KR20230069963A - 카제인 키나아제 1 델타 조절제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct01018
, 이를 함유하는 제약 조성물, 이들의 제조 방법, 및 카제인 키나아제 1 델타(CSNK1D) 조절과 관련된 질환 상태, 장애 및 병태, 예컨대 기분/정신 장애, 신경퇴행성 질환, 암, 중독 및 약물 남용 장애, 통증 및 대사 질환과 관련된 것을 치료하는 방법을 포함하는 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 여기서, R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 정의되어 있다.

Description

카제인 키나아제 1 델타 조절제
본 발명은 카제인 키나아제 1 델타(CSNK1D) 조절 특성을 갖는 특정한 융합 화학 물질(chemical entity), 이러한 화학 물질을 포함하는 제약 조성물, 이러한 화학 물질을 제조하는 화학적 방법 및 질환, 장애, 또는 병태의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
일주기 리듬의 교란은 기분 장애의 주요 특징이다. 주요 우울 장애(MDD) 및 양극성 장애에서 약해지고 위상 이동된 온도, 활동, 및 호르몬 리듬이 빈번하게 보고된다(문헌[Hickie, I.B., et al., Manipulating the sleep-wake cycle and circadian rhythms to improve clinical management of major depression. BMC Med, 2013. 11: p. 79]; 문헌[Germain, A. and D.J. Kupfer, Circadian rhythm disturbances in depression. Hum Psychopharmacol, 2008. 23(7): p. 571-85]). 우울증 증상은 또한 주간성이며, 이때 가장 중증인 증상은 전형적으로 아침에 발생하고(문헌[Rusting, C.L. and R.J. Larsen, Diurnal patterns of unpleasant mood: associations with neuroticism, depression, and anxiety. J Pers, 1998. 66(1): p. 85-103]), 우울증은 장기간 동안 일광을 거의 받지 않는 지역에서 더 만연한다(문헌[Booker, J.M., et al., Seasonal depression and sleep disturbances in Alaska and Siberia: a pilot study. Arctic Med Res, 1991. Suppl: p. 281-4]). 가장 흔한 기분 장애 중 하나는 낮이 짧고 새벽이 늦은 겨울철에만 우울 증상이 나타나는 증후군인 계절성 정동 장애(SAD)이다(문헌[Lam, R.W. and R.D. Levitan, Pathophysiology of seasonal affective disorder: a review. J Psychiatry Neurosci, 2000. 25(5): p. 469-80]; 문헌[Magnusson, A. and D. Boivin, Seasonal affective disorder: an overview. Chronobiol Int, 2003. 20(2): p. 189-207]). 따라서, 이러한 일주기 교란을 교정하는 메커니즘을 확인하면 기분 장애를 약화시키는 추가 치료 이점이 있을 수 있다.
많은 일주기 유전자가 기분 장애와 연관되어 있다(문헌[Benedetti, F., et al., Influence of CLOCK gene polymorphism on circadian mood fluctuation and illness recurrence in bipolar depression. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2003. 123B(1): p. 23-6]; 문헌[Soria, V., et al., Differential association of circadian genes with mood disorders: CRY1 and NPAS2 are associated with unipolar major depression and CLOCK and VIP with bipolar disorder. Neuropsychopharmacology, 2010. 35(6): p. 1279-89]). 전임상적으로, 시교차 상핵(SCN)에서의 Bmal1 발현의 녹다운에 의한 SCN 분자 시계의 파괴는 마우스에서 SCN PER2:LUC 리듬의 축소 및 연장을 초래하고 휠 러닝 리듬을 연장시켰다(문헌[Landgraf, D., et al., Genetic Disruption of Circadian Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus Causes Helplessness, Behavioral Despair, and Anxiety-like Behavior in Mice. Biol Psychiatry, 2016. 80(11): p. 827-835]). 가장 특히, SCN 분자 리듬의 파괴는 학습된 무력감 및 꼬리 현수 테스트에서 우울증-유사 행동을 증가시켰다(문헌[Ko, C.H. and J.S. Takahashi, Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet, 2006. 15 Spec No 2: p. R271-7]; 문헌[Reppert, S.M. and D.R. Weaver, Molecular analysis of mammalian circadian rhythms. Annu Rev Physiol, 2001. 63: p. 647-76]). 또한, SCN BMAL1 녹다운은 명암 상자에서 불안-유사 행동을 증가시켰다. 종합하면, 이러한 발견은 SCN 분자 리듬의 진폭 감소 및 기간 증가가 우울증 및 불안-유사 행동의 증가를 야기할 수 있음을 시사한다.
일주기 리듬을 제어하는 주요 분자 시계는 시상하부의 SCN에 있으며, 대략 24시간의 코스에 걸쳐 사이클링되는 전사 피드백 루프로 이루어진다(문헌[Ko, C.H. and J.S. Takahashi, Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet, 2006. 15 Spec No 2: p. R271-7]; 문헌[Reppert, S.M. and D.R. Weaver, Molecular analysis of mammalian circadian rhythms. Annu Rev Physiol, 2001. 63: p. 647-76]). 주요 전사 활성화자는 CLOCK(Circadian Locomotor Output Cycles Kaput Protein)과 BMAL1(Brain and Muscle ARNT-like Protein 1) 사이의 이량체로 이루어진다. 이 복합체는 Period(Per) 및 Cryptochrome(Cry) 유전자를 포함한 많은 유전자의 프로모터에 결합한다. CRY 및 PER 단백질은 세포질에서 헤테로이량체를 형성하고 핵 내로 전좌되며, 핵 내에서 상기 단백질들은 CLOCK/BMAL1의 작용을 억제하여 음성 피드백 루프를 생성하는데, 이의 타이밍은 다수의 키나아제에 의해 조절된다. 카제인 키나아제 1 델타(CSNK1D)는 PER2를 인산화함으로써 내부 정규 일주기 시계의 다양한 피드백 루프를 조절하는 것으로 알려져 있다. 이전 보고서는 2가지 별개의 CSNK1D 억제제 PF-670462 및 PF-5006739가 다양한 종의 세포 리포터 분석 및 생체 내 보행성 활동 둘 모두에서 일주기 리듬을 유의하게 연장시킴을 입증하였다(문헌[Wager Travis T. et al., Casein Kinase 1δ/ε Inhibitor PF-5006739 Attenuates Opioid Drug-Seeking Behavior, 2014 Dec 17; 5(12): p. 1253-65]). CSNK1D 억제에 의해 매개되는 기간 연장은 시험관 내 및 생체 내 둘 모두에서 증가된 핵 보유 및 PER2 단백질의 국소화를 동반하였다(문헌[Meng, Q.J., et al., Entrainment of disrupted circadian behavior through inhibition of casein kinase 1 (CK1) enzymes. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(34): p. 15240-5]; 문헌[Smyllie, N.J., et al., Visualizing and Quantifying Intracellular Behavior and Abundance of the Core Circadian Clock Protein PERIOD2. Curr Biol, 2016. 26(14): p. 1880-6]). 다양한 기분 장애 및 수면 장애에서 일주기 교란 및 수면/각성 주기를 정상화하는 잠재적 능력에 의해 CSNK1D를 표적화하는 소분자 억제제는 제1형 양극성 우울증, 제2형 양극성 우울증, 계절성 정동 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 기분저하증, 강박 장애, 조현병, 조현정동 장애, 혼합 에피소드 양극성 질환, 주요 우울 장애, 월경 전 불쾌 장애, 시차 증후군, 가족성 전진성 수면 위상 증후군, 지연성 수면 위상 증후군, 비-24시간 수면-각성 위상 장애, 불규칙 수면-각성 리듬 장애를 비롯한 다수의 기분 장애에서의 치료적 유용성을 가질 수 있다.
카제인 키나아제는 진핵생물에서 편재적으로 발현되는 진화적으로 보존된 세린/트레오닌 키나아제 군이다. 이 군은 다음의 두 패밀리를 포함한다: 카제인 키나아제 1(CK1) 및 카제인 키나아제 2(CK2). 6가지의 상이한 CK1 유전자인 CK1 α, γ1, γ2, γ3, δ, 및 ε이 인간에서 확인되었다. 각각의 이소형은 고도로 보존된 키나아제 도메인에 이어서 고도로 가변적인 C-말단 비촉매 도메인이 뒤따르는 것으로 이루어진다. CK1 패밀리의 구성원은 단량체성, 구성적 활성, 보조인자 독립적 키나아제이다(문헌[Knippschild, U., et al., The casein kinase 1 family: participation in multiple cellular processes in eukaryotes. Cell Signal, 2005. 17(6): p. 675-89]). 상이한 기질들, 예컨대 세포 효소, 전사 단백질, 세포골격 및 비-세포골격 단백질, 바이러스 종양유전자 및 수용체를 인산화함으로써 CK1은 세포 신호전달, 소포 트래피킹(vesicular trafficking), 세포 분열, DNA 복구 경로 및 일주기 리듬을 포함한 다양한 세포 과정을 조절한다(문헌[Knippschild, U., et al., The casein kinase 1 family: participation in multiple cellular processes in eukaryotes. Cell Signal, 2005. 17(6): p. 675-89]; 문헌[ Bischof, J., et al., CK1delta kinase activity is modulated by Chk1-mediated phosphorylation. PLoS One, 2013. 8(7): p. e68803]; 문헌[Schittek, B. and T. Sinnberg, Biological functions of casein kinase 1 isoforms and putative roles in tumorigenesis. Mol Cancer, 2014. 13: p. 231]). 종양 진행에서의 역할로 인해 CSNK1D를 표적화하는 소분자 억제제는 위장암, 유방암, 신장암, 피부암, 혈액암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 방광암, 간암, 두경부암을 포함한 여러 암에서 치료적 유용성을 나타낼 수 있다.
유전자 연구는 일주기 기간 조절에서 PER 단백질에 대한 카제인 키나아제 작용에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 시리아 햄스터 CK1ε 유전자, tau의 돌연변이는 행동 리듬의 일주기 기간을 단축시킨다. 생화학적으로 tau 돌연변이(CK1εtau, T178C 치환)는 키나아제 단백질의 활성에 차별적으로 영향을 주어, 일반적인 키나아제 활성을 감소시키는 한편 PER 단백질의 특정 잔기에서 활성을 증가시킨다(문헌[Gallego, M., et al., An opposite role for tau in circadian rhythms revealed by mathematical modeling. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(28): p. 10618-23]; 문헌[Lowrey, P.L., et al., Positional syntenic cloning and functional characterization of the mammalian circadian mutation tau. Science, 2000. 288(5465): p. 483-92]). tau 돌연변이는 일주기 기질과 관련된 기능 획득 돌연변이이며, 이는 tau 돌연변이 햄스터 및 마우스에서 PER 안정성 감소 및 일주기 기간 길이 감소를 초래한다(문헌[Gallego, M., et al., An opposite role for tau in circadian rhythms revealed by mathematical modeling. Proc Natl Acad Sci U S A, 2006. 103(28): p. 10618-23]; 문헌[Meng, Q.J., et al., Setting clock speed in mammals: the CK1 epsilon tau mutation in mice accelerates circadian pacemakers by selectively destabilizing PERIOD proteins. Neuron, 2008. 58(1): p. 78-88]). 인간에서 가족성 전진성 수면 위상 증후군(FASPS)은 일주기 기반 수면 장애로, 병이 발생된 개체는 짧은 일주기 기간 및 진전된 시기의 수면-각성 주기를 갖는다. 한 연구에서는 인간 PER2(hPER2; S662G 돌연변이)에 돌연변이가 있는 FASPS 혈통을 확인하였으며; 이 돌연변이는 프라이밍 인산화를 방지하여 CK1-매개 인산화를 방지한다(문헌[Toh, K.L., et al., An hPer2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleep phase syndrome. Science, 2001. 291(5506): p. 1040-3]). 두 번째 연구에서는 FASPS가 있는 패밀리에서의 CSNK1D의 키나아제 도메인 내의 우성 돌연변이를 확인하였다(문헌[Xu, Y., et al., Functional consequences of a CKIdelta mutation causing familial advanced sleep phase syndrome. Nature, 2005. 434(7033): p. 640-4]). 마우스에서의 이 돌연변이의 모델링은 기간 길이의 변화를 또한 보여주었다.
CSNK1D는 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 및 전두측두엽 치매(FTD)를 포함한 신경퇴행성 장애와 연관되었다. 특히, AD 환자로부터의 뇌 조직은 정상 세포보다 30배 더 높은 CSNK1D mRNA 수준을 발현하는 것으로 나타났다(문헌[Flajolet, M., et al., Regulation of Alzheimer's disease amyloid-beta formation by casein kinase I. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104(10): p. 4159-64]). AD 세포에서 잘못 폴딩된 불용성 형태로 존재하는 β-아밀로이드 단백질은 CSNK1D 활성을 자극하는 것으로 나타났다. 전체적으로, 이러한 조건은 CSNK1D 이소형의 AD 관련 기질인 tau 단백질의 비정상적인 인산화를 촉진한다. 최근 보고서는 또한 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함한 신경학적 병상에서의 CSNK1D의 잠재적인 역할을 강조하였다(문헌[Nonaka, T., et al., Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1delta Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43. J Biol Chem, 2016. 291(11): p. 5473-83]; 문헌[Morales-Garcia, J.A., et al., Biological and Pharmacological Characterization of Benzothiazole-Based CK-1delta Inhibitors in Models of Parkinson's Disease. ACS Omega, 2017. 2(8): p. 5215-5220]). CSNK1D는 신경퇴행성 장애에서의 일주기 교란 및 tau, α-시누클레인 및 TDP-43의 직접적인 과인산화와 연관이 있었기 때문에 질환 조절 및 증상적 접근법 둘 모두가 신경퇴행성 장애(이전에 열거된 것 및 또한 다운 증후군, 진행성 핵상 마비, 괌의 파킨슨병 치매 복합증, 및 픽병 포함)에서의 치료적 유용성에 대해 탐구될 수 있다.
CSNK1D를 표적화하는 소분자 억제제는 또한 중독/약물 남용을 약화시킬 수 있다. 이전 보고서는 단백질 cAMP-조절 신경 인단백질 32(DARPP-32)의 인산화/조절로 인해 CSNK1D가 중독/물질 남용에 연루되어 있음을 보여주었다(문헌[Nairn, A.C., et al., The role of DARPP-32 in the actions of drugs of abuse. Neuropharmacology, 2004; 47 (Suppl. 1), p. 14-23]; 문헌[Falcon, E., McClung, C.A., A role for the circadian genes in drug addiction. Neuropharmacology, 2009. 56 (Suppl. 1): p. 91-96]). 추가 보고서는 CSNK1D의 구매가능한 소분자 억제제 PF-670462가 코카인 및 알코올 복원에 의한 컨디셔닝된 장소 선호도를 포함하여 다수의 중독/약물 남용 모델에서 효능을 나타냈음을 보여주었다(문헌[Abaca C., Albrecht U., Spangel, R. Cocaine sensitization and reward are under the influence of circadian genes and rhythm. Proc. Natl. Acad. Sci. 2002. 99 (13), p. 9026-9030]; 문헌[Spangel, R., et al., The clock gene Per2 influences the glutamatergic system and modulates alcohol consumption. Nat. Med. 2005. 11 (1), p. 35-4]; 문헌[Perreu-Lenz, Vengeliene, V., et al., Inhibition of the casein kinase 1 epsilon/delta prevents relapse like alcohol drinking. Neuropsychopharmacology 2012, 37 (9) p. 2121-2131]). 추가로 공개된 어카운트(account)는 PF-5006739가 펜타닐 자가 투여를 약화시키는 데 또한 효과적임을 보고하였다(문헌[Wager Travis T. et al., Casein Kinase 1δ/ε Inhibitor PF-5006739 Attenuates Opioid Drug-Seeking Behavior, 2014 Dec 17; 5(12): p. 1253-65]). 따라서 CSNK1D의 활성을 억제하기 위한 합성된 화합물은 화학 물질(코카인, 아편제, 담배, 알코올, 암페타민, 흡입제, 펜시클리딘)과 관련된 다수의 중독/약물 남용 징후, 충동 조절 장애(간헐적 폭발 장애, 병적 도벽, 병적 방화벽, 도박) 및 행동 장애(음식, 섹스, 쇼핑, 절단, 운동, 통증 추구))에서 치료적 유용성을 나타낼 수 있다.
최근에, 공개된 보고서는 다양한 대사 장애의 병인에서의 CSNK1D의 잠재적인 역할을 또한 나타냈다. ob/ob 및 식이-유발 비만 마우스(대사 기능 장애의 두 가지 모델)에서 CSNK1D 억제제 PF-5006739를 매일 투여하면 포도당 내용성이 개선된다(문헌[Cunningham, P.S., et al. Targeting the circadian clock via CK1d/e to improve glucose homeostasis in obesity. Sci Rep. 2016, 6, p. 29983]). 또한, 인간 지방세포 세포주를 CSNK1D 특이적 억제제로 처리했을 때 기저 및 인슐린-자극 포도당 흡수의 증가가 측정되었다(문헌[Xu, P., et al., Gene expression levels of Casein kinase 1 (CK1) isoforms are correlated to adiponectin levels in adipose tissue of morbid obese patients and site-specific phosphorylation mediated by CK1 influences multimerization of adiponectin. Mol Cell Endocrinol; 2015, 406: p. 87-101]). 따라서 소분자 억제제는 제1형 진성 당뇨병, 특발성, 제2형 진성 당뇨병, B 세포 기능의 유전적 결함, 인슐린 작용의 유전적 결함(A형 인슐린 저항성, 레프리코니즘, 랍슨-멘다홀(Rabson-Mendahall) 증후군, 지방위축성 당뇨병), 외분비 췌장 질환(췌장염, 신생물, 외상, 낭포성 섬유증, 혈색소 침착증, 섬유결석성 췌장병증), 내분비병증(말단 비대증, 쿠싱 증후군, 글루카곤종, 크롬친화성 세포종, 갑상선 기능 항진증, 소마토스타틴종, 알도스테로노마), 약물/화학물질 유발(바코르, 펜타미딘, 니코틴산, 글루코코르티코이드, 갑상선 호르몬, 디아족시드, β-아드레너직 작용제, 티아지드, 딜란틴, α-인터페론), 감염(선천성 풍진, 거대세포 바이러스) 특수 형태("강직(stiff-man)" 증후군, 항 -인슐린 수용체 항체), 유전 증후군(다운 증후군, 클라인펠터 증후군, 터너 증후군, 볼프람 증후군, 프리드라이히 운동실조, 헌팅턴 무도병, 로렌스-문-비들 증후군, 근긴장성 이영양증, 포르피린증, 프래더-윌리 증후군), 임신성 진성 당뇨병을 포함한 다수의 대사 질환에서 포도당 이용에 유익한 효과를 발휘할 수 있다.
CSNK1D의 소분자 억제제는 또한, 기계적 이질통을 평가하기 위한 von Frey를 포함한 다양한 전임상 통증 모델과, 또한 및 염증성 통증 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(문헌[Young, E.E., et al., Systems genetic and pharmacological analysis identifies candidate genes underlying mechanosensation in the von Frey test. Genes Brain Behav; 2016, 15(6): p. 604-615] 및 문헌[Kurihara, T., et al., Alleviation of behavioral hypersensitivity in mouse models of inflammatory pain with two structurally different casein kinase 1 (CK1) inhibitors. Mol Pain. 2014; 10: p. 17]). 따라서 CSNK1D의 개발된 소분자 억제제에 대한 번역 요소는 또한 다수의 통증 적응증(통각 수용성(관절염, 기계적 요통, 수술 후 통증), 염증성(통풍, 류마티스 관절염), 신경병성(신경병증, 신경근 통증, 삼차 신경병증), 및 기능성(섬유근육통, 과민성 대장 증후군) 포함)에서 치료적으로 유익할 수 있다.
본 발명의 실시 형태는 화학 물질, 이를 함유하는 제약 조성물, 이의 제조 및 정제 방법, 및 CSNK1D 조절과 관련된 질환, 장애 및 병태의 치료에서의 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가 실시 형태는 본 발명의 적어도 하나의 화학 물질을 사용하여 CSNK1D 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 그리고 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명의 실시 형태는 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
[여기서,
R1은
(a) 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 5-플루오로-2-피리딜(할로 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환됨), 5-플루오로-3-피리딜, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일, 또는 3,5-디플루오로피리딘-4-일; 및
(c) 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 선택적으로 치환된 4-피리딜: 할로, C1-3할로알킬, CH2OH, OC1-3알킬, (C=O)-NHCH3, NH2, NH-(C=O)C1-3알킬, NH-(C=O)C1-3할로알킬, NH-(C=O)페닐, NH-(C=O)시클로프로필, 및 NH-(C=O)시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 1개 또는 2개의 할로로 치환됨); 2,5-디플루오로-4-피리딜;
Figure pct00002
또는 5-메틸피리딘-2-아민;
(e) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 헤테로아릴: 티에노[3,2-b]피리디닐; 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일(할로, C1-3알킬, 또는 NH2로 선택적으로 치환됨); 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 CN); 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일; [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 시클로프로필); 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 및
(f) 1,5-나프티리딘-4-일(할로 또는 OC1-3알킬로 선택적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 함께,
(g)
Figure pct00003
Figure pct00004
(h)
Figure pct00005
Figure pct00006
; 및
(i)
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
Rf는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 C3-6시클로알킬(여기서, 상기 C3-6시클로알킬은 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
Rg는 H, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
Rh는 H, 할로, OH, C1-3알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C1-3할로알킬, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 또는 3임];
및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하고 있는"은 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 사슬에 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 당업계의 통상적인 기술 및 본원에 제공된 교시에 비추어 볼 때 전술한 예 중 어느 하나와 등가인 것으로 간주될 기를 포함한다. "C1-6알킬"은 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "C1-3알킬"은 사슬에 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소환당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화, 단환식, 융합 다환식, 또는 스피로 다환식 탄소환을 지칭한다. 시클로알킬 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티들의 형태의 하기 엔티티를 포함한다:
Figure pct00009
.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 수소가 할로겐으로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-4할로알킬"은 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 수소가 할로겐으로 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예는 트리플루오로메틸(CF3), 디플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트리플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트리플루오로메틸에틸(-CF(CF3)2), 및 본원에 제공된 교시 및 본 기술 분야의 통상의 기술에 비추어 전술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 고리당 6개의 원자를 갖는 단환식, 방향족 탄소환(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)을 지칭한다(아릴 기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨).
용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00010
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족 단환식 또는 다환식 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 단환식이고 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 또 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 단환식이고 5개 또는 6개의 고리 원자 및 적어도 하나의 질소 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 고리 탄소 원자를 통해 결합되고 헤테로아릴의 임의의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 선택적으로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "5원 헤테로아릴"은 5개의 고리 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예시적인 5원 헤테로아릴의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00011
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "6원 헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예시적인 6원 헤테로아릴의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00012
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "5,6-융합 이환식 헤테로아릴 또는 6,5-융합 이환식 헤테로아릴"은 9개의 고리 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예시적인 5,6-융합 이환식 헤테로아릴 또는 6,5-융합 이환식 헤테로아릴의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "6,6-융합 이환식 헤테로아릴"은 9개의 고리 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 예시적인 6,6-융합 이환식 헤테로아릴의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00015
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비방향족인 고리 시스템을 지칭하며, 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 이는 다른 고리(방향족 또는 헤테로방향족)에 선택적으로 융합될 수 있다. 예시적인 헤테로시클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00016
.
당업자는 상기 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 아릴 기의 화학종이 총망라된 것이 아니며, 이러한 정의된 용어의 범주 내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 가짐을 의미한다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환체를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환은 상기 시스템의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어남을 의미한다.
용어 "가변적 부착점"은 기가 구조에서 하나 초과의 대안적인 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 상기 부착은 항상 고리 원자 중 하나 상의 수소 원자를 대체한다. 환언하면, 결합의 모든 순열은 아래 그림에 예시된 바와 같이 단일 다이어그램으로 표시된다.
Figure pct00017
는
Figure pct00018
Figure pct00019
를 나타낸다.
Figure pct00020
는
Figure pct00021
Figure pct00022
를 나타낸다.
Figure pct00023
는
Figure pct00024
Figure pct00025
를 나타낸다.
당업자는 하나 초과의 이러한 치환체가 주어진 고리에 대해 존재하는 경우, 각 치환체의 결합이 다른 것들 모두와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 위에 열거되거나 예시된 기는 총망라하는 것이 아니다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 가짐을 의미한다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환체를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환은 상기 시스템의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어남을 의미한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 구조식에 의해 도시된 구조 및 특정 변형 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내고자 한다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 일반 화학식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체는 그러한 화학식의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 이의 거울상 이성질체 형태 중 하나 이상, 이의 부분입체 이성질체 형태 중 하나 이상 및 이들의 혼합물을 나타내고자 한다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 다음 중 어느 하나를 지칭하고자 한다: 이러한 화합물들의 수화물들, 용매화물들, 다형체들, 및 이들의 혼합물들(이러한 형태가 명시적으로 열거되지 않은 경우에도).
절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 절대 배열이 알려진 키랄 중심은 접두어 R 및 S로 표시되며, 이는 표준 시퀀스-규칙 절차에 의해 할당되고 필요한 경우 적절한 위치 표시자가 앞에 온다(문헌[Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11-30]).
입체중심에서의 용어 "R"은 입체중심이 당업계에 정의된 바와 같은 순전히 R-배열임을 지정하고; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RS"는 R- 및 S-배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 하나의 입체중심을 포함하는 화합물들은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물들은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. "RS"로 라벨링되고 입체 결합 표기와 함께 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물들은 그려진 바와 같은 상대 입체화학을 가진 2-구성요소 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 비라벨링 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기와 함께 그려진 비라벨링 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 표시된 바와 같다.
특정 예는 (*R) 또는 (*S)로 표시되거나 라벨링된 화학 구조를 포함한다. (*R) 또는 (*S)가 화합물의 명칭 또는 화합물의 화학적 표시에 사용되는 경우, 이것은 화합물이 해당 입체중심에서 순수한 단일 이성질체이지만, 해당 입체중심의 절대 배열이 확립되지 않았음을 전달하는 것으로 의도된다. 따라서, (*R)로 표기된 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 해당 입체중심에서 순수한 단일 이성질체인 화합물을 지칭하고, (*S)로 표기된 화합물은 (R) 또는 (S)의 절대 배열을 갖는 해당 입체중심에서 순수한 단일 이성질체인 화합물을 지칭한다. 예를 들어, (*R)-4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘:
Figure pct00026
는 다음 중 어느 하나인 화합물을 지칭한다:
Figure pct00027
.
유사비대칭 입체성 중심은 키랄 중심과 같은 방식으로 취급되지만 소문자 기호 r 또는 s가 제공된다(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567-583]).
본원에서 화합물에 대한 언급은 다음 중 어느 하나에 대한 언급을 나타낸다: (a) 이러한 화합물의 실제로 인용된 형태, 및 (b) 명명될 때 이러한 화합물이 고려되는 매질에서의 그 화합물의 형태들 중 임의의 것. 예를 들어, 본원에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 다음 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다: 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO-(sol). 이 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어 정제 또는 일부 다른 고체 제약 조성물 또는 제제에 있을 수 있으므로 고체 화합물을 나타내고; R-COOH(sol)은 용매 중 해리되지 않은 형태의 화합물을 나타내고; R-COO-(sol)은 해리된 형태가 R-COOH에서 유래하는지, 이의 염에서 유래하는지, 또는 고려되는 매질에서 해리시 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 엔티티로부터 유래하는지 여부에 관계없이, 수성 환경 중 해리된 형태의 화합물과 같은 용매 중 해리된 형태의 화합물을 지칭한다. 또 다른 예에서, "화학식 R-COOH의 화합물에 엔티티를 노출시키는 것"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태(들)에 대한 그러한 엔티티의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "엔티티를 화학식 R-COOH의 화합물과 반응시키는 것"과 같은 표현은 (a) 이러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 이러한 엔티티의 화학적 관련 형태(들)의 이러한 엔티티를, (b) 이러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적 관련 형태(들)과 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 이러한 엔티티가 예를 들어 수성 환경에 있는 경우, 화합물 R-COOH가 이러한 상기 매질에 있으므로 엔티티가 R-COOH(aq) 및/또는R-COO-(aq)와 같은 화학종에 노출되고 있는 중임이 이해되며, 여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 통상적인 의미에 따라 "수성"을 나타낸다. 이러한 명명 예에서 카르복실산 작용기가 선택되었지만; 이 선택은 제한으로 의도되는 것이 아니라 단지 예시일 뿐이다. 다른 작용기(히드록실, 아민에 있는 것과 같은 염기성 질소 구성원, 및 화합물이 함유된 매질에서 알려진 방식에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않음)의 관점에서 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 회합, 호변이성, 가수분해를 포함하는 가용매분해, 수화를 포함하는 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 예는, 주어진 매질에서의 이러한 상호작용 및 변형이 당업자에게 공지되어 있기 때문에 본원에 제공되지 않는다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 비표지 형태 및 동위원소 표지 형태의 화합물을 나타내고자 한다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 풍부한 형태의 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 자연 존재비를 초과하는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H(또는 화학 기호 D), 3H(또는 화학 기호 T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C 사용), 반응 역학 연구(예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상 기술[예컨대 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)](약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함함), 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 구체적으로, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 동위원소 비표지 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약으로 치환하여 하기 기술된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 화학식을 언급할 때, 특정 변수에 대한 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 다른 곳에 나타나는 그러한 변수에 대한 화학종의 상기 선택을 정의하고자 하는 것이 아니다. 환언하면, 변수가 두 번 이상 나타나는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 특정된 목록으로부터의 화학종의 선택은 화학식의 다른 곳에서의 상기 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
용어 Cn-m 알킬은 n ≤ N ≤ m(m > n)을 만족하는 사슬 내 탄소 구성원의 총 수 N을 갖는 직쇄 또는 분지형 지방족 사슬을 지칭한다.
동일한 복수의 치환체가 다양한 기에 할당되는 경우, 이러한 기 각각에 대한 특정한 개별 치환체의 할당은 나머지 기에 대한 특정한 개별 치환체의 할당과 관련하여 독립적으로 이루어지는 것을 의미한다. 예를 들어(그러나 제한이 아님), 기 Q 및 R 각각이 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 독립적으로 이루어지므로, 달리 명시적으로 표시되지 않는 한 Q에 대한 할당의 선택은 R에 대한 할당의 선택을 결정하지 않거나 좌우하지 않으며 그 반대도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위 인용에서는 "각각의 Q 및 R은 독립적으로 H 또는 F이다" 또는 "각각의 Q 및 R은 독립적으로 H 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다"로 적혀 있을 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상이성질체 및 이들의 혼합물(라세미 혼합물 또는 기타) 둘 다를 포함하고자 한다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
또 다른 예에서, 쯔비터이온성 화합물은 쯔비터이온 형태로 명시적으로 명명되지 않더라도 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 언급함으로써 본원에 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 이들의 동의어인 쯔비터이온성 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있고 정의된 과학적 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-승인 명칭이다. 이와 관련하여 쯔비터이온이라는 명칭은 ChEBI(Chemical Entities of Biological Interest) 분자 엔티티 사전에 의해 명칭 식별 CHEBI:27369로 지정된다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온성 화합물은 부호가 반대인 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이러한 화합물은 "내부 염"이라는 용어로 지칭된다. 다른 출처에서는 이러한 화합물이 "쌍극성 이온"으로 지칭되지만, 다른 출처에서는 후자의 용어가 잘못된 명칭으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우 중성 매질에서) 쯔비터이온 양쪽성 이온 +H3NCH2COO-의 형태로 존재한다. 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서의 쯔비터이온, 쯔비터이온성 화합물, 내부 염 및 쌍극성 이온은 본 발명의 범주 내에 있으며, 이는 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인식되는 바와 같다. 당업자에 의해 인식될 각각의 모든 실시 형태를 명명할 필요는 없기 때문에, 본 발명의 화합물과 관련된 쯔비터이온성 화합물의 구조는 본원에 명시적으로 제공되지 않는다. 그러나 이들은 본 발명의 실시 형태들의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 예는, 주어진 화합물의 다양한 형태를 초래하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변형이 당업자에게 공지되어 있기 때문에 본원에 제공되지 않는다.
본원에 제공된 임의의 화학식을 언급할 때, 특정 변수에 대한 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 다른 곳에 나타나는 변수에 대한 화학종의 상기 선택을 정의하고자 하는 것이 아니다. 환언하면, 변수가 두 번 이상 나타나는 경우, 달리 기재되지 않는 한, 특정된 목록으로부터의 화학종의 선택은 화학식의 다른 곳에서의 상기 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고 치환체 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이러한 지정은 다음의 선택에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 지칭한다: S1 예가 S1이고 S2 예가 S3임; S1 예가 S1이고 S2 예가 S4임; S1 예가 S2이고 S2 예가 S3임; S1 예가 S2이고 S2 예가 S4임; 및 등가의 개개의 이러한 선택. "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이라는 더 짧은 용어가 이에 따라 간결함을 위해 본원에서 사용되지만, 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 기재된 치환체 용어에 대한 전술한 첫 번째 예는 본원에 기술된 다양한 치환체 지정을 예시하기 위한 것이다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 둘 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해지는 열거된 지정, 및 이의 등가물로부터 만들어질 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S예가 S1, S2, 및 S3 중 하나임이 본원에 기술된다면, 이 목록은 다음의 것인 본 발명의 실시 형태를 지칭한다: S예가 S1임; S예가 S2임; S예가 S3임; S예가 S1 및 S2 중 하나임; S예가 S1 및 S3 중 하나임; S예가 S2 및 S3 중 하나임; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나임; 및 S예가 임의의 등가의 개개의 이러한 선택임. "S예가 S1, S2, 및 S3 중 하나임"이라는 더 짧은 용어가 이에 따라 간결함을 위해 본원에서 사용되지만, 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 기재된 치환체 용어에 대한 전술한 두 번째 예는 본원에 기술된 다양한 치환체 지정을 예시하기 위한 것이다.
j > i인 명명법 "Ci-Cj" 또는 "Ci-j"는, 본원에서 치환체의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하는 i개에서 j개까지의 탄소 구성원의 모든 개개의 수가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 지칭하는 것을 의미한다. 예로서, 용어 C1-3은 독립적으로 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태, 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태를 지칭한다.
"제약상 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 내용성이거나, 그렇지 않으면 대상체에 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 I로 표시되는 화합물의 산 또는 염기의 염을 의미하고자 한다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 제약상 허용가능한 염으로는 약리학적으로 유효하고 과도한 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것이 있다.
화학식 I의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 이들 둘 다인 유형의 작용기를 가질 수 있고, 이에 따라 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용가능한 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 자일렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 염기성 특징의 하나 이상의 질소를 함유할 수 있으므로 원하는 제약상 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 붕산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 글루쿠론산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프트산, 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 라우릴술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 본원에 예로서 제공된 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로 간주되는 임의의 기타 산 및 이들의 혼합물로 유리 염기를 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 카르복실산 모이어티를 함유할 수 있고, 원하는 제약상 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본원에 예로서 제공된 것과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당해 기술 분야의 통상의 기술 수준에 비추어 등가물 또는 허용가능한 대체물로 간주되는 임의의 기타 염기 및 이들의 혼합물로 유리 산을 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 환형 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민, 트로메타민으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
단독의 또는 조합된 본 발명의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 본 발명의 화합물(집합적으로, "활성제" 또는 "활성제들")은 본 발명의 방법에서 CSNK1D-조절제로서 유용하다. CSNK1D를 조절하기 위한 이러한 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화학 물질의 치료적 유효량의 사용을 포함한다.
일부 실시 형태에서, CSNK1D 조절제는 억제제이고, 단백질 키나아제 CSNK1D 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 본원에 기술된 것으로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상체에서 사용된다. 증상 또는 질환 상태는 "질환, 장애 또는 병태"의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나아제 CSNK1D 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 본원에 기술된 활성제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 단백질 키나아제 CSNK1D 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 이점을 초래할 목적으로 대상체에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭하고자 한다. 치료는 CSNK1D 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 반전, 개선, 경감, 진행 억제, 중증도 감소 또는 예방을 포함한다. "대상체"라는 용어는 인간과 같이 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물 환자를 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정된 성분을 특정된 양으로 조합함으로써 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "CSNK1D 억제제"는 단백질 키나아제 CSNK1D와 상호작용하여 이의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써 이의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하고자 한다. 용어 "CSNK1D-조절된"은 CSNK1D 활성의 억제에 의해 영향을 받는 상태를 포함하는 단백질 키나아제 CSNK1D의 활성의 조절에 의해 영향을 받는 상태를 지칭하기 위해 사용된다. 본 발명은 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 단백질 키나아제 CSNK1D 조절제를 투여함으로써 신경퇴행성 질환 및/또는 장애, 정신 장애 및 암을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
"조절제"라는 용어는 억제제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서, "억제제"는 CSNK1D 발현 또는 활성을 감소시키거나, 방지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나 또는 하향 조절하는 화합물을 지칭하고, "활성화제"는 CSNK1D 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 민감하게 하거나 상향 조절하는 화합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, (CSNK1D의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태, 또는 장애를 언급할 때) "영향을 미치는" 또는 "영향을 받는"이란 용어는 상기 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소; 및/또는 상기 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발생 또는 질환, 병태, 또는 장애의 발생의 예방을 포함한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제가 이러한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 갖는 것으로 진단된 대상체에게 투여된다. "치료적 유효량"은 지정된 질환, 장애 또는 병태에 대해 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 일반적으로 원하는 치료적 또는 예방적 이점을 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 활성제의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 증량 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적인 방법에 의해, 그리고 일상적인 요인, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 양식 또는 경로, 활성제의 약동학적 특성, 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 대상체의 이전의 요법 또는 진행 중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 확인될 수 있다. 70 kg 인간의 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단일 또는 다중 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID 또는 방식에 의해 요구되는 대로)에서 일일 약 1 내지 1000 mg이다. 예를 들어, 적합한 투여량은 단일 또는 다중 투여 단위에서 일일 약 100 내지 300 mg이다.
대상체의 질환, 장애 또는 병태의 개선이 일어났으면, 예방 또는 유지 치료를 위해 용량을 조정할 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 물론 증상이 적절한 수준까지 완화되었으면 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 대상체는 증상이 재발되면 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 논의된 병태의 치료에서 단독으로, 하나 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 추가 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 구상된다. 상기 추가의 활성 성분은 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 본 발명의 활성제와 별개로 공동-투여될 수 있거나, 본 발명에 따른 제약 조성물에 이러한 약제와 함께 포함될 수 있다. 예시적 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 단백질 키나아제 CSNK1D 조절과 관련된 병태, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있거나 발견된 것, 예컨대 다른 단백질 키나아제 CSNK1D 억제제 또는 특정 병태, 장애 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 화합물이다. 조합물은 (예를 들어, 조합물에 본 발명에 따른 약제의 효력 또는 효과를 강화하는 화합물을 포함시킴으로써) 효능을 증가시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 본 발명에 따른 활성제의 필요한 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
표적 억제를 언급할 때, "유효량"은 단백질 키나아제 CSNK1D 조절에 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 활성제를 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 사용하여 본 발명의 제약 조성물을 제형화하는 것이 구상된다. 본 발명의 제약 조성물은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제를 포함한다.
제약 조성물에 일반적으로 사용되는 제약상 허용가능한 부형제는 비독성이고, 생물학적으로 내용성이며, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 불활성 물질로서, 이는 약리학적 조성물에 첨가되거나, 또는 달리 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 약제의 투여를 용이하게 하고, 이와 양립가능한 물질이다. 이러한 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
활성제의 하나 이상의 투여 단위를 함유하는 제약 조성물의 전달 형태는 당업자에게 공지되었거나 당업자가 이용할 수 있게 된 제약상 허용가능한 부형제 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법으로 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 사셰(sachet), 당의정, 산제, 과립, 로젠지, 재구성용 산제, 액체 제제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위한 것으로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 활성제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 활성제는 예를 들어 70 kg 인간에 대해 단일 또는 다중 투여 단위에서 일일 약 1 내지 1000 mg인 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위의 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 적합한 투여량은 단일 또는 다중 투여 단위에서 일일 약 100 내지 300 mg이다.
경구 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제와 같은 상용성의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 활택제는 존재하는 경우 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있거나 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (히드록시프로필)메틸 셀룰로오스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)은 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 비히클을 이용하여 재구성하기 위한 건조 생성물로서 제공되거나 동결건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 제약상 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드유 또는 분획화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및 원하는 경우 착향제 또는 착색제를 선택적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제 또는 폼으로서 직장 투여하기 위한 것으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용을 위해, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 살균 수성 용액 또는 현탁액으로 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량이 인출될 수 있는 바이알과 같은 다중 용량 형태, 또는 주사가능 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비농축물로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일의 범위의 기간에 걸쳐 제약적 담체와 혼합된 제제 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위이다.
국소 투여를 위해, 제제는 비히클에 대한 약물 약 0.01% 내지 약 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 농도로 제약적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달에 영향을 미치기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
활성제는 대안적으로 본 발명의 방법에서 흡입에 의해, 비강 또는 경구 경로를 통하여, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 CSNK1D 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 활성제를 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 CSNK1D의 억제의 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 치료하고/하거나, 개선하고/하거나 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 치료, 개선 및/또는 예방이 필요한 동물, 포유동물, 및 인간을 포함하는 대상체에게, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 투여하는 것을 포함한다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체는 신경퇴행성 질환 및/또는 장애, 정신 장애 및 암을 치료, 개선 및/또는 예방하는 데 유용하다. 더 구체적으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체는 필요로 하는 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여함으로써 기분 또는 정신 장애, 신경퇴행성 질환, 종양 징후, 중독 또는 물질 남용 징후, 대사 징후 및 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 데 유용하다.
기분/정신 장애는 다음을 포함한다: 제1형 양극성 우울증, 제2형 양극성 우울증, 계절성 정동 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 기분저하증, 강박 장애, 조현병, 조현정동 장애, 혼합 에피소드 양극성 질환, 주요 우울 장애, 월경 전 불쾌 장애, 시차 증후군, 가족성 전진성 수면 위상 증후군, 지연성 수면 위상 증후군, 비-24시간 수면-각성 위상 장애 및 불규칙 수면-각성 리듬 장애.
신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 전두측두엽 치매, 다운 증후군, 진행성 핵상 마비, 괌의 파킨슨병 치매 복합증, 및 픽병을 포함한다.
종양 적응증은 다음을 포함한다: 위장관암, 유방암, 신장암, 피부암, 혈액암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 방광암, 간암, 및 두경부암.
화학 물질(예컨대 코카인, 아편제, 담배, 알코올, 암페타민, 흡입제, 펜시클리딘)과 관련된 중독 및 약물 남용 적응증, 충동 조절 장애(예컨대 간헐적 폭발 장애, 병적 도벽, 병적 방화벽, 및 도박) 및 행동 장애(예컨대 음식, 섹스, 쇼핑, 절단, 운동, 및 통증 추구).
대사 질환은 다음을 포함한다: 제1형 진성 당뇨병, 특발성, 제2형 진성 당뇨병, B 세포 기능의 유전적 결함, 인슐린 작용의 유전적 결함(예컨대 A형 인슐린 저항성, 레프리코니즘, 랍슨-멘다홀 증후군, 및 지방위축성 당뇨병), 외분비 췌장 질환(예컨대 췌장염, 신생물, 외상, 낭포성 섬유증, 혈색소 침착증, 및 섬유결석성 췌장병증), 내분비병증(예컨대 말단 비대증, 쿠싱 증후군, 글루카곤종, 크롬친화성 세포종, 갑상선 기능 항진증, 소마토스타틴종, 및 알도스테로노마), 약물/화학물질 유발(예컨대 바코르, 펜타미딘, 니코틴산, 글루코코르티코이드, 갑상선 호르몬, 디아족시드, β-아드레너직 작용제, 티아지드, 딜란틴, 및 α-인터페론), 감염(예컨대 선천성 풍진, 및 거대세포 바이러스) 특수 형태(예컨대 "강직" 증후군, 및 항-인슐린 수용체 항체), 유전 증후군(예컨대 다운 증후군, 클라인펠터 증후군, 터너 증후군, 볼프람 증후군, 프리드라이히 운동실조, 헌팅턴 무도병, 로렌스-문-비들 증후군, 근긴장성 이영양증, 포르피린증, 및 프래더-윌리 증후군), 및 임신성 진성 당뇨병.
통증은 통각 수용성(예컨대 관절염, 기계적 요통, 및 수술 후 통증), 염증성(예컨대 통풍 및 류마티스 관절염), 신경병성(예컨대 신경병증, 신경근 통증, 및 삼차 신경병증), 및 기능성(예컨대 섬유근육통, 과민성 대장 증후군)을 포함한다.
본 발명의 다른 실시 형태는 단백질 키나아제 CSNK1D 활성을 조절하는 방법(이러한 수용체가 대상체에 있는 경우를 포함)을 제공하며, 상기 방법은 단백질 키나아제 CSNK1D를 본 발명의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량에 노출시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00028
[여기서,
R1은
(a) 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 5-플루오로-2-피리딜(할로 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환됨), 5-플루오로-3-피리딜, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일, 또는 3,5-디플루오로피리딘-4-일; 및
(c) 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 선택적으로 치환된 4-피리딜: 할로, C1-3할로알킬, CH2OH, OC1-3알킬, (C=O)-NHCH3, NH2, NH-(C=O)C1-3알킬, NH-(C=O)C1-3할로알킬, NH-(C=O)페닐, NH-(C=O)시클로프로필, 및 NH-(C=O)시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 1개 또는 2개의 할로로 치환됨); 2,5-디플루오로-4-피리딜;
Figure pct00029
또는 5-메틸피리딘-2-아민;
(e) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 헤테로아릴: 티에노[3,2-b]피리디닐; 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일(할로, C1-3알킬, 또는 NH2로 선택적으로 치환됨); 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 CN); 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일; [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 시클로프로필); 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 및
(f) 1,5-나프티리딘-4-일(할로 또는 OC1-3알킬로 선택적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 함께,
(g)
Figure pct00030
Figure pct00031
;
(h)
Figure pct00032
Figure pct00033
; 및
(i)
Figure pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
Rf는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 C3-6시클로알킬(여기서, 상기 C3-6시클로알킬은 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
Rg는 H, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
Rh는 H, 할로, OH, C1-3알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C1-3할로알킬, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 또는 3임].
및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 양태는 하기 화학식 I-1의 화합물:
[화학식 I-1]
Figure pct00036
[여기서,
R1은
(a) 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 페닐;
(b)
Figure pct00037
Figure pct00038
; 및
(c)
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d)
Figure pct00040
(e) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 헤테로아릴:
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
; 및
(f)
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 함께,
(g)
Figure pct00045
Figure pct00046
;
(h)
Figure pct00047
; 및
(i)
Figure pct00048
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
Ra는 H, C1-3할로알킬, CH2OH, (C=O)-NHCH3, NH2, NH-(C=O)C1-3알킬, NH-(C=O)C1-3할로알킬, NH-(C=O)시클로프로필, NH-(C=O)시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 1개 또는 2개의 할로, NH-(C=O)페닐, 및 OC1-3알킬로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로, 또는 OCH3이고;
Rc는 H, C1-3할로알킬 또는 CN이고;
Rd는 독립적으로 H, 할로, C1-3알킬, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H, 할로, 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 시클로프로필을 형성하고;
Rg는 H 또는 C1-3알킬이고;
Rh는 독립적으로 H, 할로, C1-3알킬, CH2OCH3, 및 C1-3할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 또는 3임].
및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이
Figure pct00049
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이
Figure pct00050
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이
Figure pct00051
Figure pct00052
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이
Figure pct00053
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이
Figure pct00054
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
Figure pct00055
Figure pct00056
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가 다음의 것인 화학식 I의 화합물이다:
Figure pct00057
Figure pct00058
.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
Figure pct00059
Figure pct00060
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
Figure pct00061
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
Figure pct00062
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3-R4가
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3-R4가
Figure pct00066
Figure pct00067
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3-R4가
Figure pct00068
Figure pct00069
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3-R4가
Figure pct00070
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3-R4가
Figure pct00071
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 m이 1인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 m이 2인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 m이 3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 m이 4인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 n이 1인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 n이 2인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 n이 3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물:
[표 1]
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체이다.
본 발명의 추가 실시 형태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
(*S)-4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진; 및
(4aS,5aS)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
및 제약상 허용가능한 이의 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 화학식 IA를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 IA]
Figure pct00105
(여기서,
R1은 4-플루오로페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일,
Figure pct00106
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(a)
Figure pct00107
(b)
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rh는 독립적으로 H, F, OH, CH3, CD3, CH2F, CD2F, CH2OCH3, CH2OCD3, CD2OCD3, CH2CH2OCH3, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
Figure pct00111
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 0 또는 1임).
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 화학식 IB를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 IB]
Figure pct00112
[여기서,
R1은
Figure pct00113
, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸-2-피리딜, 6-메톡시피리딘-2-일, 및 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H, D, OH, CH3, CD3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2F, CF3, OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
m은 1, 2, 3 또는 4임].
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 화학식 IC를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 IC]
Figure pct00118
(여기서,
R1은 4-플루오로페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 및 3,5-디플루오로피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 독립적으로 H, F, 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2임).
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 화학식 ID를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 ID]
Figure pct00122
(여기서,
Y는 CH 또는 N이고;
Z는
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00126
Figure pct00127
로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I에 포함되는 모든 화합물, 예컨대 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID 또는 이들의 조합으로 구현된 화학종을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 다음을 포함하는 제약 조성물이다:
(A) 치료적 유효량의, 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물: 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00128
[여기서,
R1은
(a) 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 5-플루오로-2-피리딜(할로 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환됨), 5-플루오로-3-피리딜, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일, 또는 3,5-디플루오로피리딘-4-일; 및
(c) 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 선택적으로 치환된 4-피리딜: 할로, C1-3할로알킬, CH2OH, OC1-3알킬, (C=O)-NHCH3, NH2, NH-(C=O)C1-3알킬, NH-(C=O)C1-3할로알킬, NH-(C=O)페닐, NH-(C=O)시클로프로필, 및 NH-(C=O)시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 1개 또는 2개의 할로로 치환됨); 2,5-디플루오로-4-피리딜;
Figure pct00129
또는 5-메틸피리딘-2-아민;
(e) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 헤테로아릴: 티에노[3,2-b]피리디닐; 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일(할로, C1-3알킬, 또는 NH2로 선택적으로 치환됨); 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 CN); 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일; [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 시클로프로필); 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 및
(f) 1,5-나프티리딘-4-일(할로 또는 OC1-3알킬로 선택적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 함께,
(g)
Figure pct00130
Figure pct00131
;
(h)
Figure pct00132
Figure pct00133
; 및
(i)
Figure pct00134
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
Rf는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 C3-6시클로알킬(여기서, 상기 C3-6시클로알킬은 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
Rg는 H, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
Rh는 H, 할로, OH, C1-3알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C1-3할로알킬, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
Figure pct00135
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 또는 3임].
및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체;
및 (B) 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제.
본 발명의 추가의 실시 형태는 표 1의 하나 이상의 화합물, 및 표 1의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체, 표 1의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물, 및 표 1의 제약적 활성 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 IA의 화합물, 및 화학식 IA의 화합물의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드 또는 용매화물, 화학식 IA의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물, 및 화학식 IA의 제약적 활성 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 IB의 화합물, 및 화학식 IB의 화합물의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드 또는 용매화물, 화학식 IB의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물, 및 화학식 IB의 제약적 활성 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 IC의 화합물, 및 화학식 IC의 화합물의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드 또는 용매화물, 화학식 IC의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물, 및 화학식 IC의 제약적 활성 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 화학식 ID의 화합물, 및 화학식 ID의 화합물의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드 또는 용매화물, 화학식 ID의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물, 및 화학식 ID의 제약적 활성 대사산물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드 또는 용매화물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물, 및 화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 제약적 활성 대사산물도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 동위원소 변형, 예를 들어 중수소화된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 동위원소 변형의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드 또는 용매화물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 I(화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID))의 화합물의 동위원소 변형의 제약상 허용가능한 전구약물, 및 화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 동위원소 변형의 제약적 활성 대사산물도 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 단백질 키나아제 CSNK1D 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의, 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다: 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00136
[여기서,
R1은
(a) 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 페닐;
(b) 5-플루오로-2-피리딜(할로 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환됨), 5-플루오로-3-피리딜, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일, 또는 3,5-디플루오로피리딘-4-일; 및
(c) 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(d) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 선택적으로 치환된 4-피리딜: 할로, C1-3할로알킬, CH2OH, OC1-3알킬, (C=O)-NHCH3, NH2, NH-(C=O)C1-3알킬, NH-(C=O)C1-3할로알킬, NH-(C=O)페닐, NH-(C=O)시클로프로필, 및 NH-(C=O)시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 1개 또는 2개의 할로로 치환됨); 2,5-디플루오로-4-피리딜;
Figure pct00137
또는 5-메틸피리딘-2-아민;
(e) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 헤테로아릴: 티에노[3,2-b]피리디닐; 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일(할로, C1-3알킬, 또는 NH2로 선택적으로 치환됨); 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 CN); 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일; [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 시클로프로필); 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 및
(f) 1,5-나프티리딘-4-일(할로 또는 OC1-3알킬로 선택적으로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 함께,
(g)
Figure pct00138
Figure pct00139
;
(h)
Figure pct00140
Figure pct00141
; 및
(i)
Figure pct00142
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
Rf는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 C3-6시클로알킬(여기서, 상기 C3-6시클로알킬은 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
Rg는 H, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
Rh는 H, 할로, OH, C1-3알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C1-3할로알킬, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
Figure pct00143
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 1, 2, 또는 3임].
및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체.
본 발명의 추가 실시 형태는 단백질 키나아제 CSNK1D 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의, 다음으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물: 화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물, 화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 I(및 화학식 I-1, 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC 및 화학식 ID)의 화합물의 동위원소 변형, 및 전술한 것 모두의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
이제 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 아래의 그의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 원하는 생성물을 생성하기 위하여 적절한 경우 보호를 이용하거나 이용하지 않고서 궁극적으로 원하는 치환체가 반응 스킴을 통하여 운반되도록 출발 물질을 적합하게 선택할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에 반응 반응식을 통해 운반될 수 있고 적절한 경우 원하는 치환체로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류 온도 사이에서 수행될 수 있다. 반응물을 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 가열할 수 있다. 반응은 또한 용매의 정상 환류 온도보다 높은 온도에서 밀봉 가압 용기에서 수행될 수 있다.
본원에 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다:
[표 2]
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
제조 실시예
이제 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 아래의 그의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다.
반응식 1
Figure pct00149
반응식 1에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 5-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산은 2 MPa의 수소 (H2) 하에 적합한 용매 혼합물, 예컨대 빙초산 (AcOH)/메탄올 (MeOH) 등에서, 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 (Pd/C) 등을 이용한 처리에 의해 5-(메톡시카르보닐)피콜린산으로부터 출발하여 제조한다.
반응식 2
Figure pct00150
반응식 2에 따라, 1-tert-부틸 2-메틸 5-메틸렌피페리딘-1,2-디카르복실레이트는 용매, 예컨대 톨루엔에서, 적합한 강염기, 예컨대 KHMDS의 존재 하에, 1-tert-부틸 2-메틸 5-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트와 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 사이의 위티그(Wittig) 반응에서 제조한다.
반응식 3
Figure pct00151
반응식 3에 따라, 디-tert-부틸 4,4-비스(메틸-d 3)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트는 강염기, 예컨대 LiHMDS 등을 이용한 탈양성자화, 이어서 CD3I를 이용한 처리 (적합한 용매, 예컨대 THF 등에서)에 의해 (S)-디-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 제조한다. 디-tert-부틸 4,4-비스(메틸-d 3)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트는 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 환원제, 예컨대 BH3·THF 등을 사용하여 디-tert-부틸 4,4-비스(메틸-d 3)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 제조한다. 4,4-비스(메틸-d 3)피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드는 당업자에게 공지된 조건을 사용하여 디-tert-부틸 4,4-비스(메틸-d 3)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 산-매개 탈보호에 의해 제조한다.
반응식 4
Figure pct00152
반응식 4에 따라, 6-(히드록시메틸)피페리딘-2-온을 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 산 촉매, 예컨대 TsOH 등의 존재 하에 벤즈알데히드와 반응시켜, 3-페닐테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온을 제공한다.
3-페닐테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온을 강염기, 예컨대 LDA 등을 사용하여 탈양성자화하고, 그 후 CD3I로 처리하여 (적합한 용매, 예컨대 THF 등에서), 3-페닐-6-(메틸-d 3)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온을 제공하였다. 3-페닐-6-(메틸-d 3)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온을 강염기, 예컨대 LDA 등을 사용하여 탈양성자화하고, 그 후 알킬화제, 예컨대 CD3I로 처리하여 (적합한 용매, 예컨대 THF 등에서), 3-페닐-6,6-비스-(메틸-d 3)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온을 제공하였다. 3-페닐-6,6-비스-(메틸-d 3)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온을 산성 탈보호 조건, 예컨대 TFA/CH2Cl을 사용하여 탈보호하여 6-(히드록시메틸)-3,3-비스(메틸-d 3)피페리딘-2-온을 제공한다. 6-(히드록시메틸)-3,3-비스(메틸-d 3)피페리딘-2-온을 0℃ 내지 65℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 THF 등에서 적합한 환원제, 예컨대 LiAlH4 등을 사용하여 환원시켜 (5,5-비스(메틸-d 3)피페리딘-2-일)메탄올을 제공한다. (5,5-비스(메틸-d 3)피페리딘-2-일)메탄올을 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF/H2O 등에서 염기, 예컨대 K2CO3 등의 존재 하에 CbzCl과 반응시켜 벤질 2-(히드록시메틸)-5,5-비스(메틸-d 3)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공한다. 벤질 2-(히드록시메틸)-5,5-비스(메틸-d 3)피페리딘-1-카르복실레이트의 산화를 적합한 용매, 예컨대 물 등에서 산화제, 예컨대 CrO3/H2SO4 등을 사용하여 달성하여, 1-((벤질옥시)카르보닐)-5,5-비스(메틸-d 3)피페리딘-2-카르복실산을 제공한다. 1-((벤질옥시)카르보닐)-5,5-비스(메틸-d 3)피페리딘-2-카르복실산의 수소화를 H2 (15 psi) 하에, 용매, 예컨대 EtOAc, MeOH 등에서, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 10% Pd/C 등을 이용하여 달성하여 5,5-비스(메틸-d 3)피페리딘-2-카르복실산을 수득하였다.
반응식 5
Figure pct00153
반응식 5에 따라, (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 실온 내지 70℃의 범위의 온도에서, 12 내지 16시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서 트리플루오로메틸트리메틸실란 (Ruppert-Prakash 시약으로 공지됨, TMSCF3), 요오드화나트륨과 반응시켜 (6S)-5-tert-부틸 6-메틸 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실레이트를 제공하였다. (6S)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 히드로클로라이드를 (6S)-5-tert-부틸 6-메틸 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실레이트로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, (6S)-5-tert-부틸 6-메틸 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실레이트를 60℃ 내지 80℃의 온도에서, 1 내지 6시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 EtOH, 물, 또는 이의 혼합물에서 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 일수화물, 수성 수산화나트륨 (NaOH) 등을 사용하여 비누화하여 (6S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산을 제공한다. (6S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산을 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DCM 등에서 산, 예컨대 TFA, HCl 등으로 탈보호하여 (6S)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산을 제공한다.
유사한 방식으로, 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산을 상기 기술된 바와 같은 방법을 이용하여 1-tert-부틸 2-메틸 5-메틸렌피페리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 제조한다.
반응식 6
Figure pct00154
반응식 6에 따라, 4 내지 16시간의 기간 동안, 첨가제, 예컨대 KI, 적합한 용매, 예컨대 ACN, THF, DMF, DCM, N-메틸 피롤리돈 (NMP) 등을 사용하거나 사용하지 않고서, 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, 수소화나트륨 (NaH) 등을 사용하여, 메틸 2-(벤질아미노)-3-히드록시프로파노에이트를 SN2 알킬화하여 메틸 2-(벤질(프로프-2-인-1-일)아미노)-3-히드록시프로파노에이트를 수득한다. 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 등에서, 촉매, 예컨대 Ag2CO3 등을 사용하여 메틸 2-(벤질(프로프-2-인-1-일)아미노)-3-히드록시프로파노에이트를 환화하여 메틸 4-벤질-6-메틸렌모르폴린-3-카르복실레이트를 수득한다. 메틸 4-벤질-6-메틸렌모르폴린-3-카르복실레이트의 디플루오로시클로프로판화는 이전에 기술된 방법을 이용하여 트리플루오로메틸트리메틸실란으로 달성하여 메틸 7-벤질-1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트를 수득한다. 메틸 7-벤질-1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트의 가수소분해를 이전에 기술된 방법을 이용하여 달성하여 메틸 1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로 [2.5] 옥탄-6-카르복실레이트를 수득하였다. 이전에 기술된 조건을 사용하여 메틸 1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로 [2.5] 옥탄-6-카르복실레이트를 비누화하여 1,1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산을 수득한다.
반응식 7
Figure pct00155
반응식 7에 따라, 4,4-디메틸시클로헥산-1-온으로부터 출발하여 1-((벤질옥시)카르보닐)-4,4-디메틸피페리딘-2-카르복실산을 제조한다. 4,4-디메틸시클로헥산-1-온 옥심은 100℃의 온도에서 에탄올 (EtOH) 및 물 (H2O)과 같은 적합한 용매들의 혼합물에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨 (Na2CO3) 등의 존재 하에, 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리함으로써 4,4-디메틸시클로헥산-1-온으로부터 제조한다. 3,3-디클로로-5,5-디메틸아제판-2-온은 35℃ 내지 90℃의 범위의 온도에서 용매, 예컨대 자일렌 등에서 친전자체, 예컨대 오염화인 (PCl5) 등을 사용하여, 4,4-디메틸시클로헥산-1-온 옥심의 고리 확장에 의해 제조한다. 3-클로로-5,5-디메틸아제판-2-온은 50 psi의 수소 (H2) 분위기 하에 용매, 예컨대 빙초산 (AcOH) 등에서, 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 (Pd/C) 등을 사용하여 3,3-디클로로-5,5-디메틸아제판-2-온을 환원시킴으로써 제조한다. PG가 CBz 보호기인 화학식 III의 화합물은 115℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 H2O 등에서, 무기 염기, 예컨대 수산화바륨 팔수화물 등을 사용하여 3-클로로-5,5-디메틸아제판-2-온으로부터 제조하며, 이어서 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서 보호 시약, 예컨대 벤질 클로로포르메이트 (CbzCl)를 이용한 처리가 뒤따른다.
반응식 8
Figure pct00156
반응식 8에 따라, R3 및 R4가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 V의 아미노산은 특정 보호기의 제거에 적절한 당업자에게 공지된 조건, 예컨대 TFA, Pd/C 및 수소 등을 사용하여, 공용매 없이 또는 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), 메탄올 (MeOH), 에틸 아세테이트 (EtOAc) 등에서, 구매가능한 화학식 IV의 보호된 아미노산(이는 PG가 적합한 질소 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 벤질 (Bn) 등인 화학식 III의 화합물을 포함함)으로부터 제조한다.
반응식 9
Figure pct00157
반응식 9에 따라, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물로부터 제조하며, 여기서, R1은 또는 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬이다. 예를 들어, R1이 적절하게 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는시클로알킬인 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 VI의 화합물은 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 등에서, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 등의 존재 하에 알키닐화 시약, 예컨대 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 등을 사용하여 베스트만-오히라(Bestmann-Ohira) 조건을 거친다.
다른 방법에서, R1이 티아졸인 화학식 VII의 화합물을 4-브로모티아졸로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 85℃의 온도에서, 염기성 용매, 예컨대 트리에틸아민 등에서, 조촉매, 예컨대 요오드화 구리(I) 등의 존재 하에, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2 등을 사용하여, 4-브로모티아졸과 (트리메틸실릴)아세틸렌 사이의 소노가시라(Sonogashira) 커플링에 의해 4-((트리메틸실릴)에티닐)티아졸을 제공한다. TMS 보호기의 탈보호는, 예를 들어 용매, 예컨대 THF 등에서 플루오라이드 공급원, 예컨대 TBAF 등을 사용하여, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 달성하여 화학식 VII의 화합물을 제공하며, 여기서, R1은 티아졸이다.
반응식 10
Figure pct00158
반응식 10에 따라, R1이 적절하게 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬이고, R3 및 R4가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 IX의 피라졸 화합물을 구매가능하거나 화학적으로 접근가능한 화학식 V의 적절하게 치환된 환형, 가교, 또는 융합 아미노산 화합물로부터 제조한다. 화학식 VIII의 화합물은 산성 용매, 예컨대 수성 염산 등에서 니트로소 공급원, 예컨대 아질산나트륨 등을 통해 화학식 V의 화합물로부터 제조되고, 이어서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴(ACN) 등에서 탈수 시약, 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA) 등을 이용한 탈수가 뒤따른다. 화학식 IX의 화합물을 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 반응기를 사용하여, 150℃ 내지 210℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 메시틸렌, 디페닐 에테르 등에서, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 VII의 화합물 (여기서, R1은 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 시클로알킬임)사이의 [3+2] 고리부가 반응에 의해 제조하며, 여기서, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다.
반응식 11
Figure pct00159
반응식 11에 따라, 화학식 VIII의 화합물 (여기서, R3 및 R4는 함께
Figure pct00160
를 형성하고, Rf는 CH3이고, m은 2임)을 고리부가 반응에서 에틸 프로피올레이트와 반응시켜 (이전에 기술된 방법을 이용) 에틸 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트를 제공한다. 에틸 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트를 용매, 예컨대 THF 등에서, 양성자성 첨가제, 예컨대 메탄올 등을 이용하여 환원제, 예컨대 리튬 보로히드라이드 등을 사용하여 환원시켜 (6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메탄올을 제공한다. (6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메탄올을 60℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 클로로포름 등에서, 산화제, 예컨대 이산화망간 등을 사용하여 산화시켜 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르브알데히드를 제공한다. 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르브알데히드를 80℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 등에서, 염기, 예컨대 탄산칼륨 등의 존재 하에, 1-((이소시아노메틸)술포닐)-4-메틸벤젠 (TosMIC)과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제공하며, 여기서, R1은 옥사졸-5-일이고, R3 및 R4는 함께
Figure pct00161
를 형성하고, Rf는 CH3이고, m은 2이다.
반응식 12
Figure pct00162
반응식 12에 따라, 2-메틸프로판-1,1-d 2-1,2-디올을 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 용매, 예컨대 THF 등에서, 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 듀테라이드 등을 사용하여, 메틸 2-히드록시-2-메틸프로파노에이트의 환원에 의해 제조한다. 2-히드록시-2-메틸프로필-1,1-d 2 4-메틸벤젠술포네이트를 실온 ℃의 온도에서 16시간의 기간 동안, 용매, 예컨대 DCM 등에서, 친전자체, 예컨대 톨루엔술포닐 클로라이드 (TsCl) 등, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 (NEt3) 등, 4-디메틸 아미노피리딘 (DMAP) 등을 사용하여, 2-메틸프로판-1,1-d 2-1,2-디올을 처리하여 제조한다.
반응식 13
Figure pct00163
반응식 13에 따라, 페닐메탄올을 약 0℃의 온도에서, 0.5시간 내지 18시간의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 알킬화제, 예컨대 메틸 2-브로모아세테이트, 무기 염기, 예컨대 NaH 등으로 알킬화하여 메틸 2-(벤질옥시)아세테이트를 제공한다. 메틸 2-(벤질옥시)아세테이트를 0℃ 내지 실온 ℃의 범위의 온도에서 16시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서 메틸-d3-마그네슘-요오다이드와의 그리냐르 (Grignard) 부가 반응에서 반응시켜 2-((벤질옥시)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d 6-2-올을 제공한다. 벤질 보호기의 탈보호는 수소 (H2) 분위기 (50 psi) 하에서 50℃의 온도에서 16시간의 기간 동안 용매, 예컨대 EtOAc 등에서 수소화 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 (Pd/C) 등을 사용하여 달성하여 2-(메틸-d3)프로판-3,3,3-d 3-1,2-디올을 제공한다. 2-히드록시-2-(메틸-d3)프로필-3,3,3-d 3 4-메틸벤젠술포네이트를 이전에 기술된 방법을 이용하여 2-(메틸-d3)프로판-3,3,3-d 3-1,2-디올로부터 제조한다.
반응식 14
Figure pct00164
반응식 14에 따라, 화학식 XIIIa의 화합물은 -70℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 적합한 시약, 예컨대 THF 등에서, 그리냐르 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 요오다이드 등을 사용하여, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 XII의 화합물 (여기서, R1은 할로 및 OC1-3알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딜임)로부터 제조한다.
화학식 XIIIb의 화합물을 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 XII의 화합물 (여기서, R1은 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 피리딜임)로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 니트릴의 가수분해를 110℃의 온도에서 수성 용액에서 산성 촉매, 예컨대 황산 등을 사용하여 달하여 산을 제공한다. 제2 단계에서, 화학식 XIIIb의 화합물은 양성자성 공용매, 예컨대 메탄올 등을 이용하여, 용매, 예컨대 톨루엔 등에서, 메틸화 시약, 예컨대 (트리메틸실릴)디아조메탄 등을 사용하여 제조한다.
화학식 XIV의 화합물을 -10℃ 내지 50℃의 범위의 온도에서 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물; 디메틸 카르보네이트 또는 에틸 아세테이트; 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-펜톡시드, 수소화나트륨 등 사이의 클라이젠(Claisen) 축합으로부터 제조한다. 화학식 XV의 피라졸론 화합물은 80℃의 온도에서, 용매, 예컨대 아세트산 등에서, 구매가능한 히드라진 공급원, 예컨대 히드라진 수화물 등을 사용하여 화학식 XIV의 화합물로부터 제조한다.
반응식 15
Figure pct00165
반응식 15에 따라, 화학식 XVII의 화합물 (여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜이고, n은 1 또는 2이고, Rg는 H 또는 C1-3알킬이고, X는 CH2, CH(CH3), 또는 CH2CH2임)은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물(또는 3,3-비스(클로로메틸)옥세탄)로 알킬화함으로써 제조한다. 예를 들어, 화학식 XV의 화합물 (여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을, 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여, 실온 내지 180℃의 범위의 온도에서, 4 내지 16시간의 기간 동안, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, 수소화나트륨 (NaH) 등을 이용하여, 첨가제, 예컨대 KI; 적합한 용매, 예컨대 ACN, THF, DMF, DCM, N-메틸 피롤리돈 (NMP) 등을 사용하거나 사용하지 않고서, 화학식 XVI의 알킬 친전자체 화합물 (여기서, HAL은 독립적으로 Cl 및 Br이고, n은 1 또는 2이고, Rg는 H 또는 C1-3알킬이고, X는 CH2, CH(CH3), 또는 CH2CH2임)과 반응시켜 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 유사한 방식으로, 3,3-비스(클로로메틸)옥세탄을 5-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온과 반응시켜 2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[옥세탄-3,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]을 제공한다.
이와 유사하게, 시스-1,2-비스(브로모메틸)시클로프로판 (구매가능하거나 3-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온으로부터 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 합성적으로 접근가능)을 이전에 기술된 바와 같은 방법을 이용하여 5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온과 반응시켜 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판을 제공한다.
화학식 XVII의 화합물(R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜이고, n은 1 또는 2이고, Rg는 제1항에 정의된 바와 같음)은 화학식 XVIa의 화합물(적합한 용매, 예컨대 DCM 등에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 하에, 적절하게 치환된 합성적으로 접근가능하거나 구매가능한 프로판-디올을 TosCl 또는 MsCl과 반응시킴으로써 제조됨)(여기서, Z는 메틸 또는 p-톨릴이고, Rg는 청구항에서 정의된 바와 같음)을 50 내지 70℃의 범위의 온도에서, 용매, 예컨대 DMF 등에서, 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
반응식 16
Figure pct00166
반응식 16에 따라, 화학식 VII의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 마이크로웨이브 또는 통상적인 가열을 사용하여 105℃에서 고비점 용매, 예컨대 톨루엔에서 에틸 2-디아조아세테이트와 반응시켜 화학식 XIX의 피라졸 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 XIX의 피라졸 화합물을 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 XIIIa의 화합물로부터 2단계로 제조하며, 여기서, R1은 청구항에서 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 제1 단계에서, 실온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올(EtOH)에서, 디에틸 옥살레이트, 적합한 염기, 예컨대 소듐 tert-부톡시드(NaOtBu) 등을 이용한 화학식 XIIIa의 화합물의 축합에 의해 화학식 XVIII의 화합물을 수득한다. 화학식 XIX의 피라졸 화합물을 실온에서 용매, 예컨대 아세트산에서 화학식 XVIII의 화합물과 히드라진의 반응에 의해 제조한다.
반응식 17
Figure pct00167
반응식 17에 따라, 화학식 XIX의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 THF, 톨루엔, MeOH 등에서, 당업자에게 공지된 적합한 환원제, 예컨대 LiAlH4, 리튬 알루미늄 듀테라이드, DIBAL-H, BH3.THF, NaBH4 등을 사용하여, 화학식 XX의 화합물로 환원된다. 화학식 XX의 화합물을 실릴 보호기, 예컨대 t-부틸디페닐실릴 에테르(TBDPS), 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS), 및 트리이소프로필실릴(TIPS) 에테르, 바람직하게는 TBDPS로 보호한다. 예를 들어, 약 2시간의 기간 동안 적합한 용매, 예컨대 DCM, 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF) 등에서 적합한 염기, 예컨대 이미다졸, 트리에틸아민, DMAP 등을 이용하여 화학식 XX의 화합물과 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, (TBDMSCl)를 반응시켜 화학식 XXI의 화합물을 수득하며, 여기서, PG는 TBDMS이다.
반응식 18
Figure pct00168
반응식 18에 따라, 화학식 XX의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 실온에서, 4 내지 16시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 ACN, THF, DMF, DCM 등에서, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 등을 이용하여, 화학식 XXII의 알파 할로 케톤 화합물(여기서, HAL은 Br이고, Rf는 C1-3알킬 또는 C3-6시클로알킬임)로 알킬화하여 화학식 XXIV의 화합물을 제공한다. 화학식 XXIV의 화합물의 환원은 적합한 용매, 예컨대 THF, 톨루엔 또는 MeOH 등에서 당업자에게 공지된 적합한 환원제, 예컨대 LiAlH4, DIBAL-H, BH3.THF, 또는 NaBH4를 사용하여 달성하여 화학식 XXV의 화합물을 제공한다.
화학식 XX의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 이전에 기술된 알킬화 조건을 사용하여 화학식 XXIII의 옥시란 화합물(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 및 C1-3알킬임)로 알킬화하여 화학식 XXV의 화합물(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬임)을 제공한다.
H2SO4, H3PO4, ZnCl2, KOH와 TsCl의 조합물, KOtBu와 MsCl의 조합물 등을 사용한 산성 또는 염기성 조건 하에서, 선택적으로 용매, 예컨대 톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 1,4-디옥산 등에서, 90℃ 내지 120℃의 온도에서, 6 내지 18시간의 기간 동안 화학식 XXV의 화합물을 환화시켜 화학식 XXVI의 화합물(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-6시클로알킬이고, m은 1, 2, 또는 3임)을 제공한다.
반응식 19
Figure pct00169
반응식 19에 따라, 당업자에게 공지된 알킬화 조건을 이용하여 화학식 XXI의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜이고, PG는 TBDMS임)을 2-히드록시-2-메틸프로필-1,1-d 2 4-메틸벤젠술포네이트 또는 2-히드록시-2-(메틸-d3)프로필-3,3,3-d 3 4-메틸벤젠술포네이트와 반응시킨다. 예를 들어, 화학식 XXI의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜이고, PG는 TBDMS임)을 적합한 무기 염기, 예컨대 Cs2CO3 등, 요오드화칼륨 (KI) 등을 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드 (DMA) 등에서, 0.5시간의 기간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 120℃의 온도에서, 2-히드록시-2-메틸프로필-1,1-d 2 4-메틸벤젠술포네이트 또는 2-히드록시-2-(메틸-d3)프로필-3,3,3-d 3 4-메틸벤젠술포네이트로 알킬화하여 화학식 XXV의 화합물(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H, D, CH3, 및 CD3이고, m은 1, 2, 3 또는 4임)을 수득한다.
화학식 XXI의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜이고, PG는 TBDMS임)을 이전에 기술된 알킬화 조건을 사용하여 화학식 XXIII의 옥시란 화합물(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬임)과 반응시켜 화학식 XXV의 화합물(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬임)을 제공한다.
화학식 XXI의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 당업자에게 공지되거나 이전에 기술된 조건을 이용하여 화학식 XXIIa의 알파 할로 케톤 화합물(여기서, HAL은 Br이고, Rf는 C1-3알킬이고, Rg는 H 또는 CH3임)로 알킬화하여 화학식 XXVa의 화합물을 제공한다. m이 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 Rf가 독립적으로 H 또는 C1-3알킬인 화학식 XXV의 화합물을 화학식 XXVa의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 XXVa의 화합물은 -70℃ 내지 실온에서, 3시간 내지 16시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 THF, DCM 등에서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란, 또는 알킬리튬 또는 그리냐르 시약, 예컨대 MeLi, MeMgBr 등을 이용한 친핵성 부가 반응에서 반응시킨다. 실온에서 1시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 사용하여 실릴 보호기를 후속적으로 탈보호하여 화학식 XXV의 화합물을 수득한다. 화학식 XXV의 화합물을 이전에 기술된 방법을 이용하여 화학식 XXVI의 화합물로 환화시킨다.
화학식 XXI의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 이전에 기술된 조건을 이용하여 알킬화하고, 환화시킨다(2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란 이용). 예를 들어, 화학식 XXI의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 통상적인 가열을 이용하여 50℃의 범위의 온도에서 2시간 동안(이어서 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사), 적합한 용매, 예컨대 DMF 등에서, 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3 등을 이용하여 2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란과 반응시켜 화학식 XXVIa의 화합물(여기서, m은 2이고, Rf는 독립적으로 C1-3알킬 및 OH임)을 제공한다.
반응식 20
Figure pct00170
반응식 20에 따라, (1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메탄올(구매가능하거나 메틸 1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로판카르복실레이트의 에스테르 환원에 의해 제조)을 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 커플링 시약, 예컨대 DIAD 등, 첨가제, 예컨대 PPh3 등을 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 반응에서 화학식 XIX의 화합물(여기서, R1은 5-플루오로피리딘-2-일임)과 반응시켜 에틸 1-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 수득한다. 에틸 1-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 에스테르의 환원은 LiAlH4와 같이 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 달성하여 (1-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올을 수득한다.
실릴 보호기의 탈보호를 TBAF/THF를 이용하여 달성하여
1-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올을 수득한다. 100℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 디옥산에서, 염기, 예컨대 KOH의 존재 하에, 시약, 예컨대 TsCl을 사용하여 1-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올을 탈수 환화시켜 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진]을 수득한다.
반응식 21
Figure pct00171
반응식 21에 따라, 1-히드라지닐-2-메틸프로판-2-올(구매가능하거나 당업자에게 공지된 방법을 이용한 2,2-디메틸옥시란과 히드라진 수화물 사이의 반응을 통해 제조됨)은 이전에 기술된 방법을 이용하여 메틸 3-(5-플루오로피리딘-2 -일)-3-옥소프로파노에이트와 축합시켜 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-올을 제공한다. 화학식 XVII의 화합물(여기서, X는 결합이고, Rg는 CH3이고, n은 2임)을 120℃의 온도에서, 탈수 시약, 예컨대 폴리인산 (니트(neat))을 사용하여, 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-올을 탈수 환화하여 제조한다.
반응식 22
Figure pct00172
반응식 22에 따라, 화학식 XIX의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 당업자에게 공지되거나 이전에 기술된 조건을 이용하여 화학식 XXIIa의 알파 할로 케톤 화합물(여기서, HAL은 Br이고, Rf는 C1-3알킬이고, Rg는 H 또는 CH3임)로 알킬화하여 화학식 XXIX의 화합물을 제공한다.
화학식 XIX의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 이전에 기술된 알킬화 조건을 사용하여 화학식 XXIII의 옥시란 화합물(여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬임)로 알킬화하여 화학식 XXX의 화합물을 제공한다.
화학식 XIX의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 이전에 기술된 조건을 이용하여, 화학식 XXVII의 2-할로 알코올 화합물(여기서, HAL은 Br 또는 Cl이고, 각각의 Rg는 독립적으로 H 또는 CH3이고, Rf는 C1-3할로알킬임)로 알킬화하여 화학식 XXXI의 화합물을 제공한다. 알킬화 조건 하에서 에틸 에스테르가 산(CO2H)으로 가수분해되는 것이 가능하다.
당업자에게 공지된 방법 또는 이전에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 화학식 XXIX, XXX 및 XXI의 화합물을 환원시켜 화학식 XXV의 화합물을 수득한다. 이전에 기술된 조건을 이용하여 화학식 XXV의 화합물을 후속적으로 환화하여 화학식 XXVI의 화합물(여기서, m은 1, 2 또는 3이고, 각각의 Rf는 독립적으로 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬이고, 2개의 Rf 구성원은 함께 시클로프로필을 형성함)을 수득한다.
반응식 23
Figure pct00173
반응식 23에 따라, 화학식 XIX의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)을 이전에 기술된 조건을 이용하여, 에틸 2,4-디브로모부타노에이트로 알킬화하여 화학식 XXXII의 화합물(여기서, 2개의 Rf 구성원은 함께 시클로프로필 고리를 형성함)을 제공한다. 이와 유사하게, 화학식 XIX의 화합물을 이전에 기술된 조건을 이용하여 에틸 2-브로모프로파노에이트로 알킬화하여 화학식 XXXII의 화합물(여기서, 하나의 Rf 구성원은 H이고, 다른 하나의 Rf 구성원은 C1-3알킬임)을 제공한다. 화학식 XXXII의 화합물(여기서, 하나의 Rf 구성원은 H이고, 다른 하나의 Rf 구성원은 C1-3알킬임)을 -78℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 용매, 예컨대 THF, Et2O, 또는 톨루엔 등에서, 염기, 예컨대 LiHMDS, LDA 등을 이용하여 MeI로 추가로 알킬화하여 화학식 XXXII의 화합물(여기서, 각각의 Rf는 C1-3알킬임)을 제공한다. 이전에 기술된 조건을 사용하여 에스테르의 후속 환원, 이어서 환화에 의해 화학식 XXVI의 화합물을 제공한다.
반응식 24
Figure pct00174
반응식 24에 따라, 화학식 XIX의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 등에서, 염기, 예컨대 Cs2CO3 등의 존재 하에, 알킬화 시약, 예컨대 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 등을 사용하여 알킬화한다. 후속 브롬화 및 아세틸화는 마이크로웨이브 조사를 이용하여 150℃의 온도에서, 0.1시간의 기간 동안, 용매로서 아세트산을 이용하여, 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드 등을 이용하여 1단계로 달성하여 화학식 XXXIV의 화합물을 제공한다. 화학식 XXXIV의 화합물을 60℃ 내지 80℃의 온도에서 1 내지 6시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 EtOH, 물, 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 염기, 예컨대 수산화리튬 일수화물, 수성 수산화나트륨 (NaOH) 등을 사용하여 비누화하여 화학식 XXXV의 화합물을 제공한다. 용매, 예컨대 DMF 등에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 하에, 탈수제, 예컨대 T3P® 등을 사용하여, 화학식 XXXV의 화합물의 분자내 축합에 의해 화학식 XXXVI의 화합물을 수득한다.
반응식 25
Figure pct00175
반응식 25에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 XXXVII의 화합물(여기서, n은 1 또는 2임)을 당업자에게 공지된 환원성 아민화 조건을 이용하여 화학식 XXXVIII의 히드라진 화합물(여기서, PG는 CBz임)과 반응시킨다. 예를 들어, 화학식 XXXVII의 화합물(여기서, n은 1 또는 2임)은 실온에서, 14 내지 24시간 동안, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 등에서, 산성 첨가제, 예컨대 아세트산 등의 존재 하에, 환원제, 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드(NaBH3CN)를 이용하여 N-벤질옥시카르보닐히드라진과 반응시켜 화학식 XXXIX의 화합물(여기서, PG는 CBz임)을 제공한다. 화학식 XXXIX의 화합물은 당업자에게 공지된 조건, 또는 이전에 기술된 바와 같은 조건을 이용하여 비누화하여 화학식 XL의 화합물을 제공한다. 화학식 XLI의 락탐을 화학식 XL의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 XL의 화합물을 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 등에서, 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 하에, 펩티드 커플링 시약, 예컨대 T3P® 등과 반응시킨다. 제2 단계에서, CBz 보호기의 탈보호는 수소 분위기 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 등에서, 산성 첨가제, 예컨대 p-톨루엔술폰산(TsOH) 등의 존재 하에, 촉매, 예컨대 Pd/C 등을 사용하여 달성하여 화학식 XLI의 락탐 화합물을 제공한다.
적합한 용매, 예컨대 피리딘 등에서, 탈수제, 예컨대 분자체 등의 존재 하에, 화학식 XLI의 화합물, 및 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 XIV의 화합물(여기서, R1은 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 페닐 또는 피리딜임)의 이민 축합에 의해 화학식 XLII의 화합물을 수득한다. 화학식 XLII의 화합물은 당업자에게 공지된 조건 또는 이전에 기술된 바와 같은 조건을 이용하여 환상 축합 반응에서 반응시켜 화학식 XLIII의 화합물을 수득한다. 화학식 XLIII의 화합물을 이전에 기술된 조건을 이용하여 비누화하여 화학식 XLIV의 화합물을 제공한다.
화학식 XLIV의 화합물은 50℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 DMF 등에서, 친전자성 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드 등을 사용하여 탈카르복실 브롬화 반응에서 반응시켜 화학식 XLV의 화합물을 제공한다.
반응식 26
Figure pct00176
반응식 26에 따라, 화학식 XLVI의 화합물을 -70℃ 내지 주위 온도의 범위의 온도에서, 3 내지 6시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 적합한 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, NaH 등을 이용하여, 적합한 알킬화제, 예컨대 요오도메탄, CD3I 등으로 알킬화하여 화학식 XLVII의 화합물(여기서, Rh는 C1-3알킬 또는 CD3임)을 제공한다. 화학식 (XLVI)의 화합물은 -70℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 적합한 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LDA) 등을 이용하여, 적합한 플루오르화제, 예컨대 NFSI 등을 이용하여 플루오르화하여 화학식 XLVII의 화합물(여기서, Rh는 F임)을 수득하였다. 에스테르의 알코올로의 환원은 당업자에게 공지된 환원 조건을 이용하여 달성된다. 예를 들어, 화학식 XLVII의 화합물(여기서, Rh는 F, C1-3알킬 또는 CD3임)을 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 적합한 환원제, 예컨대 LiAlD4, LiBH4 등으로 환원시켜 화학식 XLVIII의 화합물(여기서, Rh는 F, C1-3알킬 또는 CD3이고, 각각의 Rj는 H 또는 D임)을 수득한다.
화학식 XLIX의 화합물(여기서, Rh는 C1-3알킬이고, n은 2임)을 화학식 XLVIII의 화합물(여기서, Rh는 C1-3알킬이고, 각각의 Rj는 H 또는 D임)로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 XLVIII의 화합물의 술포닐화를 0℃ 내지 주위 실온의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등, 3차 아민 염기, 예컨대 트리에틸 아민 등에서 메탄술포닐 클로라이드로 달성한다. 화학식 XLVIII의 화합물의 메탄술포네이트의 후속 치환은 실온 내지 125℃의 범위의 온도에서, 72시간의 기간 동안, 적합한 극성 비양성자성 용매, 예컨대 HMPA 등에서, NaI, Zn(더스트)을 이용하여 달성하여 화학식 XLIX의 화합물(여기서, Rh는 C1-3알킬이고, n은 2임)을 수득한다. 대안적으로, 화학식 XLVIII의 화합물(여기서, 각각의 Rj는 H 또는 D임)의 메탄술포네이트를 실온 내지 90℃의 범위의 온도에서, 24의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 메틸 에틸 케톤에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물과 반응시켜 화학식 XLIX의 화합물(여기서, 각각의 Rh는 독립적으로 C1-3알킬 및 C1-3할로알킬이고, n은 2이고, 상기 C1-3알킬 및 C1-3할로알킬은 하나 이상의 중수소 원자로 선택적으로 치환됨)의 화합물을 제공한다.
화학식 XLVIII의 화합물(Rh는 F 또는 C1-3알킬임)을 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 적합한 염기, 예컨대 NaH를 이용하여, 적합한 알킬화제, 예컨대 요오도메탄을 이용하여 알킬화하여 화학식 XLIX의 화합물(여기서, n은 2이고, 하나의 Rf 구성원은 CH2OCH3이고, 하나의 Rf 구성원은 F 또는 C1-3알킬임)을 수득한다.
화학식 XLVIII의 화합물(Rh는 F임)을 적합한 용매, 예컨대 MeCN 등에서, 적합한 촉매, 예컨대 CuI 등의 존재 하에, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산과 반응시켜 화학식 XLIX의 화합물(여기서, n은 2이고, 하나의 Rf 구성원은 CH2OCHF2이고, 하나의 Rf 구성원은 F임)을 제공한다.
화학식 XLIX의 화합물(여기서, n은 2이고, 하나의 Rh 구성원은 F이고, 다른 하나의 Rh 구성원은 CH2OCF3임)을 화학식 XLVIII의 화합물(여기서, Rh는 F임)로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 XLVIII의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 NaH 등으로 탈양성자화하고, 이어서 이황화탄소로 처리하고, 그 후 MeI로 처리하여(적합한 용매, 예컨대 THF 등에서), S-메틸 카르보노디티오에이트 중간체 화합물을 수득한다. 제2 단계에서, S-메틸 카르보노디티오에이트 중간체를 당업자에게 공지된 산화적 플루오르화 조건 하에 반응시킨다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 DCM 등에서, 불소 공급원, 예컨대 HF-피리딘 등; 산화제, 예컨대 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 등을 사용하여, 화학식 XLIX의 화합물(여기서, n은 2이고, 하나의 Rh 구성원은 F이고, 다른 하나의 Rh 구성원은 CH2OCF3임)을 수득한다.
화학식 XLIX의 화합물(여기서, n은 2이고, Rh는 독립적으로 CN 및 CD3임)을 화학식 XLVIII의 화합물(여기서, Rh는 CD3임)로부터 3단계로 제조한다. 제1 단계에서, 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서, 대략 0.5 내지 4시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등에서, 산화제, 예컨대 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(DMP)을 사용하여 화학식 XLVIII의 화합물을 산화시켜 상응하는 알데히드 중간체를 제공한다. 제2 단계에서, 옥심 형성은 약 50℃의 온도에서, 약 4 내지 7시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 약염기, 예컨대 아세트산나트륨 등의 존재 하에, 히드록실아민 히드로클로라이드를 이용하여 달성한다. 제3 단계에서, 옥심의 탈수는 적합한 용매, 예컨대 THF 등에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민 등의 존재 하에, 탈수제, 예컨대 SOCl2 등을 이용하여 달성하여 화학식 XLIX의 화합물(여기서, n은 2이고, Rh는 독립적으로 CN 및 CD3임)을 제공한다.
반응식 27
Figure pct00177
반응식 27에 따라, 7-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 1 내지 12시간 동안, 적합한 용매, 예컨대 THF에서, 염기, 예컨대 NaH를 이용하여, 적합한 알킬화제, 예컨대 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란과 반응시켜 화학식 L의 화합물(여기서, PG는 SEM이고, HAL은 Cl임)을 수득한다.
반응식 28
Figure pct00178
반응식 28에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드는 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 CH2Cl2에서, 촉진제, 예컨대 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드의 존재 하에, 시약, 예컨대 XtalFluor-E®과의 반응에 의해 데옥시플루오르화하여 화학식 LI의 화합물(여기서, Rb는 H이고, HAL은 Br이고, Rc는 CHF2이고, PG는 벤젠술포닐(Bs)임)을 수득한다.
유사한 방식으로, 화학식 LI의 화합물(여기서, Rb는 H이고, HAL은 Br이고, Rc는 CHF2이고, PG는 SEM임)을 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 적합한 질소 보호기(PG), 예컨대 SEM(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)으로 보호한다. 예를 들어, 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 DMF 등에서, 염기, 예컨대 NaH 등의 존재 하에, 2-클로로메톡시에틸)트리메틸실란과 반응시킨다. 제2 단계에서, 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 -78℃ 내지 50℃의 범위의 온도에서, 2 내지 24시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 DCM 등에서, 플루오르화제, 예컨대, DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor® 등으로 플루오르화한다. 바람직한 방법에서, 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드를 실온에서 20시간 동안, 용매, 적합한 용매, 예컨대 DCM에서, 플루오르화제, 예컨대 DAST와 반응시켜 화학식 LI의 화합물(여기서, Rb는 H이고, Rc는 CF2H이고, PG는 SEM임)을 제공한다.
또한, 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 40℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 CCl4 등에서, 플루오르화제, 예컨대 XeF2 등으로 처리하여 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 제공한다.
반응식 29
Figure pct00179
반응식 29에 따라, 7-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 이전에 기술된 조건을 이용하여, 적합한 알킬화제, 예컨대 요오도메탄으로 알킬화하여 7-브로모-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 수득한다.
반응식 30
Figure pct00180
반응식 30에 따라, 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 60℃의 온도에서, 용매, 예컨대 EtOH 등에서, 히드라진 수화물과 SNAr 반응으로 반응시켜 5-플루오로-2-히드라지닐피리미딘을 제공한다. 적합한 용매, 예컨대 THF에서 등에서, 첨가제, 예컨대 TFA 등의 존재 하에 5-플루오로-2-히드라지닐피리미딘과 3-요오도프로피올알데히드 (당업계에 기술된 방법에 따라 트리메틸실릴아세틸렌으로부터 2단계로 제조) 사이의 축합 반응에 의해 5-플루오로-2-(2-(3-요오도프로프-2-인-1-일리덴)히드라지닐)피리미딘을 제공한다. 5-플루오로-2-(2-(3-요오도프로프-2-인-1-일리덴)히드라지닐)피리미딘을 60℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 THF에서 등에서, 첨가제, 예컨대 3-펜타논 등의 존재 하에, 탈수제, 예컨대 TFAA 등의 존재 하에 반응시켜 5-플루오로-4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 제공한다.
유사한 방식으로, 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 상기 기술된 방법에 따라, 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘(당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 촉매, 예컨대 Fe(acac)3의 존재 하에, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 메틸마그네슘 클로라이드와 반응시킴으로써 제조)으로부터 출발하여 제조한다.
반응식 31
Figure pct00181
반응식 31에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 LII의 화합물(여기서, HET2는 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 피리딜, 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 또는 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴임)을 80℃ 내지 125℃의 온도에서, 2 내지 8시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 MeCN, DMF 등에서, 구리 첨가제, 예컨대 CuI의 존재 또는 부재 하에, 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3, Et3N 등을 이용하여, 팔라듐 촉매 XPhos Pd G3, PdCl2(Cy*Phine)2 등을 이용하여, 소노가시라 조건 하에 화학식 VII의 화합물(여기서, R1은 제1항에 기술된 바와 같은 적절하게 치환된 피리딜임)과 커플링시켜 화학식 LIII의 화합물(여기서, HET2는 적절한 질소 보호기로 선택적으로 치환됨)을 수득한다.
반응식 32
Figure pct00182
반응식 32에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 LVIa의 화합물(여기서, Rd는 C1-3알킬 또는 C3-6시클로알킬이고, Re는 H 또는 C1-3알킬이고, PG는 벤질임)을, 70℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위의 온도에서, 약 14 내지 24시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 등에서, 촉매, 예컨대 p-톨루엔술폰산(TsOH) 또는 아세트산 등을 사용하여, 화학식 II의 화합물(여기서, Re는 H 또는 C1-3알킬이고, PG는 벤질임)과 화학식 LIV의 화합물(여기서, Rd는 C1-3알킬 또는 C3-6시클로알킬임)의 축합에 의해 제조한다.
화학식 LV의 화합물(여기서, Rd는 C1-3알킬임)은 140℃의 온도에서 루이스(Lewis) 산, 예컨대 염화아연 등의 존재 하에 디에틸 말로네이트와 트리에틸 오르토아세테이트 사이의 크노베나겔(Knoevenagel) 축합을 통해 제조한다. 화학식 LVIb의 화합물을 120℃의 온도에서 화학식 LV의 화합물과 화학식 II의 화합물의 니트 반응으로부터 제조하며, 여기서, Re는 H 또는 C1-3알킬이고, PG는 벤질이다.
화학식 LVIa의 화합물 또는 화학식 LVIb의 화합물의 열적 환화를 275℃의 온도에서 약 1 내지 6시간 동안 고비점 용매 혼합물, 예컨대 Dowtherm TM A 등에서 달성하여 화학식 LVII의 화합물을 제공하며, 여기서, Rk는 H 또는 CO2Et이다. 화학식 LVII의 화합물(여기서, Rk는 H임)의 데옥시브롬화는 60 내지 115℃의 범위의 온도에서, 1 내지 2시간의 기간 동안, 톨루엔 및 DMF 등과 같은 용매의 혼합물에서 브롬화제, 예컨대 옥시브롬화인(POBr3) 등을 사용하여 달성하여 화학식 LVIII의 화합물(여기서, Rg는 H 또는 C1-3알킬이고, Rd는 C1-3알킬 또는 C3-6시클로알킬이고, PG는 벤질임)을 수득한다.
다른 방법에서, 화학식 LVIII의 화합물(여기서, Rg는 H 또는 C1-3알킬이고, Rd는 C13알킬이고, Rk는 CO2H이고, PG는 벤질임)을 화학식 LVII의 화합물(여기서, Rk는 CO2Et임)로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 LVII의 화합물(여기서, Rk는 CO2Et임)의 비누화를 78℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 EtOH 등에서, 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨(NaOH)을 사용하여 달성하여 화학식 LVII의 화합물(여기서, Rk는 CO2H임)을 수득한다. 화학식 LVII의 화합물(여기서, Rk는 CO2H임)의 데옥시브롬화를 당업자에게 공지된 방법 또는 이전에 기술된 바와 같은 방법을 이용하여 달성하여 화학식 LVIII의 화합물(여기서, Rg는 H 또는 C1-3알킬이고, Rd는 C1-3알킬이고, HAL은 Br이고, PG는 벤질임)을 수득한다.
반응식 33
Figure pct00183
반응식 33에 따라, 화학식 LVIII의 화합물(여기서, HAL은 Br이고, Rk는 CO2H이고, Rg는 H 또는 C1-3알킬이고, Rd는 C1-3알킬이고, PG는 벤질임)을 80 내지 90℃의 온도에서, 용매, 예컨대 톨루엔 등에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA) 등, 알코올, 예컨대 tert-부탄올 (t-BuOH) 등의 존재 하에, 시약, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 등을 사용하여, 커티어스(Curtius) 재배열에서 반응시켜 화학식 LIX의 화합물(여기서, PG1은 BOC임)을 수득한다. BOC 보호기의 탈보호는 0℃ 내지 40℃의 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DCM, 디옥산 등에서 적합한 산, 예컨대 TFA, HCl 등과의 반응에 의해 달성하여 화학식 LX의 화합물을 수득한다. 화학식 LX의 화합물은 실온에서, 용매, 예컨대 ACN 등에서, 디아조화 시약, 예컨대 이소펜틸 니트라이트 등을 이용하여, 테트라플루오로보레이트 공급원, 예컨대 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착물(HBF4·Et2O) 등을 사용하여, 발츠-쉬만(Balz-Scheimann) 반응 조건 하에(예를 들어 화학식 LX의 화합물의 디아조화) 반응시키고, 이어서 200℃의 온도에서, 이온성 액체 용매, 예컨대 [BMIM]BF4 등에서, 디아조화된 중간체를 열적 분해하여 화학식 LXI의 화합물(여기서, HAL은 Br이고, n은 2이고, Rd는 C1-3알킬 및 F로부터 독립적으로 선택되고, Re는 C1-3알킬이고, PG는 벤질임)을 수득한다.
반응식 34
Figure pct00184
반응식 34에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 LXII의 화합물(여기서, HAL은 Br 또는 Cl이고, Rb는 H 또는 OC1-3알킬이고, Rc는 H, C1-3할로알킬, 또는 CN임)을 당업자에게 공지된 조건 하에, 적합한 질소 보호기(PG), 예컨대 SEM(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸), tert-부틸옥시카르보닐(BOC), Ts(톨루엔술포닐) 또는 벤젠술포닐 등으로 보호하여 화학식 LI의 화합물을 제공한다. 화학식 LXII의 화합물을 당업자에게 공지된 조건을 이용하여, 예를 들어, 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 DMF 등에서, 염기, 예컨대 NaH 등의 존재 하에, 화학식 LXII의 화합물과 2-클로로메톡시에틸)트리메틸실란의 반응에 의해, SEM 보호기로 보호하여 화학식 LI의 화합물(여기서, PG는 SEM임)을 제공한다. 화학식 LXII의 화합물을 당업자에게 공지된 조건을 이용하여, 예를 들어, 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, 약 4 내지 7시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 DCM에서, 염기, 예컨대 Et3N, 및 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에, 화학식 LXII의 화합물과 디-tert-부틸 데카르보네이트(BOC 무수물)의 반응에 의해 BOC 보호기로 보호하여 화학식 LI의 화합물(여기서, PG는 BOC임)을 제공한다. 화학식 LXII의 화합물을 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 술포닐 보호기, 예컨대 메탄술포닐(Ms), 벤젠술포닐(Bs), 톨루엔술포닐(Ts), 니트로벤젠술포닐(Ns), 및 트리플루오로메탄술포닐(Tf)로 보호한다. 예를 들어, 화학식 LXII의 화합물의 반응에 의해 염기, 예컨대 Cs2CO3 등; 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 처리하여(적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 등에서) 화학식 LI의 화합물(여기서, PG는 Ts임)을 제공한다. 유사한 방식으로, 화학식 LXII의 화합물의 N-술포닐화를 적합한 용매, 예컨대 DMF 등에서 벤젠술포닐 클로라이드, 염기, 예컨대 NaH를 이용하여 달성하여 화학식 LI의 화합물(여기서, PG는 벤젠술포닐(Bs)임)을 수득한다.
화학식 LXIVa의 헤테로아릴 붕소 화합물을 당업자에게 공지된 조건, 예컨대 미야우라(Miyaura) 보릴화 조건을 이용하여 화학식 LI의 화합물(여기서, HAL은 Br 또는 Cl이고, Rb는 H 또는 OC1-3알킬이고, Rc는 H, C1-3할로알킬, 또는 CN이고, PG는 SEM(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸), Ts(톨루엔술포닐), 벤젠술포닐, 또는 BOC(tert-부틸옥시카르보닐)임)로부터 제조한다. 예를 들어, 화학식 LI의 화합물(여기서, HAL은 Br 또는 Cl이고, Rb는 H 또는 OC1-3알킬이고, Rc는 H, C1-3할로알킬, 또는 CN이고, PG는 SEM(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸), Ts(톨루엔술포닐), 벤젠술포닐, 또는 BOC(tert-부틸옥시카르보닐)임)을 80℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서, 2 내지 8시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 1,4-디옥산 등에서 전이 금속 촉매, 예컨대 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2) 등, 및 염기, 예컨대 아세트산칼륨 등, 및 붕소 공급원, 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(B2Pin2), 비스(피나콜라토)디보론, 피나콜 보란 등을 이용하여 처리하여 화학식 LXIVa의 화합물(여기서, HAL은 Br 또는 Cl이고, Rb는 H 또는 OC1-3알킬이고, Rc는 H, C1-3할로알킬, 또는 CN임)을 제공한다.
유사한 방식으로, 화학식 LXIII의 화합물(여기서, HAL은 Br이고, Re는 H, 할로, 및 C1-3알킬이고, Rd는 H, C1-3알킬, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택됨)을 당업자에게 공지된 조건 또는 이전에 기술된 바와 같은 조건을 이용하여 SEM 보호기로 보호하여 화학식 LXIa의 화합물(여기서, PG는 SEM임)을 제공한다. 화학식 LXIa의 화합물을 미야우라 보릴화 조건과 같은 당업자에게 공지된 조건 또는 이전에 기술된 바와 같은 조건을 이용하여 보릴화하여 화학식 LXIVb의 화합물을 제공한다.
반응식 35
Figure pct00185
반응식 35에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 화학식 LII의 화합물(HET2는 6원 헤테로아릴, 융합 5,6- 또는 융합 6,5-헤테로아릴, 또는 융합 6,6-헤테로아릴 고리(적합한 질소 보호기로 선택적으로 치환됨)이고, HAL은 Br 또는 Cl임)을 미야우라 보릴화 조건과 같은 당업자에게 공지된 조건 또는 이전에 기술된 바와 같은 조건을 이용하여 보릴화하여 화학식 LXV의 화합물을 제공한다.
반응식 36
Figure pct00186
반응식 36에 따라, 화학식 LXVI의 화합물(여기서, R1, R3, 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, HAL은 Cl, Br, 또는 I임)을 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF), ACN 등에서, 친전자성 할로겐화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드(NBS), N-요오도숙신이미드(NIS) 등을 사용하여, 화학식 IX의 화합물(이는 화학식 XVII, XXVI, 및 XLIX의 화합물을 포함함)로부터 제조한다.
반응식 37
Figure pct00187
반응식 37에 따라, 화학식 LXVI의 화합물을 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 보릴화하여 화학식 LXVII의 화합물(여기서, R1, R3, 및 R4는 제1항에 기술된 바와 같음)을 제공한다. 예를 들어, 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 -78℃의 온도에서 2시간 동안, 용매, 예컨대 THF 또는 톨루엔 등에서, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 존재 하에 염기, 예컨대 n-부틸리튬으로 처리함으로써 보릴화하여 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드를 수득한다.
반응식 38
Figure pct00188
반응식 38에 따라, 화학식 VIII의 화합물(여기서, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음)을 이전에 기술된 조건을 이용하여 2-에티닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 이용하여 고리부가 반응에서 반응시켜 화학식 LXVIIa의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트를 150℃에서 16시간 동안, 용매, 예컨대 자일렌 또는 톨루엔 등에서, 2-에티닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 제공한다. 화학식 LXVI의 화합물을 화학식 LXVIIa의 화합물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 화학식 LXVIIa의 화합물을 약 16 내지 48시간의 기간 동안, 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 이용하여, 60 내지 120℃의 범위의 온도에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dtbpf), Pd(PPh3)4, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(디클로로메탄과의 복합체), (2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 (RuPhos Pd G3), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 등; 염기, 예컨대 KF, K3PO4, 수성 Na2CO3, Cs2CO3 등의 존재 하에; 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, DMF, 아세토니트릴 (ACN), 물, 또는 이들의 혼합물에서, 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 이용하여 금속 매개 교차 커플링 반응에서 반응시킨다. 이전에 기술된 방법을 이용하여 후속적으로 할로겐화하여 화학식 LXVI의 화합물을 수득한다.
반응식 39
Figure pct00189
반응식 39에 따라, 화학식 I의 화합물을 당업자에게 공지된 Pd-촉매작용 교차 커플링 반응에서 화학식 LXVI의 화합물(이는 화학식 XXXVI 및 XLV의 화합물을 포함함)(여기서, R1, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, HAL은 Br 또는 I임); 및 구매가능하거나 합성에 의해 얻을 수 있는 적절하게 치환된 화학식 LXVIII의 단환식 또는 이환식 헤테로아릴 보론산 또는 화학식 LXV의 보로네이트 에스테르(이는 화학식 LXIVa, LXIVb의 화합물을 또한 포함함)(적합한 질소 보호기, 예컨대 BOC, SEM, 벤질, 토실 등을 선택적으로 함유함)로부터 제조한다. 예를 들어, 4 내지 24시간의 기간 동안, 마이크로웨이브 가열 또는 통상적인 가열을 이용하여, 60 내지 130℃의 범위의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산, t-아밀 알코올, DMF, 물, 또는 이들의 혼합물에서, 스즈키 커플링 조건, 예컨대 팔라듐 촉매, 예컨대 CataCXium® A Pd G3, XPhos Pd G3, Pd(dppf)Cl2 등을 이용하여; 선택적으로, 리간드, 예컨대 dppf; 염기, 예컨대 K3PO4, K2CO3, 수성 Na2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등을 이용하여, 화학식 LXVI의 화합물과 화학식 LXVIII 또는 LXV의 화합물을 반응시킨다. 질소 보호기의 탈보호를 당업자에게 공지된 조건 하에 달성하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 예를 들어, TFA, HCl 등과 같은 산과의, 선택적으로 DCM 등과 같은 적합한 용매에서의 실온에서의 반응; 또는 THF 등과 같은 적합한 용매에서 플루오라이드 등과 같은 친핵체와의 반응.
화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 F 및 CH3으로 선택적으로 치환된 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일임)을 염소화 시약, 예컨대 NCS 등을 사용하여, 선택적으로 염기, 예컨대 수소화나트륨 등의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF 등에서 염소화하여 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일은 Cl로 추가로 치환된다.
화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일임)을 이전에 기술된 조건 또는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 브롬화하거나 염소화하여 화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 Br 또는 Cl로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일임)을 제공한다. 화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일임)의 요오드화는 강염기, 예컨대 n-BuLi 등을 사용하여 달성되며, 이것에 이어서 요오드화제, 예컨대 디요오도에탄 등의 첨가가 뒤따른다(적합한 용매, 예컨대 THF에서 등에서).
화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 Br 또는 Cl로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일임)을 적합한 용매, 예컨대 디옥산 등에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 등; 염기, 예컨대 K2CO3 등의 존재 하에, 붕소 시약, 예컨대 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난을 이용하여 스즈키 커플링 반응 조건 하에 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 CH3으로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일임)을 제공한다.
화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 Br 또는 Cl로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)을 디페닐메탄이민을 이용하여 부흐발트(Buchwald) 커플링 반응 조건 하에, 염기, 예컨대 t-BuOK; 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 등의 존재 하에, 선택적으로 리간드, 예컨대 rac-BINAP 등을 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 디옥산 등에서 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 NH2로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일임)을 제공한다.
화학식 I의 화합물(여기서, R2 모이어티는 요오드로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일임)을 울만(Ullman) 커플링 반응 조건 하에 tert-부틸 카르바메이트; 구리 시약, 예컨대 CuI 등을 이용하여, 염기, 예컨대 K2CO3 등의 존재 하에; 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 등에서 반응시킨다. 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 tert-부틸 카르바메이트 보호기를 후속적으로 탈보호하여 화학식 I의 화합물(여기서, R2 잔기는 NH2로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일임)을 제공한다.
화학식 I의 화합물(여기서, R3 및 R4는 함께
Figure pct00190
를 형성함)을 이전에 기술된 조건을 이용하여 적합한 알킬화제, 예컨대 MeI 등; 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3 등을 이용하여 알킬화하여 화학식 I의 화합물(여기서, R3 및 R4는 함께
Figure pct00191
를 형성함)을 제공한다.
화학식 I의 화합물(여기서, R3 및 R4는 함께
Figure pct00192
를 형성하고, Rh는 제1항에 기술된 바와 같음)을 당업자에게 공지된 방법 또는 이전에 기술된 바와 같은 방법을 이용하여 염소화하여 화학식 I의 화합물(여기서, R3 및 R4는 함께
Figure pct00193
를 형성하고, 하나의 Rh 구성원은 Cl임)을 제공한다. 화학식 I의 화합물(여기서, R3 및 R4는 함께
Figure pct00194
를 형성하고, 하나의 Rh 구성원은 Cl임)을 물 및 적절한 유기 용매, 예컨대 DMF 등을 사용하여 가수분해하여 화학식 I의 화합물(여기서, R3 및 R4는 함께
Figure pct00195
를 형성하고, 하나의 Rh 구성원은 OH임)을 제공한다.
반응식 40
Figure pct00196
반응식 40에 따라, 화학식 LIII의 화합물(여기서, R1은 제1항에 기술된 바와 같은 적절하게 치환된 피리딜이고, HET2는 제1항에 정의된 바와 같은 적절하게 치환된 피리딜, 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 또는 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴임)을 150℃에서 16시간 동안, 적합한 용매, 예컨대 자일렌 또는 톨루엔 등에서 화학식 VIII의 화합물, 예컨대 6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 41
Figure pct00197
반응식 41에 따라, 화학식 I의 화합물(여기서, R3 및 R4는 함께
Figure pct00198
를 형성함)을 화학식 LXVI의 화합물 및 화학식 LXIVb의 화합물로부터 제조한다. 예를 들어, 벤질 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트를 이전에 기술된 바와 같은 스즈키 커플링 조건을 이용하여 벤질 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트 및 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘으로부터 제조한다. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 상기 교차 커플링 생성물로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, SEM 보호기의 탈보호는 실온에서 산, 예컨대 TFA, HCl 등을 이용한 반응을 통해, 선택적으로 적합한 용매, 예컨대 DCM 등에서 달성된다. 제2 단계에서, Cbz 탈보호는 당업자에게 공지된 수소화 조건을 이용하여 달성된다.
반응식 42
Figure pct00199
반응식 42에 따라, 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 산화제, 예컨대 m-CPBA 등을 이용하여, 용매, 예컨대 DCM 등에서 산화시켜 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드를 제공한다. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드의 데옥시염소화는 85℃의 온도에서, 용매, 예컨대 DMF 등에서, 시약, 예컨대 TsCl 등을 사용하여 달성하여 3-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 제공한다. 3-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 이전에 기술된 방법을 이용하여 포타슘 트리플루오로(3,3,3-트리플루오로프로필)보레이트를 이용하여 스즈키 커플링 반응에서 반응시켜 화학식 LXVIII의 화합물(여기서, Rd는 3,3,3-트리플루오로프로필이고, Re는 H이고, n은 1임)을 수득한다.
반응식 43
Figure pct00200
반응식 43에 따라, 화학식 LXVI의 화합물(여기서, R1, R3, 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, HAL은 Cl, Br, 또는 I임)을 약 80 내지 100℃의 온도에서, 용매, 예컨대 디옥산 등에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(tBu3P)2 등; 염기, 예컨대 K3PO4 등의 존재 하에, 시약, 예컨대 B2Pin2 등을 사용한 환원성 교차 커플링 반응에서 화학식 LII의 화합물(여기서, HET2는 메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일, 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일 등이고, HET2는 적합한 질소 보호기, 예컨대 SEM, THP 등으로 보호되고; HAL은 Br임)과 반응시킨다. 질소 보호기의 탈보호를 당업자에게 공지된 조건 하에 달성하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 그의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름, 또는 이소프로판올에서 트리플루오로아세트산, HCl, 또는 시트르산으로 처리하여 상응하는 염 형태를 제공한다. 대안적으로, 역상 HPLC 정제 조건의 결과로 트리플루오로아세트산 또는 포름산 염이 수득된다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염의 결정질 형태는 극성 용매(극성 용매들의 혼합물 및 극성 용매들의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매들의 혼합물)로부터의 재결정화에 의해 결정질 형태로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 이에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상기 기술된 반응식에 따라 제조된 화합물은 형태-특이적 합성에 의해 또는 분해에 의해 단일 거울상이성질체와 같은 단일 형태로서 수득될 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 라세미(1:1) 또는 비-라세미(1:1이 아님) 혼합물과 같은 다양한 형태의 혼합물로서 수득될 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 수득되는 경우, 단일 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체이성질체 염 형성, 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내변환 또는 효소적 변환을 이용하여 단리될 수 있다. 위치이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 수득되는 경우, 적용가능한 경우 단일 이성질체는 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법을 이용하여 분리될 수 있다.
하기 특정 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기술된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 수득함에 있어서, 달리 지시되지 않는 한 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온 (rt)에서 자기 교반하였다. 용액을 "건조"시킨 경우, 용액을 일반적으로 Na2SO4 또는 MgSO4와 같은 건조제로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축"시킨 경우, 이들을 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다. 마이크로웨이브 조사 조건 하에서의 반응을 Biotage Initiator 또는 CEM(Microwave Reactor) Discover 기기에서 수행하였다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피 (FCC)를 사전패킹된 카트리지를 사용하여 실리카 겔 (SiO2)에서 수행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
역상 분취용 HPLC 방법 A:
Welch Xtimate C18 컬럼 (5 μm, 150 mm x 25 mm): 용출제: 50%~80% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH.
역상 분취용 HPLC 방법 B:
Boston Uni C18 컬럼 (5 μm, 150 mm x 40 mm): 용출제: 70%~100% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH.
역상 분취용 HPLC 방법 C:
Agilent HPLC; Waters XBridge C18 컬럼 (5μm, 50 x100 mm) 용출제: 15분에 걸쳐 5~90% MeCN/20 mM NH4OH, 유량 80 mL/분.
역상 분취용 HPLC 방법 D:
ACCQ Prep HPLC, XBridge C18 OBD 컬럼 (5 μM, 50 x 100): 용출제: 0~100% MeCN/물, 20 mM NH4OH 개질제.
역상 분취용 HPLC 방법 E:
Welch Xtimate C18 컬럼 (5 μM, 150 x 25 mm): 용출제: 32%~62% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.04% NH3H2O.
역상 분취용 HPLC 방법 F:
Phenomenex Gemini NX-C18 컬럼 (3 μm, 75 mm x 30 mm): 용출제: 33%~63% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 +10 mM NH4HCO3; 또는 용출제: 21%~51% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 +10 mM NH4HCO3; 또는 용출제: 35%~65% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 +10 mM NH4HCO3; 또는 용출제: 30%~30% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 +10 mM NH4HCO3.
역상 분취용 HPLC 방법 G:
Boston Prime C18 컬럼 (5 μm, 150 mm x 30 mm): 용출제: 35%~65% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 +10 mM NH4HCO3; 또는 용출제: 40%~70% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 +10 mM NH4HCO3; 또는 용출제: 70%~100% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 +10 mM NH4HCO3; 또는 용출제: 30%~60% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 +10 mM NH4HCO3.
역상 분취용 HPLC 방법 H:
ACCQ Prep HPLC; XBridge C18 OBD 컬럼 (5 μM, 50 x 100) 이용, 용출제 20~80% MeCN:H2O + 0.05% TFA.
역상 분취용 HPLC 방법 I:
Boston Green ODS 컬럼 (5 μM, 150 mm x 30 mm); 용출제: 20%~50% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.25% HCOOH.
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피 (SFC)를 Jasco 분취용 SFC 시스템 또는 Waters Prep SFC 150 AP 시스템에서 수행하였다. 분리를 40~60 mL/분의 범위의 유량으로 100~150 bar에서 수행하였다. 컬럼을 35~40℃까지 가열하였다.
SFC 방법 A:
DAICEL CHIRALCEL ® OD 컬럼: (10 μm, 250 mm x 50 mm): 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 20%: 80%~20%: 80% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v).
SFC 방법 B:
DAICEL CHIRALCEL ® OD-H 컬럼: (5 μm, 250 mm x 30 mm): 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 20%: 80%~20%: 80% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v).
SFC 방법 C:
DAICEL CHIRALPAK ® AD-H 컬럼: (10 μm, 250 mm x 30 mm) 또는 (5 μm, 250 mm x 30 mm): 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 40%: 60%~40%: 60% (v/v) 또는 등용매 용출: IPA (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 40%: 60%~40%: 60% (v/v).
SFC 방법 D:
DAICEL CHIRALPAK ® AD 컬럼: (10 μm, 250 mm x 30 mm) 또는 (5 μm, 250 mm x 30 mm): 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v)) 또는 용출제: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%~45% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 55%: 45%~55%: 45% (v/v) 또는 등용매 용출: IPA (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 55%: 45%~55%: 45% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 40%: 60%~40%: 60% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 50%: 50%~50%: 50% (v/v).
SFC 방법 E:
DAICEL CHIRALCEL ® OJ 컬럼 (10 μm, 250 mm x 30 mm): 용출제: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 25%~25% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 15%: 85%~15%: 85% (v/v).
SFC 방법 F:
DAICEL CHIRALCEL ® OJ-H 컬럼 (5 μm, 250 mm x 30 mm): 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 25%: 75%~25%: 75% (v/v) 또는 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v) 또는 등용매 용출: IPA (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 65%: 35%~65%: 35% (v/v).
SFC 방법 G:
DAICEL CHIRALPAK ® IG 컬럼: (10 μm, 250 mm x 30 mm): 등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 55%: 45%~55%: 45% (v/v).
SFC 방법 H:
DAICEL CHIRALPAK ® IC 컬럼 (5 μm, 250 mm x 30 mm): 등용매 용출: MeOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 35%: 65%~35%: 65% (v/v).
SFC 방법 I:
Chiralcel OZ-H 컬럼 (5 μm 250 x 21 mm): 이동상: 25% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 75% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링
광화학 반응을 PennOC Photoreactor M1 (450 nm 파장, 100% LED 전원, 100% 팬 전원 및 750 rpm 교반)에서 수행하였다.
질량 스펙트럼은 달리 지시되지 않는 한 포지티브 모드에서 전자분무 이온화(ESI)를 사용하여 Agilent 시리즈 1100 MSD에서 얻었다. 질량의 이론치는 정확한 질량에 상응한다.
분석용 LCMS를 ACE Excel 3 C18 컬럼 (3 μm, 2.1 x 35 mm, T=50 C)을 사용하여 Agilent 1260 시리즈에서 얻었다. 이동상 A: H2O 중 0.05% TFA 및 이동상 B: 100% 아세토니트릴. 방법 구배는 1.0 mL/분의 유량에서 5% B~100% B (2.2분 내)에서 시작한다. MS 검출기는 포지티브 모드로 설정된 Agilent G6125B MSD이다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker Avance Neo 분광계에서 얻었다. 다중성의 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t= 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, td = 이중선의 삼중선. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼에서 가시적일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음이 이해될 것이다.
화학명을 ChemDraw Ultra 17.1 (CambridgeSoft Corp., 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4 (Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
*R 또는 *S로 지정된 화합물은 절대 배열이 결정되지 않은 거울상순수 화합물이다.
중간체 1: 5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트.
Figure pct00201
H2O (1 mL) 중 L-프롤린 (506 mg, 4.4 mmol)의 용액에 아질산나트륨 (455 mg, 6.6 mmol), 이어서 HCl (H2O 중 37%, 0.77 mL, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 그 후 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeCN (4.4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.92 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 탄산칼륨 (1.2 g, 8.8 mmol)으로 켄칭하였다. 반응물을 응축시키고, 그 후 물 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4:1의 CH2Cl2:이소프로판올 (5 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 응축시켜 표제 화합물 (310 mg, 56%)을 수득하였다. MS (ESI): C5H6N2O2에 대한 질량 이론치, 126.0; m/z 실측치, 127.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.54-4.47 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 2H).
중간체 2: 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3- c ][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00202
단계 A: 4-니트로소모르폴린-3-카르복실산. 모르폴린-3-카르복실산 (361 mg, 2.8 mmol)에 물 (0.64 mL), 아질산나트륨 (285 mg, 4.1 mmol) 및 HCl (H2O 중 37%, 0.46 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 물을 첨가하였다. 수성 상을 CHCl3 중 20% IPA의 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 상기 물질을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C5H8N2O4에 대한 질량 이론치, 160.1; m/z 실측치, 161.1 [M+H]+.
단계 B: 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3- c ][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트. 아세토니트릴 (2.8 mL) 중 4-니트로소모르폴린-3-카르복실산의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.58 mL, 4.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 탄산칼륨 (762 mg, 5.5 mmol), 이어서 물을 첨가하였다. 수성 상을 CHCl3 중 20% IPA의 혼합물로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물 (248 mg, 63%의 수율)을 수득하였다. 상기 물질을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C5H6N2O3에 대한 질량 이론치, 142.0; m/z 실측치, 143.1 [M+H]+.
중간체 3: ( S )-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트.
Figure pct00203
단계 A: (2 S ,5 S )-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드. HCl/1,4-디옥산 (30 mL, 4 M)을 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (5.00 g, 21.8 mmol)을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (4 g)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.33 - 1.29 (m, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 B: ( S )-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트. 단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 (2S,5S)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고 HCl 대신 AcOH를 사용하며 단계 B에서 ACN 대신 THF를 사용한 것을 제외하고는 중간체 2, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 4: ( R )-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트.
Figure pct00204
단계 A에서 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신 (2R,5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 3, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85 - 4.65 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
중간체 5: ( S )-5-플루오로-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트.
Figure pct00205
L-프롤린 대신 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C5H5FN2O2에 대한 질량 이론치, 144.0; m/z 실측치, 145.1 [M+H]+.
중간체 6: 라세미 (3b S ,4a R )-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트.
Figure pct00206
L-프롤린 대신 라세미 (1S,5R)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H6N2O2에 대한 질량 이론치, 138.0; m/z 실측치, 139.1 [M+H]+.
중간체 7: (4a R ,5a R )-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트.
Figure pct00207
TFA (10 mL) 중 (1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (1.00 g, 4.40 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 물 (5 mL)과 수성 HCl (37%, 0.75 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 아질산나트륨 (455 mg, 6.60 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 희석시키고, 4:1의 클로로포름/이소프로판올 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시키고, 고진공 하에 하룻밤 두었다. 잔사를 MeCN (15 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.92 mL, 6.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 K2CO3 (3.0 g, 22 mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 농축시켜 용매를 제거하고, 물과 4:1 DCM/이소프로판올 사이에 분배하였다. 수성 층을 4:1의 DCM/이소프로판올로 3회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 346 mg (2.51 mmol, 57%의 수율)의 표제 화합물을 수득하고, 정제 없이 직접적으로 후속 변환에 사용하였다. MS (ESI): C6H6N2O2에 대한 질량 이론치, 138.0; m/z 실측치, 139.1 [M+H]+.
중간체 8: (4a S ,5a S )-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트.
Figure pct00208
(1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 대신 (1S,3S,5S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H6N2O2에 대한 질량 이론치, 138.0; m/z 실측치, 139.1 [M+H]+.
중간체 9: 4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4- a ]피리딘-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00209
단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H8N2O2에 대한 질량 이론치, 140.1; m/z 실측치, 141.1 [M+H]+.
중간체 10: 라세미 7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00210
단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 6-메틸피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C7H10N2O2에 대한 질량 이론치, 154.1; m/z 실측치, 154.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.44 (qd, J = 6.6, 13.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.47 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
중간체 11: 6,6-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4- a ]피리딘-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00211
단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 5,5-디플루오로피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H6F2N2O2에 대한 질량 이론치, 176.0; m/z 실측치, 177.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.04 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H).
중간체 12: 5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4- a ]피리딘-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00212
단계 A: 4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복실산. 단계 A에서 (2S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 대신 1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 B: 5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트. 단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 4,4-디플루오로피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C6H6F2N2O2에 대한 질량 이론치, 176.0; m/z 실측치, 176.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.21 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.62 (tt, J = 6.3, 12.1 Hz, 2H).
중간체 13: 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4- a ]피리딘-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00213
단계 A: 4,4-디메틸시클로헥산-1-온 옥심. 4,4-디메틸시클로헥사논 (16.0 g, 127 mmol), NH2OH·HCl (11.5 g, 165 mmol), Na2CO3 (17.6 g, 166 mmol), H2O (80 mL), 및 EtOH (80 mL)를 기계식 교반기, 응축 튜브 및 온도계가 장착된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 대부분의 EtOH를 감압 하에 제거하고, 잔사를 H2O (80 mL)로 희석하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (17 g, 95%)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H).
단계 B: 3,3-디클로로-5,5-디메틸아제판-2-온. 4,4-디메틸시클로헥사논 옥심 (8.0 g, 57 mmol) 및 자일렌 (100 mL)으로 이루어진 용액을 35℃에서 PCl5 (35.4 g, 170 mmol) 및 자일렌 (300 mL)으로 이루어진 교반 슬러리 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이것을 포화 Na2CO3 (450 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (400 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 석유 에테르 (100 mL)로 미분화하고, 현탁액을 여과를 통해 단리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 생성된 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (7.8 g, 66%)을 회색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (br s, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).
단계 C: 3-클로로-5,5-디메틸아제판-2-온. 3,3-디클로로-5,5-디메틸아제판-2-온 (1.0 g, 4.8 mmol), 빙초산 (30 mL), 및 습윤 Pd/C (500 mg, 10 wt.%)를 100 mL 수소화 보틀에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 디클로로메탄 (60 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (60 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (800 mg, 96%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 (br s, 1H), 4.73 (dd, J = 1.5, 11.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (s, 3H).
단계 D: 1-((벤질옥시)카르보닐)-4,4-디메틸피페리딘-2-카르복실산. 3-클로로-5,5-디메틸아제판-2-온 (800 mg, 조 물질), Ba(OH)2·8 H2O (1.8 g, 5.7 mmol) 및 H2O (30 mL)를 기계식 교반기, 응축 튜브 및 온도계가 장착된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 CbzCl (1.1 g, 6.4 mmol) 및 THF (30 mL)로 이루어진 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. pH를 1 M HCl로 pH = 3으로 조정하고, 디클로로메탄 (60 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g, 조 물질)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.28 (m, 5H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.33 - 3.13 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 7.4, 14.2 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).단계 E: 4,4-디메틸피페리딘-2-카르복실산. 1-((벤질옥시)카르보닐)-4,4-디메틸피페리딘-2-카르복실산 (1.5 g, 조 물질), 메탄올 (30 mL), 및 습윤 Pd/C (500 mg, 10 wt.%)를 100 mL 수소화 보틀에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (1 g, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4- a ]피리딘-8-윰-3-올레이트. 단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 4,4-디메틸피페리딘-2-카르복실산을 사용하고 단계 B에서 CH3CN 대신 THF를 사용한 것을 제외하고는 중간체 2, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C8H12N2O2에 대한 질량 이론치, 168.1; m/z 실측치, 169.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H).
중간체 14: 라세미 (5a R ,6a S )- 5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e][1,2,3]옥사디아졸로[3,4- a ]피리딘-7-윰-3-올레이트.
Figure pct00214
(1R,3S,5R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 대신 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산을 사용하고, 6 당량의 트리플루오로아세트산 무수물을 1.5 대신 사용하고, 아세토니트릴 용액을 2시간 대신 하룻밤 교반시킨 것을 제외하고는 중간체 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C7H8N2O2에 대한 질량 이론치, 152.1; m/z 실측치, 153.1 [M+H]+.
중간체 15: 라세미 (5a R ,6a S )-6,6-디플루오로-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[ e ][1,2,3]옥사디아졸로[3,4- a ]피리딘-7-윰-3-올레이트.
Figure pct00215
(1R,3S,5R) -7,7- -2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 대신 2-(tert-부톡시카르보닐)-7,7-디플루오로-2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산을 사용하고, 6 당량의 트리플루오로아세트산 무수물을 1.5 대신 사용하고, 아세토니트릴 용액을 2시간 대신 하룻밤 교반시킨 것을 제외하고는 중간체 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C7H6F2N2O2에 대한 질량 이론치, 188.0; m/z 실측치, 189.1 [M+H]+.
중간체 16: ( R )-4-메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3- c ][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00216
L-프롤린 대신 (2R,3S)-2-메틸모르폴린-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 질량: C6H8N2O3에 대한 이론치: 156.1; m/z 실측치: 157.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.73 (q, J = 6.50 Hz, 1H), 4.38 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (dt, J = 12.29, 3.49 Hz, 1H), 3.90 - 4.04 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.50 Hz, 3H).
중간체 17: 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3- c ][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00217
L-프롤린 대신 6,6-디메틸모르폴린-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 질량: C7H10N2O3에 대한 이론치: 170.1; m/z 실측치: 171.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.64 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
중간체 18: 5-((벤질옥시)카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4- a ]피라진-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00218
단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H13N3O4에 대한 질량 이론치, 275.1; m/z 실측치, 276.1 [M+H]+.
중간체 19: 7-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘.
Figure pct00219
광유 중 수소화나트륨 (625 mg, 60%의 순도, 15.6 mmol)을 7-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (1.60 g, 10.4 mmol) 및 THF (15 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 0℃ (얼음/물)에서 적가되는 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (3.30 mL, 18.6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C12H18ClN3OSi에 대한 질량 이론치 283.1 m/z 실측치 283.9 [M+H]+.
중간체 20: 7-브로모-2-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘.
Figure pct00220
광유 중 수소화나트륨 (250 mg, 60%의 순도, 6.25 mmol)을 7-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (600 mg, 3.03 mmol) 및 THF (12 mL)로 이루어진 0℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 MeI (3.16 g, 22.3 mmol)로 적가 처리하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 생성물 (160 mg, 21%)을 수득하였다. MS (ESI): C7H6BrN3에 대한 질량 이론치 211.0; m/z 실측치 212.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.42 (d, J =4.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 3H).
중간체 21: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00221
단계 A: 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘. DMF (4.3 mL) 중 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (430 mg, 2.1 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 128 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시키고, 이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.42 mL, 2.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (639 mg, 91%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C13H19BrN2OSi에 대한 질량 이론치, 326.1; m/z 실측치, 327.0 [M+H]+.
단계 B: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘. 밀봉 용기에서 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (639 mg, 1.95 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (595 mg, 2.3 mmol), 아세트산칼륨 (383 mg, 3.9 mmol), 1,4-디옥산 (13 mL) 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (159 mg, 0.2 mmol)을 조합하였다. 그 후 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시키고, 밀봉하고, 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과시키고, 여과된 것을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 헥산 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (545 mg, 76%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C19H31BN2O3Si에 대한 질량 이론치, 374.2; m/z 실측치, 293.1 [(M-C6H10)+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 1.40 (s, 12H), 0.97 - 0.84 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).
중간체 22: (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)보론산.
Figure pct00222
단계 A에서 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 21, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H20BN3O3Si에 대한 질량 이론치, 293.1; m/z 실측치, 294.1 [M+H]+.
중간체 23: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00223
단계 A에서 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 21, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H30BN3O3Si에 대한 질량 이론치 375.2 m/z 실측치 294.1 [M-C6H10)+H]+ 및 376.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.36 (s, 12H), 0.86 - 0.74 (m, 2H), 0.11 (s, 9H).
중간체 24: 1-벤질-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00224
단계 A: 메틸 ( E )-3-((1-벤질-3-메틸-1 H -피라졸-5-일)이미노)부타노에이트. 톨루엔 (10V) 중 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (5.00 g, 26.7 mmol), 메틸 3-옥소부타노에이트 (5.59 g,48.1 mmol) 및 TsOH (0.10 g, 0.53 mmol)의 혼합물을 N2 하에 70℃에서 14시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 톨루엔 (2V)으로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 실리카 겔에서 크로마토그래피 (PE-EA=20:1, 15:1, 10:1, 8:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (6.3 g, 83%). MS (ESI): C16H19N3O2에 대한 질량 이론치, 285.1; m/z 실측치, 286.2 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.00 (s,1H), 7.34- 7.23 (m, 5H), 5.81 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
단계 B: 1-벤질-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-올. Dowtherm A TM (48 mL, 8V)을 N2 하에 둥근 바닥 플라스크에서 240℃까지 가열하고, 메틸 (E)-3-((1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미노)부타노에이트 (6.0 g, 21.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 석유 에테르 (48 mL, 8V)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 2회 세척하여 회백색 고체 (5.0 g)를 생성하였다. 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (V/V=1:5)를 이용한 슬러리에 의한 추가 정제에 의해 표제 화합물 (4.5 g, 85%)을 수득하였다. MS (ESI): C15H15N3O에 대한 질량 이론치, 253.1; m/z 실측치, 254.2 [M+H]+.
단계 C: 1-벤질-4-브로모-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. N2 하에 톨루엔 (45.0 ml, 10V) 및 DMF (13.5 ml, 3V) 중 1-벤질-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (4.5 g, 17.8 mmol)의 혼합물에 POBr3 (6.1 g, 21.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 냉수 (225 mL, 50V)로 켄칭하고, 그 후 DCM (225 mL*2, 50V*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 조 오일을 제공하였다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의한 추가 정제 (PE-EA=100:1 내지 60:1 내지 40:1 내지 20:1)로 표제 화합물 (4.6 g, 82%)을 수득하였다. MS (ESI): C15H14BrN3에 대한 질량 이론치, 315.0; m/z 실측치, 316.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.24 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
단계 D: 1-벤질-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21, 단계 A) 대신 1-벤질-4-브로모-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 21, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H26BN3O2에 대한 질량 이론치 363.2 m/z 실측치 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.26 (s, 12H).
중간체 25: 1-벤질-4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00225
단계 A: 디에틸 2-(1-에톡시에틸리덴)말로네이트. 디에틸 말로네이트 (200.0 g, 1.25 mol) 및 ZnCl2 (25.5g, 0.187 mol)의 용액을 N2 하에 140℃까지 가열하였다. 트리에틸 오르토아세테이트 (608.4 g, 3.75 mol)를 적가하고, 혼합물을 140±5℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피 (PE: EA=50:1, 30:1~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (135.0 g, 47%)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (td, J = 7.1, 4.0 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B: 디에틸 2-(1-((1-벤질-1 H -피라졸-5-일)아미노)에틸리덴)말로네이트.
1-벤질-1H-피라졸-5-아민 (60.0 g, 0.35 mol) 및 디에틸 2-(1-에톡시에틸리덴)말로네이트 (122.0 g, 0.53 mol)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (PE, PE: EA=30:1~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (89.0 g, 71%)을 수득하였다. MS (ESI): 질량: C19H23N3O4에 대한 이론치: 357.2; m/z 실측치: 358.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.32 - 4.13 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 6H).
단계 C: 에틸 1-벤질-4-히드록시-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실레이트. 메틸 (E)-3-((1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미노)부타노에이트 대신 디에틸 2-(1-((1-벤질-1H-피라졸-5-일)아미노)에틸리덴)말로네이트를 사용하여 중간체 24, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H17N3O3에 대한 질량 이론치, 311.1; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 D: 1-벤질-4-히드록시-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실산. EtOH (290 mL, 5V) 중 에틸 1-벤질-4-히드록시-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실레이트 (58.0 g, 0.186 mol)의 용액에 H2O (116 mL, 2V)에 용해시킨 NaOH (22.4 g, 0.56 mol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다 (78℃). 3시간 후, H2O (29 mL, 0.5V)에 용해시킨 추가의 NaOH (22.4 g, 0.56 mol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가 3시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 EtOH를 제거하였다. H2O (870 mL, 15V)를 첨가하고, pH를 진한 HCl로 pH=2로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (50.0 g, 95%)을 수득하였다. MS (ESI): 질량: C15H13N3O3에 대한 이론치: 283.1; m/z 실측치: 284.1 [M+H]+.
단계 E: 1-벤질-4-브로모-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-카르복실산. 1-벤질-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 대신 1-벤질-4-히드록시-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산을 사용하여 중간체 24, 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12BrN3O2에 대한 질량 이론치, 345.0 m/z 실측치, 346.0 [M+H]+.
단계 F: tert -부틸 (1-벤질-4-브로모-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)카르바메이트. 1-벤질-4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 (33.0 g, 95.4 mmol), DPPA (39.3 g, 143.2 mmol), TEA (19.3 g, 190.8 mmol), t-BuOH (21.2 g, 286.2 mmol) 및 톨루엔 (330 mL, 10V)의 혼합물을 4시간 동안 80~90℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 (330 mL, 10V)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (330 mL, 10V)로 추출하고, 유기 층을 진공에서 농축시켜 15.8 g의 조 오일을 제공하고 (LCMS에 의하면 94%의 순도), 이를 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C19H21BrN4O2에 대한 질량 이론치, 416.1 m/z 실측치, 417.1 [M+H]+.
단계 G: 1-벤질-4-브로모-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-아민. 디클로로메탄 (64 mL, 4V) 중 tert-부틸 (1-벤질-4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)카르바메이트 (15.8 g, 조 물질) (단계 F로부터 수득)에 TFA (64 ml, 4V)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 수성 NaHCO3 (50 mL)로 염기성화하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 10.5 g의 1-벤질-4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (LCMS에 의하면 97.1%의 순도 및 34.7%의 수율 (2단계에 대해))을 제공하였다. MS (ESI): C14H13BrN4에 대한 질량 이론치, 316.0 m/z 실측치, 317.0 [M+H]+.
단계 H: 1-벤질-4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘. 1-벤질-4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민 (9.0 g, 28.4 mmol, 1.0 당량) 및 ACN (45 mL, 5V)의 혼합물에 HBF4·Et2O (5.5 g, 34.1 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반시켜 투명한 용액을 제공하였다. 그 후 이소펜틸 니트라이트 (3.99 g, 34.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 1-벤질-4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-디아조늄 테트라플루오로보레이트를 제공하고, 이를 헵탄 (90 mL, 10V)에서 슬러리화하여 1-벤질-4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-디아조늄 테트라플루오로보레이트, 11.7 g을 99%의 수율로 고체로서 수득하였다. 반응기에 [BMIM]BF4 (10 mL, 50V)를 첨가하고, 이를 200℃까지 가열하였다. 1-벤질-4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-디아조늄 테트라플루오로보레이트 (2.0 g, 1.20 mmol)를 반응기에 신속하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 30℃까지 신속하게 냉각시켰다. 워크업 (workup)을 위해 다수의 배치를 합하였다 (12.5 g). 물 (30 mL, 15V)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20mLx 2, 10V x 2)로 추출하였다. 유기 상을 감압 하에 제거하여 조 1-벤질-4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 제공하고, 이를 추가로 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (720 mg, 7.5%)을 제공하였다. MS (ESI): C14H11BrFN3에 대한 질량 이론치, 319.0 m/z 실측치, 321.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.36- 7.26 (m, 5H), 5.68 (s, 2H), 2.71-2.68 (m, 3H).
중간체 26: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00226
단계 A에서 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 4-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 21, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H32BN3O3Si에 대한 질량 이론치, 389.2; C13H22BN3O3Si (가수분해된 BPin 에스테르)에 대한 질량 이론치, 307.2; m/z 실측치, 308.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.3 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 5.9 (s, 2 H) 3.6 - 3.7 (m, 2 H) 2.7 - 2.7 (m, 3 H) 1.3 - 1.4 (m, 12 H) 0.9 - 1.0 (m, 2 H) -0.1 - 0.0 (m, 9 H).
중간체 27: 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00227
자일렌 (0.8 mL) 중 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2, 118 mg, 0.83 mmol) 및 2-에티닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (252 mg, 1.66 mmol)의 용액을 16시간 동안 150℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 농축시켰다. 크로마토그래피 FCC에 의한 정제 (실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산)로 44 mg (21%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C12H19BN2O3에 대한 질량 이론치, 250.1; m/z 실측치, 251.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.43 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.33 (t, J = 5.19 Hz, 2H), 4.15-4.06 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 12H).
중간체 28: 2-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
Figure pct00228
N2 하에 4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (62 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (91 mg, 0.36 mmol), 아세트산칼륨 (59 mg, 0.6 mmol) 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (24 mg, 0.03 mmol)을 함유하는 바이알에 1,4 디옥산을 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 반응물을 3시간 동안 90℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 EtOAc로 희석시키고, Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 응축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C6H6BF2NO2에 대한 질량 이론치, 173.0; m/z 실측치, 174.1 [M+H]+.
중간체 29: 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 dwu23_2379
Figure pct00229
4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 대신 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 28과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H16BNO2S에 대한 질량 이론치, 261.1; C7H6BNO2S (가수분해된 BPin 에스테르)에 대한 질량 이론치, 179.0; m/z 실측치, 180.1 [M+H]+.
중간체 30: 2-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,5-나프티리딘.
Figure pct00230
4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 대신 8-브로모-2-메톡시-1,5-나프티리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 28과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H19BN2O3에 대한 질량 이론치, 286.1; C9H9BN2O3 (가수분해된 BPin 에스테르)에 대한 질량 이론치, 204.1; m/z 실측치, 205.2 [M+H]+.
중간체 31: 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00231
4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 대신 5-브로모-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하고 1,4 디옥산 대신 DME를 사용한 것을 제외하고는 중간체 28과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H20BN3O2에 대한 질량 이론치, 273.1; m/z 실측치, 274.3 [M+H]+.
중간체 32: 2-(디플루오로메틸)-1-(페닐술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00232
단계 A. 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-(페닐술포닐)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘. 디클로로메탄 (41 mL) 중 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.85 mL, 11.1 mmol)의 0℃ 용액에 XtalFluor-E® (1.88 g, 8.2 mmol) 및 4-브로모-1-페닐술포닐-7-아자인돌-2-카르복스알데히드 (1.5 g, 4.1 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 실온까지 가온되게 하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2X)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 응축시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산)로 765 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C14H9BrF2N2O2S에 대한 질량 이론치, 386.0; m/z 실측치, 386.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 5.25 Hz, 1H) 8.26 - 8.29 (m, 2H) 7.60 - 7.65 (m, 1H) 7.49 - 7.55 (m, 2H) 7.43 (d, J = 5.13 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 54.47 Hz, 1H) 7.06 (d, J = 0.75 Hz, 1H).
단계 B. 2-(디플루오로메틸)-1-(페닐술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘. 압력 용기에서 1,4-디옥산 (0.65 mL)에 4-브로모-2-(디플루오로메틸)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (50 mg, 0.13 mmol), 아세트산칼륨 (38 mg, 0.39 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (49 mg, 0.19 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 용해시켰다. 생성된 혼합물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), Celite®를 통해 여과시키고, 응축시켰다. 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C14H11BF2N2O4S (가수분해된 BPin 에스테르)에 대한 질량 이론치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (d, J = 4.63 Hz, 1H) 8.12 - 8.19 (m, 2H) 7.92 (s, 1H) 7.57 - 7.78 (m, 3H) 7.55 (d, J = 4.63 Hz, 1H) 7.28 (s, 1H) 1.33 (s, 12H).
중간체 33: 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트.
Figure pct00233
에틸 2-디아조아세테이트 (3.9 mL, 37 mmol), 1-에티닐-4-플루오로벤젠 (3.0 g, 25 mmol), 및 톨루엔 (15 mL)을 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 105℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 추가 배치와 합하고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (30:1, 20 mL)로 미분화하고, 생성된 현탁액을 여과를 통해 단리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (10 mL)로 세척한 후 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~4:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.8 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C12H11FN2O2에 대한 질량 이론치 234.08 m/z 실측치 235.1 [M+H]+.
중간체 34: 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트.
Figure pct00234
방법 A:
단계 A. 에틸 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,4-디옥소부타노에이트. 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 (4.03 g, 28.99 mmol), 디에틸 옥살레이트 (5.91 mL, 1.08 g/mL, 43.48 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (5.01 g, 52.18 mmol)를 EtOH에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 HCl (1 M, 25 mL), 그 후 물 (200 mL)로 희석시켜 생성물을 백색 고체로서 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고, LCMS로 분석하고, 그 후 추가 정제 없이 이월하였다. MS (ESI): C11H10FNO4에 대한 질량 이론치, 239.20; m/z 실측치, 240.1 [M+H]+.
단계 B. 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. 에틸 4-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,4-디옥소부타노에이트 (6 g, 25.08 mmol)를 AcOH (26.73 mL, 1.049 g/mL, 466.97 mmol)에 용해시키고, 히드라진 (3.97 mL, 1.021 g/mL, 123.87 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 그 후 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 2 M HCl (10 mL) 및 탈이온수 (200 mL)로 희석시켰으며, 이에 의해 생성물, 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트가 침전되었고, 이를 백색 고체로서 여과 제거하고, 24시간 동안 동결건조시켜 2.3 g의 백색 분말을 생성하였다. MS (ESI): C11H10FN3O2에 대한 질량 이론치, 235.2; m/z 실측치, 236.1 [M+H]+.
방법 B:
에틸 2-디아조아세테이트 (6.6 mL, 62 mmol), 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (5.0 g, 41 mmol), 및 톨루엔 (50 mL)을 100 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 추가 배치와 합하고, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 15:1 (100 mL)로 미분화하고, 생성된 현탁액을 여과를 통해 단리하였다. 필터 케이크를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 15:1 (100 mL)로 세척한 후 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (13 g)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C11H10FN3O2에 대한 질량 이론치 235.08 m/z 실측치 236.1 [M+H]+.
중간체 35: 2-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1 H -피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘.
Figure pct00235
방법 A
단계 A. (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-일) 메탄올. LiAlH4 (4.72 g, 124 mmol)를 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34, 11.7 g, 49.7 mmol) 및 THF (200 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 H2O (5 mL) 및 수성 NaOH (15 wt%, 5 mL)로 서서히 켄칭하였다. H2O의 추가 부분 (15 mL)을 첨가하는 경우 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 무수 MgSO4로 건조시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (8.8 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C9H8FN3O에 대한 질량 이론치 193.07 m/z 실측치 194.1 [M+H]+.
단계 B. 2-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1 H -피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘. TBSCl (10.3 g, 68.3 mmol)을 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (8.5 g), 1H-이미다졸 (9.3 g, 137 mmol), 디클로로메탄 (80 mL), 및 DMF (4 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (7.6 g, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C15H22FN3OSi에 대한 질량 이론치 307.15 m/z 실측치 308.2 [M+H]+.
또는
방법 B
TBSCl (3.0 g, 20 mmol)을 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (중간체 35, 단계 A로부터의 생성물, 2.6 g), 1H-이미다졸 (2.75 g, 40.4 mmol), CH2Cl2 (40 mL), 및 DMF (5 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (80 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C15H22FN3OSi에 대한 질량 이론치 307.15 m/z, 실측치 308.1 [M+1]+. 총 실행 시간은 9.5분이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.33 - 12.93 (m, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 1H), 6.81 - 6.64 (m, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
중간체 36: 디-D-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-일)메탄올.
Figure pct00236
N2 하에 실온에서 LiAlD4 (390 mg, 9.29 mmol)를 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34, 1.0 g, 4.3 mmol) 및 THF (30 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 THF (20 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 H2O (0.4 mL)로 서서히 켄칭하고, 그 후 15% NaOH (aq) (0.4 mL)로 서서히 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 H2O (1.2 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반시킨 후 무수 MgSO4로 처리하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C9H6D2FN3O에 대한 질량 이론치 195.08 m/z 실측치 196.1 [M+H]+.
중간체 37: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00237
단계 A: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 자일렌 (1.75 mL) 중 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2, 248 mg, 1.7 mmol)에 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (445 mg, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0~100% EtOAc)를 통해 직접적으로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물 (87%의 원하는 환화 생성물 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진, 312 mg, 82%)을 제공하였다. MS (ESI): C11H10FN3O에 대한 질량 이론치, 219.1; m/z 실측치, 220.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.8, 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.8, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 4.89 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 2H). 원하는 주요 환화 생성물만을 보고한다.
단계 B: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. DMF (4.6 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (250 mg, 1.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (223 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물로 2회, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (275 mg, 81%의 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C11H9BrFN3O에 대한 질량 이론치, 297.0; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.7, 4.4, 0.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.8, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 2H).
중간체 38: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00238
2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하고 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 1)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H10BrFN2에 대한 질량 이론치, 280.0; m/z 실측치, 281.1 [M+H]+.
중간체 39: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00239
단계 A에서 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17) 대신 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 1)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H9BrFN3에 대한 질량 이론치, 281.0; m/z 실측치, 282.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.76, 4.50 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 8.82, 3.00 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H).
중간체 40: 3-브로모-5-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00240
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (R)-5-플루오로-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 138)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H8BrF2N3에 대한 질량 이론치, 299.0; 실측치 299.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 25.7, 13.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 26.1, 17.6 Hz, 1H).
중간체 41: ( S )-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00241
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (S)-5-플루오로-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 5)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H9BrF2N2에 대한 질량 이론치, 298.0; m/z 실측치, 299.0 [M+H]+.
중간체 42: (S)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00242
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (S)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 3)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 240℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. MS (ESI): C13H12BrFN2에 대한 질량 이론치 294.0 m/z 실측치 294.9 [M+H]+.
중간체 43: ( R )-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00243
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (R)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 4)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 240℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. MS (ESI): C13H12BrFN2에 대한 질량 이론치 294.0 m/z 실측치 294.9 [M+H]+.
중간체 44: (S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00244
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (S)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 3)를 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 240℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. MS (ESI): C12H11BrFN3에 대한 질량 이론치 295.0 m/z 실측치 295.9[M+H]+.
중간체 45: (R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00245
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (R)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 4)를 사용하고, 통상적인 가열보다는 150℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. MS (ESI): C12H11BrFN3에 대한 질량 이론치 295.0 m/z 실측치 295.7 [M+H]+.
중간체 46: 라세미 (3b S ,4a R )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00246
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 라세미 (3bS,4aR)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트 (중간체 6)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H9BrFN3에 대한 질량 이론치, 293.0; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+.
중간체 47: (4a R ,5a R )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00247
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (4aR,5aR)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트 (중간체 7)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H9BrFN3에 대한 질량 이론치, 293.0; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+.
중간체 48: (4a S ,5a S )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00248
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (4aS,5aS)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트 (중간체 8)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H9BrFN3에 대한 질량 이론치, 293.0; m/z 실측치, 294.0 [M+H]+.
중간체 49: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00249
단계 A에서 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17) 대신 4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 9)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H11BrFN3에 대한 질량 이론치, 295.0; m/z 실측치, 296.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.8, 8.1, 2.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H).
중간체 50: 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00250
단계 A에서 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17) 대신 4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 9)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 2-에티닐-3,5-디플루오로피리딘을 사용하고 또한 16시간 동안 통상적인 가열 대신 155℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 가열을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. MS (ESI): C12H10BrF2N3에 대한 질량 이론치, 313.0; m/z 실측치, 313.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H)
중간체 51: 라세미 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00251
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 라세미 7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 10)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 155℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 - 7.74 (m, 2H), 7.18 - 6.95 (m, 2H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 2.88 - 2.61 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
중간체 52: 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00252
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 11)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 240℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. MS (ESI): C13H10BrF3N2에 대한 질량 이론치 330.00 m/z 실측치 330.9 [M+H]+.
중간체 53: 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00253
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 11)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H9BrF3N3에 대한 질량 이론치, 331.0; m/z 실측치, 332.0 [M+H]+.
중간체 54: 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00254
2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하고, 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 12)를 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 240℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. LC-MS (ESI): C13H10BrF3N2에 대한 질량 이론치 330.00 m/z 실측치 330.9 [M+H]+.
중간체 55: 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00255
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 5,5-디플루오로-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 12)를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 240℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. MS (ESI): C12H9BrF3N3에 대한 질량 이론치 331.0 m/z, 실측치 331.9 [M+H]+.
중간체 56: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00256
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 13)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 240℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용하였다. LC-MS (ESI): C14H15BrFN3에 대한 질량 이론치 323.0 m/z, 실측치 323.8 [M+2H]+.
중간체 57: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00257
단계 A: (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸 메탄술포네이트. MsCl (1.78 g, 15.5 mmol)을 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올 (중간체 59, 500 mg, 1.91 mmol), Et3N (1.52 mL, 10.9 mmol), 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:5)로 정제하여 표제 화합물 (665 mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C15H18FN3O3S에 대한 질량 이론치 339.1 m/z, 실측치 340.1 [M+H]+.
단계 B: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. NaI (537 mg, 3.58 mmol)를 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸 메탄술포네이트 (450 mg, 1.33 mmol), Zn 더스트 (460 mg, 7.03 mmol), 및 HMPA (8 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 점진적으로 가온하고, 그 후 H2O (5 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:5)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H16FN3에 대한 질량 이론치 245.1 m/z, 실측치 246.3 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 단계 A에서 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A) 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘을 사용하고 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C14H15BrFN3에 대한 질량 이론치 323.0 m/z, 실측치 323.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H).
중간체 58: 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트.
Figure pct00258
단계 A: 5-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산. 5-(메톡시카르보닐)피콜린산 (25.0 g, 138 mmol), 습윤 Pd/C (5 g, 10%), AcOH (500 mL), MeOH (62.5 mL)를 1 L 고압 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (10 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (15 g, 57%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 6-(메톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트. 단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 5-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 C: 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트. 자일렌 (80 mL) 중 6-(메톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (7.52 g,37.9 mmol)의 용액에 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (11.5 g, 95.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 145℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 정제 (FCC, SiO2, 용출제: 디클로로메탄:메탄올 = 1:0~10:1)에 의해 표제 화합물 (8 g, 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C15H16FN3O2에 대한 질량 이론치 275.1 m/z, 실측치 275.9 [M+H]+.
중간체 59: (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올.
Figure pct00259
단계 A: 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (22.3 mL, THF 중 1 M, 22.3 mmol)를 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 58, 2.45 g, 8.9 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 -70℃ (드라이 아이스/에탄올) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 50분 동안 교반시키고, 그 후 -70℃에서 적가에 의해 요오도메탄 (11 g, 71.1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 주위 온도까지 가온하고, 그 후 포화 NH4Cl (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.8 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C15H16FN3O2에 대한 질량 이론치 289.1 m/z, 실측치 290.3 [M+H]+.
단계 B: (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올. LiBH4 (1.76 g, 81.0 mmol)를 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (1.8 g, 6.22 mmol) 및 THF (35 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 0.98 (s, 3H).
중간체 60: 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00260
단계 A: 6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 (2.22 g, 7.04 mmol)을 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸 메탄술포네이트 (중간체 57, 단계 A로부터의 생성물, 450 mg, 1.33 mmol) 및 메틸 에틸 케톤 (10 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 점진적으로 가온하고, 그 후 포화 NH4Cl (8 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~0:1)로 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H15F2N3에 대한 질량 이론치 263.1 m/z, 실측치 263.9 [M+H]+ .
단계 B: 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 7, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14BrF2N3에 대한 질량 이론치 341.0 m/z, 실측치 341.9 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.68 (m, 2H), 4.52 - 4.27 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).
중간체 61: 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00261
단계 A: 메틸 6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트. LiHMDS (4.4 mL, 4.34 mmol, THF 중 1 M)를 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 58, 800 mg, 2.91 mmol) 및 THF (15 mL)로 이루어진 냉각 (-70℃; 드라이 아이스/에탄올) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 50분 동안 교반시키고, 그 후 -70℃에서 NFSI(1.83g, 5.80mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 포화 NH4Cl (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (850 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H13F2N3O2에 대한 질량 이론치 293.1 m/z, 실측치 294.1 [M+H]+.
단계 B: (6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올. LiBH4 (0.821 g,37.68 mmol)를 0℃에서 메틸 6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (0.85 g,2.90 mmol) 및 THF(15 mL)의 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (0.7 g)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C13H13F2N3O에 대한 질량 이론치 265.1 m/z, 실측치 265.9 [M+H]+.
단계 C: 6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 광유 중 수소화나트륨 (151 mg, 60%의 순도, 1.53 mmol)을 (6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올 (500 mg, 1.89 mmol) 및 THF (10 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 MeI (2.68 g, 18.9 mmol)로 처리하고, 그 후 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 생성물 (350 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H15F2N3O에 대한 질량 이론치 279.1 m/z, 실측치 279.9 [M+H]+.
단계 D: 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A) 대신 6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14BrF2N3O에 대한 질량 이론치 357.0, 실측치 357.8 [M+H]+
중간체 62: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00262
단계 A: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 광유 중 수소화나트륨 (153 mg, 60%의 순도, 3.83 mmol)을 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올 (중간체 59, 500 mg, 1.91 mmol) 및 THF (15 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 적가에 의해 MeI (3.40 g, 23.9 mmol)로 처리하고, 그 후 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 생성물 (320 mg, 순도 96.41%, 수율 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C15H18FN3O에 대한 질량 이론치 275.3 m/z 실측치 276.0 [M+H]+
단계 B: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A) 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 62, 단계 A)을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C15H17BrFN3O에 대한 질량 이론치 353.05 m/z 실측치 353.8 [M+H]+.
중간체 63: 라세미 (5a R ,6a S )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00263
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 라세미 (5aR,6aS)- 5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e][1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-7-윰-3-올레이트 (중간체 14)를 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H11BrFN3에 대한 질량 이론치, 307.0; m/z 실측치, 308.0 [M+H]+.
중간체 64: 라세미 (5a R ,6a S )-3-브로모-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00264
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 라세미 (5aR,6aS)-6,6-디플루오로-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e][1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-7-윰-3-올레이트 (중간체 15)를 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H9BrF3N3에 대한 질량 이론치, 343.0; m/z 실측치, 344.0 [M+H]+.
중간체 65: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00265
단계 A. 2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. H2O (0.7 mL) 중 제3인산칼륨 (75 mg, 0.35 mmol)의 용액에 1-브로모-4-플루오로벤젠 (0.02 mL, 0.18 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 27, 44 mg, 0.18 mmol), XPhos Pd G3 (6 mg, 0.007 mmol), 및 THF (0.7 mL)를 첨가하였다. 반응 바이알의 뚜껑을 닫고, N2 살포에 의해 탈기시켰다. 상기 혼합물을 16시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O (1 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산)로 16 mg (42%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C12H11FN2O에 대한 질량 이론치, 218.1; m/z 실측치, 219.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.79 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.69 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 4 H).
단계 B. 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용하여 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H10BrFN2O에 대한 질량 이론치, 296.0; m/z 실측치, 298.6 [M+H]+.
중간체 66: 3-브로모-2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00266
단계 A에서 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-클로로-4-에티닐벤젠을 사용하고 통상적인 가열 대신 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하고; 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 2H).
중간체 67: 3-브로모-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00267
단계 A에서 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-클로로-4-에티닐-2-플루오로벤젠을 사용하고 통상적인 가열 대신 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하고; 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H)
중간체 68: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00268
단계 A에서 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 3-에티닐-5-플루오로피리딘을 사용하고 통상적인 가열 대신 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하고; 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H9BrFN3O에 대한 질량 이론치 297.0 m/z 실측치 297.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H).
중간체 69: (R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00269
단계 A에서 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17) 대신 (R)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 16)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 3.00 Hz, 1H) 8.00-7.93 (m, 1H) 7.51-7.44 (m, 1H) 4.97 (q, J = 6.67 Hz, 1H) 4.32-4.18 (m, 3H) 4.04-3.95 (m, 1H) 1.72 (d, J = 6.63 Hz, 3H).
중간체 70: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00270
단계 A: (3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-일)메탄올. N2 하에 LiAlH4 (1.5 g, 39.5 mmol)를 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33, 5.4 g, 23 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액을 함유하는 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (2 mL), 그 후 15% NaOH (수성, 2 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 Celite ® 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 추가로 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~0:1)로 정제하여 표제 화합물 (4 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C10H9FN2O에 대한 질량 이론치 192.1 m/z 실측치 193.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.09 - 12.61 (m, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 6.67 - 6.46 (m, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H).
단계 B: ( R )-1-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판-2-올. Cs2CO3 (4 g, 12.3 mmol)을 (3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (2 g, 10.4 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란 (6 g, 103.3 mmol)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 생성물 (1.9 g, 조 물질)을 무색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C13H15FN2O2에 대한 질량 이론치 250.1 m/z 실측치 251.2 [M+H]+.
단계 C: 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. (R)-1-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (1.9 g, 7.59 mmol) 및 진한 H2SO4 (15 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 물 150 mL에 조심스럽게 첨가하고, 그 후 혼합물을 15% 수성 NaOH로 pH = 7~8로 조정하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H13FN2O에 대한 질량 이론치 232.1 m/z 실측치 233.2 [M+H]+.
단계 D: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A) 대신 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H12BrFN2O에 대한 질량 이론치 310.0 m/z 실측치 311.1 [M+H]+.
중간체 71: (* R )-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00271
표제 화합물을 중간체 70으로부터 정제하였다. SFC 방법 A에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (846 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H12BrFN2O에 대한 질량 이론치 310.01 m/z 실측치 311.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 2.9, 12.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 10.7, 12.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
중간체 72: (* S )-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00272
표제 화합물을 중간체 70으로부터 정제하였다. SFC 방법 A에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (756 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H12BrFN2O에 대한 질량 이론치 310.0 m/z 실측치 311.0 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
중간체 73: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00273
단계 A: ( R )-1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판-2-올. Cs2CO3 (6.8 g, 20.9 mmol)을 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (중간체 35, 단계 A로부터의 생성물, 2 g, 10.4 mmol) 및 (R)-2-메틸옥시란 (12 g, 206.6 mmol)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 생성물 (1.8 g, 조 물질)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C12H14FN3O2에 대한 질량 이론치 251.1 m/z 실측치 252.1 [M+H]+.
단계 B: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. (R)-1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (1.8 g, 7.16 mmol) 및 진한 H2SO4 (15 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 물 150 mL에 조심스럽게 첨가하고, 그 후 혼합물을 15% 수성 NaOH로 pH = 7~8로 조정하고, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H12FN3O에 대한 질량 이론치 233.10 m/z 실측치 234.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
단계 C: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A) 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H11BrFN3O에 대한 질량 이론치 311.0 m/z 실측치 312.1 [M+H]+.
중간체 74: (* R )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00274
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 73, 640 mg)을 SFC 방법 A에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (376 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 75: (* S )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진
Figure pct00275
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 73, 640 mg)을 SFC 방법 A에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (182 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 76: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00276
단계 A: 2-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판-1-올. 에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 94, 단계 A로부터의 생성물, 4.9g, 14.6 mmol)를 THF (250 mL)에 용해시키고, 얼음/MeOH 조 (bath)에서 -10℃까지 냉각시켰다 (N2 분위기 하에). 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고, LiAlH4 (THF 중 1 M, 22 mL, 22 mmol)를 -10℃에서 15분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 2시간에 걸쳐 0℃까지 서서히 가온되게 하였다. 그 후 반응물을 0℃에서 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 실온까지 가온하면서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 포화 수성 로셸 염(100 mL)으로 켄칭하고, 그 후 2시간 동안 격렬하게 교반시킨 후 분별 깔때기로 옮겼다. 층들을 분리하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 투명한 무색 오일을 생성하였다. MS (ESI): C13H15FN2O2에 대한 질량 이론치, 250.1; m/z 실측치, 251.1 [M+H]+.
단계 B: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 1-플루오로-3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 대신 2-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (중간체 76, 단계 A로부터의 생성물)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 81, 단계 C~D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H12BrFN2O에 대한 질량 이론치, 310.0; m/z 실측치, 311.1 [M+H]+.
중간체 77: 3-브로모-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00277
단계 A. 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-옥소부틸)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. 1-브로모부탄-2-온 (321 mg, 2.13 mmol)을 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34, 500 mg, 2.13 mmol), K2CO3 (441 mg, 3.19 mmol), 및 CH3CN (6 mL)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)로 정제하여 표제 화합물 (834 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C15H16FN3O3에 대한 질량 이론치 305.12 m/z 실측치 306.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 2H), 5.50 - 5.30 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 B. 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)부탄-2-올. N2 하에 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 LiAlH4 (264 mg, 6.96 mmol)를 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-옥소부틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (709 mg, 2.32 mmol) 및 THF (8 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 H2O (1 mL) 및 수성 NaOH (15%, 1 mL)로 서서히 켄칭하였다. 상기 혼합물을 Celite® 패드로 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH (20 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (872 mg, 조 물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C13H16FN3O2에 대한 질량 이론치 265.12 m/z 실측치 266.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.79 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.09 - 1.06 (m, 3H).
단계 C. 6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (632 mg, 2.38 mmol)을 H3PO4 (3 mL) 및 톨루엔 (30 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 냉각시켰다. pH를 1 M NaOH (4 mL)로 7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (420 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C13H14FN3O에 대한 질량 이론치 247.11 m/z 실측치 248.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 8.51 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 6.65 - 6.41 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.11 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.60 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (br t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 D. 3-브로모-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
8 mL 밀봉 튜브에서 6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (50 mg, 0.20 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그 후 N-브로모숙신이미드 (36 mg, 0.20 mmol) 및 DMF (1 mL)로 이루어진 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 추가의 배치와 합하고, 그 후 H2O (15 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 43%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 325.0 m/z 실측치 326.0 [M+H]+.
중간체 78: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00278
단계 A. 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-온. 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (1.8 g, 11 mmol)을 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (중간체 35, 단계 A로부터의 생성물, 2.2 g, 조 물질), Cs2CO3 (7.4 g, 23 mmol), 및 CH3CN (25 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:9)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H16FN3O2에 대한 질량 이론치 277.12 m/z 실측치 278.4 [M+H]+.
단계 B. 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올. NaBH4 (232 mg, 6.13 mmol)를 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-온 (850 mg, 3.07 mmol) 및 MeOH (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 그 전에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (450 mg)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C14H18FN3O2에 대한 질량 이론치 279.14 m/z 실측치 280.3 [M+H]+.
단계 C. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. H3PO4 (1.5 mL)를 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올 (330 mg, 1.18 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 냉각시키고, H2O (20 mL)에 부었다. pH를 3 M NaOH로 pH = 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C14H16FN3O에 대한 질량 이론치 261.13 m/z 실측치 261.9 [M+H]+.
단계 D. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하고, 반응을 실온 대신 0℃에서 실행한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C14H15BrFN3O에 대한 질량 이론치 339.04 m/z 실측치 339.8 [M+H]+.
중간체 79: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00279
단계 A. 3-(4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1 H -피라졸-5-카르복실산. 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33, 5.0 g, 21 mmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (5.4 g, 28 mmol) 및 Cs2CO3 (13.9 g, 42.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 MeCN (100 mL)에서 교반시키고, 그 후 100 mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 75℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 역상 HPLC (Boston Uni C18 40*150*5 um 컬럼 (용출제: 42%~72% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH))로 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 14 mmol, 66%)을 수득하였다. MS (ESI): C13H10F4N2O3에 대한 질량 이론치 318.1; 실측치, 318.9 [M+H]+.
단계 B. 1,1,1-트리플루오로-3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판-2-올. LiAlH4 (268 mg, 7.06 mmol)를 3-(4-플루오로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1H-피라졸-5-카르복실산 (750 mg, 2.36 mmol) 및 THF (20 mL)로 이루어진 0℃ 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 상기 혼합물을 물 (0.3 mL) 및 그 후 15% 수성 NaOH (0.3 mL)로 켄칭하고, 그 후 Mg2SO4 (300 mg)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (470 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C. 2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. t-BuOK (170 mg, 1.52 mmol)를 1,1,1-트리플루오로-3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (470 mg, 1.55 mmol) 및 THF (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. MsCl (540 mg, 4.71 mmol) 및 추가의 t-BuOK (350 mg, 3.12 mmol)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 그 후 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~4:1)로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H10F4N2O에 대한 질량 이론치 286.1; m/z 실측치 286.9 [M+H]+.
단계 D. 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. NBS (170 mg, 0.955 mmol)를 2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (230 mg, 0.804 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석시키고, 물 (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 잔사를 제공하고, 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~5:1)로 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H9BrF4N2O에 대한 질량 이론치 363.98; m/z 실측치 364.9 [M+H]+.
중간체 80: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00280
단계 A. 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. DMF (6.4 mL) 중 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34, 300 mg, 1.28 mmol) 및 Cs2CO3 (623 mg, 1.9 mmol)의 현탁액에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 (0.27 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 5% 수성 LiCl (2x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 그 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~60% EtOAc/헥산)로 284 mg (64%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C14H13F4N3O3에 대한 질량 이론치, 347.1; m/z 실측치, 348.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.76, 4.38 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 7.13 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.13 Hz, 3H).
단계 B. 1,1,1-트리플루오로-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판-2-올. THF (1.5 mL) 중 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 그 후 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (0.32 mL, 톨루엔 중 1 M, 0.32 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 추가 부분 (0.32 mL, 톨루엔 중 1 M, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온되게 하고, 그 후 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 아세톤으로 켄칭하고, 그 후 그 후 30% 수성 포타슘 소듐 타르트레이트 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켜 46 mg (105%)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C12H11F4N3O2에 대한 질량 이론치, 305.1; m/z 실측치, 306.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.07, 4.32 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.79, 2.94 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 6.75, 5.38 Hz, 2H), 4.41-4.30 (m, 3H).
단계 C. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. H2SO4 (0.7 mL, 13 mmol) 중 1,1,1-트리플루오로-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (203 mg, 0.67 mmol)의 용액을 16시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 그 후 수성 NaOH로 켄칭하고, EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켜 160 mg (84%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.82, 4.44 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.44, 2.88 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.19 (d, J = 14.88 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.88 Hz, 1H), 4.49-4.27 (m, 3H).
단계 D. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A) 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H8BrF4N3O에 대한 질량 이론치, 365.0; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.76, 4.38 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 5.12 (d, J = 15.38 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.34-4.24 (m, 1H).
중간체 81: 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00281
단계 A. 1-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카르복실산. DMF (11 mL) 중 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33, 2.0 g, 8.5 mmol) 및 Cs2CO3 (8.3 g, 25.6 mmol)의 현탁액에 1-클로로-3-플루오로이소프로판올 (0.727 mL, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반시키고, 그 후 1 N HCl (38.4 mL)로 희석시켜 pH = 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM-IPA (4/1, 3 x 25 mL)로 추출하고, 그 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 3 g (99.6%, 80%의 순도)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C13H12F2N2O3에 대한 질량 이론치, 282.1; m/z 실측치, 283.1 [M+H]+.
단계 B. 1-플루오로-3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)프로판-2-올. THF (118 mL) 중 1-(3-플루오로-2-히드록시프로필)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (2.8 g, 80%의 순도, 7.9 mmol)의 용액에 보란 테트라히드로푸란 복합체 (32 mL, THF 중 1 M, 32 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후 이것을 냉각시키고, 보란 테트라히드로푸란 복합체의 추가 부분 (16 mL, THF 중 1 M, 16 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응물을 MeOH (4.4 mL)로 켄칭하고, 그 후 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 0~50% EtOAc/DCM)로 정제하여 1.38 g (65%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C13H14F2N2O2에 대한 질량 이론치, 268.1; m/z 실측치, 269.1 [M+H]+.
단계 C. 6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. H2SO4 (11.8 mL, 217.6 mmol) 중 1-플루오로-3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (1.38 g, 5.1 mmol)의 용액을 18시간 동안 120℃까지 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 NaOH로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 0~50% EtOAc/헥산)로 정제하여 810 mg (63%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C13H12F2N2O에 대한 질량 이론치, 250.1; m/z 실측치, 251.1 [M+H]+.
단계 D. 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로- 4H- 피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. DMF (3.2 mL) 중 6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (810 mg, 3.2 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (720 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 증발에 의해 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (680 mg, 64%의 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C13H11BrF2N2O에 대한 질량 이론치, 328.0; m/z 실측치, 329.1 [M+H]+.
중간체 82: 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진].
Figure pct00282
단계 A: 에틸 1-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. 에틸 2,4-디브로모부타노에이트 (3.05 g, 11.1 mmol)를 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33, 2.0 g, 8.5 mmol), Cs2CO3 (5.57 g, 17.1 mmol), 및 CH3CN (30 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: (3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1 H -피라졸-5-일)메탄올. N2 하에 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서 LiAlH4 (230 mg, 6.06 mmol)를 에틸 1-(1-(에톡시카르보닐)시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (700 mg, 2.02 mmol) 및 THF (10 mL)로 이루어진 0℃ 용액에 일부씩 첨가하였다.
생성된 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. H2O (0.23 mL)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 15% 수성 NaOH (0.23 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Celite® 패드로 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH (5 mL x 4)로 세척하였다. 여과액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (700 mg)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C14H15FN2O2에 대한 질량 이론치 262.11 m/z 실측치 262.9 [M+H]+.
단계 C: 2'-(4-플루오로페닐)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진]. t-BuOK (200 mg, 1.78 mmol)를 (3-(4-플루오로페닐)-1-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (550 mg, 2.10 mmol) 및 THF (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 MsCl (530 mg, 4.63 mmol) 및 추가의 t-BuOK (505 mg, 4.50 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 및 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (500 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C14H13FN2O에 대한 질량 이론치 244.10 m/z 실측치 245.0 [M+H]+.
단계 D: 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진]. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A) 대신 2'-(4-플루오로페닐)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진]을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C14H12BrFN2O에 대한 질량 이론치 322.01 m/z 실측치 322.7 [M+H]+.
중간체 83: 3-브로모-6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00283
단계 A. 1-시클로프로필-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)에타논. 2-브로모-1-시클로프로필에타논 (405.0 mg, 2.485 mmol)을 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (중간체 35, 단계 A로부터의 생성물, 400.0 mg, 2.071 mmol), Cs2CO3 (1.349 g, 4.141 mmol), 및 CH3CN (20 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 현탁액을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1~1:3)로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H14FN3O2에 대한 질량 이론치 275.11 m/z, 실측치 276.1 [M+H]+.
단계 B. 1-시클로프로필-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)에탄올. 소듐 테트라히드로보레이트 (96.20 mg, 2.543 mmol)를 1-시클로프로필-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)에타논 (350.0 mg, 1.271 mmol) 및 MeOH (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H16FN3O2에 대한 질량 이론치 277.12 m/z, 실측치 278.1 [M+H]+.
단계 C. 6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 염화아연(II) (1.57 g, 11.5 mmol)을 1-시클로프로필-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (320 mg, 1.15 mmol), 및 1,2-디클로로에탄 (10 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1~0:1)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H14FN3O에 대한 질량 이론치 259.11 m/z, 실측치 260.1 [M+H]+.
단계 D. 3-브로모-6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. DMF 대신 DCM에서 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 12.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.78 - 0.63 (m, 2H), 0.59 - 0.49 (m, 1H), 0.45 - 0.34 (m, 1H).
중간체 84: 3-브로모-6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00284
단계 A. 1-시클로부틸-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)에타논.
2-브로모-1-시클로부틸에타논 (549.8 mg, 3.106 mmol)을 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (중간체 35, 단계 A로부터의 생성물, 500.0 mg, 2.588 mmol), Cs2CO3 (1.687 g, 5.177 mmol), 및 CH3CN (20 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 황색 현탁액을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1~1:2)로 정제하여 표제 화합물 (360 mg, 44%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C15H16FN3O2에 대한 질량 이론치 289.12 m/z, 실측치 290.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H).
단계 B. 1-시클로부틸-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)에탄올.
소듐 테트라히드로보레이트 (94.16 mg, 2.489 mmol)를 1-시클로부틸-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)에타논 (360.0 mg, 1.244 mmol) 및 MeOH (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C15H18FN3O2에 대한 질량 이론치 291.14 m/z, 실측치 292.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d 6 ) δ -129.55 (s, 1F).
단계 C. 6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. KOH (191 mg, 3.40 mmol) 및 H2O (1 mL)를 1-시클로부틸-2-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (330 mg, 1.13 mmol), TsCl (238 mg, 1.25 mmol), 및 1,4-디옥산 (10 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.03 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 6H).
단계 D. 3-브로모-6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. DMF 대신 DCM에서 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 6H).
중간체 85: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00285
단계 A: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온. N2 하에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 18 mL)를 5-플루오로피콜리노니트릴 (2.0 g, 16.4 mmol) 및 무수 THF (50 mL)로 이루어진 -60℃ 용액에 적가하였다. 반응물을 -60℃에서 1~2시간 및 그 후 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (50 mLx3)로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2), 표제 화합물 (1.5 g, 68%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트. 광유 중 수소화나트륨 (1.73 g, 60%의 순도, 43.3 mmol)을 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 (3.00 g, 21.6 mmol) 및 디메틸 카르보네이트 (72.7 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켜 주황색/적색 현탁액을 제공하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2), 표제 화합물 (3.4 g, 57%의 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H8FNO3에 대한 질량 이론치 197.2; m/z 실측치 198.2 [M+H]+.
단계 C: (4s,7s)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5-a]피리딘. 단계 A에서 메틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트 대신 메틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 사용하고 단계 E에서 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 대신 메틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 중간체 143, 단계 A~E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H13BrFN3에 대한 질량 이론치 321.0; m/z 실측치 322.0 [M+H]+.
중간체 86: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00286
단계 A: 메틸 2-(벤질옥시)아세테이트. 질소 하에 THF 중 페닐메탄올 (10 g, 92 mmol)의 용액에 NaH (60%) (7.00 g, 183 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그 후, 메틸 2-브로모아세테이트 (17.0 mL, 184 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 16시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 재용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 이것을 플래시 컬럼으로 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (16 g, 96%).
단계 B: 2-((벤질옥시)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d 6 -2-올. 메틸-d3-마그네슘-요오다이드 (100 mL, 100 mmol, 에톡시에탄 중 1 M)을 메틸 2-(벤질옥시)아세테이트 (4.5 g, 25 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (3.6 g, 77%)을 오일로서 수득하였다.
단계 C: 2-(메틸-d 3 )프로판-3,3,3-d 3 -1,2-디올. 2-((벤질옥시)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d6-2-올 (3.6 g, 19 mmol), Pd/C (1.5 g), 및 EA (30 mL)를 75 mL 수소화 보틀에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 EA (60 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (1.5 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.53 - 3.34 (m, 2H), 2.48 - 2.13 (m, 2H).
단계 D: 2-히드록시-2-(메틸-d 3 )프로필-3,3,3-d 3 4-메틸벤젠술포네이트. TosCl (2.97 g, 15.6 mmol)을 2-(메틸-d3)프로판-3,3,3-d3-1,2-디올 (1.0 g, 10 mmol), TEA (3.62 ml, 26.0 mmol), DMAP (127 mg, 1.04 mmol), 및 디클로로메탄 (20 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 69%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 E: 2-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d 6 -2-올. 2-히드록시-2-(메틸-d3)프로필-3,3,3-d3 4-메틸벤젠술포네이트 (500 mg, 1.997 mmol), 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘 (중간체 35, 614.03 mg, 1.997 mmol), Cs2CO3 (3.25 g, 9.975 mmol), KI (331.6 mg, 1.998 mmol), 및 DMA (12 mL)를 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2)로 정제하여 화합물 (280 mg, 37.67%)을 투명한 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H10D6FN3O2에 대한 질량 이론치 271.3; m/z 실측치 272.2 [M+H]+.
단계 F: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. KOH (380.5 mg, 6.782 mmol) 및 H2O (2.5 mL)를 2-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d6-2-올 (460 mg, 1.695 mmol), TsCl (517.2 mg, 2.713 mmol) 및 디옥산 (10 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2), 표제 화합물 (150 mg, 34.93%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).
단계 G: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. NBS (112 mg, 0.629 mmol)를 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (150 mg, 0.592 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (145 mg, 73.65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.02 (s, 2H).
중간체 87: (라세미) 시스 -3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00287
단계 A. 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1-(3-옥소부탄-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. 3-브로모부탄-2-온 (2.3 mL, 3.8 mmol)을 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33, 4.0 g, 17 mmol), Cs2CO3 (11 g, 34 mmol), 및 CH3CN (60 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~15:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.7 g, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C16H17FN2O3에 대한 질량 이론치 304.1 m/z 실측치 305.4 [M+H]+.
단계 B. 3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)부탄-2-올. N2 하에 LiAlH4 (1.4 g, 37 mmol)를 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1-(3-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3.7 g, 12 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 THF (40 mL)로 희석시키고, H2O (1.4 mL) 및 수성 NaOH (15 wt%, 1.4 mL)로 서서히 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 H2O (4.2 mL)로 추가로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 무수 MgSO4로 건조시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (3.0 g)을 황색 반고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C14H17FN2O2에 대한 질량 이론치 264.1 m/z 실측치 265.1 [M+H]+.
단계 C. (라세미) 시스 -2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진 및 (라세미) 트랜스 -2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (3.0 g)을 H3PO4 (3 mL) 및 톨루엔 (30 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 추가의 배치와 합하고, 그 후 이것을 포화 NaHCO3 (60 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~4:1)로 정제하여 (라세미) 시스-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (800 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하고 (라세미) 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (500 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. (라세미) 시스-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 분취용 HPLC 방법 A로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 (라세미) 시스-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (520 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 - 7.67 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). (라세미) 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. MS (ESI): C14H15FN2O에 대한 질량 이론치 246.12 m/z 실측치 247.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
단계 D : (라세미) 시스 -3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 시스-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14BrFN2O에 대한 질량 이론치 324.0 m/z 실측치 324.8 [M+H]+.
중간체 88: (라세미) 트랜스 -3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00288
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 (라세미) 트랜스-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 87, 단계 C로부터의 생성물)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14BrFN2O에 대한 질량 이론치 324.0 m/z 실측치 325.0[M+H]+.
중간체 89: (라세미) 시스 -3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00289
단계 A. 3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)부탄-2-올.
트랜스 2,3-디메틸옥시란 (2.5 mL, 28 mmol)을 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘 (중간체 35, 1.0 g, 3.3 mmol), Cs2CO3 (2.6 g, 8.0 mmol), 및 CH3CN (50 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (15 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C13H16FN3O2에 대한 질량 이론치 265.1 m/z 실측치 266.1 [M+H]+.
단계 B. (라세미) 시스 -2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
40 mL 밀봉 튜브에서 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (1.2 g, 4.5 mmol)을 H3PO4 (1.5 mL) 및 톨루엔 (15 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (20 mL)로 희석시켰다. pH를 2 N NaOH로 pH = 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H14FN3O3에 대한 질량 이론치 247.1 m/z 실측치 248.1 [M+H]+.
단계 C. (라세미) 시스 -3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. NBS (144 mg, 0.809 mmol)를 시스-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (200 mg, 0.809 mmol) 및 DMF (5 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O5 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 325.0 m/z 실측치 325.9 [M+H]+.
중간체 90: (6* R ,7* S )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00290
(라세미) 시스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 89, 240 mg, 0.736 mmol)을 SFC 방법 B에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 다음을 수득하였다: 백색 고체로서 (6*R,7*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (100 mg, 42%), MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 325.0 m/z 실측치 326.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.87 - 7.97 (m,1H), 7.75 - 7.85 (m, 1H), 4.66 - 4.88 (m, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 1.22 - 1.33 (m, 6H); 및 백색 고체로서 (6*S,7*R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 91) (120 mg, 50%).
중간체 91: (6* S ,7* R )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00291
표제 화합물을 중간체 89로부터 정제 및 단리하였다. MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 325.0 m/z 실측치 326.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, J = 2.87 Hz, 1H), 7.87 - 8.03 (m, 1H), 7.74 - 7.84 (m, 1H), 4.64 - 4.88 (m, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 1H), 4.09 - 4.18 (m,1H), 1.23 - 1.32 (m, 6H).
중간체 92: (라세미) 시스 -3-브로모 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00292
단계 A. 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(3-옥소부탄-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. 3-브로모부탄-2-온 (2.7 mL, 25 mmol)을 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34, 4.5 g, 19 mmol), Cs2CO3 (12.5 g, 38.4 mmol), 및 CH3CN (100 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.9 g, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C15H16FN3O3에 대한 질량 이론치 305.1 m/z 실측치 306.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.52, 8.78 Hz, 1H), 7.73 - 7.84 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.82 - 5.94 (m, 1H), 4.26 - 4.35 (m, 2H), 2.08 - 2.19 (m, 3H), 1.72 (d, J = 7.28 Hz, 3H), 1.26 - 1.37 (m, 3H).
단계 B. 3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)부탄-2-올. LiAlH4 (1.5 g, 40 mmol)를 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(3-옥소부탄-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3.9 g, 13 mmol) 및 THF (50 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 H2O (1.5 mL) 및 수성 NaOH (15 wt%, 1.5 mL)로 서서히 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 H2O (4.5 mL)로 추가로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 무수 MgSO4로 건조시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C13H16FN3O2에 대한 질량 이론치 265.1 m/z 실측치 266.2 [M+H]+.
단계 C. (라세미) 시스 -2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진 및 (라세미) 트랜스 -2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (2.5 g)을 H3PO4 (3 mL) 및 톨루엔 (30 mL)으로 이루어진 용액을 함유하는 40 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)에 붓고, pH를 2 N NaOH로 pH = 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 다음을 수득하였다: 백색 고체로서 (라세미) 시스-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (400 mg, 15%); MS (ESI): C13H14FN3O에 대한 질량 이론치 247.1 m/z 실측치 248.1 [M+H]+; 및 백색 고체로서 (라세미) 트랜스 -2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (500 mg, 17%); MS (ESI): C13H14FN3O에 대한 질량 이론치 247.1 m/z 실측치 248.1 [M+H]+.
단계 D: (라세미) 시스 -3-브로모 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 (라세미) 시스-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하여 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 325.0 m/z 실측치 326.1 [M+H]+.
중간체 93: (라세미) 트랜스 -3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00293
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 (라세미) 트랜스 -2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 92, 단계 C로부터의 생성물)을 사용하여 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 325.1 m/z 실측치 326.1 [M+H]+.
중간체 94: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00294
단계 A: 에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. 에틸 2-브로모프로파노에이트 (3.7 g, 20 mmol)를 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33, 4.0 g, 17 mmol), Cs2CO3 (13.6 g, 41.7 mmol) 및 MeCN (150 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (4.9 g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C17H19FN2O4에 대한 질량 이론치 334.13 m/z 실측치 335.4 [M+H]+.
단계 B: 에틸 1-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. LiHMDS (14 mL, 14 mmol, THF 중 1 M)를 에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.8 g, 8.4 mmol) 및 THF (30 mL)로 이루어진 냉각 (-70℃; 드라이 아이스/에탄올) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 MeI (20.0 g, 141 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 추가의 배치와 합하고, 포화 NH4Cl (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.4 g. 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C18H21FN2O4에 대한 질량 이론치 348.15 m/z 실측치 349.1 [M+H]+.
단계 C: 2-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올. N2 하에 LiAlH4 (1.0 g, 26 mmol)를 에틸 1-(1-에톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.40 g, 6.89 mmol) 및 THF (30 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액을 함유하는 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 및 15% NaOH(aq) (5 mL)로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 Celite ® 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 염수 (30 mL x2)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g, 조 물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): C14H17FN2O2에 대한 질량 이론치 264.13 m/z 실측치 265.2 [M+H]+.
단계 D: 2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.8 g, 6.81 mmol) 및 진한 H2SO4 (12 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 물 (150 mL)에 조심스럽게 첨가하고, 그 후 혼합물을 15% 수성 NaOH로 pH = 7~8로 조정하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (1 g, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H15FN2O에 대한 질량 이론치 246.12 m/z 실측치 247.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
단계 D: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A) 대신 2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C14H14BrFN2O에 대한 질량 이론치 324.03 m/z 실측치 325.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
중간체 95: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00295
단계 A에서 에틸 1-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 94, 단계 A) 대신 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34)를 사용하고; 단계 C에서 LiAlH4 대신 LiBH4를 사용하고; 단계 D에서 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 94, 단계 A~D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 - 8.63 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.83 -7.77 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
중간체 96: 3-브로모-6,6-디메틸-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00296
단계 A: 4-((트리메틸실릴)에티닐)티아졸. 4-브로모티아졸 (2.0 g, 12.2 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (2.1 mL, 14.9 mmol), CuI (100 mg, 0.52 mmol) 및 트리에틸아민 (8 mL)을 압력 바이알에 첨가하였다. 상기 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(PPh3)2Cl2 (132 mg, 0.19 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시키고, FCC (SiO2, 용출제: (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H11NSSi에 대한 질량 이론치 181.0 m/z 실측치 182.1 [M+H]+.
단계 B: 4-에티닐티아졸. TBAF (14.0 mL, 14.0 mmol)를 THF (40 mL) 중 4-((트리메틸실릴)에티닐)티아졸 (2.3 g, 12.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (50 mL, 2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (680 mg, 49%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.14 (m, 1H)
단계 C: 6,6-디메틸-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 4-에티닐티아졸을 사용하고 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H13N3OS에 대한 질량 이론치 235.1 m/z 실측치 236.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.09 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.27 (d, J =3.7 Hz, 14H)
단계 D: 3-브로모-6,6-디메틸-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A)6,6-디메틸-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 96, 단계 C)을 사용한 것을 제외하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H12BrN3OS에 대한 질량 이론치 313.0 m/z 실측치 314.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (d, J =1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.27 (s, 6H).
중간체 97: 3-브로모-6,6-디메틸-2-(옥사졸-5-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00297
단계 A: 에틸 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트. 에틸 프로피올레이트 (1.15 g, 11.72 mmol), 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17, 1.5 g, 8.81 mmol ) 및 자일렌 (10 mL)의 용액을 마이크로웨이브 조사를 통해 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. FCC로 정제하여 (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1), 1.4 g (69%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): 질량: C11H16N2O3에 대한 이론치: 224.1; m/z 실측치: 225.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H).
단계 B: (6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메탄올. 실온에서 MeOH (0.4 mL, 9.89 mmol)를 THF (20 mL) 중 LiBH4 (545 mg, 25.01 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 에틸 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (1.4 g, 6.2 mmol)를 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1 M HCl로 켄칭하고, pH를 pH =1로 조정하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물의 pH를 고체 K2CO3으로 pH=8로 조정하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL, x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C9H14N2O2에 대한 질량 이론치, 182.1; m/z 실측치, 182.9 [M+H]+.
단계 C: 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르브알데히드. MnO2 (5.6 g, 64 mmol)를 (6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일)메탄올 (1.3 g, 조 물질) 및 CHCl3 (15 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite®를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 98%)을 제공하였다. MS (ESI): C9H12N2O2에 대한 질량 이론치, 180.1; m/z 실측치, 181.2 [M+H]+.
단계 D: 6,6-디메틸-2-(옥사졸-5-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-카르브알데히드 (900 mg, 4.99 mmol), 1-((이소시아노메틸)술포닐)-4-메틸벤젠 (1.5 g, 7.7 mmol), K2CO3 및 MeOH (15 mL)를 40 mL 플라스크에서 조합하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 현탁액을 Celite®를 통해 여과시키고, 상기 패드를 MeOH (5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시키고, 그 후 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:2)로 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 74%)을 수득하였다. MS (ESI): 질량: C11H13N3O2에 대한 이론치: 219.1; m/z 실측치: 220.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
단계 E: 3-브로모-6,6-디메틸-2-(옥사졸-5-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. -(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 6,6-디메틸-2-(옥사졸-5-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H12BrN3O2에 대한 질량 이론치, 297.0; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.39 (s, 6H).
중간체 98: 3-브로모-6,6-디메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00298
단계 A에서 5-클로로-6-메틸피콜린알데히드 대신 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드를 사용한 것을 제외하고는 중간체 108, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H15BrN4O에 대한 질량 이론치 310.0 m/z 실측치 311.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).
중간체 99: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00299
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14BrFN2O에 대한 질량 이론치, 324.0; m/z 실측치, 325.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.33 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.41 (s, 6 H).
중간체 100: 3-브로모-2-(5-클로로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00300
단계 A. 5- 클로로 -2- 에티닐피리딘. 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (4.99 g, 26.0 mmol) 및 메탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 5-클로로피콜린알데히드 (4.90 g, 34.6 mmol), K2CO3 (4.78 g, 34.6 mmol) 및 메탄올 (30 mL)로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (300 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.7 g, 57%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C7H4ClN에 대한 질량 이론치 137.00 m/z, 실측치 138.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H).
단계 B. 3-브로모-2-(5-클로로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 5-클로로-2-에티닐피리딘을 사용하고 16시간 동안의 통상적인 가열 대신 1시간 동안의 마이크로웨이브 가열을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI): C13H13BrClN3O에 대한 질량 이론치 341.0 m/z, 실측치 342.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
중간체 101: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00301
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17)를 사용하고 16시간 동안의 통상적인 가열 대신 155℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 가열을 사용하고, 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.39 (s, 6H).
중간체 102: 4-(3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸.
Figure pct00302
단계 A에서 4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 9) 및 4-에티닐티아졸을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H10BrN3S에 대한 질량 이론치, 282.97 m/z 실측치, 283.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 9.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H).
중간체 103: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-4,4- d 2 .
Figure pct00303
단계 A. 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸- d 2 )-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올. 2,2-디메틸옥시란 (10.0 mL, 112 mmol)을 디-D-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (1.0 g, 조 물질), Cs2CO3 (4.0 g, 12 mmol), 및 CH3CN (30 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g, 조 물질)을 황색 반고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C13H14D2FN3O2에 대한 질량 이론치 267.14 m/z 실측치 267.9 [M+H]+.
단계 B. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-4,4- d 2 . 진한 H2SO4 (15 mL)를 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸-d 2)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1.0 g, 조 물질) 및 디클로로메탄 (15 mL)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 냉각시키고, 이것을 얼음물 (60 mL)에 붓고, pH를 4 N NaOH로 pH = 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (160 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C13H12D2FN3O에 대한 질량 이론치 249.12 m/z 실측치 250.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
단계 C. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-4,4- d 2 . 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4-d 2를 사용하고 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C13H11BrD2FN3O에 대한 질량 이론치 327.04 m/z 실측치 328.0 [M+H]+.
중간체 104: 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00304
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101, 400 mg, 1.23 mmol), 2-아미노피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (337 mg, 1.53 mmol), Cs2CO3 (1.21 g, 3.68 mmol) 및 CataCXium® A Pd G3 (45 mg, 0.06 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (9.8 mL) 및 물 (2.4 mL)에서 조합하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 2분 동안 버블링하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, DCM 중 2 M NH3을 함유하는 10% MeOH, 0~50%)로 정제하여 표제 화합물 (174 mg, 42%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H18FN5O에 대한 질량 이론치, 339.1; m/z 실측치, 340.1 [M+H]+.
중간체 105: 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드.
Figure pct00305
-78℃까지 냉각시킨, THF (2 mL) 및 톨루엔 (2 mL) 중 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101), 331 mg, 1 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.27 mL, 1.3 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (0.95 mL, 헥산 중 1.6 M, 1.5 mmol)을 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 실온까지 가온하고, 그 후 피나콜 (36 mg, 0.3 mmol) 및 물 (0.056 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, Et2O로 헹구고, 공기 건조시켜 260 mg (64%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C13H15BFN3O3에 대한 질량 이론치, 291.1; m/z 실측치, 292.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (br dd, J = 8.63, 4.88 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.85, 3.06 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.25 (s, 6 H), 1.02 (s, 6 H), 0.84 (s, 6 H).
중간체 106: 3-브로모-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00306
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 에티닐-6-메톡시피리딘을 사용하고 또한 16시간 동안의 통상적인 가열 대신 170℃에서의 1.5시간 동안의 마이크로웨이브 가열을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI): C14H16BrN3O2에 대한 질량 이론치 337.0 m/z, 실측치 337.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.03 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.94 (m, 3H), 1.31 (s, 6H).
중간체 107: 3-브로모-2-(3-클로로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00307
단계 A에서 5-클로로피콜린알데히드 대신 3-클로로이소니코틴알데히드를 사용한 것을 제외하고는 중간체 100, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H13BrClN3O에 대한 질량 이론치 341.0 m/z, 실측치 342.1 [M+H]+.
중간체 108: 3-브로모-2-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00308
단계 A. 3-클로로-6-에티닐-2-메틸피리딘. 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (0.988 g, 5.14 mmol) 및 MeOH (3 mL)를 5-클로로-6-메틸피콜린알데히드 (500 mg, 3.21 mmol), K2CO3 (1.109 g, 8.023 mmol), 및 MeOH (8 mL)로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 MeOH (20 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (233 mg, 47%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
단계 B. 3-브로모-2-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 클로로-6-에티닐-2-메틸피리딘을 사용하고, 또한 16시간 동안의 통상적인 가열 대신 170℃에서의 2시간 동안의 마이크로웨이브 가열을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C14H15BrClN3O에 대한 질량 이론치 355.01 m/z, 실측치 355.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
중간체 109: 3-브로모-2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00309
단계 A에서 5-클로로-6-메틸피콜린알데히드 대신 5-플루오로-6-메틸피콜린알데히드를 사용한 것을 제외하고는 중간체 108, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI): C14H15BrFN3O에 대한 질량 이론치 339.04 m/z 실측치 339.8 [M+H]+.
중간체 110: 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00310
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 4-에티닐-3,5-디플루오로피리딘을 사용하고 또한 16시간 동안의 통상적인 가열 대신 150℃에서의 1시간 동안의 마이크로웨이브 가열을 사용하고, 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H12BrF2N3O에 대한 질량 이론치 343.0 m/z, 실측치 343.9[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
중간체 111: 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00311
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 2-에티닐-3,5-디플루오로피리딘을 사용하고 또한 16시간 동안의 통상적인 가열 대신 155℃에서의 1시간 동안의 마이크로웨이브 가열을 사용하고, 단계 B에서 DMF 대신 DCM을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H12BrF2N3O에 대한 질량 이론치 343.0 m/z, 실측치 343.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.31 (s, 6H).
중간체 112: 3-브로모-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00312
단계 A. 1-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)부탄-2-온. 1-브로모부탄-2-온 (640 mg, 4.24 mmol)을 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘 (중간체 35, 1.0 g, 3.3 mmol), Cs2CO3 (2.12 g, 6.51 mmol), 및 CH3CN (15 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 65%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C19H28FN3O2Si에 대한 질량 이론치 377.19 m/z 실측치 378.9 [M+H]+.
단계 B. 1-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올. MeLi (5.25 mL, Et2O 중 1.6 M 8.40 mmol)를 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-온 (1.15 g, 1.86 mmol) 및 디클로로메탄 (15 mL)으로 이루어진 -70℃ (드라이 아이스/EtOH) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 실온에서 9시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H32FN3O2Si에 대한 질량 이론치 393.22 m/z 실측치 394.1 [M+H]+.
단계 C. 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올. TBAF (3.5 mL, THF 중 1 M, 3.5 mmol)를 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (700 mg, 1.78 mmol) 및 THF (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~1:2)로 정제하여 표제 화합물 (490 mg, 97%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H18FN3O2에 대한 질량 이론치 279.14 m/z 실측치 280.1 [M+H]+.
단계 D. 6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. H3PO4 (1.5 mL)를 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (460 mg, 1.65 mmol) 및 톨루엔 (15 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)에 붓고, pH를 3 M NaOH로 pH = 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (390 mg, 조 물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): C14H16FN3O에 대한 질량 이론치 261.13 m/z 실측치 261.9 [M+H]+.
단계 E. 3-브로모-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. NBS (265 mg, 1.49 mmol)를 6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (390 mg, 1.49 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H15BrFN3O에 대한 질량 이론치 339.1 m/z 실측치 339.7 [M+H]+.
중간체 113: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00313
단계 A: 5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸. TBSCl (6.6 g, 44 mmol)을 (3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (중간체 70, 단계 A로부터의 생성물, 5.60 g, 29.1 mmol), 이미다졸 (6.00 g, 87.4 mmol), 디클로로메탄 (40 mL), 및 DMF (8 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 물 (100 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물 (7.22 g, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C16H23FN2OSi에 대한 질량 이론치 306.16 m/z 실측치 307.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.62 (br s, 1H), 7.84 - 7.58 (m, 2H), 7.18 - 6.97 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.02 - 0.83 (m, 9H), 0.23 - 0.00 (m, 6H).
단계 C: 3-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일)부탄-2-온. 3-브로모부탄-2-온 (2.176 mL, 20.7 mmol)을 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (5.0 g, 16 mmol), Cs2CO3 (10.6 g, 32.6 mmol), 및 MeCN (50 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~15:1)로 정제하여 표제 화합물 (5.6 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H29FN2O2Si에 대한 질량 이론치 376.20 m/z 실측치 377.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 - 7.69 (m, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.52 - 6.38 (m, 1H), 4.98 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 3H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.79 (m, 9H), 0.12 (d, J = 5.5 Hz, 6H).
단계 D: 3-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올. N2 분위기 하에 MeLi (46 mL, 헥산 중 1.6 M, 74 mmol)를 3-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-온 (5.6 g, 15 mmol) 및 THF (60 mL)로 이루어진 (-70℃, 드라이 아이스/EtOH) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃ (드라이 아이스/EtOH)에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (60 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 여전히 불순한 생성물 (5.3 g)을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 여전히 불순한 생성물을 분취용 HPLC 방법 B에 의해 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (4.4 g, 75%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C21H33FN2O2Si에 대한 질량 이론치 392.23 m/z 실측치 393.3 [M+H]+.
단계 E: 3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올. TBAF (22.4 mL, THF 중 1 M, 22.4 mmol)를 3-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (4.4 g, 11 mmol) 및 THF (30 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수 (30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (5 g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: 2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (2 g, 조 물질)을 H3PO4 (2 mL) 및 톨루엔 (20 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~4:1)로 정제하여 조 표제 화합물 (550 mg, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (550 mg, 2.11 mmol), NBS (564 mg, 3.17 mmol), 및 디클로로메탄 (10 mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (630 mg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C15H16BrFN2O에 대한 질량 이론치 338.0 m/z 실측치 338.9 [M+H]+.
중간체 114: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00314
단계 A. 3-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)부탄-2-온. 3-브로모부탄-2-온 (2.55 g, 16.9 mmol)을 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘 (중간체 35, 4.0 g, 13 mmol), Cs2CO3 (8.48 g, 26.0 mmol), 및 CH3CN (40 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 77%)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C19H28FN3O2Si에 대한 질량 이론치 377.19 m/z 실측치 378.2 [M+H]+.
단계 B. 3-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올. MeLi (29 mL, Et2O 중 1.6 M , 46 mmol)를 3-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-온 (3.5 g, 9.3 mmol) 및 디클로로메탄 (40 mL)으로 이루어진 -70℃ (드라이 아이스/EtOH) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 34%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H32FN3O2Si에 대한 질량 이론치 393.22 m/z 실측치 394.5 [M+H]+.
단계 C. 3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올. TBAF (7.6 mL, THF 중 1 M, 7.6 mmol)를 3-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (1.5 g, 3.8 mmol) 및 THF (10 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H18FN3O2에 대한 질량 이론치 279.14 m/z 실측치 280.2 [M+H]+.
단계 D. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 40 mL 밀봉 튜브에서 3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (800 mg, 2.86 mmol)을 H3PO4 (2 mL) 및 톨루엔 (20 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)에 붓고, pH를 2 N NaOH로 pH = 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (550 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H16FN3O에 대한 질량 이론치 261.13 m/z 실측치 262.1 [M+H]+.
단계 E. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C14H15BrFN3O에 대한 질량 이론치 339.04 m/z 실측치 340.1 [M+H]+.
중간체 115: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00315
단계 A: 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34, 33 mmol, 1 당량)를 DMF에 용해시키고, 그 후 DBU (36 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 이어서 2-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥시란 (39 mmol, 1.2 당량)을 첨가한다 (DMF 중 용액으로서). 플라스크를 밀봉하고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (100 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 다시 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 오일을 30분에 걸쳐 헥산/에틸 아세테이트 0~50%를 사용하여 실리카에서 정제하여(생성물은 약 7~11% 에틸 아세테이트에서 용출됨), 표제 화합물을 투명한 담황색 오일로서 생성하였다. MS (ESI): C15H15F4N3O3에 대한 질량 이론치, 361.1; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+.
단계 B: 1,1,1-트리플루오로-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올. 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (9.7 mmol, 1 당량)를 THF (180 mL)에 용해시키고, -12℃까지 냉각시켰다 (N2 분위기 하에 얼음/MeOH 조에서). 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 그 후 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 1 M, 14.4 mmol, 1.5 당량)를 -10℃에서 15분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 2시간에 걸쳐 0℃까지 서서히 가온되게 하였다. 그 후 반응물을 0℃에서 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 실온까지 가온하면서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 포화 수성 로셸 염(15 mL)으로 켄칭하고, 그 후 2시간 동안 격렬하게 교반시킨 후 분별 깔때기로 옮겼다. 층들이 분리되게 하고, 수성 층을 추가의 에틸 아세테이트 (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 투명한 무색 오일을 생성하였다. MS (ESI): C13H13F4N3O2에 대한 질량 이론치, 319.0; m/z 실측치, 320.0 [M+H]+.
단계 C: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 단계 C에서 1-플루오로-3-(3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (중간체 81, 단계 B) 대신 1,1,1-트리플루오로-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 사용한 것을 제외하고는 중간체 81 단계 C~D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H10BrF4N3O에 대한 질량 이론치, 379.0; m/z 실측치, 380.0[M+H]+.
중간체 116: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4-온.
Figure pct00316
단계 A: 에틸 1-(2-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.221 mL, 1.03 mmol)을 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33, 200 mg, 0.854 mmol), Cs2CO3 (835 mg, 2.56 mmol), 및 DMA (3 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 31%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H29FN2O3Si에 대한 질량 이론치 392.2; m/z 실측치 393.2 [M+H]+.
단계 B: 에틸 1-(2-아세톡시에틸)-4-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. HOAc (10 mL) 중 에틸 1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.00 g, 2.55 mmol) 및 NBS (680 mg, 3.82 mmol)를 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 150℃에서 0.1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 생성물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:3)로 정제하여 표제 화합물 (727 mg, 90.65%의 순도,32.97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C16H16BrFN2O4에 대한 질량 이론치 399.2; m/z 실측치 401.2 [M+H]+.
단계 C: 4-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1 H -피라졸-5-카르복실산. 수산화리튬 일수화물 (114 mg, 2.71 mmol)를 EtOH (8 mL) 및 H2O (4 mL) 중 에틸 1-(2-아세톡시에틸)-4-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (720 mg, 1.80 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 반응 혼합물을 포화 2 M HCl (1 mL)로 pH = 4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (10 x 3 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 증발시켜 표제 생성물 (486 mg, 98.32%의 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C12H10BrFN2O3에 대한 질량 이론치 329.1; m/z 실측치 330.7 [M+H]+.
단계 D: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4-온. 4-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (380 mg, 1.16 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 그 후 TEA (0.483 mL, 3.46 mmol) 및 T3P® (1.08 mL, 1.73 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이것을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 98.25%의 순도, 82%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H8BrFN2O2에 대한 질량 이론치 310.0; m/z 실측치 310.8 [M+H]+.
중간체 117: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4-온.
Figure pct00317
단계 A에서 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33) 대신 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34)를 사용하고 DMA 대신 DMF를 사용한 것을 제외하고는 중간체 116, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H7BrFN3O2에 대한 질량 이론치 311.0; m/z 실측치 312.0 [M+H]+.
중간체 118: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00318
단계 D에서 5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 대신 5-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (중간체 127, 단계 A)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 D~E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H10BrFN2O에 대한 질량 이론치 296.0; m/z 실측치 297.0 [M+H]+.
중간체 119: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00319
단계 A: 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온. MeMgBr (6.6 mL, 2-Me-THF 중 3 M, 19.7 mmol)을 5-플루오로피콜리노니트릴 (2 g, 16.4 mmol) 및 THF (20 mL)로 이루어진 냉각 (-65℃; 드라이 아이스/에탄올) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -65℃ (드라이 아이스/에탄올)에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 0~10%)로 정제하여 표제 화합물 (1.9 g, 83%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 2.9, 8.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 3H).
단계 B: 메틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트.
광유 중 수소화나트륨 (1.1 g, 27.3 mmol)을 1-(5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 (1.9 g, 13.7 mmol) 및 디메틸 카르보네이트 (120 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안의 교반으로 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NH4Cl (50 mL) (0℃ (얼음/물)에서)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~20%의 에틸 아세테이트: 석유 에테르:)로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 52%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
단계 C: 5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3 H -피라졸-3-온. 히드라진 수화물 (1.1 g, 21.3 mmol)을 메틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (1.4 g, 7.1 mmol) 및 아세트산 (14 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 물 (15 mL)로 세척한 후 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (0.9 g, 70.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 6.02 (s, 1H).
단계 D: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진. CH3CN (20 mL) 중 5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (680 mg, 3.80 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (717 mg, 4.55 mmol), K2CO3 (2.1 g, 15.12 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1~1:2)로 정제하여 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피라노[2,3-c]피라졸 (원하지 않는 것임, 50 mg, 6 %) 및 표제 화합물 (180 mg, 21.6 %)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, CDCl3): -128.82 (br s, 1F).
단계 E: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진. NBS (160.8 mg, 0.9 mmol)를 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (180 mg, 0.82 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (80 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1~1:2)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 73.5%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz,1H), 7.46 (dt, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H).
중간체 120: 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00320
단계 A: 3,5-디플루오로피콜린산. H2SO4 (18 mL) 및 물 (2 mL) 중 3,5-디플루오로피콜리노니트릴 (2.6 g, 18.6 mmol)의 용액을 교반 및 가열하였다 (110℃에서 22시간 동안). 반응물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 얼음물 (50 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.5 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 2.2, 8.9, 10.7 Hz, 1H).
단계 B: 메틸 3,5-디플루오로피콜리네이트. 톨루엔 (16 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 3,5-디플루오로피콜린산 (1.9 g, 11.9 mmol)의 용액을 실온에서 (디아조메틸)트리메틸실란 (8.96 mL, 17.9 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2 SO 4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.67 g, 79%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H5F2NO2에 대한 질량 이론치 173.0; m/z 실측치 173.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 2.3, 7.7, 9.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
단계 C: 에틸 3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트. 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 메틸 3,5-디플루오로피콜리네이트 (1.1 g, 6.35 mmol)의 용액에 포타슘 t-펜톡시드 (7.62 mL, 7.26 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 교반시켰다 (12시간 동안). 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (40 mL)로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 30%)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진. 단계 C에서 메틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (중간체 119, 단계 B) 대신 에틸 3-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 C~E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H8BrF2N3O에 대한 질량 이론치 315.0; m/z 실측치 315.9[M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 2.4, 8, 9.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H).
중간체 121: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00321
단계 B에서 1,3-디클로로-2,2-디메틸프로판 대신 1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판을 사용하고, NMP 대신 ACN을 사용하고 NaH 대신 K2CO3을 사용한 것을 제외하고는 중간체 127, 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 또한 단계 B는 마이크로웨이브 조사보다는 통상적인 가열을 사용하여 90℃에서 4시간 동안 가열하였고, KI는 첨가하지 않았다. MS (ESI): C13H12BrFN2O에 대한 질량 이론치, 310.0; m/z 실측치, 311.0 [M+H]+.
중간체 122: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-메탄 (1/1).
Figure pct00322
단계 D에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신 1-브로모-3-클로로-2-메틸프로판을 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 A~E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 9.2, 12.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 123: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00323
단계 D에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신 1,3-디브로모부탄을 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 A~E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.56 (br s, 1H), 7.99 (br dd, J = 4 .4, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 124: 시스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00324
단계 A: 시스 -2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진. 단계 D에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신 2,4- 디브로모펜탄을 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 A~D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 2.24 (ddd, J = 1.6, 5.2, 14.0 Hz, 1H), 1.85 (td, J = 11.6, 14.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 B: 시스 -3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진. 시스-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (600 mg, 2.43 mmol, 라세미), NBS (518 mg, 2.91 mmol), 및 디클로로메탄 (10 mL)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)로 정제하여 생성물 (514 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 표제 화합물의 추가의 배치 (247 mg)와 합하고, 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (700.6 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 325.02 m/z, 실측치 325.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 2.25 - 2.31 (m, 1H), 1.88 (td, J = 11.6, 14.2 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 125: 트랜스 -3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00325
단계 A: 트랜스 -2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진. 단계 D에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신 2,4-디브로모펜탄을 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 A~D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.41 (dt, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.95 (td, J = 2.4, 14.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 B: 트랜스 -3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진. 트랜스-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (200 mg, 0.809 mmol, 라세미), NBS (173 mg, 0.971 mmol), 및 디클로로메탄 (4 mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL x 4)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)로 정제하여 생성물 (145 mg, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 표제 화합물의 추가의 배치 (112 mg)와 합하고, 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (245 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 325.02 m/z, 실측치 325.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.99 (td, J = 2.8, 14.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체 126: 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[옥세탄-3,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진].
Figure pct00326
단계 D에서 5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 대신 5-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (중간체 127, 단계 A)을 사용하고 1-브로모-3-클로로프로판 대신 3,3-비스(클로로메틸)옥세탄을 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 D~E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H12BrFN2O2에 대한 질량 이론치 338.0; m/z 실측치 339.0 [M+H]+.
중간체 127: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00327
단계 A: 5-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-3 H -피라졸-3-온. 히드라진 (3 mL, 93.7 mmol)을 AcOH (20 mL) 중 메틸 4-플루오로벤조일아세테이트 (10.1 g, 51.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 80℃까지 가열하였으며, 이때 추가의 5 mL의 히드라진을 반응물에 첨가하였다. 추가 18시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, Et2O (20 mL)로 희석시키고, 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (5.47 g, 60%)을 수득하였다. MS (ESI): C9H7FN2O에 대한 질량 이론치, 178.1; m/z 실측치, 179.0 [M+H]+.
단계 B. 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
5-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (893.5 mg, 4.251 mmol), 요오드화칼륨 (95.3 mg, 0.574 mmol), 1,3-디클로로-2,2-디메틸프로판 (690 mg, 14.89 mmol), NMP (9 mL), 이어서 NaH (광유 중 60% 분산액, 346.8 mg, 8.671 mmol)를 2 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 버블링이 가라앉을 때까지 2분 동안 뚜껑 없이 혼합물을 교반시켰다. 모든 반응물이 균일하게 혼합되면 바이알의 뚜껑을 덮고 이를 180℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응기에 두었다. 조 반응물을 EtOAc (대략 50 mL)로 희석시키고, 0.1 M HCl (대략 25 mL x 2), 5% LiCl 용액 (대략 25 mL x 1)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색-황색 고체를 수득하였다. 정제 (FCC, SiO2, hex에서 100% EtOAc까지)에 의해 표제 화합물 (767 mg, 73%)을 수득하였다. MS (ESI): C14H15FN2O에 대한 질량 이론치, 246.3; m/z 실측치, 247.2[M+H]+.
단계 C. 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 및 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 대신 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14BrFN2O에 대한 질량 이론치, 324.0; m/z 실측치, 325.1 [M+H]+.
중간체 128: 3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00328
단계 D에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신 1,3-디브로모-2,2-디메틸프로판을 사용하고 ACN 대신 DMF를 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 A~E와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H13BrFN3O에 대한 질량 이론치, 325.0; m/z 실측치, 326.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.56 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.17 (s, 6H).
중간체 129: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판.
Figure pct00329
단계 B에서 1,3-디클로로-2,2-디메틸프로판 대신 1,4-디브로모부탄을 사용하고 단계 B에서 KI를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 중간체 127, 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H12BrFN2O에 대한 질량 이론치, 310.1; m/z 실측치, 311.0 [M+H]+.
중간체 130: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판.
Figure pct00330
단계 D에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신 1,4-디브로모부탄을 사용한 것을 제외하고는 중간체 119, 단계 A~E와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H11BrFN3O에 대한 질량 이론치, 311.1; m/z 실측치, 312.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H).
중간체 131: 벤질 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트.
Figure pct00331
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 5-((벤질옥시)카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피라진-8-윰-3-올레이트 (중간체 18)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16BrFN4O2에 대한 질량 이론치, 430.0; m/z 실측치, 431.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H).
중간체 132: 1-벤질-4-브로모-6-시클로프로필-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00332
단계 A. 1-벤질-6-시클로프로필-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올. 톨루엔 (15 mL) 중 1-벤질-1H-피라졸-5-아민 (2 g, 11 mmol) 및 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (1.7 g, 11 mmol)의 용액에 아세트산 (0.063 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩 하에 10시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 3 mL의 페닐 에테르-바이페닐 공융 혼합물에 용해시키고, 275℃에서 3 mL의 페닐 에테르-바이페닐 공융 혼합물에 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 유지하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산)로 821 mg (28%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C16H15N3O에 대한 질량 이론치, 265.1; m/z 실측치, 266.2 [M+H]+.
단계 B. 1-벤질-4-브로모-6-시클로프로필-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘. 톨루엔 중 1-벤질-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (800 mg, 3 mmol) 및 옥시브롬화인 (1.3 g, 4.6 mmol)의 현탁액을 115℃까지 가열하고, 그 후 디메틸포름아미드 (2.4 mL, 30 mmol)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 그 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산)로 234 mg (23%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C16H14BrN3에 대한 질량 이론치, 327.0; m/z 실측치, 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 5 H), 7.21 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.11 (tt, J = 8.07, 4.75 Hz, 1H), 1.23-1.14 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 2H).
중간체 134: 3-클로로-2-플루오로-4-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)피리딘.
Figure pct00333
4-브로모-3-클로로-2-플루오로피리딘 (105 mg, 0.5 mmol), 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (91 mg, 0.75 mmol), 요오드화구리(I) (4.8 mg, 0.025 mmol), 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (21 mg, 0.025 mmol)을 함유하는 바이알에 트리에틸아민 (0.7 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 반응 혼합물을 진공 하에 탈기하고, 그 후 N2로 재충전시켰다. 상기 혼합물을 4시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~40% EtOAc/헥산)로 90 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C12H5ClF2N2에 대한 질량 이론치, 250.0; m/z 실측치, 250.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (t, J = 1.38 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 5.07, 0.69 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.50, 1.75 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 5.13 Hz, 1H).
중간체 135: 2-((3-클로로피리딘-4-일)에티닐)-5-플루오로피리딘.
Figure pct00334
4-브로모-3-클로로-2-플루오로피리딘 대신 4-브로모-3-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 134와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H6ClFN2에 대한 질량 이론치, 232.0; m/z 실측치, 233.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.63, 4.50 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H).
중간체 136: 7-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)-1-메틸-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘
Figure pct00335
압력 바이알에 7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (100 mg, 0.60 mmol), 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (108 mg, 0.90 mmol), XPhos Pd G3 (25 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (583 mg, 1.8 mmol), 및 아세토니트릴 (1.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), Celite®를 통해 여과시키고, 응축시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산)로 72 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C14H9FN4에 대한 질량 이론치, 232.0; m/z 실측치, 233.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (dt, J = 2.69, 0.72 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.50 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.88 - 7.96 (m, 2H), 7.62 (d, J = 4.63 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H).
중간체 137: 4-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00336
단계 A. 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카르보니트릴.
(2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 ( 4.49 mL, 25.4 mmol)을 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (3.00 g, 16.9 mmol), Et3N (7.04 mL, 50.6 mmol), 및 디클로로메탄 (30 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 H2O (50 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~5:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 24%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C14H18ClN3OSi에 대한 질량 이론치 307.09 m/z 실측치 308.2 [M+H]+.
단계 B. 4-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카르보니트릴. 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.62 mmol), 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (590 mg, 4.87 mmol), CuI (130 mg, 0.683 mmol), Et3N (15 mL), 및 DMF (15 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 PdCl2(Cy*Phine)2 (230 mg, 0.179 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 125℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 냉각시키고, 그 후 H2O (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~4:1)로 정제하여 생성물 (400 mg, 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H21FN4OSi에 대한 질량 이론치, 392.1; 실측치 393.1 [M+H]+.
중간체 138: (R)-5-플루오로-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트.
Figure pct00337
단계 A: (2 S ,4 R )-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드. 디클로로메탄 (60 mL) 중 (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 (3 g, 12.9 mmol)의 현탁액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4.2 M, 30 mL, 126 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사에 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 이 절차를 2회 반복하여 여분의 염산을 제거하여 표제 화합물 (2.15 g, 12.678 mmol, 99%)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C5H8FNO2.HCl에 대한 질량 이론치, 133.1; 실측치 134.2 [M+H]+.
단계 B: (R)-5-플루오로-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트. 4-니트로소모르폴린-3-카르복실산 대신 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 사용하고 아세토니트릴 대신 디에틸 에테르를 사용한 것을 제외하고는 중간체 3, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C5H5FN2O2에 대한 질량 이론치, 144.0; 실측치 145.1 [M+H]+.
중간체 139: tert -부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00338
단계 A: tert -부틸 4-브로모-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트. DCM (85 mL) 중 4-브로모-7-아자인돌 (4.3 g, 21.8 mmol)의 현탁액에 TEA (4.55 mL, 32.6 mmol) 및 4-디메틸아미노-피리딘 (267 mg, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6 mL, 26.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 1시간 동안 교반시키고, 그 후 반응물을 DCM (400 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 H2O (2 X 250 mL)로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 20:1의 n-헵탄:EtOAc)로 5.54 g (85%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C12H13BrN2O2에 대한 질량 이론치, 296.0; m/z 실측치, 243.0 [M+H-tBu]+.
단계 B: tert -부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트. 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 tert-부틸 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 중간체 21, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.05 (s, 9H).
중간체 140: 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00339
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 4-플루오로페닐아세틸렌을 사용하고 자일렌 대신 메시틸렌을 사용하고; 단계 B에서 N-브로모숙신이미드 대신 N-요오도숙신이미드를 사용하고 DMF 대신 아세토니트릴을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H12FIN2에 대한 질량 이론치, 342.0; 실측치 343.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, 아세토니트릴-d 3) δ 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H).
중간체 141: 4,4-디플루오로-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트.
Figure pct00340
단계 A: 3,3-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산. 실온에서 1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산 (1.8 g, 7.2 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)으로 이루어진 용액에 HCl/1,4-디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (1.8 g)을 갈색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.90 - 12.76 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H).
단계 B: 4,4-디플루오로-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트. 단계 A에서 모르폴린-3-카르복실산 대신 3,3-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 중간체 2, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C5H4F2N2O2에 대한 질량 이론치 162.1; m/z 실측치 162.7 [M+H]+.
중간체 142: 3-브로모-4,4-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00341
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 4,4-디플루오로-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 141)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C11H7BrF3N3에 대한 질량 이론치 317.0; m/z 실측치 317.8 [M+H]+.
중간체 143: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00342
단계 A: 벤질 2-(3-(메톡시카르보닐)시클로펜틸)히드라진-1-카르복실레이트. 메틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (14.2 g, 100 mmol), 벤질 히드라진카르복실레이트 (16.6 g, 100 mmL), MeOH (200 mL), AcOH (100 mL) 및 NaBH3CN (18.86 g, 300 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액 (150 mL) 및 물 ( 100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 조 오일을 제공하고, 이를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, Rf=0.5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (20 g, 68%). MS (ESI): C15H20N2O4에 대한 질량 이론치 292.3; m/z 실측치 293.0 [M+H]+.
단계 B: 3-(2-((벤질옥시)카르보닐)히드라지닐)시클로펜탄-1-카르복실산. 벤질 2-(3-(메톡시카르보닐)시클로펜틸)히드라진카르복실레이트 (2.9 g, 9.9 mmol) 및 EtOH (30 mL)의 혼합물에 NaOH (30 mL, 37.5 mmol, H2O 중 1.25 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하고, H2O로 희석시키고, 2 M HCl로 pH=4~6까지 산성화하고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 생성물 (1.7 g, 81%의 수율)을 수득하였다.
단계 C: 벤질 (3-옥소-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트. 3-(2-((벤질옥시)카르보닐)히드라지닐)시클로펜탄-1-카르복실산 (2.67 g, 9.6 mmol), TEA (4.85 g, 48 mmol) 및 DCM (80 mL)의 혼합물에 T3P® (7.3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 조 오일을 제공하고, 이를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1,Rf=0.2)로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 48%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H16N2O3에 대한 질량 이론치 260.3; m/z 실측치 261.2 [M+H]+.
단계 D: 2-아미노-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-온 토실레이트 염. 벤질 (3-옥소-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)카르바메이트 (2.2 g ,8.45 mmol), TsOH (1.45 g, 8.45 mmol), MeOH (50 mL ) 및 습윤 Pd/C (100 mg)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (벌룬) 하에 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (2.2 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: 에틸 (E)-3-(4-플루오로페닐)-3-((3-옥소-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이미노)프로파노에이트. 2-아미노-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-3-온 토실레이트 염 (2.2 g, 7.37 mmol), 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (1.2 g, 5.67 mmol), 4Å MS 체 (2 g) 및 피리딘 (15 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, NaHCO3 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 55%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C17H19FN2O3에 대한 질량 이론치 318.3; m/z 실측치 319.2 [M+H]+.
단계 F: 에틸 2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트. 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (1.0 g, 3.14 momL), Cs2CO3 (2.57 g, 7.85 mmol) 및 DMF (15 mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 건조상태까지 농축시키고, NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (800 mg, 85%의 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C17H17FN2O2에 대한 질량 이론치 300.3; m/z 실측치 301.2 [M+H]+.
단계 G: 2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산. 에틸 2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 12.1 mmol)를 LiOH.H2O (439.7 mg, 10.48 mmol), MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 작은 부피까지 농축시키고, H2O로 희석시키고, HCl (4 M)로 pH=4~6까지 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (550 mg, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C15H13FN2O2에 대한 질량 이론치 272.3; m/z 실측치 273.1 [M+H]+.
단계 H: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘. NBS (637.35 mg, 3.58 mmol)를 (2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (650 mg, 2.387 mmol) 및 DMF (15 mL)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (720 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H12BrFN2에 대한 질량 이론치 306.2; m/z 실측치 307.1 [M+H]+.
중간체 144: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-7,7-d 2 .
Figure pct00343
단계 A: 2-메틸프로판-1,1-d 2 -1,2-디올. N2 하에 LiAlH4 (4.20 g, 100 mmol)를 메틸 2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (4.7 g, 40 mmol) 및 THF (100 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 20 mL의 THF를 첨가하고, 이어서 H2O (4.2 mL)를 서서히 첨가하고, 그 후 15% NaOH (수성, 4.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 H2O (12.6 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 THF (20 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 두어 표제 화합물 (3.0 g, 82%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.20 (s, 6H).
단계 B: 2-히드록시-2-메틸프로필-1,1-d 2 4-메틸벤젠술포네이트. 톨루엔 술포닐 클로라이드 (6.21 g, 32.6 mmol)를 2-메틸프로판-1,2-디올 (3.0 g, 33 mmol), 트리에틸아민 (9.1 ml, 65 mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 (399 mg, 3.27 mmol) 및 DCM (120 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, FCC (SiO2, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:10~1:3)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.2 g, 40%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.35 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 6H).
단계 C: 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,1-d 2 -2-올. 2-히드록시-2-메틸프로필-1,1-d2 4-메틸벤젠술포네이트 (250 mg, 1.02 mmol), 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘 (중간체 35, 312 mg, 1.02 mmol), Cs2CO3 (1.65 g, 5.06 mmol), KI (168 mg, 1.01 mmol), 및 DMA (8 mL)를 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 74.42%의 순도)을 투명한 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H14D2FN3O2에 대한 질량 이론치 267.3; m/z 실측치 268.1 [M+H]+.
단계 D: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-7,7-d 2 . H3PO4 (1 mL)를 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,1-d2-2-올 (300 mg, 1.12 mmol), 및 톨루엔 (10 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O (20 mL)에 첨가하고, 수성 NaOH (2 M)로 pH = 8로 조정하였다. 그 후 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~2:1)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H12D2FN3O에 대한 질량 이론치 249.3; m/z 실측치 250.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
단계 E: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-7,7-d 2 . NBS (154 mg, 0.865 mmol)를 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-7,7-d2 (180 mg, 0.722 mmol) 및 DCM (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H11BrD2FN3O에 대한 질량 이론치 327.0; m/z 실측치 328.0 [M+H]+.
중간체 145: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00344
단계 A에서 메틸 3-옥소시클로펜탄카르복실레이트 대신 메틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 중간체 143, 단계 A~E와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H14BrFN2에 대한 질량 이론치 320.0; m/z 실측치 321.0 [M+H]+.
중간체 146: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00345
단계 E에서 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트 대신 메틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 중간체 143, 단계 A~H와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H11BrFN3에 대한 질량 이론치 307.0; m/z 실측치 308.1 [M+H]+.
중간체 147: 2-(3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸.
Figure pct00346
단계 A에서 4,5,6,7-테트라히드로-[1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-8-윰-3-올레이트 (중간체 9) 및 2-에티닐티아졸을 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C10H10BrN3S에 대한 질량 이론치, 282.97 m/z 실측치, 283.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H).
중간체 148: 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00347
CCl4 (10 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.36 g, 6.89 mmol)의 용액에 이플루오르화제논 (3.5 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고, 바이알을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 교반시켰다. 3시간 후 내부 압력을 해제하였다. 19시간 후 반응 혼합물을 sat. bicarb. (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, EtOAc: DCM = 0~50%)로 정제하고, 그 후 추가로 산성 ACCQ-분취용 HPLC (H2O 중 0.05% TFA 및 CH3CN 중 0.05% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다 (0.16 g, 11%). MS (ESI): C6H3BrFN3에 대한 질량 이론치 214.9.; m/z 실측치 216.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
중간체 150: ( R )-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00348
단계 A: ( R )-5-플루오로-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 138). 프롤린 대신 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 1)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.04 - 5.80 (m, 1H), 5.00 - 4.79 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H).
단계 B: (R)- 5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸.
자일렌 (10 mL) 중 4-플루오로페닐아세틸렌 (2.4 mL, 20.9 mmol), (R)-5-플루오로-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-7-윰-3-올레이트 (중간체 138, 1 g, 6.93 mmol)의 용액에 N2를 살포하고, 200℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 이를 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)에 의해 표제 화합물 (1.1 g, 71%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.00 - 5.72 (m, 1H), 4.55 - 4.24 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 1H).
단계 C: ( R )-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
(R)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (1 g, 4.5 mmol), NBS (974 mg, 5.47 mmol), 및 디클로로메탄 (20 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사의 정제 (FCC SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)에 의해 표제 화합물 (1.2 g, 88%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H9BrF2N2에 대한 질량 이론치 298.0; m/z 실측치 299.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 6.00 - 5.78 (m, 1H), 4.64 - 4.34 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (m, 1H).
중간체 151: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00349
단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 (R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고 단계 B에서 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14BrFN2에 대한 질량 이론치 308.0; m/z 실측치 309.0 [M+H]+.
중간체 152: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00350
단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 (R)-4,4-디메틸피롤리딘-2-카르복실산을 사용하고, 단계 B에서 4-플루오로페닐아세틸렌 대신 2-에티닐-5-플루오로피리딘을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 240℃까지 가열하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H13BrFN3에 대한 질량 이론치 309.0; m/z 실측치 310.0 [M+H]+.
중간체 153: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5-비스(메틸-d 3 )-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00351
단계 A. 디- tert -부틸 4,4-비스(메틸-d 3 )-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트. 무수 THF (150 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.0 g, 35.0 mmol)의 냉각 용액 (-70℃; 드라이 아이스/아세톤)에 LiHMDS (77 mL, THF 중 1 M, 77 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. THF (100 mL) 중 CD3I (4.8 mL, 77 mmol)를 상기 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~9:1)에 의해 표제 화합물 (6.9 g, 55%의 수율, 90%의 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B. 디- tert -부틸 4,4-비스(메틸-d 3 )피롤리딘-1,2-디카르복실레이트. BH3·THF (78 mL, THF 중 1 M, 78 mmol)를 THF (100 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 5-옥소-4,4-비스(트리-D-메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.0 g, 16 mmol)의 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 얼음물 (150 mL)로 켄칭하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 정제 (분취용 HPLC, Phenomenex Genimi NX C18 150 mm x 40 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 45%~75% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% FA)을 사용)에 의해 표제 화합물 (1.6 g, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C16H23D6NO4에 대한 질량 이론치 305.3; m/z; 실측치 193.9 [M-2tBu+H]+.
단계 C. 4,4-비스(메틸-d 3 )피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드. (S)-디-tert-부틸 4,4-비스(트리-D-메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.6 g, 5.2 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)으로 이루어진 용액에 HCl/1,4-디옥산 (10 mL, 40 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5-비스(메틸-d 3 )-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 4,4-비스(메틸-d3)피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 사용하고, 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고, 단계 B에서 단계 A에서의 반응 혼합물을 3시간 동안 200℃까지 가열하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H8BrD6FN2에 대한 질량 이론치 314.1; m/z 실측치 314.9 [M+H]+.
중간체 154: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-비스(메틸-d 3 )-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00352
단계 A. 디- tert -부틸 4,4-비스(메틸-d 3 )-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 무수 THF (150 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.0 g, 35.0 mmol)의 냉각 용액 (-70℃; 드라이 아이스/아세톤)에 LiHMDS (77 mL, THF 중 1 M, 77 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. THF (100 mL) 중 CD3I (4.8 mL, 77 mmol)를 상기 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~9:1)에 의해 표제 화합물 (6.9 g, 55%의 수율, 90%의 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B. 디- tert -부틸 4,4-비스(메틸-d 3 )피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: BH3·THF (78 mL, THF 중 1 M, 78 mmol)를 THF (100 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 5-옥소-4,4-비스(트리-D-메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.0 g, 16 mmol)의 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 얼음물 (150 mL)로 켄칭하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 정제 (분취용 HPLC, Phenomenex Genimi NX C18 150 mm x 40 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 45%~75% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% FA)을 사용)에 의해 표제 화합물 (1.6 g, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C16H23D6NO4에 대한 질량 이론치 305.3; m/z; 실측치 193.9 [M-2tBu+H]+.
단계 C. 4,4-비스(메틸-d 3 )피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드. (S)-디-tert-부틸 4,4-비스(트리-D-메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.6 g, 5.2 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)으로 이루어진 용액에 HCl/1,4-디옥산 (10 mL, 40 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.0 g)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 D: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-비스(메틸-d 3 )-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸. 단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 4,4-비스(메틸-d3)피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 4-플루오로페닐아세틸렌 대신 2-에티닐-5-플루오로피리딘을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H7D6BrFN3에 대한 질량 이론치 315.1; m/z 실측치 315.9 [M+H]+.
중간체 155: 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00353
단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하여 (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. C12H9F3N2에 대한 MS 질량 이론치 238.1; m/z 실측치 239.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.71 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 14.3 Hz, 2H).
중간체 156: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00354
단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 3,3-디메틸피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 반응 혼합물을 3시간 동안 200℃까지 가열하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C14H15FN2에 대한 질량 이론치 230.1; m/z 실측치 231.0 [M+H]+.
중간체 157: 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-4' H ,6' H -스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2- b ]피라졸].
Figure pct00355
단계 A: ( S )-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산. HCl/디옥산 (20 mL) 중 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 (3.0 g, 12 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2.5 g)의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.63 - 4.51 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 8.8, 13.2 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 0.85 - 0.69 (m, 4H).
단계 B: 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-4' H ,6' H -스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2- b ]피라졸].
단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 (S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산을 사용하고, 단계 B에서 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H9F3N2에 대한 질량 이론치 228.1; m/z 실측치 229.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 0.90 - 0.71 (m, 4H).
중간체 158: 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2- b ]피라졸].
Figure pct00356
단계 A. 4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2- c ][1,2,3]옥사디아졸]-7'-윰-3'-올레이트. (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-4-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실산 (1000 mg, 4.14 mmol)을 TFA에 용해시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 물 (4 mL) 중 아질산나트륨 (1430 mg, 20.7 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 4:1의 클로로포름/iPrOH로 추출하였다 (3x). 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. TFAA (870 μL, 6.2 mmol)를 적가하였다. MeCN (12 mL)중 생성된 잔기의 용액에 TFAA (870 μL, 6.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 과량의 K2CO3 (2.9 g, 20.7 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 생성된 여과된 것을 정제하여 (FCC, SiO2, 0~100% EtOAc/DCM), 표제 화합물 (341 mg, 2.24 mmol, 54%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C7H8N2O2에 대한 질량 이론치 152.1; 실측치 153.1 [M+H]+.
단계 B. 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2- b ]피라졸]. 4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸]-7'-윰-3'-올레이트 (341 mg, 2.24 mmol), 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (1360 mg, 11.2 mmol) 및 자일렌 (5 mL)의 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 160℃까지 가열하였다 (밀봉 용기에서 8시간 동안). 상기 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0~100% EtOAc/헥산)에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C13H12FN3에 대한 질량 이론치 229.1; 실측치 232.2 [M+H]+.
단계 C. 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2- b ]피라졸] DMF (10 mL) 중 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2-b]피라졸] (538 mg, 2.35 mmol) 및 NBS (418 mg, 2.35 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 0~100% EtOAc/헥산), 표제 화합물 (422 mg, 1.37 mmol, 58%)을 수득하였다. MS (ESI): C13H11BrFN3에 대한 질량 이론치 307.0; 실측치 308.0 [M+H]+.
중간체 159: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2- b ]피라졸].
Figure pct00357
단계 A. (6 S )-5- tert -부틸 6-메틸 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실레이트. THF (80 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.0 g, 21 mmol), 및 NaI (6.21 g, 41.4 mmol)으로 이루어진 용액에 TMSCF3 (7.66 g, 53.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 NH4Cl (80 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 5~25% EtOAc/석유 에테르), 표제 화합물 (5.0 g, 83%)을 주황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.55 - 4.35 (m, 1H), 3.75 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.73 - 3.42 (m, 2H), 2.60 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 9H), 1.40 - 1.28 (m, 2H).
단계 B. (6 S )-5-( tert -부톡시카르보닐)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산. THF (20 mL) 중 (6S)-5-tert-부틸 6-메틸 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5,6-디카르복실레이트 (5.0 g, 17 mmol)의 용액에 H2O (10 mL) 중 LiOH·H2O (3.6 g, 86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 수성 상의 pH를 수성 HCl (1 M)로 pH=5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (4.1 g, 86%)을 투명한 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C12H17F2NO4에 대한 질량 이론치 277.11; m/z 실측치 178.1 [M-Boc+H]+.
단계 C. (6 S )-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 히드로클로라이드: HCl/1,4-디옥산 (80 mL, 4 M) 중 (6S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 (4.1 g, 15 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (3.0 g)을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속적인 변환에서 사용하였다.
단계 D: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2- b ]피라졸]. 단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 6S)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 히드로클로라이드를 사용하고, 단계 B에서 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H10BrF3N2에 대한 질량 이론치 342.0; m/z 실측치 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 4.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 4.0, 11.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 3.9, 16.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H).
중간체 160: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2- b ]피라졸].
Figure pct00358
4-플루오로페닐아세틸렌 대신 2-에티닐-5-플루오로피리딘을 사용하여, 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 159, 단계 D)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H10F3N3에 대한 질량 이론치 265.1; m/z 실측치 266.0 [M+H]+.
중간체 161: (4a S ,5a S )-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00359
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (4aS,5aS)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트 (중간체 8)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 4-플루오로페닐아세틸렌을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 반응 혼합물을 1시간 동안 200℃까지 가열한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A~B)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H10BrFN2에 대한 질량 이론치 292.0; m/z 실측치 292.9 [M+H]+.
중간체 162: (4a R ,5a R )-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00360
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (4aR,5aR)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트 (중간체 7)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 4-플루오로페닐아세틸렌을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고 반응 혼합물을 1시간 동안 200℃까지 가열한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6, 7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A~B)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14FN5에 대한 질량 이론치 331.1; m/z 실측치 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 6.6, 16.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 0.39 - 0.30 (m, 1H).
중간체 163: 라세미 (3b S ,4a R )-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00361
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 라세미 (3bS,4aR)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사디아졸-6-윰-3-올레이트 (중간체 6)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 4-플루오로페닐아세틸렌을 사용하고 자일렌 대신 디페닐 에테르를 사용하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 200℃까지 가열한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A~B)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H10BrFN2에 대한 질량 이론치 292.0; m/z 실측치 293.0 [M+H]+.
중간체 164: 7-브로모-6-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸.
Figure pct00362
단계 A. 1-히드라지닐-2-메틸프로판-2-올. 에탄올 (10 mL) 중 2,2-디메틸디옥시란 (1 g, 13.9 mmol), 및 히드라진 수화물 (2.45 g, 41.6 mmol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성된 잔사를 정제 없이 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-올: AcOH (10 mL) 중 메틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (중간체 119 단계 B, 1 g, 5.07 mmol) 및 1-히드라지닐-2-메틸프로판-2-올 (2.38 g, 22.9 mmol)의 용액을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0~100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 표제 화합물 (1.1 g, 70%의 순도, 3.07 mmol, 60%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C12H14FN3O2에 대한 질량 이론치 251.1; 실측치, 252.1 [M+H]+.
단계 C. 6-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸. PPA (10 mL) 중 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-5-올 (1.1 g, 4.38 mmol)의 용액을 120℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0~100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 표제 화합물 (550 mg, 88%의 순도, 2.08 mmol, 47%의 수율)을 수득하였다.
단계 D. 7-브로모-6-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸. DCM (5 mL) 중 6-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸 (500 mg, 2.14 mmol)로 이루어진 용액에 NBS (570 mg, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM (3 x)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사의 정제 (FCC, SiO2, 0~100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 표제 화합물 (350 mg, 24%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C12H11BrFN3O에 대한 질량 이론치 311.0; 실측치, 312.0 [M+H]+.
중간체 165: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00363
단계 A. (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)메탄올. THF (15 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 58, 500 mg,1.82 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 LiBH4 (0.514 g, 23.6 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mLx 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (405 mg, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C13H14FN3O에 대한 질량 이론치 247.1 m/z 실측치 248.0 [M+H]+.
단계 B. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘. THF (20 mL) 중 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올 (405 mg, 1.64 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 NaH (131 mg, 60%의 순도, 3.28 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ (얼음/물)에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 요오도메탄 (2.33 g, 16.4 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 점진적으로 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0~1: 1), 표제 화합물 (375 mg, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H16FN3O에 대한 질량 이론치 261.1; m/z 실측치 261.9 [M+H]+.
단계 C. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘. DMF (10 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (325 mg, 1.24 mmol)의 용액에 NBS (244 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 상기 반응 혼합물의 추가 배치와 합하고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~1:3), 표제 화합물 (443 mg)을 수득하였다. MS (ESI): C14H15BrFN3O에 대한 질량 이론치 339.0; m/z 실측치 339.7 [M+H]+.
중간체 166: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00364
단계 A. 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-카르복실레이트. THF (30 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 58, 2.30 g, 8.36 mmol)의 냉각 (-70℃) 용액에 LiHMDS (20.9 mL, THF 중 1 M, 20.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 1-브로모-2-메톡시에탄 (7.85 mL, 83.5 mmol)을 -70℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, (10~100% EtOAc/석유 에테르), 표제 화합물 (850 mg, 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C17H20FN3O3에 대한 질량 이론치 333.2 m/z 실측치 334.0 [M+H]+.
단계 B. (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)메탄올. THF (2 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 LiBH4 (49.0 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (3 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (35 mg)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C16H20FN3O2에 대한 질량 이론치 305.2; m/z 실측치 306.1 [M+H]+.
단계 C. (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)메틸 메탄술포네이트. 디클로로메탄 (10 mL) 중 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올 (380 mg, 1.24 mmol), 및 Et3N (0.520 mL, 3.73 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 MsCl (1.73 g, 15.1 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (40 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 0~17% EtOAc/석유 에테르), 표제 화합물 (450 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C17H22FN3O4S에 대한 질량 이론치 383.1; m/z 실측치 384.0 [M+H]+.
단계 D. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘. (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(옥세탄-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸 메탄술포네이트 (370 mg, 0.965 mmol), Zn (335 mg, 5.12 mmol), 및 HMPA (10 mL)의 용액에 NaI (391 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 60시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 그 후 H2O (20 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사의 정제 (FCC, SiO2, 0~17% EtOAc/석유 에테르)에 의해 표제 화합물 (210 mg, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C16H20FN3O에 대한 질량 이론치 289.2; m/z 실측치 289.9 [M+H]+.
단계 E. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘. 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (131 mg, 0.453 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 NBS (88.6 mg, 0.498 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (1 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 10~25% EtOAc/석유 에테르), 표제 화합물 (90 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C16H19BrFN3O에 대한 질량 이론치 367.1; m/z 실측치 367.9 [M+H]+.
중간체 167: 라세미 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00365
단계 A에서 1-브로모-2-메톡시에탄 대신 3-(요오도메틸)옥세탄을 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 166, 단계 A~E)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H19BrFN3O에 대한 질량 이론치 379.1; m/z 실측치 379.9 [M+H]+.
중간체 168: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00366
단계 A. 3-페닐테트라히드로-1 H -옥사졸로[3,4- a ]피리딘-5(3 H )-온. 4-메틸벤젠술폰산
톨루엔 (450 mL) 중 6-(히드록시메틸)피페리딘-2-온 (15.0 g, 116 mmol), 및 벤즈알데히드 (27.2 mL, 268 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 (340 mg, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 10~50% EtOAc/석유 에테르), 표제 화합물 (23 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H15NO2에 대한 질량 이론치 217.1; m/z 실측치 217.9 [M+H]+.
단계 B. 3-페닐-6-(메틸-d 3 )테트라히드로-1 H -옥사졸로[3,4- a ]피리딘-5(3 H )-온. THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (7.90 mL, 56.4 mmol)의 냉각 (-70℃) 용액에 n-BuLi (25.0 mL, 62.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. THF (15 mL) 중 3-페닐테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온 (6.80 g, 31.3 mmol)의 용액을 -70℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 60분 동안 교반시켰다. CD3I (3.89 mL, 62.5 mmol)를 -70℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 추가 5분 동안 교반시키고, 그 후 2시간에 걸쳐 실온까지 가온하면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 10~25% EtOAc/석유 에테르), 표제 화합물 (6.0 g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H14D3NO2에 대한 질량 이론치 234.1; m/z 실측치 235.0 [M+H]+.
단계 C. 3-페닐-6,6-비스-(메틸-d 3 )테트라히드로-1 H -옥사졸로[3,4- a ]피리딘-5(3 H )-온. THF (10 mL) 중 디-이소프로필아민 (3.59 mL, 25.6 mmol)의 냉각 (-70℃) 용액에 n-BuLi (11.3 mL, THF 중 2.5 M, 28.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. THF (10 mL) 중 3-페닐-6-(메틸-d3)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온 (3.00 g, 12.8 mmol)을 -70℃에서 상기 반응 혼합물 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. CD3I (1.59 mL, 25.6 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 10~50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 53%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C15H13D6NO2에 대한 질량 이론치 251.2; m/z 실측치 252.0 [M+H]+.
단계 D. 6-(히드록시메틸)-3,3-비스(메틸-d 3 )피페리딘-2-온. 디클로로메탄 (8 mL) 중 3-페닐-6,6-비스(메틸-d3)테트라히드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피리딘-5(3H)-온 (1.20 g, 4.77 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 TFA (8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (분취용 HPLC, Phenomenex Luna C18 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 10%~30% (v/v) CH3CN 및 H2O + (0.225% HCOOH) 사용), 표제 화합물 (600 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H9D6NO2에 대한 질량 이론치 163.2; m/z 실측치 163.9 [M+H]+.
단계 E. (5,5-비스(메틸-d 3 )피페리딘-2-일)메탄올. THF (10 mL) 중 6-(히드록시메틸)-3,3-비스(메틸-d3) 피페리딘-2-온 (600 mg, 3.68 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 LiAlH4 (697 mg, 18.4 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaOH (수성 15%, 10 mL)로 켄칭하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 Celite®를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (450 mg)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F. 벤질 2-(히드록시메틸)-5,5-비스(메틸-d 3 )피페리딘-1-카르복실레이트. THF: H2O (1:1, 10 mL) 중 (5,5-비스(메틸-d3)피페리딘-2-일)메탄올 (450 mg, 3.02 mmol), 및 K2CO3 (1.25 g, 9.04 mmol)으로 이루어진 용액에 CbzCl (771 mg, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사의 정제, FCC (SiO2, 10~20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 표제 화합물 (450 mg, 53%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C16H17D6NO3에 대한 질량 이론치 283.2; m/z 실측치 284.0 [M+H]+.
단계 G. 1-((벤질옥시)카르보닐)-5,5-비스(메틸-d 3 )피페리딘-2-카르복실산. H2O (1.40 mL) 중 CrO3 (635 mg, 6.35 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 H2SO4 (0.500 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 아세톤 (25 mL) 중 벤질 2-(히드록시메틸)-5,5-비스(메틸-d3)피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.59 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 i-프로판올 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (460 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C16H15D6NO4에 대한 질량 이론치 297.2; m/z 실측치 320.0 [M+Na]+.
단계 H. 5,5-비스(메틸-d 3 )피페리딘-2-카르복실산. 1-((벤질옥시)카르보닐)-5,5-비스(메틸-d3)피페리딘-2-카르복실산 (200 mg, 0.673 mmol), 10% Pd/C (100 mg), 및 MeOH (5 mL)를 50 mL 수소화 보틀에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (110 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 I: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘. 단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 5,5-비스(메틸-d3)피페리딘-2-카르복실산을 사용하여고 단계 B에서 4-플루오로페닐아세틸렌 대신 2-에티닐-5-플루오로피리딘을 사용하여, 중간체 150 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H9BrD6FN3에 대한 질량 이론치 329.1; m/z 실측치 329.9 [M+H]+.
중간체 169: 3-브로모-6-(플루오로메틸- d 2 )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00367
단계 A: (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄- d 2 -올. 메틸 요오다이드 대신 CD3I를 사용하고 LiBH4 대신 LiAlD4를 사용한 것을 제외하고는 중간체 59와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H11D5FN3O에 대한 질량 이론치 266.2 m/z 실측치 267.9 [M+H]+.
단계 B. (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸- d 2 메탄술포네이트. 디클로로메탄 (20 mL) 중 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄-d 2-올 (2.00 g, 7.51 mmol), Et3N (5.76 mL, 41.3 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 MsCl (11.4 g, 99.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (35 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (750 mg, 29%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C15H13D5FN3O3S에 대한 질량 이론치 344.1; m/z 실측치 345.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.54 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 2H).
단계 C. 6-(플루오로메틸- d 2 )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 메틸 에틸 케톤 (15 mL) 중 (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸-d 2 메탄술포네이트 (750 mg, 2.18 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 (3.80 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 화합물 (190 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H10D5F2N3에 대한 질량 이론치 268.2; m/z 실측치 269.9 [M+H]+.
단계 D. 3-브로모-6-(플루오로메틸- d 2 )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘. 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-(플루오로메틸-d 2)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (190 mg, 0.708 mmol)으로 이루어진 용액에 NBS (139 mg, 0.781 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 10~75% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (245 mg, 100%)을 수득하였다. MS (ESI): C14H9BrD5F2N3에 대한 질량 이론치 346.1; m/z 실측치 347.1 [M+H]+.
중간체 170: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴.
Figure pct00368
단계 A: 메틸 2-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-6-( 메틸 -d 3 )-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 -6-카르복실레이트. 질소 분위기 하에 THF (9 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (중간체 58, 615 mg, 2.234 mmol)의 냉각 용액 (-78℃)에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.35 mL, 3.35 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반시킨 후, 요오도메탄-d3 (0.417 mL, 6.702 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온되게 하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, Hex/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. (571 mg, 87%). MS (ESI): C15H13D3FN3O2에 대한 질량 이론치 292.1; m/z 실측치 293.2 [M+H]+.
단계 B: (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올. 질소 분위기 하에 THF (8 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실레이트 (571 mg, 1.953 mmol)의 냉각 용액 (-78℃)에 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 2 M, 1.32 mL, 2.64 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1시간의 코스에 걸쳐 주위 온도까지 가온되게 하였다. EtOAc (15 mL)를 매우 서서히 첨가하여 과량의 리튬 알루미늄 히드라이드를 켄칭하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 포화 수성 로셸 염 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 수 회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, Hex/ 10% MeOH (EtOAc 중))로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다 (458 mg, 89%). MS (ESI): C14H13D3FN3O에 대한 질량 이론치 264.1; m/z 실측치 265.2 [M+H]+.
단계 C: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데히드. (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올 (488 mg, 1.846 mmol) (DCM (5 mL) 중) 및 데스-마틴 퍼요오디난 (2.4 g, 5.66 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 DCM으로 수 회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, Hex / EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황회백색 고체로서 수득하였다 (238 mg, 49%). MS (ESI): C14H11D3FN3O에 대한 질량 이론치, 262.1; m/z 실측치 263.1 [M+H]+.
단계 D: ( E )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데히드 옥심. 아세트산나트륨 (223 mg, 2.722 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (127 mg, 1.815 mmol) 및 THF (3 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데히드 (238 mg, 0.907 mmol)의 용액을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 고체를 여과 제거하고, 다량의 EtOAc로 세척하였다. 생성된 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (251 mg, 99%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C14H12D3FN4O에 대한 질량 이론치 277.1; m/z 실측치 278.1 [M+H]+.
단계 E: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴. 질소 분위기 하에 건조 THF (15 mL) 중 (E)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르브알데히드 옥심 (251 mg, 0.905 mmol)의 냉각 (-10℃) 용액에 티오닐 클로라이드 (1 mL, 13.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, TEA (1.25 mL, 9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 먼저 물, 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 수 회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, Hex / 10% MeOH (EtOAc 중))로 정제하여 표제 화합물을 황회백색 고체로서 수득하였다 (143 mg, 61%). MS (ESI): C14H10D3FN4에 대한 질량 이론치 259.1; m/z 실측치 260.1 [M+H]+.
단계 F: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴. DMF (1.5 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴 (143 mg, 0.551 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 N-브로모숙신이미드 (106 mg, 0.596 mmol)를 몇 번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 수 회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, Hex/ 10% MeOH (EtOAc 중))로 정제하여 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (153 mg, 82%). MS (ESI): C14H9D3BrF4에 대한 질량 이론치, 337.0; m/z 실측치 338.1 [M+H]+.
중간체 171: 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d 3 )메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00369
단계 C에서 메틸 요오다이드 대신 CD3I를 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61, 단계 A~D)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H11BrD3F2N3O에 대한 질량 이론치 360.1; m/z 실측치 360.8 [M+H]+.
중간체 172: 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d 3 )메틸- d 2 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00370
단계 B에서 LiBH4 대신
LiAlD4를 사용하고 단계 C에서 메틸 요오다이드 대신 CD3I를 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61), 단계 A~D와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H9BrD5F2N3O에 대한 질량 이론치 362.1; m/z 실측치 362.9 [M+H]+.
중간체 173: 3-브로모-6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00371
단계 A. 6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘. N2 하에 CH3CN (5 mL) 중 (6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올 (중간체 61 단계 B, 360 mg, 1.36 mmol), 및 CuI (51.7 mg, 271 μmol)의 용액에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (0.421 mL, 4.07 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고 60℃에서 30분 동안 교반시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 10~20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H13F4N3O에 대한 질량 이론치 315.10; m/z 실측치 316.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.77 -7.72 (m, 1H), 7.15 - 6.63 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 1H).
단계 B. 3-브로모-6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘: 디클로로메탄 (5 mL) 중 6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (130 mg, 0.412 mmol)의 냉각, 0℃ 용액에 NBS (80.7 mg, 0.453 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (3 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~1:3)로 정제하여 표제 화합물 (137 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H12BrF4N3O에 대한 질량 이론치 393.0; m/z 실측치 393.9 [M+H]+.
중간체 174: 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((트리플루오로메톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00372
단계 A. O -((6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)메틸) S -메틸 카르보노디티오에이트. THF (3 mL) 중 (6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메탄올 (중간체 61, 단계 B로부터의 생성물, 330 mg, 1.24 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 NaH (124 mg, 60%의 순도, 3.10 mmol)를 첨가하였다. N2 하에 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. CS2 (0.374 mL. 6.22 mmol)를 상기 냉각 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeI (0.155 mL. 2.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 10~50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 생성물 (310 mg, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C15H15F2N3OS2에 대한 질량 이론치 355.1; m/z 실측치 356.0 [M+H]+.
단계 B. 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((트리플루오로메톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘. 디클로로메탄 (2 mL) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (847 mg, 2.96 mmol)의 냉각 용액 (-70℃)에 HF-피리딘 (3.80 mL, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 O-((6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸) S-메틸 카르보노디티오에이트 (350 mg, 0.985 mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 Na2SO3 (3 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~1:2)로 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H11BrF5N3O에 대한 질량 이론치 411.0; m/z 실측치 411.9 [M+H]+.
중간체 175: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘].
Figure pct00373
단계 A. 1- tert -부틸 2-메틸 5-메틸렌피페리딘-1,2-디카르복실레이트. 질소 하에 톨루엔 (100 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (10 g, 28.0 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 KHMDS (29 mL, THF 중 1 M 용액, 29 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (50 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 5-옥소피페리딘-1, 2-디카르복실레이트 (5 g, 19.4 mmol)의 용액을 0℃에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (80 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 생성물 (2.46 g, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다. C13H21NO4에 대한 MS 질량 이론치 255.2; m/z 실측치 155.9 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.99 - 4.68 (m, 3H), 4.49 - 4.23 (m, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 4H), 2.34 - 2.06 (m, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 9H).
단계 B. 5- tert -부틸 6-메틸 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5,6-디카르복실레이트. NaI (722 mg, 4.82 mmol)를 건조 THF (30 mL) 중 1-tert-부틸 2-에틸 5-메틸렌피페리딘-1, 2-디카르복실레이트 (2.46 g, 9.64 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가열하였다. TMSCF3 (4.9 mL, 33.4 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 티오황산나트륨 (40 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~17% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (3.1 g, 97%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H21F2NO4에 대한 질량 이론치 305.1 m/z 실측치 205.8 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.11 - 4.76 (m, 1H), 3.86 - 3.52 (m, 4H), 3.47 - 3.15 (m, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.95 - 1.57 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.37 - 1.30 (m, 2H).
단계 C. 5-( tert -부톡시카르보닐)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산. NaOH (1.4 g, 35.0 mmol)를 5-tert-부틸 6-메틸 1, 1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5,6-디카르복실레이트 (3.1 g, 10.2 mmol), MeOH (30 mL), 및 H2O (6 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 H2O (20 mL)로 희석시키고, pH를 진한 HCl (37%)로 pH = 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.8 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H19F2NO4에 대한 질량 이론치 291.1; m/z 실측치 192.0 [M-Boc+H]+.
단계 D. 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 히드로클로라이드. HCl/ 1,4-디옥산 (15 mL, 60 mmol, 4 M)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 5-(tert-부톡시카르보닐)-1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 (2.8 g, 조 물질)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. C8H11F2NO2 .HCl에 대한 MS 질량 이론치 191.1; m/z 실측치 191.8 [M+H]+.
단계 E: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘]. 단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산 히드로클로라이드를 사용하고 단계 B에서 자일렌 대신 옥시디벤젠을 사용하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C15H12BrF3N2에 대한 질량 이론치 356.0; m/z 실측치 356.7 [M+H]+.
중간체 176: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5', 7'-디히드로-4' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00374
단계 E에서 4-플루오로페닐아세틸렌 대신 2-에티닐-5-플루오로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (중간체 175, 단계 A~E)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H12F3N3에 대한 질량 이론치 279.1; m/z, 실측치 280.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.76 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.36 - 4.05 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H).
중간체 177: 라세미 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4a,5,5a,6-테트라히드로-4H-시클로프로파[d]피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00375
단계 A: 3-( tert -부틸) 4-메틸 7,7-디플루오로-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카르복실레이트.
바이알을 1-(tert-부틸) 2-메틸 3,6-디히드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (500 mg, 2.072 mmol), 요오드화나트륨 (112 mg, 0.747 mmol), 및 THF (4 mL)로 충전시켰다. 바이알을 밀봉하고, 70℃까지 가열하고, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (150 mL, 0.001 mmol)을 4시간의 기간에 걸쳐 30분마다 첨가하였는데 그 후에 반응이 완료되지 않았다. 반응물을 실온까지 하룻밤 냉각시키고, 그 후 아침에 70℃까지 가열하고, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (150 mL, 0.001 mmol)을 6시간의 기간에 걸쳐 30분마다 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM/물 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM (X2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~100% EA/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C13H19F2NO4에 대한 질량 이론치 291.1; m/z 실측치 314.1 [M+Na]+.
단계 B: 3-(tert-부톡시카르보닐)-7,7-디플루오로-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실산.
MeOH (5 mL) 중 3-(tert-부틸) 4-메틸 7,7-디플루오로-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3,4-디카르복실레이트 (185 mg, 0.635 mmol), 4 N NaOH 수용액 (2 mL, 8 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 상기 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수성 층을 Et2O (3 x)로 세척하였다. 그 후 수성 층을 대략 pH1까지 산성화하고, 20% iPrOH/DCM (4 x)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C12H17F2NO4에 대한 질량 이론치 277.1; m/z 실측치 300.1 [M+Na]+.
단계 C: 라세미 5,5-디플루오로-4a,5,5a,6-테트라히드로-4H-시클로프로파[d][1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-7-윰-3-올레이트. TFA (1 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐)-7,7-디플루오로-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실산 (127 mg, 0.458 mmol)의 용액을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 물 (0.44 mL) 및 HCl (H2O 중 37%, 0.08 mL)에 용해시켰다. 생성된 반응 혼합물에 아질산나트륨 (47 mg, 0.69 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 H2O로 희석시키고, 20% iPrOH/CHCl3 (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 고진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 MeCN (1.3 mL)에 용해시키고, TFAA (0.1 mL, 0.69 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 반응물을 K2CO3으로 켄칭하였다. 20분 후 반응 혼합물을 농축시켜 MeCN을 제거하였다. 생성된 반응 혼합물을 물과 20% iPrOH/DCM 사이에 분배하고, 수성 층을 20% iPrOH/DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C7H6F2N2O4에 대한 질량 이론치 188.0; m/z 실측치 189.1 [M+H]+.
단계 D: 라세미 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4a,5,5a,6-테트라히드로-4H-시클로프로파[d]피라졸로[1,5-a]피리딘. 단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 3-(tert-부톡시카르보닐)-7,7-디플루오로-3-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-4-카르복실산을 사용하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H10BrF3N2에 대한 질량 이론치 342.0; m/z 실측치 343.0 [M+H]+.
중간체 178: 라세미 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00376
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 라세미 (5aR,6aS)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e][1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-7-윰-3-올레이트 (중간체 14)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A~B)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H11BrN3에 대한 질량 이론치 306.0; m/z 실측치 307.0 [M+H]+.
중간체 179: (5a *R ,6a *S )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00377
단계 A: 6-옥소피페리딘-2-카르복실산. N2 하에 MeOH (1.50 L) 중 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (50.0 g, 359 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (13.0 g, 10%의 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, H2로 수 회 퍼지하였다. 반응 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 생성된 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (380 g, 2.58 mol, 90%의 수율, 97%의 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C6H9NO3에 대한 질량 이론치 143.1; m/z 실측치 144.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.47 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 2H), 0.48 - 0.47 (m, 1H), 0.30 - 0.18 (m, 1H), 0.17 - 0.15 (m, 2H).
단계 B: 에틸 6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트. SOCl2 (283 g, 2.39 mol, 173 mL, 1.10 당량)을 EtOH의 냉각 (-5℃) 용액 (3.20 L)에 적가하였다. 반응 혼합물에 6-옥소피페리딘-2-카르복실산 (320 g, 2.17 mol, 97%의 순도, 1.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 톨루엔 (3.20 L)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 Et3N (464 g, 4.59 mol, 638 mL, 2.12 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (381 g)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C8H13NO3에 대한 질량 이론치 171.1; m/z 실측치 172.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.70 (s, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 2.31 - 2.29 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 3H), 1.31 - 1.17 (m, 3H).
단계 C: 1-( tert -부틸) 2-에틸 6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트. 톨루엔 (3.60 L) 중 에틸 6-옥소피페리딘-2-카르복실레이트 (380 g, 2.00 mol, 90.0%의 순도, 1.00 당량)의 용액에 DMAP (12.2 g, 99.8 mmol, 0.05 당량) 및 Boc2O (654 g, 3.00 mol, 688 mL, 1.50 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 4 / 1로 용출), 표제 화합물 (380 g, 1.36 mol, 68.0%의 수율, 97.0%의 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H21NO5에 대한 질량 이론치 271.1; m/z 실측치 172.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.64 - 4.62 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 3H).
단계 D: 1-( tert -부틸) 2-에틸 3,4-디히드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트. 톨루엔 (1.90 L) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 6-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (189 g, 675 mmol, 97%의 순도, 1.00 당량)의 용액에 LiEt3BH (1.00 M, 743 mL, 1.10 당량)를 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 DIPEA (375 g, 2.91 mol, 506 mL, 4.30 당량), TFAA (212 g, 1.01 mol, 140 mL, 1.50 당량), 및 DMAP (1.24 g, 10.1 mmol, 0.02 당량)를 -50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃까지 가온하고, 20℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (2.00 L)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2.00 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 100 / 1로 용출), 표제 화합물 (303 g, 1.16 mol, 86%의 수율, 98%의 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H21NO4에 대한 질량 이론치 255.2; m/z 실측치 156.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 - 6.75 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.47 - 1.41 (m, 9H), 1.25 - 1.20 (m, 3H).
단계 E: 2-( tert -부틸) 3-에틸 2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2,3-디카르복실레이트. 톨루엔 (1.00 L) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 3,4-디히드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (50.0 g, 191 mmol, 98%의 순도, 1.00 당량)의 용액에 Et2Zn (1.00 M, 575 mL, 3.00 당량)과, 톨루엔 (100 mL) 중 CH2I2 (308 g, 1.15 mol, 92.9 mL, 6.00 당량)의 용액을 첨가하였다 (N2 하에 -30℃에서). 반응 혼합물을 -15℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (2.00 L)으로 켄칭하고, 여과시키고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (2.00 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 =100 / 5로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (95.2 g, 307 mmol, 80%의 수율, 87%의 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H23NO4에 대한 질량 이론치 269.3; m/z 실측치 170.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.48 - 4.01 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.08 - 1.40 (m, 3H), 1.35 - 1.34 (m, 9H), 1.21 - 1.05 (m, 5H), 0.76 - 0.69 (m, 1H), 0.42 - 0.13 (m, 1H).
단계 F: 2-( tert -부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산. EtOH (900 mL) 중 2-(tert-부틸) 3-에틸 2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2,3-디카르복실레이트 (95.2 g, 307 mmol, 87%의 순도, 1.00 당량)의 혼합물에 NaOH (2.00 M, 615 mL, 4.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 물 (2.00 L)에 용해시켰다. AcOH를 점진적으로 첨가하여 pH를 4~5로 조정하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (1.00 L * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2.00 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (94.0 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C12H19NO4에 대한 질량 이론치 241.1; m/z 실측치 142.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.1 (s, 1H), 4.61 - 4.08 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 9H), 1.25 - 1.81 (m, 1H), 0.83 - 0.81 (m, 1H), 0.24 - 0.22 (m, 1H).
단계 G: 5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e][1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-7-윰-3-올레이트. TFA (561 g, 4.93 mol, 364 mL, 14.5 당량) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)-2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산 (82.0 g, 339 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 H2O (314 mL) 및 HCl (66.9 g, 679 mmol, 65.6 mL, 37.0%의 순도, 2.00 당량)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 NaNO2 (35.1 g, 509 mmol, 1.50 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 메탄올 / 디클로로메탄 = 1 / 4(100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 MeCN (840 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 TFAA (428 g, 2.04 mol, 283 mL, 6.00 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2 M K2CO3 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 메탄올 / 디클로로메탄 = 1 / 4 (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (18.0 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H8N2O2에 대한 질량 이론치 152.1; m/z 실측치 153.3 [M+H]+.
단계 H: 5-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘. THF (1.85 L) 중 2-브로모-5-플루오로피리딘 (185 g, 1.05 mol, 1.00 당량)의 용액에 에티닐트리메틸실란 (206 g, 2.10 mol, 291 mL, 2.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2 (36.8 g, 52.5 mmol, 0.05 당량) 및 CuI (40.0 g, 210 mmol, 0.20 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼지하였다. 상기 혼합물에 DIEA (271 g, 2.10 mol, 366 mL, 2.00 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (1.50 L)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2.00 L * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3.00 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 / 0로 용출), 표제 화합물 (240 g, 1.21 mol, 58%의 수율, 98%의 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C10H12FNSi에 대한 질량 이론치 193.1; m/z 실측치 194.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (d, J = 2.00Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 0.23 (s, 9H).
단계 I: 2-에티닐-5-플루오로피리딘. 자일렌 (150 mL) 중 5-플루오로-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘 (72.0 g, 363 mmol, 97.6%의 순도, 1.00 당량) 및 KOH (1.30 M, 279 mL, 1.00 당량)의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켜 자일렌 중 표제 화합물 (44 g)의 용액을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C7H4FN에 대한 질량 이론치 121.0; m/z 실측치 122.2 [M+H]+.
단계 J: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘. 자일렌 (50.0 mL) 중 5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e][1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-7-윰-3-올레이트 (18.0 g, 118 mmol, 1.00 당량) 및 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (42.9 g, 354 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 150℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 =10/1로 용출), 표제 화합물 (10.0 g, 31.4 mmol, 27%의 수율, 97%의 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H12FN3에 대한 질량 이론치 229.1; m/z 실측치 230.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.41 - 7.27(m, 2H), 3.86 - 3.81(m, 1H), 3.41 - 3.37(m, 1H), 2.73 - 2.68(m, 1H), 2.16 - 2.04(m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 1H) 1.09 - 1.05(m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 1H).
단계 K: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘. DMF (100 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (10.0 g, 42.3 mmol, 97%의 순도, 1.00 당량) 및 NBS (9.79 g, 55.0 mmol, 1.30 당량)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10 / 1로 용출), 8.90 g (69%)의 표제 화합물을 수득하였다. SFC 정제 (컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: CO2에 대한 상 A, 및 MeOH(0.05% DEA)에 대한 상 B; 구배 용출: CO2 중 MeOH (0.05% DEA) 5%~40%; 유량: 3 mL/분; 검출기: PDA; 컬럼 온도: 35C; 배압: 100Bar)에 의해 다음을 수득하였다: 3.60 g (40%)의 표제 화합물; MS (ESI): C13H11BrFN3에 대한 질량 이론치 307.0; m/z 실측치 310.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 - 8.55(m, 1H), 8.00 - 7.97(m, 1H), 7.48 - 7.42(m, 1H), 3.89 - 3.84(m, 1H), 2.88 - 2.83(m, 1H), 2.42 - 2.36(m, 1H), 2.14 - 2.12(m, 1H), 2.12 - 2.06(m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 1H), 1.13 - 1.07(m, 1H), 0.88 - 0.85(m, 1H); 및 4.00 g (45%)의
(5a*S,6a*R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 180).
중간체 180: (5a *S ,6a *R )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00378
표제 화합물을 (중간체 179)의 SFC를 통해 단리하였다. MS (ESI): C13H11BrFN3에 대한 질량 이론치 307.0; m/z 실측치 310.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 - 8.55(m, 1H), 8.00 - 7.97(m, 1H), 7.48 - 7.42(m, 1H), 3.89 - 3.84(m, 1H), 2.88 - 2.83(m, 1H), 2.42 - 2.36(m, 1H), 2.14 - 2.12(m, 1H), 2.12 - 2.06(m, 1H), 1.75 - 1.50 (m, 1H), 1.13 - 1.07(m, 1H), 0.88 - 0.85(m, 1H).
중간체 181: 라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00379
단계 A에서 6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 라세미 (5aR,6aS)-6,6-디플루오로-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e][1,2,3]옥사디아졸로[3,4-a]피리딘-7-윰-3-올레이트 (중간체 14)를 사용하고 2-에티닐-5-플루오로피리딘 대신 1-에티닐-4-플루오로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 단계 A~B)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H9BrF3N3에 대한 질량 이론치 343.0; m/z 실측치 344.0 [M+H]+.
중간체 182: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00380
단계 A: 2-(tert-부틸) 3-에틸 7,7-디플루오로-2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2,3-디카르복실레이트. THF (1.1 L) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 3,4-디히드로피리딘-1,2(2H)-디카르복실레이트 (중간체 179, 단계 D, 110 g, 422 mmol, 98%의 순도), NaI (139 g, 928 mmol), 및 TMSCF3 (150 g, 1.06 mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 3시간 동안 60℃까지 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 =1/0~1/0으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (100 g, 73%의 수율, 94%의 순도)을 황색 오일로서 생성하였다. MS (ESI): C14H21F2NO4에 대한 질량 이론치 305.1; m/z 실측치 206.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59 - 4.70 (m, 1H) 4.14 - 4.24 (m, 2H) 3.22 - 3.35 (m, 1H) 1.62 - 2.00 (m, 5H) 1.43 - 1.51 (m, 9H) 1.24 - 1.30 (m, 3H).
단계 B. (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘. 단계 F에서 2-(tert-부틸) 3-에틸 2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2,3-디카르복실레이트 (중간체 179, 단계 E) 대신 2-(tert-부틸) 3-에틸 7,7-디플루오로-2-아자바이시클로[4.1.0]헵탄-2,3-디카르복실레이트를 사용하고, 단계 K에서 SFC (컬럼: Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 um 이동상: CO2에 대한 상 A, 및 MeOH(0.05% DEA)에 대한 상 B; 구배 용출: CO2 중 MeOH (0.05% DEA) 5%~40%; 유량: 3 mL/분; 검출기: PDA; 컬럼 온도: 35C; 배압: 100Bar) 대신 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250 mm*50 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O EtOH])를 사용한 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 179), 단계 F-K와 유사한 방식으로 다음을 제조하였다: 표제 화합물 및 그의 거울상 이성질체 (실시예 183). MS (ESI): C13H9BrF3N3에 대한 질량 이론치 343.0; m/z 실측치 344.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (br d, J =2.32 Hz, 1H) 8.02 (dd, J =8.80, 4.40 Hz, 1H) 7.48 (td, J =8.44, 2.93 Hz, 1H) 4.29 (dd, J =10.88, 6.24 Hz, 1H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 1H) 2.42 (ddtd, J =14.15, 11.32, 5.60, 5.60, 2.81 Hz, 1H) 2.12 - 2.24 (m, 2H); 및 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 183).
중간체 183: (5a *R ,6a *S )-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘.
Figure pct00381
표제 화합물을 중간체 182의 SFC를 통해 단리하였다. MS (ESI): C13H9BrF3N3에 대한 질량 이론치 343.0; m/z 실측치 344.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 - 8.66 (m, 1H) 7.93 - 8.08 (m, 1H) 7.43 - 7.52 (m, 1H) 4.16 - 4.38 (m, 1H) 2.80 - 2.92 (m, 1H) 2.67 - 2.79 (m, 1H) 2.35 - 2.47 (m, 1H) 2.14 - 2.22 (m, 2H).
중간체 184: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4,7,7-d 4 .
Figure pct00382
단계 A: 2-(벤질옥시)-2,2-디- D -아세트산. Na (62 mg, 2.7 mmol)를 CD3OD (10 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 메틸 2-(벤질옥시)아세테이트 (5 g, 27.7 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 추가의 10 mL의 CD3OD를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 추가 16시간 동안 교반시킨 후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)에 붓고 (0℃에서), EtOAc (10 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (4.5 g, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d7.46 - 7.29 (m, 5H), 4.64 (s, 2H).
단계 B: 메틸 2-(벤질옥시)-2,2-디- D -아세테이트. MeOH (20 mL) 중 2-(벤질옥시)-2,2-디-D-클로로아세트산 (4.8 g, 조 물질)의 용액에 SOCl2 (2.1 mL, 28 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 그 후 점진적으로 실온까지 가온하였다. 그 후 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (2.8 g, 조 물질, 53%의 수율, ~98%의 순도)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d7.40 - 7.25 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
단계 C: 1-(벤질옥시)-2-(메틸-d 3 )프로판-1,1,3,3,3-d 5 -2-올. THF (20 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시)-2,2-디-D-아세테이트 (500 mg, 2.7 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 메틸-d3 마그네슘 요오다이드 (11 mL, 11 mmol, 에톡시에탄 중 1 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: EtOAc =20:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 조 물질, 59%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 2.39 (s, 1H).
단계 D: 2-(메틸-d 3 )프로판-1,1,3,3,3-d 5 -1,2-디올. 1-(벤질옥시)-2-(메틸-d3)프로판-1,1,3,3,3-d5-2-올 (1.5 g, 8.0 mmol), EA (50 mL) 및 건조 Pd/C (0.8 g)를 100 mL 수소화 보틀에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성된 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 EA (200 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (750 mg, 95%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: 2-히드록시-2-(메틸-d 3 )프로필-1,1,3,3,3-d 5 4-메틸벤젠술포네이트. 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(메틸-d3)프로판-1,1,3,3,3-d5-1,2-디올 (700 mg, 7.13 mmol), DMAP (174 mg, 1.42 mmol), 및 TEA (4.96 ml, 35.7 mmol)의 용액에 TosCl (1.63 g, 8.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 20:1~3:1)로 정제하여 화합물 (1.0 g, 56%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 F: 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-d 2 )-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘. DMF (3 mL) 중 (3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1D-피라졸-5-일)메탄올 (중간체 36, 3.0 g, 15 mmol), 및 1H-이미다졸 (3.14 g, 46.1 mmol) (디클로로메탄 (30 mL) 중)의 용액에 TBSCl (3.48 g, 23.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고 상기 패드를 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, (용출제: 석유 에테르: EtOAc = 1:0~3:1))로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C15H20D2FN3OSi에 대한 질량 이론치 309.2 m/z, 실측치 310.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 1H), 7.58 - 7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 0.98 - 0.93 (m, 1H), 0.95 (s, 7H), 1.01 - 0.92 (m, 1H), 0.13 (s, 6H).
단계 G: 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸-d 2 )-1H-피라졸-1-일)-2-(메틸-d 3 )프로판-1,1,3,3,3-d 5 -2-올. DMA (10 mL) 중 2-히드록시-2-(메틸-d3)프로필-1,1,3,3,3-d5 4-메틸벤젠술포네이트 (800 mg, 3.17 mmol), 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-d2)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘 (981 mg, 3.17 mmol), Cs2CO3 (5.2 g, 16 mmol), 및 KI (526 mg, 3.17 mmol)의 용액을 0.5시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 10:1~0:1)로 정제하여 화합물 (400 mg, 조 물질, 46%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 H: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4,7,7-d 4 . KOH (328 mg, 5.85 mmol) 및 H2O (4 mL)를 디옥산 (8 mL) 중 1-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸-d2)-1H-피라졸-1-일)-2-(메틸-d3)프로판-1,1,3,3,3-d5-2-올 (400 mg, 1.46 mmol), 및 TsCl (418 mg, 2.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 상기 반응물의 추가 배치와 합하였다. 합한 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: EtOAc = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): C13H4D10FN3O에 대한 질량 이론치 257.2; m/z 실측치 258.2 [M+H]+.
단계 I: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4,7,7-d 4 . NBS (91 mg, 0.51 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4,7,7-d4 (110 mg, 0.43 mmol)의 0℃ (얼음/물) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. H2O (30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: EtOAc = 1:0~3:1)로 정제하여 조 표제 화합물 (0.19 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): C13H3BrD10FN3O에 대한 질량 이론치 335.09; m/z 실측치 336.1 [M+H]+.
중간체 185: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00383
단계 A에서 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34) 대신 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 115, 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H11BrF4N2O에 대한 질량 이론치, 378.0; m/z 실측치 379.1 [M+H]+.
중간체 186: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00384
단계 A. 1-(5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-온. 1-브로모프로판-2-온 (2.02 g, 14.7 mmol)을 MeCN (80 mL) 중 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘 (중간체 35, 2.0 g, 6.5 mmol), 및 Cs2CO3 (6.4 g, 20 mmol)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C12H18BrN3OSi에 대한 질량 이론치 363.2; m/z 실측치 364.4 [M+H]+.
단계 B. 1,1,1-트리플루오로-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올. TMSCF3 (2.45 g, 17.2 mmol)을 THF (80 mL) 중 1-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-온 (2.5 g, 6.9 mmol)의 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. TBAF (5.2 mL, THF 중 1 M, 5.2 mmol)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 포화 수성 H2O (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 64%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H13F4N3O2에 대한 질량 이론치 319.1 m/z 실측치 319.9 [M+H]+.
단계 C. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. KOH (743 mg, 13.3 mmol) 및 H2O (10 mL)를 1,4-디옥산 (50 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1.4 g, 4.4 mmol), 및 TsCl (1.6 g, 8.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H11F4N3O에 대한 질량 이론치 301.2 m/z 실측치 301.9 [M+H]+.
단계 D. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. NBS (650 mg, 3.65 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (1.0 g, 3.32 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~5:1)로 정제하여 생성물 (1.2 g, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H10BrF4N3O에 대한 질량 이론치 379.0 m/z 실측치 381.7 [M+H]+.
중간체 187: ( *R )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00385
표제 화합물을 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 186)의 키랄 SFC 정제 (고정상: Reflect I Cellulose B 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2; 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C13H10BrF4N3O에 대한 질량 이론치 379.0 m/z 실측치 380.0 [M+H]+.
중간체 188: ( *S )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00386
표제 화합물을 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 186)의 키랄 SFC 정제 (고정상: Reflect I Cellulose B 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2; 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 제조하였다. MS (ESI): C13H10BrF4N3O에 대한 질량 이론치 379.0 m/z 실측치 380.0 [M+H]+.
중간체 189: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00387
단계 A: 1-(벤질옥시)프로판-3,3,3-d 3 -2-올. 메틸-d3-마그네슘-요오다이드 (67 mL, 67 mmol)를 THF (60 mL) 중 2-(벤질옥시)아세트알데히드 (5.0 g, 33 mmol)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~4:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.8 g, 66%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H).
단계 B: 1-(벤질옥시)프로판-2-온-3,3,3-d 3 . 디클로로메탄 (50 mL) 중 1-(벤질옥시)프로판-3,3,3-d3-2-올 (3.8 g, 22 mmol)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 데스-마틴 (11.5 g, 27.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (3.4 g, 86%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (s, 2H).
단계 C: 2-((벤질옥시)메틸)-1,1,1-트리플루오로프로판-3,3,3-d 3 -2-올. TMSCF3 (5.0 mL, 34 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중 1-(벤질옥시)프로판-2-온-3,3,3-d3. (3.3 g, 20 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 그 후 TBAF (4 mL, 4 mmol)를 상기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (20 ml x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~5:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.7 g, 55%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H).
단계 D: 3,3,3-트리플루오로-2-(메틸-d 3 )프로판-1,2-디올. 2-((벤질옥시)메틸)-1,1,1-트리플루오로프로판-3,3,3-d3-2-올 (2.6 g, 11 mmol), 건조 Pd/C (1 g, 10 wt.%), 및 에틸 아세테이트 (30 mL)의 용액을 H2 (50 psi) 하에 50℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.4 g)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.21 (s, 1H).
단계 E: 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메틸-d 3 )프로필 4-메틸벤젠술포네이트. TsCl (2.43 g, 12.7 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL) 중 3,3,3-트리플루오로-2-(메틸-d3)프로판-1,2-디올 (1.25 g, 조 물질), TEA (2.9 mL, 21 mmol), 및 DMAP (105 mg, 0.859 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (1.75 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 F: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. DMA (20 mL) 중 2-(5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘 (중간체 35, 1.5 g, 4.9 mmol), Cs2CO3 (4.75 g, 14.6 mmol), 및 KI (805 mg, 4.85 mmol)으로 이루어진 용액에 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(메틸-d3)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (1.75 g, 5.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (15 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~4:1)로 정제하여 표제 화합물 (320 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H8D3F4N3O에 대한 질량 이론치 304.10; m/z 실측치 304.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.11 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H).
단계 G: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. NBS (200 mg, 1.12 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (280 mg, 0.920 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (6 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (5 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~4:1)로 정제하여 표제 화합물 (350 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H7D3BrF4N3O에 대한 질량 이론치 382.01; m/z 실측치 382.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H).
중간체 190: 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진].
Figure pct00388
단계 A. 메틸 1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로판카르복실레이트. TBSCl (9.74 g, 64.6 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 메틸 1-히드록시시클로프로판카르복실레이트 (5.0 g, 43 mmol), 및 1H-이미다졸 (8.80 g, 129 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~20:1)로 정제하여 표제 화합물 (5.7 g, 56%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72 (s, 3H), 1.34 - 1.30 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).
단계 B. (1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메탄올. N2 하에 DIBAL-H (50 mL, 75 mmol)를 THF (100 mL) 중 메틸 1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로판카르복실레이트 (5.7 g, 25 mmol)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ (얼음/물)에서 2시간 동안 교반시켰다. Na2SO4·10 H2O (30 g)를 0℃ (얼음/물)에서 상기 혼합물에 일부씩 첨가하고, 그 후 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.80 - 0.76 (m, 2H), 0.61 - 0.57 (m, 2H), 0.13 (s, 6H).
단계 C. 에틸 1-((1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르복실레이트. N2 하에 DIAD (4.5 mL, 23 mmol)를 THF (50 mL) 중 (1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메탄올 (2.3 g, 11 mmol), 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.68 g, 11.4 mmol), 및 PPh3 (6.0 g, 23 mmol)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 이 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~20:1)로 정제하여 표제 화합물 (2.6 g, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C21H30FN3O3Si에 대한 질량 이론치 419.2; m/z 실측치 420.6 [M+H]+.
단계 D. (1-((1-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1 H -피라졸-5-일)메탄올. N2 하에 LiAlH4 (520 mg, 13.7 mmol)를 THF (50 mL) 중 에틸 1-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.6 g, 5.5 mmol)의 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ (얼음/물)에서 2시간 동안 교반시켰다. H2O (0.6 mL)를 0℃ (얼음/물)에서 반응 혼합물에 적가하고, 그 후 15% 수성 NaOH (0.6 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 그 후 MgSO4 (3 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 생성된 것을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 MeOH (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (2 g)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C19H28FN3O2Si에 대한 질량 이론치 377.2 m/z 실측치 378.0 [M+H]+.
단계 E. 1-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올. TBAF (10.6 mL, THF 중 1 M, 10.6 mmol)를 THF (30 mL) 중 (1-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)메틸)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)메탄올 (2 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1~1:2)로 정제하여 표제 화합물 (1 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H14FN3O2에 대한 질량 이론치 263.1; m/z 실측치 263.9 [M+H]+.
단계 F. 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진]. H2O (5 mL) 중 KOH (1.28 g, 22.8 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판올 (1.0 g, 3.8 mmol), 및 TsCl (1.1 g, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (15 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)로 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H12FN3O에 대한 질량 이론치 245.1; m/z 실측치 246.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.81 - 0.77 (m, 2H).
단계 G. 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진]. NBS (525 mg, 2.95 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진] (600 mg, 2.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (800 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H11BrFN3O에 대한 질량 이론치 323.0; m/z 실측치 323.9 [M+H]+.
중간체 191: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진].
Figure pct00389
단계 A. 메틸 2-(벤질(프로프-2-인-1-일)아미노)-3-히드록시프로파노에이트. K2CO3 (6.6 g, 47.8 mmol) 및 KI (1.6 g, 9.64 mmol)를 MeCN (150 mL) 중 메틸 2-(벤질아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (10 g, 47.8 mmol), 및 3-브로모프로프-1-인 (8.5 g, 57.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~5:1)로 정제하여 표제 화합물 (10.8 g, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H17NO3에 대한 질량 이론치 247.1; m/z 실측치 247.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.28 (m, 4H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 7H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 B. 메틸 4-벤질-6-메틸렌모르폴린-3-카르복실레이트. Ag2CO3 (11 g, 39.9 mmol)을 톨루엔 (150 mL) 중 메틸 2-(벤질(프로프-2-인-1-일)아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (9.8 g, 39.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~20:1)로 정제하여 표제 화합물 (5.7 g, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H17NO3에 대한 질량 이론치 247.1; m/z 실측치 247.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 4.44 (s, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 5H), 3.42 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
단계 C. 메틸 7-벤질-1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트. NaI (1.74 g, 11.6 mmol) 및 TMSCF3 (8.9 mL, 60.7 mmol)을 건조 THF (80 mL) 중 메틸 4-벤질-6-메틸렌모르폴린-3-카르복실레이트 (5.7 g, 23.1 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 Na2S2O3 (200 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 분취용 HPLC (Boston Uni C18, 40 mm x 150 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 48%~78% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH)을 사용)로 정제하여 표제 화합물 (1.27 g, 27%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C15H17F2NO3에 대한 질량 이론치 297.1; m/z 실측치 297.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.67 (m, 4H), 3.51 - 3.28 (m, 2H), 2.56 - 2.30 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H).
단계 D. 메틸 1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로 [2.5] 옥탄-6-카르복실레이트. THF (15 mL) 중 메틸 7-벤질-1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1.7 g, 5.72 mmol), 습윤 Pd(OH)2 (900 mg, 20%)의 용액을 H2 (15 psi) 하에 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 THF (50 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (1.2 g, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H11F2NO3에 대한 질량 이론치 207.1; m/z 실측치 207.9 [M+H]+.
단계 E. 1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산. NaOH (467 mg, 11.7 mmol)를 H2O (1 mL), 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (1.20 g, 5.79 mmol )의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 H2O (15 mL)로 용해시키고, 1 M HCl로 pH = 6으로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 세척하였다. 수성 층 (1 g, 물 (15 mL) 중 조 물질)을 추가 워크업 없이 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. MS (ESI): C7H9F2NO3에 대한 질량 이론치 193.1; m/z 실측치 193.9 [M+H]+.
단계 F: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진]. 단계 A에서 (2S,4R)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산 대신 1, 1-디플루오로-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산을 사용하고 단계 B에서 4-플루오로페닐아세틸렌 대신 2-에티닐-5-플루오로피리딘을 사용하여, (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150) 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H10F3N3O에 대한 질량 이론치 281.1; m/z 실측치 281.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 - 8.46 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 6.69 - 6.56 (m, 1H), 5.09 - 4.90 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 1.93 - 1.61 (m,
중간체 192: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진.
Figure pct00390
단계 D에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신 1,3-디브로모부탄을 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119, 단계 A~E)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H11BrN3O에 대한 질량 이론치 311.0; m/z 실측치 312.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, CDCl3): -127.70 (br s, 1F).
중간체 193: 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00391
단계 A. 2,2-디플루오로프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트. MsCl (6.54 g, 57.1 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 중 2,2-디플루오로프로판-l,3-디올 (2.0 g, 18 mmol) 및 트리에틸아민 (10 mL, 72 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.0 g, 84%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.45 (tt, J = 2.5, 11.5 Hz, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 6H).
단계 B. 6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. K2CO3 (1.72 g, 12.5 mmol)을 MeCN (20 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3(2H)-온 (중간체 44 단계 A, 500 mg, 2.81 mmol), 및 2,2-디플루오로프로판-1,3-디일 디메탄술포네이트 (833 mg, 3.11 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:10~1:5)로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H9F3N2O에 대한 질량 이론치 254.1; m/z 실측치 254.9 [M+H]+.
단계 C. 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. NBS (176 mg, 0.989 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (250 mg, 0.983 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:10~1:3)로 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H8BrF3N2O에 대한 질량 이론치 332.0; m/z 실측치 332.7 [M+H]+.
중간체 194: 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00392
단계 A. 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. 1,3-디브로모-2,2-디메틸프로판 (1.09 g, 4.74 mmol)을 DMF (10 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (중간체 127, 단계 A, 600 mg, 3.37 mmol), 및 K2CO3 (1.4 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 LiCl (15 mL, 1 M)에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (700 mg)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C14H15FN2O에 대한 질량 이론치 246.1; m/z 실측치 246.9 [M+H]+.
단계 B. 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. 트리플루오로메탄술폰산 (0.25 mL, 2.8 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (700 mg), 및 NBS (612 mg, 3.44 mmol)의 0℃ (얼음/물) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0°C (얼음/물)에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (15 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (15 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)로 정제하여 표제 화합물 (600 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H14BrFN2O에 대한 질량 이론치 324.0; m/z 실측치 324.9 [M+H]+.
중간체 195: 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진].
Figure pct00393
단계 A: 시클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄술포네이트. DCM (200 mL) 중 시클로프로판-1,1-디일디메탄올 (10 g, 98 mmol)에 트리에틸아민 (54.4 mL, 392 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (22.7 mL, 294 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온되게 하고, 추가 2시간 동안 교반시킨 후 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과를 통해 수집하여 표제 화합물 (14.48 g, 57%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 4.22 (s, 4H), 3.12 (s, 6H), 0.85 (s, 4H).
단계 B: 2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진].
DMF (31 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (중간체 127, 단계 A, 3.07 g, 12.92 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (12.6 g, 38.8 mmol)을 첨가하였다. 시클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄술포네이트 (4.01 g, 15.51 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 생성된 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 물로 희석시키고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일을 생성하였다 (13.7 g). 그 후 DCM을 첨가하여 침전물이 형성되게 하고, 여과를 통해 이를 단리하였다. 고체를 최소량의 DCM으로 세척하고, 고진공 하에 하룻밤 건조시켜 표제 화합물 (963 mg, 30%)을 제공하였다. MS (ESI): C14H13FN2O에 대한 질량 이론치, 244.1; m/z 실측치, 245.1 [M+H]+.
단계 C: 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]. DCM (22 mL) 중 2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (960 mg, 3.93 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 N-브로모숙신이미드 (707 mg, 3.93 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 10분 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, Hex/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.07 g, 84%)을 갈색을 띤 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C14H12BrFN2O에 대한 질량 이론치, 322.0; m/z 실측치, 323.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.91 - 7.69 (m, 2H), 7.25 - 7.01 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.00 - 0.75 (m, 4H).
중간체 196: 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진].
Figure pct00394
단계 A: 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]. DMF 중 5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (중간체 119, 단계 C, 608 mg, 3.394 mmol), 시클로프로판-1,1-디일비스(메틸렌) 디메탄술포네이트 (중간체 195, 단계 B로부터의 생성물, 1.052 g, 4.072 mmol), 및 Cs2CO3 (3.317 g, 10.181 mmol)의 용액을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (hex/(EtOAc/10% MeOH))로 정제하여 표제 화합물 (563 mg, 68%)을 제공하였다. MS (ESI): C13H12FN3O에 대한 질량 이론치, 245.1; m/z 실측치, 246.1 [M+H]+.
단계 B: 브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]. DMF (13.9 mL) 중 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (563 mg, 2.296 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 N-브로모숙신이미드 (425 mg, 2.388 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하고, 그 후 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, hex/(EtOAc/10% MeOH))로 정제하여 표제 화합물 (587 mg, 79%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C13H11BrFN3O에 대한 질량 이론치, 323.0; m/z 실측치, 324.0 [M+H]+.
중간체 197: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진].
Figure pct00395
단계 A: (2,2-디플루오로시클로프로판-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트). (2,2-디플루오로시클로프로판-1,1-디일)디메탄올 (1 g, 7.2 mmol) (DCM (5 mL) 중), 및 트리에틸아민 (5.0 mL, 36.2 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 토실 클로라이드 (3.439 g, 18.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 냉조로부터 꺼내고, 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (hex/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (1.36 g, 42%)을 제공하였다.
단계 B: 2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]. DMF (8 mL) 중 5-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (중간체 119, 단계 C, 500 mg, 2.806 mmol), (2,2-디플루오로시클로프로판-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (중간체 197, 단계 A로부터의 생성물, 1.364 g, 3.055 mmol), 및 Cs2CO3 (2.286 g, 7.016 mmol)의 용액을 68℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 후 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (hex/(EtOAc 중 10% MeOH))로 정제하여 표제 화합물 (487 mg, 62%)을 제공하였다. MS (ESI): C14H11F3N2O에 대한 질량 이론치, 280.1; m/z 실측치, 281.1 [M+H]+.
단계 C: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]. DMF 중 2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (487 mg, 1.738 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (325 mg, 1.825 mmol)를 세 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, hex/(EtOAc 중 10% MeOH))로 정제하여 표제 화합물 (580 mg, 93%)을 제공하였다. MS (ESI): C14H10BrF3N2O에 대한 질량 이론치, 358.0; m/z 실측치, 359.0 [M+H]+.
중간체 198: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진].
Figure pct00396
단계 A: 2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]. DMF (7 mL) 중 5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온 (중간체 119, 단계 C, 435 mg, 2.428 mmol), (2,2-디플루오로시클로프로판-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (중간체 197 단계 A로부터의 생성물) 1.18 g, 2.64 mmol), 및 Cs2CO3 (1.948 g, 5.979 mmol)의 용액을 68℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 후 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (hex/(EtOAc/10% MeOH))로 정제하여 표제 화합물 (483 mg, 71%)을 제공하였다. MS (ESI): C13H10F3N3O에 대한 질량 이론치, 281.1; m/z 실측치, 282.0 [M+H]+.
단계 B: 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]. DMF (2.2 mL) 중 2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (432 mg, 1.536 mmol)의 0℃까지 냉각시킨 용액에 N-브로모숙신이미드 (287 mg, 1.613 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온까지 가온되게 하고, 그 후 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, hex/(EtOAc/10% MeOH))로 정제하여 표제 화합물 (410 mg, 74%)을 제공하였다. MS (ESI): C13H9BrF3N3O에 대한 질량 이론치, 359.0; m/z 실측치, 360.0 [M+H]+.
중간체 199: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-7-올.
Figure pct00397
단계 A: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-7-올. DMF (3.3 mL) 중 tert-부틸-[[3-(5-플루오로-2-피리딜)-1h-피라졸-5-일]메톡시]-디메틸-실란 (중간체 35, 200 mg, 0.65 mmol) 및 Cs2CO3 (636 mg, 1.95 mmol, 3 당량)의 용액에 2-(클로로메틸)-2-메틸옥시란 (79 μL, d = 1.057 g/ml, 0.78 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사가 뒤따랐다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석시키고, EtOAc (5 mL x 2)로 추출하고, 수성 층을 추가로 DCM/IPA (4/1, 5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: EtOAc: DCM = 0~50%)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H14FN3O2에 대한 질량 이론치 263.1; m/z 실측치 264.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (dt, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.63 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.70 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H).
단계 B: 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-7-올. DCM (1.2 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-7-올 (57 mg, 0.217 mmol, 1 당량)의 용액에 NBS (39 mg, 0.22 mmol, 1 당량)를 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 1 당량의 NBS (39 mg, 0.22 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 DMF (0.5 mL) 및 추가의 1 당량의 NBS (39 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, EtOAc/DCM 0~50%)로 정제하여 표제 화합물 83 mg (100%, 89%의 순도)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H13BrFN3O2에 대한 질량 이론치 341.0; m/z 실측치 342.0 [M+H]+.
중간체 200: 시스 -3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5 a ,6,6 a ,7-테트라히드로-5 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제판.
Figure pct00398
단계 A: 시스 -시클로프로판-1,2-디일디메탄올. N2 하에 THF (200 mL) 중 3-옥사바이시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (10.0 g, 89.2 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 LiAlH4 (8.50 g, 224 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 물 (9 mL), 수성 NaOH (2 M, 9 mL), 그 후 H2O (18 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물 (7.5 g, 82%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.00 - 3.78 (m, 2H), 3.06 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.23 - 1.04 (m, 2H), 0.76 - 0.52 (m, 1H), 0.02 (q, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 B. 시스- 1,2-비스(브로모메틸)시클로프로판. 아르곤 하에 건조 디클로로메탄 (100 mL) 중 시클로프로판-1,2-디일디메탄올 (2.00 g, 19.6 mmol)으로 이루어진 용액에 PPh3 (10.8 g, 41.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (7.3 g, 41 mmol)를 0~5℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 (25 mL)로 희석시키고, 풀링된 추출물을 5℃에서 냉각시키고, 침전된 트리페닐포스핀 옥시드를 여과 제거하였다. 여과액을 건조상태까지 증발시켜 표제 화합물 (1.5 g, 34%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 변환에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 - 3.40 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.15 - 1.11 (m, 1H), 0.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
단계 C: 시스 -3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5 a ,6,6 a ,7-테트라히드로-5 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제판. 1-브로모-3-클로로프로판 대신 시스-1,2-비스(브로모메틸)시클로프로판 (중간체 200, 단계 B로부터의 생성물)을 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H11BrFN3O에 대한 질량 이론치 323.0; m/z 실측치 323.8 [M+H]+.
중간체 201: 시스- 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-요오도-5a,6,6a,7-테트라히드로-5 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제핀.
Figure pct00399
단계 D에서 1-브로모-3-클로로프로판 대신 시스-1,2-비스(브로모메틸)시클로프로판 (중간체 200 단계 B로부터의 생성물)을 사용하고 단계 E에서 NBS 대신 NIS를 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119, 단계 A~E)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H11FIN3O에 대한 질량 이론치 371.0; m/z 실측치 371.9 [M+H]+.
중간체 202: 4-요오도-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00400
단계 A: 4-요오도부트-3-인-2-온. MeCN (600 mL) 중 4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-온 (50g, 356 mmol)의 용액에 AgF (47.5 g, 374 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. NIS (84 g, 374 mmol)를 반응 혼합물에 서서히 (대략 절반의 양) 첨가하였으며, 반응은 25℃까지 발열성이었다. 그 후 나머지 NIS를 약 25℃의 온도를 유지하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 추가의 AgF (2 g, 16 mmol) 및 NIS (2 g, 8.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후 추가의 AgF (0.5 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 20분 후 반응 혼합물을 MTBE (600 mL) 및 물 (400 mL)로 희석시키고, 층들을 분리하였다. MTBE 층을 물 (300 mL)로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 부분적으로 농축시켜 탁한 용액을 생성하였다. 그 후 추가의 MgSO4를 첨가하고, 혼합물을 여과시켜 투명한 적색을 띤 용액을 제공하고, 이를 추가로 농축시켜 60 g의 물질을 생성하였다. 이 물질 50 g을 냉동고에 보관하였으며, 생성물은 해동 시 고화되었다. 고체를 10:1의 Hex/EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 그 후 고체를 여과시키고, 저온 10:1 Hex/EA로 헹구고, 고진공에 두어 표제 화합물 (19.6g, 94%의 순도, 27%의 수율)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.35 (s, 3H).
단계 B. 4-요오도-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. THF (150 mL) 중 2-히드라지닐피리미딘 (4.0 g, 36 mmol)의 용액에 TFA (0.115 mL, 1.5 mmol), 이어서 THF (10 mL+ 2 mL 린스) 중 4-요오도부트-3-인-2-온 (단계 A, 6.2 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. TFAA (12.5 mL, 90 mmol), 이어서 펜타논 (9.5 mL, 90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (800 mL)로 희석시키고, 포화 수성 Na2CO3 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, Celite®에 미리 흡수시키고, FCC (SiO2, Hex/EA 0~60%)로 정제하여 표제 화합물 (2.29 g)을 얻었다. 그 후 표제 화합물 1.9 g을 ACN 중 슬러리로서 실리카와 혼합하고, 1시간 동안 교반시킨 후 여과하여 표제 화합물을 연한 갈색 고체로서 수득하였다 (1.6 g, 20.6%). MS (ESI): C7H6IN3에 대한 질량 이론치 259.0; m/z 실측치 260.0 [M+H]+.
단계 C. 4-요오도-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
DMF (2 mL) 중 4-요오도-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2 g, 7.7 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 NaHMDS (THF 중 2 M, 7.7 ml, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, SEM-Cl (2.57g, 15.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰으며, 그 후 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 후 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, Hex/EtOAc 0~20%)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 제공하였다 (2.04 g, 68%). MS (ESI): C13H20IN3OSi에 대한 질량 이론치 389.0; m/z 실측치 390.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
중간체 203: 4-클로로-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00401
단계 A: 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. NIS (38.0 g, 169 mmol)를 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (20.0 g, 130 mmol) 및 DMF (200 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 300 mL의 물에 부었다. 생성된 현탁액을 여과를 통해 단리하였다. 필터 케이크를 물 (100 mL x 3) 및 ACN (50 mL x 3)으로 세척하였다. 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (30.0 g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 4-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 광유 중 수소화나트륨 (3.72 g, 60%의 순도, 93.0 mmol)을 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (20.0 g, 71.6 mmol) 및 THF (200 mL)의 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. SEMCl (19.0 mL, 107 mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 포화 NH4Cl (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0~95:5)로 정제하여 표제 화합물 (10 g, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J =5.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 0.81 (s, 2H), -0.03 - -0.21 (m, 9H). MS (ESI): C12H17ClIN3OSi에 대한 질량 이론치 409.0; m/z 실측치 409.9 [M+H]+.
단계 C: 4-클로로-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. Ar을 5분 동안 살포한, 1,4-디옥산 (80 mL), 및 H2O (20 mL) 중 4-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (8.00 g, 19.5 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (11.0 mL, 39.3 mmol), 및 Cs2CO3 (19.0 g, 58.3 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (2.24 g, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 Ar을 추가 5분 동안 살포하고, 그 후 이것을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~9:1)로 정제하여 생성물 (3.9 g, 59%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H20ClN3OSi에 대한 질량 이론치 297.1; m/z 실측치 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J =4 .9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), -0.03 - -0.06 (m, 9H).
중간체 204: 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00402
단계 A: 3-(트리메틸실릴)프로피올알데히드. 불활성 질소 분위기 하에 퍼지되고 유지된 THF (6.50 L) 중 트리메틸실릴아세틸렌 (650 g, 6.62 mol)의 용액에 n-BuLi (3.04 L, 2.5 mol/L)를 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70 ~ -60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. DMF (967g, 13.2 mol,)를 -45℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -45 ~ -30℃에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액 (5 L, 3 wt%)으로 켄칭하고, MTBE (3 x 6 L)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (2 x 3 L)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (550 g, 66%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.19 (s, 9H), 0.27 (s, 9H).
단계 B: 3-요오도프로피올알데히드. 불활성 질소 분위기 하에 ACN (6.00 L) 중 3-(트리메틸실릴)프로피올알데히드 (550.00 g, 4357.12 mmol, 1.00 당량), 및 AgF (582.00 g, 4583.30 mmol, 1.05 당량)의 용액을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 NIS (1031.00 g, 4583.30 mmol, 1.05 당량)를 25℃에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과 제거하였다. 반응 여과액을 MTBE (6 L)로 희석시키고, 물/얼음 (4 L)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 20℃에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 생성하였다 (605 g, 77%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): 9.14 (s, 1H).
단계 C: 5-플루오로-2-히드라지닐피리미딘. 불활성 질소 분위기 하에 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (260 g, 2.0 mol), EtOH (1.60 L), 및 히드라진 수화물 (1.50 L, 30.9 mol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (1 L)으로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (200 g, 80%). MS (ESI): C4H5FN4에 대한 질량 이론치 128.1; m/z 실측치 129.2 [M+H]+.
단계 D: (E)-5-플루오로-2-(2-(3-요오도프로프-2-인-1-일리덴)히드라지닐)피리미딘.
불활성 질소 분위기 하에 THF (3.60 L) 중 3-요오도프로피올알데히드 (240 g, 1.3 mol), 및 5-플루오로-2-히드라지닐피리미딘 (162 g, 1.26 mmol)의 용액에 TFA (30 g, 266 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MTBE (4 L)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액 (3 L, 7 wt%)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE (3 L)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기물을 염수 (1 x 3 L)로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 EA:PE (1:2의 비)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (190 g, 49%). MS (ESI): C7H4FIN4에 대한 질량 이론치 290.0; m/z 실측치 291.0 [M+H]+.
단계 E: 5-플루오로-4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 . 불활성 N2 분위기 하에 (E)-5-플루오로-2-(2-(3-요오도프로프-2-인-1-일리덴)히드라지닐)피리미딘 (190 g, 655 mmol), THF (2.90 L), 및 3-펜타논 (169 g, 1.96 mol)의 용액에 TFAA (206 g, 983 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, MTBE (3 L)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액 (3 L, 7 wt%)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE (2 x 2 L)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 합한 유기물을 염수 (1 x 3 L)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (52 g, 30%). MS (ESI): C6H3FIN3에 대한 질량 이론치 263.0; m/z 실측치 264.0 [M+H]+.
단계 F: 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
불활성 N2 분위기 하에 DMF (350 mL) 중 5-플루오로-4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (52 g, 198 mmol), 및 Cs2CO3 (129 g, 395 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 SEM-Cl (43 g, 257 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0~5℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (300 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x400 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르, 1:15)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (25 g, 33%). MS (ESI): C12H17FIN3OSi에 대한 질량 이론치 393.0; m/z 실측치 394.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33-8.33 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.87-5.83 (d, J =14.1 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H), -0.002 (s, 9H).
중간체 205: 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00403
단계 A. 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘. N2 하에 THF (6 L) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (600 g, 3.59 mol)의 용액에 Fe(acac)3 (63.5 g, 180 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 클로로메틸마그네슘 (1.45 L, 4.31 mol)을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 0~10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 1 N의 HCl (2.6 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 MTBE (2x5 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 x 5 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (550 g, 94%)을 갈색 오일로서 생성하였다.
단계 B. 5-플루오로-2-히드라지닐-4-메틸피리미딘. N2 하에 EtOH (5.5 L) 중 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 (550 g, 3.75 mol)의 용액에 NH2NH2.H2O (1.33 kg, 22.5 mol, 85%)를 25℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 표제 화합물을 EtOH:H2O (1 L) (1:1의 비)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (250 g, 47%)을 회백색 고체로서 생성하였다.
단계 C: (E)-5-플루오로-2-(2-(3-요오도프로프-2-인-1-일리덴)히드라지닐)-4-메틸피리미딘.
25℃에서 THF (6.6 L) 중 3-요오도프로피올알데히드 (중간체 204, 단계 B의 생성물, 330 g, 1.83 mol), 5-플루오로-2-히드라지닐-4-메틸피리미딘 (248 g, 1.74 mol)의 용액에 TFA (20.9 g, 183 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 MTBE (7 L)로 희석시켰다. 상기 용액의 pH 값을 NaHCO3 수용액 (3 L, 7 wt%)으로 8로 조정하고, 생성된 용액을 EA (2 x 3 L)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수 (2 x 3 L)로 세척하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 PE:EA (5:1의 비) (3 L)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (286 g, 51%)을 갈색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C8H6FIN4에 대한 질량 이론치 304.0; m/z 실측치 304.9 [M+H]+.
단계 D. 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. N2 하에 THF (5.6 L) 중 (E)-5-플루오로-2-(2-(3-요오도프로프-2-인-1-일리덴)히드라지닐)-4-메틸피리미딘 (286 g, 941 mmol) 및 펜탄-3-온 (243 g, 2.82 mol)의 용액에 TFAA (296 g, 1.41 mol)를 10℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, MTBE (3 L)로 희석시켰다. 상기 용액의 pH 값을 NaHCO3 수용액 (5 L, 8 wt%)으로 8로 조정하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 3 L)로 추출하였다. 그 후 합한 유기물을 염수 (2 x 2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 PE:EA (5:1의 비) (3 L)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (170 g, 20%)을 흑색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C7H5FIN3에 대한 질량 이론치 277.0; m/z 실측치 278.0 [M+H]+.
단계 E. 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. N2 하에 DMF (1.7 L) 중 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (170 g, 613 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (400 g, 1.23 mol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (102 g, 614 mmol)을 10℃ 미만의 온도에서 적가하였다. 그 후 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음/물 (2 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 MTBE (2 L)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EA (2 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 x 2 L)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)로 용출). 원하는 분획을 수집하고, 생성된 생성물을 플래시 분취용 HPLC (ACN:H2O (0.1%TFA)=4:1]로 정제하여 표제 화합물 (25.1 g, 33%)을 연한 황색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C13H19FIN3OSi에 대한 질량 이론치 407.0; m/z 실측치 408.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 2.68 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), -0.02 (S, 9H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3, ppm) δ:-117.26.
중간체 206: 5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00404
단계 A: (E)-5-플루오로-2-(2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-일리덴)히드라지닐)피리미딘.
25℃에서 10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 L) 중 5-플루오로-2-히드라지닐피리미딘 (중간체 204, 단계 C로부터의 생성물, 250 g, 1.95 mol) 및 4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-온 (315 g, 2.22 mol, 1.15)을 넣었다. 그 후 TFA (44.5 g, 390 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후 생성된 용액을 MTBE (7 L)로 희석시켰다. 상기 용액의 pH 값을 NaHCO3 수용액 (3 L, 7 wt%)으로 8로 조정하고, 생성된 용액을 EA (2 x 3 L)로 추출하였다. 그 후 합한 유기물을 염수 (2 x 3 L)로 세척하고, 농축시켰다. 표제 화합물을 PE:EA (5:1의 비) (3 L)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (460 g, 89%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C11H15FN4Si에 대한 질량 이론치 250.1; m/z 실측치 251.1 [M+H]+.
단계 B. 5-플루오로-3-메틸-4-(트리메틸실릴)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (4.6 L) 중 (E)-5-플루오로-2-(2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-일리덴)히드라지닐)피리미딘 (460 g, 1.75 mol), 펜탄-3-온 (451 g, 5.24 mol)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 TFAA (550 g, 2.62 mmol, 1.50)를 10℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, MTBE (3 L)로 희석시켰다. 상기 용액의 pH 값을 NaHCO3 수용액 (5 L, 8 wt%)으로 8로 조정하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 3 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 x 2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 표제 화합물을 PE:EA (5:1의 비) (3 L)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (350 g, 81%)을 황색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C10H14FN3Si에 대한 질량 이론치 223.1; m/z 실측치 224.1 [M+H]+.
단계 C. 5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 3 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (1.5 L) 중 5-플루오로-3-메틸-4-(트리메틸실릴)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (350 g, 1.41 mol)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 TBAF (184 g, 705 mmol)를 0℃에서 3개의 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 얼음/물 (2 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (148 g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H6FN3에 대한 질량 이론치 151.1; m/z 실측치 152.1 [M+H]+.
단계 D. 5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드. 불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 3 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 MTBE (1.5 L) 중 5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (148 g, 979 mmol)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 m-CPBA (338 g, 1.96 mol)를 25℃에서 3개의 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 하룻밤 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE (2 x 500 mL)로 세척하고, 40℃에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (131 g, 80%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C7H6FN3O에 대한 질량 이론치 167.1; m/z 실측치 168.2 [M+H]+.
단계 E. 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 3 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (1.5 L) 중 5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드 (131 g, 784 mmol)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 포스포릴 브로마이드 (449 g, 1.57 mol)를 10℃에서 3개의 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 얼음/물 (5 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 용액의 pH 값을 NaHCO3 (750 g)으로 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 2L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (3 x 2 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (40 g, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H5BrFN3에 대한 질량 이론치 229.0; m/z 실측치 230.0 [M+H]+.
단계 F. 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 1 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (400 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (40 g, 165 mmol), (+/-)-캄포르-10-술폰산 (5.8 g, 25 mmol)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 디히드로피란 (69.5 g, 826 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 얼음/물 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 용액의 pH 값을 NaHCO3 수용액 (1 L, 8 wt%)으로 8로 조정하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 x 2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 표제 화합물을 헥산 (500 mL)으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H13BrFN3O에 대한 질량 이론치 313.0; m/z 실측치 314.0.0 [M+H]+.
단계 G. 5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. KOAc (936 mg, 9.55 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (970 mg, 3.82 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Ar을 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(dppf)Cl2 (130 mg, 0.159 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물에 Ar을 추가 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였으며, 그 후 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과시키고, FCC (에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:10~1:3)로 정제하여 표제 화합물 (1 g, 61%의 수율, 70%의 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C18H25BFN3O3에 대한 질량 이론치 361.2; m/z 실측치 362.1 [M+H]+.
중간체 207: 4-클로로-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00405
단계 A. 4-클로로-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 7의 pH에 도달될 때까지 4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (500 mg, 2.98 mmol), 소듐 디플루오로메탄술피네이트 (2.06 g, 14.9 mmol), 및 물 (5 mL)의 혼합물에 TFA를 첨가하였다. 그 후 추가의 TFA (0.31 mL, 4.2 mmol), 이어서 DCM (15 mL)을 첨가하고, 이어서 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (2.47 mL, 15.5 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 포화 NaHCO3 용액 (25 mL) 및 DCM (25 mL)으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 그 후 유기 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d7.45 (s, 1H), 6.88 - 6.52 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 3H).
단계 B. 4-클로로-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 광유 중 수소화나트륨 (83 mg, 60%의 순도, 2.1 mmol)을 THF (10 mL) 중 4-클로로-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (300 mg, 1.38 mmol)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 15분 후
SEMCl (317 uL, 1.79 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. FCC로 정제하여 (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1), 표제 화합물 (180 mg, 27%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H20ClF2N3OSi에 대한 질량 이론치 347.1; m/z 실측치 348.0 [M+H]+.
중간체 208: 4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00406
단계 A: (Z)-5-플루오로-4-메틸-2-(2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-일리덴)히드라지닐)피리미딘. 불활성 N2 분위기 하에 THF (6.00 L) 중 4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-온 (417.90 g, 2979.53 mmol), 5-플루오로-2-히드라지닐-4-메틸피리미딘 (중간체 205 단계 B로부터의 생성물 , 385.00 g, 2708.65 mmol), 및 TFA (61.77 g, 541.731 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EA (5 L)로 희석시키고, NaHCO3 수용액 (5 L, 7 wt%)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 5L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (688 g, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H17FN4Si에 대한 질량 이론치 264.1; m/z 실측치 265.1 [M+H]+.
단계 B: 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리메틸실릴)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. THF (6.0 L) 중 (Z)-5-플루오로-4-메틸-2-(2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-일리덴)히드라지닐)피리미딘 (688.00 g, 2602.32 mmol), 및 3-펜타논 (672 g, 7814 mmol)의 용액 (20℃)에 TFAA (819.85 g, 3903.48 mmol, 1.50)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2~3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, MTBE (8 L)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 얼음/NaHCO3 수용액 (6 L, 7 wt%)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 MTBE (2 x 5 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2 x 4 L)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 1 L (3 V)의 PE로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 500 mL (2V)의 비의 EA로부터 재결정화하여 표제 화합물 (200 g, 33%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C11H16FN3Si에 대한 질량 이론치 237.1; m/z 실측치 238.2 [M+H]+.
단계 C: 5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 N2 분위기 하에 THF (2.00 L) 중 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리메틸실릴)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (200.00 g, 842.62 mmol)의 용액 (20℃)에 TBAF.3H2O (133.00 g, 422.222 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MTBE (3 L)로 희석시켰다. 생성된 용액을 물/얼음 (2 L)으로 켄칭하고, MTBE (2 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 x 2 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (125 g, 90%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8FN3에 대한 질량 이론치 165.1; m/z 실측치 166.2 [M+H]+.
단계 D: 5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드. 불활성 N2 분위기 하에 MTBE (2.50 L) 중 5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (125.00 g, 756.79 mmol)의 용액 (20℃)에 m-CPBA (261.19 g, 1513.56 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE (300 mL)로 세척하여 표제 화합물 (110 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8FN3O에 대한 질량 이론치 181.1; m/z 실측치 182.2 [M+H]+.
단계 E: 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 N2 분위기 하에 DMF (1.10 L) 중 5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드 (110.00 g, 607.16 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 POBr3 (226.28 g, 789.298 mmol, 1.30 당량)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0~5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (500 mL)으로 켄칭하였다. 상기 용액의 pH 값을 얼음/NaHCO3 수용액 (7 wt%)으로 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 1.5 L)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 1.5 L)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 PE 100 mL (2 V)로부터 재결정화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (51 g, 34%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H7BrFN3에 대한 질량 이론치 243.0; m/z 실측치 244.0 [M+H]+.
단계 F: 4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 N2 분위기 하에 DMF (400.00 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (40.00 g, 163.88 mmol), 및 Cs2CO3 (106.80 g, 327.77 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 SEM-Cl (35.52 g, 213.05 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (500 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15))로 정제하여 표제 화합물 (26.1 g, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H21BrFN3OSi에 대한 질량 이론치 373.1; m/z 실측치 374.1 [M+H]+. 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5.75 (s, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 6H), 1.02 -0.90 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
중간체 209: 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00407
단계 A: (Z)-5-플루오로-4-메틸-2-(2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-일리덴)히드라지닐)피리미딘. N2 분위기 하에, THF (1 L) 중 4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-온 (380 g, 2.71 mol), 5-플루오로-2-히드라지닐-4-메틸피리미딘 (중간체 205, 단계 B, 350 g, 2.46 mol), 및 TFA (56 g, 49 mol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰으며, 그 후 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석시키고, NaHCO3 수용액 (1 L, 7 wt%)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물 (895 g, 60%의 수율, 87%의 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C12H17FN4Si에 대한 질량 이론치 264.1; m/z 실측치 265.2 [M+H]+. 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 2.40 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 0.29 (s, 9H).
단계 B: 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리메틸실릴)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. N2 분위기 하에, TFAA (527 g, 5.02 mol, 532 mL)를 THF (2.25 L) 중 (Z)-5-플루오로-4-메틸-2-(2-(4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-일리덴)히드라지닐)피리미딘 (442 g, 1.67 mol), 및 3-펜타논 (432 g, 5.02 mol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰으며, 그 후 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 후 반응 혼합물을 얼음/NaHCO3 수용액 (6 L, 7 wt%)으로 켄칭하고, 생성된 용액을 MTBE (5 x 3L)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수 (3 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 표제 화합물을 EtOAc (300 mL, 2V)로부터 재결정화하여 표제 화합물 (226 g)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. 재결정화로부터의 잔사를 추가로 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 0%~100%)로 정제하여 추가의 표제 화합물 (10.0 g)을 연한 황색 고체로서 생성하였다 (합한 회수량: 236 g 및 전체 수율: 30%). MS (ESI): C11H16FN3Si에 대한 질량 이론치 237.1; m/z 실측치 238.2 [M+H]+. 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10.05 - 8.48 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 6H), 0.53 (d, J = 2.40 Hz, 9H).
단계 C: 5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 N2 분위기 하에 THF (2.25 L) 중 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리메틸실릴)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (226 g, 952 mmol)의 혼합물에 TBAF (1M, 476 ml, 476 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰으며, 그 후 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 MTBE (2 L)로 희석시키고, 생성된 용액을 물 (2 L)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 MTBE (2 X 2 L)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2 x 2 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (165 g, 조 물질)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8FN3에 대한 질량 이론치 165.1; m/z 실측치 166.2 [M+H]+. 1H (400 MHz, CDCl3): δ 11.96 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 3.20 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H).
단계 D: 5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드. 불활성 N2 분위기 하에 MTBE (3.26 L) 중 5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (163 g, 987 mmol)의 혼합물에 m-CPBA (401 g, 1.97 mmol, 80%의 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반시켰으며, 그 후 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE (300 mL)로 세척하여 표제 화합물 (156 g, 87%의 수율, 99%의 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8FN3O에 대한 질량 이론치 181.1; m/z 실측치 182.2 [M+H]+. 1H (400 MHz, CDCl3): δ 14.60 - 12.92 (m, 1H), 7.44 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 2.80 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H).
단계 E: 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 N2 분위기 하에 DMF (900 mL) 중 5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드 (88.4 g, 488 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 POBr3 (285 g, 976 mmol, 101 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰으며, 그 후 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 후 반응 혼합물을 이전 배치와 합하고, 물/얼음 (5 L)으로 켄칭하였다. 상기 용액의 pH 값을 얼음/NaHCO3 용액 (7 wt%)으로 8로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 5 L)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 5 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 페트롤륨 (200 mL)으로 미분화하였다. MS (ESI): C8H7BrFN3에 대한 질량 이론치 243.0; m/z 실측치 246.1 M+2+H]+.
단계 F: 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 불활성 N2 분위기 하에 DMF (200.00 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (36.0 g, 147 mmol), 및 Cs2CO3 (96.1 g, 295 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 SEM-Cl (49.2 g, 295 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 (1 L)으로 켄칭하고, 생성된 용액을 EtOAc (3 x 1 L)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 이전 배치와 합하고, FCC (SiO2, 석유 에테르 /에틸 아세테이트= 0%~4%)로 정제하여 불순한 물질을 제공하였다. 불순한 물질을 석유 에테르 (30 mL, 0.8V)로 25℃에서 20분 동안 미분화하고, 그 후 여과시키고, 케이크를 수집하였다. 미분화 과정을 4회 수행하여 표제 화합물 (26.8 g)을 백색 고체로서 생성하였다. 미분화로부터의 여과액을 농축시키고, 불순한 물질을 석유 에테르 (5 mL, 0.8V)로 25℃에서 40분 동안 미분화하고, 그 후 여과시키고, 케이크를 수집하였다. 미분화 과정을 4회 수행하여 추가의 표제 화합물 (4.1 g)을 백색 고체로서 생성하였다. 표제 화합물을 합하였다 (30.9 g). MS (ESI): C14H21BrFN3OSi에 대한 질량 이론치 373.1; m/z 실측치 374.2 [M+H]+. 1H (400 MHz, CDCl3): δ 5.73 (s, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.64 (d, J = 3.60 Hz, 3H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
중간체 210: 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00408
7-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신 4-브로모-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C13H18BrFN2OSi에 대한 질량 이론치 344.0; m/z 실측치 345.1 [M+H-106]+.
중간체 211: 7-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘.
Figure pct00409
7-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 대신 7-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 7-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 19)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H18BrN3OSi에 대한 질량 이론치 327.04; m/z 실측치 327.8 [M+H]+.
중간체 212: 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘.
Figure pct00410
광유 중 수소화나트륨 (300 mg, 60%의 순도, 7.5 mmol)을 THF (30 mL) 중 4-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (1.0 g, 5.9 mmol)의 0℃ 용액에 일부씩 첨가하였다. SEM-Cl (1.40 mL, 7.91 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~5% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H19ClN4OSi에 대한 질량 이론치 298.1; m/z 실측치 298.9 [M+H]+.
중간체 213: 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00411
N2 하에 5-플루오로-4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204, 단계 E로부터의 생성물, 74.6 g, 283 mmol, 1.00 당량), THF (746 mL), 3,4-디히드로-2H-피란 (120 g, 1428 mol, 5.00 당량)의 용액에 TsOH (10.0 g, 42.45 mmol, 0.15 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:15))로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (46.2 g, 51%). MS (ESI): C11H11FIN3O에 대한 질량 이론치 347.0; m/z 실측치 348.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.50 (d, J =1.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.98 (dd, J =10.3, 2.5 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 2.56-2.37 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 2.04-1.71 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H).
중간체 214: 5-플루오로-4-요오도-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00412
단계 A. 5-플루오로-4-요오도-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 4-요오도부트-3-인-2-온 (중간체 202 단계 A로부터의 생성물, 4.8 g, 23 mmol) 및 5-플루오로-2-히드라지닐피리미딘 (중간체 204 단계 C로부터의 생성물, 3.3 g, 25 mmol)의 용액에 THF (103 mL) 및 TFA (0.089 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰으며, 이는 탁해진 후 농후한 슬러리가 되었다. TFAA (9.7 mL, 69 mmol), 이어서 펜타논 (7.3 mL, 69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (600 mL)로 희석시키고, 포화 수성 Na2CO3 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, Celite®에 건식 로딩하고, FCC (SiO2, Hex/EA 0~60%)로 정제하여 짙은 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 MeCN (10 mL)에서 슬러리화하고, 여과시키고, 추가의 MeCN (4 mL)으로 세척하고, 고진공에서 건조시켜 표제 화합물 황갈색 고체로서 생성하였다 (5.2 g, 74%). MS (ESI): C8H6FIN4에 대한 질량 이론치 277.0; m/z 실측치 278.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
단계 B. 5-플루오로-4-요오도-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. THF (3.6 mL) 중 5-플루오로-4-요오도-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (200 mg, 0.7 mmol) 및 3,4-디히드로-2h-피란 (0.14 g, 1.6 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (34 mg, 0.18 mmol, 0.25 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 이것을 EA/물로 희석시키고, 수성 층을 EA (2 x20 mL)로 추출하였다. 유기물을 농축시켜 황색 고체를 생성하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (0~20% EA/hex)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (252 mg, 97%). MS (ESI): C12H13FIN3O에 대한 질량 이론치 361.0; m/z 실측치 362.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.76(m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (tdd, J = 12.9, 10.7, 4.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H).
중간체 215: 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00413
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 2 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (550 mL) 중 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 205, 단계 D로부터의 생성물, 55 g, 198.52 mmol), DL-캄포르 술폰산 (6.92 g, 29.78 mmol)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 디히드로피란 (83.5 g, 992.67 mmol, 5.00 당량)을 25℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응물을 500 mL의 물/얼음의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 용액의 pH 값을 NaHCO3 (1 L, 8%)으로 8로 조정하였다. 생성된 용액을 2×2 L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 2×2 L의 염수로 세척하고, 그 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (분취용 HPLC (ACN:H2O (0.1%TFA)=7:3)에 의한 것임)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (50.01 g, 65%). MS (ESI): C12H13FIN3O에 대한 질량 이론치 361.0; m/z 실측치 362.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (s, 1H), 5.94 (dd, J =10.3, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J =11.5 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 2.59 (d, J =3.5 Hz, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.95-1.67 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H).19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -118.07.
중간체 217: 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00414
단계 A: 에틸 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
EtOH (1.20 L) 중 에틸 (E)-2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (210 g, 1.24 mol) 및 (4-메톡시벤질)히드라진 히드로클로라이드 염 (258 g, 1.37 mol)의 혼합물에 TEA (176 g, 1.74 mol, 242 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 그 후 물 (1.00 L)을 잔존 고체에 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 여과시키고, 침전물을 물 (300 mL *3)로 세척하였다. 그 후 침전물을 석유 에테르 (1.00 L)에 슬러리화하고, 여과시키고, 케이크를 석유 에테르 (300 mL *3)로 세척하여 표제 화합물 (340 g, 1.24 mol, 조 물질)을 백색 고체로 수득하였다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C14H17N3O에 대한 질량 이론치 275.1; m/z 실측치 275.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1 H),7.14 (d, J = 8.80 Hz, 2 H),6.88 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H),4.84 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7.20 Hz, 2 H), 3.80 (s,3 H), 1.33 (t, J = 6.80 Hz, 3 H).
단계 B: 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산. EtOH (1.80 L) 중 에틸 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (334 g, 1.21 mol)의 혼합물에 NaOH (97.1 g, 2.43 mol, 2 당량) 및 H2O (300 mL)를 20℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시키고, 그 후 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 H2O (2.00 L)로 희석시키고, pH를 18% HCl (대략 264 mL)의 첨가에 의해 pH 5~6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 그 후 여과시켰다. 생성된 필터 케이크를 H2O로 세척하였다. 필터 케이크 고체를 물에 2회 슬러리화하고, 여과시켰다. 생성된 필터 케이크를 석유 에테르로 세척하여 황색 검을 제공하였다. EtOH를 생성된 검에 첨가하고, 그 후 압력 하에 농축시켜 표제 화합물 (265 g, 1.06 mol, 88%의 수율, 99%의 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H13N3O에 대한 질량 이론치 247.1; m/z 실측치 248.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.28 (br s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
단계 C: 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민. 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실산 (210 g, 841 mmol, 99%의 순도)을 1구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 140℃에서 2시간 동안 교반시켰다 (N2 하에). 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 검을 제공하였다. 생성된 잔사를 20℃에서 12시간 동안 석유 에테르로 미분화하여 표제 화합물 (150 g, 738 mmol, 88%의 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C11H13N3O에 대한 질량 이론치 203.1; m/z 실측치 204.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 7.10 (d,J = 8.40 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 D: (1E,3E)-1-에톡시-3-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)이미노)부트-1-엔-1-올. N2 하에 20℃에서 톨루엔 (1.5 L) 중 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민 (150 g, 738 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (135 g, 1.04 mol, 131 mL)의 혼합물에 TsOH (2.54 g, 14.8 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 표제 화합물 (82.0 g, 260 mmol, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C17H21N3O에 대한 질량 이론치 315.2; m/z 실측치 316.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz DMSO-d 6) δ 10.07 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.20 Hz,2H), 3.77 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
단계 E: 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올. Dowtherm A (150 mL)를 230℃까지 가열하고, 그 후 (1E,3E)-1-에톡시-3-((1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-5-일)이미노)부트-1-엔-1-올 (40.0 g, 127mmol, 1 당량)을 이 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 240℃에서 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 20℃에서 12시간 동안 페트롤륨 (200 mL)으로 미분화하여 표제 화합물 (31.0 g, 115 mmol, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C15H15N3O2에 대한 질량 이론치 269.1; m/z 실측치 269.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.00 Hz, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 5.46 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
단계 F: 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘.
톨루엔 (600 mL) 및 DMF (180 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (60 g, 223 mmol)의 혼합물에 POBr3 (95.8 g, 334 mmol, 34.0 mL)을 20℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 20℃에서 냉수 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (500 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 표제 화합물 (60.0 g, 178 mmol, 80%의 수율)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C15H14BrN3O2에 대한 질량 이론치 331.0; m/z 실측치 331.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.40 Hz, 2 H), 5.55 (s, 2H), 3.69 (s, 3 H), 2.61 (s, 3H).
단계 G. 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. DME (10 mL) 중 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (600 mg, 1.81 mmol), B2Pin2 (688 mg, 2.71 mmol), KOAc (355 mg, 3.62 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (132 mg, 0.18 mmol)의 용액에 N2를 5분 동안 살포하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 고체를 제거하였다. 생성된 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 0~17% EtOAc/석유 에테르), 표제 화합물 (450 mg, 1.19 mmol, 66%)을 수득하였다. MS (ESI): C21H26BN3O3에 대한 질량 이론치 379.2; 실측치, 380.4 [M+H]+.
중간체 218: 1-(4-메톡시벤질)-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘.
Figure pct00415
단계 A. 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1 H -피라졸-5-아민. 히드라진 수화물 (70.5 g, 1.41 mol, 68.4 mL)을 0℃의 THF (400 mL) 중 (E)-부트-2-엔니트릴 (90.0 g, 1.34 mol, 109 mL)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다 (대략 20분에 걸쳐). 그 후 반응물을 25℃에서 약 2시간 동안 유지한 후 4-메톡시벤즈알데히드 (191 g, 1.41 mol, 171 mL)를 서서히 첨가하였다 (대략 15분에 걸쳐). 그 후 반응물을 25℃에서 대략 3시간 동안 유지한 후 THF를 제거하였다. 그 후 조 물질을 n-BuOH (200 mL)로 희석시키고, n-BuOH (200 mL) 중 n-BuONa (128 g, 1.34 mol)를 첨가하였다 (대략 20분에 걸쳐) (25℃에서). 이 혼합물을 대략 3시간 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N HCl (2 × 250 mL)로 처리하였다. 수성 층을 분리하고, pH를 50% NaOH 용액으로 약 14로 조정하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3× 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 생성하고 (106 g), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C12H15N3O에 대한 질량 이론치 217.1; m/z 실측치 218.1 [M+H]+.
단계 B. 에틸 ( E )-3-((1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1 H -피라졸-5-일)이미노)부타노에이트.
톨루엔 (500 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-5-아민 (50.0 g, 230 mmol), TsOH (792 mg, 4.60 mmol) 및 에틸 3-옥소부타노에이트 (29.9 g, 230 mmol, 29.0 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2 (X 3)로 퍼지하였다. 그 후 N2 분위기 하에 상기 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 농축시켜 조 오일을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1~10/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다 (26.9 g, 36%). (황색 오일로서 수득하였다). MS (ESI): C18H23N3O3에 대한 질량 이론치 329.2; m/z 실측치 330.3 [M+H]+.
단계 C. 1-(4-메톡시벤질)-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-올. Dowtherm A™ (143 g, 442 mmol)를 240℃까지 가열하고, 그 후 에틸 (E)-3-((1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미노)부타노에이트 (29.1 g, 88.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 240℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 석유 에테르 (2 x 500 mL)로 슬러리화하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하고 (23.1 g, 92%의 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C16H17N3O2에 대한 질량 이론치 283.1; m/z 실측치 284.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.79 (br s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). O-H 양성자는 관찰되지 않는다.
단계 D. 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 톨루엔 (300 mL) 및 DMF (90 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-올 (30.0 g, 105 mmol)의 용액에 포스포릴 트리브로마이드 (45.5 g, 158 mmol, 16.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물 (400 mL)에 서서히 부었다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1~15/1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다 (21.5 g, 57%의 수율, 97%의 순도). MS (ESI): C16H16BrN3O에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
단계 E. 1-(4-메톡시벤질)-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 4-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (500 mg, 1.44 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란 (550 mg, 2.17 mmol), KOAc (285 mg, 2.90 mmol)의 용액에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(dtbpf)Cl2 (95 mg, 0.15 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 × 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 생성하였다 (350 mg, 38%). MS (ESI): C22H28BN3O3에 대한 질량 이론치 393.2; m/z 실측치 393.9 [M+H]+.
중간체 219: 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00416
단계 A. 4-클로로-6-메틸-1-토실-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘. TsCl (700 mg, 3.67 mmol)을 4-클로로-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (500 mg, 3.00 mmol), TEA (2.10 mL, 15.1 mmol), DMAP (91.7 mg, 0.750 mmol), 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 화합물 (290 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C15H13ClN2O2S에 대한 질량 이론치 320.0 m/z; 실측치 320.9 [M+H]+.
단계 B. 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘. N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 0.132 mmol)를 4-클로로-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (290 mg, 0.904 mmol), (BPin)2 (348 mg, 1.37 mmol), KOAc (181 mg, 1.84 mmol), 및 1,2-디메톡시에탄 (10 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 하에 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시키고, FCC (SiO2, 0~10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 생성물 (150 mg, 40%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H25BN2O4S에 대해 412.2; m/z 실측치 413.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 220: 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00417
단계 A. 4-클로로-3-요오도-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. NIS (9.52 g, 42.3 mmol)를 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (5.00 g, 32.6 mmol) 및 DMF (50 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 냉각시키고, 물 (300 mL)에 부었다. 그리고 현탁액을 여과를 통해 단리하고, 필터 케이크를 물 (30 mL x 3)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (7.0 g, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C6H3ClIN3에 대한 질량 이론치 278.9; m/z 실측치 279.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.40 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 1H)
단계 B. 4-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 광유 중 수소화나트륨 (744 mg, 60%의 순도, 18.6 mmol)을 4-클로로-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4.00 g, 14.3 mmol) 및 THF (40 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 SEMCl (3.80 mL, 21.5 mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 포화 NH4Cl (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0~95:5)로 정제하여 표제 화합물 (2 g, 34%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C12H17ClIN3OSi에 대한 질량 이론치 409.0; m/z 실측치 409.9 [M+H]+.
단계 C. 4-클로로-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 4-클로로-3-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.50 g, 3.66 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (2.1 mL, 7.5 mmol), Cs2CO3 (3.57 g, 11.0 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL), H2O (3 mL)를 40 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 Ar을 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(PPh3)4 (420 mg, 0.363 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 Ar을 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~9:1)로 정제하여 생성물 (700 mg, 51%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H20ClN3OSi에 대한 질량 이론치 297.1; m/z 실측치 298.1 [M+H]+.
단계 D. 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 4-클로로-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (550 mg, 1.85 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (703 mg, 2.77 mmol), 아세트산칼륨 (362 mg, 3.69 mmol), 및 1,2-디메톡시에탄 (10 mL)을 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 PdPd(dtbpf)Cl2 (120 mg, 0.184 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시키고, FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~92:8)로 정제하여 생성물 (560 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C19H32BN3O3Si에 대한 질량 이론치 389.2; m/z 실측치 390.1 [M+H]+.
중간체 221: 6-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00418
단계 A. 4-브로모-6-(디플루오로메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
TFA (1.5 mL, 40 mmol)를 소듐 디플루오로메탄술피네이트 (10.5 g, 76.0 mmol), 4-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (5.00 g, 25.2 mmol) 및 H2O (30 mL)로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 그 후 디클로로메탄 (30 mL), 이어서 TFA (1.5 mL, 20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 t-BuOOH (21 mL, 25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 (150 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. FCC로 정제하여 (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~5:1), 표제 화합물 (3.0 g, 48%)을 황색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C7H4BrF2N3에 대한 질량 이론치 248.0; m/z 실측치 248.9 [M+H]+.
단계 B. 4-브로모-6-(디플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 광유 중 수소화나트륨 (505 mg, 60%의 순도, 12.6 mmol)을 4-브로모-6-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.50 g, 10.1 mmol) 및 THF (40 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 SEMCl (2.7 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. FCC로 정제하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0~10:1), 표제 화합물 (2.6 g, 68%)을 황색 오일로서 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.87-6.51 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H), -0.02 - -0.05 (m, 9H).
단계 C. 6-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (550 mg, 0.752 mmol)를 4-브로모-6-(디플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.60 g, 6.87 mmol), (BPin)2 (2.70 g, 10.6 mmol), KOAc (1.5 g, 15 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (80 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0~85:15)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 65%의 순도)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 8.42 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.85 - 6.54 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 1.42 (s, 12H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), -0.03 - -0.09 (m, 9H).
중간체 222: 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00419
N2 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.156 g, 0.191 mmol)를 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204, 1.50 g, 3.81 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸 (1.16 g, 4.57 mmol), KOAc (1.12 g, 11.4 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하고, 이를 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~25% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 화합물 (750 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. C18H29BFN3O3Si에 대한 MS 질량 이론치 393.2 m/z; 실측치 311.9 [M-Pin+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.82 - 0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 12H).
중간체 223: 5-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00420
5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204) 대신 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 205)을 사용한 것을 제외하고는 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI): C19H31BFN3O3Si에 대한 질량 이론치 407.2 m/z; 실측치 407.9 [M+H]+.
중간체 224: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00421
N2 분위기 하에 Pd(dppf)Cl2 (92.8 mg, 0.127 mmol)를 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 (500 mg, 2.54 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (773 mg, 3.04 mmol), KOAc (747 mg, 7.61 mmol), 및 1,4-디옥산 (10 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 H2O (15 mL)에 재용해시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 10~50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (501 mg, 2.05 mmol, 81%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H17BN2O2에 대한 질량 이론치 244.1; m/z 실측치 245.2 [M+H]+.
중간체 225: 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00422
5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204) 대신 5-브로모-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H19BN2O2에 대한 질량 이론치 258.2; m/z 실측치 258.9 [M+H]+.
중간체 226: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00423
단계 A. 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. NIS (314 mg, 1.40 mmol)를 실온에서 2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 79 단계 C, 200 mg, 0.699 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C13H9F4IN2O에 대한 질량 이론치 412.0; m/z 실측치 412.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H).
단계 B. 2-(4-플루오로페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진: -20℃에서 이소프로필마그네슘 리튬 클로라이드 (182 uL, THF 중 2 M, 0.364 mmol)를 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (50 mg, 0.12 mmol) 및 THF (2 mL)로 이루어진 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (74 uL, 0.36 mmol)을 -20℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 상기 혼합물을 메탄올 (15 uL)로 켄칭하고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C19H21BF4N2O3에 대한 질량 이론치 412.2; m/z 실측치 413.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.38 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 1.29 (s, 12H).
중간체 227: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00424
n-BuLi (2.06 mL, 5.15 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101, 600 mg, 1.84 mmol), 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.13 mL, 5.54 mmol), 및 THF (20 mL)로 이루어진 -70℃ (에탄올/드라이 아이스) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하고, 그 후 H2O (0.33 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 생성물 (900 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C19H25BFN3O3에 대한 질량 이론치 373.2; m/z 실측치 291.7 [M-Pin+H]+.
중간체 228: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00425
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101) 대신 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 99)을 사용한 것을 제외하고는 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 227)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C14H14FIN2O에 대한 질량 이론치 372.0; m/z 실측치 372.9 [M+H]+.
중간체 229: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00426
단계 A: 5-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸. 에틸 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 34) 대신 에틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (중간체 33)를 사용하고 반응물을 실온까지 가온하는 대신 0℃에서 유지한 것을 제외하고는 중간체 35와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 단계 B에서 30분 대신 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. MS (ESI): C16H23FN2OSi에 대한 질량 이론치 306.2; m/z 실측치 307.1 [M+H]+.
단계 B: 2-((3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1 H -피라졸-1-일)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d 6 -2-올. Cs2CO3 (4.3 g, 13 mmol)을 DMA (25 mL) 중 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (2.0 g, 6.5 mmol), 2-히드록시-2-(메틸-d3)프로필-3,3,3-d3 4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 86 단계 D, 2.0 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 135℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (60 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Boston Uni C18, 150 mm x 40 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 25%~55% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH)을 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (500 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H11D6FN2O2에 대한 질량 이론치 270.2; m/z 실측치 271.0 [M+H]+.
단계 C: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
KOH (625 mg, 11.1 mmol) 및 H2O (5 mL)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중 2-((3-(4-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)프로판-1,1,1,3,3,3-d6-2-올
(500 mg, 1.85 mmol) 및 TsCl (530 mg, 2.78 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다.
생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H9D6FN2O에 대한 질량 이론치 252.2; m/z 실측치 253.0 [M+H]+.
단계 D: 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. DCM (20 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (800 mg, 3.171 mmol) 및 NaHCO3 (400 mg, 4.762 mmol)의 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (1.2 g, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 이전 배치와 합하고, 물 (20 mL)에 붓고, DCM (25 mL, X3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~5:1)로 정제하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.05 g, 84%) (황색 고체로서). MS (ESI): C14H8D6FIN2O에 대한 질량 이론치 378.1; m/z 실측치 379.0 [M+H]+.
단계 E: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. N2 하에 i-PrMgCl (2.0 mL, 4.0 mmol, THF 중 2 M)을 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (780 mg, 2.06 mmol) 및 건조 THF (10 mL)로 이루어진 -5℃ (드라이 아이스/물) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃ (드라이 아이스/물)에서 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.2 mL, 5.9 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (670 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C20H20BD6FN2O3에 대한 질량 이론치 378.2; m/z 실측치 379.1 [M+H]+.
중간체 230: 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)- 6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드.
Figure pct00427
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 86)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 105와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H26BFLiN3O4에 대한 질량 이론치, 403.3; m/z 실측치 298.2 [M+H-106]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 0.94 - 0.73 (m, 12H).
중간체 231: 리튬 2-(2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드.
Figure pct00428
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 195)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 105와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H25BFLiN2O4에 대한 질량 이론치 394.2; m/z 실측치 371.1 [M+H-24]+.
중간체 232: 리튬 2-(2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드.
Figure pct00429
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101) 대신 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 196)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 105와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H24BFLiN3O4에 대한 질량 이론치 395.2; m/z 실측치 290.1 [M+H-106]+.
중간체 233: 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진].
Figure pct00430
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101) 대신 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 196)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 214와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23BFN3O3에 대한 질량 이론치 371.2; m/z 실측치 290.1 [M+H-82]+.
중간체 234: 리튬 2-(2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드.
Figure pct00431
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 197)을 사용한 것을 제외하고는 중간체 105와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23BF3LiN2O4에 대한 질량 이론치 430.2; m/z 실측치 325.1 [M+H-106]+.
중간체 235: 5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00432
건조 THF (10 mL) 중 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204, 500 mg, 1.27 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. iPrMgCl (2 M, 700 μL, 1.40 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 트리부틸주석 클로라이드 (430 μL, 1.53 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM(2 x)으로 추출하고, 합한 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~40% EtOAc/헥산)로 정제하여 (460 mg, 0.827 mmol, 65%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C24H44FN3OSiSn에 대한 질량 이론치 557.2; 실측치 579.7 [M+Na]+.
중간체 236: 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00433
건조 THF (10 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 209, 500 mg, 1.34 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시켰다. nBuLi (헥산 중 1.6 M, 920 μL, 1.40 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 트리부틸주석 클로라이드 (450 μL, 1.6 mmol)를 반응 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~35% EtOAc/헥산)로 정제하여 (562 mg, 0.962 mmol, 72%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C26H48FN3OSiSn에 대한 질량 이론치 585.3; 실측치 608.7 [M+Na]+.
중간체 237: 5-플루오로-6-메틸-1-(테트라히드로-2 H -피란-2-일)-4-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00434
5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204) 대신 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 215)을 사용하고 하룻밤 대신 1시간 동안 교반시킨 것을 제외하고는 5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H40FN3OSn에 대한 질량 이론치 525.2; 실측치 548.2 [M+Na]+.
중간체 238: 5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2 H -피란-2-일)-4-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00435
4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 209) 대신 5-플루오로-4-요오도-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 214)을 사용한 것을 제외하고는 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 236)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H40FN3OSn에 대한 질량 이론치 525.2; 실측치 548.2 [M+Na]+.
중간체 239: ( S )-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -[1,2,3]옥사디아졸로[4,3- c ][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트.
Figure pct00436
물 (4 mL) 중 (3S,6S)-6-메틸모르폴린-3-카르복실산 히드로클로라이드 (500 mg, 2.75 mmol)에 HCl (H2O 중 37%, 241 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그 후, 물 (1 mL)에 용해시킨 아질산나트륨 (209 mg, 3.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 3시간 동안 교반시키고, 그 후 반응물을 염수로 희석시켰다. 수성 상을 CHCl3 중 20% IPA의 혼합물로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 그 후 잔사를 디에틸 에테르 (10 mL)에 녹이고, 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (575 mL, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 2시간 동안 교반시키고, 그 후 반응물을 탄산칼륨 (600 mg, 4.34 mmol) 및 물 (15 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 CHCl3 중 20% IPA의 혼합물로 6회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물 (256 mg, 60%의 수율)을 수득하였다. 상기 물질을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): 질량: C6H8N2O3에 대한 이론치: 156.1; m/z 실측치: 157.1 [M+H]+.
중간체 240: ( S )-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00437
6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 2) 대신 (S)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 239)를 사용한 것을 제외하고는 중간체 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C12H11BrFN3O에 대한 질량 이론치, 311.0; m/z 실측치, 311.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 1: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00438
단계 A: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 압력 바이알에 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37, 121 mg, 0.41 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21, 175 mg, 0.47 mmol), Cs2CO3 (397 mg, 1.2 mmol) 및 CataCXium® A Pd G3 (31 mg, 0.04 mmol)을 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 그 후 2-메틸-2-부탄올 (3.2 mL), 이어서 물 (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 2분 동안 버블링하고, 그 후 16시간 동안 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 헥산 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (126 mg, 67%)을 제공하였다. MS (ESI): C24H28FN5O2Si에 대한 질량 이론치, 465.2; m/z 실측치, 466.2 [M+H]+.
단계 B: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 디클로로메탄 (3.9 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (126 mg, 0.27 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL, 5.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH 중 2M NH3 (4 mL)에 녹이고, 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, HPLC 방법 C로 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 63%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H14FN5O에 대한 질량 이론치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.00 (s, 1H), 8.49 - 8.16 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 6.89 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
실시예 2: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피라진-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00439
단계 A: 벤질 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5- a ]피라진-5(4H)-카르복실레이트. 단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 벤질 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트 (중간체 131)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H22FN7O2에 대한 질량 이론치, 483.2; m/z 실측치, 484.2 [M+H]+.
단계 B: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피라진-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 메탄올 (2 mL) 중 벤질 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-카르복실레이트 (28 mg, 0.06 mmol)의 용액에 Pd/C (10%) 데구사(Degussa) 타입 (12 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 팔라듐을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. HPLC 방법 C로 정제하여 표제 화합물 (5.7 mg, 28%)을 제공하였다. MS (ESI): C18H16FN7에 대한 질량 이론치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.21 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H). 교환가능한 N-H 양성자 중 하나는 관찰되지 않는다.
실시예 3: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00440
단계 A: 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘. 압력 바이알에 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 49, 101 mg, 0.34 mmol), 1-(페닐술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (197 mg, 0.51 mmol), Cs2CO3 (222 mg, 0.68 mmol) 및 XPhos Pd G3 (29 mg, 0.03 mmol)을 넣었다. 튜브를 밀봉하고, 그 후 1,4-디옥산 (2.3 mL), 이어서 물 (1.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 2분 동안 버블링하고, 그 후 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 헥산 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (95 mg, 58%)을 생성하였다. MS (ESI): C25H20FN5O2S에 대한 질량 이론치, 473.1; m/z 실측치, 474.1 [M+H]+.
단계 B: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (95 mg, 0.2 mmol)에 TBAF (THF 중 1 M, 2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 16시간 동안 45℃까지 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 헥산 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 62%)을 생성하였다. MS (ESI): C19H16FN5에 대한 질량 이론치, 333.1; m/z 실측치, 334.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.61 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 3.5, 1.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H).
실시예 4: 4-(2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00441
단계 A에서 -브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 38)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14FN5에 대한 질량 이론치, 319.1; m/z 실측치, 320.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.76 (tt, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 5: 4-(2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00442
단계 A에서 -브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 38)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5에 대한 질량 이론치, 333.1; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 3H), 4.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 6: 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00443
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14FN5에 대한 질량 이론치, 319.1; m/z 실측치, 320.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 3.38, 2.50 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 3.50, 1.88 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.19 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H).
실시예 7: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00444
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13FN6에 대한 질량 이론치, 320.1; m/z 실측치, 321.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H).
실시예 8: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00445
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6에 대한 질량 이론치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.34 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 5H).
실시예 9: 5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00446
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 157, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI): C18H14F2N6에 대한 질량 이론치 352.1 m/z, 실측치 353.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 3H).
실시예 10: ( S )-4-(5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00447
(S)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 41, 35 mg, 0.117 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (103 mg, 0.468 mmol), CataXcium Pd G4 (4.3 mg, 0.0059 mmol), 및 Cs2CO3 (116 mg, 0.351 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (2 mL)과 물 (1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 2상 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 110℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 잔사를 HPLC 방법 D로 정제하여 19.7 mg (0.631 mmol, 54%의 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C17H14F2N4에 대한 질량 이론치, 312.1; m/z 실측치, 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.27 - 6.19 (m, 1H), 5.87 - 5.59 (m, 1H), 4.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.43 - 3.14 (m, 2H).
실시예 11: ( S )-4-(5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00448
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 (S)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 41)을 사용하고 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F2N5에 대한 질량 이론치, 337.1; m/z 실측치, 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.82 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.94 - 6.81 (m, 3H), 5.92 - 5.66 (m, 1H), 4.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.15 (m, 2H).
실시예 12: ( S )-4-(5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00449
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 (S)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 41)을 사용한 것을 제외하고는 (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 27), 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5에 대한 질량 이론치, 351.1; m/z 실측치, 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.16 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.89 - 5.61 (m, 1H), 4.57 - 4.31 (m, 2H), 3.43 - 3.15 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
실시예 13: 4-(5-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00450
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-5-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 40)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F2N6에 대한 질량 이론치, 352.1; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.27 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.02-5.85 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.64-3.47 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).
실시예 14: 4-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00451
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-4,4-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 142)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11F3N6에 대한 질량 이론치 356.1; m/z 실측치 357.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.62 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 - 8.19 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H).
실시예 15: 4-[(6 S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00452
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (S)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 42)을 사용하고
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5에 대한 질량 이론치 333.1 m/z 실측치 334.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.57 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 16: 4-[(6 R )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00453
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (R)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 43)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5에 대한 질량 이론치 333.1 m/z 실측치 334.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.57 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (sxt, J = 6.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.79 (dtd, J = 4.3, 8.2, 12.1 Hz, 1H), 2.20 (tdd, J = 6.6, 8.9, 12.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 17: 4-[(6 S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00454
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (S)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 42)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5에 대한 질량 이론치 347.2 m/z 실측치 348.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.33 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.65 - 4.27 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 18: 4-[(6 R )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00455
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (R)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 43)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5에 대한 질량 이론치 347.2 m/z 실측치 348.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.52 (sxt, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (dtd, J = 4.2, 8.2, 12.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.20 (tdd, J = 6.6, 8.9, 12.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 19: 4-[(6 S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00456
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (6S)-3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 44)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6에 대한 질량 이론치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 4.8, 2.2 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.92 (dddd, J = 12.1, 8.6, 7.4, 4.6 Hz, 1H), 2.32 (ddt, J = 13.0, 9.0, 6.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 20: 4-[(6 R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00457
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 45)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6에 대한 질량 이론치 334.1 m/z 실측치 335.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.22 (tdd, J = 6.7, 8.8, 12.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 21: 4-[(6 R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00458
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 45)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6에 대한 질량 이론치 348.1 m/z, 실측치 349.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.81 (dtd, J = 4.4, 8.1, 12.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (tdd, J = 6.6, 8.8, 12.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 22: 8-[(6 S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-2-메톡시-1,5-나프티리딘.
Figure pct00459
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (6S)-3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 44)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 2-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,5-나프티리딘 (중간체 30)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5O에 대한 질량 이론치, 375.2; m/z 실측치, 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.60 (h, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.18 - 2.82 (m, 3H), 2.44 - 2.20 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 23: (라세미) 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00460
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 라세미 (3bS,4aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 46)을 사용하고 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 27)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13FN6에 대한 질량 이론치, 332.1; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.78 (q, J = 4.5 Hz, 1H).
실시예 24: (라세미) 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00461
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 라세미 (3bS,4aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 46)을 사용한 것을 제외하고는 (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 27)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN6에 대한 질량 이론치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.77 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.77 (q, J = 4.5 Hz, 1H).
실시예 25: (4a R ,5a R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸.
Figure pct00462
6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 27)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13FN6에 대한 질량 이론치, 332.1; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 1H), 0.66 - 0.49 (m, 1H).
실시예 26: (4a S ,5a S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00463
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 (4aS,5aS)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 48)을 사용하고 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 27)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13FN6에 대한 질량 이론치, 332.1; m/z 실측치, 333.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.71 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.28 - 1.09 (m, 1H), 0.67 - 0.53 (m, 1H).
실시예 27: (4a R ,5a R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00464
단계 A: (4a R ,5a R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸. (4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47, 35 mg, 0.119 mmol), 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26, 60.2 mg, 0.155 mmol), CataXcium Pd G4 (4.3 mg, 0.006 mmol), 및 Cs2CO3 (117 mg, 0.36 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (2 mL)과 물 (1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 2상 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 2x DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 농축시키고, 실리카 겔 (0~100% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 21.0 mg (37%의 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C25H29FN6OSi에 대한 질량 이론치, 476.2; m/z 실측치, 477.3 [M+H]+.
단계 B: (4a R ,5a R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸. (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (21.0 mg, 0.0441 mmol)을 TFA (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 HPLC 방법 D로 정제하여 8.1 mg (53%의 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C19H15FN6에 대한 질량 이론치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 17.2, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 1H), 0.69 - 0.53 (m, 1H). 생성물은 1H NMR에 의해서는 관찰되지 않는 교환가능한 N-H 양성자를 함유한다.
실시예 28: (4a S ,5a S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00465
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 (4aS,5aS)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 48)을 사용한 것을 제외하고는 (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 27)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN6에 대한 질량 이론치, 346.1; m/z 실측치, 347.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.15 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 1H), 0.73 - 0.55 (m, 1H).
실시예 29: 2-(3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)티아졸.
Figure pct00466
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 2-(3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸 (중간체 147)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14N6S에 대한 질량 이론치, 322.1; m/z 실측치, 323.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H).
실시예 30: 2-(3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)티아졸.
Figure pct00467
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 2-(3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸 (중간체 147)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16N6S에 대한 질량 이론치, 336.1; m/z 실측치, 337.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.21 (td, J = 8.0, 7.0, 4.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
실시예 31: 4-(3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)티아졸.
Figure pct00468
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 4-(3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸 (중간체 102)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H14N6S에 대한 질량 이론치, 322.1; m/z 실측치, 323.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
실시예 32: 4-(3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-2-일)티아졸.
Figure pct00469
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 4-(3-브로모-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸 (중간체 102)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16N6S에 대한 질량 이론치, 336.1; m/z 실측치, 337.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H).
실시예 33: 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00470
압력 바이알에 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 140, 110 mg, 0.321 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (중간체 139, 165 mg, 0.479 mmol), Pd(dppf)Cl2 및 2 M Na2CO3 (0.321 mL, 0.642 mmol)을 넣었다. 시약을 1,4-디옥산 (3.5 mL)에 넣고, 바이알을 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 H2O로 희석시키고, 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 세척하였다. 여과액 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 2:1 그 후 1:4의 헥산:EtOAc)로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르로 미분화하여 표제 화합물 (25 mg, 23%)을 수득하였다. MS (ESI): C20H17FN4에 대한 질량 이론치, 332.1; 실측치 333.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 3H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 2H).
실시예 34: 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00471
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5에 대한 질량 이론치, 351.1; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.8, 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 3.5, 1.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H).
실시예 35: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00472
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 49)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6에 대한 질량 이론치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H).
실시예 36: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00473
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 49)을 사용하여, 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6에 대한 질량 이론치, 348.1; m/z 실측치, 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.98 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H).
실시예 37: 4-[2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00474
단계 A: 4-(2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 50)을 사용하여, 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H30F2N6OSi에 대한 질량 이론치, 496.2; m/z 실측치, 497.2 [M+H]+.
단계 B: 4-[2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 1,4-디옥산 (1.6 mL) 중 4-(2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.8 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가의 1,4-디옥산 중 4 M HCl (0.8 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 염기성 분취용 HPLC 방법 C로 정제하여 표제 화합물 (29 mg, 50%)을 제공하였다. MS (ESI): C19H16F2N6에 대한 질량 이론치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.28 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H).
실시예 38: 4-[2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00475
단계 A에서 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 37, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F2N6에 대한 질량 이론치, 352.1; m/z 실측치, 353.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 8.46 - 8.36 (m, 2H), 7.90 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H).
실시예 39: (* R )-4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00476
단계 A: 라세미-4-(2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘. 단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 51)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (* R )-4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘. 라세미-4-(2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 SFC 방법 F로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 (*R)-4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 백색 고체로서 수득하였다 (58.0 mg, 19%) (백색 고체로서). MS (ESI): C20H18FN5에 대한 질량 이론치 347.2 m/z 실측치 348.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.55 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 및 (*S)-4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 40, 41.9 mg, 14%)
실시예 40: (* S )-4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00477
표제 화합물을 실시예 39, 단계 B로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H18FN5에 대한 질량 이론치 347.2 m/z 실측치 348.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.56 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 41: 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)피리딘-2-아민.
Figure pct00478
3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52, 35 mg, 0.106 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (30.2 mg, 0.137 mmol), CataXcium Pd G4 (3.9 mg, 0.0053 mmol), 및 Cs2CO3 (104 mg, 0.317 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (2 mL)과 물 (1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 2상 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이때 추가의 60 mg (0.28 mmol)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 및 8 mg (0.01 mmol)의 CataXcium Pd G4를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 농축시키고, 역상 HPLC 방법 D로 정제하여 7.5 mg (0.022 mmol, 21%의 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C18H15F3N4에 대한 질량 이론치, 344.1; m/z 실측치, 345.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.12 (m, 1H), 4.46 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H).
실시예 42: 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00479
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52)을 사용하고 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 27)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5에 대한 질량 이론치, 369.1; m/z 실측치, 370.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.77 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 4.54 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 2H).
실시예 43: 4-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00480
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F3N5에 대한 질량 이론치 383.1 m/z 실측치 384.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (br s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 4.73 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 2H).
실시예 44: 4-(6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00481
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 53)을 사용하고 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N6에 대한 질량 이론치, 370.1; m/z 실측치, 371.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 - 2.20 (m, 2H).
실시예 45: 4-(6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00482
(4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 53)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F3N6에 대한 질량 이론치, 384.1; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.92 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.56 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.40 - 2.21 (m, 2H).
실시예 46: 4-(5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00483
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 54)을 사용하고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고, CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C19H14F3N5에 대한 질량 이론치 369.12 m/z 실측치 370.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 6.97 (m, 3H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.70 (tt, J = 6.4, 12.9 Hz, 2H).
실시예 47: 4-(5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00484
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 54)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C20H16F3N5에 대한 질량 이론치 383.14 m/z 실측치 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.39 (br s, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
실시예 48: 4-[5,5-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00485
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 55)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N6에 대한 질량 이론치 370.1 m/z 실측치 371.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.54 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H).
실시예 49: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00486
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 57)을 사용하고 -(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 (단계 A에서), 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN6에 대한 질량 이론치 362.2 m/z 실측치 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.78 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H).
실시예 50: 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00487
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 56)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6에 대한 질량 이론치 362.17 m/z, 실측치 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.99 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 1.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H).
실시예 51: (* S )-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00488
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 60)을 사용하고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고, 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 최종 화합물을 SFC 정제 방법 G로 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (40.0 mg, >99%의 순도, 27%의 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H18F2N6에 대한 질량 이론치 380.2 m/z 실측치 381.0 [M+H]+ . 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.65 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.98 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.63 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).
실시예 52: (* R )-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00489
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 60)을 사용하고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고, 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 최종 화합물을 SFC 정제 방법 G로 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (42.3 mg, >99%의 순도, 28%의 수율). MS (ESI): C20H18F2N6에 대한 질량 이론치 380.2 m/z 실측치 381.0 [M+H]+ . 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.69 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 2H), 4.24 - 3.93 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.65 (m, 2H), 1.14 (s, 3H).
실시예 53: (* S )-4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00490
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm,10 um)에서 분취용 SFC로 정제하였다 (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v)). 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (11.7 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H20F2N6O에 대한 질량 이론치 410.2 m/z 실측치 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.71(m, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 4.51 - 4.32 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.40 (s, 3H),2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27 - 1.84 (m, 2H).
실시예 54: (* R )-4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00491
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm,10 um)에서 분취용 SFC로 정제하였다 (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v)). 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (24.6 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H20F2N6O에 대한 질량 이론치 410.17 m/z 실측치 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24 - 1.88 (m, 2H).
실시예 55: (* S )-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00492
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 62)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 um)로 분취용 SFC로 정제하였다 (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v)). 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (72.3 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C22H23FN6O에 대한 질량 이론치 406.2 m/z 실측치 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.24 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.16 (s,1H), 7.01 (s, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 2H), 3.35 (m, 5H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.84 -1.57 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).
실시예 56: (* R )-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00493
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 62)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 DAICEL CHIRALPAK AD-H (250 mm*30 mm, 5 um)에서 분취용 SFC로 정제하였다 (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v)). 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (93.9 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C22H23FN6O에 대한 질량 이론치 406.2 m/z 실측치 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 2H), 7.16 (s,1H), 7.01 (s, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 2H), 3.35 (m, 5H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.84 -1.57 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).
실시예 57: (라세미) 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00494
단계 A에서 (4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 라세미 (5aR,6aS)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 63)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN6에 대한 질량 이론치, 360.2; m/z 실측치, 361.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.09 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.70 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 1H).
실시예 58: (라세미) 6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00495
단계 A에서 (4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 라세미 (5aR,6aS)-3-브로모-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 64)을 사용하고 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N6에 대한 질량 이론치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.72 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 59: (라세미) 6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00496
단계 A에서 (4aR,5aR)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 47) 대신 라세미 (5aR,6aS)-3-브로모-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 64)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H15F3N6에 대한 질량 이론치, 396.1; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.66 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 2H).
실시예 60: (4* R ,7* S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00497
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 143)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열 대신 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 라세미 생성물, 2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (170 mg, 0.49 mmol)을 SFC 방법 E로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (백색 고체로서) (43 mg, 25%) 및 그의 거울상 이성질체 (실시예 61)를 수득하였다. MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H),3.65 (s, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.29 -1.17 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 1H).
실시예 61: (4* S ,7* R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00498
2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 60 참조, 170 mg, 0.49 mmol)을 SFC 방법 E로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (43 mg, 25%). MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.33 - 1.21(m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 1H).
실시예 62: (4* R ,7* S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00499
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 146)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열 대신 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 라세미 생성물, 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘을 SFC 방법 D로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 상기 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (백색 고체로서) (22 mg, 18%) 및 그의 거울상 이성질체를 수득하였다. MS (ESI): C19H15FN6에 대한 질량 이론치 346.1; m/z 실측치 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 1H).
실시예 63: (4* S ,7* R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00500
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (see 실시예 62)을 SFC 방법 D로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C19H15FN6에 대한 질량 이론치 346.1; m/z 실측치 347.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 2H).
실시예 64: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00501
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 145)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열 대신 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5에 대한 질량 이론치 359.2; m/z 실측치 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 65: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00502
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5-a]피리딘-(중간체 85)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열 대신 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN6에 대한 질량 이론치 360.2; m/z 실측치 361.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 66: 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00503
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 145)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열 대신 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20FN5에 대한 질량 이론치 373.2; m/z 실측치 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H).
실시예 67: 2-(4-클로로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00504
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 66)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14ClN5O에 대한 질량 이론치 351.1 m/z 실측치 352.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.37 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H).
실시예 68: 2-(4-클로로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00505
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 66)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClN5O에 대한 질량 이론치 365.1 m/z 실측치 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.54 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 2.72 (s, 3H).
실시예 69: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00506
H2O (0.19 mL) 중 제3인산칼륨 (5 mg, 0.024 mmol)의 용액에 XPhos Pd G3 (2 mg, 0.0024 mmol), 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 65, 7 mg, 0.024 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21, 12 mg, 0.047 mmol), 및 THF (0.19 mL)를 첨가하였다. 반응 바이알의 뚜껑을 닫고, N2 살포에 의해 탈기시켰다. 상기 혼합물을 5시간 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O (2 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산)로 6 mg (76%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C19H15FN4O에 대한 질량 이론치, 334.1; m/z 실측치, 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.48-10.23 (m, 1H), 7.43-7.27 (m, 4 H), 7.06-6.83 (m, 3H), 6.27-6.09 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H).
실시예 70: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00507
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 65)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14FN5O에 대한 질량 이론치, 335.1; m/z 실측치, 335.9 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 71: 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00508
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 65)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치, 349.1; m/z 실측치, 349.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (br s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
실시예 72: 2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Figure pct00509
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 67)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13ClFN5O에 대한 질량 이론치 369.1 m/z 실측치 370.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.67 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H).
실시예 73: 2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00510
단계 A: 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 3-브로모-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 67, 150 mg, 0.45 mmol), 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26, 210 mg, 0.539 mmol) 및 Cs2CO3 (450 mg, 1.38 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (4 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0.048 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 처리하고, 그 후 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 디클로로메탄: 메탄올 = 1:0~10:1)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다.
단계 B: 2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (200 mg, 0.389 mmol) 및 TFA/디클로로메탄 (1:3, 4 mL)으로 이루어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 MeOH (2 mL) 중 2 M NH3으로 염기성화하고, 생성된 잔사를 분취용 HPLC 방법 E로 정제하여 표제 화합물 (31.1 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C19H15ClFN5O에 대한 질량 이론치 383.1; m/z 실측치 384.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (br s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
실시예 74: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00511
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 피리딘-4-일보론산을 사용하여 실시예 1 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C16H13FN4O에 대한 질량 이론치, 296.1; m/z 실측치, 297.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.58 - 8.53 (m, 2H), 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H).
실시예 75: 3-(2-(디플루오로메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00512
단계 A에서 1-(페닐술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 2-(디플루오로메틸)-1-(페닐술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 32)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 49) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N5O에 대한 질량 이론치, 385.1; m/z 실측치, 386.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.30 (s, 1H) 8.27 (d, J = 4.88 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.88 Hz, 1H) 7.77 - 7.82 (m, 1H) 7.69 - 7.75 (m, 1H) 6.92 - 7.16 (m, 2H) 6.15 (d, J = 2.13 Hz, 1H) 4.76 (s, 2H) 4.25 - 4.31 (m, 2H) 4.15 - 4.21 (m, 2H).
실시예 76: 2-(5-플루오로-3-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00513
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 68)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13FN6O에 대한 질량 이론치 336.1 m/z 실측치 337.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.09 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H).
실시예 77: 2-(5-플루오로-3-피리딜)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00514
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 68)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치 350.1 m/z 실측치 351.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 3H).
실시예 78: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00515
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13FN6O에 대한 질량 이론치, 336.1; m/z 실측치, 337.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.95 (s, 1H), 8.69 - 8.47 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.51 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.47 - 4.09 (m, 4H).
실시예 79: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00516
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26을 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치, 350.1; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 2.56 (s, 3H).
실시예 80: ( R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00517
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 49) 대신 (R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 69)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.65-11.51 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.48-7.22 (m, 1H), 7.03-6.69 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 4 H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 3H).
실시예 81: (* S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00518
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*S)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 72)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 통상적인 가열 대신 95℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치 349.1 m/z 실측치 350.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.49 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 3.1, 12.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 82: (* R )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00519
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*R)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 71)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 통상적인 가열 대신 95℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치 349.1 m/z 실측치 350.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.61 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3.1, 12.7 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 83: (* S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00520
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*S)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 72)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 통상적인 가열 대신 95℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.2 m/z 실측치 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.68 (br s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 3.1, 12.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 84: (* R )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00521
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*R)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 71)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.2 m/z 실측치 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.15 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 85: (* R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00522
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진
(중간체 74)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치 350.1 m/z 실측치 351.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.67 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 3.0, 12.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 86: (* S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00523
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 75)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용하고 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치 350.1 m/z 실측치 351.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.21 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 87: (* R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00524
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*R)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 71)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1 m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.70 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 2.8, 12.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 88: (* S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00525
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*S)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 72)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1 m/z 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 89: ( S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00526
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (S)- (S)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 240)를 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.74 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.88 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 12.5, 10.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 90: (4-(2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)메탄올.
Figure pct00527
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 76)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H18FN3O2에 대한 질량 이론치, 339.1; m/z 실측치, 340.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.77 (m, 2H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 91: (* S )-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00528
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 76)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 Reflect I Amylose A (5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 75% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에서 SFC로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (143 mg)을 수득하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치, 349.1; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 92: (* R )-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00529
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 76)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 Reflect I Amylose A (5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 75% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에서 SFC로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (146 mg)을 수득하였다. MS (ESI): 다음에 대한 질량 이론치: MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치, 349.1; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 93: (* S )-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00530
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 76)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 Reflect I Amylose A (5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 75% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에서 SFC로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (178 mg)을 수득하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 4.44 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 94: (* R )-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00531
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 76)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 Reflect I Amylose A (5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 75% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에서 SFC로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (239 mg)을 수득하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.95 - 4.75 (m, 2H), 4.44 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 95: (* R )-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00532
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 77)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 F로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (13.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.14 m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 96: (* S )-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00533
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 77)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 F로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (19.2 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.14 m/z 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 97: (* R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00534
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 78)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (30.2 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.2 m/z 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 2.9, 12.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 98: (* S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00535
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 78)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (40 mg, 조 물질)을 수득하고, 이를 추가의 분취용 HPLC 방법 F로 처리하였다. 생성물을 물 (15 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (25.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 3.0, 12.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 99: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00536
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 79)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H13F4N5O에 대한 질량 이론치, 403.1; m/z 실측치, 404.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 5.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 10.3, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.3, 10.6 Hz, 1H).
실시예 100: ( S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00537
표제 화합물을 실시예 99의 라세미 생성물의 SFC 정제를 통해 제조하였다 (고정상: Reflect I Cellulose B 5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 35% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 65% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ESI): C19H13F4N5O에 대한 질량 이론치, 403.1; m/z 실측치, 404.1 [M+H]+.
실시예 101: ( R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00538
표제 화합물을 실시예 99의 라세미 생성물의 SFC 정제를 통해 제조하였다 (고정상: Reflect I Cellulose B 5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 35% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 65% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ESI): C19H13F4N5O에 대한 질량 이론치, 403.1; m/z 실측치, 404.1 [M+H]+.
실시예 102: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00539
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 80)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F4N6O에 대한 질량 이론치, 404.1; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 4.64 (dd, J = 12.32, 3.69 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H).
실시예 103: 6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00540
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 81)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 이론치, 367.1; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.07 (dt, J = 15.4, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 12.6, 11.3 Hz, 1H).
실시예 104: (* S )-6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00541
표제 화합물을 실시예 103의 라세미 생성물의 SFC 정제를 통해 제조하였다 (고정상: Reflect I Cellulose J 5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 35% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 65% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 이론치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+.
실시예 105: (* R )-6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00542
표제 화합물을 실시예 103의 라세미 생성물의 SFC 정제를 통해 제조하였다 (고정상: Reflect I Cellulose J 5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 35% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 65% CO2, 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS (ESI): C19H15F2N5O에 대한 질량 이론치, 367.1; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+.
실시예 106: 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4' H ,6' H -스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진].
Figure pct00543
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진] (중간체 82)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 이론치 361.13 m/z 실측치 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.61 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.12 - 1.07 (m, 2H).
실시예 107: 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4' H ,6' H -스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진].
Figure pct00544
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진] (중간체 82)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C21H18FN5O에 대한 질량 이론치 375.15 m/z 실측치 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (br s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.56 - 1.51 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 2H).
실시예 108: (* R )-6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00545
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 83)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 F로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (50 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 분취용 HPLC 방법 G로 처리하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (27.5 mg, 25%)을 연한 황색 고체로서 생성하였다. LC-MS (ESI): C20H17FN6O에 대한 질량 이론치 376.14 m/z, 실측치 377.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.58 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.77 (m, 2H), 4.44 (br dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 2H), 0.61 - 0.52 (m, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 1H).
실시예 109: (* S )-6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00546
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 83)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 F로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (36.9 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H17FN6O에 대한 질량 이론치 376.14 m/z, 실측치 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.49 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.79 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 0.77 - 0.66 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 1H), 0.49 - 0.37 (m, 1H).
실시예 110: (* R )-6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00547
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 84)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 (63 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C21H19FN6O에 대한 질량 이론치 390.16 m/z, 실측치 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.18 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 6H).
실시예 111: (* S )-6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00548
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 84)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 (63 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C21H19FN6O에 대한 질량 이론치 390.16 m/z, 실측치 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.66 (br s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.16 - 1.88 (m, 6H).
실시예 112: (6* R ,7* S )-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00549
단계 A: (6 *R ,7 *S )-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진 및 (6 *S ,7 *R )-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (라세미) 시스-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 87)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (라세미) 시스-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 SFC 방법 E로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 (6*R,7*S)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (300 mg, 43%) 및 (6*S,7*R)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (300 mg, 46%)을 수득하였다.
단계 B: (6*R,7*S)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. (6*R,7*S)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하여 실시예 1, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.2 m/z 실측치 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 113: (6* S ,7* R )-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00550
(6*S,7*R)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 112, 단계 A)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.2 m/z 실측치 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 114: (6 *R ,7 *R )-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00551
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (라세미) 트랜스-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 88)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 통상적인 가열보다는 90℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC 방법 D로 정제하여 (6*R,7*R)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 수득하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.2 m/z 실측치 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 13.61 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 115: (6 *S ,7 *S )-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00552
SFC 방법 D 및 SFC 방법 B에 의해 표제 화합물을 실시예 114로부터 단리하고; 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.15 m/z 실측치 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 116: (6* R ,7* S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00553
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (6*R,7*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 90)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.14 m/z 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 ( s, 1H), 8.44 (d, J = 4.63 Hz, 1H), 8.16 -8.31(m, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.63 Hz, 1H), 4.74 - 5.04 (m, 2H), 4.38 - 4.51 (m, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 1.24-1.44 (m, 6H).
실시예 117: (6* S ,7* R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00554
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (6*S,7*R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 91)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.14 m/z 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 118: (6* R ,7* R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00555
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (라세미) 트랜스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 93)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 통상적인 가열보다는 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B로부터의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (87 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1 m/z 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.77Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.06 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 15.06 Hz, 1H), 4.04 - 4.12 (m, 1H),3.81 - 3.90 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.27 Hz, 3H).
실시예 119: (6* S ,7* S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00556
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (라세미) 트랜스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 93)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 통상적인 가열보다는 80℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B로부터의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (89 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1 m/z 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 4.68 - 4.76 (m, 1H), 4.03 - 4.12 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.27 Hz, 3H).
실시예 120: 2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,6-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00557
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 94)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.1 m/z 실측치 364.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.47 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.68 (s, 6H).
실시예 121: 2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,6-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00558
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 94)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치 377.2 m/z 실측치 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.58 (br s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
실시예 122: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-7,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,6-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00559
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 95)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.14 m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.97(d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.57 (s, 6H).
실시예 123: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-7,7-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,6-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00560
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7,7-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 95)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.2 m/z 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
실시예 124: 6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00561
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6,6-디메틸-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 96)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16N6OS에 대한 질량 이론치, 352.1; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.38 (s, 6 H).
실시예 125: 6,6-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00562
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6,6-디메틸-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 96)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18N6OS에 대한 질량 이론치, 366.1; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.48 (s, 6H).
실시예 126: 6,6-디메틸-2-(옥사졸-5-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00563
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6,6-디메틸-2-(옥사졸-5-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 97)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16N6O2에 대한 질량 이론치, 336.1; m/z 실측치, 337.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.37 (s, 6H).
실시예 127: 6,6-디메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00564
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6,6-디메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 98)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H19N7O에 대한 질량 이론치, 349.2; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 6.97 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 6H).
실시예 128: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00565
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 피리딘-4-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H17FN4O에 대한 질량 이론치, 324.1; m/z 실측치, 325.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49-8.42 (m, 3H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.36 (s, 6 H).
실시예 129: 3-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00566
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 2-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (중간체 28)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17F3N4O에 대한 질량 이론치, 374.1; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 5.03, 0.73 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 56.40 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.36 (s, 6 H).
실시예 130: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(3-메톡시피리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00567
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (3-메톡시피리딘-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19FN4O2에 대한 질량 이론치, 354.1; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (dt, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 4.8, 0.5 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).
실시예 131: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드.
Figure pct00568
2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 대신 프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 135와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN5O2에 대한 질량 이론치, 395.2; m/z 실측치, 396.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 132: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)이소부티르아미드.
Figure pct00569
2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 대신 이소부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 135와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24FN5O2에 대한 질량 이론치, 409.2; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.71 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 133: 3,3,3-트리플루오로- N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로펜아미드.
Figure pct00570
2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 대신 3,3,3-트리플루오로프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 135와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19F4N5O2에 대한 질량 이론치, 449.1; m/z 실측치, 450.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.9, 0.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.53 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H).
실시예 134: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드.
Figure pct00571
2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 대신 시클로프로판카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 135와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22FN5O2에 대한 질량 이론치, 407.2; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.88 (tt, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.06 - 0.79 (m, 4H).
실시예 135: 2,2-디플루오로- N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드.
Figure pct00572
DMF (1 mL) 중 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 104, 29 mg, 0.086 mmol) 및 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 (15.6 mg, 0.128 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (58.9 μL, 0.34 mmol) 및 HATU (40.6 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이것에 추가의 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 (15.6 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC 방법 H로 정제하여 8.1 mg (21%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C22H20F3N5O2에 대한 질량 이론치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 6.0, 0.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.95 - 2.73 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예 136: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드.
Figure pct00573
2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 대신 벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 135와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H22FN5O2에 대한 질량 이론치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
실시예 137: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(티에노[3,2- b ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00574
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 (중간체 29)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4OS에 대한 질량 이론치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.45 (s, 6H).
실시예 138: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(2-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00575
단계 A에서 1-벤질-4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 25) 대신 7-브로모-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 20)을 사용하고 통상적인 가열 대신 120℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 157, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 6.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.11 (s, 5H), 1.36 (s, 6H).
실시예 139: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00576
단계 A: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 1-벤질-4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 25) 대신 7-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 19)을 사용하고 CataCXium® A-Pd-G2 대신 CataCXium® A Pd G3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 157, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H31FN6O2Si에 대한 질량 이론치 494.2 m/z, 실측치 495.3 [M+H]+.
단계 B: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (80.0 mg, 0.162 mmol), TFA (1 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL)을 50 mL의 둥근 바닥인 것에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 MeOH 중 2 M NH3 (5 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC 방법 F로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (15.5 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.14 m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.61 (br s , 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).
실시예 140: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00577
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 및 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.1; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+.
실시예 141: 3-(1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00578
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21FN6O에 대한 질량 이론치, 392.2; m/z 실측치, 393.2 [M+H]+.
실시예 142: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00579
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 86)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열 대신 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H11D6FN6O에 대한 질량 이론치 370.2; m/z 실측치 371.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.12 (s, 2H).
실시예 143: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-7,7-d 2 .
Figure pct00580
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-7,7-d2 (중간체 144)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열 대신 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15D2FN6O에 대한 질량 이론치 366.2; m/z 실측치 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.37 (s, 6H).
실시예 144: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00581
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 99)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.2; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 3H), 7.16 - 6.98 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.37 (s, 6H).
실시예 145: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00582
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 99)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치, 377.2; m/z 실측치, 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
실시예 146: 2-(5-클로로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00583
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-클로로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 100)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17ClN6O에 대한 질량 이론치, 380.1; m/z 실측치, 381.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
실시예 147: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00584
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.2; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 3.38, 1.88 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.37 (s, 6 H).
실시예 148: 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카르보니트릴.
Figure pct00585
단계 A. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카르보니트릴. 4-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (중간체 137, 350 mg, 0.892 mmol), 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17, 303 mg, 1.78 mmol) 및 옥시디벤젠 (4 mL)을 8 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 200℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 직접적으로 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C27H31FN6O2Si에 대한 질량 이론치 518.23 m/z 실측치 519.1 [M+H]+.
단계 B. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카르보니트릴. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.386 mmol), TFA (2 mL), 및 디클로로메탄 (6 mL)을 50 mL의 둥근 바닥인 것에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC 방법 G로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (28.1 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C21H17FN6O에 대한 질량 이론치 388.14 m/z 실측치 389.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.76 (br s, 1H), 8.39 - 8.24 (m, 2H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.11 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 6H).
실시예 149: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-7-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00586
단계 A: 7-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)-1 H -피롤로[3,2-b]피리딘. 7-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (200 mg, 1.02 mmol), 2-에티닐-5-플루오로피리딘 (185 mg, 1.53 mmol), CuI (80 mg, 0.42 mmol), Et3N (4 mL), 및 DMF (4 mL)를 40 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 PdCl2(Cy*Phine)2 (260 mg, 0.203 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 130℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:3)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 37%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 7-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (100 mg, 0.422 mmol), 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17, 86 mg, 0.505 mmol) 및 톨루엔 (1.5 mL)을 10 mL 압력 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC 방법 F로 정제하여 순수한 생성물 (20.5 mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.15 m/z 실측치 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
실시예 150: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00587
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.76, 4.13 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 8.76, 3.00 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.38 (s, 6 H).
실시예 151: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-4,4-d 2 .
Figure pct00588
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4-d 2 (중간체 103)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용하고 단계 B에서 TFA/DCM 대신 HCl/디옥산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15D2FN6O에 대한 질량 이론치 366.16 m/z 실측치 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
실시예 152: 3-(3-브로모-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00589
NBS (16 mg, 0.091 mmol)를 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 150, 30 mg, 0.082 mmol), 및 디클로로메탄 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1~0:1)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 96%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.34 (br s, 1H), 8.68 - 8.53 (m, 1H), 8.13 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.45 (br s, 6H).
실시예 153: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1-메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00590
DMF (16 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 150, 2.0 g, 5.49 mmol)의 용액에 NaH (439.2 mg, 10.98 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반시켰다. DMF (6 mL) 중 CH3I (1.25 g, 8.80 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 H2O (50 mL)로 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 유기 상을 증발시켰다. 잔사를 EtOH에 슬러리화하여 표제 화합물 (1.0 g, 2.64 mmol, 48%)을 수득하였다. 추가 정제를 위해 모액을 남겨두었다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치, 378.2; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
실시예 154: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00591
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치, 378.2; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.79 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시예 155: 3-(6-시클로프로필-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00592
단계 A. 3-(1-벤질-6-시클로프로필-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. H2O (0.13 mL) 중 Cs2CO3 (41 mg, 0.13 mmol)의 용액에 CataCXium® A Pd G3 (5 mg, 0.0063 mmol), 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 105, 79 mg, 0.2 mmol), 1-벤질-4-브로모-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 132, 41 mg, 0.13 mmol), 및 2-메틸-2-부탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 바이알의 뚜껑을 닫고, 이를 진공 하에 탈기하고, 그 후 N2로 재충전시켰다. 상기 혼합물을 16시간 동안 75℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O (1 mL)로 희석시키고, EtOAc (3x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 0~100% EtOAc/헥산)로 7 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C29H27FN6O에 대한 질량 이론치, 494.2; m/z 실측치, 495.3 [M+H]+.
단계 B. 3-(6-시클로프로필-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 니트(neat) H2SO4 (0.093 mL, 1.7 mmol) 중 3-(1-벤질-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (17 mg, 0.035 mmol)의 용액을 4시간 동안 70℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 그 후 수성 NaOH로 켄칭하고, 4:1의 CH2Cl2:IPA로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 1% 메탄올 포화 (암모니아로 포화)/9% 메탄올/CH2Cl2)로 6 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C22H21FN6O에 대한 질량 이론치, 404.2; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.82, 4.57 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 8.72, 2.94 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.38 (s, 6 H), 1.06-0.98 (m, 4 H).
실시예 156: 3-(3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00593
단계 A에서 1-벤질-4-브로모-6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 132) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 105) 대신 1-벤질-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 24)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 155, 단계 A~B와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C21H21FN6O에 대한 질량 이론치 392.18 m/z 실측치 393.1 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.92 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
실시예 157: 3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00594
단계 A: 3-(1-벤질-5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 1-벤질-4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 25, 100 mg, 0.312 mmol), 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101, 102 mg, 0.313 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (119 mg, 0.469 mmol), Cs2CO3 (305 mg, 0.936 mmol), 및 1,4-디옥산: H2O (10:1, 3 mL)를 8 mL 밀봉 튜브에 첨가하였다. 상기 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium® A-Pd-G2 (21 mg, 0.031 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 추가 배치와 합하고, Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 세척하였다. 여과액을 H2O (10 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 순수한 화합물 (123 mg) (갈색 오일로서) 및 조 화합물을 수득하고, 이를 추가로 분취용 HPLC 방법 G로 정제하여 순수한 생성물 (6 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): C27H24F2N6O에 대한 질량 이론치 486.52 m/z, 실측치 487.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 5H), 5.68 - 5.53 (m, 2H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 2.57 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.37 (br. d, J = 11.9 Hz, 6H)
단계 B: 3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 3-(1-벤질-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (109 mg, 0.224 mmol) 및 H2SO4: H2O (1:1) (2 mL)로 이루어진 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 추가 배치와 합하고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3으로 pH = 7~8까지 염기성화하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC 방법 G로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (5 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (16.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C20H18F2N6O에 대한 질량 이론치 396.2 m/z, 실측치 397.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.54 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.01 - 4.82 (m, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.69 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.49 - 1.44 (m, 6H).
실시예 158: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(2-메틸피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00595
2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 153)의 단리로부터 남겨진 모액의 추가 정제로부터 표제 화합물을 수득하였다. 여과액을 증발시키고, 분취용 HPLC 정제에 의해 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 5.3%)을 수득하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치, 378.2; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 159: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1-메틸-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00596
자일렌 (0.2 mL) 중 6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 17, 31 mg, 0.18 mmol) 및 7-((5-플루오로피리딘-2-일)에티닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 136, 64 mg, 0.25 mmol)의 용액을 16시간 동안 150℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 응축시켰다. RP HPLC 방법 H로 정제하여 11 mg (16%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치, 378.2; m/z 실측치, 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 7.72 (td, J = 8.82, 3.00 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.88 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.88 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 160: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H- 피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00597
3-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 152, 35 mg, 0.079 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.316 mL, 0.158 mmol, THF 중 0.5 M), 및 K2CO3 (32.7 mg, 0.237 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.2 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (6 mg, 0.008 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 디클로로메탄: 메탄올 = 1:0~10:1)로 정제하여 여전히 불순한 생성물 (30 mg, 조 물질)을 수득하였다. 크로마토그래피 후 생성물을 분취용 HPLC 방법 G로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (12.5 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z, 실측치 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.98 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.56 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
실시예 161: 2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00598
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 106)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H20N6O2에 대한 질량 이론치 376.16 m/z 실측치 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.37 (s, 5H), 1.40 - 1.35 (m, 1H).
실시예 162: 2-(3-클로로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00599
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(3-클로로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 107)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17ClN6O에 대한 질량 이론치, 380.8; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.61 (br s, 1H), 8.54 - 8.46 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.50 (s, 6H).
실시예 163: 2-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00600
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 108)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClN6O에 대한 질량 이론치 394.14 m/z 실측치 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.80 (s, 1H), 8.68 - 8.56 (m, 1H), 7.65 - 7.43 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 3H), 1.66 (s, 6H).
실시예 164: 2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00601
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 109)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.94 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.33 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시예 165: 2-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00602
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 110)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)보론산 (중간체 22)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F2N6O에 대한 질량 이론치, 382.4; m/z 실측치, 383.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.68 (br s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 1.39 (s, 6H).
실시예 166: 2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00603
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 111)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F2N6O에 대한 질량 이론치, 382.1; m/z 실측치, 383.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.63 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.39 (s, 6 H).
실시예 167: 2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00604
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 111)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F2N6O에 대한 질량 이론치, 396.4 ; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
실시예 168: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00605
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 2-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,5-나프티리딘 (중간체 30)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H20FN5O2에 대한 질량 이론치, 405.2; m/z 실측치, 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시예 169: (* R )-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00606
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 112)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 분취용 HPLC 방법 F로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 170: (* S )-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00607
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 112)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 분취용 HPLC 방법 F로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 171: (* S )-2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00608
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 113)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 95℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (118.4 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치 377.17 m/z 실측치 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.61 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.21 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 172: (* R )-2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00609
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 113)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 또한 통상적인 가열보다는 95℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (120.4 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치 377.17 m/z 실측치 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.61 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.21 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 173: (* R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00610
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 114)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 C로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z 실측치 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.24 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
실시예 174: (* S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00611
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 114)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 라세미 생성물을 SFC 방법 C로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (146 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z 실측치 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 4.24 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
실시예 175: 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)- N -메틸피콜린아미드.
Figure pct00612
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 115)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F4N5O2에 대한 질량 이론치, 435.1; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.82 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.80 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).
실시예 176: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00613
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 115)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F4N6O에 대한 질량 이론치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 177: (* S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00614
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 115)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 I로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C19H14F4N6O에 대한 질량 이론치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.79 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.18 - 4.91 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 178: (* R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00615
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 115)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 I로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C19H14F4N6O에 대한 질량 이론치, 418.1; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.53 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.7, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 5.20 - 4.91 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 179: (* S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00616
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 115)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N6O에 대한 질량 이론치, 432.1; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.16 - 4.96 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
실시예 180: (* R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00617
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 115)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N6O에 대한 질량 이론치, 432.1; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
실시예 181: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-4-온.
Figure pct00618
단계 A에서 3-브로모-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 67) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4-온 (중간체 116)을 사용하고 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 73, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12FN5O2에 대한 질량 이론치 349.1; m/z 실측치 350.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.66 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 4.88 (m, 2H), 4.67 (m, 2H).
실시예 182: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-4-온.
Figure pct00619
단계 A에서 3-브로모-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 67) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4-온 (중간체 117)을 사용하고 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 73, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H11FN6O2에 대한 질량 이론치 350.3; m/z 실측치 351.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H).
실시예 183: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00620
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H16FN5O2에 대한 질량 이론치, 353.1; m/z 실측치, 354.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.42-8.41 (m,1H), 8.08 (dd, J = 5.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
실시예 184: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00621
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 118)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14FN5O에 대한 질량 이론치, 335.1; m/z 실측치, 336.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 6.96 (m, 3H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.44 (qd, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H).
실시예 185: 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00622
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 118)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (qd, J = 6.1, 4.2 Hz, 2H).
실시예 186: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00623
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13FN6O에 대한 질량 이론치, 336.3; m/z 실측치, 337.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.62 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 2H).
실시예 187: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00624
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치, 350.4; m/z 실측치, 351.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.27 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.61 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 2H).
실시예 188: 2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00625
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 120)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H12F2N6O에 대한 질량 이론치, 354.1; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H).
실시예 189: 2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00626
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 120)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 단계 B에서 TFA/DCM 대신 HCl/디옥산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H14F2N6O에 대한 질량 이론치, 368.1; m/z 실측치, 369.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.23 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 9.9, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H).
실시예 190: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00627
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 2-메톡시-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,5-나프티리딘 (중간체 30)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O2에 대한 질량 이론치, 377.1; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.66 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.52 - 2.30 (m, 2H).
실시예 191: ( R/S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00628
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 121)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.54 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 3H), 4.46 - 4.32 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.0, 9.4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.4, 9.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 192: ( R/S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00629
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 121)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.39 (s, 1H), 7.65 - 7.17 (m, 4H), 7.10 - 6.83 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 49.7, 13.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.25 (s, 3H).
실시예 193: (* S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00630
(R/S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (실시예 192)의 키랄 분리 후 표제 화합물을 수득하였다. 정제를 SFC를 통해 수행하였다 (고정상: Chiralpak AD, 5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 35% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 65% CO2, 12분 동안 2 mL/분의 유량 및 220 nm에서 모니터링). 두 번째 피크는 7.10분에서 용출된다. 거울상 순도: 98.8%. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 194: (* R )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00631
(R/S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (실시예 192)의 키랄 분리 후 표제 화합물을 수득하였다. 정제를 SFC를 통해 수행하였다 (고정상: Chiralpak AD, 5 μm 250 x 21 mm, 이동상: 35% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 65% CO2, 12분 동안 2 mL/분의 유량 및 220 nm에서 모니터링). 첫 번째 피크는 5.29분에서 용출된다. 거울상 순도: 98.7%. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.1, 8.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 195: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(티에노[3,2- b ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00632
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1- c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 122)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 (중간체 29)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN4OS에 대한 질량 이론치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.3, 8.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.50 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 196: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00633
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-메탄 (1/1) (중간체 122)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치, 350.4; m/z 실측치, 351.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 10.8, 9.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.2, 8.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 197: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00634
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-메탄 (1/1) (중간체 122)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치, 364.4; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 198: (* S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00635
단계 A: (라세미)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. 단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 123)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. (라세미)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (62.1 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치 350.13 m/z, 실측치 351.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.29 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 199: (* R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00636
표제 화합물을 실시예 198의 SFC 정제로부터 백색 고체로서 단리하였다 (27.5 mg, 13%). LC-MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치 350.13 m/z, 실측치 351.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.37 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 200: (* S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00637
단계 A: (라세미)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 123)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. (라세미)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진을 SFC 방법 C로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (54.0 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.15 m/z, 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.27 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 201: (* R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00638
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 123)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 C로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (50.9 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.15 m/z, 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.39 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 202: (5* S ,7* R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00639
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 시스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 124)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL) 및 CH3CN (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (25.5 mg, 26%)을 수득하였다. LCMS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.14 m/z, 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.03 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 203: (5* R ,7* S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00640
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 시스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 124)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL) 및 CH3CN (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (33.8 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.14 m/z, 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.22 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 2.36 (br dd, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52 (br d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 204: (5* R ,7* R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00641
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 트랜스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 125)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 C로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL) 및 CH3CN (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (26.2 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.38 m/z 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.32 (br s, 1H), 8.56-8.31 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.07 (br d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 205: (5* S ,7* S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00642
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 트랜스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 125)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 C로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL) 및 CH3CN (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (26.6 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.38 m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.17 (br s, 1H), 8.57-8.31 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (br dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.03 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.63 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.72 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 (br d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 206: (5* S ,7* R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00643
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 시스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 124)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 H로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL) 및 CH3CN (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (62.7 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z, 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.81 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 207: (5* R ,7* S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00644
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 시스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 124)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 H로 추가로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL) 및 CH3CN (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 백색 고체 (72 mg, 조 물질)를 수득하고, 그 후 이를 분취용 HPLC 방법 I로 처리하여 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (55.6 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z, 실측치 379.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.36 -2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.75 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 208: (5* R ,7* R )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00645
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 트랜스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 125)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 생성물을 물 (10 mL)/CH3CN (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (32.8 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z, 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.15 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.07 (td, J = 2.8, 14.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 209: (5* S ,7* S )-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00646
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 트랜스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 125)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B의 생성물을 SFC 방법 D로 추가로 정제하였다. 생성물을 물 (10 mL)/CH3CN (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/에탄올을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (33.3 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.16 m/z, 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.50 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.69-4.56 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 210: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진-6,3'-옥세탄].
Figure pct00647
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[옥세탄-3,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 126)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O2에 대한 질량 이론치, 377.1; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.91 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 4.74 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).
실시예 211: 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[옥세탄-3,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00648
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[옥세탄-3,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 126)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5O2에 대한 질량 이론치, 391.1; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.99 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 212: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00649
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 127)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.4; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
실시예 213: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00650
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 127)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치, 377.4; m/z 실측치, 378.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 벤젠-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.57 (s, 6H).
실시예 214: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(티에노[3,2- b ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00651
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 128)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 (중간체 29)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN4OS에 대한 질량 이론치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
실시예 215: N -(4-(2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제핀-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00652
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판 (중간체 129)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN4O2에 대한 질량 이론치, 366.4; m/z 실측치, 367.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H).
실시예 216: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제판.
Figure pct00653
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판 (중간체 129)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치, 349.4; m/z 실측치, 350.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 벤젠-d 6) δ 13.76 (s, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 1.27 - 1.07 (m, 4H).
실시예 217: 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제판.
Figure pct00654
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판 (중간체 129)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치, 363.4; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H).
실시예 218: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제판.
Figure pct00655
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판 (중간체 130)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C18H15FN6O에 대한 질량 이론치 350.13 m/z, 실측치 351.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.40 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 2H).
실시예 219: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제판.
Figure pct00656
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판 (중간체 130)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.15 m/z, 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H).
실시예 220: 7-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘.
Figure pct00657
단계 A에서 중간체 52 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 38)을 사용하고 중간체 185 대신 7-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 191)을 사용한 것을 제외하고는 4-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 279), 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H13FN6에 대한 질량 이론치 320.1; m/z 실측치 321.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 12.95 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.63 (quin, J = 7.2 Hz, 2H).
실시예 221: 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00658
단계 A. 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드. n-BuLi (2.1 mL, 헥산 및 THF 중 1 M, 2.1 mmol)를 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39, 200 mg, 0.709 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (434 μL, 2.13 mmol)으로 이루어진 -78℃ 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (64 μL, 3.6 mmol)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 현탁액을 여과를 통해 단리하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 세척한 후 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (400 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C17H21BFN3O2에 대한 질량 이론치 329.2; m/z 실측치 280.8 [M-Pin+Na]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) d 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 4.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 1.20 (s, 12H).
단계 B. 5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (350 mg, 0.595 mmol), 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204, 156 mg, 0.397 mmol), 및 Cs2CO3 (388 mg, 1.19 mmol)을 40 mL 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2-메틸-2-부탄올 (10 mL) 및 H2O (2 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium® A Pd G3 (29 mg, 0.040 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시키고, FCC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0~1:1)로 정제하여 생성물 (220 mg, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C23H26F2N6OSi에 대한 질량 이론치 468.2; m/z 실측치 469.2 [M+H]+.
단계 C. 5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 TFA (10 mL)를 5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (220 mg, 0.282 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 NH3/CH3OH (2 M, 10 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Boston Prime C18 150*30 mm*5 um 컬럼 (용출제: 25%~55% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3H2O)을 사용)로 정제하여 여전히 불순한 생성물을 수득하였다. 불순한 생성물을 DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 mm x 30 mm x 5 μm에서 SFC로 추가로 정제하였다 (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v)). 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (15.0 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C17H12F2N6에 대한 질량 이론치 338.1; m/z 실측치 339.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.69 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H).
실시예 222: 6-(디플루오로메틸)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00659
단계 A에서 중간체 37 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 221)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N6에 대한 질량 이론치 370.1; m/z 실측치 371.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.81 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H).
실시예 223: 1-에틸-5-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00660
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39, 50 mg, 0.18 mmol), 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31, 53 mg, 0.19 mmol), CataCXium® A Pd G3 (13 mg, 0.018 mmol), 및 Cs2CO3 (173 mg, 0.532 mmol)을 2-메틸-2-부탄올 (0.82 mL)과 물 (0.13 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 바이알을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 5.5시간 동안 85~90℃의 예열 가열 블록에 두었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (Basic AQQU Prep, 25분에 걸쳐 ACN/NH4OH 0~100%를 이용)에 의해 표제 화합물 (52.9 mg, 0.152 mmol, 86%)을 수득하였다. MS (ESI): C19H17FN6에 대한 질량 이론치 348.1; m/z 실측치 349.2 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.76 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 224: 3-클로로-5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00661
DMF (0.84 mL) 중 5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 4 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 N-클로로숙신이미드 (12.9 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 2.25시간 후 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (X 3)로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (ACCQ-prep. HPLC (H2O 중 0.05% TFA 및 CH3CN 중 0.05% TFA), 이어서 순수한 분획의 동결건조에 의해 표제 화합물 (16.3 mg, 0.0421 mmol, 50%)을 수득하였다. MS (ESI): C18H13ClF2N6에 대한 질량 이론치 386.1; m/z 실측치 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.06 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.56 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (td, J = 7.7, 7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.60 (d, J = 3.6 Hz, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 225: 4-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘.
Figure pct00662
단계 A에서 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 38)을 사용한 것을 제외하고는 4-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 279), 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H15FN6에 대한 질량 이론치 334.1; m/z 실측치 335.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 5H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 226: 5-[(5 S )-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00663
라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181) 대신 (S)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 41)을 사용하고 키랄 SFC를 수행하지 않은 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N4에 대한 질량 이론치 336.1; m/z 실측치 337.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 8.36 (dt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.98 - 5.70 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 3.57 - 3.20 (m, 2H).
실시예 227: 5-플루오로-4-[(5 S )-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00664
단계 A에서 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 (S)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 41)을 사용한 것을 제외하고는 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 280) 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5에 대한 질량 이론치 355.1; m/z 실측치 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 10.79 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.99 - 5.64 (m, 1H), 4.67 - 4.40 (m, 2H), 3.54 - 3.11 (m, 2H).
실시예 228: 4-[(5 R )-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00665
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (R)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 150)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F2N5에 대한 질량 이론치, 337.1; m/z 실측치 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.60 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.04 - 5.83 (m, 1H), 4.69 - 4.38 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H).
실시예 229: N -[4-[(5 S )-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-2-피리딜]아세트아미드.
Figure pct00666
라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181) 대신 (S)-3-브로모-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 41)을 사용하고 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드을 사용하고 키랄 SFC를 수행하지 않은 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F2N4O에 대한 질량 이론치 354.1; m/z 실측치 355.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ 8.28 - 7.87 (m, 3H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 5.91 - 5.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 3.62 - 3.34 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 230: 4-[5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00667
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 155)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5에 대한 질량 이론치 355.1; m/z 실측치 356.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 14.1 Hz, 2H).
실시예 231: 4-[2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00668
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 151)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)2Cl2를
사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5에 대한 질량 이론치 347.2; m/z 실측치 348.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
실시예 232: 4-[2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00669
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 151)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)2Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN5에 대한 질량 이론치 361.2; m/z 실측치 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 12.59 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 233: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00670
N2를 5분 동안 살포한, 2-메틸-2-부탄올 (4 mL), 및 H2O (1 mL) 중 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 152, 200 mg, 0.645 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (, 344 mg, 0.775 mmol), 및 Cs2CO3 (632 mg, 1.94 mmol)의 용액에 CataCXium®A Pd G3 (48 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하고, 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 이를 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사의 정제 (분취용 HPLC, Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm 컬럼을 사용 (용출제: 22%~52% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH))에 의해 표제 화합물 (98.1 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H18FN5에 대한 질량 이론치 347.2; m/z 실측치 348.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 11.52 (br s, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 5.93 - 5.79 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
실시예 234: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00671
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 152)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6에 대한 질량 이론치 348.2; m/z 실측치 349.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.50 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
실시예 235: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00672
단계 A. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-6-메틸-1-토실-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 152, 135 mg, 0.437 mmol), 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 219, 150 mg, 0.364 mmol), Cs2CO3 (357 mg, 1.09 mmol), 2-메틸-2-부탄올 (4 mL), 및 H2O (1 mL)를 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium®A Pd G3 (27 mg, 0.037 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하고, 이를 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~33% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (108 mg, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C28H26FN5O2S에 대한 질량 이론치 515.2; m/z 실측치 516.1 [M+H]+.
단계 B. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-6-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘. NaOH (1.0 mL, 물 중 2 M, 2.1 mmol)를 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (108 mg, 0.209 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사의 정제 (분취용 HPLC, Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼을 사용 (용출제: 33%~63% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3))에 의해 표제 화합물 (29.6 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H20FN5에 대한 질량 이론치 361.2; m/z 실측치 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 9.85 (br s, 1H), 8.55 - 8.29 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.97 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 236: 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00673
단계 A. (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)보론산. N2 하에 n-BuLi (1.8 mL, THF 중 1.6 M, 2.9 mmol)를 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 152, 300 mg, 0.967 mmol), 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.60 mL, 2.9 mmol) 및 건조 THF (10 mL)로 이루어진 -5℃ (드라이 아이스/물) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 H2O (1 mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 여과를 통해 단리하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 세척한 후 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (400 mg, 조 물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. 5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘. (2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)보론산 (240 mg, 조 물질), 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204, 172 mg, 0.437 mmol), K3PO4 (278 mg, 1.31 mmol) 및 1,4-디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL)를 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(dtbpf)Cl2 (29 mg, 0.044 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하고, 이를 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 0~25% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 41%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C25H30F2N6OSi에 대한 질량 이론치 496.2; m/z 실측치 497.1 [M+H]+.
단계 C. 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (150 mg, 0.302 mmol), TFA (1.5 mL), 및 디클로로메탄 (3 mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하고,이를 메탄올 (5 mL)로 희석시키고, 그 후 메탄올 중 7 M 암모니아 (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 μm 컬럼 (용출제: 35%~65% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH)을 사용)로 정제하여 여전히 불순한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 여전히 불순한 화합물을 수득하였다. 생성물을 DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 mm x 30 mm x 5 μm에서 SFC로 추가로 정제하였다 (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v)). 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (17.6 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C19H16F2N6에 대한 질량 이론치 366.1; m/z 실측치 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.71 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
실시예 237: 3-클로로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4 H -피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00674
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9) 대신 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 234)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClFN6에 대한 질량 이론치 382.1; m/z 실측치 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 10.9 Hz, 6H).
실시예 238: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00675
단계 A에서 중간체 37 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 152)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN6에 대한 질량 이론치 362.2; m/z 실측치 363.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.26 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.69 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.15 - 3.92 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).
실시예 239: 6-(디플루오로메틸)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00676
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 152)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 221)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N6에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 11.65 (br s, 1H), 8.39 - 8.14 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 6.93 - 6.59 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
실시예 240: 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00677
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 152)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 223)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F2N6에 대한 질량 이론치, 380.2; m/z 실측치 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 11.24 (br s, 1H), 8.45 - 8.12 (m, 1H), 7.88 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.68 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 241: 4-[2-(4-플루오로페닐)-5,5-비스(메틸-d 3 )-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00678
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5-비스(메틸-d3)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 153)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H12D6FN5에 대한 질량 이론치, 353.2; m/z 실측치 354.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 12.07 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.09 - 6.84 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 2.86 (s, 2H).
실시예 242: 4-[2-(4-플루오로페닐)-5,5-비스(메틸-d 3 )-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸- 1H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00679
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5-비스(메틸-d3)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 153)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H14D6FN5에 대한 질량 이론치, 367.2; m/z 실측치 368.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.67 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 243: 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-비스(메틸-d 3 )-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00680
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-비스(메틸-d3)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 154)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H10D6F2N6에 대한 질량 이론치, 372.2; m/z 실측치 373.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.70 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.75 (s, 2H).
실시예 244: 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-비스(메틸-d 3 )-4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00681
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-비스(메틸-d3)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 154)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 223)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H12D6F2N6에 대한 질량 이론치 386.2; m/z 실측치 387.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 10.82 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.58 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.67 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
실시예 245: 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00682
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 156)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5에 대한 질량 이론치 347.2; m/z 실측치 348.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) : d 13.61 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).
실시예 246: 4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00683
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 156)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CcataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN5에 대한 질량 이론치 361.2; m/z 실측치 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.38 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
실시예 247: 2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,1'-시클로프로판].
Figure pct00684
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 157)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.57 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 2H).
실시예 248: 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,1'-시클로프로판].
Figure pct00685
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 157)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5에 대한 질량 이론치 359.2; m/z 실측치 360.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.32 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.82 - 0.77 (m, 2H).
실시예 249: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,5-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-6,1'-시클로프로판].
Figure pct00686
단계 A에서 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 158)을 사용한 것을 제외하고는 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 280) 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN6에 대한 질량 이론치 346.1; m/z 실측치 347.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d): δ 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 250: ( *S )-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00687
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 159)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 정제 (DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: I (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H14F3N5에 대한 질량 이론치 381.1; m/z 실측치 382.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.62 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 2H) 및 (*R)-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 251).
실시예 251: ( *R )-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00688
표제 화합물을 실시예 250의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H14F3N5에 대한 질량 이론치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 2H).
실시예 252: ( *S )-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00689
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 159)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 217)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (SFC를 통해 (DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: I (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H16F3N5에 대한 질량 이론치 395.1; m/z 실측치 396.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.54 - 7.37 (m, 3H), 7.03 - 6.86 (m, 3H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 3.39 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.79 - 1.59 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다; 및 (*R)-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 253).
실시예 253: ( *R )-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00690
표제 화합물을 실시예 252의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H16F3N5에 대한 질량 이론치 395.1; m/z 실측치 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.05 - 6.84 (m, 3H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 3.39 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 254: ( *S )-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00691
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 160)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC로 정제하였다 (DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: IPA (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~55%: 45% (v/v)): MS (ESI): C19H13F3N6에 대한 질량 이론치 382.1; m/z 실측치 383.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.52 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); 및 *R-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 255).
실시예 255: ( *R ) - 1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00692
표제 화합물을 실시예 254의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H13F3N6에 대한 질량 이론치 382.1; m/z 실측치 383.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.53 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H).
실시예 256: ( *S )-3-(3-클로로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00693
단계 A. 2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸]. 단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 160)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H13F3N6에 대한 질량 이론치, 382.1; m/z 실측치, 383.0 [M+H]+.
단계 B. ( *R )-3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판]. 2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (500 mg) 및 N-클로로숙신이미드 (262 mg, 1.96 mmol)을 DMF (4 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (200 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc (2 x)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 정제하고 (분취용 HPLC, Boston Green ODS C18 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 38%~68% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH)), 그 후 키랄 SFC로 분할하여 (DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250 mm x 30 mm, 5 μm (등용매 용출: I (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 20%: 80%~20%: 80% (v/v))), 표제 화합물 및 (*R)-3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 257)을 수득하였다. MS (ESI): C19H12ClF3N6에 대한 질량 이론치, 416.1; m/z 실측치 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.9, 5.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 3.27 - 2.96 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 2H).
실시예 257: ( *R )-3-(3-클로로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00694
표제 화합물을 실시예 256의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H12ClF3N6에 대한 질량 이론치 416.1; m/z 실측치 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.80 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 2H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 3.27 - 2.93 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H).
실시예 258: ( *S )-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4' H ,6' H -스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2- b ]피라졸].
Figure pct00695
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 160)을 사용하고 리튬 2-(2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 231) 대신 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230)을 사용하고 TFA, 암모니아 및 메탄올 대신 탈보호 시약으로서 디옥산 중 4 N HCl을 사용한 것을 제외하고는 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 221)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 혼합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC (DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3 함유): 초임계 CO2, 35%: 65%~35%: 65% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C19H12F4N6에 대한 질량 이론치 400.1; m/z 실측치 401.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.72 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H); 및 (*R)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 259).
실시예 259: ( *R )-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00696
표제 화합물을 실시예 258의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H12F4N6에 대한 질량 이론치 400.1; m/z 실측치 401.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.72 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.28 - 3.07 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H).
실시예 260: ( *S )-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00697
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸] (중간체 160)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 및 (*R)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 261)을 SFC 정제를 통해 단리하였다 (DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 um (용출제: 55%~55% (v/v) 초임계 CO2 (EtOH 및 H2O + 0.1% NH3 중))). MS (ESI): C20H15F3N6에 대한 질량 이론치 396.1; m/z 실측치 397.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.27 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.75-7.89 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 3.29-3.32 (m,1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.83-2.00 (m, 2H).
실시예 261: ( *R )-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00698
표제 화합물을 실시예 260의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H15F3N6에 대한 질량 이론치 396.1; m/z 실측치 397.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.28 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 7.74-7.89 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.83-2.01 (m, 2H).
실시예 262: ( *S )-3'-(3-클로로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4' H ,6' H -스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2- b ]피라졸].
Figure pct00699
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9) 대신 *S -1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 260)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 2시간 후, 추가의 NaH (광유 중 60%, 0.78 당량) 및 N-클로로숙신이미드 (0.83 당량)를 첨가하였다. MS (ESI): C20H14ClF3N6에 대한 질량 이론치 430.1; m/z 실측치, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.18 - 8.05 (m, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 16.7, 4.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.92 - 1.63 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 263: ( *R )-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00700
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 160)을 사용하고 리튬 2-(2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 231) 대신 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 205)을 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 221 Z56)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 및 (*S)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 264)을 키랄 SFC로 분할하였다 (DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 55%: 45%~55%: 45% (v/v))). MS (ESI): C20H14F4N6에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.49 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 2H).
실시예 264: ( *S )-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00701
표제 화합물을 실시예 263의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H14F4N6에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.49 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 2H).
실시예 265: ( *R )-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00702
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',6'-디히드로스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 160)을 사용하고 리튬 2-(2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 231) 대신 4-브로모-5-플루오로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 208)을 사용한 것을 제외하고는 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 221)과 유사한 방식으로 표제 화합물의 혼합물을 제조하였다. 표제 화합물 및 (*S)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판] (실시예 266)을 키랄 SFC로 분할하였다 (DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: i-PrOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v))). MS (ESI): C21H16F4N6에 대한 질량 이론치 428.1; m/z 실측치 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.08 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 3.18 - 2.89 (m, 2H), 2.53 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 5H).
실시예 266: ( *S )-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2- b ]피라졸-5,2'-시클로프로판].
Figure pct00703
표제 화합물을 실시예 265의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H16F4N6에 대한 질량 이론치 428.1; m/z 실측치 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.09 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.52 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 5H).
실시예 267: (4a R ,5a R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00704
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (4aR,5aR)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 162)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14FN5에 대한 질량 이론치, 331.1; m/z 실측치, 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.57 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 2.98 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H).
실시예 268: (4a S ,5a S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00705
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (4aS,5aS)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 161)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14FN5에 대한 질량 이론치 331.1; m/z 실측치 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.58 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1 H), 0.62 - 0.56 (m, 1H).
실시예 269: (4a R ,5a R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00706
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (4aR,5aR)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 162)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.33 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.99 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.26 - 1.11 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 1H).
실시예 270: (4a S ,5a S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00707
단계 A에서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (4aS,5aS)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 161)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.34 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 2.99 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H).
실시예 271: (4a S ,5a S )-3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00708
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9) 대신 (4aS,5aS)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12ClFN6에 대한 질량 이론치 366.1; m/z 실측치 367.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.49 (dd, J = 4.8, 4.1 Hz, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 53.3, 17.1 Hz, 1H), 2.35 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 1.29 (dt, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 0.72 - 0.49 (m, 1H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 272: (4a S ,5a S )-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00709
(5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182) 대신 (4aS,5aS)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 48)을 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F2N6에 대한 질량 이론치 350.1; m/z 실측치 351.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.41 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 17.3, 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 1.34 - 1.14 (m, 1H), 0.82 - 0.64 (m, 1H).
실시예 273: (4a S ,5a S )-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4 a ,5,5 a -테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00710
5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235) 대신 5-플루오로-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 237)을 사용하고 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182) 대신 (4aS,5aS)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 48)을 사용하고 TFA 대신 디옥산 중 4 N HCl을 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N6에 대한 질량 이론치 364.1; m/z 실측치 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.72 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 17.3, 6.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 1.3 2 - 1.15 (m, 1H), 0.75 - 0.58 (m, 1H).
실시예 274: (4a S ,5a S )-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4 a ,5,5 a -테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00711
(5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182) 대신 (4aS,5aS)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 48)을 사용하고 5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235) 대신 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 236)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 358과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N6에 대한 질량 이론치 378.1; m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.30 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.02 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.24 (m, 1H), 0.76 - 0.56 (m, 1H).
실시예 275: (라세미) 2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-3 b ,4,4 a ,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00712
5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 라세미 (3bS,4aR)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 218)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 280과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14FN5에 대한 질량 이론치 331.1; m/z 실측치 332.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 1H), 2.56 - 2.37 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 1 H).
실시예 276: (3 b*R ,4 a*S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-3 b ,4,4 a ,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00713
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 라세미 (3bS,4aR)-3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 163)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)2Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 및 (3b*S,4a*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸 (실시예 277)을 SFC로 단리하였다 (DAICEL CHIRALPAK AD-H 250 mm x 30 mm, 5 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v))). MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 1H).
실시예 277: (3 b*S ,4 a*R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-3 b ,4,4 a ,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2- b ]피라졸.
Figure pct00714
표제 화합물을 실시예 277의 키랄 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.49 - 2.30 (m, 2H), 1.34 (s, 1H), 0.81 - 0.72 (m, 1H).
실시예 278: 4-[5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00715
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 54)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H13F4N5에 대한 질량 이론치 387.1; m/z 실측치 388.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.82 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 2H).
실시예 279: 4-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘.
Figure pct00716
단계 A. 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘. 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 212, 140 mg, 0.423 mmol)을 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52, 126 mg, 0.422 mmol), B2Pin2 (154 mg, 0.606 mmol), K3PO4 (280 mg, 1.32 mmol) 및 1,4-디옥산/H2O (10:1, 3.3 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(t-Bu3P)2 (28 mg, 0.055 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 70%~100% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH)을 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (35 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C25H29F3N6OSi에 대한 질량 이론치 514.2; m/z 실측치 515.1 [M+H]+.
단계 B. 4-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘. 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (35 mg, 0.056 mmol), TFA (2 mL), 및 디클로로메탄 (1 mL)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올 (5 mL)로 희석시키고, 메탄올 중 7 M NH3 (2 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 35%~65% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.2% HCOOH)을 사용)로 정제하여 표제 화합물 (12.8 mg, 60%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C19H15F3N6에 대한 질량 이론치 384.1; m/z 실측치 385.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 11.06 (br s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 3H), 4.60 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (tt, J = 6.9, 13.4 Hz, 2H).
실시예 280: 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00717
단계 B에서 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (단계 A로부터의 생성물) 대신 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222)을 사용하고 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204) 대신 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 CatacXium Pd G4®를 사용하고 16시간 대신 2시간 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 221, 단계 B~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H13F4N5에 대한 질량 이론치 387.1; m/z 실측치, 388.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.62 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.55 - 2.26 (m, 2H).
실시예 281: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00718
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (2-아미노피리딘-4-일)보론산을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 57)을 사용하여 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5에 대한 질량 이론치 337.2; m/z 실측치 338.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 6.33 - 6.24 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
실시예 282: 5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00719
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 57)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222)을 사용하여 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F2N6에 대한 질량 이론치 380.2; m/z 실측치 381.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 283: 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-비스(메틸-d 3 )-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00720
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 168)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H13D6FN6에 대한 질량 이론치 368.2; m/z 실측치 369.5 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.48 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 - 7.62 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H).
실시예 284: ( *S )-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(4-피리딜)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00721
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 피리딘-4-일보론산을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 60)을 사용하여 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 및 (*R)-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(4-피리딜)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘을 키랄 SFC를 사용하여 분할하였다 (CHIRALPAK IC 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 40%: 60%~40%: 60% (v/v)). MS (ESI): C19H18F2N4에 대한 질량 이론치 340.2; m/z 실측치 341.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 8.51 - 8.35 (m, 3H), 7.87 - 7.70 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 2H), 1.11 (s, 3H).
실시예 285: ( *R )-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(4-피리딜)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5 -a ]피리딘.
Figure pct00722
표제 화합물을 실시예 284의 키랄 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H18F2N4에 대한 질량 이론치 340.2; m/z 실측치 341.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 8.54 - 8.34 (m, 3H), 7.90 - 7.68 (m, 2H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.62 (m, 2H), 1.11 (s, 3H).
실시예 286: ( *S )-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00723
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (2-아미노피리딘-4-일)보론산을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 60)을 사용하여 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 및 (*R)-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피리딘-2-아민 (실시예 287)을 키랄 SFC를 사용하여 분할하였다 (DAICEL CHIRALPAK IG 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: MeOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 50%: 50%~50%: 50% (v/v))). MS (ESI): C19H19F2N5에 대한 질량 이론치 355.2; m/z 실측치 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.62 (m, 3H), 6.41 - 6.26 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.65 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).
실시예 287: ( *R )-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]피리딘-2-아민.
Figure pct00724
표제 화합물을 실시예 286의 키랄 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H19F2N5에 대한 질량 이론치 355.2; m/z 실측치 356.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 3H), 6.37 - 6.25 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).
실시예 288: (라세미) 3-(2,5-디플루오로-4-피리딜)-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00725
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 (2,5-디플루오로피리딘-4-일)보론산을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 60)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F4N4에 대한 질량 이론치 376.1; m/z 실측치 377.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 2H), 1.11 (s, 3H).
실시예 289: ( *R )-5-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00726
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 224)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 60)을 사용하여 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 및 (*S)-5-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 290)을 키랄 SFC를 사용하여 분할하였다 (DAICEL CHIRALPAK IC 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 50%: 50%~50%: 50% (v/v))). MS (ESI): C21H19F2N5에 대한 질량 이론치 379.2; m/z 실측치 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 6.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.13 (s, 3H).
실시예 290: ( *S )-5-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]피라졸로[1,5 -a ]피리딘.
Figure pct00727
표제 화합물을 실시예 289의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H19F2N5에 대한 질량 이론치 379.2; m/z 실측치 380.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 8.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.60 - 6.58 (m, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
실시예 291: ( *R )-3-클로로-4-(6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00728
실시예 9 대신 (R)-4-(6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 51)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17ClF2N6에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): d δ 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 13.0, 5.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 1.93 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 292: ( *R )-5-플루오로-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00729
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 60)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물의 혼합물을 제조하였다. 정제 (SFC, DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: IPA (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: MS (ESI): C20H17F3N6에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.71 (s, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 4.68 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.97 - 1.62 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 3H); 및 (*S)-5-플루오로-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 293).
실시예 293: ( *S )-5-플루오로-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00730
표제 화합물을 실시예 292의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H17F3N6에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.72 (s, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 4.57 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 2H), 1.93 - 1.62 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 3H).
실시예 294: ( *R )-5-플루오로-4-(6-(플루오로메틸- d 2 )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸- d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00731
단계 A. 5-플루오로-4-(6-(플루오로메틸- d 2 )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. 3-브로모-6-(플루오로메틸-d 2)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 169, 230 mg, 0.662 mmol), 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230, 345 mg, 0.994 mmol), B2Pin2 (252 mg, 0.992 mmol) 및 Cs2CO3 (648 mg, 1.99 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(t-Bu3P)2 (34.2 mg, 0.067 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하고, 그 후 다음에 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0~75% EtOAc)로 정제하여 조 화합물 (120 mg )을 백색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 분취용 HPLC (Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 μm (용출제: 55%~85% (v/v) MeCN 및 H2O 0.225% HCOOH)를 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. ( *R )-5-플루오로-4-(6-(플루오로메틸-d 2 )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. HCl/1,4-디옥산 (5 mL)을 5-플루오로-4-(6-(플루오로메틸-d 2)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (120 mg, 0.246 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Welch Xtimate C18 150 mm x 30 mm x 5 μm (용출제: 35%~65% (v/v) MeCN 및 H2O + 0.05% NH3 + 10 mM NH4HCO3)를 사용), 이어서 키랄 SFC로 정제하였다 (DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm x 30 mm x 10 μm) (등용매 용출: IPA (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v))). MS (ESI): C20H12D5F3N6에 대한 질량 이론치 403.2; m/z 실측치 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 10.70 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H).
실시예 295: ( *S )-5-플루오로-4-(6-(플루오로메틸- d 2 )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸- d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00732
(*R)-5-플루오로-4-(6-(플루오로메틸-d 2)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 294)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H12D5F3N6에 대한 질량 이론치 403.2; m/z 실측치 404.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 10.73 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H).
실시예 296: ( *S )-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00733
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 165)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC를 통한 정제 (DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm, 10 um) (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 40%: 60%~40%: 60% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H21FN6O에 대한 질량 이론치 392.2; m/z 실측치 393.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 5.1, 12.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.56 (s , 3H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H); 및 (*R)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 297).
실시예 297: ( *R )-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00734
표제 화합물을 실시예 296의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H21FN6O에 대한 질량 이론치 392.2; m/z 실측치 393.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 1H).
실시예 298: ( *S )-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00735
중간체 152 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61)을 사용한 것을 제외하고는 4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 235)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (다음을 통한 것임: 키랄 SFC, Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm x 30 mm, 10 um) (등용매 용출: MeOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 35%: 65%~35%: 65% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C22H21F2N5O에 대한 질량 이론치 409.2; m/z 실측치 410.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 10.26 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 1H); 및 (*R)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 299).
실시예 299: ( *R )-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘.
Figure pct00736
표제 화합물을 실시예 298의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C22H21F2N5O에 대한 질량 이론치 409.2; m/z 실측치 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 9.71 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.31 - 2 .17 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 1H).
실시예 300: ( *S )-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00737
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (SFC, DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm x 30 mm, 5 um) (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H18F2N6O에 대한 질량 이론치 396.2; m/z 실측치 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2. 98 - 2.78 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 1H).; 및 (*R)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 301).
실시예 301: ( *R )-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00738
표제 화합물을 실시예 300의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H18F2N6O에 대한 질량 이론치 396.2; m/z 실측치 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H).
실시예 302: ( *S )-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00739
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(tBu3P)2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC; DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 mm x 30 mm, 5 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 25%: 75%~25%: 75% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H17F3N6O에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.3 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.75 - 13.71 (m, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.57 (m, 2H), 4.54 - 4.34 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H); 및 (*R)-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 303).
실시예 303: ( *R )-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00740
표제 화합물을 실시예 302의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H17F3N6O에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치, 415.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.75 - 13.71 (m, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 8.01 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.57 (m, 2H), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.94 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H).
실시예 304: ( *S )-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00741
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)2Cl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (SFC: DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 5 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H20F2N6O에 대한 질량 이론치, 410.2; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 1H).; 및 (*R)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 305).
실시예 305: ( *R )-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00742
표제 화합물을 실시예 304의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H20F2N6O에 대한 질량 이론치 410.2; m/z 실측치 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.00 - 2.79 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 1H).
실시예 306: ( *S )-6-(디플루오로메틸)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00743
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 221)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC, DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H18F4N6O에 대한 질량 이론치 446.1; m/z 실측치 447.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.82 (s, 1H), 8.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (t, J = 56.0, 52.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.01 - 2.78 (m, 2H), 2.28 - 2 .14 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 1H); 및 (*R)-6-(디플루오로메틸)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 307).
실시예 307: ( *R )-6-(디플루오로메틸)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00744
표제 화합물을 실시예 306의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H18F4N6O에 대한 질량 이론치 446.1; m/z 실측치 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.82 (s, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (t, J = 56, 52 Hz, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.05 - 2.82 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1 H), 2.10 - 1.84 (m, 1H).
실시예 308: ( *S )-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00745
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 61)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 223)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC: DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 35%: 65%~35%: 65% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H19F3N6O에 대한 질량 이론치 428.2; m/z 실측치 429.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.50 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 1H); 및 (*R)-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 309).
실시예 309: ( *R )-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00746
표제 화합물을 실시예 308의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H19F3N6O에 대한 질량 이론치 428.2; m/z 실측치 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.55 - 13.44 (m, 1H), 8.33 - 8.14 (m, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.36 (m, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 2H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.86 (m, 1H).
실시예 310: ( *S )- 4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d 3 )메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5 -a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00747
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d3)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 171)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC: DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 55%: 45%~55%: 45% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H17D3F2N6O에 대한 질량 이론치 413.2; m/z 실측치 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.27 - 2.1 5 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 1H); 및 (*R)- 4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d3)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 311).
실시예 311: ( *R )- 4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d 3 )메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00748
표제 화합물을 실시예 310의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H17D3F2N6O에 대한 질량 이론치 413.2; m/z 실측치 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2 .10 - 1.83 (m, 1H).
실시예 312: ( *S )-4-[6-[(메톡시-d 3 )메틸-d 2 ]-6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00749
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d3)메틸-d 2)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 172)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC: DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 55%: 45%~55%: 45% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H15D5F2N6O에 대한 질량 이론치 415.2; m/z 실측치 416.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.26 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H); 및 (*R)-4-[6-[(메톡시-d3)메틸-d2]-6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 313).
실시예 313: ( *R )-4-[6-[(메톡시-d 3 )메틸-d 2 ]-6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00750
표제 화합물을 실시예 312의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H15D5F2N6O에 대한 질량 이론치 415.2; m/z 실측치 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.26 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.95 - 7.59 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.59 - 4.32 (m, 2H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 1H).
실시예 314: ( *S )-4-(6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00751
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 173)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC: DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 50%: 50%~50%: 50% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H16F4N6O에 대한 질량 이론치 432.1; m/z 실측치, 433.0 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.60 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 76.0 Hz, 76.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.38 (m, 2H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 3.02 - 2.79 (m, 2H), 2. 35 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 1H); 및 (*R)-4-(6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 315).
실시예 315: ( *R )-4-(6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00752
표제 화합물을 실시예 314의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H16F4N6O에 대한 질량 이론치 432.1; m/z 실측치 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.52 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 - 7.65 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 76.0 Hz, 76.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.38 (m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.06 - 2.78 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m , 1H), 2.18 - 1.88 (m, 1H).
실시예 316: ( *S )-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(트리플루오로메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00753
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((트리플루오로메톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 174)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC: DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H15F5N6O에 대한 질량 이론치 450.1; m/z 실측치 451.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.95 - 7.63 (m, 2H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.69 - 4.34 (m, 4H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.19 - 1.91 (m, 1H); 및 (*R)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(트리플루오로메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 317).
실시예 317: ( *R )-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(트리플루오로메톡시메틸)-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00754
표제 화합물을 실시예 316의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H15F5N6O에 대한 질량 이론치 450.1; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 7.96 - 7.63 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 4H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 1.89 (m, 1H).
실시예 318: ( *S )-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00755
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 166)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC (DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: MeOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 60%: 40%~60%: 40% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C22H23FN6O에 대한 질량 이론치 406.2; m/z 실측치 407.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.09 (s, 3H); 및 (*R)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 319).
실시예 319: ( *R )-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-5,7-디히드로-4 H -피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일]-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00756
표제 화합물을 실시예 318의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C22H23FN6O에 대한 질량 이론치 406.2; m/z 실측치 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H), 1.09 (s, 3H).
실시예 320: ( *R )-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00757
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 라세미 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 167)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC (Phenomenex-Cellulose-2 250 mm x 30 mm, 5 μm (등용매 용출: MeOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C23H23FN6O에 대한 질량 이론치 418.2; m/z 실측치 419.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.73 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.27 (m, 2H), 4.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.69 - 1.67 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 6H); 및 (*S)-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 321).
실시예 321: ( *S )-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘.
Figure pct00758
표제 화합물을 실시예 320의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C23H23FN6O에 대한 질량 이론치 418.2; m/z 실측치 419.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 6H).
실시예 322: (라세미) 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-카르보니트릴.
Figure pct00759
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴 (중간체 170)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제를 25분에 걸쳐 염기성 AQQU prep ACN/20 mM-NH4OH 0~100%에서 수행하였다. MS (ESI): C20H13D3FN7에 대한 질량 이론치, 376.1; m/z 실측치, 377.2 [M+H]+.
실시예 323: ( *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-카르보니트릴.
Figure pct00760
표제 화합물을 실시예 322의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다 [(고정상: Chiralpak IH 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올, 75% CO2) 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링]. MS (ESI): C20H13D3FN7에 대한 질량 이론치, 376.1; m/z 실측치, 377.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
실시예 324: ( *R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-카르보니트릴.
Figure pct00761
표제 화합물을 실시예 322의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다 [(고정상: Chiralpak IH 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올, 75% CO2) 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링]. MS (ESI): C20H13D3FN7에 대한 질량 이론치, 376.1; m/z 실측치, 377.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H).
실시예 325: ( *R )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00762
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (중간체 175)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC: [DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm x 30 mm, 10 μm) (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 60%: 40%~60%: 40% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H16F3N5에 대한 질량 이론치 395.1; m/z 실측치 396.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.58 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H). 13.60 (br s, 1H), 8.61 - 8.39 (m, 1H), 7.47 - 6.98 (m, 6H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.60 (m, 2H); 및 (*S)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (실시예 326).
실시예 326: ( *S )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00763
표제 화합물을 실시예 325의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H16F3N5에 대한 질량 이론치 395.14; m/z 실측치 396.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (br s, 1H), 8.61 - 8.39 (m, 1H), 7.47 - 6.98 (m, 6H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.60 (m, 2H).
실시예 327: ( *S )-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00764
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5', 7'-디히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (중간체 176)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 HPLC [DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm*30 mm, 5 um), 용출제: 25%~25% (v/v) EtOH + 0.1% NH3H2O)], 이어서 HPLC에 의한 추가 정제 [Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 um, 이동상 A: 물(0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건: 29% B~59%)])에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H15F3N6에 대한 질량 이론치 396.1; m/z 실측치 397.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.50 (br s, 1H), 8.46 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.68 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 2H); 및 (*R)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (실시예 328).
실시예 328: ( *R )-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00765
표제 화합물을 실시예 327의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H15F3N6에 대한 질량 이론치 396.1; m/z 실측치 397.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.50 (br s, 1H), 8.46 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 2H)
실시예 329: ( *S )-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00766
단계 A: 2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘].
3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (중간체 184, 240 mg, 0.536 mmol), 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230, 220 mg, 0.634 mmol), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (220 mg, 0.866 mmol), 및 Cs2CO3 (528 mg, 1.62 mmol)을 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 Ar을 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium®A -Pd-G3 (77.0 mg, 0.106 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물에 Ar을 추가 3분 동안 살포하고, 이를 2시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 가열하고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (50.0 mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C25H22F4N6O에 대한 질량 이론치 498.2; m/z 실측치 499.1 [M+H]+.
단계 B: 2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘]. HCl/1,4-디옥산 (2 mL, 8 mmol, 4 M)을 2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (50.0 mg, 0.100 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 MeCN (1 mL)으로 희석시키고, 수성 NH3·H2O (25%)로 pH= 9까지 염기성화하였다. 상기 혼합물을 이전의 배치와 합하고, 역상 실리카 겔 컬럼 (Agela C18, 4 g) (용출제로서 물 및 아세토니트릴을 사용) (이동상 A 물, 이동상 B 아세토니트릴, 이동상 B 35%~65%)으로 정제하여 표제 화합물 (40.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H14F4N6에 대한 질량 이론치 414.1 m/z 실측치; 415.1 [M+H]+. 정제 (SFC, DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm x 30 mm,10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 80%: 20%~80%: 20% (v/v)) 및 원하는 분획의 농축에 의해 다음을 수득하였다: 백색 분말로서의 표제 화합물 (6.1 mg, 15%의 수율): MS (ESI): C20H14F4N6에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 13.92 - 13.62 (m, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 4.50 - 4.26 (m, 2H), 2.94 - 2.58 (m, 2H), 2.12 - 1.64 (m, 4H); 및 백색 분말로서의 (*R)-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (실시예 330) (4.2 mg, 10%의 수율).
실시예 330: ( *R )-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00767
표제 화합물을 실시예 329, 단계 B의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H14F4N6에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.74 (br s, 1H), 8.58 - 8.48 (m, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 2H), 4.55 - 4.22 (m, 2H), 2.95 - 2.58 (m, 2H), 2.22 - 1.58 (m, 4H).
실시예 331: ( *S )-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00768
단계 A에서 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230) 대신 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 215)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329, 단계 A, B 및 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H16F4N6에 대한 질량 이론치 428.1; m/z 실측치 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4) d 8.27 - 8.09 (m, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 2H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 3H), 2.21 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 332: ( *R )-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00769
단계 A에서 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230) 대신 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 215)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329, 단계 A, B 및 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H16F4N6에 대한 질량 이론치 428.1; m/z 실측치 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) d 8.28 - 8.10 (m, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 4.50 - 4.24 (m, 2H), 2.96 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 3H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 333: ( *S )-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00770
단계 A에서 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230) 대신 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 209)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329, 단계 A, B 및 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC 방법: (DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um), 조건:이동상: A: CO2; 이동상: B: 0.1% NH3H2O ETOH, 유량: 70 mL/분, 구배 조건: 55% B~55%)의 대안적인 정제를 단계 C에서 이용하였다. MS (ESI): C22H18F4N6에 대한 질량 이론치 442.2; m/z 실측치 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.54 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 1H).
실시예 334: ( *R )-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00771
단계 A에서 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230) 대신 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 209)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329, 단계 A, B 및 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC 방법: (DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um), 조건:이동상: A: CO2; 이동상: B: 0.1%NH3H2O ETOH, 유량: 70 mL/분, 구배 조건: 55% B~55%)의 대안적인 정제를 단계 C에서 이용하였다. MS (ESI): C22H18F4N6에 대한 질량 이론치 442.2; m/z 실측치 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ13.11 (s, 1H), 8.15 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.54 (d, J =3.6 Hz, 3H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H).
실시예 335: (* S )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00772
단계 A에서 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (중간체 184) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (중간체 233)을 사용하고 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230) 대신 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 185)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329, 단계 A, B 및 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um)에서의 SFC의 대안적인 정제 (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3 함유): 초임계 CO2, 15%: 85%~15%: 85% (v/v))를 단계 C에 사용하였다. MS (ESI): C21H17F3N6에 대한 질량 이론치 410.2; m/z 실측치 411.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.64 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.63 (m, 2H).
실시예 336: (* R )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00773
단계 A에서 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (중간체 184) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (중간체 233)을 사용하고 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230) 대신 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 185)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329, 단계 A, B 및 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm*30 mm,10 um)에서의 SFC의 대안적인 정제 (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3 함유): 초임계 CO2, 15%: 85%~15%: 85% (v/v))를 단계 C에 사용하였다. MS (ESI): C21H17F3N6에 대한 질량 이론치 410.2; m/z 실측치 411.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.61 (br s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 2H).
실시예 337: (1 *S ,4' *S )-4'-클로로-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00774
DMF (2 mL) 중 (*R)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (실시예 328, 74 mg, 0.187 mol)의 용액에 NCS (26 mg, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 표제 화합물 및 (1*S,4'*R)-4'-클로로-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘] (실시예 338)을 정제하고 (분취용 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 80*40 mm*3 um, 이동상 A: 물 (0.05% NH3/H2O), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건: 29% B~59%)); 추가로 분취용 HPLC (Boston Green ODS 150*30 mm*5 um, 이동상 A: 물 (0.225%FA), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 35 mL/분, 구배 조건: 35% B~65%))로 정제하고 농축시켜 표제 화합물 (4 mg, 수율: 4%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H14ClF3N6에 대한 질량 이론치 430.1; m/z 실측치 431.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.57 (s, 1H), 8.54 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 4.60 (d, J =13.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J =13.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.08 (d, J =15.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H).
실시예 338: (1 *S ,4' *R )-4'-클로로-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5- a ]피리딘].
Figure pct00775
표제 화합물을 실시예 337로부터 정제하여 (분취용 HPLC (Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 um, 이동상 A: 물 (0.225%FA), 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건: 37% B~67%)), 표제 화합물 (6 mg, 7%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H14ClF3N6에 대한 질량 이론치 430.1 m/z 실측치 431.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.56 (s, 1H), 8.53 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 2H), 7.46 - 7.22 (m, 2H), 5.71 (br s, 1H), 4.59 - 4.25 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.17 (br d, J =13.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H).
실시예 339: (5 a*S ,6 a*R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00776
5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 라세미 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 178)을 사용한 것을 제외하고는 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 280)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC를 사용하여 그의 거울상 이성질체로부터 분리하였다 (고정상: Chiralpak AD3 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2). MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.19 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.8 1 - 1.73 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H).
실시예 340: (5 a*R ,6 a*S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00777
5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 라세미 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 178)을 사용한 것을 제외하고는 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 281)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC를 사용하여 그의 거울상 이성질체로부터 분리하였다 (고정상: Chiralpak AD3 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2). MS (ESI): C20H16FN5에 대한 질량 이론치 345.1; m/z 실측치 346.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.10 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 1H), 1.07 - 0.94 (m, 1H).
실시예 341: N -(4-((5 a*R ,6 a*S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00778
라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181) 대신 (5a*R,6a*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 179)을 사용하고 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하고 키랄 분리를 수행하지 않는다는 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.2; m/z 실측치 364.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 1 .96 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 1H).
실시예 342: N -(4-((5 a*S ,6 a*R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00779
라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181) 대신 (5a*S,6a*R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 180)을 사용하고 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하고 키랄 분리를 수행하지 않는다는 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.2; m/z 실측치 364.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.19 (s, 3H) , 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 1H).
실시예 343: (5 a*R ,6 a*S )-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00780
(5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182) 대신 (5a*R,6a*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 179)을 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N6에 대한 질량 이론치 364.1; m/z 실측치 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.71 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 7.54 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 1.00 (m, 1H).
실시예 344: (5 a*R ,6 a*S )-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00781
(5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182) 대신 (5a*R,6a*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 179)을 사용하고 5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235) 대신 5-플루오로-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 237)을 사용하고 TFA 대신 디옥산 중 4 N HCl을 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N6에 대한 질량 이론치 378.1; m/z; 실측치 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.63 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 4.06 - 3.83 (m, 1H), 2.88 - 2.33 (m, 5H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 1H), 1.13 - 0.95 (m, 1H).
실시예 345: (5 a*R ,6 a*S )-3-(5-플루오로-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00782
(5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182) 대신 (5a*R,6a*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 179)을 사용하고 5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235) 대신 5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 238)을 사용하고 TFA 대신 디옥산 중 4 N HCl을 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N6에 대한 질량 이론치, 378.1; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 4.02 - 3.70 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.25 - 0.68 (m, 2H).
실시예 346: (5 a*R ,6 a*S )-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00783
(5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182) 대신 (5a*R,6a*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 179)을 사용하고 5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235) 대신 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 236)을 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18F2N6에 대한 질량 이론치 392.2; m/z 실측치 393.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 3.4, 1.1 Hz, 3H), 2.72 - 2.12 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 1H), 1.12 - 0.9 0 (m, 1H).
실시예 347: (5 a*R ,6 a*S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00784
단계 A. (5a *R ,6a *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘. N2 하에 (5a*R,6a*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 179, 500 mg, 1.62 mmol)을 건조 THF (7 mL)에 용해시켰다. BPin 이소프로폭시드 (1.0 mL, 4.9 mml)를 첨가하고, 반응 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 이를 -78℃까지 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 3.0 mL, 4.9 mmol)로 처리하고, 그 후 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 (0~100% EtOAc/헥산)에서 정제하여 원하는 생성물 (488 mg, 1.37 mmol, 85%)을 생성하였다. MS (ESI): C19H23BFN3O2에 대한 질량 이론치 355.2; 실측치 274.2 [M-Pin+H]+.
단계 B. (5a *R ,6a *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘. (5a*R,6a*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (120 mg, 0.34 mmol), 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (92 mg, 0.31 mmol), XPhos Pd G4 (24 mg, 0.028 mmol) 및 Na2CO3 (2 M 수성, 0.44 mL, 0.87 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (1.1 mL)에 녹였다. 상기 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 2시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 (0~100% EtOAc/헥산)에서 정제하여 원하는 생성물 (135 mg, 0.275 mmol, 90%)을 수득하였다. MS (ESI): C25H30FN7OSi에 대한 질량 이론치 491.2; 실측치 492.3 [M+H]+.
단계 C. (5a *R ,6a *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘. (5a*R,6a*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (136 mg, 0.276 mmol), HCl (6 N 수성, 2.7 mL, 16 mmol), 에탄올 (5.3 mL) 및 물 (2.7 mL)을 조합하고, 밀봉 용기에서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2CO3으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC (AccuPrep, 10~100% MeCN/물, NH4OH 개질제)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.055 mmol, 20%의 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C19H16FN7에 대한 질량 이론치 361.1; 실측치, 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.73-11.59 (m, 1H), 8.29-8.20 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 3H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 1H).
실시예 348: (라세미) N -(4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00785
피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하고 키랄 SFC를 수행하지 않는 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H17F3N4O에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.14 - 8.09 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.21 (s, 5H).
실시예 349: N -(4-((5 a*R ,6 a*S )-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00786
(5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다 (피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하고 변경된 키랄 SFC 방법을 사용하였다 (고정상: Whelk O1 SS 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올, 75% CO2)). MS (ESI): C21H17F3N4O에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.03 (m, 5H).
실시예 350: N -(4-((5 a*S , 6a*R )-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5 a ,6,6 a -테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00787
(5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다 (피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하고 변경된 키랄 SFC 방법을 사용하였다 (고정상: Whelk O1 SS 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올, 75% CO2)). MS (ESI): C21H17F3N4O에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.14 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.77 (m, 2H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.06 (m , 5H).
실시예 351: N -(4-((5a* S ,6a* R )-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00788
라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181) 대신 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182)을 사용하고 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하고 키랄 분리를 수행하지 않는다는 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F3N5O에 대한 질량 이론치 399.1; m/z 실측치 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 - 8.33 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.76 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 5H).
실시예 352: N -(4-((5a *R ,6a *S )-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00789
라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181) 대신 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 183)을 사용하고 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 사용하고 키랄 분리를 수행하지 않는다는 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 354)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F3N5O에 대한 질량 이론치 399.1; m/z 실측치 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 - 8.36 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 3.06 - 2.77 (m, 2H), 2.51 - 2.38 ( m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 5H).
실시예 353: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00790
피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 (25 mg, 0.15 mmol), 라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181, 40 mg, 0.12 mmol), CatacXium Pd G4 (8.7 mg, 0.012 mmol), 및 Cs2CO3 (114 mg, 0.35 mmol)을 t-아밀 알코올 및 물의 2:1 혼합물 (3 mL)에 용해시켰다. 2상 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 물과 DCM 사이에 분배하고, 수성 층을 2x DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 실리카 겔 (0~100% EtOAc/헥산)에서 정제하고, 생성된 라세미 물질을 키랄 SFC (고정상: Whelk O1 SS 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2)를 사용하여 분할하여 13.1 mg (0.34 mmol, 30%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C21H15F3N4에 대한 질량 이론치 380.1; m/z 실측치 381.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.52 - 6.39 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m , 1H), 2.26 - 2.02 (m, 2H).
실시예 354: (5a *R ,6a *S )-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00791
피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산 (25 mg, 0.15 mmol), 라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181, 40 mg, 0.12 mmol), CatacXium Pd G4 (8.7 mg, 0.012 mmol), 및 Cs2CO3 (114 mg, 0.35 mmol)을 t-아밀 알코올 및 물의 2:1 혼합물 (3 mL)에 용해시켰다. 2상 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 물과 DCM 사이에 분배하고, 수성 층을 2x DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 농축시키고, 실리카 겔 (0~100% EtOAc/헥산)에서 정제하고, 생성된 라세미 물질을 키랄 SFC (고정상: Whelk O1 SS 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2)를 사용하여 분할하여 13 mg (0.34 mmol, 29%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C21H15F3N4에 대한 질량 이론치 380.1; m/z 실측치 381.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.43 - 8.35 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.50 - 6.44 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2. 26 - 2.07 (m, 2H).
실시예 355: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00792
5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181)을 사용한 것을 제외하고는 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 280)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC를 사용하여 그의 거울상 이성질체로부터 분리하였다 (고정상: Chiralcel OZ3 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2). MS (ESI): C20H14F3N5에 대한 질량 이론치 381.1; m/z 실측치 382.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.77 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 10.9, 6.1 Hz, 1H), 2.93 - 2.68 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 2H).
실시예 356: (5a *R ,6a *S )-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00793
5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 라세미 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 181)을 사용한 것을 제외하고는 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 280)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC를 사용하여 그의 거울상 이성질체로부터 분리하였다 (고정상: Chiralcel OZ3 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올, 80% CO2). MS (ESI): C20H14F3N5에 대한 질량 이론치 381.1; m/z 실측치 382.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 10.9, 6.1 Hz, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.07 (m , 2H).
실시예 357: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00794
5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235) 대신 5-플루오로-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 237)을 사용하고 TFA 대신 디옥산 중 4 N HCl을 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N6에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 1H), 2.91 - 2.59 (m, 5H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.36 - 2.03 (m, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 358: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00795
단계 A: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘. 디옥산 (3 mL) 중 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182, 40 mg, 0.12 mmol), 5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235, 78 mg, 0.14 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (8.2 mg, 0.012 mmol)의 혼합물에 요오드화구리(I) (4.4 mg, 0.023 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 150℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 (0~70% Ea/헥산)에서 정제하여 34 mg (0.064 mmol, 55%)의 원하는 생성물을 수득하였다. MS (ESI): C25H16F4N6OSi에 대한 질량 이론치 530.2; m/z 실측치 531.2 [M+H]+.
단계 B: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘. (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (34 mg, 0.064 mmol)을 TFA에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC (AccuPrep, 0~100% MeCN/물, NH4OH 개질제)로 정제하여 (7.4 mg, 0.019 mmol, 29%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C19H12F4N6에 대한 질량 이론치 400.1; m/z 실측치 401.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.56 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 1H), 2.89 - 2.54 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.32 - 1.99 (m, 2H).
실시예 359: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00796
5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235) 대신 5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(트리부틸스탄닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 238)을 사용하고 TFA 대신 디옥산 중 4 N HCl을 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H14F4N6에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.13 (dt, J = 13.1, 6. 6 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 360: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00797
5-플루오로-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 235) 대신 5-플루오로-3,6-디메틸-4-(트리부틸스탄닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 236)를 사용한 것을 제외하고는 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 358)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H16F4N6에 대한 질량 이론치 428.1; 실측치, 429.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.07 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 361: (5a *S ,6a *R )-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00798
(5a*R,6a*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 179) 대신 (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 182)을 사용한 것을 제외하고는 (5a*R,6a*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 347)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F3N7에 대한 질량 이론치 397.1; 실측치 398.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.77 (br s, 1H), 8.23 (d, J =2.88 Hz, 1H), 7.76 (dd, J =8.76, 4.38 Hz, 1H), 7.40 (td, J =8.41, 2.94 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.35 (dd, J =10.82, 6.32 Hz, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H).
실시예 362: (4a *R ,5a *R )-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4a,5,5a,6-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ d ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00799
5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 라세미 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4a,5,5a,6-테트라히드로-4H-시클로프로파[d]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 177)을 사용하고 변경된 SFC 방법 (고정상: Chiralpak IB N3 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 80% CO2)을 사용한 것을 제외하고는 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 280)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H14F3N5에 대한 질량 이론치 381.1; m/z 실측치 382.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.35 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 17.5, 2.4 Hz , 1H), 2.40 - 2.07 (m, 2H).
실시예 363: (4a *S ,5a *S )-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4a,5,5a,6-테트라히드로-4 H -시클로프로파[ d ]피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00800
5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 222) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 라세미 3-브로모-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4a,5,5a,6-테트라히드로-4H-시클로프로파[d]피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 177)을 사용하고 변경된 SFC 방법 (고정상: Chiralpak IB N3 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 80% CO2)을 사용한 것을 제외하고는 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 280)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H14F3N5에 대한 질량 이론치 381.1; m/z 실측치 382.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 12.31 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 17.3, 2.4 Hz , 1H), 2.37 - 2.07 (m, 2H).
실시예 364: (4 *R ,7 *S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00801
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 143)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 26)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (SFC: Phenomenex-Cellulose-2 250 x 30 mm x 10 μm 컬럼 (용출제: 10%~15% (v/v) 헥산-IPA))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H18FN5에 대한 질량 이론치 359.2; m/z 실측치 360.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 2H); 및 (4*S,7*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘 (실시예 365).
실시예 365: (4 *S ,7 *R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5- a ]피리딘.
Figure pct00802
표제 화합물을 실시예 364의 SFC 정제에 의해 단리하였다. MS (ESI): C21H18FN5에 대한 질량 이론치 359.2; m/z 실측치 360.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.36 (br .s., 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.70 (br .s., 1H), 2.53 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 2H).
실시예 366: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-4-올.
Figure pct00803
단계 A: 4-(4-클로로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘. NCS (149 mg, 1.12 mmol)를 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 283) (180 mg, 0.489 mmol) 및 DMF (1.8 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (석유 에테르: 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물 (12.1 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H12ClD6FN6에 대한 질량 이론치 402.2 m/z 실측치 403.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.68 - 13.41 (m, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H).
단계 B: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올. 4-(4-클로로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (12 mg, 0.030 mmol), DMF (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)를 25 mL 반응 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 36%~66% (v/v) CH3CN 및 H2O + (0.225% HCOOH))을 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하고, 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (5.6 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H13D6FN6O에 대한 질량 이론치 384.2; m/z 실측치 385.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 1H).
실시예 367: 6-(5-플루오로-2-피리딜)-2,2-디메틸-7-피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일-3 H -피라졸로[5,1- b ]옥사졸.
Figure pct00804
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 224)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 7-브로모-6-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸 (중간체 164)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치, 349.1; m/z 실측치 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.64 - 8.40 (m, 2H), 7.92 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 6.51 (d, J =1.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.68 (s, 6H).
실시예 368: 6-(5-플루오로-2-피리딜)-2,2-디메틸-7-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-3 H -피라졸로[5,1- b ]옥사졸.
Figure pct00805
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 217)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 7-브로모-6-(5-플루오로피리딘-2-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로피라졸로[5,1-b]옥사졸 (중간체 164)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1; m/z 실측치 365.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.26 (br s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.68 (s, 6H).
실시예 369: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00806
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 피리딘-4-일보론산을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 65)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14FN3O에 대한 질량 이론치 295.1; m/z 실측치 296.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.30 - 4.05 (m, 4H).
실시예 370: 3-(1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00807
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 76)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치 377.2; m/z 실측치 378.2 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 371: ( S )-3-(1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00808
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 (S)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-[1,2,3]옥사디아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-8-윰-3-올레이트 (중간체 240)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. (MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.2; m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dt, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.76 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.79 (m, 2H), 4.50 (qd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 372: (* S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00809
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 79)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 220)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC (DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm x 30 mm,10 μm) 컬럼 (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 25%:75%~25%:75% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H15F4N5O에 대한 질량 이론치 417.1; 실측치 418.3 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.33 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 6.92 (m, 3H), 5.12 - 4.94 (m, 2H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 1.91 (d, J = 15.3 Hz, 3H); 및 (*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 373).
실시예 373: ( *R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00810
표제 화합물을 실시예 372의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H15F4N5O에 대한 질량 이론치 417.1; 실측치 418.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.33 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.13 - 6.94 (m, 3H), 5.13 - 4.96 (m, 2H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 1.91 (d, J = 15.3 Hz, 3H).
실시예 374: ( *S )-3-[6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00811
4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 212) 대신 4-클로로-6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 207)을 사용한 것을 제외하고는 (*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 376)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. SFC 키랄 분리 (DAICEL CHIRALCEL OD-H(250 mm*30 mm, 5 um) (등용매 용출: MeOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 15%: 85%~15%: 85% (v/v)))에 의해 표제 화합물 및 (*R)-3-[6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 375)을 수득하였다. MS (ESI): C21H15F6N5O에 대한 질량 이론치 467.1; m/z 실측치 468.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.65 (br s, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (td, J = 5.8, 56 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.17 - 4.95 (m, 2H), 4.92 - 4.76 (m, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 3H).
실시예 375: ( *R )-3-[6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00812
표제 화합물을 실시예 374의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H15F6N5O에 대한 질량 이론치 467.1; m/z 실측치 468.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.65 (br s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (td, J = 5.84, 56 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.14 - 4.96 (m, 2H), 4.91 - 4.76 (m, 1H), 4.63 (tt, J = 3.8, 8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 3H).
실시예 376: (* R )-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00813
단계 A. 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(4-플루오로페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 226, 380 mg, 0.922 mmol), 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 212, 276 mg, 0.924 mmol), 및 K3PO4 (587 mg, 2.77 mmol)를 40 mL 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(dtbpf)Cl2 (60 mg, 0.092 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:0~1:1)로 정제하여 원하는 생성물 (150 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C25H28F4N6O2Si에 대한 질량 이론치 548.20; m/z 실측치 549.2 [M+H]+.
단계 B. (*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 TFA (5 mL)를 2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (150 mg, 0.273 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 NH3/CH3OH (5 mL, 2 M)에 현탁시키고, 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 조 라세미 생성물 (100 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 정제 (키랄 SFC (DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm x 30 mm x 5 μm) (등용매 용출: MeOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 25%: 75%~25%: 75% (v/v))))에 의해 표제 화합물을 수득하여 표제 화합물 및 (*S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 377)을 수득하였다. MS (ESI): C19H14F4N6O에 대한 질량 이론치 418.1; m/z 실측치 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.67 (br s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 3.6, 12.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
실시예 377: ( *S )-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00814
표제 화합물을 실시예 376의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H14F4N6O에 대한 질량 이론치, 418.1; m/z 실측치 419.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.68 (br s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 5.30 - 5.23 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 3.6, 12.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 2.69 (s, 3H).
실시예 378: 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)-5-메틸피리딘-2-아민.
Figure pct00815
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 105)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-클로로-5-메틸피리딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20FN5O에 대한 질량 이론치 353.2; m/z 실측치 354.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.59 (d, J = 25.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 1.74 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 379: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)프로피온아미드.
Figure pct00816
4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-5-메틸피리딘-2-아민 (실시예 378, 11.5 mg, 0.0325 mmol), 프로피온산 (7.3 uL, 0.098 mmol), 및 DIPEA (22.4 uL, 0.13 mmol)의 용액에 HATU (18.6 mg, 0.0488 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃까지 가열하고, LCMS 분석에 의해 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 그 후 조 반응 혼합물을 여과시키고, 정제하여 (염기성 ACCQ-prep. HPLC (중성 CH3CN 및 H2O 중 20 mM NH4OH)), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.7 mg, 65%). MS (ESI): C22H24FN5O2에 대한 질량 이론치 409.2; m/z 실측치 410.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.44 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 380: 5-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일]피라졸로[1,5- a ]피리딘-7-아민.
Figure pct00817
단계 A. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(7-요오도피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. n-BuLi (0.06 mL, 0.14 mmol, 2.5 M)를 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1c][1,4]옥사진 (실시예 449, 40 mg, 0.11 mmol) 및 THF (1.5 mL)로 이루어진 -78℃의 것에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 1,2-디요오도에탄 (37 mg, 0.13 mmol) 및 THF (0.5 mL)을 -78℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Boston Uni C18 40 mm x 150 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 25%~55% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3)을 사용)로 정제하여 순수한 생성물 (10 mg, 18.57%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H17FIN5O에 대한 질량 이론치 489.3 m/z; 실측치 490.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 -7.62 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).
단계 B. tert -부틸 (5-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-7-일)카르바메이트. CuI (2 mg, 0.01 mmol)를 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(7-요오도피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (50 mg, 0.073 mmol, 71%의 순도), tert-부틸 카르바메이트 (25 mg, 0.21 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (3 mg, 0.03 mmol), K2CO3 (20 mg, 0.15 mmol), 및 톨루엔 (2 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 TLC (용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 59.46%의 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C25H27FN6O3에 대한 질량 이론치 478.2; m/z, 실측치 479.5 [M+H]+.
단계 C. 5-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-7-아민. TFA (1 mL)를 실온에서 tert-부틸 (5-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)카르바메이트 (65 mg, 0.096 mmol, 71%의 순도) 및 디클로로메탄 (3 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 25% NH3(aq)으로 대략 8의 pH까지 염기성화하고, 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18 75 mm x 30 mm x 3 μm 컬럼 (용출제: 30%~60% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 + 10 mM NH4HCO3)을 사용)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 물 (40 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/EtOH를 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (9 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.2; m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.53 - 4.78 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
실시예 381: 5-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일]피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-아민.
Figure pct00818
3-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 383, 단계 A로부터의 생성물, 400 mg, 0.904 mmol), 디페닐메탄이민 (180 mg, 0.993 mmol), t-BuOK (203 mg, 1.81 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 Ar을 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd2(dba)3 (83 mg, 0.091 mmol), 및 BINAP (84 mg, 0.135 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물에 Ar을 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물에 HCl (6 M, 2 mL)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 수성 상을 수성 NaOH로 pH >7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 DAICELCHIRALCEL OD-H 250 mm x 30 mm, 5 um에서 SFC로 정제하였다 (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 55%: 45%~55%: 45% (v/v)). 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 7%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.2; m/z 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.45 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.27 Hz, 1H), 7.72-7.86 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 6.25-6.30 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.37 (s, 6H).
실시예 382: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(6-메틸피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00819
중간체 37 대신 5-브로모-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 227)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치 377.2; m/z 실측치 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.86 Hz, 1H), 7.86-7.95(m, 2H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.44-6.51 (m, 1H), 4.84 (d, J = 15.85 Hz,1H), 4.54 (d, J = 15.74 Hz, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.33(s, 3H).
실시예 383: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(3-메틸피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00820
단계 A. 3-(3-브로모피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (실시예 449, 900 mg, 2.48 mmol), 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (530 mg, 2.98 mmol), 및 디클로로메탄 (20 mL)을 40 mL 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3 (50 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 =1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (900 mg, 70%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H17BrFN5O에 대한 질량 이론치 441.1; m/z 실측치 442.1 [M+H]+.
단계 B. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(3-메틸피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 3-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (300 mg, 0.678 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.2 mL, 0.7 mmol, THF 중 50%), K2CO3 (2.0 mL, 4 mmol, 물 중 2 M), 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 조합하였다. 상기 혼합물에 Ar을 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (55 mg, 0.067 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 Ar을 추가로 5분 동안 살포하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취용 HPLC (Boston Green ODS 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼 (용출제: 45%~75% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH)을 사용)로 정제하여 순수한 생성물 (41.6 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치 377.2; m/z 실측치 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30-8.52 (m, 2H), 7.70-7.88 (m, 3H), 7.46-7.52(m, 1H), 6.50 (dd, J = 1.79, 7.27 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 384: 3-(3-클로로피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00821
MeCN/DCM (3 mL, v/v 1:2) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 140, 60 mg, 0.17 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 N-클로로숙신이미드 (24 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 추가의 N-클로로숙신이미드 (12 mg, 0.090 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 30~35℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 염수로 희석시켰다. 수성 층을 DCM (3X)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (Basic AQQU Prep, 25분에 걸쳐 ACN/NH4OH 0~100%를 이용), 표제 화합물 (33 mg, 50%)을 수득하였다. MS (ESI): C20H17ClFN5O에 대한 질량 이론치 397.1; m/z 실측치 398.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.58 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.81 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
실시예 385: 3-([1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-7-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00822
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 105)를 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1; m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.81 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.8, 4.6, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
실시예 386: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5- a ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00823
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 105)를 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 7-브로모-2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.2; m/z 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.68 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.8, 4.6, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 387: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00824
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 105)를 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1; m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.86 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 8.7, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
실시예 388: 3-(3-클로로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00825
실시예 9 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 150)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16ClFN6O에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.51 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.13 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 11.9 Hz, 6H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 389: 3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00826
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 105)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H16F2N6O에 대한 질량 이론치 382.1; m/z 실측치 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.59 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 1.44 (s, 6H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 390: 3-[6-(디플루오로메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일]-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00827
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 101)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 221)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17F3N6O에 대한 질량 이론치 414.1; m/z 실측치 415.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 8.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 2.9, 8.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.85 - 6.53 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.40 (s, 6H).
실시예 391: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-[6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일]-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00828
단계 A. 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드. m-CPBA (1.31 g, 80%의 순도, 6.06 mmol)를 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 150 단계 A로부터의 생성물, 1.00 g, 2.02 mmol) 및 디클로로메탄 (15 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHSO3 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1, 화합물 P1: 석유 에테르:에틸 아세테이트=0:1, Rf=0.2), 표제 화합물 (400 mg, 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C25H31FN6O3Si에 대한 질량 이론치 510.2; m/z 실측치 511.1 [M+H]+.
단계 B. 3-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. MsCl (5.19 g, 45.3 mmol)을 4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 7-옥시드 (400 mg, 0.783 mmol) 및 DMF (6 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~1:1)로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C25H30ClFN6O2Si에 대한 질량 이론치 528.2; m/z 실측치 529.1 [M+H]+.
단계 C. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 3-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (180 mg, 0.340 mmol), 포타슘 트리플루오로(3,3,3-트리플루오로프로필)보레이트 (70 mg, 0.34 mmol), 및 Cs2CO3 (333 mg, 1.02 mmol)을 톨루엔 (10 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(Amphos)2Cl2 (30 mg, 0.42 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 실리카 겔 (0~33% EtOAc/석유 에테르)에서 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 0.147 mmol, 43%)을 수득하였다. MS (ESI): C28H34F4N6O2Si에 대한 질량 이론치 590.2; 실측치 591.6 [M+H]+.
단계 D. 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-[6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (100 mg, 0.142 mmol), TFA (1.5 mL), 및 디클로로메탄 (3 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔사를 7 M 메탄올성 암모니아 (2 mL)에 녹이고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 역상 분취용 HPLC (Welch Xtimate C18 150*25 mm*5 μm 컬럼 (용출제: 43%~73% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH))로 정제하여 표제 화합물 (39.8 mg, 0.085 mmol, 60%)을 수득하였다. MS (ESI): C22H20F4N6O에 대한 질량 이론치 460.2; m/z 실측치 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 8H).
실시예 392: 3-(3-클로로-5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00829
실시예 9 대신 3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 389)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15ClF2N6O에 대한 질량 이론치 416.1; m/z 실측치 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.43 (d, J = 1.8 Hz, 6H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 393: 3-(3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00830
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 150, 36.4 mg, 0.1 mmol) 및 [4,4′-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2′-바이피리딘-N1,N1′]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트, [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (1.1 mg, 0.001 mmol)을 함유하는 바이알에 MeCN (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL), 이어서 tert-부틸 퍼옥시아세테이트 (79 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 PennOC Photoreactor M1 (450 nm 파장, 100% LED 전원, 100% 팬 전원, 및 750 rpm 교반)에 두었으며, 그 후 LCMS에 의하면 변화가 관찰되지 않았다. 추가의 [4,4′-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2′-바이피리딘-N1,N1′]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트, [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 (1.1 mg, 0.001 mmol) 및 tert-부틸 퍼옥시아세테이트 (79 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 바이알의 뚜껑을 닫고, 반응물에 N2를 2분 동안 살포하였다. 그 후 상기 바이알을 PennOC Photoreactor M1 (450 nm 파장, 100% LED 전원, 100% 팬 전원 및 750 rpm 교반)에 3 시간 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 Na2CO3으로 희석시켰다 (중성이 될 때까지). 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 주황색 고체를 생성하였다. 상기 주황색 고체를 DMF (1.5 mL)에 용해시키고, 역상 분취용 HPLC (수성 NH4OH/ MeCN, C18 컬럼)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (2 mg, 5%). MS (ESI): C22H23FN6O에 대한 질량 이론치 406.2; m/z 실측치 407.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, MeOD) d 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H).
실시예 394: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00831
단계 A. 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 228, 566 mg, 1.22 mmol), 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 212, 400 mg, 1.34 mmol), K3PO4 (777 mg, 3.66 mmol), 1,4-디옥산 (8 mL), 및 H2O (2 mL)를 조합하였다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(dtbpf)Cl2 (82 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~3:1)로 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C26H33FN6O2Si에 대한 질량 이론치 508.2; m/z 실측치 509.7 [M+H]+.
단계 B. 4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘. 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (450 mg, 0.723 mmol), TFA (5 mL), 및 디클로로메탄 (3 mL)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올 (5 mL)로 희석시키고, 그 후 메탄올 중 7 M 암모니아 (2 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 물 (20 mL)에 붓고, 디클로로메탄: 메탄올 = 10:1 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 미분화하고, 현탁액을 여과를 통해 단리하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척한 후 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (208.7 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.2; m/z 실측치 379.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.62 (s, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 1.36 (s, 6H).
실시예 395: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드.
Figure pct00832
(2-프로피온아미도피리딘-4-일)보론산 (58.4 mg, 0.3 mmol), 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 86, 50 mg, 0.15 mmol), Cs2CO3 (197 mg, 0.6 mmol), 2-메틸-2-부탄올 (2 mL), 및 H2O (0.5 mL)의 용액에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium®A-Pd-G3 (22 mg, 0.03 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 H2O (5 mL)로 희석시키고, 생성된 혼합물 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 Boston Green ODS 150*30 mm*5 um에서 분취용 HPLC로 정제하였다 (용출제: 30%~60% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH). 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (33 mg, 27%). MS (ESI): C21H16D6FN5O2에 대한 질량 이론치 401.2; m/z 실측치 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.44 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J =7.6 Hz, 3H).
실시예 396: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00833
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 224) (57.3 mg, 0.235 mmol), 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 86, 65 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3 (191 mg, 0.587 mmol), 2-메틸-2-부탄올 (6 mL), 및 H2O (1.5 mL)의 용액에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium®A -Pd-G3 (28.5 mg, 0.039 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm x 5 um)을 사용하여 분취용 HPLC로 정제하여 (용출제: 35%~65% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3H2O), 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 동결시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (29.5 mg, 40%). MS (ESI): C20H12D6FN5O에 대한 질량 이론치 369.2; m/z 실측치 370.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.09 (s, 2H).
실시예 397: 3-(5-플루오로-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00834
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)- 6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 230)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-브로모-5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 210)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H11D6F2N5O에 대한 질량 이론치 387.2; m/z 실측치 388.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.75 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 6.00 - 5.95 (m, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 2H).
실시예 398: 3-(3-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00835
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)- 6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 230)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 148)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H10D6F2N6O에 대한 질량 이론치 388.2; m/z 실측치 389.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 1H), 7.60 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.14 (d, J = 2.0 Hz, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 399: 3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00836
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)- 6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 230)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 213)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H10D6F2N6O에 대한 질량 이론치 388.2; m/z 실측치 389.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.9, 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.8 Hz, 2H).
실시예 400: 3-(3-클로로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00837
실시예 9 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 142)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 산성 HPLC로 정제한 후, 농축된 물질을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (x 3)으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. MS (ESI): C19H10D6ClFN6O에 대한 질량 이론치, 404.1; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.9, 4.5, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 1.4 Hz, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 401: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00838
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 86)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 217)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H13D6FN6O에 대한 질량 이론치 384.2; m/z 실측치 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.20 (dt, J = 3.0, 0.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
실시예 402: 3-(6-(디플루오로메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00839
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 86)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 221)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Phenomenex Gemini NX-C18 75 x 30 mm x 3 μm 컬럼을 사용한 분취용 HPLC를 통한 정제 (용출제: 30%~60% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)를 단계 B에 이용하였다. MS (ESI): C20H11D6F3N6O에 대한 질량 이론치 420.2; m/z 실측치 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.82 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.13 (s, 2H).
실시예 403: 3-(3-클로로-5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00840
실시예 9 대신 3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 399)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 추가의 염기성 정제 (염기성 ACCQ-분취용 HPLC (중성 CH3CN 및 H2O 중 20 mM NH4OH)를 수행한 후 산성 HPLC를 수행하였다. MS (ESI): C19H9D6ClF2N6O에 대한 질량 이론치 422.1; m/z 실측치 423.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 0.8 Hz, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 404: 3-(5-플루오로-3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00841
단계 A: 3-(5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진.
Cs2CO3 (235 mg, 0.721 mmol)을 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 86, 80 mg, 0.24 mmol), 5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 206, 174 mg, 0.482 mmol), 2-메틸-2-부탄올 (4 mL) 및 H2O (0.8 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 Ar을 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium®A -Pd-G3 (18 mg, 0.025 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물에 Ar을 추가로 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 교반시키고, 마이크로웨이브 조사를 통해 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 FCC (용출제: EtOAc: 석유 에테르 = 1:10~1:3)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H12D6F2N6O에 대한 질량 이론치 486.3; m/z 실측치 487.2 [M+H]+.
단계 B: 3-(5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진. 4 M HCl/디옥산 (0.2 mL)을 3-(5-플루오로-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (20 mg, 0.041 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 이를 Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 μm를 사용한 분취용 HPLC (용출제: 25%~55% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% Nh3)에3)에 적용하여 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시키고, 그 후 건조상태까지 동결건조시켜 표제 화합물 (11.7 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H12D6F2N6O에 대한 질량 이론치 402.2; m/z 실측치 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 13.29 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 4.6, 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).
실시예 405: 3-(3-클로로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00842
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9) 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 401)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H12D6ClFN6O에 대한 질량 이론치, 418.2; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 406: 3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00843
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 215)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 리튬 2-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)- 6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 230)를 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 CataCXium® A Pd G4를 사용하고 2-메틸-2-부탄올 대신 THF를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H12D6F2N6O에 대한 질량 이론치 402.2; m/z 실측치 403.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.54 (d, J = 3.5 Hz, 3H).
실시예 407: 3-(5-클로로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00844
실시예 328 대신 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 401)을 사용하여, 실시예 337과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H12ClD6FN6O에 대한 질량 이론치 418.2; m/z 실측치 419.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
실시예 408: 3-(3-클로로-5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00845
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9) 대신 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 406)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H11D6ClF2N6O에 대한 질량 이론치, 436.1; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.56 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.61 (d, J = 3.5 Hz, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 409: 3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00846
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 189) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 86)을 사용하고 통상적인 가열 대신 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 90℃에서 가열한 것을 제외하고는 실시예 430, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 단계 B에서 Xtimate C18 150 x 40 mm x 5 μm 컬럼을 사용하여 분취용 HPLC를 통해 정제하였다 (용출제: 30%~60% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3H2O). MS (ESI): C21H14D6F2N6O에 대한 질량 이론치 416.2; m/z 실측치 417.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.09 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 4.61 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H).
실시예 410: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00847
단계 B에서 플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)보론산 (실시예 236 단계 A로부터의 생성물) 대신 2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진을 사용하고 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 204) 대신 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 185)을 사용하여, 실시예 236 단계 B-C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H13D6FN6O에 대한 질량 이론치 384.2; m/z 실측치 385.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 13.63 (br s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
실시예 411: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d 3 )-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-4,4,7,7-d 4 .
Figure pct00848
단계 A에 있어서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4,7,7-d4 (중간체 184)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 90℃에서 가열한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ESI): C19H7D10FN6에 대한 질량 이론치 374.2; m/z 실측치 375.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 1H), 7.82 - 7.62 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
실시예 412: ( *R )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00849
3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 185, 100 mg, 0.264 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 224) (71 mg, 0.29 mmol), Cs2CO3 (215 mg, 0.660 mmol), 2-메틸-2-부탄올 (4 mL), 및 H2O (1 mL)를 20 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 Ar을 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium®A -Pd-G3 (19 mg, 0.026 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반시키고, 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔사를 FCC (SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1~2:1)로 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C21H16F4N4O에 대한 질량 이론치 416.1; m/z 실측치 417.0 [M+H]+.
DAICEL CHIRALPAK IG 250 mm x 30 mm, 10 μm에서 SFC (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%~30%: 70% (v/v))로 정제하여 표제 화합물 (23.7 mg, 20%) (백색 고체로서) 및 (*S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 413)을 수득하였다. MS (ESI): C21H16F4N4O에 대한 질량 이론치 416.1; m/z 실측치 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.61 - 6.49 (m, 2H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 1.58 (s, 3H).
실시예 413: ( *S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00850
표제 화합물을 실시예 412의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H16F4N4O에 대한 질량 이론치 416.1; m/z 실측치 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 5.22 - 5.06 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 1.58 (s, 3H).
실시예 414: ( *R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00851
(*R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 187, 40 mg, 0.11 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 224) ( 31 mg, 0.13 mmol), 및 Cs2CO3 (103 mg, 0.316 mmol)을 10 mL 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다 생성된 혼합물을 2-메틸-2-부탄올 (1.2 mL) 및 H2O (0.3 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium®A -Pd-G3 (15 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물에 N2를 추가 5분 동안 살포하고, 이를 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 H2O (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 조 표제 생성물을 수득하고, 이를 추가로, Waters Xbridge BEH C18 100 x 25 mm x 5 μm 컬럼을 사용하여 분취용 HPLC (용출제: 35%~75% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3)로 정제하여, 동결건조 후 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다 (23.9 mg, 53%). MS (ESI): C20H15F4N5O에 대한 질량 이론치 417.1; m/z 실측치 418.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 5.23 - 5.07 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.58 (s, 3H).
실시예 415: ( *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00852
(*R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 187) 대신 (*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 188)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 414와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H15F4N5O에 대한 질량 이론치 417.1; m/z 실측치 418.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 1.58 (s, 3H).
실시예 416: ( *R )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00853
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 185)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용하고 CataCXium® A Pd G3 대신 Pd(dppf)Cl2를 사용하고 통상적인 가열 대신 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 정제 (Phenomenex-Cellulose-2 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H15F4N5O에 대한 질량 이론치 417.1; m/z 실측치 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 5.16 - 4.97 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.60 (s, 3H); 및 (*S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 417).
실시예 417: ( *S )-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00854
표제 화합물을 실시예 416의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H15F4N5O에 대한 질량 이론치 417.1; m/z 실측치 418.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 5.16 - 4.98 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 418: ( *R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00855
단계 A에 있어서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 189) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 186)을 사용하고 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 209) 대신 4-클로로-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 203)을 사용하고 FCC 대신 Boston Prime C18, 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼을 사용한 HPLC에 의한 정제 (용출제: 60%~90% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 430, 단계 A~C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm x 10 μm)에서의 SFC를 통한 정제 (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 25%: 75%~25%: 75% (v/v))를 단계 C에 사용하였다. MS (ESI): C20H16F4N6O에 대한 질량 이론치 432.1; m/z 실측치 433.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.19 - 13.12 (m, 1H), 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 4.6, 10.4 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.61 - 1.46 (m, 3H).
실시예 419: ( *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00856
표제 화합물을 실시예 418의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H16F4N6O에 대한 질량 이론치 432.1; m/z 실측치 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ13.24 - 13.06 (m, 1H), 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 5.00 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 3H), 1.60 - 1.46 (m, 3H).
실시예 420: ( *R )-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00857
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*R)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 187)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 223)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. Phenomenex Gemini-NX C18 75 mm x 30 mm x 3 μm를 사용한 분취용 HPLC를 통한 정제 (용출제: 40%~70% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3) 및 동결건조에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C20H15F5N6O에 대한 질량 이론치 450.1; m/z 실측치 451.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.63 (dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 2.64 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 421: ( *S )-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00858
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 (*S)-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 188)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 223)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. Phenomenex Gemini-NX C18 75 mm x 30 mm x 3 μm를 사용한 분취용 HPLC를 통한 정제 (용출제: 40%~70% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3) 및 동결건조에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ESI): C20H15F5N6O에 대한 질량 이론치 450.1; m/z 실측치 451.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.63 (dt, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 2.64 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 422: 2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00859
단계 A에 있어서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 189) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 185)을 사용하고 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 209) 대신 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 185)을 사용하고 통상적인 가열 대신 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용한 것을 제외하고는 실시예 430, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F4N6O에 대한 질량 이론치 432.1; m/z 실측치 433.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.67 (br s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) .
실시예 423: ( *R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00860
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 189)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm x 10 um)에서 키랄 SFC를 사용하여 그의 거울상 이성질체로부터 분리하고 (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 45%: 55%~45%: 55% (v/v)), 원하는 분획을 감압 하에 농축시켰다. Boston Prime C18 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼을 사용한 분취용 HPLC에 의한 추가 정제 (용출제: 30%~60% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3H2O+10 mM NH4HCO3)에 의해 다음을 수득하였다: 백색 고체로서의 표제 화합물: MS (ESI): C19H11D3F4N6O에 대한 질량 이론치 421.1; m/z 실측치 422.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 13.55 (br s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.53 (s, 2H) 및 (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 424).
실시예 424: ( *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00861
표제 화합물을 실시예 423의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H11D3F4N6O에 대한 질량 이론치 421.1; m/z 실측치 422.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H).
실시예 425: ( *R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-3-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00862
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 189)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 220)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm x 30 mm x 10 um)에서의 키랄 SFC (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 60%: 40%~60%: 40% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H13D3F4N6O에 대한 질량 이론치 435.2 m/z 실측치 436.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.19 - 13.15 (m, 1H), 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 1.84 (d, J = 19.8 Hz, 3H) 및 (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 426).
실시예 426: ( *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-3-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00863
표제 화합물을 실시예 425의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H13D3F4N6O에 대한 질량 이론치 435.2 m/z 실측치 436.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.19 - 13.14 (m, 1H), 8.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 4.6, 10.4 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 1.84 (d, J = 20.0 Hz, 3H).
실시예 427: ( *S )-3-(3-클로로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00864
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9) 대신 (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 424)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H10D3ClF4N6O에 대한 질량 이론치, 455.1; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.53 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 4.7, 2.7 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 16.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 428: ( *R )-3-(3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00865
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 189)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-(4-메톡시벤질)-3,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 218)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm x 10 um에서 키랄 SFC (등용매 용출: IPA (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 40%: 60%~40%: 60% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H15D3F4N6O에 대한 질량 이론치 449.2 m/z, 실측치 450.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 12.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 6.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.78 (d, J = 19.3 Hz, 3H) 및 (*S)-3-(3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 429).
실시예 429: ( *S )-3-(3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00866
표제 화합물을 실시예 428의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H15D3F4N6O에 대한 질량 이론치 449.2 m/z, 실측치 450.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 6.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.78 (d, J = 19.3 Hz, 3H).
실시예 430: ( *R )-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00867
단계 A: 3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 189, 270 mg, 0.705 mmol), 4-브로모-5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 209, 265 mg, 0.708 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란 (270 mg, 1.06 mmol), 및 Cs2CO3 (690 mg, 2.12 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL) 및 H2O (0.8 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 CataCXium A-Pd-G2 (50 mg, 0.075 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (FCC, SiO2, 용출제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1~3:1), 표제 화합물 (300 mg, 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C27H28D3F5N6O2Si에 대한 질량 이론치 597.2; m/z 실측치 598.6 [M+H]+.
단계 B: 3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 TFA (3 mL)를 3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (300 mg. 0.502 mmol) 및 디클로로메탄 (6 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 MeOH (6 mL)에 용해시키고, 메탄올 중 2 M NH3 (3 mL)으로 처리하였다. 그 후 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 H2O (10 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 불순한 생성물 (200 mg)을 제공하고, 이를 Phenomenex Gemini-NX C18 75 x 30 mm x 3 μm 컬럼을 사용한 분취용 HPLC (용출제: 37%~67% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3 + 10mM NH4HCO3)로 정제하여, 동결건조 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 21%). 키랄 정제 (DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm x 10 um)에서 SFC (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 40%: 60%~40%: 60% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H14D3F5N6O에 대한 질량 이론치 467.2; m/z 실측치 468.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.11 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H) 및 (*S)-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 431).
실시예 431: ( *S )-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d 3 )-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00868
표제 화합물을 실시예 430의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H14D3F5N6O에 대한 질량 이론치 467.2; m/z 실측치 468.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 2.54 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H).
실시예 432: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-6,1'-시클로프로판].
Figure pct00869
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',7'-디히드로스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진] (중간체 190)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN6O에 대한 질량 이론치, 362.1; m/z 실측치 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.08 - 1.04 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H).
실시예 433: ( *R )-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판].
Figure pct00870
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진] (중간체 191)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC (DAICEL CHIRALCEL OD 250 mm x 30 mm, 10 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 35%: 65%~35%: 65% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C19H13F3N6O에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.0 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.54 (br s, 1H), 8.46 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J =4.8 Hz, 1H), 5.18 - 4.92 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H); 및 (*S)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판] (실시예 434).
실시예 434: ( *S )-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판].
Figure pct00871
표제 화합물을 실시예 433의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H13F3N6O에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.53 (br s, 1H), 8.46 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.70 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J =4.8 Hz, 1H), 5.18 - 4.89 (m, 2H), 4.69 - 4.38 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H).
실시예 435: ( *R )-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판].
Figure pct00872
3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 3-브로모-6,6-3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진] (중간체 191)을 사용하고 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 212) 대신 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230)을 사용하고 TFA/NH3/MeOH 대신 탈보호 시약으로서 4 N HCl/디옥산을 사용한 것을 제외하고는 4-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (실시예 279)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC (DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 mm x 30 mm, 5 μm (등용매 용출: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 25%: 75%~25%: 75% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C19H12F4N6O에 대한 질량 이론치 416.1; m/z 실측치 417.0 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.76 (d, J =12.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.50 (m, 1H), 5.09 - 4.75 (m, 2H), 4.70 - 4.44 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H); 및 (*S)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판] (실시예 436).
실시예 436: ( *S )-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판].
Figure pct00873
표제 화합물을 실시예 435의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H12F4N6O에 대한 질량 이론치 416.1; m/z 실측치 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.76 (br s, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.85 - 7.54 (m, 2H), 5.07 - 4.78 (m, 2H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 2.16 (br s, 2H).
실시예 437: ( *S )-3-(3-클로로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사진.
Figure pct00874
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9) 대신 (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 174)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18ClFN6O에 대한 질량 이론치 412.1; m/z 실측치 413.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.53 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 15.9, 14.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.29 (m, 6H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 438: 2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00875
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 피리딘-4-일보론산을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 118)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H14FN3O에 대한 질량 이론치 295.1; m/z 실측치 296.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 8.42 - 8.39 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 2H).
실시예 439: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드.
Figure pct00876
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로피온아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 조 반응 혼합물을 EtOAc/Hex로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지에 연결된 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM/MeOH (2:2:1)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산/(EtOAc 중 10% MeOH))에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.20 (s, 1H), 8.46 (dt, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 1.06 - 0.99 (m, 3H).
실시예 440: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00877
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 조 반응 혼합물을 EtOAc/Hex로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지에 연결된 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM/MeOH (2:2:1)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 /(EtOAc 중 10% MeOH))에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.51 - 8.45 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 10.4, 5.3 Hz, 2H
실시예 441: 3-(1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00878
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 119)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1; m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.38 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.76 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.42 - 4.38 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.31 (q, J = 5.5 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 442: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드.
Figure pct00879
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 122)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로피온아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 조 반응 혼합물을 EtOAc/Hex로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지에 연결된 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM/MeOH (2:2:1)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 /(EtOAc 중 10% MeOH))에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C20H20FN5O2에 대한 질량 이론치 381.2; m/z 실측치 382.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (dt, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.7, 9.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 443: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00880
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 122)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 조 반응 혼합물을 EtOAc/Hex로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지에 연결된 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM/MeOH (2:2:1)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산/(EtOAc 중 10% MeOH))에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치 349.1; m/z 실측치 350.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 - 8.45 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 444: 3-(1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00881
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 122)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 이론치 378.2; m/z 실측치 379.2 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dt, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.9, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 8.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 445: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드.
Figure pct00882
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 192)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로피온아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 조 반응 혼합물을 EtOAc/Hex로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지에 연결된 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM/MeOH (2:2:1)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조 오일을 FCC로 정제하였다 (SiO2, hex/(EtOAc 중 10% MeOH)). MS (ESI): C20H20FN5O2에 대한 질량 이론치 381.2; m/z 실측치 381.6 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.19 (s, 1H), 8.46 (dt, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 9.9, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 446: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00883
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 192)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 조 반응 혼합물을 EtOAc/Hex로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지에 연결된 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM/MeOH (2:2:1)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산/(EtOAc 중 10% MeOH))에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C19H16FN5O에 대한 질량 이론치 349.1; m/z 실측치 349.6 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.51 - 8.45 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 447: N -(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드.
Figure pct00884
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 128)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로피온아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 조 반응 혼합물을 EtOAc/Hex로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지에 연결된 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM/MeOH (2:2:1)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 /(EtOAc 중 10% MeOH))에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.34 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 448: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00885
단계 A. 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. N2 하에 i-PrMgCl*LiCl (3.85 mL, 5.01 mmol)을 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 194, 810 mg, 2.49 mmol) 및 THF (8 mL)로 이루어진 0℃ 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, THF (2 mL)에 용해시킨 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (510 mg, 2.74 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0~2:1)에 의해 표제 화합물 (400 mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H26BFN2O3에 대한 질량 이론치 372.2; m/z 실측치 373.1 [M+H]+.
단계 B. 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진. 7-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (110 mg, 0.558 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (240 mg, 0.645 mmol), 및 Cs2CO3 (530 mg, 1.63 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL) 및 H2O (1.5 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하고, 그 후 이를 Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.054 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물에 N2를 추가로 5분 동안 살포하고, 이를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (Xtimate C18 150 x 40 mm x 5 μm 컬럼을 사용한 분취용 HPLC (용출제: 31%~61% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.05% NH3)), 이어서 추가 정제 (Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 μm 컬럼을 사용한 분취용 HPLC 정제 (용출제: 20%~50% (v/v) CH3CN 및 H2O + 0.225% HCOOH))에 의해 표제 화합물 (33.5 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H19FN4O에 대한 질량 이론치 362.2; m/z 실측치 363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 10.94 (s, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.12 (s, 6H).
실시예 449: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00886
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 128)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 반응 혼합물을 EtOAc/Hex로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지에 연결된 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM/MeOH (2:2:1)의 혼합물로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산 /(EtOAc 중 10% MeOH))에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.50 (dt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.14 (s, 6H).
실시예 450: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00887
3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 128)을 사용하고 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 212) 대신 7-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 279와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.1; m/z 실측치 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 10.76 (br s, 1H), 8.22 (d, J =2.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J =4.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (dt, J =3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J =3.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J =4.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J =2.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 4H), 1.09 (s, 6H).
실시예 451: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(6-메틸피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00888
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 225)을 사용하고 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 128)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN5O에 대한 질량 이론치 377.2; m/z 실측치 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 8.49 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.08 (s, 6H).
실시예 452: 3-(1-에틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00889
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 128)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21FN6O에 대한 질량 이론치 392.2; m/z 실측치 393.2 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.76 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H).
실시예 453: 2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00890
3-브로모-6-(플루오로메틸-d 2)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 169) 대신 3-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 194)을 사용하고 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230) 대신 7-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 191)을 사용하고 Pd(tBu3P)2 대신 CatacXium A-Pd-G2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 294와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18FN5O에 대한 질량 이론치 363.1; m/z 실측치 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.05 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.12 (s, 6H).
실시예 454: 2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00891
3-브로모-6-(플루오로메틸-d 2)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 169) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 128)을 사용하고 5-플루오로-4-요오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 230) 대신 7-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 191)을 사용하고 Pd(tBu3P)2 대신 CatacXium A-Pd-G2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 294와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN6O에 대한 질량 이론치 364.1; m/z 실측치 492.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 12.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.12 (s, 6H).
실시예 455: N -(4-(2'-(4-플루오로페닐)- 5'H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진]-3'-일)피리딘-2-일)프로피온아미드.
Figure pct00892
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 195)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-프로피온아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21FN4O2에 대한 질량 이론치 392.2; m/z 실측치 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.15 - 7.93 (m, 2H), 7.53 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 - 0.75 (m, 4H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 456: N -(4-(2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진]-3'-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드.
Figure pct00893
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 39) 대신 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 196)을 사용하고 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 31) 대신 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 223과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 대안적인 정제를 이용하였다: 조 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지를 통해 여과시켰다. 상기 카트리지를 EtOAc/DCM 및 MeOH로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 정제하고 (25분에 걸쳐 ACN/NH4OH 0~100%를 이용하여 Basic AQQU Prep 및 그 후 30분에 걸쳐 산성 AQQU prep (0.05%TFA/ACN)/(H2O 중 0.05% TFA) 0~100%)에서 정제), 그 후 농축시키고, 실리사이클 바이카르브(silicycle Bicarb) 필터를 통해 여과시켜 유리 염기를 얻고; 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C22H20FN5O2에 대한 질량 이론치 405.2; m/z 실측치 406.1 [M+H]+. 1H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.66 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.96 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.78 - 0.72 (m, 4H).
실시예 457: 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00894
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 195)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 트리메틸-[2-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸]실란 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16FN5O에 대한 질량 이론치 361.1; m/z 실측치 362.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.12 - 6.93 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 0.92 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 4H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 458: 3'-(3-클로로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00895
5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 9) 대신 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (실시예 460)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14ClFN6O에 대한 질량 이론치 396.1; m/z 실측치 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 0.90 (s, 4H).
실시예 459: 3'-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00896
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 리튬 2-(2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 232)를 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 2-[(5-플루오로-4-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (중간체 204)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H14F2N6O에 대한 질량 이론치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 0.86 (d, J = 22.1 Hz, 4H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 460: 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00897
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 196)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H15FN6O에 대한 질량 이론치, 362.1; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.42 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 0.87 (dt, J = 5.7, 1.7 Hz, 4H).
실시예 461: 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00898
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 195)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 217)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18FN5O에 대한 질량 이론치 375.2; m/z 실측치, 376.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.42 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.92 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 4H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 462: 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00899
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 196)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 217)을 사용하고, 단계 B에서 반응 혼합물을 실온 대신 60℃에서 6시간 동안 가열한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN6O에 대한 질량 이론치 376.1; m/z 실측치 377.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.19 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 0.87 (d, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예 463: 3'-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00900
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 233)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-4-요오도-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 242)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16F2N6O에 대한 질량 이론치, 394.1; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 0.91 - 0.82 (m, 4H).
실시예 464: 3'-(3-클로로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00901
실시예 9 대신 2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (실시예 462)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16ClFN6O에 대한 질량 이론치 410.1; m/z 실측치 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.90 (s, 4H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 465: 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00902
단계 A. 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진]. 건조 1,4 디옥산 (1.5 mL) 중 리튬 2-(2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 231, 61 mg, 0.155 mmol), 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 185, 69.4 mg, 0.232 mmol), [1,1′-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (10.15 mg, 0.0155 mmol), 및 인산칼륨 (101 mg, 0.464 mmol)의 용액을 질소로 플러싱하고, 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 SiliaPrep SPE Thiol 카트리지를 통해 여과시키고, DCM, EtOAc, 및 MeOH로 세척하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 정제 (ACN / 20 mM NH4OH 0~100%를 사용하여 역상)에 의해 표제 화합물 (25 mg, 32%)을 수득하였다.
단계 B. 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진]. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 1, 단계 A) 대신 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17FN6O에 대한 질량 이론치, 376.1; m/z 실측치, 377.2 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.84 (s, 4H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 466: 2'-(4-플루오로페닐)-3'-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-5-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00903
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 195)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H17FN4O에 대한 질량 이론치 360.1; m/z 실측치 361.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 8.35 (dt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.37 (m, 3H), 7.22 - 7.00 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.00 - 0.73 (m, 4H).
실시예 467: 6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00904
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 193)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5O에 대한 질량 이론치 371.1; m/z 실측치 372.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 13.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.65 (m, 4H).
실시예 468: 6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00905
3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 193)을 사용하고 4-클로로-6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 185) 대신 7-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (중간체 211)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 279와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H12F3N5O에 대한 질량 이론치, 371.1; m/z 실측치, 372.4 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): d 13.15 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 11.0 Hz, 2H).
실시예 469: 6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00906
3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 52) 대신 3-브로모-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (중간체 193)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 279와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H13F3N6O에 대한 질량 이론치 386.1; m/z 실측치 387.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): d 7.82 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 4H), 2.51 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 470: 3-(3-클로로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5 H -피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진.
Figure pct00907
실시예 9 대신 6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 (실시예 467)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 224와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H11ClF3N5O에 대한 질량 이론치, 405.1; m/z 실측치, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 6.90 (m, 3H), 4.81 - 4.68 (m, 2H), 4.59 (tt, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H).
실시예 471: 2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(4-플루오로페닐)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00908
단계 A. 2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(4-플루오로페닐)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진]. 건조 1,4 디옥산 (2.4 mL) 중 리튬 2-(2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 234, 110 mg, 0.256 mmol), 5-플루오로-4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 231, 118.5 mg, 0.294 mmol), CataCXium Pd G4 (28 mg, 0.0384 mmol), 및 Cs2CO3 (250 mg, 0.767 mmol)의 용액을 질소로 플러싱하고, 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 SiliaPrep SPE Thiol 카트리지를 통해 여과시키고, DCM, EtOAc, 및 MeOH로 세척하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사의 정제 (ACN / 20 mM NH4OH 0~100%를 사용한 역상 크로마토그래피)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B. 2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2'-(4-플루오로페닐)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진]. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (실시예 1, 단계 A) 대신 2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H13F4N5O에 대한 질량 이론치 415.1; m/z 실측치 416.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.73 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 4.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H).
실시예 472: ( *S )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00909
단계 A: 2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
질소로 플러싱한, THF (4 mL), 및 탈이온수 (0.155 mL, 8.6 mmol) 중 리튬 2-(2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)-2-히드록시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-우이드 (중간체 234, 190 mg, 0.442 mmol), 4-요오도-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 202, 204.6 mg, 0.526 mmol), 비스(1-아다만틸)-부틸포스판; 메탄술폰산; n-메틸-2-페닐아닐린; 팔라듐 (48 mg, 0.0663 mmol), 및 Cs2CO3 (431 mg, 1.325 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 90℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc, DCM, 및 MeOH로 희석시키고, SiliaPrep SPE Thiol 카트리지를 통해 여과시키고, 농축시키고, ACN /20 mM NH4OH 0~100%를 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (56 mg, 23%)를 제공하였다.
단계 B: ( *S )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진]. 실시예 1, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 키랄 SFC 정제 (고정상: Chiralpak IB N3 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 75% CO2)에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H16F3N5O에 대한 질량 이론치 415.1; m/z 실측치 416.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.10 (td, J = 8.9, 3.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 32.3, 4.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.25 (m, 4H), 2.17 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.26 (s, 2H); 및 (*R)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (실시예 473).
실시예 473: ( *R )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(3-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00910
표제 화합물을 실시예 472의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H16F3N5O에 대한 질량 이론치 411.1; m/z 실측치 412.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 4.62 - 4.24 (m, 4H), 2.17 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.26 (s, 2H).
실시예 474: ( *S )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00911
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 197)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 217)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC; 고정상: Chiralcel OJ-H 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 30% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 70% CO2), 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C21H16F3N5O에 대한 질량 이론치 411.1; m/z 실측치 412.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 7.46 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 15.2 Hz, 2H); 및 (*R)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (실시예 475).
실시예 475: ( *R )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00912
표제 화합물을 실시예 474의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C21H16F3N5O에 대한 질량 이론치 411.1; m/z 실측치 412.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.34 (d, J = 15.2 Hz, 2H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
실시예 476: ( *S )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00913
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37 대신 3'-브로모-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 197)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC; 고정상: Chiralcel OJ-H 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 35% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 65% CO2), 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H14F3N5O에 대한 질량 이론치 397.1; m/z 실측치 398.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 26.2 Hz, 2H); 및 (*R)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (실시예 477).
실시예 477: ( *R )-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00914
표제 화합물을 실시예 476의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H14F3N5O에 대한 질량 이론치 397.1; m/z 실측치 398.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 26.2 Hz, 2H).
실시예 478: ( *S )-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00915
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (중간체 209)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC: 고정상: Chiralpak IC 5 um 250 x 21 mm, 이동상: 25% 메탄올: 이소프로판올 (1:1) + 0.2% 이소프로필아민, 75% CO2), 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C19H13F3N6O에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H); 및 (*R)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진] (실시예 479).
실시예 479: ( *R )-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-5' H ,7' H -스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사진].
Figure pct00916
표제 화합물을 실시예 478의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H13F3N6O에 대한 질량 이론치 398.1; m/z 실측치 399.1 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.36 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H).
실시예 480: (5a *R ,6a *S )-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제핀.
Figure pct00917
3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸 (중간체 152) 대신 시스-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-요오도-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀 (중간체 201)을 사용하고 n-BuLi 대신 iPrMgCl을 사용한 것을 제외하고는 (실시예 236)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC (WHELK-O1 (250 mm x 30 mm, 5 um) (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 40%: 60%~40%: 60% (v/v)))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C19H14F2N6O에 대한 질량 이론치 380.1; m/z 실측치 381.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 11.04 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.5, 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 7.2, 15.1 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.5, 12.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 1H), 1.8 0 - 1.73 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 1H); 및 (5a*S,6a*R)-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판 (실시예 481).
실시예 481: (5a *S ,6a *R )-3-(5-플루오로-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제핀.
Figure pct00918
표제 화합물을 실시예 480의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C19H14F2N6O에 대한 질량 이론치 380.1; m/z 실측치 381.0 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3): d 11.02 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 7.2, 15.1 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 5.5, 13.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.17 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 0.79 (q, J = 4.9 Hz, 1H).
실시예 482: (5a *R ,6a *S )-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제핀.
Figure pct00919
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 시스-3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판 (중간체 200)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 5-플루오로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 223)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 정제 (키랄 SFC: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm, 10 μm) (등용매 용출: EtOH (0.1% 수성 NH3을 함유): 초임계 CO2, 35%: 65%~35%: 65% (v/v))에 의해 다음을 수득하였다: 표제 화합물: MS (ESI): C20H16F2N6O에 대한 질량 이론치 394.1; m/z 실측치 395.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 7.2, 14.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 2.47 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H) , 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H); 및 (5a*S,6a*R)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판 (실시예 483).
실시예 483: (5a *S ,6a *R )-3-(5-플루오로-6-메틸-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5 H -시클로프로파[ e ]피라졸로[5,1- b ][1,3]옥사제핀.
Figure pct00920
표제 화합물을 실시예 482의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H16F2N6O에 대한 질량 이론치 394.1; m/z 실측치 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (br s, 1H), 8.22 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =4.5, 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.77 (dd, J =7.2, 14.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J =5.5, 12.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 2.47 (d, J =3.5 Hz, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H).
실시예 484: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4 H ,6 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사제핀-7-올.
Figure pct00921
단계 A에서 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 (중간체 37) 대신 3-브로모-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-7-올 (중간체 199)을 사용하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 21) 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (중간체 23)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 A~B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17N6O2에 대한 질량 이론치 380.1; m/z 실측치 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.13 (s, 3H). 교환가능한 양성자는 관찰되지 않았다.
실시예 485: ( *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-7-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4 H ,6 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사제핀.
Figure pct00922
단계 A: 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-7-메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제판.
0℃까지 냉각시킨 DMF ( 1.0 mL) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-7-올 (실시예 484, 43 mg, 0.084 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액, 15 mg, 0.38 mmol), 이어서 MeI (23.7 μL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시키고, 그 후 EtOAc (5.0 mL), 이어서 물 (5.0 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 (43.7 mg, 99%)을 갈색을 띤 겔로서 제공하고, 이를 직접적으로 단계 B에서 사용하였다. MS (ESI): C26H33FN6O3Si에 대한 질량 이론치 524.2; m/z 실측치 525.1 [M+H]+.
단계 B: ( *S )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-7-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제판. 트리플루오로아세트산 (0.829 mL, 10.8 mmol) 중 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-7-메틸-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀 (43.7 mg, 0.0833 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 MeOH 중 2M NH3 (1.2 mL)에 녹이고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 정제하여 (염기성 ACCQ-분취용 HPLC (중성 CH3CN 및 H2O 중 20 mM NH4OH), 표제 화합물의 라세미 혼합물 (21.5 mg, 65%)을 제공하였다. 키랄 SFC (고정상: Reflect I Cellulose C 5 μm 250 mm x 21 mm, 이동상: 20% 메탄올 + 0.2% 트리에틸아민, 80% CO2. 유량 42 mL/분, 220 nm에서 모니터링)로 정제하여 다음을 수득하였다: 백색 고체로서의 표제 화합물 (10 mg, 30.4%): MS (ESI): C20H19FN6O2에 대한 질량 이론치 394.4; m/z 실측치 395.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.9, 4.5, 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 14.8, 2.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 12.9, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다; 및 (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-7-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제판 (실시예 486).
실시예 486: ( *R )-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-7-메틸-3-(1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4 H ,6 H -피라졸로[5,1- c ][1,4]옥사제핀.
Figure pct00923
표제 화합물을 실시예 485의 키랄 SFC 정제로부터 단리하였다. MS (ESI): C20H19FN6O2에 대한 질량 이론치 394.4; m/z 실측치 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.9, 4.5, 0.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.7, 1.9 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 14.8, 2.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 12.9, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않는다.
생물학적 데이터
정제된 효소의 분석
이 분석에서, CSNK1D는 ATP의 존재 하에 기질 펩티드 PLSRTL-pS-VASLPGL을 인산화한다. 이 기질 펩티드는 글리코겐 신타아제의 3가지 주요 환형 AMP-의존성 단백질 키나아제 부위를 둘러싸고 있는 서열에 관하여 모델링되었다. 이 분석은 분석에서 생성된 ADP의 양을 측정하여 CSNK1D 키나아제 활성을 모니터링한다.
분석 완충액 (50mM 트리스/HCl pH 7.4 +10 mM MgCl2 + 1 mM DTT + 0.1% BSA)에서 펩티드 기질 (최종 농도 150 μM) + ATP(최종 농도 20 μM)를 희석시켜 기질 믹스를 제조한다. 기질 믹스를 작은 부피의 384웰 백색 불투명 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 테스트 화합물을 HBSS에 희석시키고, 용량-반응 형식으로 플레이트에 첨가하였다. 반응을 시작하기 위해, 2 nM의 구성적 활성 인간 재조합 GST 절단 CSNK1D(University of Dundee, 클론 DU 19064, 50 mM 트리스/HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 270 mM 수크로스, 0.1 mM EGTA, 0.1% 2-메르캅토에탄올, 0.02% Brij-35,1 mM 벤즈아미딘, 0.2 mM PMSF 중 0.28 mg/mL로 보관)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 각 반응물의 총 부피는 5 μl(기질 믹스 2 μL, 희석된 화합물 1 μL, 인간 재조합 CSNK1D 2 μL)이다. 플레이트를 실온에서 45분 동안 인큐베이션한다.
ADP를 ADP-Glo™ Kinase Assay를 사용하여 정량화하였다. ADP-Glo Reagent (5 μL)을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후, Kinase Detection Reagent (10 μL)를 각 웰에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션하였다. Perkin Elmer Wallac EnVision 2104 Multi-label Reader에서 발광을 측정하였다. Envision의 원시 데이터를 사용하여 % 활성을 계산한다. 그 후 % 활성을 화합물 농도의 로그에 대해 그래프로 표시하고, 이 그래프를 사용하여 각 화합물의 IC50을 결정한다.
전체 세포 nBRET CSNK1D 결합 분석
이 세포 결합 분석은 생물발광 공명 에너지 전달을 사용하여 나노루시퍼라아제로 태그된 인간 CSNK1D를 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 생세포에서 인간 CSNK1D 결합 활성을 측정한다. 세포를 10 cm2 디쉬에서 성장 배지(DMEM:F12, 50 u/mL의 Pen/Strep, 40 mM의 글루타민 및 0.6 mg/mL의 G418)에서 컨플루언시(confluency)까지 성장시켰다. 세포를 무혈청 OptiMEM에서 8,000개의 세포/웰의 밀도로 백색 불투명 384웰 플레이트(Corning, 카탈로그 번호 3704)에 접종하고, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음날, 테스트 화합물을 용량 반응 형식으로 플레이트에 첨가하고, 이어서 NanoBret 추적자(130 nM)가 뒤따랐다. 플레이트를 오비탈 진탕기에서 30초 동안 혼합하고, 그 후 37C 인큐베이터에 2시간 동안 둔다. NanoBret Nano-Glo 기질 용액(20 μL)을 모든 웰에 첨가하고, 실온에서 3분 동안 인큐베이션한다. 그 후 도너(450 nm) 및 억셉터(630 nm) 방출을 ClarioStar 플레이트 판독기를 사용하여 10분 이내에 측정한다. 데이터는 (E630/E450) * 1000으로 정의되는 millibret 단위를 계산하는 데 사용된다. 그 후 Bret 방출을 화합물 농도의 로그에 대해 그래프로 표시하고, 이 그래프를 사용하여 각 화합물의 IC50을 결정한다.
[표 3]
Figure pct00924
Figure pct00925
Figure pct00926
Figure pct00927
Figure pct00928
Figure pct00929
Figure pct00930
Figure pct00931
Figure pct00932
Figure pct00933
Figure pct00934
Figure pct00935
Figure pct00936
Figure pct00937
Figure pct00938
Figure pct00939
Figure pct00940
Figure pct00941
Figure pct00942
Figure pct00943
Figure pct00944

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00945

    [여기서,
    R1은
    (a) 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 페닐;
    (b) 5-플루오로-2-피리딜(할로 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환됨), 5-플루오로-3-피리딜, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일, 또는 3,5-디플루오로피리딘-4-일; 및
    (c) 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (d) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 선택적으로 치환된 4-피리딜: 할로, C1-3할로알킬, CH2OH, OC1-3알킬, (C=O)-NHCH3, NH2, NH-(C=O)C1-3알킬, NH-(C=O)C1-3할로알킬, NH-(C=O)페닐, NH-(C=O)시클로프로필, 및 NH-(C=O)시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 1개 또는 2개의 할로로 치환됨); 2,5-디플루오로-4-피리딜;
    Figure pct00946
    또는 5-메틸피리딘-2-아민;
    (e) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 헤테로아릴: 티에노[3,2-b]피리디닐; 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일(할로, C1-3알킬, 또는 NH2로 선택적으로 치환됨); 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 CN); 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일; [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 시클로프로필); 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 및
    (f) 1,5-나프티리딘-4-일(할로 또는 OC1-3알킬로 선택적으로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 함께,
    (g)
    Figure pct00947

    Figure pct00948
    ;
    (h)
    Figure pct00949

    Figure pct00950
    ; 및
    (i)
    Figure pct00951

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
    Rf는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 C3-6시클로알킬(여기서, 상기 C3-6시클로알킬은 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
    Rg는 H, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
    Rh는 H, 할로, OH, C1-3알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C1-3할로알킬, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
    Figure pct00952
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 또는 3임];
    및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체.
  2. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00953
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00954
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00955

    Figure pct00956
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00957
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00958
    Figure pct00959
    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00960
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00961

    Figure pct00962

    Figure pct00963
    인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00964
    인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00965
    인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2는
    Figure pct00966
    Figure pct00967
    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3-R4는
    Figure pct00968

    Figure pct00969

    Figure pct00970
    인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3-R4는
    Figure pct00971

    Figure pct00972

    Figure pct00973
    인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3-R4는
    Figure pct00974

    Figure pct00975
    인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3-R4는
    Figure pct00976
    인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3-R4는
    Figure pct00977
    Figure pct00978
    인 화합물
  17. 제1항에 있어서, m은 1인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, m은 2인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, m은 3인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, m은 4인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, n은 1인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, n은 2인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, n은 3인 화합물.
  24. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-(2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (S)-4-(5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)피리딘-2-아민;
    (S)-4-(5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (S)-4-(5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(5-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(4,4-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[(6S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[(6R)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[(6S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[(6R)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[(6S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[(6R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[(6R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    8-[(6S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-2-메톡시-1,5-나프티리딘;
    (라세미) 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (라세미) 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aS,5aS)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aR,5aR)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aS,5aS)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    2-(3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸;
    2-(3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸;
    4-(3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸;
    4-(3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-아민;
    4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[5,5-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (라세미) 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (라세미) 6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (라세미) 6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (4*R,7*S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (4*S,7*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (4*R,7*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (4*S,7*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-에타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(4-클로로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-클로로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(2-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-3-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-3-피리딜)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (4-(2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)메탄올;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-이소프로필-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-6-(플루오로메틸)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진];
    2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,7'-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진];
    (*R)-6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-6-시클로프로필-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-6-시클로부틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (6*R,7*S)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (6*S,7*R)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (6*R,7*R)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (6*S,7*S)-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (6*R,7*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (6*S,7*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (6*R,7*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (6*S,7*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,6-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,6-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-7,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,6-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,6-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    6,6-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(티아졸-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    6,6-디메틸-2-(옥사졸-5-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    6,6-디메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(3-메톡시피리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)이소부티르아미드;
    3,3,3-트리플루오로-N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로펜아미드;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2,2-디플루오로-N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-7,7-d2;
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-클로로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보니트릴;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4-d2;
    3-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(6-시클로프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(6-메톡시피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(3-클로로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-6-에틸-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-6,6,7-트리메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-N-메틸피콜린아미드;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4-온;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4-온;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(3,5-디플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (R/S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (R/S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (5*S,7*R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (5*R,7*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (5*R,7*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (5*S,7*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,7-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (5*S,7*R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (5*R,7*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (5*R,7*R)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    (5*S,7*S)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-6,3'-옥세탄];
    2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[옥세탄-3,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    N-(4-(2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판;
    7-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    6-(디플루오로메틸)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    1-에틸-5-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    3-클로로-5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    5-[(5S)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    5-플루오로-4-[(5S)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[(5R)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    N-[4-[(5S)-5-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-2-피리딜]아세트아미드;
    4-[5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    3-클로로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    6-(디플루오로메틸)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-디메틸-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-5,5-비스(메틸-d3)-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-5,5-비스(메틸-d3)-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-비스(메틸-d3)-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,5-비스(메틸-d3)-4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-4,4-디메틸-5,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,1'-시클로프로판];
    2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,1'-시클로프로판];
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,5-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-6,1'-시클로프로판];
    (*S)-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*R)-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*S)-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*R)-1',1'-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*S)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*R)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*S)-3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*R)-3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*S)-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸];
    (*R)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*S)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*R)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*S)-3'-(3-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4'H,6'H-스피로[시클로프로판-1,5'-피롤로[1,2-b]피라졸];
    (*R)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*S)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*R)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (*S)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,6-디히드로피롤로[1,2-b]피라졸-5,2'-시클로프로판];
    (4aR,5aR)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aS,5aS)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aR,5aR)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aS,5aS)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aS,5aS)-3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aS,5aS)-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aS,5aS)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (4aS,5aS)-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (라세미) 2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (3b*R,4a*S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸;
    (3b*S,4a*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3b,4,4a,5-테트라히드로시클로프로파[3,4]피롤로[1,2-b]피라졸;
    4-[5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피리딘-2-아민;
    5-플루오로-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-비스(메틸-d3)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(4-피리딜)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (*R)-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-3-(4-피리딜)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (*S)-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피리딘-2-아민;
    (*R)-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피리딘-2-아민;
    (라세미) 3-(2,5-디플루오로-4-피리딜)-6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (*R)-5-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (*S)-5-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (*R)-3-클로로-4-(6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-5-플루오로-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-5-플루오로-4-[6-(플루오로메틸)-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-5-플루오로-4-(6-(플루오로메틸-d2)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-5-플루오로-4-(6-(플루오로메틸-d2)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    (*R)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    (*S)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-6-(디플루오로메틸)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-6-(디플루오로메틸)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-5-플루오로-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)- 4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d3)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)- 4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-((메톡시-d3)메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-[6-[(메톡시-d3)메틸-d2]-6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-[6-[(메톡시-d3)메틸-d2]-6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-(6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-(6-((디플루오로메톡시)메틸)-6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(트리플루오로메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-[6-플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(트리플루오로메톡시메틸)-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6-(2-메톡시에틸)-6-메틸-5,7-디히드로-4H-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*R)-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(옥세탄-3-일메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (라세미) 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르보니트릴;
    (*R)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*S)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*S)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*R)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*S)-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*R)-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (*S)-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*R)-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*S)-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*R)-2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*S)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (*R)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (1*S,4'*S)-4'-클로로-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (1*S,4'*R)-4'-클로로-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4',5'-디히드로-7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리딘];
    (5a*S,6a*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*R,6a*S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    N-(4-((5a*R,6a*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((5a*S,6a*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (5a*R,6a*S)-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*R,6a*S)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*R,6a*S)-3-(5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*R,6a*S)-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*R,6a*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (라세미) N-(4-(6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*R,6a*S)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (5a*S,6a*R)-6,6-디플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5,5a,6,6a-테트라히드로-4H-시클로프로파[e]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (4a*R,5a*R)-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4a,5,5a,6-테트라히드로-4H-시클로프로파[d]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (4a*S,5a*S)-5,5-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4a,5,5a,6-테트라히드로-4H-시클로프로파[d]피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (4*R,7*S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    (4*S,7*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-4,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-4-올;
    6-(5-플루오로-2-피리딜)-2,2-디메틸-7-피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일-3H-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    6-(5-플루오로-2-피리딜)-2,2-디메틸-7-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-3H-피라졸로[5,1-b]옥사졸;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (S)-3-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-3-[6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-3-[6-(디플루오로메틸)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-5-메틸피리딘-2-아민;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)-5-메틸피리딘-2-일)프로피온아미드;
    5-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-7-아민;
    5-[2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(3-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-[6-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-[6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3-클로로-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(6-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3-클로로-5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(5-플루오로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(5-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(3-클로로-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-4,4,7,7-d4;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-3-(3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-3-(3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*R)-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    (*S)-3-(5-플루오로-3,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메틸-d3)-6-(트리플루오로메틸)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-6,1'-시클로프로판];
    (*R)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판];
    (*S)-1',1'-디플루오로-2-(5-플루오로-2-피리딜)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판];
    (*R)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판];
    (*S)-1',1'-디플루오로-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로-2-피리딜)스피로[4,7-디히드로피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-6,2'-시클로프로판];
    (*S)-3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6,7-트리메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-3-(4-피리딜)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    3-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    3-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    3-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2-(5-플루오로-2-피리딜)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    N-(4-(2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    N-(4-(2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진]-3'-일)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드;
    2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    3'-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    3'-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    3'-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    3'-(3-클로로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    2'-(4-플루오로페닐)-3'-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5,7-디히드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    3-(3-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진;
    2,2-디플루오로-3'-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2'-(4-플루오로페닐)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (*S)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (*R)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (*S)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (*R)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (*S)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (*R)-2,2-디플루오로-2'-(4-플루오로페닐)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (*S)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (*R)-2,2-디플루오로-2'-(5-플루오로피리딘-2-일)-3'-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5'H,7'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진];
    (5a*R,6a*S)-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀;
    (5a*S,6a*R)-3-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제판;
    (5a*R,6a*S)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀;
    (5a*S,6a*R)-3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5a,6,6a,7-테트라히드로-5H-시클로프로파[e]피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀-7-올;
    (*S)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-7-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제판; 및
    (*R)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-7-메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-7,8-디히드로-4H,6H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사제핀;
    및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체.
  25. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-비스(메틸-d3)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진;
    5-플루오로-4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (*S)-4-(6-플루오로-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    N-(4-(2-(5-플루오로피리딘-2-일)-6,6-디메틸-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진; 및
    (4aS,5aS)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4,4a,5,5a-테트라히드로시클로프로파[4,5]피롤로[1,2-b]피라졸;
    및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체.
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체:
    [화학식 IA]
    Figure pct00979

    (여기서,
    R1은 4-플루오로페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일,
    Figure pct00980
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (a)
    Figure pct00981
    ; 및
    (b)
    Figure pct00982

    Figure pct00983

    Figure pct00984
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rh는 독립적으로 H, F, OH, CH3, CD3, CH2F, CD2F, CH2OCH3, CH2OCD3, CD2OCD3, CH2CH2OCH3, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
    Figure pct00985
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0 또는 1임).
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체:
    [화학식 IB]
    Figure pct00986

    [여기서,
    R1은
    Figure pct00987
    , 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 3,5-디플루오로피리딘-2-일, 3,5-디플루오로피리딘-4-일, 5-플루오로-6-메틸-2-피리딜, 6-메톡시피리딘-2-일, 및 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct00988

    Figure pct00989

    Figure pct00990

    Figure pct00991
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf는 H, D, OH, CH3, CD3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2F, CF3, OCH3, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 2개의 F 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
    m은 1, 2, 3 또는 4임].
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IC의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체:
    [화학식 IC]
    Figure pct00992

    (여기서,
    R1은 4-플루오로페닐, 5-플루오로피리딘-2-일, 및 3,5-디플루오로피리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct00993

    Figure pct00994

    Figure pct00995
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는 독립적으로 H, F, 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2임).
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식 ID의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체:
    [화학식 ID]
    Figure pct00996

    (여기서,
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는
    Figure pct00997

    Figure pct00998

    Figure pct00999
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct01000

    Figure pct01001
    로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  30. 다음을 포함하는 제약 조성물:
    (A) 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체의 치료적 유효량:
    [화학식 I]
    Figure pct01002

    [여기서,
    R1은
    (a) 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 페닐;
    (b) 5-플루오로-2-피리딜(할로 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환됨), 5-플루오로-3-피리딜, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일, 또는 3,5-디플루오로피리딘-4-일; 및
    (c) 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (d) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 선택적으로 치환된 4-피리딜: 할로, C1-3할로알킬, CH2OH, OC1-3알킬, (C=O)-NHCH3, NH2, NH-(C=O)C1-3알킬, NH-(C=O)C1-3할로알킬, NH-(C=O)페닐, NH-(C=O)시클로프로필, 및 NH-(C=O)시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 1개 또는 2개의 할로로 치환됨); 2,5-디플루오로-4-피리딜;
    Figure pct01003
    또는 5-메틸피리딘-2-아민;
    (e) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 헤테로아릴: 티에노[3,2-b]피리디닐; 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일(할로, C1-3알킬, 또는 NH2로 선택적으로 치환됨); 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 CN); 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일; [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 시클로프로필); 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 및
    (f) 1,5-나프티리딘-4-일(할로 또는 OC1-3알킬로 선택적으로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 함께,
    (g)
    Figure pct01004

    Figure pct01005
    ;
    (h)
    Figure pct01006

    Figure pct01007
    ; 및
    (i)
    Figure pct01008

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
    Rf는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 C3-6시클로알킬(여기서, 상기 C3-6시클로알킬은 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
    Rg는 H, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
    Rh는 H, 할로, OH, C1-3알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C1-3할로알킬, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
    Figure pct01009
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 또는 3임]; 및
    (B) 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제.
  31. 하나 이상의 제24항의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  32. CSNK1D에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 동위원소, N-옥시드, 용매화물, 및 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct01010

    [여기서,
    R1은
    (a) 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 치환된 페닐;
    (b) 5-플루오로-2-피리딜(할로 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환됨), 5-플루오로-3-피리딜, 5-클로로피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 5-클로로-6-메틸피리딘-2-일, 또는 3,5-디플루오로피리딘-4-일; 및
    (c) 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 또는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (d) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원으로 선택적으로 치환된 4-피리딜: 할로, C1-3할로알킬, CH2OH, OC1-3알킬, (C=O)-NHCH3, NH2, NH-(C=O)C1-3알킬, NH-(C=O)C1-3할로알킬, NH-(C=O)페닐, NH-(C=O)시클로프로필, 및 NH-(C=O)시클로프로필(여기서, 상기 시클로프로필은 1개 또는 2개의 할로로 치환됨); 2,5-디플루오로-4-피리딜;
    Figure pct01011
    또는 5-메틸피리딘-2-아민;
    (e) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 융합 헤테로아릴: 티에노[3,2-b]피리디닐; 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일(할로, C1-3알킬, 또는 NH2로 선택적으로 치환됨); 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐; 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 CN); 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일; [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐(다음으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 구성원으로 선택적으로 치환됨: 할로, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 및 시클로프로필); 2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일; 2-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일; 또는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일(C1-3알킬로 선택적으로 치환됨); 및
    (f) 1,5-나프티리딘-4-일(할로 또는 OC1-3알킬로 선택적으로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 함께,
    (g)
    Figure pct01012

    Figure pct01013
    ;
    (h)
    Figure pct01014

    Figure pct01015
    ; 및
    (i)
    Figure pct01016

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
    Rf는 H, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 2개의 Rf 구성원은 함께 C3-6시클로알킬(여기서, 상기 C3-6시클로알킬은 1개 또는 2개의 할로 구성원으로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;
    Rg는 H, 할로, 또는 C1-3알킬이고;
    Rh는 H, 할로, OH, C1-3알킬, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C1-3할로알킬, CH2OCHF2, CH2OCF3, CN, 및
    Figure pct01017
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 결합, CH2, CH(CH3), 및 CH2CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 1, 2, 또는 3임].
  33. 제32항에 있어서, CSNK1D 매개 질환, 장애 또는 병태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 기분 또는 정신 장애 및 신경퇴행성 질환.
  34. 제32항에 있어서, CSNK1D 매개 질환, 장애 또는 병태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 제1형 양극성 우울증, 제2형 양극성 우울증, 주요 우울 장애, 가족성 전진성 수면 위상 증후군, 지연성 수면 위상 증후군, 비-24시간 수면-각성 위상 장애 및 불규칙 수면-각성 리듬 장애.
  35. 제32항에 있어서, CSNK1D 매개 질환, 장애 또는 병태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증.
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