KR101797066B1 - 바이사이클릭 피리디닐피라졸 - Google Patents

바이사이클릭 피리디닐피라졸 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸 및 그의 농약 활성 염, 및 작물 및 물질을 보호하기 위해 원치않는 미생물을 구제하고 식물 및 식물 부위에서 진균독을 감소시키기 위한 그의 용도, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조방법이 개시된다:
Figure 112012087680646-pct00051

상기 식에서, 기호는 명세서에 주어진 의미를 가진다.

Description

바이사이클릭 피리디닐피라졸{Bicyclic pyridinylpyrazoles}
본 발명은 바이사이클릭 피리디닐피라졸, 다수의 그의 제조방법, 및 작물 및 물질을 보호하기 위해 원치않는 미생물을 구제하고 식물 및 식물 부위에서 진균독을 감소시키기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 작물을 보호하기 위해 식물 및 식물 부위에서 진균독을 감소시키고 식물병원성 진균을 구제하는 방법 및 바이사이클릭 피리디닐피라졸을 함유하는 작물 보호 조성물에 관한 것이다.
특정의 아릴피라졸이 살진균성을 가지고 있다는 것은 이미 알려져 있다(참조예: WO 2009/076440, WO 2003/049542 및 WO 2001/03015). 이들 공개문헌에 기재된 물질들의 활성은 우수하나, 일부 경우는 만족스럽지 않다.
WO 2002/094833호에는 의약용으로 유용한 TGF-베타 신호전달 저해제로서의 특정의 헤테로아릴-치환된 피라졸이 개시되었다. 유사 화합물이 또한 WO 1998/052937호, WO 2002/094833호, EP-A 1 553 096호, WO 2004/029043호, WO 1998/052940호, WO 2000/031063호, WO 1995/031451호, WO 2002/057265호 및 WO 2000/039116호에 기재되었다. 그러나, 진균성 병원체에 대한 효과는 기술되지 않았다.
WO 2007/105058호에 인간 Raf 효소의 조절제 또는 억제제로 사용될 수 있는 특정 헤테로아릴-치환된 피라졸이 기술되어 있다. 그러나, 진균성 병원체에 대한 효과는 기술되지 않았다.
오늘날의 작물 보호제는, 예를 들어 활성 스펙트럼, 독성, 선택성, 적용 비율, 잔사 형성 및 제조 용이성에 대해 생태학적 및 경제학적 요구가 지속적으로 증가하고 있고 또한 예컨대 내성 문제가 발생할 수 있기 때문에, 적어도 일부 영역에서 공지의 것보다 유리한 새로운 작물 보호제, 특히 살진균제의 개발이 끈임없이 요망되고 있는 실정이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 바이사이클릭 피리디닐피라졸이 적어도 일부 측면에서 상기 언급된 목적을 이룰 수 있어서 작물 보호제, 특히 살진균제로서 적합하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 농약 활성 염에 관한 것이다:
Figure 112012087680646-pct00001
상기 식에서, 기호는 다음 의미를 가진다:
Y는 인접 질소원자 "1" 및 두 탄소원자 "2" 및 "3"과 함께, 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기에서 추가의 환 멤버는 C(R2)2, O, S, NR3, C(R2)=C(R2), C(R2)=N, N=N, C(=O), C(=S), C(=NR4), S(=O)p(=NR4)q 및 SiR5aR5b로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R2는 각 경우 서로 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -CHO, -NHCHO, -N3, -N=C=O, -N=C=S, -SH, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCN, -C(=O)OR6, -C(=O)NHOR6a, C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐, C2-C5-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C3-C6-사이클로알케닐, C1-C5-할로알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-할로알콕시, C3-C6-사이클로알콕시, C2-C5-알케닐옥시, C3-C5-할로알케닐옥시, C2-C5-알키닐옥시, C2-C5-알킬카보닐, C2-C5-알킬카보닐옥시, C2-C5-할로알킬카보닐옥시, C3-C5-알콕시카보닐알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-할로알킬티오, C3-C6-사이클로알킬티오, C2-C5-알킬(티오카보닐), C2-C5-알킬티오(티오카보닐), C1-C5-알킬설피닐, C1-C5-할로알킬설피닐, C3-C6-사이클로알킬설피닐, C1-C5-알킬설포닐, C1-C5-할로알킬설포닐, C3-C6-사이클로알킬설포닐, C3-C5-트리알킬실릴, C3-C5-할로트리알킬실릴, C1-C5-알킬아미노, C2-C5-할로알킬아미노, C3-C6-사이클로알킬아미노, C2-C5-디알킬아미노 또는 C3-C5-할로디알킬아미노를 나타내고;
R3은 H, -CN, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCN, -CHO, -NHCHO, -C(=O)OR6, -C(=O)NHOR6a, 하이드록실, C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐, C2-C5-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C3-C6-사이클로알케닐, C4-C10-사이클로알킬알킬, C4-C7-알킬사이클로알킬, C5-C7-알킬사이클로알킬알킬, C2-C5-할로알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-할로알킬카보닐, C3-C7-사이클로알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C4-할로알콕시카보닐, C3-C6-사이클로알콕시카보닐, C2-C6-알콕시알킬카보닐, C2-C6-알콕시알콕시카보닐, C1-C6-(알킬티오)카보닐, C1-C6-알콕시(티오카보닐), C1-C6-알킬(티오카보닐), C1-C6-알킬티오(티오카보닐), C1-C6-알킬아미노카보닐, C3-C6-사이클로알킬아미노카보닐, C2-C6-디알킬아미노카보닐, C1-C6-알킬아미노(티오카보닐), C2-C6-디알킬아미노(티오카보닐), C2-C6-알콕시(알킬)아미노카보닐, C1-C5-알콕시, C1-C5-할로알콕시, C1-C5-알킬티오, C1-C5-할로알킬티오, C3-C6-사이클로알킬티오, C1-C5-알킬아미노설포닐, C3-C5-트리알킬실릴 또는 C3-C5-할로트리알킬실릴을 나타내며;
R4는 각 경우 H, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-할로알킬카보닐, C1-C4-알콕시, 페닐 또는 벤조일을 나타내고;
R5a, R5b는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬, C2-C5-알케닐, C2-C5-알키닐, C3-C5-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C4-C7-사이클로알킬알킬, C4-C7-알킬사이클로알킬, C5-C7-알킬사이클로알킬알킬, C1-C5-할로알킬, C1-C5-알콕시 또는 C1-C5-할로알콕시를 나타내며;
R6는 각 경우 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, C4-C7-사이클로알킬알킬, C4-C7-알킬사이클로알킬 또는 벤질을 나타내고;
R6a는 각 경우 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, C4-C7-사이클로알킬알킬 또는 C4-C7-알킬사이클로알킬을 나타내며;
A는 R7에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 페닐 환을 나타내거나, 또는 R8에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 티오페닐 환을 나타내고;
R7은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C4-C7-알킬사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-디알킬아미노, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, C2-C6-디알킬아미노카보닐 또는 C3-C6-트리알킬실릴을 나타내며;
R8은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬; C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시를 나타내고;
R1은 H, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-C4-알킬, CONR9aR9b, COOH, COOR12, -NR9aR9b, -N(R9b)COR9a, -N(R9b)CSR9a, -N(R9b)COOR12, -N(R9b)SO2R12, -NR10-NRllaRllb, -S(O)mR12, -OR12, -N=CR13aR13b 또는 -NR10N=CR14aR14b를 나타내며;
R9a 및 R1la는 서로 독립적으로 각각 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-할로알키닐, C2-C6-알콕시알킬, C3-C6-알콕시알콕시알킬, C3-C6-알콕시알케닐, C3-C6-알콕시알키닐, C3-C6-디알콕시알킬, C4-C10-트리알콕시알킬, C2-C6-할로알콕시알킬, C2-C6-알콕시할로알킬, C2-C6-할로알콕시할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C10-시아노알킬, C2-C6-알킬티오알킬, C2-C6-알킬설피닐알킬, C3-C6-알킬아미노알킬, C3-C6-할로알킬아미노알킬, C5-C10-사이클로알킬아미노알킬, C4-C10-디알킬아미노알킬, C4-C10-할로디알킬아미노알킬, C5-C10-사이클로알킬(알킬)아미노알킬 또는 -(CR15aR15b)mR16을 나타내고;
R9b 및 Rllb는 서로 독립적으로 각각 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-할로알키닐, C2-C6-알콕시알킬, C3-C6-알콕시알콕시알킬, C3-C6-알콕시알케닐, C3-C6-알콕시알키닐, C3-C6-디알콕시알킬, C4-C10-트리알콕시알킬, C2-C6-할로알콕시알킬, C2-C6-알콕시할로알킬, C2-C6-할로알콕시할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C10-시아노알킬, C2-C6-알킬티오알킬, C2-C6-알킬설피닐알킬, C3-C6-알킬아미노알킬, C3-C6-할로알킬아미노알킬, C5-C10-사이클로알킬아미노알킬, C4-C10-디알킬아미노알킬, C4-C10-할로디알킬아미노알킬, C5-C10-사이클로알킬(알킬)아미노알킬 또는 -(CR15aR15b)mR16을 나타내거나; 또는
R9a 및 R9b 또는 R1la 및 R1lb는 각 경우 이들이 결합하고 있는 질소원자 또는 (NCO) 단위 또는 (NCS) 단위와 함께, O, NR3, C(=O), C(=S), C(=NR4), SiR5aR5b 및 S(=O)p(=NR4)q로 구성된 그룹중에서 선택되는 환 멤버를 임의로 추가로 포함할 수 있으며 환 탄소원자에서 할로겐, -CN, C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 3- 내지 6-원 환을 형성하며;
R12는 각 경우 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-할로알킬, C2-C10-할로알케닐, C2-C10-할로알키닐, C2-C10-알콕시알킬, C3-C10-알콕시알콕시알킬, C3-C10-알콕시알케닐, C3-C10-알콕시알키닐, C3-C10-디알콕시알킬, C4-C10-트리알콕시알킬, C2-C10-할로알콕시알킬, C2-C10-알콕시할로알킬, C2-C10-할로알콕시할로알킬, C2-C10-하이드록시알킬, C2-C10-시아노알킬, C2-C10-알킬티오알킬, C2-C10-알킬설피닐알킬, C3-C10-알킬아미노알킬, C3-C10-할로알킬아미노알킬, C5-C10-사이클로알킬아미노알킬, C4-C10-디알킬아미노알킬, C4-C10-할로디알킬아미노알킬, C6-C10-사이클로알킬(알킬)-아미노알킬 또는 -(CR15aR15b)mR16을 나타내고;
R15a, R15b는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-C5-알킬, C1-C5-할로알킬 또는 C1-C5-알콕시를 나타내거나; 또는
R15a 및 R15b의 제미널 쌍은 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, C(=O) 또는 C3-C6-사이클로알킬 환 또는 C3-C6-할로사이클로알킬 환을 형성하며;
R16은 페닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환 또는 나프탈레닐, 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이사이클릭 환 시스템; 또는 C(=O), C(=S), C(=NR4), SiR5aR5b 및 S(=O)p(=NR4)q로 구성된 그룹중에서 선택되는 환 멤버를 임의로 가질 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 비방향족 환을 나타내고; 여기에서 각각의 환 또는 각각의 환 시스템은 환 탄소원자에서 R17 중에서 서로 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R17은 각 경우 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C4-C10-알킬사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, 시아노, 니트로, C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알콕시, C3-C8-할로사이클로알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C6-알킬아미노, C1-C6-디알킬아미노, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬아미노카보닐, C3-C6-디알킬아미노카보닐, C3-C6-트리알킬실릴, 페닐, 나프탈레닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환을 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내며;
R10은 각 경우 H, C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐, C2-C5-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C1-C5-할로알킬, C2-C5-할로알케닐, C2-C5-할로알키닐, C2-C5-알콕시알킬, C2-C5-알킬카보닐 또는 C1-C5-알콕시를 나타내고;
R13a, R13b는 서로 독립적으로 H, -CN, -C(=O)OR18, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-할로사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, C4-C10-사이클로알킬알킬, C4-C10-알킬사이클로알킬, C5-C10-알킬사이클로알킬알킬, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-디알킬아미노, C2-C6-알킬아미노알킬, C2-C6-할로알킬아미노알킬, C4-C6-사이클로알킬아미노알킬, C3-C6-디알킬아미노알킬, C3-C6-할로디알킬아미노알킬, C5-C10-사이클로알킬(알킬)아미노알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C10-사이클로알콕시, C1-C10-알킬티오, C1-C10-할로알킬티오, C3-C10-사이클로알킬티오, C3-C10-트리알킬실릴 또는 C3-C10-할로트리알킬실릴, 또는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이사이클릭 환 시스템, 또는 NR3, C(=O), C(=S), C(=NR4), SiR5aR5b 및 S(=O)p(=NR4)q로 구성된 그룹중에서 선택되는 환 멤버를 임의로 가질 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 비방향족 환을 나타내며; 여기에서 각각의 환 또는 각각의 환 시스템은 환 탄소원자에서 C1-C3-알킬, 할로겐, -CN 및 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R13a 및 R13b는 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 여기에서 상기 환은 NR3, C(=O), C(=S), C(=NR4), SiR5aR5b 및 S(=O)p(=NR4)q로 구성된 그룹중에서 선택되는 환 멤버를 임의로 가질 수 있으며 환 탄소원자에서 C1-C2-알킬, 할로겐, -CN 및 C1-C2-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R14a, R14b는 서로 독립적으로 H, -CN, -C(=O)OR18, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-할로사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, C4-C10-사이클로알킬알킬, C4-C10-알킬사이클로알킬, C5-C10-알킬사이클로알킬알킬, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-디알킬아미노, C2-C6-알킬아미노알킬, C2-C6-할로알킬아미노알킬, C4-C6-사이클로알킬아미노알킬, C3-C6-디알킬아미노알킬, C3-C6-할로디알킬아미노알킬, C5-C10-사이클로알킬(알킬)아미노알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C10-사이클로알콕시, C1-C10-알킬티오, C1-C10-할로알킬티오, C3-C10-사이클로알킬티오, C3-C10-트리알킬실릴 또는 C3-C10-할로트리알킬실릴; 또는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이사이클릭 환 시스템, 또는 NR3, C(=O), C(=S), C(=NR4), SiR5aR5b 및 S(=O)p(=NR4)q로 구성된 그룹중에서 선택되는 환 멤버를 임의로 가질 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 비방향족 환을 나타내며; 여기에서 각각의 환 또는 각각의 환 시스템은 환 탄소원자에서 C1-C3-알킬, 할로겐, -CN 및 C1-C3-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는
R14a, R14b는 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 3- 내지 6-원 환을 형성하고, 여기에서 상기 환은 NR3, C(=O), C(=S), C(=NR4), SiR5aR5b 및 S(=O)p(=NR4)q로 구성된 그룹중에서 선택되는 환 성분을 임의로 가질 수 있으며 환 탄소원자에서 C1-C2-알킬, 할로겐, -CN 및 C1-C2-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
p, q는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이나, 단 p와 q의 합은 1 또는 2이며;
R18은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C6-사이클로알킬, C4-C7-사이클로알킬알킬 또는 C4-C7-알킬사이클로알킬을 나타내고;
W는 H를 나타내거나, 또는
W는 할로겐, CN, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 원치않는 미생물을 구제하는데 매우 적합하다. 특히, 이들은 강력한 살진균 활성을 나타내며, 작물 및 물질을 보호하고, 식물 및 식물 부위에서 진균독을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 순수한 형태, 가능한 다양한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z, 스레오 및 에리스로뿐 아니라 광학 이성체, 예컨대 R 및 S 이성체 또는 아트로피소머, 및 또한 경우에 따라서는 토토머의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물 및 또한 가능한 토토머 형태를 모두 청구한다.
화학식 (I)은 본 발명에 따른 화합물의 일반 정의를 제공한다.
하나 이상의 기호가 후술하는 의미중 하나를 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 및 그의 농약 활성 염이 바람직하다:
Y는 인접 질소원자 "1" 및 두 탄소원자 "2" 및 "3"과 함께, 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기에서 추가의 환 멤버는 C(R2)2, O, S, SO2, NR3, -C(R2)=C(R2)-, C(=O) 및 C(=S)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R2는 각 경우 서로 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -CHO, -C(=O)OR6, -C(=O)NHOR6a, C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐, C2-C5-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C3-C6-사이클로알케닐, C1-C5-할로알킬, C1-C5-알콕시, C1-C5-할로알콕시, C3-C6-사이클로알콕시, C2-C5-알케닐옥시, C3-C5-할로알케닐옥시, C2-C5-알키닐옥시, C2-C5-알킬카보닐, C1-C5-알킬티오, C1-C5-할로알킬티오 또는 C3-C6-사이클로알킬티오를 나타내고;
R3은 H, -CN, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCN, -CHO, -C(=O)OR6, -C(=O)NHOR6a, C1-C5-알킬, C2-C5-할로알킬, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-할로알킬카보닐, C3-C6-사이클로알킬카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, C1-C4-할로알콕시카보닐, C3-C6-사이클로알콕시카보닐, C3-C6-알콕시알킬카보닐, C3-C6-알콕시알콕시카보닐, C1-C4-(알킬티오)카보닐, C1-C4-알콕시(티오카보닐), C1-C4-알킬(티오카보닐), C1-C4-알킬티오(티오카보닐), C1-C4-알킬아미노카보닐, C3-C6-사이클로알킬아미노카보닐, C2-C6-디알킬아미노카보닐, C2-C6-알킬아미노(티오카보닐), C2-C6-디알킬아미노(티오카보닐) 또는 C3-C6-알콕시(알킬)아미노카보닐을 나타내며;
R6는 각 경우 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R6a는 각 경우 C1-C4-알킬을 나타내며;
A는 R7에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 페닐 환을 나타내거나, 또는 R8에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 티오페닐 환을 나타내고;
R7은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알킬설피닐, C1-C4-알킬설포닐 또는 C1-C4-할로알킬티오를 나타내며;
R8은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬을 나타내고;
R1은 H, 할로겐, C1-C3-알킬, 시아노, -NR9aR9b, -N(R9b)COR9a, -N(R9b)CSR9a, -N(R9b)COOR12, -OR12, -S(O)mR6a, COOR12 또는 -CONR9aR9b를 나타내며;
R9a는 각 경우 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐, C2-C6-할로알키닐, C2-C6-알콕시알킬, C3-C6-알콕시알콕시알킬, C3-C6-알콕시알케닐, C3-C6-알콕시알키닐, C3-C6-디알콕시알킬, C2-C6-할로알콕시알킬, C2-C6-알콕시할로알킬, C2-C6-할로알콕시할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-시아노알킬, C2-C6-알킬티오알킬, C2-C6-알킬설피닐알킬, C3-C6-알킬아미노알킬, C3-C6-할로알킬아미노알킬, C5-C10-사이클로알킬아미노알킬, C4-C10-디알킬아미노알킬, C4-C10-할로디알킬아미노알킬 또는 -(CR15aR15b)mR16을 나타내고;
R9b는 각 경우 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬 또는 -(CR15aR15b)mR16을 나타내거나; 또는
R9a, R9b는 각 경우 이들이 결합하고 있는 질소원자 또는 (NCO) 또는 (NCS) 단위와 함께, NR3, C(=O), C(=S), O로 구성된 그룹중에서 선택되는 환 멤버를 임의로 추가로 포함할 수 있고 환 탄소원자에서 할로겐, -CN, C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 3- 내지 6-원 환을 형성하고;
R12는 각 경우 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-할로알킬, C2-C6-할로알케닐 또는 -(CR15aR15b)mR16을 나타내며;
R15a, R15는 서로 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬을 나타내고;
R16은 페닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, 5- 또는 6-원 헤테로방향족 환 또는 나프탈레닐 또는 8-, 9- 또는 10-원 헤테로방향족 바이사이클릭 환 시스템; 또는 C(=O), C(=S), C(=NR4)로 구성된 그룹중에서 선택되는 환 멤버를 임의로 가질 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 비방향족 환을 나타내며; 여기에서 각각의 환 또는 각각의 환 시스템은 환 탄소원자에서 R17 중에서 서로 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R17은 각 경우 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시를 나타내며;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
W는 H를 나타내거나, 또는
W는 불소, 염소, CN, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시를 나타낸다.
하나 이상의 기호가 후술하는 의미중 하나를 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 및 그의 농약 활성 염이 특히 바람직하다:
Y는 인접 질소원자 "1" 및 두 탄소원자 "2" 및 "3"과 함께, 하기 식 1에 예시된 H-1, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6, H-7, H-8, H-9 및 H-10으로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기에서 s는 0 내지 4의 수이며:
식 1:
Figure 112012087680646-pct00002
R2는 각 경우 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 하이드록실, -CHO, -C(=O)OR6, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2,2-디메틸프로파노일을 나타내며;
R3은 H, -CHO, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 2,2-디메틸프로파노일, 트리플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, CH3OC(O), CH3CH2C(O), (CH3)2CHC(O) 또는 CF3OC(O), CF2HOC(O)를 나타내고;
R6은 각 경우 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필을 나타내며;
A는 F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시로 구성된 그룹중에서 선택되는 래디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜 환을 나타내고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, S(O)mMe, -NR9aR9b, N(R9b)COR9a, N(R9b)COOR12를 나타내며;
R9a는 각 경우 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2C≡CH, -C≡CH, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, tert-부톡시메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로판-2-일 또는 -(CH2)mR16을 나타내고;
R9b는 각 경우 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2C≡CH, -C≡CH를 나타내며;
R9a, R9b는 각 경우 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께, 환 탄소원자에서 F, Cl, Br, I, -CN 및 메틸, 에틸로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하고;
R12는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, CH2C≡CH, -C≡CH, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸 또는 -(CH2)mR16을 나타내며;
R16은 각각 그룹 R17 중에서 선택되는 2개 이상의 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 페닐 또는 티에닐을 나타내고;
R17은 각 경우 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 시아노를 나타내며;
m은 0, 1 및 2를 나타내고;
W는 H를 나타내거나, 또는
W는 불소, 염소, CN, CF3, 메틸, 에틸을 나타낸다.
하나 이상의 기호가 후술하는 의미중 하나를 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 및 그의 농약 활성 염이 매우 특히 바람직하다:
Y는 인접 질소원자 "1" 및 두 탄소원자 "2" 및 "3"과 함께, 하기 식 2에 예시된 H-l, H-2, H-3, H-4, H-5 및 H-8로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기에서 s는 0 내지 4의 수이며:
식 2:
Figure 112012087680646-pct00003
R2는 각 경우 서로 독립적으로 H, 불소, 염소, 시아노, CF3, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
A는 F, Cl, 시아노, CH3, CF3으로 구성된 그룹중에서 선택되는 래디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜 환을 나타내며;
R1은 H, 불소, 염소, S(O)mMe, NR9aR9b, N(R9b)COR9a, N(R9b)COOR12를 나타내고;
R9a는 각 경우 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 -(CH2)mR16을 나타내고;
R9b는 각 경우 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 알릴 또는 프로파길을 나타내며;
R12는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 알릴, 프로파길 또는 -(CH2)mR16을 나타내고;
R16은 각각 그룹 R17 중에서 선택되는 래디칼에 의해 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 티에닐 또는 페닐을 나타내며;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R17은 메틸, 에틸, 불소, 염소, CF3, OMe, 시아노를 나타내며;
W는 H를 나타내거나, 또는
W는 불소, 염소, 시아노를 나타낸다.
그러나, 상기 언급된 일반적이거나, 바람직한 래디칼의 범위 및 설명은 또한 필요에 따라 서로 조합될 수 있으며, 즉 각각의 범위와 바람직한 범위 사이에서 조합될 수 있다. 이들은 최종 생성물과 전구체 및 중간체에도 상응하게 적용된다. 또한, 일부 개별적인 정의는 적용될 수 없다.
모든 래디칼이 각각 상기 언급된 바람직한 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
모든 래디칼이 각각 상기 언급된 특히 바람직한 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
모든 래디칼이 각각 상기 언급된 매우 특히 바람직한 의미를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
R1이 수소를 나타내고, 다른 치환체들은 상기 언급된 의미중 하나 이상을 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 매우 특히 바람직하다.
R1이 NR9aR9b를 나타내고, 다른 치환체들은 상기 언급된 의미중 하나 이상을 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 매우 특히 바람직하다.
R1이 N(R9b)COR9a를 나타내고, 다른 치환체들은 상기 언급된 의미중 하나 이상을 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 매우 특히 바람직하다.
W가 수소를 나타내고, 다른 치환체들은 상기 언급된 의미중 하나 이상을 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 매우 특히 바람직하다.
A가 F, Cl, 시아노, CH3, CF3로 구성된 그룹중에서 선택되는 래디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜 환을 나타내고, 다른 치환체들은 상기 언급된 의미중 하나 이상을 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 매우 특히 바람직하다.
Y가 인접 질소원자 "1" 및 두 탄소원자 "2" 및 "3"과 함께, H-1, H-2, H-3, H-4, H-5 및 H-8(상기 식 2 참조)(여기에서, s는 0 내지 4를 나타내고 치환체 R2는 서로 독립적으로 H, 불소, 염소, 시아노, CF3, 메틸 또는 메톡시를 나타낸다)로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 다른 치환체들은 상기 언급된 의미중 하나 이상을 가지는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 농약 활성 염이 매우 특히 바람직하다.
상기 화학식에 주어진 기호들의 정의에서, 일반적으로 하기 치환체들로 대표되는 총칭이 사용되었다:
할로겐: 불소, 염소, 브롬 및 요오드;
알킬: 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 래디칼, 예를 들면 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디-메틸-프로필, 1-메틸-펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디-메틸-부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸-부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸-부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필;
할로알킬: 1 내지 8개의 탄소 원자 (상기 언급된 바와 같은)를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹, 예를 들면 C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디-플루오로-에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일;
티오알킬: 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지형 알킬티오 래디칼, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) C1-C6-알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오, 1,1-디메틸에틸티오, 펜틸티오, 1-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 3-메틸-부틸티오, 2,2-디메틸프로필티오, 1-에틸프로필티오, 헥실티오, 1,1-디메틸프로필티오, 1,2-디-메틸프로필티오, 1-메틸-펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 4-메틸펜틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 1-에틸부틸티오, 2-에틸-부틸티오, 1,1,2-트리메틸프로필티오, 1,2,2-트리메틸프로필티오, 1-에틸-1-메틸프로필티오 및 1-에틸-2-메틸프로필티오;
티오할로알킬: 1 내지 6개의 탄소 원자 (상기 언급된 바와 같은)를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬티오 그룹, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) C1-C2-할로알킬티오, 예컨대 클로로메틸티오, 브로모메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 클로로플루오로메틸티오, 디클로로플루오로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-클로로에틸티오, 1-브로모에틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2-클로로-2-플루오로에틸티오, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸티오, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일티오;
알케닐: 2 내지 8개의 탄소 원자 및 임의의 위치에 이중결합을 가지는 불포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 래디칼, 예를 들면 C2-C6-알케닐, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐;
알키닐: 2 내지 8개의 탄소 원자 및 임의의 위치에 삼중결합을 가지는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹, 예를 들면 C2-C6-알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐;
사이클로알킬: 3 내지 8개의 탄소 환 멤버를 갖는 모노사이클릭 포화 탄화수소 그룹, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실;
사이클로알케닐: 적어도 하나의 이중결합을 가지는 3 내지 8개의 탄소 환 멤버를 갖는 모노사이클릭 비방향족 탄화수소 그룹, 예컨대 사이클로펜텐-1-일, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헵타-1,3-디엔-1-일;
알콕시카보닐: 카보닐 그룹 (-CO-)을 통해 골격에 부착된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 (상기 언급된 바와 같은) 알콕시 그룹;
할로사이클로알킬: 3 내지 8개의 탄소 환 멤버 (상기 언급된 바와 같은)를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자는 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자로 부분 또는 완전 대체될 수 있는 모노사이클릭 포화 탄화수소 그룹, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로펜틸, 3-플루오로사이클로펜틸;
헤테로사이클릴: 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 3 내지 15-원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클: 탄소 환 멤버외에, 1 내지 3개의 질소 원자 및/또는 1개의 산소 또는 황 원자 또는 1 또는 2개의 산소 및/또는 황 원자를 가지며, 환이 다수의 산소 원자를 가지는 경우, 이들은 직접 서로 인접해 있지 않은 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) 옥시라닐, 아지리디닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티에닐, 3-테트라하이드로티에닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2,3-디하이드로푸르-2-일, 2,3-디하이드로푸르-3-일, 2,4-디하이드로-푸르-2-일, 2,4-디하이드로푸르-3-일, 2,3-디하이드로티엔-2-일, 2,3-디하이드로티엔-3-일, 2,4-디하이드로티엔-2-일, 2,4-디하이드로티엔-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2,3-디하이드로피라졸-1-일, 2,3-디하이드로피라졸-2-일, 2,3-디하이드로피라졸-3-일, 2,3-디하이드로피라졸-4-일, 2,3-디하이드로피라졸-5-일, 3,4-디하이드로피라졸-1-일, 3,4-디하이드로피라졸-3-일, 3,4-디하이드로피라졸-4-일, 3,4-디하이드로피라졸-5-일, 4,5-디하이드로피라졸-1-일, 4,5-디하이드로피라졸-3-일, 4,5-디하이드로피라졸-4-일, 4,5-디하이드로피라졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로옥사졸-2-일, 3,4-디하이드로옥사졸-3-일, 3,4-디하이드로옥사졸-4-일, 3,4-디하이드로옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로옥사졸-2-일, 3,4-디하이드로옥사졸-3-일, 3,4-디하이드로옥사졸-4-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1,3-디옥산-5-일, 2-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐, 2-테트라하이드로티에닐, 3-헥사하이드로피리다지닐, 4-헥사하이드로피리다지닐, 2-헥사하이드로피리미디닐, 4-헥사하이드로피리미디닐, 5-헥사하이드로-피리미디닐, 2-피페라지닐, 1,3,5-헥사하이드로-트리아진-2-일 및 1,2,4-헥사하이드로트리아진-3-일;
아릴: 완전 불포화된 6 내지 14-원 카보사이클릭 환 시스템, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-안트릴 및 1-안트릴;
헤테로아릴: 산소, 질소 및 황으로 구성된 그룹중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가지며, 환이 수개의 산소 원자를 함유하는 경우, 이들은 직접 인접해 있지 않은 완전 불포화된 5 또는 6-원 모노사이클릭 환 시스템;
알콕시: 직쇄 또는 분지형 알콕시 잔기, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, n-부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시, 특히 메톡시 또는 에톡시;
알킬티오: 직쇄 또는 분지형 알킬티오, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) 메틸티오, 에틸티오, n- 및 i-프로필티오, n-, i-, sec.- 및 tert-부틸티오, n-펜틸티오 및 이들의 이성체, 예컨대 1-, 2- 및 3-메틸-부틸티오. 알킬티오 그룹은 1 내지 3개의 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 및/또는 불소)에 의해 치환될 수 있으며, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) 디- 및 트리플루오로메틸티오 및 디플루오로클로로메틸티오가 있다.
할로알콕시: 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬으로 대체된 직쇄 또는 분지형 알콕시 잔기, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) -OCF3 또는 -OCHF2.
아실옥시: 산소 원자를 통해 결합된 직쇄, 분지형, 사이클릭, 포화 또는 불포화 아실옥시 래디칼, 예를 들면 (이에 한정되지는 않음) 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 이소부티릴옥시.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸의 제조방법을 제공하며, 이는 하기 단계 (a) 내지 (d) 중 적어도 하나를 포함한다:
a) 하기 반응식에 따라 화학식 (II)의 피리디닐알킨을, 경우에 따라 용매의 존재하에 화학식 (III)의 바이사이클과 반응시켜 화학식 (Ia)의 바이사이클릭 피라졸을 제공하는 단계 (반응식 3):
반응식 3
Figure 112012087680646-pct00004
R1a = H, 할로겐, S(O)mMe, CN, C1-C4-알킬
b) 하기 반응식에 따라 화학식 (IV)의 4-할로피리딘을, 경우에 따라 적합한 촉매의 존재하 및 용매의 존재하에에 화학식 (V)의 (헤트)아릴알킨과 반응시켜 화학식 (II)의 피리디닐알킨을 제공하는 단계 (반응식 4):
반응식 4
Figure 112012087680646-pct00005
X1 = Cl, 브롬, 요오드 R1a = H, 할로겐, S(O)mMe, CN, C1-C4-알킬
c) 하기 반응식에 따라 화학식 (VI)의 아미노산을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공하는 단계 (반응식 5):
반응식 5
Figure 112012087680646-pct00006
d) 하기 반응식에 따라 화학식 (Ib)의 화합물을, 경우에 따라 염기의 존재하, 경우에 따라 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 (Ic)의 화합물을 제공하는 단계 (반응식 6):
반응식 6
Figure 112012087680646-pct00007
R1b = 할로겐, S(O)mMe R1c= NR9aR9b, NR10-NR11aR11b, CN, N=CR13aR13b, OR12, SR12
본 발명에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸은 다양한 경로로 제조될 수 있다. 가능한 방법을 이하에 설명하도록 하겠는데, 우선은 반응식으로 개략적으로 나타내었다. 달리 언급이 없으면, 나타낸 래디칼은 상기 주어진 의미를 가진다.
합성 경로의 개략도를 하기 반응식 7에 나타내었다:
반응식 7
Figure 112012087680646-pct00008
X1 = 염소, 브롬 또는 요오드, Z1 = OR12, NR9aR9b, Z2 = R9aCO, R12COO 또는 R12SO2, LG = 할로겐, 하이드록실 또는 OZ2; Met = Sn(Bu)3, B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일, R1a = H, 할로겐, S(O)mMe, CN, C1-C4-알킬.
공정 단계 [V1]:
화학식 (II)의 피리디닐알킨을, 경우에 따라 용매의 존재하에 화학식 (III)의 바이사이클과 반응시켜 화학식 (Ia)의 바이사이클릭 피라졸을 제공하는 단계.
본 발명에 따른 공정 단계를 수행하는데 적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 방향족 탄화수소 (예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 메시틸렌)가 바람직하다.
본 발명에 따른 공정 단계 [V1]을 수행하기 위한 반응 온도는 80 ℃ 내지 250 ℃, 바람직하게는 120 ℃ 내지 사용된 용매의 비점이다. 본 발명에 따른 공정 단계 [V1]을 수행하기 위한 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 12 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 16 시간 내지 24 시간이다.
공정 단계 [V2]:
소노가시라 (Sonogashira) 반응에 의한 화학식 (IV)의 4-할로피리딘 (X1 = 염소, 브롬, 요오드)과 화학식 (V)의 (헤트)아릴알킨의 반응으로 화학식 (II)의 피리디닐알킨을 제공한다. 소노가시라 반응에 적합한 촉매 및 반응 조건은 문헌[A. de Meijere/F. Diederich, (eds.) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCh, Weinheim, 2004]에서 찾을 수 있다. 이러한 목적으로 필요한 4-할로피리딘 (IV)은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 예를 들면 상응하는 N-옥사이드(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2244-2248), 4-니트로피리딘(Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446-58) 또는 4-아미노피리딘(J. Prak. Chem., 1959, 9, 164-72)으로부터 문헌에 공지된 방법으로 얻을 수 있다. (헤트-)아릴알킨 (V)은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 예를 들면, [Org. Lett. 2003, 42, 1842]에 기술된 바와 같이, 상응하는 (헤트-)아릴 브로마이드 또는 요오다이드와 예를 들면, 트리메틸실릴아세틸렌의 소노가시라 반응으로 얻을 수 있다.
공정 단계 [V3]:
예를 들면, [Heterocycles 1990, 31, 481] 또는 [J. Med. Chem. 2006, 49, 4623]에 기술된 바와 같이, 화학식 (VI)의 아미노산을 묽은 수성 산성 매질 (예를 들면 염산 또는 아세트산) 중에서 아질산나트륨으로 니트로화한 후, 탈수제와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공하는 단계. 적합한 탈수제는 클로로포름산 에스테르 (예를 들면 ClCOOMe) 또는 무수물 (예를 들면 Tf2O)이다. 사이클릭 아미노산 (VI)은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 방법으로 얻을 수 있다 (예를 들면 Tetrahedron 2006, 62, 8687 또는 J. Med. Chem. 2006, 49, 4623).
공정 단계 [V4]:
화학식 (Ic)의 화합물 (R1c= NR9aR9b, NR10-NR11aR11b, CN, N=CR13aR13b, OR12, SR12)의 제조 일례가 공정 단계 [V4]로 기술된다. 이를 위해, 예를 들어 R1a가 할로겐, SMe, SOMe 또는 SO2Me인 (Ia)에서 적합한 이탈기를, 경우에 따라 염기의 존재하 및 경우에 따라 용매의 존재하에서 상응하는 아민 HNR9aR9b, 히드라진 HNR10-NR11aR11b, 이민 HN=CR13aR13b, 알콜 HOR10 또는 시아나이드로 치환한다.
반응식 7로부터의 본 발명에 따른 공정 단계 [V4]를 수행하는데 사용될 수 있는 용매는 아민 HNR9aR9b 또는 알콜 OR10 자체 또는 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴) 및 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈)이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이다.
적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 금속 알콕사이드, 및 또한 삼차 아민이다. 바람직한 염기는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘이다.
본 발명에 따른 공정 단계 [V4]를 수행하기 위한 반응 온도는 0 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃이다. 반응은 대기압 또는 승압하에 수행될 수 있다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
공정 단계 [V5]:
화학식 (Ia)의 할로피리딘 (R1a = Cl, Br)을 상응하는 에스테르 및 아미드로 전환시키는 일례가 공정 단계 [V5]로 제공된다. (Ia)를 알콜의 존재하에서 Pd-촉매화 카보닐화하면 화학식 (Id)의 상응하는 에스테르 (여기에서, Z1=OR12, 참조:. J. Med. Chem. 2006, 49, 3563-3580)가 제공되는 반면, 이민의 존재하에서는 아미드 (Id) (여기에서, Z1=NR9aR9b, 예를 들면, 문헌[Chemistry Euro. J. 2004, 10, 746-757] 참조)가 형성된다. 일산화탄소 자체 또는 금속 카보닐 (예를 들면 Mo(CO)6)이 CO 공급원으로 제공될 수 있다.
반응식 7로부터의 본 발명에 따른 공정 단계 [V5]를 수행하는데 사용될 수 있는 용매는 알콜 또는 아민 자체뿐만 아니라, 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 설폭사이드 (예를 들면 DMSO) 및 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈)이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 알콜 또는 아민 자체, 및 또한 디메틸포름아미드이다.
반응식 7로부터의 본 발명에 따른 공정 단계 [V5]를 수행하는데 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면 탄산칼륨), 사이클릭 아미딘 (예를 들면 DBU) 및 삼차 아민 (예를 들면 트리에틸아민)이다.
본 발명에 따른 공정 단계 [V5]를 수행하는데 바람직한 촉매는 팔라듐이 산화수 (0) 또는 (II)로 존재하는 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드 및 팔라듐(II) 아세테이트 등이다. 촉매는 인-함유 리간드를 포함할 수 있거나, 또는 인-함유 리간드가 반응 혼합물에 별도로 첨가될 수 있다. 바람직한 인-함유 리간드는 트리-n-알킬포스판, 트리아릴포스판, 디알킬아릴포스판, 알킬디아릴포스판이며, 인에서의 세 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 치환체가 다수 포스판의 인 그룹에 연결될 수 있으며, 여기에서 금속 원자는 또한 이 결합의 일부일 수 있다. 포스판, 예컨대 트리페닐포스판 및 1,4-비스(디페닐포스피노)프로판 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 공정 단계 [V5]를 수행하기 위한 반응은 25 ℃ 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 80 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 대기압 또는 승압하에 수행될 수 있다. 반응 시간은 반응 규모 및 반응 온도에 따라 달라지나; 일반적으로는 수 분 내지 20 시간이다.
공정 단계 [V6]:
화학식 (Ie)의 화합물의 제조 일례가 공정 단계 [V6]으로 설명된다. 적합한 산-불안정 아민 (예를 들면 R1c=NHBn (참조: WO 2008/132434) 또는 NHtBu (참조: Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3883-3887))을 산성 매질중에서 절단하여 (2-아미노피리딘-4-일)피라졸 (Ie)을 제공할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 산은 무기산 (예를 들면 H2SO4, HCl), 루이스산 (예를 들면 BBr3, AlCl3) 또는 유기산 (예를 들면 F3COOH, CF3SO3H)이다. 적합한 용매는 산 자체 또는 반응 조건하에 불활성인 임의의 통상적인 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소 (예를 들면 디클로로메탄) 또는 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔)이다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
공정 단계 [V7] 및 [V8]:
아민 (Ie) 및 (Ic의 경우 R1c = 일차 아민)로부터 출발하고 카보닐 클로라이드 또는 카복실산 무수물을 사용하여 공정 단계 [V7] 및 [V8]을 통해, 상응하는 아미드 (이 경우 Z2=R9aCO)를 수득할 수 있으며, 상응하는 카바메이트 (이 경우 Z2=R12COO)는 클로로포름산 에스테르를 사용하여 수득할 수 있고, 상응하는 설폰아미드 (이 경우 Z2=R12SO2)는 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 수득할 수 있다. 화학식 Z2-LG의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 유기합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다(R. C. Larock, Comprehensive 유기Transformations, 2nd edition, 1999, Wiley-VCH, page 1929 ff. 및 이곳에 인용된 문헌).
본 발명에 따른 공정 단계 [V7] 및 [V8]을 수행하는데 적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대, 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 테트라하이드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면 디클로로메탄), 케톤 (예를 들면 아세톤), 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드) 및 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴)이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 아세토니트릴이다.
공정 단계 [V7] 및 [V8]을 수행하는데 사용될 수 있는 산 스캐빈저는 적합한 염기이다. 삼차 아민 (예를 들면 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면 탄산나트륨) 또는 알칼리 금속 수산화물 (수산화나트륨)이 바람직하다.
공정 단계 [V7] 및 [V8]을 수행하기 위한 반응은 보통 0 내지 100 ℃ 및 바람직하게는 실온에서 수행되나, 최대 반응 혼합물의 환류 온도에서도 수행될 수 있다. 반응 시간은 반응 규모 및 반응 온도에 따라 달라지나; 일반적으로는 수 분 내지 48 시간이다.
한편, Z2=R9aCO, R12SO2인 화학식 (If)의 카복사미드 및 설폰아미드는 또한 상응하는 산 Z2-OH로부터 커플링제의 존재하에서 문헌에 기술된 방법과 유사하게 합성될 수 있다 (예를 들면 Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, 및 이곳에 인용된 문헌).
공정 단계 [V7] 및 [V8]을 수행하기에 적합한 커플링제는, 예를 들면, 카보디이미드 (예를 들면 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드, 임의로 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-하이드록시벤조트리아졸과 병용), 포스포늄 이온 (예를 들면 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 우로늄 이온 (예를 들면 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)이다.
경우에 따라, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민 등이 공정 단계 [V7] 및 [V8]을 수행하기 위한 반응에 사용될 수 있다. 공정 단계 [V7] 및 [V8]을 수행하는데 사용될 수 있는 용매는, 산 클로라이드와의 반응에 대해 기술된 바와 같은 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매이다.
공정 단계 [V9]:
예를 들면, DE-A 1 037 399호에 기술된 바와 같이, 아미드 래디칼의 도입은 또한 2-할로피리딘 (Ia, 이 경우 R1a = 염소, 브롬, 요오드)으로부터 출발하여 Pd 촉매반응으로 직접 수행될 수 있다.
공정 단계 [V10]:
공정 단계 [V1]에 기술된 반응 조건과 것과 유사하게, 화학식 (III)의 바이사이클을 또한 화학식 (V)의 (헤트)아릴알킨과 반응시켜 화학식 (VII)의 바이사이클릭 피라졸을 제공할 수 있다.
공정 단계 [V11]:
화학식 (VII)의 4H-피라졸은 적합한 할로겐화제를 이용하여 문헌에 공지된 공정에 의해 화학식 (VIII)의 상응하는 4-할로피라졸 (X1 = Cl, Br, I)로 전환될 수 있다 (예를 들면 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 509-512). 할로겐화제로 사용하기에 적합한 것은, 예를 들면, 원소 염소, 브롬, 요오드 또는 N-할로숙신이미드 (NCS, NBS, NIS) 또는 설퍼릴 클로라이드 및 피리디늄 트리브로마이드이다.
공정 단계 [V11]을 수행하기 위한 할로겐화는 반응 조건하에 불활성인 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 알콜 (예를 들면 메탄올, 에탄올), 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 설폭사이드 (예를 들면 디메틸 설폭사이드), 방향족 탄화수소 (예를 들면 벤젠, 톨루엔), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름) 및 카복실산 (예를 들면 아세트산)이 바람직하다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 5 분 내지 24 시간, 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
공정 단계 [V12]:
본 발명에 따른 피리디닐피라졸 (Ia), (If) 및 (Ig)를 합성하기 위한 또 다른 방법이 공정 단계 [V12]로 제공된다. 스즈키(Suzuki) 반응 (예를 들면 유기Lett. 2005, 7, 4753-4756과 유사)으로, 공정 단계 [V11]에서 수득한 4-할로피라졸 (VIII)을 화학식 (IXa/b/c)의 피리딘과 반응시킨다. 스즈키 반응에 사용되는 4-피리디닐보론산 및 에스테르 (IXa/b/c, Met=B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 상응하는 4-브로모피리딘을 비스피나콜레이토디보란과 Pd-촉매화 반응시키거나 (예를 들면 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1277-1281) 또는 금속화/보론화 (예를 들면 Synthesis, 2003, 469-483)로 제조될 수 있다.
스즈키 반응에 적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 알콜 (예를 들면 에탄올, 에틸렌 글리콜), 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 케톤 (예를 들면 아세톤, 에틸 메틸 케톤), 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴) 및 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈) 및 물이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디옥산 및 테트라하이드로푸란이다.
적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 금속 알콕사이드, 및 또한 삼차 아민이다. 바람직한 염기는 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 포타슘 아세테이트이다.
공정 단계 [V12]를 수행하기 위한 바람직한 촉매는 팔라듐이 산화수 (0) 또는 (II)로 존재하는 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드, 또는 팔라듐(II) 아세테이트 및 팔라듐(II) 클로라이드 등이다.
촉매는 인-함유 리간드를 포함할 수 있거나, 또는 인-함유 리간드가 반응 혼합물에 별도로 첨가될 수 있다. 바람직한 인-함유 리간드는 트리-n-알킬포스판, 트리아릴포스판, 디알킬아릴포스판, 알킬디아릴포스판 및/또는 헤테로아릴포스판, 예컨대 트리피리딜포스판 및 트리푸릴포스판이며, 인에서의 세 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 치환체가 다수 포스판의 인 그룹에 연결될 수 있으며, 여기에서 금속 원자는 또한 이 결합의 일부일 수 있다. 포스판, 예컨대 트리페닐포스판, 트리-tert-부틸포스판, 트리사이클로헥실포스판이 특히 바람직하다.
스즈키 커플링은 25 ℃ 내지 200 ℃, 특히 바람직하게는 80 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응 시간은 반응 규모 및 반응 온도에 따라 달라지나; 일반적으로는 수 분 내지 48 시간이다.
공정 단계 [V12]에 대한 또 다른 C-C-커플링 방법에서, 4-할로피라졸 (VIII)을 또한 스틸(Stille) 반응 (예를 들면 Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3550과 유사)에 의해 피리디닐스타난 (IXa/b/c, Met = Sn(알킬)3)과 반응시켜 피리디닐피라졸 (Ia), (If) 또는 (Ig)를 제공할 수 있다. 4-피리디닐스타난 (IX)의 제조도 마찬가지로 문헌에 공지되었다 (예를 들면 J. Med. Chem. 2003, 46, 284-302; Tetrahedron 2004, 60, 6113-6120). 스틸 커플링의 경우, 촉매의 선택, 경우에 따라 적합한 온도에서 무기 또는 유기 할라이드 염, 경우에 따라 리간드 및 적합한 용매는 사용한 알킬주석 물질에 따라 달라진다.
스틸 커플에 적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈) 및 설폭사이드 (예를 들면 디메틸 설폭사이드)이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다.
바람직하게 사용되는 할라이드 염은, 예를 들면, 구리 할로겐화물 (예를 들면 CuBr 또는 CuI), 세슘 할로겐화물 (예를 들면 CsF) 및 테트라알킬암모늄 할로겐화물 (예를 들면 TBAF)이다.
팔라듐이 산화수 (0) 또는 (II)로 존재하는 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 및 비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 디클로라이드, 또는 팔라듐(II) 아세테이트 및 팔라듐(II) 클로라이드 등이 바람직하다.
촉매는 인-함유 리간드를 포함할 수 있거나, 또는 인-함유 리간드가 반응 혼합물에 별도로 첨가될 수 있다. 바람직한 인-함유 리간드는 트리-n-알킬포스판, 트리아릴포스판, 디알킬아릴포스판, 알킬디아릴포스판 및/또는 헤테로아릴포스판, 예컨대 트리피리딜포스판 및 트리푸릴포스판이며, 인에서의 세 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 치환체가 다수 포스판의 인 그룹에 연결될 수 있으며, 여기에서 금속 원자는 또한 이 결합의 일부일 수 있다. 포스판, 예컨대 트리페닐포스판, 트리-tert-부틸포스판, 트리사이클로헥실포스판이 특히 바람직하다.
스틸 커플링은 25 ℃ 내지 200 ℃, 특히 바람직하게는 60 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응 시간은 반응 규모 및 반응 온도에 따라 달라지나; 일반적으로는 수 분 내지 48 시간이다.
반응식 7에 기술된 방법 대신, 적합한 치환체 Y1 및 Y2를 가지는 경우, 바이사이클릭 피라졸 중간체 (VII) 및 (VIII)가 또한 하기 반응식에 따라 모노사이클릭 피라졸 (X)로부터 제조될 수 있다 (반응식 8):
반응식 8
Figure 112012087680646-pct00009
X1 = 염소, 브롬 및 요오드; Y1 및 Y2 = -C(R2)2-Y-로 전환될 수 있는 적합한 작용기.
하기 공정은 반응식 8에 나타낸 레트로합성의 예시이다 (반응식 9 및 반응식 10):
반응식 9
Figure 112012087680646-pct00010
X1은 염소, 브롬 및 요오드를 나타내고; m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1, 2를 나타낸다.
반응식 10
Figure 112012087680646-pct00011
X1은 염소, 브롬 및 요오드를 나타내고; m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1, 2를 나타내며; PG는 보호기, 예를 들면 Bn 또는 THP를 나타낸다.
공정 단계 [V14]:
화학식 (XI)의 피라졸 에스테르는 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10165-10171), 적합한 비스알킬리덴 할라이드 (예를 들면 1-브로모-2-클로로에탄)를 사용하여 경우에 따라 염기의 존재하 및 경우에 따라 용매의 존재하에서 화학식 (XII)의 상응하는 N-할로알킬피라졸 에스테르 (X1 = Cl, Br, I)로 전환될 수 있다. 피라졸 에스테르 (XI)는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 문헌, 예를 들면 [Zhejiang Daxue Xuebao, Lixueban (2008), 35(6), 641-643]에 공지된 방법에 의해 저비용으로 입수가능한 아세토페논으로부터 제조될 수 있다.
적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 및 또한 삼차 아민이다. 바람직한 염기는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다. 용매로 사용하기에 적합한 것은 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴,), 케톤 (예를 들면 아세톤) 및 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈)이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃이다.
공정 단계 [V15]:
화학식 (XI) 또는 (XII)의 피라졸 에스테르는 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 WO 2007/018314), 적합한 환원제를 사용하여 화학식 (XIII) 또는 (XIV)의 상응하는 알콜로 전환될 수 있다.
이러한 목적에 적합한 환원제는 알라네이트 또는 보로네이트 (예를 들면 LiAlH4, DIBAL-H, LiBH4, R2 = H) 또는 그리냐드(Grignard) 화합물 (예를 들면 MeMgCl, R2 = Me)이다.
용매로 사용하기에 적합한 것은 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산) 또는 탄화수소 (예를 들면 톨루엔, 헥산) 또는 혼합물이다.
공정 단계 [V16]:
화학식 (XIII)의 하이드록시메틸피라졸을, 경우에 따라 염기의 존재하 및, 경우에 따라 용매의 존재하에서 폐환시켜 화학식 (VIIa)의 상응하는 바이사이클릭 피라졸을 제공할 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 금속 알콕사이드, 및 또한 삼차 아민이다. 바람직한 염기는 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다.
용매로 사용하기에 적합한 것은 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 케톤 (예를 들면 아세톤) 및 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈)이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴이다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃이다.
공정 단계 [V17]:
화학식 (XIV)의 하이드록시메틸피라졸은 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5199-5203), 적합한 할로겐화제를 사용하여 화학식 (XV)의 상응하는 할로메틸피라졸 (X1 = Cl, Br, I)로 전환될 수 있다. 할로겐화제로 사용하기에 적합한 것은, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 피리디늄 트리브로마이드, Br2/PPh3 또는 I2/PPh3이다. 경우에 따라, 할로겐화는 반응 조건하에 불활성인 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄), 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 설폭사이드 (예를 들면 디메틸 설폭사이드), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 할로겐화 탄화수소 (예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름)가 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃이다.
공정 단계 [V18]:
화학식 (XV)의 할로메틸피라졸을 화학식 (XVI)의 상응하는 설파닐메틸피라졸로 전환시킬 수 있다. 황화제로 사용하기에 적합한 것은 예를 들면, 황화수소, 화황화나트륨, 티오우레아 또는 포타슘 티오아세테이트이다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 알콜 (예를 들면 메탄올, 에탄올), 물, 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 디옥산, 디메톡시에탄), 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 케톤 (예를 들면 아세톤) 및 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴)이 바람직하다. 경우에 따라, 보조 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염 (탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨), 방향족 아민 (예를 들면 피리딘) 또는 삼차 아민 (트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민)이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃이다.
공정 단계 [V19]:
화학식 (XV)의 할로메틸피라졸을 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53, 1473-1482), 적절한 아민 H2NR3을 사용하여 화학식 (XVII)의 아미노메틸피라졸로 전환시킬 수 있다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 알콜 (예를 들면 메탄올, 에탄올), 물, 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (예를 들면 디옥산, 테트라하이드로푸란), 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드) 및 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴)이 바람직하다. 경우에 따라, 보조 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨), 방향족 아민 (예를 들면 피리딘) 또는 삼차 아민 (트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민)이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃이다.
공정 단계 [V20]:
적합한 비스알킬리덴 할라이드 (예를 들면 1,2-디브로모에탄) 또는 비스알킬리덴 메실레이트 및 토실레이트 (예를 들면 에틸렌 디메실레이트)를 사용하여, 화학식 (XVI) 및 (XVII)의 5-설파닐메틸- 또는 5-아미노메틸피라졸을 폐환하여 바이사이클릭 피라졸 (VIIb) 및 (VIIc)를 제공할 수 있다. 용매로 사용하기에 적합한 것은 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 케톤 (예를 들면 아세톤) 및 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈)이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴이다.
경우에 따라, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 또는 삼차 아민을 반응 혼합물에 첨가하는 것도 가능하다. 바람직한 염기는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 및 또한 트리에틸아민이다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃이다.
공정 단계 [V21]:
상업적으로 입수할 수 있는 화학식 (XVIII 및 XIX)의 벤조일 클로라이드 및 말단 알킨으로부터 출발하여, 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Organic Letters 2008, 10, 2629-2632), 공정 단계 [V2]와 유사하게 또는 염기성 조건하에서 (예를 들면 Organic Letters 2010, 12, 1952-1955) 소노가시라 반응으로 화학식 (XX)의 알키닐 아릴 케톤을 제조하는 것이 가능하다. 이 목적에 적합한 염기는 바람직하게는 부틸리튬 및 그리냐드 화합물이다. 용매로 사용하기에 적합한 것은 반응 조건하에 불활성인 모든 통상의 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르), 또는 탄화수소 (예를 들면 톨루엔, 헥산)이거나, 또는 반응은 이들 2 이상의 용매의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 -70 ℃ 내지 실온이다.
공정 단계 [V22]:
화학식 (XX)의 알키닐 아릴 케톤을 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Tetrahedron Letters 1989, 30, 2049-52), 히드라진을 사용하여 상응하는 피라졸 (XXI)로 전환시킬 수 있다. 반응에 바람직한 용매는 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 물 및 아세트산, 및 또한 이들의 혼합물이다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 80 ℃이다.
공정 단계 [V23]:
공정 단계 [V23]에서는, 적합한 보호기로 차단된 피라졸 알콜을 문헌에 공지된 방법에 의해 자유 피라졸 알콜로 전환시킬 수 있다 (참조: Greene/Wuts Protectives in Organic Synthesis, Wiley, 1999 또는 Kocienski, Protecting Groupss, Thieme, 2005). 요컨대, 예를 들면, 벤질 보호기를 가수분해적으로 또는 FeCl3을 사용하여 제거하고, 산-불안정 THP 보호기를 톨루엔설폰산을 사용하여 제거할 수 있다.
공정 단계 [V24]:
화학식 (XVI), (XVII) 및 (XIII)의 5-설파닐알킬-, 5-아미노알킬- 및 5-하이드록시알킬피라졸을 문헌에 공지된 방법에 따라 (참조: Synthesis 1979, 440-1), 폐환하여 화학식 (VIIb), (VIIc) 및 (VIIIa)의 바이사이클릭 피라졸을 제공할 수 있다. 이를 위해, 상응하는 알데하이드 (예를 들면 포름알데하이드, 아세트알데하이드) 또는 케톤 (예를 들면 아세톤)이 환원제로 사용될 수 있다. 경우에 따라, 산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 등이 반응 혼합물에 촉매로서 첨가될 수 있다. 용매로 사용하기에 적합한 것은 반응물 (예를 들면 아세톤) 자체 또는 반응 조건하에 불활성인 임의의 다른 용매, 예컨대 사이클릭 및 비사이클릭 에테르 (디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들면 톨루엔), 니트릴 (예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 아미드 (예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈)이다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 100 ℃이다.
화합물 VII 및 VIII에 대한 다른 합성 경로가 하기 반응식 11에 예시되었다:
반응식 11
Figure 112012087680646-pct00012
X1 = 염소, 브롬 및 요오드, X2 = C1-C4-알킬.
공정 단계 [V25]:
화학식 (XXIV)의 화합물을, 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7743-7752), 경우에 따라 용매 및 염기의 존재하에 벤조페논 히드라존과 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 제공한다. 이 목적에 필요한 화합물 (XXIV)은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 예를 들면, 문헌에 공지된 방법에 의해 락톤으로부터 수득될 수 있다 (Synthesis 2008, 20, 3229-3236).
공정 단계 [V25]를 수행하기 위해 용매로 사용하기에 적합한 것은 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 디클로로메탄이 바람직하다. 적합한 염기는 피리딘 및 삼차 아민이다. 피리딘이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응을 수행하기 위한 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 12 내지 96 시간, 바람직하게는 16 내지 24 시간이다.
공정 단계 [V26]:
화학식 (XXV)의 화합물을, 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7743-7752), 경우에 따라 용매 및 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공한다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 적합한 염기는 알칼리 금속 수소화물이다. 수소화나트륨이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 12 내지 96 시간, 바람직하게는 16 내지 24 시간이다.
공정 단계 [V27]:
화학식 (XXVI)의 화합물을, 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 WO2007018818), 경우에 따라 용매 및 산의 존재하에 반응시켜 화학식 (XXVII)의 N-아미노락탐을 제공한다.
공정 단계 [V27]을 수행하는데 적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매, 및 또한 이들의 혼합물이다. 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 적합한 산은 무기산, 및 또한 유기산이다. 염산이 바람직하다. 공정 단계 [V27]을 수행하기 위한 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 5 분 내지 2 시간, 바람직하게는 30 분이다.
공정 단계 [V28]:
화학식 (XXVII)의 N-아미노락탐을 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Tetrahedron 2007, 63, 11763-11770), 케토에스테르 (XXIX)와 반응시켜 화학식 (XXIX)의 화합물을 제공한다. 이를 위해 필요한 케토에스테르 (XXVIII)는 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 예를 들면, 문헌에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다 (Helv. Chim. Acta 2010, 93, 1261-1273).
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 피리딘이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 50 ℃이다. 공정 단계 [V28]을 수행하기 위한 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 24 시간 내지 72 시간, 바람직하게는 48 시간이다.
공정 단계 [V29]:
예를 들면, 문헌[Eur. J. Med. Chem 1984, 19, 215-218]에 기술된 바와 같이, 화학식 (XXIX)의 화합물을 염기성 조건하에 폐환하여 화학식 (XXX)의 피라졸 에스테르를 제공할 수 있다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 디메틸포름아미드가 바람직하다. 적합한 염기는 알칼리 금속 수소화물 및 알칼리 금속 탄산염이다. 탄산세슘이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃이다. 반응 온도는 반응 규모에 따라 달라지며, 2 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 4 시간 내지 6 시간이다.
공정 단계 [V30]:
화학식 (XXX)의 피라졸 에스테르를 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Org. Lett. 2005, 7, 4753-4756) 가수분해하여 화학식 (XXXI)의 피라졸카복실산을 제공한다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 메탄올이 바람직하다. 적합한 염기는 알칼리 금속 수산화물이다. 수산화나트륨이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 1 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 6 시간이다.
공정 단계 [V31]:
화학식 (XXXII)의 락톤을 루이스산의 존재하에서 벤조페논 히드라존과 반응시켜 화학식 (XXXIII)의 화합물을 제공한다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 디클로로메탄이 바람직하다. 적합한 루이스산은 트리알킬알루미늄 유도체이다. 트리메틸알루미늄이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 1 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 6 시간이다.
공정 단계 [V32]:
화학식 (XXXIII)의 알콜을 적합한 할로겐화제와 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 논문 "Triphenylphosphine-Carbon Tetrabromide" in Encyclopeadia of Reagents for Organic Synthesis, Wiley, 1995) 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 제공한다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 디클로로메탄이 바람직하다. 적합한 할로겐화제는 예를 들면, 트리페닐포스판/할로겐화 탄화수소 조합물, 및 할로황 화합물 (예를 들면 티오닐 클로라이드)이다. 트리페닐포스판/사브롬화탄소가 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 30 분 내지 8 시간, 바람직하게는 1 시간이다.
공정 단계 [V33]:
화학식 (XXXIII)의 화합물을 할로설폰산 및, 경우에 따라, 염기와 반응시켜 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공한다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 디클로로메탄 및 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 적합한 할로설폰산은, 예를 들면, 메틸설포닐 클로라이드 및 톨릴설포닐 클로라이드이다. 메틸설포닐 클로라이드가 바람직하다. 적합한 염기는 피리딘 유도체 및 알칼리 금속 수소화물이다. 피리딘 및 수소화나트륨이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 6 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 12 시간 내지 24 시간이다.
공정 단계 [V34]:
화학식 (XXVII)의 N-아미노락탐을, 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Eur. J. Med. Chem 2010, 45, 3384-3388), 경우에 따라 용매의 존재하에 화학식 (XXXIV)의 아세토페논과 반응시켜 화학식 (XXXV)의 화합물을 제공한다. 이를 위해 필요한 아세토페논 (XXXIV)은 상업적으로 입수할 수 있다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 에탄올이 바람직하다 . 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 6 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 12 시간이다.
공정 단계 [V35]:
화학식 (XXXV)의 화합물을, 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Zeitschrift fuer Naturforschung-B 2003, 58, 678-685), 경우에 따라 용매의 존재하에 아세트산 무수물과 반응시켜 화학식 (VII)의 피라졸을 제공한다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 아세트산 무수물이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 2 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 4 시간 내지 6 시간이다.
공정 단계 [V36]:
화학식 (XXXI)의 피라졸카복실산을 염기 및 할로겐화제와 문헌에 공지된 방법에 따라 (예를 들면 Org. Lett. 2005, 7, 4753-4756) 반응시켜 화학식 (VIII)의 5-할로피라졸을 제공한다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 용매 및 이들의 혼합물이다. 디메틸포름아미드가 바람직하다. 적합한 할로겐화제는 할로숙신이미드 시약이다. N-요오도숙신이미드가 바람직하다. 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염이다. 중탄산나트륨이 바람직하다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 반응 규모에 따라 달라지며, 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 12 시간이다.
하기 화학식 (VIIIb)의 화합물은 신규하며 또한 본 발명의 대상이 된다:
Figure 112012087680646-pct00013
상기 식에서, 기호는 다음 의미를 가진다:
A1은 3-, 4- 또는 5-위치에서 R7에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 페닐 환, 또는 R8에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있는 티오페닐 환을 나타내고,
R2, R7, R8 및 Y는 상술된 일반적이거나, 바람직하거나, 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 의미를 가지며,
X1은 염소, 브롬, 요오드를 나타내나;
단, 3-브로모-5,6-디하이드로-2-페닐-4H-피롤로[1,2-b]피라졸, 3-요오도-2-페닐피라졸로[1,5-c]-피리미딘-7(6H)-티온 및 3-브로모-2-페닐피라졸로[1,5-c]피리미딘-7(6H)-티온은 제외된다.
하기 화학식 (VIIx)의 화합물은 신규하며 또한 본 발명의 대상이 된다:
Figure 112012087680646-pct00014
상기 식에서, 기호는 다음 의미를 가진다:
A2는 임의로 일- 또는 다치환된 티오페닐 환을 나타내거나, 또는 3-, 4- 또는 5-에서 임의로 일- 또는 다치환된 페닐 환을 나타내고, 이 경우 치환체는 F, Cl, Br, I, 시아노, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시로 구성된 그룹중에서 선택되며;
Y는 인접 질소원자 "1" 및 두 탄소원자 "2" 및 "3"과 함께, 식 1에 예시된 H-2, H-3, H-4, H-5, H-6, H-7, H-8 및 H-9로 구성된 그룹중에서 선택되는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기에서 s는 0 내지 4의 수이며:
R2는 상술된 특히 바람직하거나, 매우 특히 바람직한 의미를 가진다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸 유도체를 함유하는, 원치않는 미생물을 구제하고 식물 및 식물 부위에서 진균독을 감소시키기 위한 작물 보호 조성물에 관한 것이다. 이들은 바람직하게는 농업용으로 적합한 보조제, 용매, 담체, 계면활성제 또는 증량제를 포함하는 살진균성 조성물이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸 유도체를 식물병원성 진균 및/또는 이들의 서식지에 적용하는 것을 특징으로 하는, 원치않는 미생물의 구제방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 담체라는 것은, 특히 식물 또는 식물 부위 또는 종자 적용을 위해 적용성을 개선하도록 활성 화합물과 혼합되거나, 활성 화합물에 결합되는 천연 또는 합성의 유기 또는 무기 물질을 의미한다. 일반적으로, 고체 또는 액체일 수 있는 담체는 불활성이고, 농업적으로 사용하기에 적합하여야 한다.
적합한 고체 또는 액체 담체는, 예를 들어 암모늄염, 및 카올린, 점토, 활석, 쵸크, 석영, 아타펄기트, 몬트모릴로나이트 또는 규조토와 같은 분쇄된 천연 광물, 및 미분 실리카, 알루미나 및 천연 또는 합성 실리케이트와 같은 분쇄된 합성 광물, 수지, 왁스, 고체 비료, 물, 알콜, 특히 부탄올, 유기 용매, 광유 및 식물성 오일 및 또한 이들의 유도체이다. 이들 담체의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 적합한 과립제용 고체 담체는, 예를 들어 방해석, 대리석, 경석, 해포석 및 백운석과 같은 분쇄 및 분류된 천연 암석, 또는 무기 및 유기 가루의 합성 과립, 및 톱밥, 코코넛 껍질, 옥수수 속대 및 담배줄기와 같은 유기물질의 과립이다.
적합한 액화가스 증량제 또는 담체란 주변 온도 및 대기압하에서 가스 상태인 액체를 의미하며, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 이를테면 부탄, 프로판, 질소 및 이산화탄소와 같은 에어로졸 추진제이다.
점착부여제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오즈, 및 아라비아고무, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 아세테이트와 같은 천연 및 합성 분말, 과립 또는 라텍스 형태의 중합체, 또는 세팔린 및 레시틴과 같은 천연 인지질 및 합성 인지질이 제제에 사용될 수 있다. 그밖의 가능한 첨가제는 광유 및 식물유이다.
사용된 증량제가 물인 경우에는, 예를 들어 유기 용매가 또한 보조 용매로 사용될 수 있다. 적합한 액체 용매는, 주로 크실렌, 톨루엔 또는 알킬나프탈렌과 같은 방향족 화합물; 클로로벤젠, 클로로에틸렌 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 방향족 및 염소화 지방족 탄화수소; 사이클로헥산 또는 파라핀, 예를 들어, 광유 분획, 광유 및 식물유와 같은 지방족 탄화수소; 부탄올 또는 글리콜과 같은 알콜 및 그들의 에테르 및 에스테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논과 같은 케톤; 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드와 같은 강한 극성 용매, 및 물이다.
본 발명에 따른 조성물은 추가의 성분, 예를 들면 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제는 이온성 또는 비이온성 유화제, 분산제 또는 습윤제 또는 이들 계면활성제의 혼합물일 수 있다. 이들 계면활성제의 예로는, 폴리아크릴산염, 리그노설폰산염, 페놀설폰산염 또는 나프탈렌설폰산염, 에틸렌 옥사이드와 지방 알콜 또는 지방산 또는 지방 아민과의 중축합물, 치환된 페놀(바람직하게는, 알킬페놀 또는 아릴페놀), 설포숙신산 에스테르염, 타우린 유도체(바람직하게는, 알킬 타우레이트), 폴리에톡실화 알콜 또는 페놀의 인산 에스테르, 폴리올의 지방 에스테르, 및 설페이트, 설포네이트 및 포스페이트를 포함하는 화합물의 유도체, 예를 들면 알킬아릴 폴리글리콜 에테르, 알킬설포네이트, 알킬 설페이트, 아릴설포네이트, 던백질 가수분해물, 리그노설파이트 폐액 및 메틸셀룰로즈를 들 수 있다. 하나의 활성 화합물 및/또는 하나의 불활성 담체가 수불용성이고, 적용이 물에서 일어나는 경우, 계면활성제의 존재가 필요하다. 바람직하게, 계면활성제의 함량은 본 발명에 따른 조성물의 5 내지 40 중량%일 수 있다.
착색제, 예를 들어 산화철, 산화티탄 및 페로시안 블루와 같은 무기안료, 및 알리자린 염료, 아조염료 및 금속 프탈로시아닌 염료와 같은 유기 염료, 및 철, 망간, 붕소, 구리, 코발트, 몰리브덴 및 아연의 염과 같은 미량 영양소가 사용될 수 있다.
경우에 따라서는 또한, 예를 들어, 보호 콜로이드, 결합제, 점착제, 농후제, 요변성물질(thixotropic substance), 침투제, 안정화제, 격리제, 복합물 형성제 등의 다른 추가의 성분들도 포함될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 제제화용으로 통상 사용되는 임의의 고체 또는 액체 첨가제와 배합될 수 있다.
일반적으로, 제제는 활성 화합물을 0.05 내지 99 중량%, 0.01 내지 98 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95 중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 90 중량%, 매우 특히 바람직하게는 10 내지 70 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 그 자체로, 또는 그의 각 물리적 및/또는 화학적 성질에 따라서 그의 제제 형태로, 또는 이로부터 제조된 사용형, 이를테면 에어로졸, 캡슐 현탁액, 냉무 농축물, 온무 농축물, 캡슐화된 과립, 미세 과립, 종자 처리용 유동성 농축물, 즉석 사용 용액, 뿌릴 수 있는 가루(dustable powder), 유화성 농축물, 수중유 유제, 유중수 유제, 마크로과립, 마이크로과립, 오일 분산성 분말, 오일 혼화성 유동성 농축물, 오일 혼화성 액체, 포움, 페이스트, 농약 코팅 종자, 현탁 농축물, 현탁-유제 농축물, 가용성 농축물, 현탁액, 수화제, 가용성 분말, 더스트 및 과립, 수용성 과립 또는 정제, 종자 처리용 수용성 분말, 수화제, 활성 화합물이 함침된 천연 제품 및 합성 물질, 종자용 코팅 물질 및 중합 물질중의 마이크로캡슐, ULV 냉무제 및 온무제로서 사용될 수 있다.
언급된 제제는 공지된 방법 자체에 의해, 예를 들면 활성 화합물을, 적어도 하나의 통상적인 중량제, 용매 또는 희석제, 유화제, 분산제 및/또는 결합제 또는 고정제, 습윤제, 발수제, 경우에 따라 건조제 및 UV 안정화제 및, 경우에 따라 염료 및 안료, 소포제, 방부제, 이차 농조화제, 점착제, 지베렐린 및 다른 가공 보조제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 사용 준비가 되어 있고 식물 또는 종자에 적합한 장비와 함께 적용될 수 있는 제제뿐 아니라, 사용전 희석되어야 하는 상업적 농축물도 포함한다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 그의 (상업적) 제제 및 이들 제제로부터 제조된 사용형중에 살충제, 유인제, 소독제, 살균제, 살비제, 살선충제, 살진균제, 성장조절제, 제초제, 비료, 약해완화제 및/또는 정보물질과 같은 기타 (공지된) 활성 화합물과의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물로 식물 및 식물 부위를 처리하는 것은 통상의 처리 방법에 의해, 예를 들어 침지, 분무, 분사, 관개, 증발, 더스팅, 분사, 살포, 포밍, 도포, 뿌리기, 급수(드렌칭), 세류 관개에 의해서 및, 전파 물질, 특히 종자의 경우에는 또한 건조 종자 처리용 분말, 종자 처리용 용액, 슬러리 처리용 수용성 분말, 외피형성, 일 이상의 층 코팅 등에 의해 직접, 또는 그의 주변, 서식지 또는 저장 공간에 작용시킴으로써 수행된다. 활성 화합물을 극소 용적법으로 적용하거나, 활성 화합물 제제 또는 활성 화합물 자체를 토양에 주입하는 것 또한 가능하다.
본 발명은 또한 종자 처리 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 단락의 방법중 한 방법으로 처리된 종자에 관한 것이다. 본 발명에 따른 종자는 종자를 원치 않는 진균으로부터 보호하기 위한 방법에 사용된다. 이들 방법에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성 화합물로 처리된 종자가 사용된다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 종자를 처리하는데 특히 적합하다. 유해 유기체에 의해 야기되는 대부분의 작물 피해는 종자가 저장되는 동안과 종자 파종 후 뿐만 아니라 식물이 발아하는 동안 및 발아후 종자 감염으로 촉발된다. 이러한 현상은 발아 식물의 뿌리 및 새싹이 특히 민감하고 심지어 약간의 피해에도 전체 식물이 고사할 수 있기 때문에 특히 관건이다. 따라서, 적절한 조성물을 사용하여 종자 및 발아 식물을 보호하는 것이 특히 관심사이다.
식물의 종자를 처리하여 식물병원성 진균을 구제하는 것은 예전부터 알려져 왔으며 지속적인 개량 과제이다. 그러나, 종자 처리는 만족할만한 방식으로 해결하는 것이 번번히 곤란한 일련의 문제를 갖고 있다. 따라서, 파종후 또는 식물 출현후 작물 보호제의 추가 적용을 필요로 하지 않거나, 또는 추가 적용이 적어도 상당히 감소된 종자 및 발아 식물의 보호방법을 개발하는 것이 요망된다. 사용된 활성 화합물이 식물 자체에는 피해를 입히지 않으면서 식물병원성 진균의 침습으로부터 종자 및 발아 식물을 최대한 보호하는 방식으로, 사용되는 활성 화합물의 양을 최적화시키는 것이 또한 요망된다. 특히, 종자 처리방법은 또한 작물 보호제를 최소한으로 사용함으로써 종자 및 발아 식물을 최적으로 보호하기 위하여 형질전환(transgenic) 식물의 고유 살진균성을 고려하여야 한다.
따라서, 본 발명은 또한 종자를 본 발명에 따른 조성물로 처리하여 종자 및 발아 식물을 식물병원성 진균의 침습으로부터 보호하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 종자 및 발아 식물을 식물병원성 진균으로부터 보호하기 위해 종자를 처리하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식물병원성 진균으로부터 보호되도록 본 발명에 따른 조성물로 처리된 종자에 관한 것이다.
출현후 식물에 피해를 입히는 식물병원성 진균의 구제는 주로 작물 보호제로 토양 및 식물의 지상부를 처리함으로써 이루어진다. 작물 보호 조성물이 환경과 인간 및 동물의 건강에 타격을 줄 수 있다는 우려로, 활성 화합물의 적용량을 줄이려는 노력이 있어 왔다.
본 발명의 한가지 이점은 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물의 특정 전신성으로 인해, 이들 활성 화합물 및 조성물로 종자를 처리하는 것이 식물병원성 진균으로부터 종자 자체뿐 아니라 출현후 식물도 보호한다는 것이다. 이에 따라, 파종시 또는 그 직후 작물을 즉시 처리할 필요가 없다.
그밖에, 본 발명에 따른 활성 혼합물 또는 조성물이 특히 형질전환 종자에 사용되어 이 종자로부터 성장한 식물이 해충에 대항하여 작용하는 단백질을 발현할 수 있는 것이 유리한 것으로 고려되어야 한다. 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물로 종자를 처리함으로써, 예를 들어 살충 단백질의 발현만으로도 특정 해충이 구제될 수 있다. 놀랍게도, 해충 침습에 대한 보호 효과를 또한 증가시키는 추가의 상승 효과를 관찰할 수 있었다.
본 발명에 따른 조성물은 농업, 온실, 숲, 또는 또는 원예 분야 또는 포도재배시 사용되는 임의 식물 품종의 종자를 보호하는데 적합하다. 특히, 이는 곡물(예: 밀, 보리, 호밀, 라이밀, 수수, 귀리), 옥수수, 목화, 대두, 벼, 감자, 해바라기, 콩, 커피, 무(예: 사탕무 및 사료무), 땅콩, 유채, 양귀비, 올리브, 코코넛, 카카오, 사탕수수, 담배, 채소(예: 토마토, 오이, 양파 및 상추), 잔디 및 관상 식물(이하 참조)의 종자 형태를 취한다. 곡물(예: 밀, 보리, 호밀, 라이밀, 귀리), 옥수수 및 벼 종자의 처리가 특히 중요하다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물로 형질전환 종자를 처리하는 것이 또한 특히 중요하다. 이는 살충성을 갖는 폴리펩티드 또는 펩티드를 발현할 수 있는 적어도 하나의 이종 유전자를 포함하는 식물의 종자에 적용된다. 형질전환 종자내 이종 유전자는 바실러스(Bacillus), 리조비움(Rhizobium), 슈도모나스(Pseudomonas), 세타리아(Serratia), 트리코더마(Tri-choderma), 클라비박터(Clavibacter), 글로무스(Glomus) 또는 글리오클라듐(Glio-cladium)과 같은 종의 미생물로부터 유래될 수 있다. 바람직하게, 이종 유전자는 바실러스 에스피(Bacillus sp.)로부터 유래되며, 그의 유전자 산물은 유럽 조명충나방 및/또는 옥수수 뿌리벌레에 대해 활성을 나타낸다. 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis)로부터 유래된 이종 유전자가 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 본 발명에 따른 조성물은 그 자체로 또는 적합한 제제로 종자에 적용된다. 바람직하게, 종자는 어떠한 피해도 발생하지 않도록 하기에 충분히 안정한 상태로 처리된다. 일반적으로, 종자는 수확과 파종 사이 어느 시점에도 처리가 가능하다. 보통, 사용된 종자는 식물로부터 분리되며, 식물의 속, 껍질, 줄기, 외피, 털 또는 과육을 함유하지 않는다. 따라서, 예를 들어 수확하였거나, 세정처리되었거나, 15 중량% 미만의 수분 함량으로 건조된 종자를 사용하는 것이 가능하다. 다른 한편으로는, 건조후 예를 들어 물로 처리한 다음, 다시 건조시킨 종자를 사용할 수도 있다.
종자 처리시, 종자에 적용되는 본 발명에 따른 조성물의 양 및/또는 추가의 첨가제의 양은 종자 발아가 불리하게 영향을 받지 않거나, 발생된 식물이 피해를 입지 않게 선택되도록 주의를 기울여야 한다. 이는 특히 특정 적용 비율에서 식물독성 작용을 가질 수 있는 활성 화합물인 경우에 명심하여야 한다.
본 발명에 따른 조성물은 직접, 즉 추가 성분없이 희석되지 않고 적용될 수 있다. 일반적으로, 조성물을 적합한 제제 형태로 하여 종자에 적용하는 것이 바람직하다. 적합한 제제 및 종자 처리방법은 당업자들에게 알려져 있으며, 예를 들어 US 4,272,417 A호, US 4,245,432 A호, US 4,808,430 A호, US 5,876,739 A호, US 2003/0176428 Al호, WO 2002/080675 A1호, WO 2002/028186 A2호에 기술되어 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 화합물은 용액제, 유제, 현탁액, 산제, 포움, 슬러리 또는 기타 종자용 코팅 물질 및 ULV 제제와 같은 통상의 제제로 전환될 수 있다.
이들 제제는 활성 화합물을 통상의 첨가제, 이를테면 통상의 증량제 및 또한 용매 또는 희석제, 착색제, 습윤제, 분산제, 유화제, 소포제, 방부제, 이차 농조화제, 점착부여제, 지베렐린 및 물과 혼합하여 공지된 방법으로 제조된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자 드레싱 제제에 존재할 수 있는 착색제는 이러한 목적에 통상적인 모든 착색제를 포함한다. 수난용성 안료 및 수용성 염료 둘 다 사용될 수 있다. 예를 들자면, 로다민 B, C.I. 적색소 112 및 C.I. 적용매 1로 알려진 착색제가 언급될 수 있다.
본 발명의 종자 드레싱 제제에 존재할 수 있는 적합한 습윤제는 습윤성을 촉진하고 농화학 활성 화합물의 제제에 통상적으로 사용되는 모든 물질을 포함한다. 알킬나프탈렌설포네이트, 예컨대 디이소프로필- 또는 디이소부틸나프탈렌설포네이트를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 종자 드레싱 제제에 존재할 수 있는 적합한 분산제 및/또는 유화제는 농화학 활성 화합물의 제제에 통상적으로 사용되는 모든 비이온성, 음이온성 및 양이온성 분산제를 포함한다. 비이온성 또는 음이온성 분산제 또는 비이온성 및 음이온성 분산제의 혼합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 적합한 비이온성 분산제는 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 폴리머, 알킬페놀 폴리글리콜 에테르 및 트리스티릴페놀 폴리글리콜 에테르 및 이들의 설폰화 또는 설페이트화 유도체이다. 특히 적합한 음이온성 분산제는 리그노설포네이트, 폴리아크릴산염 및 아릴설포네이트/포름알데하이드 축합물이다.
본 발명의 종자 드레싱 제제에 존재할 수 있는 소포제는 농화학 활성 화합물의 제제에 통상적으로 사용되는 모든 기포 억제 화합물이다. 실리콘 소포제 및 마그네슘 스테아레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 종자 드레싱 제제에 존재할 수 있는 방부제는 농화학 조성물에서 이러한 목적으로 사용될 수 있는 모든 화합물이다. 예를 들자면, 디클로로펜 및 벤질 알콜 헤미포르말이 언급될 수 있다.
본 발명의 종자 드레싱 제제에 존재할 수 있는 이차 농조화제는 농화학 조성물에서 이러한 목적으로 사용될 수 있는 모든 화합물이다. 셀룰로즈 유도체, 아크릴산 유도체, 크산탄, 개질 점토, 및 또한 미분 실리카를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 종자 드레싱 제제에 존재할 수 있는 적합한 점착부여제는 종자 드레싱에 사용될 수 있는 모든 통상의 결합제이다. 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜 및 틸로스가 바람직한 것으로 언급될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자 드레싱 제제에 존재할 수 있는 적합한 지베렐린은 바람직하게는 지베렐린 A1, A3 (= 지베렐린산), A4 및 A7이며; 특히 바람직하게는, 지베렐린산이 사용된다. 지베렐린은 공지되었다(참조: R. Wegler "Chemie der Pflanzenschutz- und Schaedlingsbekaempfungsmittel" [Chemistry of Plant Protectants and Pesticides], Vol. 2, Springer Verlag, 1970, pp. 401-412).
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자 드레싱 제제는 형질전환 식물의 종자 를 비롯하여 임의의 각종 광범위 형태의 종자를 처리하기 위해 직접, 또는 사전에 물로 희석 후 사용될 수 있다. 이때에는 발현에 의해 형성된 물질과의 상호작용으로 상승효과가 발생할 수도 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 종자 드레싱 제제 또는 물을 첨가하여 그로부터 제조된 제제로 종자를 처리하는데 종자 드레싱에 일반적으로 사용될 수 있는 모든 믹서가 적합하다. 특히, 드레싱시 채용되는 특정 절차는 종자를 믹서에 도입하고, 특정 소정량의 종자 드레싱 제제를 그 자체로 또는 물로 희석한 후에 첨가한 후, 제제가 종자상에 균일하게 분포될 때까지 혼합하는 단계를 포함한다. 필요에 따라서는, 건조 공정이 뒤따르기도 한다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 강력한 살진균 활성을 지니며, 예를 들어 작물 보호 또는 물질 보호를 위해 원치않는 진균을 구제하기 위해 사용될 수 있다.
작물 보호시 본 발명에 따른 바이사이클릭 피리디닐피라졸 유도체는, 뿌리혹곰팡이류(Plasmodiophoromycetes), 난균류(Oomycetes), 호상균류(Chytridio-mycetes), 접합균류(Zygomycetes), 자낭균류(Ascomycetes), 담자균류(Basidio-mycetes) 및 불완전균류(Deuteromycetes)를 구제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 살진균 조성물은 식물병원성 진균을 치유적 또는 예방적으로 구제하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 종자, 식물 또는 식물 부위, 과실, 또는 식물이 자라고 있는 토양에 적용되는 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물을 사용하여 식물병원성 진균을 치유적 또는 예방적으로 구제하는 방법에 관한 것이다.
작물 보호에 있어 식물병원성 진균을 구제하기 위한 본 발명에 따른 조성물은 효과적이지만 식물독성이 아닌 양의 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. "효과적이지만 식물독성이 아닌 양"은 한편으로는 식물의 진균성 질병을 만족할만하게 또는 완전히 제거하면서, 어떤 상당한 식물독성의 증상도 수반하지 않기에 충분한 본 발명에 따른 조성물의 양을 의미한다. 일반적으로, 이러한 적용 비율은 비교적 넓은 범위로 변할 수 있으며, 그 비율은 예를 들면 식물병원성 진균, 식물 또는 작물, 기후 조건 및 본 발명에 따른 조성물의 성분과 같은 다수 요인에 따라 달라진다.
식물 질병을 구제하는데 필요한 농도에서 식물이 활성 화합물에 대해 우수한 내약성을 갖기 때문에 식물의 지상부, 번식 물질 및 종자, 및 토양의 처리가 가능하다.
본 발명에 따라 모든 식물 및 식물 부위가 처리될 수 있다. 여기에서 식물이란 원하거나 원치않는 야생 식물 또는 작물(자연 발생 작물 포함)과 같은 모든 식물 및 식물 집단을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 작물은 식물 육종권자의 주권으로 보호될 수 있거나 보호될 수 없는 식물 품종 및 형질전환(transgenic) 식물을 포함하여, 통상적인 육종 및 최적화 방법에 의해, 생명공학 또는 유전자공학에 의해 또는 이들 방법을 조합하여 얻을 수 있는 식물일 수 있다. 식물의 일부는 식물의 모든 지상 및 지하 부분 및 기관, 예를 들어 싹, 잎, 꽃 및 뿌리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 이들의 예로 잎, 침엽(needles), 자루(stalk), 줄기(stem), 꽃, 자실체, 과실, 종자, 뿌리, 괴경 및 뿌리 줄기가 언급될 수 있다. 수확 물질, 및 영양 및 생식 번식 물질, 예를 들어 묘목, 괴경, 뿌리 줄기, 자른 가지 및 종자가 또한 식물 부위에 포함된다.
본 발명에 따른 활성 화합물은 식물 내성이 우수하고, 온혈 동물에 허용하는 정도의 독성을 가지며, 친환경성이 우수하여서 식물 및 식물 기관을 보호하고, 수확량을 증산시키고, 수확 물질의 품질을 향상시키는데 적합하다. 이들은 바람직하게는 작물 보호제로도 사용될 수 있다. 이들은 정상적인 감수성 및 내성 종 및 발달의 모든 단계 또는 일부 단계에 대하여 활성적이다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 식물로는 목화, 아마, 덩굴식물, 과실, 채소류, 예컨대 장미과류(Rosaceae sp.)(예를 들어, 사과 및 배 등의 이과 식물(pip fruit) 뿐만 아니라, 살구, 체리 아몬드 및 복숭아 등의 핵과, 딸기 등의 씨없는 작은 과일), 리베시오이다에 종(Ribesioidae sp.), 가래나무과 종(Juglandaceae sp.), 자작나무과 종(Betulaceae sp.), 옻나무과 종(Anacardiaceae sp.), 참나무과 종(Fagaceae sp.), 뽕나무과 종(Moraceae sp.), 올레아세아에 종(Oleaceae sp.), 악티니다세아에 종(Actinidaceae sp.), 녹나무과 종(Lauraceae sp.), 파초과 종(Musaceae sp.)(예를 들어 바나나 플랜트 및 농장), 꼭두서니과 종(Rubiaceae sp.)(예를 들어 커피), 차나무과 종(Theaceae sp.), 스테르쿨리세아에 종(Sterculiceae sp.), 운향과 종(Rutaceae sp.)(예를 들어 레몬, 오렌지 및 자몽); 솔라나세아에 종(Solanaceae sp.)(예를 들어 토마토), 백합과 종(Liliaceae sp.), 아스터라세아 종(Asteraceae sp.)(예: 상추), 산형과 종(Umbelliferae sp.), 십자화과 종(Cruciferae sp.), 케노포디아세아 종(Chenopodiaceae sp.), 박과 종(Cucurbitaceae sp.)(예를 들어 오이), 부추과 종(Alliaceae ap.)(예: 부추, 양파), 파필리오나세아에 종(Papilionaceae sp.)(예를 들어 완두), 벼과 종(Gramineae sp.)(예를 들어 옥수수, 잔디, 밀, 호밀, 쌀, 보리, 귀리, 수수, 기장, 라이밀과 같은 곡물), 국화과 종(Asteraceae sp.)(예: 해바라기), 십자화과 종(Brassicaceae sp.)(예: 흰양배추, 적채, 브로콜리, 콜리플라워, 브루셀 양배추, 청경채, 콜라비, 가든무(garden radish), 유채, 겨자, 양고추냉이, 큰다닥냉이), 파바카에 종(Fabacae sp.)(예: 콩, 땅콩), 파필리오나세아에 종(Papilio-naceae sp.)(예를 들어 대두), 가지과 종(Solanaceae sp.)(예를 들어 감자), 케노포디아세아 종(Chenopodiaceae sp.)(예: 사탕무, 사료용무, 스위스근대, 근대뿌리); 정원 및 산림에 있는 유용 식물 및 관상용 식물; 및 각 경우 이들 식물의 유전자 변형된 품종이 언급될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따라 모든 식물 및 이들의 일부가 처리될 수 있다. 바람직한 구체예로, 야생 식물종 및 식물 재배종과 이들의 일부 또는 통상적인 생물학적 육종법, 예를 들어 교잡육종 또는 원형체 유합(protoplast fusion)에 의해 얻어지는 식물종 및 식물 재배종뿐 아니라 이들의 일부가 처리된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 적합하다면 통상적인 방법과 함께 유전자공학 방법으로 얻어진 형질전환 식물 및 식물 재배종(유전자 변형 유기체) 및 이들의 일부가 처리된다. 용어 "부분", "식물의 일부" 또는 "식물 부위"는 상기 설명되었다. 각 경우에 시판중이거나 사용중인 식물 재배종의 식물이 본 발명에 따라 특히 바람직하게 처리된다. 식물 재배종이라는 것은 통상적인 육종 기술, 돌연변이형성 또는 재조합 DNA 기술에 의해 얻어질 수 있는 새로운 성질("특성")을 갖는 식물로 이해되어야 한다. 이들은 재배종, 품종, 생리형 또는 유전자형일 수 있다.
본 발명에 따른 처리 방법은 유전자 변형 유기체(GMO), 예를 들어, 식물 또는 종자의 처리에 사용될 수 있다. 유전적으로 변형된 식물(또는 형질전환 식물)은 이종 유전자가 게놈에 안정하게 통합된 식물이다. "이종 유전자"라는 표현은 본질적으로, 식물 외부에서 제공되거나, 어셈블되고, 핵, 엽록체 또는 미토콘드리아 게놈에 도입된 경우 대상 단백질 또는 폴리펩티드를 발현하거나, 또는 식물중에 존재하는 다른 유전자(들)를 하향 조절 또는 침묵시킴으로써(예를 들어, 안티센스 기술, 공동억제 기술 또는 RNA 간섭(RNAi) 기술을 사용하여) 형질전환된 식물에 새롭거나 개선된 작물학적 특성 또는 그밖의 다른 특성을 제공하는 유전자를 의미한다. 게놈에 위치한 이종 유전자는 또한 이식유전자(transgene)로도 불린다. 식물 게놈에서 그의 특정 위치에 의해 정의되는 이식유전자는 형질전환 또는 유전자이식 이벤트로 언급된다.
식물 종 또는 식물 품종, 그들의 위치 및 생장 조건(토양, 기후, 생장 기간, 영양분)에 따라서, 본 발명에 따른 처리는 또한 초상가적("상승적") 효과를 일으킬 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 화합물 및 조성물의 적용 비율의 감소 및/또는 활성 스펙트럼의 확장 및/또는 활성 증가, 식물 생장성 향상, 고온 또는 저온 대한 내성 증가, 가뭄 또는 물 또는 토양 염분 함량에 대한 내성 증가, 개화성 증가, 수확 용이성, 성숙성 촉진, 수확량 증가, 더욱 큰 과실, 큰 식물 높이, 더 푸른 잎 색깔, 더 이른 개화, 수확 산물의 품질 및/또는 영양가 증대, 과실내의 더 높은 당도, 수확 산물의 더욱 우수한 저장 안정성 및/또는 가공성의 효과가 가능하고, 이는 실제로 예상되는 효과를 능가한다.
본 발명에 따른 활성 화합물의 배합물은 또한 특정 적용 비율에서 식물에 강화 효과를 발휘할 수 있다. 따라서, 이들은 원치않는 식물병원성 진균 및/또는 미생물 및/또는 바이러스 침습에 대해 식물의 방어 시스템을 동원하는데 적합하다. 이는, 필요에 따라, 예를 들면 진균에 대해 본 발명에 따른 배합물의 활성이 향상된 것에 대한 한 요인일 수 있다. 여기에서, 식물 강화(내성-유도) 물질이란, 처리 식물에 원치않는 식물병원성 진균을 접종하였을 때 식물에 이들 식물병원성 진균에 대해 상당한 정도의 저항성이 생기도록 식물의 방어 시스템을 자극할 수 있는 물질 또는 물질의 배합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 물질은 식물을 처리후 일정 기간동안 상기 언급된 병원균에 의한 침습으로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다. 보호 기간은 식물을 활성 화합물로 처리한 후 일반적으로 1 내지 10일, 바람직하게는 1 내지 7일에 이른다.
본 발명에 따라 바람직하게 처리되는 식물 및 식물 품종은 이들 식물에 특히 유리한 유용한 특성을 부여하는 유전자를 지니는 모든 식물이다(육종 및/또는 생명공학 수단에 상관없이)
본 발명에 따라 또한 바람직하게 처리되는 식물 및 식물 품종은 하나 이상의 생물적 스트레스에 대하여 내성이 있는 것으로, 즉, 상기 식물은 동물 및 미생물 해충, 예를 들어, 선충류, 곤충, 응애, 식물병원성 진균, 박테리아, 바이러스 및/또는 비로이드에 대한 방어성이 더욱 우수하다.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 및 식물 품종은 하나 이상의 비생물적 스트레스에 대하여 내성이 있는 식물이다. 비생물적 스트레스 조건은 예를 들어, 가뭄, 냉온 노출, 열 노출, 삼투성 스트레스, 홍수, 증가된 토양 염분, 증가된 광물 노출, 오존 노출, 높은 광 노출, 질소 영양분의 제한적 이용성, 인 영양분의 제한적 이용성, 응지 회피성(shade avoidance)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 및 식물 품종은 수확성 증가를 특징으로 하는 식물이다. 상기 식물에서 수확량 증가는 예를 들어, 개선된 식물 생리성, 생장 및 발달, 예를 들어, 물 이용 효율, 물 보유 효율, 개선된 질소 이용, 강화된 탄소 동화, 개선된 광합성, 증가된 발아 효율 및 가속화된 성숙의 결과일 수 있다. 수확량은 또한 이른 개화, 잡종 종자(hybrid seed) 생산용 개화 조절, 모종 생장력, 식물 크기, 절간(internode) 개수 및 거리, 뿌리 생장, 종자 크기, 과실 크기, 꼬투리 크기, 꼬투리 또는 이삭 개수, 꼬투리 또는 이삭당 종자 개수, 종자 부피, 강화된 종자 필링성(filling), 종자 이산성 감소, 꼬투리 열개(dehiscence) 감소 및 내도복성(lodging resistance)을 포함하나 이에 제한되지 않는 개선된 식물 아키텍쳐(architecture)에 의해 영향을 받을 수 있다(스트레스 및 비스트레스 조건하에서). 추가의 수확량 특성은 종자 조성, 예를 들어, 탄수화물 함량, 단백질 함량, 오일 함량 및 조성, 영양가, 반-영양적 화합물의 감소, 개선된 가공성 및 더욱 우수한 저장 안정성을 포함한다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 식물은 일반적으로 더욱 높은 수확량, 생장력, 활력 및 생물적 및 비생물적 스트레스 요인에 대한 내성을 초래하는 잡종강세 또는 잡종 생장력의 특성을 이미 발현한 잡종 식물이다. 이러한 식물은 일반적으로 근교 웅성-불임 어버이 계통(inbred male-sterile parent line)(자성 어버이)을 다른 근교 웅성-번식성 어버이 계통(웅성 어버이)과 이종교배시켜 만들어진다. 잡종 종자는 일반적으로 웅성 불임 식물로부터 수확되어, 재배자들에게 판매된다. 웅성 불임 식물은 때때로(예: 옥수수에서) 수꽃이삭제거(detasseling), 즉, 웅성 생식기관(또는 웅성 꽃)의 기계적 제거에 의해 생성될 수 있으나, 더욱 일반적으로 웅성 불임성은 식물 게놈에서 유전 결정기의 결과이다. 이 경우 및 특히, 종자가 잡종 식물로부터 수확될 원하는 산물일 때, 이는 전형적으로 잡종 식물에서 웅성 번식성을 완전히 회복시키는 것을 보장하는데 유용하다. 이는 웅성 어버이가 웅성 불임성에 관여하는 유전 결정기를 함유한 잡종 식물에서 웅성 생식성을 회복시킬 수 있는 적절한 생식성 회복 유전자를 갖도록 보장함으로써 달성될 수 있다. 웅성 불임성 유전 결정기는 세포질에 위치할 수 있다. 세포질 웅성 불임성(CMS)의 예는 예를 들어, 브라시카 종(Brassica species)에서 기술되었다. 그러나, 웅성 불임성 유전 결정기는 또한 핵 게놈에 위치할 수도 있다. 웅성 불임 식물은 또한 유전자 공학과 같은 식물 생명공학 방법으로 얻어질 수 있다. 웅성-불임 식물을 얻는 특히 유용한 수단은 WO 89/10396호에 기술되었고, 여기에서는, 예를 들어, 리보누클레아제, 예를 들어, 바르나제(barnase)가 수술의 융단 세포에서 선택적으로 발현된다. 이어서, 생식성이 리보누클레아제 억제제, 예를 들어, 바르스타(barstar)의 융단 세포에서의 발현으로 회복될 수 있다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 식물 또는 식물 품종(유전자 공학과 같은 식물 생명공학 방법으로 얻어짐)은 제초제 내성 식물, 즉, 하나 이상의 주어진 제초제에 내성이 있도록 만들어진 식물일 수 있다. 이러한 식물은 유전자 형질전환, 또는 이러한 제초제 내성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물의 선별로 얻을 수 있다.
제초제-내성 식물은 예를 들어, 글리포세이트-내성 식물, 즉, 제초제 글리포세이트 또는 그의 염에 내성이 있도록 만들어진 식물이다. 식물은 상이한 수단을 통해 글리포세이트에 내성으로 만들어질 수 있다. 예를 들어, 글리포세이트-내성 식물은 식물을 효소 5-에놀피루빌시키메이트-3-포스페이트 신타제(EPSPS)를 코딩하는 유전자로 형질전환시켜 얻을 수 있다. 이러한 EPSPS 유전자의 예는 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 박테리아의 AroA 유전자(돌연변이 CT7), 아르고박테리움 종(Argobacterium sp.) 박테리아의 CP4 유전자, 페투니아(Petunia) EPSPS를 코딩하는 유전자, 토마토 EPSPS 또는 엘레우신(Eleusine) EPSPS이다. 이는 또한 돌연변이 EPSPS일 수 있다. 글리포세이트-내성 식물은 또한 글리포세이트 옥시도-리덕타제 효소를 코딩하는 유전자를 발현하여 얻을 수 있다. 글리포세이트-내성 식물은 또한 글리포세이트 아세틸 트랜스퍼라제 효소를 코딩하는 유전자를 발현하여 얻을 수 있다. 글리포세이트-내성 식물은 또한 상기 언급된 유전자의 자연-발생 돌연변이를 함유하는 식물을 선택하여 얻을 수도 있다.
다른 제초제 내성 식물은 효소 글루타민 신타제를 억제하는 제초제, 예를 들어, 비알라포스, 포스피노트리신 또는 글루포시네이트에 내성이 있도록 만들어진 식물이다. 이러한 식물은 제초제를 해독하는 효소 또는 억제에 내성이 있는 돌연변이 글루타민 신타제 효소를 발현하여 얻을 수 있다. 이러한 유효한 해독 효소중 하나는 포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제(예를 들어, 스트렙토마이세스 종(Streptomyces species)으로부터의 바(bar) 또는 팻(pat) 단백질)를 코딩하는 효소이다. 외인성 포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제를 발현하는 식물이 또한 게재되었다.
추가적인 제초제-내성 식물은 또한 효소 하이드록시페닐피루베이트디옥시게나제(hydroxyphenylpyruvatedioxygenase, HPPD)를 억제하는 제초제에 내성이 있도록 만들어진 식물이다. 하이드록시페닐피루베이트디옥시게나제는 파라-하이드록시페닐피루베이트(HPP)가 호모겐티세이트(homogentisate)로 형질전환되는 반응을 촉매화하는 효소이다. HPPD 억제제에 내성이 있는 식물은 자연 발생 내성 HPPD 효소를 코딩하는 유전자 또는 돌연변이 HPPD 효소를 코딩하는 유전자로 형질전환될 수 있다. HPPD 억제제에 대한 내성은 또한, HPPD 억제제에 의한 고유 HPPD 효소의 억제에도 불구하고 식물을 호모겐티세이트 형성을 가능하게 하는 특정 효소를 코딩하는 유전자로 형질전환시켜 얻을 수 있다. 식물의 HPPD 억제제에 대한 내성은 또한, 식물을 HPPD-내성 효소를 코딩하는 유전자 외에 프레페네이트 데하이드로게나제(prephenate dehydrogenase) 효소를 코딩하는 유전자로 형질전환시킴으로써 향상될 수도 있다.
그밖의 추가적인 제초제 내성 식물은 아세토락테이트 신타제(ALS) 억제제에 내성이 있도록 만들어진 식물이다. 공지된 ALS 억제제는 예를 들어, 설포닐우레아, 이미다졸리논, 트리아졸로피리미딘, 피리미디닐옥시(티오)벤조에이트 및/또는 설포닐아미노카보닐트리아졸리논 제초제를 포함한다. ALS 효소에서 다른 돌연변이(아세토하이드록시산 신타제, AHAS로도 공지됨)는 다른 제초제 및 제초제 그룹에 내성을 주는 것으로 공지되었다. 설포닐우레아-내성 식물 및 이미다졸리논-내성 식물의 생성이 국제 공개 WO 1996/033270호에 기술되었다. 추가의 설포닐우레아- 및 이미다졸리논-내성 식물이 또한, 예를 들어 WO 2007/024782호에 기술되었다.
이미다졸리논 및/또는 설포닐우레아에 내성이 있는 다른 식물은 돌연변이생성 유도, 제초제의 존재하에 세포 배양물에서의 선별 또는 돌연변이 육종에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 또는 식물 품종(유전자 공학과 같은 식물 생명공학 방법에 의해 얻어짐)은 곤충-내성 형질전환 식물, 즉, 특정 표적 곤충에 의한 공격에 내성이 있게 만들어진 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환, 또는 이러한 곤충 내성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물 선별로 얻을 수 있다.
본원에 사용된 "곤충-내성 형질전환 식물"에는 하기 1) 내지 8)을 코딩하는 코딩 시퀀스를 포함하는 적어도 하나의 이식유전자를 함유하고 있는 임의의 식물을 포함한다:
1) 바실러스 투링기엔시스(Bacillus thuringiensis) 유래 살충성 결정 단백질 또는 그의 살충성 부분, 예를 들어, 온라인(http://www.lifesci.sussex.ac.uk /Home/Neil_Crickmore/Bt/)에 기술된 살충성 결정 단백질, 또는 그의 살충성 부분, 예를 들면, Cry 단백질 클래스 Cry1Ab, Cry1Ac, Cry1F, Cry2Ab, Cry3Ae 또는 Cry3Bb의 단백질, 또는 그의 살충성 부분; 또는,
2) 바실러스 투링기엔시스 유래의 제2의 다른 결정 단백질 또는 그의 부분의 존재하에 살충성인 바실러스 투링기엔시스 유래의 결정 단백질 또는 그의 부분, 예를 들어, Cry34 및 Cry35 결정 단백질로 구성된 이원성 독소(binary toxin); 또는
3) 바실러스 투링기엔시스 유래의 두개의 다른 살충성 결정 단백질 부분들을 포함하는 잡종 살충성 단백질, 예를 들어, 상기 1)의 단백질 잡종, 또는 상기 2)의 단백질 잡종, 예를 들어, 옥수수 이벤트 MON98034(WO 2007/027777)에 의해 생산된 Cry1A.105 단백질; 또는
4) 표적 곤충 종에 대한 고도의 살충 활성을 얻고/얻거나, 영향을 받는 표적 곤충 종의 범위를 확대하기 위해, 및/또는 복제 또는 형질전환중에 코딩 DNA로 도입되는 변화 때문에 일부, 특히 1 내지 10개의 아미노산이 다른 아미노산으로 대체되는 상기 1) 내지 3)중 임의의 한 단백질, 예를 들어, 옥수수 이벤트 MON863 또는 MON88017에서 Cry3Bb1 단백질, 또는 옥수수 이벤트 MIR604에서 Cry3A 단백질; 또는
5) 바실러스 투링기엔시스 또는 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)로부터 분비된 살충성 단백질, 또는 그의 살충성 부분, 예를 들어, http://www.lifesci. sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html에 열거된 식물성 살충성(VIP) 단백질, 예를 들어, VIP3Aa 단백질 부류의 단백질; 또는
6) 바실러스 투링기엔시스 또는 바실러스 세레우스로부터 분비된 제2 단백질의 존재하에서 살충성인 바실러스 투링기엔시스 또는 바실러스 세레우스로부터 분비된 단백질, 예를 들어, VIP1A 및 VIP2A 단백질로 구성된 이원성 독소; 또는
7) 바실러스 투링기엔시스 또는 바실러스 세레우스로부터 분비된 다른 단백질의 부분을 포함하는 잡종 살충성 단백질, 예를 들어, 상기 1)의 단백질 잡종 또는 상기 2)의 단백질 잡종; 또는
8) 표적 곤충 종에 대한 고도의 살충 활성을 얻고/얻거나, 영향을 받는 표적 곤충 종의 범위를 확대기 위해, 및/또는 복제 또는 형질전환중에(여전히 살충성 단백질을 코딩하면서) 코딩 DNA로 도입되는 변화 때문에 일부, 특히 1 내지 10개의 아미노산이 다른 아미노산으로 대체되는 상기 1) 내지 3)중 임의의 한 단백질, 예를 들어, 목화 이벤트 COT102에서 VIP3Aa 단백질.
물론, 본 원에 사용된 곤충-내성 형질전환 식물은 또한, 상기 1 내지 8 부류중 임의의 한 단백질을 코딩하는 유전자 조합을 포함하는 임의의 식물도 포함한다. 일 구체예에 있어서, 곤충-내성 식물은 다른 표적 곤충 종에 대한 상이한 단백질을 사용하는 경우 영향을 받는 표적 곤충 종의 범위를 확대하거나, 또는 동일 표적 곤충 종에 대하여는 살충성이나, 곤충에서 다른 수용체 결합 부위에 결합하는 것과 같이 다른 작용 모드를 갖는 상이한 단백질을 사용함으로써 식물의 곤충 내성 발생을 지연시키도록 상기 1 내지 8 부류중 임의의 한 단백질을 코딩하는 복수의 이식유전자를 함유한다.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 또는 식물 품종(유전자 공학과 같은 식물 생명공학 방법에 의해 얻어짐)은 비생물적 스트레스에 대해 내성이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환, 또는 이러한 스트레스 내성을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물 선별로 얻을 수 있다. 특히 유용한 스트레스 내성 식물로는 다음을 예로 들 수 있다:
a. 식물 세포 또는 식물에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP) 유전자의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있는 이식유전자를 함유하는 식물.
b. 식물 또는 식물 세포의 PARG를 코딩하는 유전자의 발현 및/또는 활성을 감소시킬 수 있는 스트레스 내성 강화 이식유전자를 함유하는 식물.
c. 니코틴아미다제, 니코티네이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐 트랜스퍼라제, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 신쎄타제 또는 니코틴 아미드 포스포리보실트랜스퍼라제를 포함하는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 샐비지 합성 경로(salvage synthesis pathway)의 식물-기능성 효소를 코딩하는 스트레스 내성 강화 이식유전자를 함유하는 식물.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 또는 식물 품종(유전자 공학과 같은 식물 생명공학 방법에 의해 얻어짐)은 다음과 같이 수확 산물의 양, 품질 및/또는 저장 안정성 변경 및/또는 수확 산물의 특정 성분의 특성 변경을 나타낸다:
1) 변성 전분을 합성하여 물리-화학적 특성, 특히, 아밀로스 함량 또는 아밀로스/아밀로펙틴 비, 분지 도, 평균 쇄 길이, 측쇄 분포, 점도 거동, 겔화 강도, 전분 낱알 크기 및/또는 전분 낱알 형태가 야생형 식물 세포 또는 식물에서 합성된 전분에 비해 변경됨에 따라 특수 적용에 보다 적합한 형질전환 식물.
2) 비전분 탄수화물 중합체를 합성하거나, 또는 유전적 변형없이 야생형 식물에 비해 특성이 변경된 비전분 탄수화물 중합체를 합성하는 형질전환 식물. 예로는 이눌린 및 레반형(levan-type)의 폴리프럭토스를 생성하는 식물, 알파-1,4-글루칸을 생성하는 식물, 알파-1,6 분지된 알파-1,4-글루칸을 생성하는 식물, 알터난을 생성하는 식물을 들 수 있다.
3) 히알루로난을 생성하는 형질전환 식물.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 또는 식물 품종(유전자 공학과 같은 식물 생명공학 방법에 의해 얻어짐)은 섬유 특성이 변경된 식물, 예컨대 목화 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환에 의해서나, 이와 같이 섬유 특성 변경을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물을 선별하여 얻을 수 있으며, 다음을 포함한다:
a) 변경된 형태의 셀룰로스 합성효소 유전자를 함유하는 식물, 예컨대 목화 식물,
b) 변경된 형태의 rsw2 또는 rsw3 상동성 핵산을 함유하는 식물, 예컨대 목화 식물;
c) 수크로스 포스페이트 합성효소 발현이 증가된 식물, 예컨대 목화 식물;
d) 수크로스 합성효소 발현이 증가된 식물, 예컨대 목화 식물;
e) 섬유 세포 근거로, 예를 들면 섬유-선택적 β-1,3-글루카나제 하향조절을 통해 플라스모데스마타 게이팅(plasmodesmatal gating) 시기가 변경된 식물, 예컨대 목화 식물;
f) 예를 들면 nodC 및 키틴 합성효소 유전자를 포함하는 N-아세틸글루코사민트랜스포라제 유전자 발현을 통해 반응성이 변경된 섬유를 가지는 식물, 예컨대 목화 식물.
본 발명에 따라 또한 처리될 수 있는 식물 또는 식물 재배종(유전자 공학과 같은 식물 생명공학 방법에 의해 얻어짐)은 오일 프로필 특성이 변경된 식물, 예컨대 유채 또는 관련 배추속(Brassica) 식물이다. 이러한 식물은 유전자 형질전환에 의해서나, 이와 같이 오일 특성 변경을 부여하는 돌연변이를 함유하는 식물을 선별하여 얻을 수 있으며, 다음을 포함한다:
a) 고올레산 함량의 오일을 생산하는 식물, 예컨대 유채 식물;
b) 저 리놀렌산 함량의 오일을 생산하는 식물, 예컨대 유채 식물;
c) 포화 지방산 수준이 낮은 오일을 생산하는 식물, 예컨대 유채 식물.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 특히 유용한 형질전환 식물은 하나 이상의 독소를 코딩하는 유전자를 하나 이상 포함하는 식물로서, YIELD GARD®(예: 옥수수, 목화, 대두), KnockOut®(예: 옥수수), BiteGard®(예: 옥수수), Bt-Xtra®(예: 옥수수), StarLink®(예: 옥수수), Bollgard®(목화), Nucotn®(목화), Nucotn 33B®(목화), NatureGard®(예: 옥수수), Protecta®및 NewLeaf®(감자) 상품명으로 시판되고 있는 것이다. 제초제-내약성 식물의 예로 Roundup Ready®(글리포세이트 내약성, 예: 옥수수, 목화, 대두), Liberty Link®(포스피노트리신 내약성, 예: 유채), IMI®(이미다졸리논 내약성) 및 SCS®(설포닐우레아 내약성, 예: 옥수수) 상품명으로 시판되고 있는 옥수수 품종, 목화 품종 및 대두 품종이 언급될 수 있다. 제초제-내약성 식물(제초제 내약성을 위해 통상적인 방법으로 육종된 식물)의 예로 Clearfield® 명으로 시판되고 있는 품종(예: 옥수수)이 언급될 수 있다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 특히 유용한 형질전환 식물은, 예를 들어 다양한 국가 또는 지역의 감독 기관 데이터베이스에 언급되어 있는 형질전환 이벤트 또는 형질전환 이벤트 조합을 지니고 있는 식물이다(참조예: http://gmoinfo. jrc.it/gmp　browse.aspx 및 http://www.agbios.com/dbase.php).
또한, 물질 보호를 위해, 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 공업용 물질이 원치 않는 미생물, 예를 들면 진균 등에 의해 감염 및 파괴되는 것으로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다.
여기에서 공업용 물질이란 산업적 용도로 제조된 무생 물질을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 미생물에 의한 변화 또는 파괴로부터 본 발명에 따른 활성 화합물에 의해 보호받고자 하는 공업용 물질은 접착제, 아교, 종이, 벽지, 보드, 직물, 카펫, 가죽, 목재, 페인트, 플라스틱 제품, 냉각 윤활제 및 미생물에 의해 감염되거나 파괴될 수 있는 기타 물질일 수 있다. 보호되는 물질의 범위내에 포함되는 것으로는 또한 미생물의 증식에 의해 불리한 영향을 받을 수 있는 생산 플랜트 및 빌딩, 예를 들어 냉각 회로, 냉각 및 가열 시스템, 에어컨 및 배기 장치가 언급될 수 있다. 본 발명의 목적상 바람직한 것으로 언급될 수 있는 공업용 물질은 접착제, 아교, 종이, 보드, 가죽, 목재, 페인트, 냉각 윤활제 및 열전달 유체, 특히 바람직하게는 목재이다. 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 부식, 부패, 변색, 탈색 또는 곰팡이 형성과 같은 불리한 효과를 예방할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 배합물 및 조성물은 유사하게 염수 또는 해수와 접하고 있는 물체, 예를 들어 선박 선체, 스크린, 그물, 구조물, 정박장 및 신호 시스템을 오염물로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다.
원치않는 진균을 구제하기 위한 본 발명에 따른 방법은 또한 저장 제품을 보호하는 데에도 이용될 수 있다. 본 발명에 있어서 저장 제품이란 장기 보호가 필요한, 식물성 또는 동물성 기원의 천연 물질 또는 그의 가공 제품으로 이해하면 된다. 식물성 기원의 저장 제품, 예를 들면 식물 또는 식물 부위, 이를테면 줄기, 잎, 괴경, 종자, 과실, 낟알 등이 새로이 수확된 상태로 또는 (전)건조, 습윤화, 세분화, 분쇄, 압축 또는 굽기에 의해 가공된 후 보호될 수 있다. 저장 제품의 정의는 또한 건축용 목재, 전신주 및 배리어와 같은 비가공 형태, 및 가구나 목재로 만들어진 제품과 같은 완성품 형태 모두의 목재를 포함한다. 동물 기원의 저장 제품은, 예를 들면 가죽, 레더, 모피 및 털 등이다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 부식, 부패, 변색, 탈색 또는 곰팡이 형성과 같은 불리한 효과를 예방할 수 있다.
본 발명에 따라 처리될 수 있는 진균 질병을 야기하는 몇가지 병원균의 예를 하기에 언급하지만, 이에 한정되지는 않는다:
예를 들어, 하기 백분병 병원균에 의한 질병:
Blumeria 종, 예컨대 Blumeria graminis 등;
Podosphaera 종, 예컨대 Podosphaera leucotricha 등;
Sphaerotheca 종, 예컨대 Sphaerotheca fuliginea 등;
Uncinula 종, 예컨대 Uncinula necator 등;
예를 들어, 하기 녹병 병원균에 의한 질병:
Gymnosporangium 종, 예컨대 Gymnosporangium sabinae 등;
Hemileia 종, 예컨대 Hemileia vastatrix 등;
Phakopsora 종, 예컨대 Phakopsora pachyrhizi 및 Phakopsora meibomiae 등;
Puccinia 종, 예컨대 Puccinia recondita 또는 Puccinia triricina 등;
Uromyces 종, 예컨대 Uromyces appendiculatus 등;
예를 들어, 하기 난균류 그룹중에서 선택되는 병원균에 의한 질병:
Bremia 종, 예컨대 Bremia lactucae 등;
Peronospora 종, 예컨대 Peronospora pisi 또는 Peronospora brassicae 등;
Phytophthora 종, 예컨대 Phytophthora infestans 등;
Plasmopara 종, 예컨대 Plasmopara viticola 등;
Pseudoperonospora 종, 예컨대 Pseudoperonospora humuli 또는 Pseudoperonospora cubensis 등;
Pythium 종, 예컨대 Pythium ultimum 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 잎 반점병 및 잎 시듦병:
Alternaria 종, 예컨대 Alternaria solani 등;
Cercospora 종, 예컨대 Cercospora beticola 등;
Cladiosporum 종, 예컨대 Cladiosporium cucumerinum 등;
Cochliobolus 종, 예컨대 Cochliobolus sativus(분생자 형태: Drechslera, 동형: Helminthosporium) 등;
Colletotrichum 종, 예컨대 Colletotrichum lindemuthanium 등;
Cycloconium 종, 예컨대 Cycloconium oleaginum 등;
Diaporthe 종, 예컨대 Diaporthe citri 등;
Elsinoe 종, 예컨대 Elsinoe fawcettii 등;
Gloeosporium 종, 예컨대 Gloeosporium laeticolor 등;
Glomerella 종, 예컨대 Glomerella cingulata 등;
Guignardia 종, 예컨대 Guignardia bidwelli 등;
Leptosphaeria 종, 예컨대 Leptosphaeria maculans 등;
Magnaporthe 종, 예컨대 Magnaporthe grisea 등;
Microdochium 종, 예컨대 Microdochium nivale 등;
Mycosphaerella 종, 예컨대 Mycosphaerelle graminicola 등;
Phaeosphaeria 종, 예컨대 Phaeosphaeria nodorum 등;
Pyrenophora 종, 예컨대 Pyrenophora teres 등;
Ramularia 종, 예컨대 Ramularia collocygni 등;
Rhynchosporium 종, 예컨대 Rhynchosporium secalis 등;
Septoria 종, 예컨대 Septoria apii 등;
Typhula 종, 예컨대 Typhula incarnata 등;
Venturia 종, 예컨대 Venturia inaequalis 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 뿌리 줄기병:
Corticium 종, 예컨대 Corticium graminearum 등;
Fusarium 종, 예컨대 Fusarium oxysporum 등;
Gaeumannomyces 종, 예컨대 Gaeumannomyces graminis 등;
Rhizoctonia 종, 예컨대 Rhizoctonia solani 등;
Tapesia 종, 예컨대 Tapesia acuformis 등;
Thielaviopsis 종, 예컨대 Thielaviopsis basicola 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 이삭 줄기(옥수수속 포함) 병:
Alternaria 종, 예컨대 Alternaria spp. 등;
Aspergillus 종, 예컨대 Aspergillus flavus 등;
Cladosporium 종, 예컨대 Cladosporium cladosporioides 등;
Claviceps 종, 예컨대 Claviceps purpurea 등;
Fusarium 종, 예컨대 Fusarium culmorum 등;
Gibberella 종, 예컨대 Gibberella zeae 등;
Monographella 종, 예컨대 Monographella nivalis 등;
Septoria 종, 예컨대 Septoria nodorum 등;
예를 들어, 하기 깜부기균에 의한 병:
Sphacelotheca 종, 예컨대 Sphacelotheca reiliana 등;
Tilletia 종, 예컨대 Tilletia caries, Tilletia controversa 등;
Urocystis 종, 예컨대 Urocystis occulta 등;
Ustilago 종, 예컨대 Ustilago nuda, Ustilago nuda tritici 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 과실 역병:
Aspergillus 종, 예컨대 Aspergillus flavus 등;
Botrytis 종, 예컨대 Botrytis cinerea 등;
Penicillium 종, 예컨대 Penicillium expansum 및 Penicillium purpurogenum 등;
Sclerotinia 종, 예컨대 Sclerotinia sclerotiorum 등;
Verticilium 종, 예컨대 verticilium alboatrum 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 종자- 및 토양성 시듦 썩음병, 및 묘종병:
Fusarium 종, 예컨대, Fusarium culmorum 등;
Phytophthora 종, 예컨대, Phytophthora cactorum 등;
Pythium 종, 예컨대, Pythium ultimum 등;
Rhizoctonia 종, 예컨대, Rhizoctonia solani 등;
Sclerotium 종, 예컨대, Sclerotium rolfsii 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 암성 질병, 혹 및 빗자루병:
Nectria 종, 예컨대 Nectria galligena 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 시듦병:
Monilinia 종, 예컨대 Monilinia laxa 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 잎, 꽃 및 과실 변형:
Taphrina 종, 예컨대 Taphrina deformans 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 목질 식물의 변성 질병:
Esca 종, 예컨대 Phaemoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum 및 Fomitiporia mediterranea 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 개화 및 종자 질병:
Botrytis 종, 예컨대 Botrytis cinerea 등;
예를 들어, 하기 종에 의한 식물 덩이줄기 질병:
Rhizoctonia 종, 예컨대 Rhizoctonia solani 등;
Helminthosporium 종, 예컨대 Helminthosporium solani 등;
예를 들어, 하기 박테리아 병원균에 의한 질병:
Xanthomonas 종, 예컨대 Xanthomonas campestris pv. oryzae 등;
Pseudomonas 종, 예컨대 Pseudomonas syringae pv. lachrymans 등;
Erwinia 종, 예컨대 Erwinia amylovora.
하기 대두 질병이 바람직하게는 방제될 수 있다:
예를 들어 하기에 의한 잎, 줄기, 꼬투리 및 종자상의 진균 질병:
알터나리아 잎반점(알터나리아 종. atrans tenuissima), 탄저병 (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), 갈색점 무늬병(Septoria glycines), 세르코스포라 잎점무늬 마름병(Cercospora kikuchii), 코아네포라 잎마름병(Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), 닥툴리오포라 잎마름병(Dactuliophora glycines), 백분병(Peronospora manshurica), 드레크슬레라 마름병(Drechslera glycini), 백성병 잎반점(Cercospora sojina), 렙토스파에룰리나 잎반점(Leptosphaerulina trifolii), 필로스티카 잎반점(Phyllosticta sojaecola), 꼬투리 줄기 마름병(Phomopsis sojae), 백분병(Microsphaera diffusa), 피레노카에타 잎반점(Pyrenochaeta glycines), 리족토니아 공중, 잎, 가지 마름병(Rhizoctonia solani), 녹병(Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), 반점병(Sphaceloma glycines), 스템필리움 잎 마름병(Stemphylium botryosum), 타겟 반점(Corynespora cassiicola) 등;
예를 들어 하기에 의한 뿌리 및 줄기 기부상의 진균 질병:
검은 근부병(Calonectria crotalariae), 탄저병(Macrophomina phaseolina), 푸사리움 마름병 또는 시듦병, 근부병 및 꼬투리 썩음병 및 윤반병(Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), 미코렙토디스쿠스 근부병(Mycoleptodiscus terrestris), 네오코스모스포라 (Neocosmopspora vasinfecta), 꼬투리 및 줄기 마름병(Diaporthe phaseolorum), 줄기 암종병(Diaporthe phaseolorum var. caulivora), 피토프토라 썩음병(Phytophthora megasperma), 갈색 줄기 썩음병(Phialophora gregata), 피티움 썩음병(Pythium aphanidermatum, Pythium irregulare, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), 리족토니아 근부병, 줄기 썩음병 및 잎잘록병(Rhizoctonia solani), 쉴레로티니아 줄기 썩음병(Sclerotinia sclerotiorum), 쉴레로티니아 백견병(Sclerotinia rolfsii), 티라비옵시스 근부병(Thielaviopsis basicola).
공업용 물질을 분해 또는 변형시킬 수 있는 생물로는 예를 들어, 진균이 언급될 수 있다. 본 발명에 따른 활성 화합물은 바람직하게는 진균, 특히 사상균, 목재 변색 및 목재 파괴 진균(바시디오마이세테스)에 작용한다. 이들로는 알터나리아(Alternaria), 예를 들어 알터나리아 테누이스(Alternaria tenuis), 아스퍼길루스(Aspergillus), 예를 들어 아스퍼길루스 니거(Aspergillus niger), 캐토미움(Chaetomium), 예를 들어 캐토미움 글로보숨(Chaetomium globosum), 코니오포라(Coniophora), 예를 들어 코니오포라 푸에타나(Coniophora puetana), 렌티누스(Lentinus), 예를 들어 렌티누스 티그리누스(Lentinus tigrinus), 페니실리움(Penicillium), 예를 들어 페니실리움 글라우쿰(Penicillium glaucum), 폴리포루스(Polyporus), 예를 들어, 폴리포루스 버시컬러(Polyporus versicolor), 아우레오바시디움(Aureobasidium), 예를 들어 아우레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans), 스클레오포마(Sclerophoma), 예를 들어 스클레오포마 피타이오필라(Sclerophoma pityophila), 트리코더마(trichoderma), 예를 들어 트리코더마 비리데(Trichoderma viride) 속의 진균들이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 그 외에도 또한 매우 우수한 항균 활성을 나타낸다. 이들은 특히 피부진균(dermatophyte) 및 효모균, 사상균 및 이상 진균(예를 들어 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata)와 같은 칸디다 종(Candida species)) 및 에피더모파이톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 아스퍼길루스 니거(Aspergillus noger) 및 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)와 같은 아스퍼길루스 종(Aspergillus species), 트리코파이톤 멘타그로파이트(Trichophyton mentagrophyte)와 같은 트리코파이톤 종(Trichophyton species), 마이크로스포론 카니스(Microsporon canis) 및 아우도우이니(audouinii)와 같은 마이크로스포론 종(Microsporon species))에 대해 매우 광범위한 항균 작용 스펙트럼을 가진다. 이들 진균 리스트는 아우를 수 있는 항균 스텍트럼을 조금도 한정하지 않으며 단지 설명만을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 화합물이 살진균제로 사용되는 경우, 적용 비율은 적용형태에 따라 비교적 넓은 범위내에서 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 활성 화합물의 적용 비율은
- 식물 부위, 예를 들면 잎의 처리 경우 0.1 내지 10,000　g/ha, 바람직하게는 10 내지 1,000　g/ha, 더욱 바람직하게는 50 내지 300 g/ha (적용이 관주 또는 점적으로 수행되는 경우, 적용 비율은 특히 암면 또는 펄라이트 등의 불활성 기재 사용시 감소가 가능함);
- 종자 처리의 경우 종자 100 킬로그램당 2 내지 200 g, 바람직하게는 종자 100 킬로그램당 3 내지 150 g, 특히 바람직하게는 종자 100 킬로그램당 2.5 내지 25 g, 매우 특히 바람직하게는 종자 100 킬로그램당 2.5 내지 12.5 g;
- 토양 처리의 경우에는 0.1 내지 10,000 g/ha, 바람직하게는 1 내지 5,000 g/ha이다.
상기 적용 비율은 예시하기 위해 주어진 것이며, 본 발명을 한정하고자 하지 않는다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 조성물은 처리 후 특정 기간 내에 언급된 병원균에 의한 공격에 대하여 식물을 보호하기 위해 이용될 수 있다. 보호가 제공되는 시기는 일반적으로 활성 화합물로 식물을 처리한 후 1 내지 28일, 바람직하게는 1 내지 14일, 특히 바람직하게는 1 내지 10일, 매우 특히 바람직하게는 1 내지 7일, 또는 종자 처리 후 최대 200일 까지에 달한다.
그밖에, 본 발명에 따른 처리로 식물 및 수확 물질 및 이로부터 제조된 식품 및 사료에서 진균독 함량을 감소시키는 것이 가능하다. 특히, 이 경우 진균독으로는 예를 들어, 특히 푸사리움 아쿠미나툼(Fusarium acuminatum), 푸사리움 아베나세움(F. avenaceum), 푸사리움 크루크웰렌세(F. crookwellense), 푸사리움 쿨모룸(F. culmorum), 푸사리움 그라미네아룸(F. graminearum)(지베렐라 제애(Gibberella zeae)), 푸사리움 에퀴세티(F. equiseti), 푸사리움 푸지코로이(F. fujikoroi), 푸사리움 무사룸(F. musarum), 푸사리움 옥시포룸(F. oxysporum), 푸사리움 프로리페라툼(F. proliferatum), 푸사리움 포애(F. poae), 푸사리움 슈도그라미네아룸(F. pseudograminearum), 푸사리움 삼부시움(F. sambucinum), 푸사리움 쉬르피(F. scirpi), 푸사리움 세미테쿰(F. semitectum), 푸사리움 솔라니(F. solani), 푸사리움 스포로트리코이데스(F. sporotrichoides), 푸사리움 랑세티애(F. langsethiae), 푸사리움 수브글루티난스(F. subglutinans), 푸사리움 트리신크툼(F. tricinctum), 푸사리움 베리티실리오이데스(F. verticillioides) 등의 푸사리움 종(Fusarium spec.)과 같은 진균, 및 특히 아스페르질루스 종(Aspergillus spec.), 페니실리움 종(Penicillium spec.), 클라비세프스 푸르푸레아(Claviceps purpurea), 스타키보트리스 종(Stachybotrys spec.)으로 인해 발생하는 데옥시니발레놀(DON), 니발레놀, 15-Ac-DON, 3-Ac-DON, T2- 및 HT2-독소, 푸모니신(Fumonisines), 제아랄레논(Zearalenone), 모닐리포르민(Monilifor-mine), 푸사린(Fusarine), 디아세오톡시쉬르페놀(Diaceotoxyscirpenole; DAS), 뷰베리신(Beauvericine), 엔니아틴(Enniatine), 푸사로프롤리페린(Fusaroprolife-rine), 푸사레놀(Fusarenole), 오크라톡신(Ochratoxines), 파튤린(Patuline), 에르고트 알칼로이드(Ergot alkaloid) 및 아플라톡신(Aflatoxines)이 언급될 수 있지만, 이들로만 제한되는 것은 아니다.
상기 열거된 식물들이 본 발명에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸 유도체 또는 조성물로 특히 유리하게 처리될 수 있다. 활성 화합물 또는 조성물에 대해 상기 언급된 바람직한 범위가 또한 이들 식물의 처리에도 적용된다. 본 명세서에 구체적으로 언급된 화합물 또는 조성물로 식물을 처리하는 것이 특히 강조된다.
이하 실시예로 본 발명에 따른 화학식 (I)의 활성 화합물의 제조 및 용도에 대해 설명된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예로만 한정되지는 않는다.
반응식 3 및 7의 공정 단계 [V1] 실시예:
실시예 2: 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
40 ml 메시틸렌중의 1.64 g (11.1 mmol)의 4,5,6,7-테트라하이드로[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰 3-올레이트 및 2.19 g (11.1 mmol)의 4-{[4-플루오로페닐]에티닐}피리딘의 혼합물을 아르곤하에 165 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 888 mg (27%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 1.03; 1H-NMR(CDCl3-d1): 8.52 (d, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.00 (dd, 2H), 4.25 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
반응식 4 및 7의 공정 단계 [V2] 실시예:
4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}피리딘 (II-1)
아르곤하에, 10 ml 트리에틸아민중의 1.20 g (6.17 mmol)의 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드, 1.57 g (9.26 mmol)의 1-에티닐-4-(트리플루오로메틸)벤젠, 88 mg (0.46 mmol)의 요오드화구리(I) 및 251 mg (0.31 mmol)의 Pd(dppf)Cl2의 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 농축 후, 반응 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트에 취하고, 1M HCl로 세척하였다 (2×100 ml). 수성상을 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다 (3×100 ml). 모아진 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 380 mg (24%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 2.86; 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.66 (d, 2H), 7.84 (s, 4H), 7.58 (d, 2H)
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}피리딘 (II-2); logP(pH7): 3.50 + MS (ESI): 248.1 ([M+H]+).
· 4-{[4-(메톡시)페닐]에티닐}피리딘 (II-3); logP(pH7): 2.68; 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.02 (d, 2H).
· 4-{[4-플루오로페닐]에티닐}피리딘 (II-4); logP(pH7): 2.81; 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.63 (d, 2H), 7.68 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H).
· 4-{[4-클로로페닐]에티닐}피리딘 (II-5); logP(HCOOH): 2.43; + MS (ESI): 214.0/216.0 ([M+H]+).
· 2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)에티닐]피리딘 (II-6); logP(HCOOH): 3.80 + MS (ESI): 232.1/234.1 ([M+H]+).
반응식 5 및 7의 공정 단계 [V3] 실시예:
5,6,7,8-테트라하이드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]아제핀-9-윰 3-올레이트 (III-1)
0 ℃에서, 50 ml 물중의 7.80 g (43.4 mmol)의 아제판-2-카복실산 및 4.10 g (59.5 mmol)의 아질산나트륨의 용액을 HCl (진한)을 사용하여 pH 3으로 산성화한 후, 1 시간동안 교반하였다. 50 ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 ml). 모아진 유기상을 MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻은 1-니트로소아제판-2-카복실산 (6.80 g, 67%)을 추가 정제없이 15 ml의 아세토니트릴에 취하고, 12.4 g (59.2 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 0 ℃에서 적가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 8.19 g (59.2 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 20 분 더 교반을 계속하였다. 40 ml의 에틸 아세테이트 및 20 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×40 ml). 모아진 유기상을 MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 5.50 g (90%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 0.6; 1H-NMR (DMSO-d6): 4.45 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.57 (m, 2H)
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 4,5,6,7-테트라하이드로[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰 3-올레이트 (III-2); logP(HCOOH): 0.59; 1H-NMR(MeCN-d3) δ: 4.22 (dd, 2H), 2.50 (dd, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 2H).
· 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰 3-올레이트 (III-3); 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.47 (dd, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.67 (m, 2H).
· 5-tert-부톡시-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰 3-올레이트 (III-4); logP(HCOOH): 1.34; 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.03 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 1.18 (s, 9H).
반응식 7의 공정 단계 [V4] 실시예:
실시예 70: 4-[2-(페닐)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-N-이소프로필피리딘-2-아민 (Ic)
오토클레이브에서, 1.10 g (0.39 mmol)의 3-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-페닐-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 및 1.5 ml의 이소프로필아민의 혼합물을 140 ℃에서 가열하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 50 mg (35%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 1.21; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.81 (d, 1H), 7.36 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 6.21 (m, 2H), 4.15 (dd, 2H), 3.84 (m, 1H), 2.98 (dd, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.08 (d, 6H).
반응식 7의 공정 단계 [V6] 실시예:
실시예 3: 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피리딘-2-아민 (Ie)
빙냉하면서, 10 ml의 진한 황산을 1.29 g (1.29 mmol)의 N-벤질-4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피리딘-2-아민에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에서 교반한 뒤, 진한 NaOH를 사용하여 pH 10로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×50 ml). 모아진 유기상을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 239 mg (35%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 1.21; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.81 (d, 1H), 7.416 (dd, 2H), 7.15 (dd, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.83 (br.s, 2H), 4.15 (dd, 2H), 2.73 (dd, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
반응식 7의 공정 단계 [V7] 실시예:
실시예 26: 메틸 {4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-피리딘-2-일}카바메이트 (If)
125 mg (1.29 mmol)의 메틸 클로로포르메이트를 20 ml THF 중의 200 mg (0.51 mmol)의 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피리딘-2-아민 및 167 mg (1.29 mmol)의 디이소프로필에틸아민의 용액에 적가하였다. 16 시간 후, 10 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 ml). 모아진 유기상을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔사를 다시 10 ml의 6N 메탄올성 암모니아 용액에 취하고, 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 167 mg (87%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 2.11; 1H-NMR(MeCN-d3): 8.13 (br.s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.05 (dd, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (dd, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
반응식 7의 공정 단계 [V10] 실시예:
2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (VII-1)
80 ml 메시틸렌중의 2.44 g (16.5 mmol)의 4,5,6,7-테트라하이드로[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰 3-올레이트 및 2.15 g (16.5 mmol)의 4-플루오로페닐아세틸렌의 혼합물을 아르곤하에 165 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 888 mg (27%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 2.76; 1H-NMR(MeCN-d3): 7.76 (dd, 2H), 7.11 (dd, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.09 (dd, 2H), 2.79 (dd, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 2-(페닐)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-2); logP(HCOOH): 2.19; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.75 (d, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.09 (dd, 2H), 2.86 (dd, 2H), 2.55 (m, 2H).
· 2-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-3); logP(HCOOH): 2.42; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.78 (dd, 2H), 7.19 (dd, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.07 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 2.54 (m, 2H).
· 2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀 (VII-3); logP(HCOOH): 3.27; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.74 (dd, 2H), 7.19 (dd, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
· 2-(4-클로로페닐)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-4); logP(HCOOH): 2.86; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.76 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.09 (dd, 2H), 2.86 (dd, 2H), 2.54 (m, 2H).
· 2-(페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (VII-5); (logP(HCOOH): 2.57; 1H-NMR(MeCN-d3): 7.75 (dd, 2H), 7.36 (dd, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.10 (dd, 2H), 2.80 (dd, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
· 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-6); logP(HCOOH): 3.25; 1H-NMR(DMSO-d6): 8.05 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.12 (dd, 2H), 2.88 (dd, 2H), 2.56 (m, 2H).
· 2-[4-(메톡시)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-7); logP(HCOOH): 2.17; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.66 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.06 (dd, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.84 (dd, 2H), 2.54 (m, 2H).
· 2-[4-메틸페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-8); logP(HCOOH): 2.64; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.63 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.08 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
· 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-9); logP(HCOOH): 3.20; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.66 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.13 (dd, 2H), 2.89 (dd, 2H), 2.57 (m, 2H).
· 2-[3-플루오로페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-10); logP(HCOOH): 2.46; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.10 (dd, 2H), 2.86 (dd, 2H), 2.55 (m, 2H).
· 2-(2-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (VII-11); logP(HCOOH): 2.42; 1H-NMR(MeCN-d3): 7.26 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.06 (dd, 2H), 2.78 (dd, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m 2H).
· 2-(3-티에닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (VII-12); logP(HCOOH): 2.25; 1H-NMR(MeCN-d3): 7.53 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.07 (dd, 2H), 2.78 (dd, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m 2H).
· 2-[3-티에닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VII-13); logP(HCOOH): 2.01; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.66 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.05 (dd, 2H), 2.84 (dd, 2H), 2.55 (m, 2H).
반응식 7의 공정 단계 [V11] 실시예:
2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (VIII-1)
5 ml 디클로로메탄중의 2.20 g (13.5 mmol)의 요오드 모노클로라이드의 용액을 50 ml 디클로로메탄중의 2.66 g (12.3 mmol)의 2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘의 용액에 적가하고, 혼합물을 12 시간동안 교반하였다. 100 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3×50 ml). 모아진 유기상을 MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 40 g (98%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 3.79; 1H-NMR(MeCN-d3): 7.82 (dd, 2H), 7.18 (dd, 2H), 4.11 (dd, 2H), 2.67 (dd, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-a]아제핀 (VIII-2); logP(HCOOH): 4.35 1H-NMR(DMSO-d6): 7.77 (d, 2H), 7.28 (dd, 2H), 7.25 (dd, 1H), 4.33 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
· 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-3); logP(HCOOH): 4.11 1H-NMR(DMSO-d6): 8.10 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 4.24 (dd, 2H), 2.88 (dd, 2H), 2.56 (m, 2H).
· 2-(4-클로로페닐)-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-4); logP(HCOOH): 3.88 1H-NMR(DMSO-d6): 7.80 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.21 (dd, 2H), 2.83 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H).
· 2-(페닐)-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-5); logP(HCOOH): 3.09 1H-NMR(DMSO-d6): 7.77 (d, 2H), 7.45 (dd, 2H), 7.34 (dd, 1H), 4.21 (dd, 2H), 2.82 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H).
· 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-6); logP(HCOOH): 3.30 1H-NMR(DMSO-d6): 7.78 (dd, 2H), 7.28 (dd, 2H), 4.20 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 2.52 (m, 2H).
· 2-[4-메틸페닐]-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-7); logP(HCOOH): 3.54 1H-NMR(DMSO-d6): 7.64 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.20 (dd, 2H), 2.83 (dd, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.33 (s, 3H).
· 2-[3-티에닐]-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-8); logP(HCOOH): 2.97 1H-NMR(DMSO-d6): 7.93 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.19 (dd, 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.55 (m, 2H).
· 2-[4-(메톡시)페닐]-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-9); logP(HCOOH): 3.01 1H-NMR(DMSO-d6): 7.68 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.19 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.82 (dd, 2H), 2.54 (m, 2H).
· 2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-10); logP(HCOOH): 4.13 1H-NMR(DMSO-d6): 8.01 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 4.25 (dd, 2H), 2.88 (dd, 2H), 2.57 (m, 2H).
· 2-[3-플루오로페닐]-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-11); logP(HCOOH): 3.32 1H-NMR(DMSO-d6): 7.65 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.22 (dd, 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.58 (m, 2H).
· 2-(페닐)-3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (VIII-12); (logP(HCOOH): 3.55; 1H-NMR(MeCN-d3): 7.80 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 4.12 (dd, 2H), 2.68 (dd, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H).
· 2-(2-티에닐)-3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (VIIl-13); logP(HCOOH): 3.45 1H-NMR(MeCN-d3): 7.74 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.09 (dd, 2H), 2.66 (dd, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m 2H).
· 2-(3-티에닐)-3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (VIII-14); logP(HCOOH): 3.40 1H-NMR(MeCN-d3): 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.08 (dd, 2H), 2.66 (dd, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m 2H).
· 3-요오도-2-페닐-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (VIII-15); logP(HCOOH): 2.82 1H-NMR(DMSO-d6): 7.77 (d, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.39 (dd, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.09 (m, 2H).
· 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-7,7-디메틸-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-c][1,3]옥사진 (VIII-16); logP(HCOOH): 4.28 1H-NMR(DMSO-d6): 7.81 (dd, 2H), 7.29 (dd, 2H), 4.09 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.68 (s, 6H).
· 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (VIII-17); 2 eq.의 NBS logP(HCOOH)와 유사: 2.90 1H-NMR(MeCN-d3): δ = 7.90-7.86 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 4H)
· 3-브로모-2-페닐-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 (VIII-18); 2 eq.의 NBS logP(HCOOH)와 유사: 3.42 mit MS (ESI): 296/298 [M+H]+.
반응식 7의 공정 단계 [V12] 실시예:
실시예 61: 3-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-페닐-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (Ia)
8 ml THF 중의 1.00 g (3.22 mmol)의 2-(페닐)-3-요오도-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸, 1.80 g (8.06 mmol)의 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘, 2.63 g (8.06 mmol)의 Cs2CO3 및 526 mg (0.65 mmol)의 Pd(dppf)Cl2의 혼합물을 아르곤하에 60 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 20 ml의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 ml). 모아진 유기상을 MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 507 mg (57%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 2.53; 1H-NMR(DMSO-d6): 8.10 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.07 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.19 (dd, 2H), 3.11 (dd, 2H), 2.62 (m, 2H).
실시예 5: N-{4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피리딘-2-일}-프로판아미드 (If)
아르곤하에, 1.39 ml의 2M Na2CO3 수용액을 2 ml 디옥산 중의 200 mg (0.55 mmol)의 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘, 168 g (0.61 mmol)의 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]프로판아미드의 용액에 적가하고, 32 mg (0.04 mmol)의 Pd(PCy3)2Cl2를 첨가하였다. 마이크로웨이브 반응기에서, 반응 혼합물을 120 ℃에서 15 분동안 가열하였다. 냉각 후, 50 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 키젤구어 (kieselguhr)를 통해 여과한 뒤, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 159 mg (78%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 1.97; 1H-NMR(MeCN-d3): 8.54 (br.s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.04 (dd, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.16 (dd, 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.40 (q, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.11 (t, 3H).
반응식 9의 공정 단계 [V14] 실시예:
메틸 1-(2-클로로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트 (XI-1)
4.15 g (30 mmol)의 탄산칼륨을 30 ml 아세톤중의 2.20 g (10 mmol)의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트 ([Zhejiang Daxue Xuebao, Lixueban 2008, 35, 641-643]에 기술됨)의 용액에 첨가하였다. 이 현탁액에 7.17 g (50 mmol)의 1-브로모-2-클로로에탄을 5 분간 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 70 ℃에서 19 시간동안 교반하였다. 불용 성분들을 여과하고, 용매를 농축하였다. 얻은 조 오일을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (이동상 사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 2.5 g (80%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 3.58; 1H-NMR (MeCN-d3): δ = 7.86-7.84 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.89 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 3H).
반응식 9의 공정 단계 [V15] 실시예:
[1-(2-클로로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]메탄올 (XIII-1)
아르곤하에 0 ℃에서, 4 ml의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (디에틸 에테르중 1M, 4.00 mmol)을 20 ml 테트라하이드로푸란중의 1.1 g (4.00 mmol)의 메틸 1-(2-클로로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트의 용액에 첨가하였다. 이어, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 0 ℃에서, 5M NaOH 수용액을 반응 혼합물에 수소 발생이 중지될 때까지 주의하여 적가하였다. 형성된 현탁액을 따라내고, 용매를 제거하였다. 얻은 조 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 900 mg (86%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 1.84; 1H-NMR (MeCN-d3): δ = 7.81-7.77 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.00 (t, 2H).
다음 화합물이 유사하게 제조될 수 있다:
· (3-페닐-1H-피라졸-5-일)메탄올 (XIV-1); logP(HCOOH): 1.14; LC-MS: m/z = 175 [M+H]+.
반응식 9의 공정 단계 [V16] 실시예:
2-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (VIIa-1)
100 ml 환저 플라스크에서, 780 mg (3.00 mmol)의 [1-(2-클로로에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]메탄올을 20 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 아르곤하에 0 ℃에서, 120 mg의 수소화나트륨 (3.00 mmol)을 오일중 60% 현탁액으로서 첨가하였다. 이어, 혼합물을 25 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주의하여 부은 후, 에틸 아세테이트로 재차 추출하였다. 모아진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 80 mg (49%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 2.01; 1H-NMR (MeCN-d3): δ = 7.81-7.77 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H).
반응식 9의 공정 단계 [V17] 실시예:
5-(클로로메틸)-3-페닐-1H-피라졸 (XV-1)
20 ℃에서, 6.1 ml의 티오닐 클로라이드 및 디메틸포름아미드 10 방울을 220 ml 디클로로메탄중의 7.3 g (42.0 mmol)의 (3-페닐-1H-피라졸-5-일)메탄올의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간동안 환류하에 비등시켰다. 반응 혼합물로부터 용매를 제거하였다. 잔사를 100 ml의 디클로로메탄에 취하고, 혼합물에 포화 중탄산나트륨 용액을 pH 6 내지 7이 될 때까지 첨가하였다. 이어, 혼합물에서 용매를 감압하에 제거하고, 건조시켰다. 5.65 g의 목적 생성물을 수득하고, 추가 정제없이 반응시켰다; logP(HCOOH): 2.05 + MS (ESI): 193.1/195.1 ([M+H]+).
반응식 9의 공정 단계 [V18] 및 [V20] 실시예:
2-페닐-6,7-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]티아진 (VIIb-1)
4.42 g (58 mmol)의 티오우레아를 200 ml 에탄올중의 5.59 g (29 mmol)의 5-(클로로메틸)-3-페닐-1H-피라졸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 이틀간 교반하였다. 혼합물로부터 용매 대부분을 제거하고, 10-20 ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 잠시 교반한 후, 침전을 흡인여과하고, 건조시켰다. 6.3 g의 혼합물을 얻고 추가 정제없이 사용하였다. 4.19 g의 혼합물을 140 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 취하였다. 4.55 g의 건조 탄산칼륨 및 4.74 ml의 1,2-디브로모에탄을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 주의하여 교반하였다. 수성상을 따라내고, 에틸 아세테이트를 오일성 잔사에 첨가하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 620 mg의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 2.46; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 3.20 (t, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.65 (d, 2H).
반응식 10의 공정 단계 [V21] 실시예:
5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로페닐)펜트-2-인-1-온 (XX-1)
-70 ℃에서, 2.56 ml의 1.6M 부틸리튬 용액을 10 ml THF 중의 505 mg (3.15 mmol)의 벤질 부트-3-인-1-일 에테르의 용액에 적가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 500 mg (5.15 mmol)의 4-플루오로벤조일 클로라이드를 용액에 적가하고, 온도가 0 ℃로 상승되도록 하였다. 1 시간 후, 10 ml의 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 ml). 모아진 유기상을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 430 mg (45%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 3.89; 1H-NMR(DMSO-d6): 8.15 (dd, 2H), 7.34 (m, 7H), 4.57 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.90 (t, 2H).
반응식 10의 공정 단계 [V22] 실시예:
5-[2-(벤질옥시)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (XXI)
실온에서, 0.17 ml (3.54 mmol)의 히드라진 하이드레이트를 5 ml 에탄올중의 500 mg (1.77 mmol)의 5-(벤질옥시)-1-(4-플루오로페닐)펜트-2-인-1-온의 용액에 적가하고, 혼합물을 2 시간동안 환류하에 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 70 mg (87%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 3.09; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.77 (dd, 2H), 7.34 (m, 8H), 6.49 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.89 (t, 2H).
반응식 10의 공정 단계 [V23]실시예 :
2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]에탄올 (XXII)
우선 39.4 g (242 mmol)의 염화철(III)을 200 ml의 디클로로메탄에 가하였다. 실온에서, 90 ml 디클로로메탄중의 7.20 g (24.2 mmol)의 5-[2-(벤질옥시)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸의 용액을 적가하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 물로 세척하였다 (2×100 ml). 모아진 수성상을 중탄산나트륨으로 pH 5-6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 ml). 모아진 유기상을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 3.40 g (67%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 1.39; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.79 (dd, 2H), 7.19 (dd, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.79 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.76 (t, 2H).
반응식 10의 공정 단계 [V11] 실시예:
2-[3-(4-플루오로페닐)-4-요오도-1H-피라졸-5-일]에탄올 (XXII)
공정 단계 [11]과 유사하게, 2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일]에탄올을 DMF 중의 1.1 eq.의 NIS와 반응시킬 수 있다. 목적 생성물을 이성체의 혼합물로서 89% 수율로 수득하였다: logP(HCOOH): 1.99; 1H-NMR(DMSO-d6): 13.29 및 13.19 (s, 1H) 7.78 및 7.69 (dd, 2H), 7.38 및 7.28 (dd, 2H), 4.92 및 4.72 (t, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.79 및 2.73 (t, 2H).
반응식 10의 공정 단계 [V24] 실시예:
2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-c][1,3]옥사진 (VIIIa-1)
1 ml 디옥산중의 200 mg (0.60 mmol)의 2-[3-(4-플루오로페닐)-4-요오도-1H-피라졸-5-일]에탄올, 36 mg (1.20 mmol)의 파라포름알데하이드 및 10 mg (0.06 mmol)의 4-톨루엔설폰산의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130 ℃로 1 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 120 mg (57%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 3.23; 1H-NMR(DMSO-d6): 7.81 (dd, 2H), 7.31 (dd, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.12 (dd, 2H), 2.80 (dd, 2H).
반응식 11의 공정 단계 [V25] 실시예:
4-클로로-N'-(디페닐메틸렌)펜탄 히드라지드 (XXV-1)
0 ℃에서, 15 ml 디클로로메탄중의 0.16 g (1.0 mmol)의 4-클로로펜타노일 클로라이드의 용액을 15 ml 디클로로메탄중의 0.20 g (1.0 mmol)의 디페닐메타논 히드라존 및 0.08 ml의 피리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트/포화 NH4Cl 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ml). 모아진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 0.32 g (100%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 3.76; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.45 (d, 0.9 H), 1.52 (d, 2.1H), 1.81-2.12 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 0.3H), 4.28-4.34 (m, 0.7H), 7.26-7.61 (m, 10H), 9.19 (s, 1H); LC-MS: m/z = 315 [M+H]+
반응식 11의 공정 단계 [V26] 실시예:
1-[(디페닐메틸렌)아미노]-5-메틸피롤리딘-2-온 (XXVI-1)
0 ℃에서, 2.7 g (68.0 mmol)의 수소화나트륨을 200 ml 테트라하이드로푸란중의 33.0 g (68.0 mmol)의 4-브로모-N'-(디페닐메틸렌)펜탄 히드라지드의 용액에 한번에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트/포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×250 ml). 모아진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 17.8 g (89%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 2.73; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.22 (d, 3 H), 2.05-2.15 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.48-7.53 (m, 4H); LC-MS: m/z = 279 [M+H]+
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 1-[(디페닐메틸렌)아미노]피롤리딘-2-온 (XXVI-2); logP(HCOOH): 2.23; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.83 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 8H); LC-MS: m/z = 265 [M+H]+
· 1-[(디페닐메틸렌)아미노]-3-메틸피롤리딘-2-온 (XXVI-3); logP(HCOOH): 2.62; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 0.91 (d, 3 H), 1.36-1.46 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 8H); LC-MS: m/z = 279 [M+H]+.
반응식 11의 실시예 공정 단계 [V27]:
2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-아미늄 클로라이드 (XXVII-1)
실온에서 50 ml의 37% 세기 염산을 100 ml 테트라하이드로푸란중의 17.8 g (63.9 mmol)의 1-[(디페닐메틸렌)아미노]-5-메틸피롤리딘-2-온의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 이어, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 에탄올/톨루엔 (1:1)을 염산상에 반복해서 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 얻은 조 생성물을 추가 정제없이 반응시켰다. 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.24 (d, 3 H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.20-2.42 (m, 3H), 3.88 (m, 1H).
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-아미늄 클로라이드 (XXVII-2); 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.08 (d, 3 H), 1.64-1.70 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.46-2.51 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H).
· 2-옥소피롤리딘-1-아미늄 클로라이드 (XXVII-2); 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.97-2.07 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 3.59 (t, 2H).
반응식 11의 공정 단계 [V28] 실시예:
메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-[(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미노]프로파노에이트 (XXVIII-1)
50 ml 피리딘중의 7.50 g (38.2 mmol)의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 및 11.5 g (76.5 mmol)의 2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-아미늄 클로라이드의 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 10.4 g (93%)의 목적 생성물을 이성체의 혼합물로서 수득하였다; logP(HCOOH): 2.13 및 2.45; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.16-1.19 (m, 3 H), 1.58-1.62 (m, 2H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 1H), 3.54 (s, 2.25H), 3.64 (s, 0.75H), 3.80 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.80 (q, 1H), 7.24 (t, 0.6H), 7.29 (t, 1.4H), 7.44-7.47 (m, 0.6H), 7.89-7.92 (m, 1.4H); LC-MS: m/z = 293 [M+H]+.
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-[(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미노]프로파노에이트 (XXVIII-2); logP(HCOOH): 2.09 및 2.47; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.12 (d, 3 H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 2H), 3.15 (td, 0.17H), 3.29 (td, 0.17H), 3.49 (td, 0.33H), 3.57 (s, 2H), 3.62 (td, 0.33H), 3.64 (s, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 0.66H), 7.89-7.92 (m, 1.34H); LC-MS: m/z = 293 [M+H]+.
· 에틸 3-(2-플루오로페닐)-3-[(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미노]프로파노에이트 (XXVIII-3); logP(HCOOH): 2.34 및 2.74; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 0.99-1.06 (m, 3 H), 1.15-1.24 (m, 3H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.81-2.45 (m, 3H), 3.64 (dd, 0.5H), 3.78-4.14 (m, 4.5H), 7.15-7.38 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H); LC-MS: m/z = 307 [M+H]+.
· 에틸 3-(2-플루오로페닐)-3-[(2-옥소피롤리딘-1-일)이미노]프로파노에이트 (XXVIII-4); logP(HCOOH): 1.97 및 2.39; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 0.99-1.22 (m, 3 H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.62-4.01 (m, 4H), 7.19-7.79 (m, 4H); LC-MS: m/z = 293 [M+H]+.
반응식 11의 공정 단계 [V29] 실시예:
메틸 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트 (XXX-1)
23.2 g (71.2 mmol)의 탄산세슘을 100 ml 디메틸포름아미드중의 10.4 g (35.6 mmol)의 메틸 3-(4-플루오로페닐)-3-[(2-메틸-5-옥소피롤리딘-1-일)이미노]프로파노에이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 100 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트/물을 첨가하고, 유기상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ml). 모아진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 6.6 g (64%)의 목적 생성물을 수득하였다; logP(HCOOH): 2.84; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.44 (d, 3 H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.46 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H); LC-MS: m/z = 275 [M+H]+.
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 메틸 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트 (XXX-2); logP(HCOOH): 2.71; 1 H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.34 (d, 3 H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.11-4.29 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H); LC-MS: m/z = 275 [M+H]+.
· 에틸 2-(2-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트 (XXX-3); logP(HCOOH): 2.49; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.12 (t, 3 H), 2.60 (quintet, 2H), 3.06 (ABq, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.19 (ABq, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H); LC-MS: m/z = 275 [M+H]+.
반응식 11의 공정 단계 [V30] 실시예:
2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산 (XXXI-1)
36.8 ml (73.6 mmol)의 2M NaOH 수용액을 50 ml 메탄올중의 7.0 g (25.5 mmol)의 메틸 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트/1M 염산을 첨가한 다음, 유기상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ml). 모아진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산 (5.9 g)을 얻고 추가 정제없이 반응시켰다.
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산 (XXXI-2); logP(HCOOH): 1.84; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.33 (d, 3 H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 4.08-4.26 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H); LC-MS: m/z = 261 [M+H]+.
· 2-(2-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산 (XXXI-3); logP(HCOOH): 1.64; m/z = 261 [M+H]+.
· 2-(2-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산 (XXXI-4); logP(HCOOH): 1.35; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 2.58 (quintet, 2H), 3.04 (ABq, 2H), 4.16 (ABq, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H); LC-MS: m/z = 247 [M+H]+.
반응식 11의 공정 단계 [V31] 실시예:
N'-(디페닐메틸렌)-4-하이드록시펜탄 히드라지드 (XXXIII-1)
실온에서, 헵탄중 6.0 ml (12.0 mmol)의 2.0M 트리메틸알루미늄 용액을 10 ml 디클로로메탄중의 0.78 g (4.0 mmol)의 벤조페논 히드라존의 용액에 적가하고, 혼합물을 30 분동안 교반하였다. 5 ml 디클로로메탄중의 0.40 g (4.0 mmol)의 γ-발레로락톤을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류하에 교반하였다. γ-발레로락톤을 0.12 g (1.20 mmol) 추가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 환류하에 교반하였다. 냉각 후, 디클로로메탄/물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 0.9 g (76%)의 목적 생성물을 수득하였다; (logP(HCOOH): 2.25); 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.01 (d, 1H), 1.10 (d, 2H), 1.45-1.72 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 0.3H), 3.65-3.71 (m, 0.7H), 4.43 (d, 0.3H), 4.52 (d, 0.7H), 7.25-7.62 (m, 10H), 8.99 (s, 1H); LC-MS: m/z = 297 [M+H]+
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· N'-(디페닐메틸렌)-4-하이드록시-4-페닐부탄 히드라지드 (XXXIII-2); logP(HCOOH): 3.07; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-D6) = 1.79-1.86 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 0.3H), 4.63-4.67 (m, 0.7H), 5.23 (d, 0.3H), 5.31 (d, 0.7H), 7.19-7.60 (m, 15H), 9.00 (s, 1H); LC-MS: m/z = 359 [M+H]+.
· N'-(디페닐메틸렌)-4-하이드록시-2-메틸부탄 히드라지드 (XXXIII-3); logP(HCOOH): 2.24; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 0.98 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 1.39-1.46 (m, 0.5H), 1.49-1.57 (m, 0.5H), 1.65-1.71 (m, 0.5H), 1.85-1.91 (m, 0.5H), 2.50-2.54 (m, 1H), 3.29-3.39 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 1H), 4.41 (dd, 0.5H), 4.51 (dd, 0.5H), 7.27-7.63 (m, 10H), 8.94 (s, 1H); LC-MS: m/z = 297 [M+H]+.
반응식 11의 공정 단계 [V32] 실시예:
4-브로모-N'-(디페닐메틸렌)-2-메틸부탄 히드라지드 (XXV-2)
0 ℃에서, 8.1 g (24.3 mmol)의 사브롬화탄소를 150 ml 디클로로메탄중의 6.0 g (20.2 mmol)의 N'-(디페닐메틸렌)-4-하이드록시-2-메틸부탄 히드라지드 및 6.3 g (24.3 mmol)의 트리페닐포스판의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 뒤, 농축하고, 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 2.7 g (37%)의 목적 생성물을 수득하였다; (logP(HCOOH): 3.76); 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.12 (d, 3H), 1.79-1.86 (m, 1H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 7.29-7.65 (m, 10H); LC-MS: m/z = 359 [M+H]+.
반응식 11의 공정 단계 [V33] 실시예:
1-[(디페닐메틸렌)아미노]-5-메틸피롤리딘-2-온 (XXVI-4)
0 ℃에서, 0.25 ml (3.2 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 5 ml 디클로로메탄중의 0.64 g (2.2 mmol)의 N'-(디페닐메틸렌)-4-하이드록시펜탄 히드라지드, 0.19 ml (2.4 mmol)의 피리딘 및 0.01 mg의 N-N-디메틸아미노피리딘의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트/물을 첨가하였다. 유기상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ml). 모아진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 0.38 g (44% 순도)의 5-[2-(디페닐메틸렌)히드라지노]-5-옥소펜탄-2-일 메탄설포네이트를 수득하였다; (logP(HCOOH): 2.82 + LC-MS: m/z = 375 [M+H]+). 생성물을 2 ml의 테트라하이드로푸란에 다시 취하고, 0.04 g (1.0 mmol)의 수소화나트륨을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 후, 에틸 아세테이트/포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 유기상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ml). 모아진 유기상을 Na2SO4에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 0.21 g (61%)의 목적 생성물을 수득하였다; (logP(HCOOH): 2.73); 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.22 (d, 3 H), 2.05-2.15 (m, 4H), 3.86 (sextet, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.48-7.53 (m, 4H); LC-MS: m/z = 279 [M+H]+.
반응식 11의 공정 단계 [V36] 실시예:
2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-6-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-19)
3.1 g (36.9 mmol)의 NaHCO3 및 2.8 g (12.3 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 25 ml 디메틸포름아미드중의 3.2 g (12.3 mmol)의 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-카복실산의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과한 다음, 건조시켰다. 3.30 g의 목적 생성물을 77% 순도로 수득하고, 추가 정제없이 반응시켰다: (logP(HCOOH): 3.82); 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.42 (d, 3 H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.79 (dd, 2H); LC-MS: m/z = 343 [M+H]+.
다음 화합물들이 유사하게 제조될 수 있다:
· 2-(4-플루오로페닐)-3-브로모-6-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-20); N-브로모숙신이미드와 유사; logP(HCOOH): 3,77; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.43 (d, 3 H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.73-2.89 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.82 (dd, 2H); LC-MS: m/z = 295 [M+H]+
· 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-4-메틸-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-21); logP(HCOOH): 3.67; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 1.40 (d, 3 H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.77 (dd, 2H); LC-MS: m/z = 343 [M+H]+.
· 3-브로모-2-(2-플루오로페닐)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (VIII-22); N-브로모숙신이미드와 유사; logP(HCOOH): 2.81; 1H-NMR (ppm): δ (DMSO-d6) = 2.58 (quintet, 2H), 2.87 (ABq, 2H), 4.19 (ABq, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H); LC-MS: m/z = 281 [M+H]+.
상술된 방법과 유사하게, 하기 표 1에 있는 화학식 (Ik)의 화합물들이 제조될 수 있다.
Figure 112012087680646-pct00015
하기 표에서, R1은 예를 들면, R1a, NH-R1a 또는 NHCOR1a를 나타낸다.
Figure 112012087680646-pct00016
Figure 112012087680646-pct00017
Figure 112012087680646-pct00018
Figure 112012087680646-pct00019
Figure 112012087680646-pct00020
logP 값은 후술하는 방법을 이용하여 EC Directive 79/831 Annex V.A8 에 따라 역상 칼럼 (C18) 상에서 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 측정되었다:
[a] 산성 범위에서 LC-MS 측정은 용리제로 0.1% 수성 포름산 및 아세토니트릴(0.1% 포름산 함유)을 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 선형 구배하여 pH 2.7에서 수행되었다.
[b] 중성 범위에서의 LC-MS 측정은 이동상으로 0.001 몰 중탄산암모늄 수용액 및 아세토니트릴을 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 선형 구배하여 pH 7.8에서 수행되었다.
[c] 산성 범위에서 측정은 이동상으로 0.1% 수성 포름산 및 아세토니트릴을 10% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴로 선형 구배하여 pH 2.3에서 수행되었다.
logP 값이 공지된(두 개의 연속한 알카논 사이의 선형보간을 이용하여 체류 시간으로 logP 값 측정) 직쇄 알칸-2-온(탄소 원자수 3 내지 16)을 사용하여 보정을 수행하였다.
200 내지 400㎚의 UV 스펙트럼을 사용하여 크로마토그래피 시그널의 최대치로서 람다 max 값을 결정하였다.
선택 실시예의 1H-NMR은 1H-NMR 피크 리스트 형태로 기재되었다. 각 시그널 피크에서는, 먼저 ppm의 δ, 이어서 간격을 띄우고, 시그널 강도를 기술하였다.
따라서, 실시예의 피크 리스트는 다음 형태를 취한다:
δ1 강도1;δ2 강도2;........;δi 강도i;........;δn 강도n
NMR 스펙트럼이 기록된 용매는 실시예 번호 다음, 피크 리스트 앞에 꺽쇠 괄호안에 기술하였다.
Figure 112012087680646-pct00021
Figure 112012087680646-pct00022
Figure 112012087680646-pct00023
Figure 112012087680646-pct00024
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Figure 112012087680646-pct00040
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선명한 시그널 강도는 cm로 나타낸 NMR 스펙트럼의 프린트 예에서 시그널 높이와 연관이 있으며, 시그널 강도의 실제 비를 나타낸다. 브로드한 시그널의 경우에는 다수의 피크 또는 중간 시그널과 스펙트럼에서 가장 강한 시그널에 대한 그의 상대적 강도가 표시될 수 있다.
1H-NMR 피크 리스트는 고전적 1H-NMR 프린트와 유사하며, 따라서 일반적으로 고전적 NMR-해석으로 표시되는 모든 피크를 포함한다.
또한, 이들은 고전적 1H-NMR 프린트 시그널과 같이, 용매, 본 발명의 대상이기도 한 표적 화합물의 입체이성체의 피크 및/또는 불순물 피크 등을 나타낼 수 있다.
용매 및/또는 물의 델타 범위에서 화합물 시그널 리스트에서는, 용매의 보통의 피크, 예를 들면 DMSO-d6에서 DMSO의 피크 및 물의 피크가 본 1H-NMR 피크 리스트에 표시되었으며, 이는 일반적으로 평균 높은 강도를 가진다.
표적 화합물의 입체이성체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 보통 표적 화합물(예를 들면 90% 초과 순도)의 피크보다 평균적으로 낮은 강도를 갖는다.
이러한 입체이성체 및/또는 불순물은 해당 제조 공정에서 일반적일 수 있다. 따라서, 이들의 피크는 "부산물-지문"을 이용해 본 발명의 임의 제조 과정 재현을 확인하는데 도움이 될 수 있다.
공지 방법(MestreC, ACD-시뮬레이션, 또한 실험적으로 평가된 예상값과 함께)으로 표적 화합물의 피크를 계산하는 전문가라면 필요에 따라 임의의 추가의 강도 필터를 사용하여 표적 화합물의 피크를 분리할 수 있다. 이같은 분리는 고전적 NMR-해석으로 선택한 관련 피크와 유사할 수 있다.
경우에 따라, δ 값을 소수점 두 자리까지 잘랐을 때 동일한 δ 값을 가지는 시그널이 발생하면, 합산 후 이들의 강도는 고전적 NMR 프린트에서 상기 δ 값 범위에서 또한 관찰될 수 있는 동일한 이미지를 제공한다.
사용 실시예
실시예 A
알터나리아 시험(토마토)/보호성
용 매: N,N-디메틸포름아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 토마토 식물에 활성 화합물의 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물을 알터나리아 솔라니(Alternaria solani)의 포자 현탁액으로 접종한 후, 22 ℃ 및 100% 상대 대기습도에 24 시간동안 놓아 두었다. 이어, 식물을 22 ℃의 온도 및 96% 상대 대기습도에 두었다.
접종 7 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 500 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
2 (94%), 3 (95%), 5 (100%), 6 (95%), 7 (95%), 8 (100%), 9 (100%), 10 (70%), 15 (100%), 19 (100%), 20 (100%), 21 (100%), 22 (95%), 23 (95%), 24 (95%), 25 (100%), 26 (100%), 27 (100%), 28 (100%), 29 (100%), 30 (100%), 31 (94%), 32 (78%), 33 (89%), 34 (100%), 35 (94%), 37 (95%), 38 (95%), 39 (80%), 40 (100%), 41 (70%), 43 (94%), 44 (80%), 45 (95%), 46 (70%), 47 (90%), 50 (95%), 51 (95%), 52 (90%), 54 (80%), 55 (80%), 58 (80%), 59 (70%), 62 (94%), 63 (100%), 64 (100%), 65 (100%), 66 (70%), 67 (80%), 70 (90%), 74 (95%), 75 (95%), 76 (100%), 77 (89%), 82 (89%), 83 (89%), 86 (90%), 87 (80%), 88 (90%), 89 (90%), 90 (95%), 91 (90%), 92 (90%), 93 (95%), 94 (90%), 95 (80%), 96 (90%), 97 (70%), 98 (90%), 99 (80%), 100 (80%), 101 (90%), 102 (95%), 104 (80%), 106 (80%), 108 (80%), 109 (90%), 112 (90%), 113 (90%) 117 (94%).
실시예 B
보트리티스 시험(대두)/보호성
용 매 : 아세톤 24.5 중량부
디메틸아세트아미드 24.5 중량부
유화제 : 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 분무 코팅이 건조되면, 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea)로 콜론화된 작은 아가 두 조각을 각 잎위에 놓았다. 접종 식물을 약 20 ℃ 및 100% 상대 대기습도의 암실에 놓아 두었다.
접종 이틀후, 잎위의 병변 영역 크기를 평가하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 100 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
2 (100%), 5 (100%), 7 (95%), 8 (99%), 9 (93%), 15 (82%), 19 (99%), 20 (98%), 21 (98%), 22 (89%), 23 (100%), 24 (76%), 25 (90%), 26 (93%), 27 (92%), 28 (95%), 29 (100%), 30 (100%), 31 (90%), 32 (98%), 33 (98%), 34 (99%), 35 (96%), 40 (100%), 43 (99%), 51 (99%), 52 (78%), 58 (100%), 59 (100%), 63 (94%), 64 (100%), 65 (97%), 74 (100%), 76 (100%), 77 (100%), 78 (100%), 85 (100%), 86 (100%), 87 (100%), 89 (100%), 91 (100%) 117 (100%).
실시예 C
푸사리움 그라미네아룸( Fusarium graminearum) 시험(보리)/보호성
용 매: N,N-디메틸아세트아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 밀 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 분무 코팅이 건조되면, 식물에 푸사리움 그라미네아룸(Fusarium graminearum)의 포자 현탁액을 분무하였다. 식물을 온실에서 투명 배양 후드하에 22 ℃ 및 100% 상대 대기습도로 놓아 두었다.
접종 5 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 1000 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
5 (100%), 8 (88%), 15 (100%), 19 (100%), 20 (94%), 21 (100%), 22 (100%), 23 (88%), 24 (100%), 25 (94%), 26 (88%), 27 (94%), 28 (100%), 29 (94%), 30 (88%), 31 (100%), 32 (86%), 34 (100%), 36 (93%), 40 (100%), 50 (83%), 55 (83%), 58 (100%), 59 (94%), 63 (83%), 65 (83%), 76 (90%), 77 (90%) 117 (100%).
실시예 D
푸사리움 니발레( Fusarium nivale (var.majus )) 시험 (밀)/보호성
용 매: N,N-디메틸아세트아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 밀 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 분무 코팅이 건조되면, 식물에 푸사리움 니발레(Fusarium nivale (var.majus))의 포자 현탁액을 분무하였다. 식물을 온실에서 투명 배양 후드하에 10 ℃ 및 100% 상대 대기습도로 놓아 두었다.
접종 5 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 1000 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
5 (100%), 8 (100%), 15 (100%), 19 (100%), 20 (100%), 21 (100%), 22 (86%), 23 (86%), 24 (100%), 25 (100%), 26 (86%), 27 (86%), 28 (100%), 29 (86%), 30 (86%), 31 (100%), 32 (86%), 34 (100%), 36 (88%), 37 (86%), 38 (86%), 40 (100%), 43 (80%), 47 (80%), 50 (83%), 55 (100%), 58 (100%), 59 (100%), 63 (83%), 65 (100%), 76 (100%), 77 (100%) 117 (100%).
실시예 E
렙토스패리아 노도룸( Leptosphaeria nodorum ) 시험(밀)/보호성
용 매: N,N-디메틸포름아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 밀 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물에 렙토스패리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum)의 포자 현탁액을 접종하였다. 식물을 22 ℃ 및 100% 상대 대기습도에 48 시간 놓아 두었다. 이어서, 식물을 22 ℃의 온도 및 90% 상대 대기습도의 온실에 두었다.
접종 7-9 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 500 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
2 (80%), 3 (89%), 5 (94%), 6 (70%), 8 (95%), 9 (95%), 10 (80%), 11 (70%), 15 (95%), 19 (95%), 20 (95%), 21 (95%), 22 (80%), 23 (90%), 24 (90%), 25 (95%), 26 (80%), 28 (90%), 29 (90%), 30 (90%), 31 (90%), 32 (90%), 33 (70%), 34 (95%), 35 (90%), 36 (90%), 37 (90%), 40 (95%), 43 (90%), 55 (90%), 58 (94%), 59 (89%), 60 (78%), 62 (78%), 63 (94%), 64 (94%), 65 (94%), 70 (90%), 74 (88%), 76 (89%), 77 (94%), 78 (100%), 82 (88%), 83 (75%), 84 (88%), 85 (75%), 86 (70%), 87 (70%), 89 (80%), 90 (89%), 91 (78%), 92 (90%), 93 (80%), 95 (90%), 96 (90%), 97 (80%), 99 (95%), 100 (70%), 101 (70%), 102 (90%), 107 (90%), 108 (70%), 112 (90%), 113 (78%) 117 (86%).
실시예 F
피토프토라 시험(토마토)/보호성
용 매: N,N-디메틸포름아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 토마토 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물을 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans)의 포자 현탁액으로 접종하고, 22 ℃ 및 100% 상대 대기습도에 24 시간 놓아 두었다. 이어서, 식물을 약 20 ℃의 온도 및 약 96% 상대 대기습도의 기후조절실에 두었다.
접종 7 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 500 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
2 (94%), 3 (90%), 5 (95%), 7 (95%), 8 (95%), 9 (90%), 10 (70%), 11 (80%), 14 (70%), 15 (95%), 17 (80%), 19 (100%), 20 (100%), 21 (90%), 22 (90%), 23 (80%), 24 (90%), 25 (80%), 26 (95%), 27 (80%), 28 (95%), 29 (90%), 30 (80%), 31 (80%), 32 (70%), 33 (70%), 34 (95%), 35 (80%), 36 (80%), 37 (70%), 38 (70%), 39 (80%), 40 (70%), 41 (70%), 43 (70%), 44 (70%), 45 (90%), 46 (70%), 47 (80%), 48 (70%), 52 (95%), 56 (80%), 58 (70%), 62 (80%), 63 (95%), 64 (80%), 65 (90%), 66 (80%), 67 (70%), 69 (70%), 70 (95%), 71 (80%), 74 (90%), 75 (80%), 82 (70%), 83 (70%), 85 (90%), 87 (90%), 88 (80%), 89 (90%), 90 (78%), 92 (80%), 93 (90%), 96 (70%), 113 (70%).
실시예 G
푸키니아 트리티시나( Puccinia triticina ) 시험(밀)/보호성
용 매: N,N-디메틸아세트아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 분무 코팅이 건조되면, 식물에 푸키니아 트리티시나(Puccinia triticina)의 포자 현탁액을 분무하였다. 식물을 20 ℃ 및 100% 상대 대기습도에 48 시간 놓아 두었다. 이어서, 식물을 약 20 ℃의 온도 및 약 80% 상대 대기습도의 온실에 두었다.
접종 8 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 1000 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
5 (100%), 8 (100%), 15 (94%), 19 (100%), 19 (95%), 20 (100%), 21 (95%), 22 (75%), 23 (75%), 24 (100%), 25 (88%), 26 (100%), 27 (75%), 28 (100%), 29 (94%), 30 (88%), 31 (94%), 32 (89%), 34 (94%), 36 (78%), 37 (78%), 40 (100%), 43 (100%), 50 (86%), 55 (100%), 58 (100%), 59 (100%), 63 (86%), 65 (86%), 76 (88%), 77 (88%) 117 (100%).
실시예 H
피레노포라 테레스( Pyrenophora teres ) 시험(보리)/보호성
용 매: N,N-디메틸포름아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 보리 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물에 피레노포라 테레스(Pyrenophora teres)의 포자 현탁액을 접종하고, 22 ℃ 및 100% 상대 대기습도에 48 시간 놓아 두었다. 이어서, 식물을 20 ℃의 온도 및 80% 상대 대기습도의 온실에 두었다.
접종 7-9 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 500 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %): 2 (95%), 3 (95%), 5 (100%), 6 (70%), 7 (80%), 8 (100%), 9 (94%), 10 (80%), 11 (70%), 13 (80%), 15 (100%), 19 (100%), 20 (100%), 21 (100%), 22 (95%), 23 (95%), 24 (95%), 25 (100%), 26 (95%), 27 (90%), 28 (100%), 29 (100%), 30 (100%), 31 (100%), 32 (78%), 33 (78%), 34 (94%), 35 (78%), 36 (89%), 37 (100%), 38 (95%), 39 (95%), 40 (95%), 41 (95%), 43 (95%), 44 (90%), 45 (95%), 46 (70%), 47 (90%), 50 (95%), 51 (90%), 52 (80%), 55 (95%), 58 (90%), 59 (90%), 60 (90%), 61 (70%), 62 (95%), 63 (95%), 64 (100%), 65 (95%), 66 (95%), 67 (95%), 70 (80%), 71 (80%), 72 (80%), 73 (70%), 74 (100%), 75 (100%), 78 (95%), 82 (94%), 83 (94%), 84 (94%), 85 (100%), 86 (100%), 87 (90%), 88 (90%), 89 (95%), 90 (95%), 91 (95%), 92 (95%), 93 (100%), 94 (95%), 95 (100%), 96 (100%), 97 (100%), 98 (95%), 99 (95%), 100 (100%), 101 (95%), 102 (95%), 103 (90%), 104 (95%), 105 (95%), 106 (95%), 107 (95%), 108 (95%), 109 (95%), 112 (95%), 113 (94%) 117 (100%).
실시예 I
셉토리아 트리티시( Septoria tritici ) 시험(밀)/보호성
용 매: N,N-디메틸아세트아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 분무 코팅이 건조되면, 식물에 셉토리아 트리티시(Septoria tritici)의 포자 현탁액을 분무하였다. 식물을 배양실에서 20 ℃ 및 100% 상대 대기습도에 48 시간 놓아 두었다. 그 후, 식물을 투명 후드에 15 ℃ 및 100% 상대 대기습도로 60 시간 두었다.
그 다음에, 식물을 약 15 ℃의 온도 및 80% 상대 대기습도의 온실에 두었다.
접종 21 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 1000 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
8 (100%), 15 (100%), 19 (100%), 21 (100%), 22 (86%), 23 (86%), 24 (100%), 25 (86%), 26 (86%), 28 (100%), 29 (71%), 30 (100%), 31 (100%), 32 (100%), 34 (93%), 36 (100%), 40 (90%), 43 (100%), 47 (100%), 50 (90%), 55 (90%), 58 (89%), 63 (100%), 65 (90%), 76 (100%), 77 (100%) 117 (100%).
실시예 J
스파에로테카 시험(오이)/보호성
용 매: N,N-디메틸포름아미드 49 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 오이 식물에 활성 화합물의 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물을 스파에로테카 풀리기네아(Sphaerotheca fuliginea)의 포자 현탁액으로 접종하였다. 이어서, 식물을 23 ℃의 온도 및 70% 상대 대기습도의 온실에 놓아 두었다.
접종 7 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 500 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
2 (91%), 5 (95%), 7 (90%), 8 (99%), 9 (86%), 10 (94%), 11 (88%), 15 (98%), 19 (98%), 20 (100%), 21 (100%), 22 (90%), 23 (89%), 24 (94%), 25 (94%), 26 (98%), 28 (100%), 29 (83%), 30 (95%), 31 (95%), 33 (95%), 34 (100%), 36 (94%), 40 (94%), 47 (96%), 50 (94%), 55 (95%), 58 (96%), 59 (98%), 60 (90%), 63 (93%), 64 (86%), 65 (100%), 70 (94%), 74 (93%), 75 (95%), 76 (100%), 78 (100%), 82 (95%), 83 (98%), 84 (98%), 85 (85%), 86 (100%), 87 (95%), 88 (95%), 89 (100%), 90 (95%), 91 (100%), 92 (98%), 93 (98%), 94 (93%), 95 (95%), 96 (95%), 97 (100%), 98 (90%), 99 (98%), 100 (95%), 101 (98%), 102 (100%), 104 (93%), 106 (75%), 107 (100%), 108 (95%), 109 (93%), 112 (95%), 113 (98%) 117 (95%).
실시예 K
유로마이세스 시험(대두)/보호성
용 매 : 아세톤 24.5 중량부
디메틸아세트아미드 24.5 중량부
유화제 : 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 분무 코팅이 건조되면, 식물에 콩녹병균인 유로마이세스 아펜디쿨라투스(Uromyces appendiculatus)의 수성 포자 현탁액을 접종하고, 접종실에서 약 20 ℃ 및 100% 상대 대기습도로 하루동안 두었다.
이어서, 식물을 약 21 ℃ 및 약 90% 상대 대기습도의 온실에 놓아 두었다.
접종 10 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 100 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
5 (98%), 8 (100%), 15 (94%), 19 (94%), 20 (94%), 21 (94%), 22 (94%), 23 (95%), 24 (91%), 25 (94%), 26 (94%), 27 (94%), 28 (95%), 29 (94%), 30 (95%), 31 (94%), 32 (96%), 33 (95%), 34 (95%), 36 (85%), 40 (81%), 40 (75%), 43 (90%), 51 (86%), 63 (75%), 64 (78%), 65 (95%), 76 (95%), 77 (98%), 78 (94%), 85 (85%), 86 (95%), 87 (93%), 89 (95%), 91 (95%) 117 (90%).
실시예 L
벤투리아 시험(사과)/보호성
용 매 : 아세톤 24.5 중량부
디메틸아세트아미드 24.5 중량부
유화제 : 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매 및 유화제와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물의 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 분무 코팅이 건조되면, 식물을 사과 붉은곰팡이병 원인균(벤투리아 이내쿠알리스(Venturia inaequalis))의 수성 분생자 현탁액으로 접종한 후, 약 20 ℃의 온도 및 100% 상대 대기습도의 배양실에 하루동안 놓아 두었다.
그후, 식물을 약 21 ℃ 및 약 90% 상대 대기습도의 온실에 놓아 두었다.
접종 10 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 100 ppm의 활성 화합물 농도에서 70% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %): 2 (95%), 5 (98%), 7 (76%), 8 (96%), 9 (95%), 15 (94%), 19 (93%), 20 (99%), 21 (99%), 22 (76%), 23 (98%), 24 (83%), 25 (94%), 26 (93%), 27 (89%), 28 (100%), 29 (95%), 30 (99%), 31 (100%), 32 (90%), 33 (95%), 34 (95%), 35 (95%), 40 (94%), 43 (98%), 50 (88%), 51 (74%), 52 (94%), 58 (99%), 59 (97%), 63 (99%), 64 (99%), 65 (96%), 70 (100%), 74 (95%), 76 (100%), 77 (100%), 78 (100%), 86 (95%), 89 (94%), 91 (95%) 117 (100%).
실시예 M
피리쿨라리아 시험(벼)/보호성
용 매: 아세톤 28.5 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1.5 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물 및 상기 언급된 양의 유화제로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 벼 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물에 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae)의 수성 포자 현탁액을 접종하였다. 이어, 식물을 온실에서 25 ℃ 및 100% 상대 대기습도로 놓아 두었다.
접종 5 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 250 ppm의 활성 화합물 농도에서 80% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
19 (92%), 20 (92%), 21 (98%), 28 (90%), 29 (95%), 30 (94%), 31 (98%), 34 (95%).
실시예 N
리족토니아 시험(벼)/보호성
용 매: 아세톤 28.5 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1.5 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물 및 상기 언급된 양의 유화제로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 벼 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물에 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani) 균사체를 접종하였다. 이어, 식물을 온실에서 25 ℃ 및 100% 상대 대기습도로 놓아 두었다.
접종 4 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 250 ppm의 활성 화합물 농도에서 80% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
19 (100%), 20 (100%), 21 (100%), 28 (100%), 29 (100%), 30 (100%), 31 (100%), 34 (85%).
실시예 O
코클리오볼루스 시험(벼)/보호성
용 매: 아세톤 28.5 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1.5 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물 및 상기 언급된 양의 유화제로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 벼 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물에 코클리오볼루스 미야베아누스(Cochliobolus miyabeanus)의 수성 포자 현탁액을 접종하였다. 이어, 식물을 온실에서 25 ℃ 및 100% 상대 대기습도로 놓아 두었다.
접종 4 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 250 ppm의 활성 화합물 농도에서 80% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
19 (96%), 20 (96%), 21 (96%), 28 (95%), 29 (95%), 30 (96%), 31 (95%), 34 (90%).
실시예 P
지베렐라 시험(벼)/보호성
용 매: 아세톤 28.5 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1.5 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물 및 상기 언급된 양의 유화제로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 벼 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물에 지베렐라 제아(Gibberella zeae)의 수성 포자 현탁액을 접종하였다. 이어, 식물을 온실에서 25 ℃ 및 100% 상대 대기습도로 놓아 두었다.
접종 5 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물들이 250 ppm의 활성 화합물 농도에서 80% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
28 (85%), 29 (80%), 31 (80%), 34 (80%).
실시예 Q
파코스포라 시험(콩)/보호성
용 매: 아세톤 28.5 중량부
유화제: 알킬아릴 폴리글리콜 에테르 1.5 중량부
활성 화합물 1 중량부를 상기 언급된 양의 용매와 혼합하고, 농축물을 목적 농도가 되도록 물 및 상기 언급된 양의 유화제로 희석하여 적합한 활성 화합물 제제를 제조하였다.
보호 활성을 시험하기 위해, 어린 식물에 활성 화합물 제제를 지정된 적용 비율로 분무하였다. 처리 하루 후, 식물에 파코스포라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi)의 수성 포자 현탁액을 접종하였다. 이어, 식물을 온실에서 20 ℃ 및 80% 상대 대기습도로 놓아 두었다.
접종 1 일 후에 평가를 실시하였다. 0%란 대조군에 상응하는 효과를 의미하고, 효과가 100%란 감염이 전혀 관찰되지 않았음을 의미한다.
이 시험에서는, 본 발명에 따른 하기 화합물이 250 ppm의 활성 화합물 농도에서 80% 이상의 효과를 나타내었다.
실시예 번호 [표 1] (효과 %):
5 (80%).
실시예 R
푸사리움 그라미네아룸 ( Fusarium graminearum )에 의한 DON/아세틸-DON 생성
화합물을 미량역가 플레이트내 DON-유도 액체 배지(리터당 (NH4)2HPO4 1 g, MgSO4 × 7 H2O 0.2 g, KH2PO4 3 g, 글리세롤 10 g, NaCl 5 g 및 수크로스 40 g)에서 DMSO(0.5%)를 첨가하여 시험하였다. 농축된 푸사리움 그라미네아룸(Fusarium graminearum) 포자 현탁액을 2000 포자/ml의 최종 농도로 사용하여 접종하였다.
플레이트를 28 ℃에서 7 일간 높은 대기습도에서 인큐베이션하였다.
시작 시점 및 3 일후에, OD를 OD620에서 측정하여(반복 측정: 웰당 3×3 측정)) 증식 억제를 산출하였다.
7 일후, 84/16 아세토니트릴/물 혼합물 1 부피를 가하고, 각 웰로부터 액체 배지 샘플을 취해 10% 세기 아세토니트릴에서 1:100으로 희석하였다. 샘플중 DON 및 아세틸-DON의 비율을 HPLC-MS/MS로 분석하고, 측정값을, DON/AcDON 생성 억제를 활성 화합물을 함유하지 않는 대조군과 비교 산출하는데 이용하였다.
다음 파라미터를 이용하여 HPLC-MS/MS 측정을 수행하였다:
이온화 타입: ESI 네거티브
이온 스프레이 전압: -4500 V
스프레이 가스 온도: 500 ℃
탈클러스터 전위(Decluster potential): -40 V
충돌 에너지: -22 eV
충돌 가스: N2
NMR 트레이스: 355.0 >264.9;
HPLC 칼럼: Waters Atlantis T3 (삼기능성 C18 결합, 씰링)
입자 크기: 3 ㎛
칼럼 치수: 50 × 2 mm
온도: 40 ℃
용매 A: 물/2.5 mM NH4OAc + 0.05% CH3COOH (v/v)
용매 B: 메탄올/2.5 mM NH4OAc + 0.05% CH3COOH (v/v)
유량: 400 ㎕/분
주입 부피: 11 ㎕
구배:
Figure 112012087680646-pct00045

DON 억제 실시예
50 μM에서, 하기 실시예의 DON/AcDON 생성 억제 활성이 80%를 초과하는 것으로 나타났다. 이들 실시예의 푸사리움 그라미네아룸(Fusarium graminearum) 증식 억제 활성은 50 μM에서 0 내지 100%로 다양하였다.
Figure 112012087680646-pct00046
Figure 112012087680646-pct00047

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 농약 활성 염:
    Figure 112017056344824-pct00048

    상기 식에서, 기호는 다음 의미를 가진다:
    Y는 인접한 질소원자 "1" 및 두 개의 탄소원자 "2" 및 "3"과 함께, 하기 식 2에 나타낸 H-l, H-2, H-3, H-4, H-5 및 H-8로 구성된 그룹 중에서 선택되는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하고:
    식 2
    Figure 112017056344824-pct00050

    여기에서, s는 0 내지 4의 수이며;
    R2는 각 경우 서로 독립적으로 H, 불소, 염소, 시아노, CF3, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
    A는 F, Cl, 시아노, CH3, CF3로 구성된 그룹 중에서 선택되는 래디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 티오펜 환을 나타내며;
    R1은 H, 불소, 염소, S(O)mMe, NR9aR9b, N(R9b)COR9a, N(R9b)COOR12를 나타내고;
    R9a는 각 경우 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 -(CH2)mR16을 나타내며;
    R9b는 각 경우 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 알릴 또는 프로파길을 나타내고;
    R12는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 알릴, 프로파길 또는 -(CH2)mR16을 나타내며;
    R16은 각각 그룹 R17에서 선택되는 래디칼에 의해 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 티에닐 또는 페닐을 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내며;
    R17은 메틸, 에틸, 불소, 염소, CF3, OMe, 시아노를 나타내고;
    W는 H를 나타내거나, 또는
    W는 불소, 염소, 시아노를 나타낸다.
  2. 제1항에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸을 진균 및/또는 이들의 서식지에 적용함을 특징으로 하여, 식물병원성 진균 및 진균독 발생 진균을 구제하는 방법.
  3. 증량제 및/또는 계면활성제와 함께 제1항에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸을 적어도 하나 포함하는 것을 특징으로 하는, 식물병원성 진균 및 진균독 발생 진균 구제용 조성물.
  4. 제1항에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸을 사용하여 식물병원성 유해 진균을 구제하는 방법.
  5. 제1항에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸을 증량제 및/또는 계면활성제와 혼합함을 특징으로 하는, 식물병원성 유해 진균 구제용 조성물의 제조방법.
  6. 제1항에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸을 사용하여 형질전환 식물을 처리하는 방법.
  7. 제1항에 따른 화학식 (I)의 바이사이클릭 피리디닐피라졸을 사용하여 종자 및 형질전환 식물의 종자를 처리하는 방법.
  8. 삭제
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