%), 38 (90%), 39 (100%), 40 (100%), 41 (95%), 42 (95%), 43 (100%), 44 (95%), 45 (90%), 46 (100%), 47 (95%), 48 (95%), 49 (95%), 52 (95%), 53 (95%), 54 (95%), 57 (95%), 61 (75%), 62 (90%), 63 (80%), 76 (95%), 77 (100%), 81 (100%), 82 (70%), 85 (78%), 86 (95%), 92 (78%).
실시예 F
피리쿨라리아 시험 (벼) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸포름아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴폴리글리콜에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 이러한 처리 1일 후에, 식물을 피리쿨라리아 오리자에의 수성 포자 현탁액으로 접종하였다. 식물을 24℃ 및 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 48시간 동안 유지시켰다. 이어서, 식물을 대략 24℃의 온도 및 대략 80%의 상대 대기 습도에서 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 7일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 1 (70%), 2 (90%), 3 (95%), 4 (100%), 5 (100%), 6 (94%), 7 (94%), 8 (94%), 9 (94%), 10 (94%), 11 (94%), 12 (100%), 13 (100%), 14 (94%), 15 (94%), 16 (94%), 17 (94%), 18 (94%), 19 (94%), 20 (94%), 21 (89%), 22 (94%), 23 (94%), 24 (94%), 25 (100%), 26 (94%), 27 (100%), 28 (94%), 29 (94%), 30 (94%), 31 (94%), 32 (94%), 33 (94%), 34 (94%), 35 (94%), 36 (94%), 37 (94%), 38 (94%), 39 (94%), 40 (94%), 41 (94%), 42 (94%), 43 (94%), 44 (78%), 45 (94%), 46 (94%), 47 (89%), 48 (78%), 49 (94%), 52 (95%), 53 (90%), 54 (90%), 55 (70%), 57 (70%), 59 (70%), 61 (70%), 62 (95%), 63 (95%), 76 (90%), 77 (90%), 80 (90%), 81 (95%), 82 (70%), 84 (90%), 85 (90%), 86 (80%), 88 (90%), 96 (70%), 100 (70%), 101 (80%), 102 (70%).
실시예 G
피토프토라 시험 (토마토) / 예방적
용매: 24.5 중량부의 아세톤
24.5 중량부의 디메틸아세트아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜 에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 분무 코팅이 건조된 후, 식물에 피토프토라 인페스탄스의 수성 포자 현탁액을 접종하였다. 이어서, 식물을 대략 20℃ 및 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 두었다.
시험은 접종 후 3일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 100 ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 2 (92%), 3 (92%), 4 (94%), 5 (95%), 6 (96%), 8 (95%), 9 (95%), 10 (95%), 17 (95%), 22 (95%), 25 (93%), 28 (95%), 35 (99%), 37 (95%), 52 (95%), 53 (95%), 54 (99%), 55 (91%), 57 (95%), 61 (71%), 62 (95%), 63 (95%), 77 (100%), 79 (95%), 82 (85%), 85 (95%), 86 (98%), 104 (93%), 105 (95%).
실시예 H
플라스모파라 시험 (포도덩굴) / 예방적
용매: 24.5 중량부의 아세톤
24.5 중량부의 디메틸아세트아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜 에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 분무 코팅이 건조된 후, 식물에 플라스모파라 비티콜라의 수성 포자 현탁액을 접종한 다음, 대략 20℃ 및 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 1일 동안 유지시켰다. 식물을 후속적으로 대략 21℃ 및 대략 90%의 상대 대기 습도에서 온실에 4일 동안 두었다. 이어서, 식물에 분무하고, 이를 인큐베이션 캐비넷 내에 1일 동안 두었다.
시험은 접종 후 6일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 100 ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 4 (100%), 5 (100%), 6 (94%), 8 (100%), 9 (94%), 10 (94%), 11 (86%), 17 (100%), 22 (100%), 25 (98%), 28 (92%), 35 (95%), 37 (100%), 52 (84%), 53 (98%), 54 (100%), 57 (90%), 61 (100%), 62 (100%), 63 (95%), 76 (100%), 77 (100%), 79 (88%), 81 (100%), 82 (100%), 85 (97%), 86 (100%), 104 (95%), 105 (100%).
실시예 I
벤투리아 시험 (사과) / 예방적
용매: 24.5 중량부의 아세톤
24.5 중량부의 디메틸아세트아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜 에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다. 분무 코팅이 건조된 후, 식물에 사과 흑성병의 병원체 (벤투리아 이나에쿠알리스)의 수성 분생자 현탁액을 접종한 다음, 대략 20℃ 및 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 1일 동안 유지시켰다.
이어서, 식물을 대략 21℃ 및 대략 90%의 상대 대기 습도에서 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 10일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 100 ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 4 (95%), 5 (98%), 6 (100%), 8 (98%), 9 (100%), 10 (99%), 11 (100%), 17 (100%), 22 (99%), 25 (100%), 28 (98%), 35 (100%), 37 (100%), 52 (98%), 53 (100%), 54 (95%), 55 (93%), 57 (98%), 61 (96%), 62 (100%), 63 (100%), 76 (100%), 77 (96%), 79 (96%), 81 (99%), 82 (94%), 85 (97%), 86 (100%), 104 (93%), 105 (93%).
실시예 J
세프토리아 트리티시(Septoria tritici)-시험 (밀) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸아세트아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜 에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물 또는 활성 화합물 조합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물 또는 활성 화합물 조합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다.
분무 코팅이 건조된 후, 식물에 세프토리아 트리티시의 포자 현탁액을 분무하였다. 식물을 대략 20℃ 및 대략 100%의 상대 대기 습도에서 인큐베이션 캐비넷 내에 48시간 동안 및 이후에 대략 15℃ 및 대략 100%의 상대 대기 습도에서 반투명 인큐베이션 캐비넷 내에 60시간 동안 유지시켰다.
식물을 대략 15℃의 온도 및 대략 80%의 상대 대기 습도에서 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 21일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500 ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 4 (80%), 5 (92%), 6 (100%), 8 (80%), 9 (80%), 10 (86%), 11 (70%), 12 (100%), 13 (100%), 14 (100%), 22 (100%), 24 (100%), 25 (80%), 27 (100%), 28 (88%), 31 (100%), 34 (88%), 35 (100%), 36 (88%), 37 (88%), 43 (88%), 46 (88%), 52 (100%), 53 (75%), 54 (100%), 57 (100%), 62 (75%), 63 (94%), 76 (86%), 77 (71%), 81 (88%), 84 (88%), 85 (86%).
실시예 K
푸사리움 니발레(Fusarium nivale) (변종 마주스(majus))-시험 (밀) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸아세트아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜 에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물 또는 활성 화합물 조합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물 또는 활성 화합물 조합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다.
분무 코팅이 건조된 후, 식물을 샌드블라스트를 이용하여 경미하게 손상시키고, 이후에 이들에 푸사리움 니발레 (변종 마주스)의 분생자 현탁액을 분무하였다.
식물을 대략 10℃의 온도 및 대략 100%의 상대 대기 습도에서 반투명 인큐베이션 캐비넷 하에 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 5일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500 ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 4 (100%), 5 (100%), 6 (100%), 8 (93%), 9 (93%), 10 (100%), 11 (100%), 12 (93%), 14 (100%), 17 (100%), 22 (100%), 24 (100%), 25 (100%), 28 (100%), 31 (100%), 34 (75%), 35 (100%), 36 (88%), 37 (100%), 43 (88%), 52 (100%), 53 (100%), 54 (100%), 57 (100%), 62 (100%), 63 (100%), 76 (100%), 77 (90%), 81 (100%), 84 (100%), 85 (100%).
실시예 L
푸사리움 그라미네아룸(Fusarium graminearum)-시험 (보리) / 예방적
용매: 49 중량부의 N,N-디메틸아세트아미드
유화제: 1 중량부의 알킬아릴 폴리글리콜 에테르
활성 화합물의 적합한 제제를 제조하기 위해, 1 중량부의 활성 화합물 또는 활성 화합물 조합물을 명시된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 물로 목적하는 농도로 희석하였다.
예방 활성에 대해 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물 또는 활성 화합물 조합물의 제제를 명시된 적용률로 분무하였다.
분무 코팅이 건조된 후, 식물을 샌드블라스트를 이용하여 경미하게 손상시키고, 이후에 이들에 푸사리움 그라미네아룸의 분생자 현탁액을 분무하였다.
식물을 대략 22℃의 온도 및 대략 100%의 상대 대기 습도에서 반투명 인큐베이션 캐비넷 하에 온실 내에 두었다.
시험은 접종 후 5일 경과시 평가하였다. 0%는 비처리 대조군에 상응하는 효능을 의미하는 한편, 100%의 효능은 질병이 관찰되지 않음을 의미한다.
본 시험에서, 본 발명에 따른 하기 화합물은 500 ppm의 활성 성분 농도에서 70% 이상의 효능을 나타내었다: 4 (100%), 5 (100%), 6 (100%), 8 (100%), 9 (100%), 10 (90%), 11 (100%), 12 (86%), 13 (71%), 14 (86%), 22 (100%), 24 (90%), 25 (100%), 27 (86%), 28 (86%), 31 (86%), 34 (86%), 35 (100%), 36 (100%), 37 (100%), 43 (100%), 46 (86%), 52 (100%), 53 (100%), 54 (100%), 57 (100%), 62 (100%), 63 (88%), 76 (86%), 77 (100%), 81 (100%), 84 (83%), 85 (71%).
실시예 M
알테르나리아 브라시카에(Alternaria brassicae) (무 상의 점무늬병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/트윈/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질 농도를 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 17℃에서 성장시킨 무 식물 ("페르노드 클레어(Pernod Clair)" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 2-엽기에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 잎에 알테르나리아 브라시카에 포자 (ml당 50,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 포자를 15-일-경과 배양물로부터 수집하였다. 오염된 벼 식물을 20℃ 및 100% 상대 습도에서 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 5일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 (70% 이상) 또는 전체 보호를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 103 (93%), 104 (79%), 105 (93%), 106 (79%).
실시예 N:
보트리티스 시네레아 (잿빛 곰팡이병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/트윈/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질을 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 24℃에서 성장시킨 게르킨 식물 ("베르 쁘띠 드 파리(Vert petit de Paris)" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 Z11 자엽기에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 자엽에 동결보존된 보트리티스 시네레아 포자 (ml당 50,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 포자를 PDB 10 g/L, D-프룩토스 50 g/L, NH4NO3 2 g/L 및 KH2PO4 1 g/L로 구성된 영양액 중에 현탁시켰다. 오염된 게르킨 식물은 17℃ 및 80% 상대 습도에서 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 4-5일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 (70% 이상) 또는 전체 보호를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 64 (100%), 68 (80%), 69 (100%), 103 (80%), 104 (85%), 105 (100%), 106 (100%).
실시예 O:
피토프토라 인페스탄스 (토마토 역병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/트윈/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질을 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 20-25℃에서 성장시킨 토마토 식물 ("렌티타(Rentita)" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 Z12 엽기에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 잎에 피토프토라 인페스탄스 포자 (ml당 20,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 포자를 감염된 식물로부터 수집하였다. 오염된 토마토 식물은 습윤 대기 하에 16-18℃에서 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 5일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 보호 (70% 이상)를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 72 (75%), 73 (85%), 74 (79%), 75 (95%).
실시예 P:
피레노포라 테레스 (보리 상의 그물무늬병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/트윈/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질 농도를 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 22℃ (12시간) / 20℃ (12시간)에서 성장시킨 보리 식물 ("플레장(Plaisant)" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 1-엽기 (10 cm 높이)에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 잎에 피레노포라 테레스 포자 (ml당 12,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 포자를 12-일-경과 배양물로부터 수집하였다. 오염된 보리 식물을 20℃ 및 100% 상대 습도에서 48시간 동안, 및 이어서 80% 상대 습도에서 12일 동안 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 12일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 (70% 이상) 또는 전체 보호를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 65 (71%), 69 (79%), 72 (94%), 73 (94%), 74 (81), 75 (98%), 105 (81%).
실시예 Q:
피리쿨라리아 오리자에 (도열병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/트윈/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질 농도를 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 25℃에서 성장시킨 벼 식물 ("코시히카리(Koshihikari)" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 2-엽기 (10 cm 높이)에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 잎에 피리쿨라리아 오리자에 포자 (ml당 40,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 포자를 17-일-경과 배양물로부터 수집하고, 젤라틴 2.5 g/l를 함유하는 물 중에 현탁시켰다. 오염된 벼 식물을 25℃ 및 80% 상대 습도에서 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 6일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 (70% 이상) 또는 전체 보호를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 64 (80%), 65 (80%), 66 (80%), 68 (80%), 69 (100%), 72 (80%), 73 (90%), 74 (80%), 75 (90%), 89 (75%), 95 (83%), 104 (75%).
실시예 R:
푹시니아 레콘디타 (밀 상의 갈색녹병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질 농도를 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 22℃ (12시간) / 20℃ (12시간)에서 성장시킨 밀 식물 ("시피옹(Scipion)" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 1-엽기 (10 cm 높이)에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 잎에 푹시니아 레콘디타 포자 (ml당 100,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 포자를 감염된 식물로부터 수집하고, 10%로 트윈 80 2.5 ml/l를 함유하는 물 중에 현탁시켰다. 오염된 밀 식물을 20℃ 및 100% 상대 습도에서 24시간 동안, 및 이어서 20℃ 및 70% 상대 습도에서 10일 동안 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 10일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 (70% 이상) 또는 전체 보호를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 64 (81%), 66 (81%), 68 (81%), 69 (81%), 72 (98%), 73 (88%), 74 (88%), 75 (88%), 105 (75%).
실시예 S:
세프토리아 트리티시 (밀 상의 점무늬병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/트윈/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질 농도를 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 22℃ (12시간) / 20℃ (12시간)에서 성장시킨 밀 식물 ("시피옹" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 1-엽기 (10 cm 높이)에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 잎에 동결보존된 세프토리아 트리티시 포자 (ml당 500,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 오염된 밀 식물을 18℃ 및 100% 상대 습도에서 72시간 동안, 및 이어서 90% 상대 습도에서 21 내지 28일 동안 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 21 내지 28일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 (70% 이상) 또는 전체 보호를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 64 (86%), 66 (79%), 68 (93%), 72 (75%).
실시예 T:
스파에로테카 풀리기네아 (조롱박 상의 흰가루병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/트윈/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질을 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 24℃에서 성장시킨 게르킨 식물 ("베르 쁘띠 드 파리" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 Z11 자엽기에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 자엽에 스파에로테카 풀리기네아 포자 (ml당 100,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 포자를 감염된 식물로부터 수집하였다. 오염된 게르킨 식물을 약 20℃/25℃ 및 60/70% 상대 습도에서 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 12일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 (70% 이상) 또는 전체 보호를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 64 (100%), 66 (94%), 68 (89%), 69 (100%), 72 (100%), 73 (100%), 74 (94%), 75 (100%), 106 (98%).
실시예 U:
우로미세스 아펜디쿨라투스 (콩녹병)에 대한 생체내 예방적 시험
시험된 활성 성분을 아세톤/트윈/DMSO의 혼합물 중 균질화에 의해 제조한 다음, 물로 희석하여 목적하는 활성 물질 농도를 수득하였다.
50/50 토탄 토양-포졸라나 기질 상의 스타터 컵에 파종하여 24℃에서 성장시킨 콩 식물 ("삭사(Saxa)" 품종)을 상기 기재된 바와 같이 제조된 활성 성분을 분무함으로써 2-엽기 (9 cm 높이)에서 처리하였다. 대조군으로서 사용된 식물을 활성 물질을 함유하지 않는 아세톤/트윈/DMSO/물의 혼합물로 처리하였다.
24시간 후에, 식물을 잎에 우로미세스 아펜디쿨라투스 포자 (ml당 150,000개 포자)의 수성 현탁액을 분무함으로써 오염시켰다. 포자를 감염된 식물로부터 수집하고, 10%로 트윈 80 2.5 ml/l를 함유하는 물 중에 현탁시켰다. 오염된 콩 식물을 20℃ 및 100% 상대 습도에서 24시간 동안, 및 이어서 20℃ 및 70% 상대 습도에서 10일 동안 인큐베이션하였다.
등급화 (효능%)를 대조군 식물과 비교하여 오염 후 10일 경과시 수행하였다.
이들 조건 하에, 우수한 (70% 이상) 또는 전체 보호를 하기 화합물을 사용하여 500 ppm의 용량에서 관찰하였다: 72 (96%), 73 (86%), 75 (100%), 104 (88%), 105 (96%), 106 (81%).
실시예 Ⅴ
푸사리움 그라미네아룸에 의한 DON/아세틸-DON의 생산
화합물을 2000개 포자/ml의 최종 농도로 농축된 푸사리움 그라미네아룸의 포자 현탁액으로 접종된, 0.5% DMSO를 함유하는, 10% 귀리 추출물로 보충된, DON-유도 액체 배지 (리터당 1g (NH4)2HPO4, 0.2g MgSO4x7H2O, 3g KH2PO4,10g 글리세린, 5g NaCl 및 40g 사카로스) 중 0.07 μM 내지 50 μM 범위의 7가지 농도로 마이크로타이터 플레이트에서 시험하였다.
플레이트를 커버링하고, 7일 동안 28℃로 높은 습도에서 인큐베이션하였다.
개시시에 및 3일 후에 웰 (정사각형: 3 x 3)당 OD620 다중 판독에서의 OD 측정을 수행하여 성장 억제를 계산하였다.
7일 후에 100μl 84/16 아세토니트릴/물을 각 웰에 첨가하고, 액체 배지의 샘플을 취출하여 10% 아세토니트릴 중에 1:100 희석하였다. 샘플 중 DON 및 아세틸-DON의 양을 HPLC-MS/MS당 분석하였고, 결과를 이용하여 화합물 부재 하의 대조군과 비교하여 DON/AcDON 생산의 억제를 계산하였다.
HPLC-MS/MS를 하기 파라미터로 수행하였다:
이온화 모드: ESI 음성
이온스프레이 전압: -4500V
스프레이가스 온도: 500℃
탈클러스터링 전위: -40V
충돌 에너지: -22eV
충돌 기체: N2
MRM 트레이스: 355,0 > 264,9; 체류 시간 150ms
HPLC 칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 (완전 말단캡핑 삼관능성 C18 결합)
입자 크기: 3μm
칼럼 크기: 50x2 mm
온도: 40℃
용매 A: 물/2.5mM NH4OAc+0.05% CH3COOH (v/v)
용매 B: 메탄올/2.5mM NH4OAc+0.05% CH3COOH (v/v)
유량: 400μL/분
주입 부피: 11μL
구배:
Figure pct00122
DON/AcDON 생산의 억제를 위한 실시예
하기 열거된 화합물은 50 μM에서 > 80%의 DON/AcDON 억제 활성을 나타냈다. 이들 실시예의 푸사리움 그라미네아룸의 성장 억제는 50 μM에서 55 내지 100% 범위였다.
Figure pct00123

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 유도체 및 또한 그의 농약 활성 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00124

    상기 식에서,
    U는 하기 화학식의 구조를 나타내고,
    Figure pct00125

    X1은 C-H 또는 N을 나타내고,
    X2는 S 또는 O를 나타내고,
    Y는 O, S 또는 N을 나타내고, 여기서 N은 R5에 의해 임의로 치환되고,
    W는 C, N을 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되거나
    또는 Y가 N인 경우에 O를 나타내고,
    a, b는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    단, "a" 및 "b"는 W가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고, "a"는 Q가 C=C 또는 C-Si인 경우에 단일 결합을 나타내고, "b"는 Y가 O 또는 S인 경우에 단일 결합을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Q는 C, C-C, C=C, C-Si 또는 C-C-C를 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R1은 H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)C(O)R7, C(=NR9)R10, C(=NR9)OR10, C(=NR9)NR9R10, SO(=NR9)R10, SO2NR7R8, SO2R7을 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C2-C9-헤테로시클릴, C2-C9-헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R2는 H, 시아노, 포르밀, OR7, SR7, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7을 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C2-C9-헤테로시클릴, C2-C9-헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    단, R2가 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬 또는 아미노-C1-C6-알킬인 경우에 R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬 또는 아미노-C1-C6-알킬이 아니며, 그 반대의 경우도 가능하고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 니트로, OH, SH를 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C6-C14-아릴, C1-C4-알콕시, O-(C6-C14-아릴), S-(C1-C4-알킬), S(O)-(C1-C6-알킬), C(O)-(C1-C6-알킬), C3-C8-트리알킬실릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 할로겐, 산소, 시아노 또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬에 의해 동일하거나 상이하게 임의로 일치환 또는 다치환된 5 내지 8개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하고, 여기서 고리는 탄소 원자로 이루어지지만 또한 산소, 황 또는 NR14로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    R5는 C에 대한 치환기로서 H, 시아노, 할로겐, OH, =O, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C8-알레닐, C3-C8-트리알킬실릴, C4-C8-시클로알케닐, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아실옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C1-C4-알킬-C(O)-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C(O)-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C(O)-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C(O)O-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C(O)O-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C(O)O-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, Br, I, 시아노, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, =N(OR9)를 나타내고
    N에 대한 치환기로서 H, OH, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐-C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아실옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C1-C4-알킬-C(O)-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C(O)-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C(O)-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C(O)O-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬-C(O)O-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C(O)O-C1-C4-알킬, 헤테로시클릴-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, Br, I, 시아노, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10 을 나타내고,
    R6은 H, 시아노, 할로겐을 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 헤테로시클릴, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알콕시, C2-C8-알키닐옥시, C1-C8-알킬티오, C3-C8-트리알킬실릴을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R7 및 R8은 H, C(S)R12, C(O)R12, SO2R12, C(O)OR12, OR12 또는 C(O)NR12R13을 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐 (C 및 O 원자를 함유하는 2 내지 8개 원자의 긴 가교를 가지며, 여기서 2개의 O 원자는 절대 서로 연이어 있지 않음), C6-C14-아릴, 벤질, 페네틸, 인다닐, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, OH, =O, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로겐알킬, O-C(O)R9, O-P(O)(OR9)2, O-B(OR9)2 또는 O-(C1-C4-알킬), O-(C3-C8-시클로알킬), S-(C1-C4-알킬), SO-(C1-C4-알킬), SO2-(C1-C4-알킬), 피페리딘, C1-C6-알킬술피닐, (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시알킬옥시, NHC(O)H, C(O)R9, C(O)OR9 (이는 F, Cl, Br, OH, 시아노, C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환됨)로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R9 및 R10은 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴, 벤질, 페네틸을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 H를 나타내고,
    R11은 OH, F, Cl, Br, I, 시아노, =O, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9를 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, O-(C3-C8-시클로알킬), S-(C3-C8-시클로알킬), C6-C14-아릴, O-(C6-C14-아릴), S-(C6-C14-아릴), 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R12 및 R13은 H를 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C6-C14-아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R14는 H, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C(S)R15, C(O)R15, SO2R15, C(O)OR15를 나타내고,
    R15는 H를 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C6-C14-아릴, 벤질, 페네틸, 페녹시메틸, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 메틸술파닐, 니트로, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, SO2R12, OC(O)R12로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    U는 하기 화학식의 구조를 나타내고,
    Figure pct00126

    X1은 C-H를 나타내고,
    X2는 S 또는 O를 나타내고,
    Y는 O 또는 N을 나타내고, 여기서 N은 R5에 의해 임의로 치환되고,
    W는 C, N을 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되거나
    또는 Y가 N인 경우에 O를 나타내고,
    a, b는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    단, "a" 및 "b"는 W가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고, "a"는 Q가 C=C 또는 C-Si인 경우에 단일 결합을 나타내고, "b"는 Y가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Q는 C, C-C, C=C, C-Si 또는 C-C-C를 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R1은 H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)C(O)R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(=NR9)R10, C(=NR9)OR10, C(=NR9)NR9R10, SO(=NR9)R10, SO2NR7R8, SO2R7을 나타내거나
    또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, C6-C14-아릴, C2-C9-헤테로시클릴, C2-C9-헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R2는 H, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7을 나타내거나
    또는 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, C6-C14-아릴, C2-C9-헤테로시클릴, C2-C9-헤테로아릴을 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    단, R2가 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬 또는 아미노-C1-C6-알킬인 경우에 R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C8-할로시클로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬 또는 아미노-C1-C6-알킬이 아니며, 그 반대의 경우도 가능하고,
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 시아노를 나타내거나
    또는 메틸, 에틸, 시클로프로필, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐, 메톡시를 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R5는 C에 대한 치환기로서 H, 시아노, 할로겐, OH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, -O-CH2C≡CH를 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, =N(OR9)를 나타내고
    N에 대한 치환기로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH를 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10 을 나타내고,
    R6은 H, Cl, F, 시아노를 나타내거나
    또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, tert부틸티오, n-부틸티오, sec-부틸티오, 이소-부틸티오를 나타내고, 이들 각각은 R11로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R7 및 R8은 H, C(S)R12, C(O)R12, SO2R12, C(O)OR12, OR12 또는 C(O)NR12R13을 나타내거나
    또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐, 나프탈레닐, 벤질, 페네틸, 페녹시메틸, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 티에타닐, 옥세타닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 인다닐, 디티올라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, OH, =O, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 니트로, 트리플루오르메틸, 디플루오르메틸, 아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, O-C(O)R9, (C1-C6-알킬리덴아미노)옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C1-C3-알콕시에톡시, NHC(O)H로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 2 내지 8개의 원자 함유 쇄에 의해 가교된, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 나타내고,
    R9 및 R10은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐, 벤질, 페네틸을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 H를 나타내고,
    R11은 OH, =O, F, Cl, Br, I, 시아노, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, OC(O)R9를 나타내거나
    또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐, 메톡시, 에톡시, 테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1H-피롤-1-일, 1H-피롤-2-일, 1H-피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R12 및 R13은 H를 나타내거나
    또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, 페닐을 나타내고, 이들 각각은 F, Cl, Br, I, OH, 카르보닐, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 것인
    화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 및 또한 그의 농약 활성 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    U는 하기 화학식의 구조를 나타내고,
    Figure pct00127

    X1은 C-H를 나타내고,
    X2는 S 또는 O를 나타내고,
    Y는 O 또는 N을 나타내고, 여기서 N은 R5에 의해 임의로 치환되고,
    W는 C, N을 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되거나
    또는 Y가 N인 경우에 O를 나타내고,
    a, b는 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    단, "a" 및 "b"는 W가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고, "a"는 Q가 C=C 또는 C-Si인 경우에 단일 결합을 나타내고, "b"는 Y가 O인 경우에 단일 결합을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Q는 C, C-C, C-Si 또는 C=C를 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R1은 포름아미도, 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 3,3-디메틸부타노일, 메톡시아세틸, (2-메톡시에톡시)아세틸, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 시아노아세틸, 락토일, 2-히드록시-2-메틸프로파노일, (메틸술파닐)아세틸, 2-(4-클로로페녹시)프로파노일, 페닐아세틸, 2-페닐프로파노일, 2-(4-플루오로페닐)프로파노일, 2-(3-플루오로페닐)프로파노일, 3-페닐프로파노일, 3-(4-클로로페닐)프로파노일, 2-(2-플루오로페닐)프로파노일, 시클로펜틸아세틸, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, (2-메틸시클로프로필)카르보닐, (1-클로로시클로프로필)카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일카르보닐, (2-페닐시클로프로필)카르보닐, 메타크릴로일, 3-메틸부트-2-에노일, 4-메틸펜트-3-에노일, 벤조일, 4-플루오로벤조일, 3-티에닐카르보닐, 2-티에닐카르보닐, 테트라히드로푸란-2-일카르보닐, 테트라히드로푸란-3-일카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-3-일카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸을 나타내거나
    또는
    R1은 1-시클로프로필-시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐, 비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르보닐, 2-프로필펜타노일, 1,3-디티올란-2-일카르보닐, (2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필)카르보닐, 시클로헥스-1-엔-1-일아세틸, (5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)카르보닐, 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일, 2-[(이소프로필리덴아미노)옥시]프로파노일, (3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐, 5-옥소헥사노일, (1-메틸시클로프로필)카르보닐, [(이소프로필리덴아미노)옥시]아세틸, 1H-피라졸-1-일아세틸, 테트라히드로-2H-피란-3-일아세틸, (1-메틸시클로펜틸)카르보닐, (5-메틸-1,3-디옥산-5-일)카르보닐, (1-시아노시클로프로필)카르보닐, 테트라히드로-2H-티오피란-4-일카르보닐, 1,1'-비(시클로프로필)-1-일카르보닐, (3S)-3-메틸펜타노일, (3R)-3-메틸펜타노일, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸프로파노일, (4-옥소시클로헥실)카르보닐, 시클로펜트-3-엔-1-일카르보닐, 2-메틸-3-푸로일, 2,4-디메틸헥사노일, (2-클로로-2-플루오로시클로프로필)카르보닐, 2-플루오로-2-메틸프로파노일, (5-플루오로피리딘-3-일)카르보닐, 2-플루오로프로파노일, (3-옥소시클로펜틸)카르보닐, (1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐을 나타내며
    이는 OH, F, Cl, CN, O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, C1-C6-S-알킬로 임의로 치환되고,
    R2는 H, 메틸, 메틸술파닐, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 2-히드록시프로판-2-일, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-시아노에틸, 에틸, n-프로필, 메톡시, 에톡시, 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, sec-부톡시카르보닐을 나타내며
    이는 OH, F, Cl, CN, O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, C1-C6-S-알킬로 임의로 치환되고,
    R3은 H, F, Cl, 메틸을 나타내고,
    R4는 H, F, Cl, 메틸을 나타내고,
    R5는 C에 대한 치환기로서 H, 시아노, F, OH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고
    N에 대한 치환기로서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필을 나타내고, 이들 각각은 OH, F, Cl, 시아노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나
    또는 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 메틸술포닐, 에틸술포닐을 나타내고,
    R6은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸을 나타내는 것인
    화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 및 또한 그의 농약 활성 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    U는 하기 화학식의 구조를 나타내고,
    Figure pct00128

    X1은 C-H를 나타내고,
    Y는 O를 나타내고,
    W는 C를 나타내고, 이는 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    a 및 b는 단일 결합을 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    Q는 C 또는 C-C를 나타내고, 이들 각각은 R5로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고,
    R1은 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 락토일, 페닐아세틸, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, 1-시클로프로필-시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르보닐, 비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르보닐, (2-메틸시클로프로필)카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 테트라히드로푸란-3-일카르보닐, 3,3,3-트리플루오로프로파노일, 테트라히드로-2H-피란-4-일카르보닐, 3-페닐프로파노일, 2-페닐프로파노일, 1,3-디티올란-2-일카르보닐, 5-옥소헥사노일, (1-메틸시클로프로필)카르보닐, (4-옥소시클로헥실)카르보닐, 2-플루오로-2-메틸프로파노일, 2-플루오로프로파노일을 나타내고,
    R2는 H, 아세틸, n-프로피오닐, 이소부티릴, 시클로프로필아세틸, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 프로폭시카르보닐, sec-부톡시카르보닐을 나타내고,
    R3은 H를 나타내고,
    R4는 H, F를 나타내고,
    R5는 H, 시아노, F, OH, =O, 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로프로필, 할로알킬, 시아노알킬을 나타내고,
    R6은 H, F를 나타내는 것인
    화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 및 또한 그의 농약 활성 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸 뿐만 아니라 증량제 및/또는 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 식물병원성 유해 진균 및 미코톡신 생산 진균을 방제하기 위한 조성물.
  6. 원치 않는 미생물을 방제하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸의 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸을 미생물 및/또는 그의 서식지에 적용시키는 것을 특징으로 하는, 식물병원성 유해 진균 및 미코톡신 생산 진균을 방제하는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸을 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합하는 것을 특징으로 하는, 원치 않는 미생물을 방제하기 위한 조성물을 제조하는 방법.
  9. 트랜스제닉 식물을 처리하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릴피리(미)디닐피라졸의 용도.
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