JP2023541465A - カゼインキナーゼ１デルタモジュレーター - Google Patents

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プレヴィール，キャシー
ブイ． サマント，アンドリュー
ティー． シャーマン，ブロック
エドワード ハナ，ルーク
セイエルスタッド，マーク
マッカーヴァー，ステファン
ウ，ドンペイ
パトリック，ケルゼイ
スウィフト，エリザベス
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ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
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Abstract

式（Ｉ）【化１】TIFF2023541465000955.tif28170（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で定義されるとおりである）の化合物、それらを含有する医薬組成物、それらを作製する方法並びに気分／精神障害、神経変性疾患、癌、習慣性及び物質乱用障害、疼痛及び代謝疾患と関連するものなど、カゼインキナーゼ１デルタ（ＣＳＮＫ１Ｄ）調節と関連する疾患状態、障害及び状態を治療するための方法を含む、それらを使用する方法。

Description

本発明は、カゼインキナーゼ１デルタ（ＣＳＮＫ１Ｄ）調節特性を有する特定の縮合化学物質、これらの化学物質を含む医薬組成物、これらの化学物質を調製するための化学的プロセス及び疾患、障害又は状態の治療におけるそれらの使用に関する。
概日リズムの破壊は、気分障害における主要な特徴である。減衰し、且つ位相変化した温度、活動性及びホルモンリズムは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）及び双極性障害において頻繁に報告されている（Ｈｉｃｋｉｅ，Ｉ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｌｅｅｐ－ｗａｋｅ ｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＢＭＣ Ｍｅｄ，２０１３．１１：ｐ．７９；Ｇｅｒｍａｉｎ，Ａ．ａｎｄ Ｄ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ，Ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｈｕｍ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８．２３（７）：ｐ．５７１－８５）。抑うつ症状は、昼行性でもあり、最も重篤な症状は、典型的には、午前中に生じ（Ｒｕｓｔｉｎｇ，Ｃ．Ｌ．ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ，Ｄｉｕｒｎａｌ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｕｎｐｌｅａｓａｎｔ ｍｏｏｄ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｔｉｃｉｓｍ，ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ａｎｘｉｅｔｙ．Ｊ Ｐｅｒｓ，１９９８．６６（１）：ｐ．８５－１０３）、抑うつは、長時間日光をほとんど受けない世界のいくつかの地域でより蔓延している（Ｂｏｏｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅａｓｏｎａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｌａｓｋａ ａｎｄ Ｓｉｂｅｒｉａ：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｔｉｃ Ｍｅｄ Ｒｅｓ，１９９１．Ｓｕｐｐｌ：ｐ．２８１－４）。最も一般的な気分障害の１つは、季節性感情障害（ＳＡＤ）であり、抑うつ症状は、日が短くなり、夜明けが遅くなる冬期においてのみ生じる症状である（Ｌａｍ，Ｒ．Ｗ．ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｌｅｖｉｔａｎ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｅａｓｏｎａｌ ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０００．２５（５）：ｐ．４６９－８０；Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ａ．ａｎｄ Ｄ．Ｂｏｉｖｉｎ，Ｓｅａｓｏｎａｌ ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌ Ｉｎｔ，２００３．２０（２）：ｐ．１８９－２０７）。したがって、これらの概日リズムの乱れを補正する機構を同定することは、気分障害を弱める付加的な治療効果を有し得る。
多くの概日遺伝子は、気分障害と関連している（Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＣＬＯＣＫ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｍｏｏｄ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｌｌｎｅｓｓ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｉｎ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ｂ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｇｅｎｅｔ，２００３．１２３Ｂ（１）：ｐ．２３－６；Ｓｏｒｉａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｇｅｎｅｓ ｗｉｔｈ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＣＲＹ１ ａｎｄ ＮＰＡＳ２ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｎｉｐｏｌａｒ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ＣＬＯＣＫ ａｎｄ ＶＩＰ ｗｉｔｈ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０．３５（６）：ｐ．１２７９－８９）。前臨床的に、ＳＣＮにおけるＢｍａｌ１発現をノックダウンすることによる視交叉上核（ＳＣＮ）分子時計の破壊は、マウスにおけるＳＣＮ ＰＥＲ２：ＬＵＣリズムの減衰及び延長並びにホイールランニングリズムの延長をもたらした（Ｌａｎｄｇｒａｆ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｒｈｙｔｈｍｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ Ｎｕｃｌｅｕｓ Ｃａｕｓｅｓ Ｈｅｌｐｌｅｓｓｎｅｓｓ，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｄｅｓｐａｉｒ，ａｎｄ Ａｎｘｉｅｔｙ－ｌｉｋｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ Ｍｉｃｅ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１６．８０（１１）：ｐ．８２７－８３５）。最も注目すべきことに、ＳＣＮ分子リズムの破壊は、学習性無力感及び尾懸垂試験における抑うつ様挙動を増加させた（Ｋｏ，Ｃ．Ｈ．ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｃｌｏｃｋ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２００６．１５ Ｓｐｅｃ Ｎｏ ２：ｐ．Ｒ２７１－７；Ｒｅｐｐｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｗｅａｖｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００１．６３：ｐ．６４７－７６）。さらに、ＳＣＮ ＢＭＡＬ１ノックダウンは、明／暗箱における不安様挙動を増加させた。まとめると、これらの知見は、ＳＣＮ分子リズムの振幅の低減及び周期の増大が抑うつ及び不安様挙動の増加を引き起こす可能性があることを示唆している。
概日リズムを制御する主要な分子時計は、視床下部におけるＳＣＮにあり、およそ２４時間の過程にわたって繰り返す転写フィードバックループからなる（Ｋｏ，Ｃ．Ｈ．ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｃｌｏｃｋ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２００６．１５ Ｓｐｅｃ Ｎｏ ２：ｐ．Ｒ２７１－７；Ｒｅｐｐｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｗｅａｖｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００１．６３：ｐ．６４７－７６）。主要な転写活性化因子は、概日自発運動周期Ｋａｐｕｔタンパク質（ＣＬＯＣＫ）と、脳及び筋肉ＡＲＮＴ様タンパク質１（ＢＭＡＬ１）との間の二量体からなる。この複合体は、ピリオド（Ｐｅｒ）及びクリプトクロム（Ｃｒｙ）遺伝子を含む多くの遺伝子のプロモーターに結合する。ＣＲＹ及びＰＥＲタンパク質は、細胞質においてヘテロ二量体を形成し、それらがＣＬＯＣＫ／ＢＭＡＬ１の作用を抑止する核に移動し、それにより時機が多数のキナーゼによって調節される負のフィードバックループを生成する。カゼインキナーゼ１デルタ（ＣＳＮＫ１Ｄ）は、ＰＥＲ２をリン酸化することにより、内部の標準的な概日時計の様々なフィードバックループを調節することが知られる。以前の報告は、２つの異なるＣＳＮＫ１Ｄ阻害剤ＰＦ－６７０４６２及びＰＦ－５００６７３９が細胞レポーターアッセイ及び様々な種のインビボでの自発運動活性の両方の概日リズムを著しく延長したことを実証した（Ｗａｇｅｒ Ｔｒａｖｉｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｓｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ １δ／ε Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＦ－５００６７３９ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｏｐｉｏｉｄ Ｄｒｕｇ－Ｓｅｅｋｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２０１４ Ｄｅｃ １７；５（１２）：ｐ．１２５３－６５）。ＣＳＮＫ１Ｄ阻害によって媒介される期間の延長は、インビトロ及びインビボの両方で核内繋留の増大及びＰＥＲ２タンパク質の局在化を伴った（Ｍｅｎｇ，Ｑ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ １（ＣＫ１）ｅｎｚｙｍｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２０１０．１０７（３４）：ｐ．１５２４０－５；Ｓｍｙｌｌｉｅ，Ｎ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｓｕａｌｉｚｉｎｇ ａｎｄ Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｒｅ Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｃｌｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＰＥＲＩＯＤ２．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ，２０１６．２６（１４）：ｐ．１８８０－６）。概日リズムの乱れ並びに様々な気分障害及び睡眠障害における睡眠／覚醒周期を正常化する潜在的な能力により、ＣＳＮＫ１Ｄに対して標的化された小分子阻害剤は、１型双極性うつ病、２型双極性うつ病、季節性感情障害、外傷後ストレス障害、全般不安症、気分変調症、強迫症、統合失調症、統合失調感情障害、混合性エピソード双極性疾患、大うつ病性障害、月経前不快気分障害、時差ぼけ症候群、家族性睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、非２４時間睡眠覚醒相障害、不規則性睡眠覚醒リズム障害を含むいくつかの気分障害において治療有用性を有し得る。
カゼインキナーゼは、真核生物において広範に発現される進化的に保存されたセリン／スレオニンキナーゼの一群である。この群は、２つのファミリーを含む：カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）及びカゼインキナーゼ２（ＣＫ２）。６種の異なるＣＫ１遺伝子、ＣＫ１α、γ１、γ２、γ３、δ及びεがヒトにおいて同定されている。各アイソフォームは、高度に保存されたキナーゼドメインに続く高度に可変性のＣ末端非触媒ドメインからなる。ＣＫ１ファミリーのメンバーは、単量体の恒常的に活性な補助因子に依存しないキナーゼである（Ｋｎｉｐｐｓｃｈｉｌｄ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ １ ｆａｍｉｌｙ：ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ｅｕｋａｒｙｏｔｅｓ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２００５．１７（６）：ｐ．６７５－８９）。細胞性酵素、転写タンパク質、細胞骨格及び非細胞骨格タンパク質、ウイルス性癌遺伝子及び受容体などの異なる基質をリン酸化することにより、ＣＫ１は、細胞性シグナル伝達、小胞輸送、細胞分裂並びにＤＮＡ修復経路及び概日リズムを含む多様な細胞プロセスを調節する（Ｋｎｉｐｐｓｃｈｉｌｄ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ １ ｆａｍｉｌｙ：ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ｅｕｋａｒｙｏｔｅｓ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２００５．１７（６）：ｐ．６７５－８９；Ｂｉｓｃｈｏｆ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，ＣＫ１ｄｅｌｔａ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ｃｈｋ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３．８（７）：ｐ．ｅ６８８０３；Ｓｃｈｉｔｔｅｋ，Ｂ．ａｎｄ Ｔ．Ｓｉｎｎｂｅｒｇ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ １ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４．１３：ｐ．２３１）。腫瘍進行におけるその役割のため、ＣＳＮＫ１Ｄを標的化する小分子阻害剤は、胃腸、乳房、腎臓、皮膚、血液、結腸直腸、膵臓、前立腺、卵巣、膀胱、肝臓、頭／頸部を含むいくつかの癌において治療的有用性を示し得る。
遺伝学的研究は、概日リズム周期を調節する際にＰＥＲタンパク質に対するカゼインキナーゼ作用についての重要な役割を示した。シリアンハムスターＣＫ１ε遺伝子における変異、ｔａｕは、行動リズムの概日リズム周期長を短縮する。生化学的に、ｔａｕ変異（ＣＫ１εｔａｕ、Ｔ１７８Ｃ置換）は、キナーゼタンパク質の活性に差次的に影響を及ぼし、一般的なキナーゼ活性を低減する一方、ＰＥＲタンパク質の特定の残基で活性を増大させる（Ｇａｌｌｅｇｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔａｕ ｉｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００６．１０３（２８）：ｐ．１０６１８－２３；Ｌｏｗｒｅｙ，Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｓｙｎｔｅｎｉｃ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔａｕ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００．２８８（５４６５）：ｐ．４８３－９２）。ｔａｕ変異は、概日性基質に関する機能獲得変異であり、ｔａｕ変異体ハムスター及びマウスにおいてＰＥＲ安定性の低減及び概日リズム周期の短縮をもたらす（Ｇａｌｌｅｇｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔａｕ ｉｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００６．１０３（２８）：ｐ．１０６１８－２３；Ｍｅｎｇ，Ｑ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｔｔｉｎｇ ｃｌｏｃｋ ｓｐｅｅｄ ｉｎ ｍａｍｍａｌｓ：ｔｈｅ ＣＫ１ ｅｐｓｉｌｏｎ ｔａｕ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ＰＥＲＩＯＤ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｎｅｕｒｏｎ，２００８．５８（１）：ｐ．７８－８８）。ヒトにおいて、家族性睡眠相前進症候群（ＦＡＳＰＳ）は、概日性に基づく睡眠障害であり、発症した個体は、短い概日リズム周期及び睡眠覚醒周期の位相前進を有する。ある研究は、ヒトＰＥＲ２において変異を有するＦＡＳＰＳ系統を同定した（ｈＰＥＲ２；Ｓ６６２Ｇ変異）。この変異は、プライミングリン酸化を妨げ、それによりＣＫ１媒介性リン酸化を妨げる（Ｔｏｈ，Ｋ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ｈＰｅｒ２ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｓｉｔｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｌｅｅｐ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１．２９１（５５０６）：ｐ．１０４０－３）。第２の研究は、ＦＡＳＰＳを有するファミリーにおけるＣＳＮＫ１Ｄのキナーゼドメイン内の支配的な変異を同定した（Ｘｕ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ａ ＣＫＩｄｅｌｔａ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｕｓｉｎｇ ｆａｍｉｌｉａｌ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｌｅｅｐ ｐｈａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５．４３４（７０３３）：ｐ．６４０－４）。マウスにおけるこの変異のモデル化も周期長の変化を明らかにした。
ＣＳＮＫ１Ｄは、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）を含む神経変性障害に関連している。特に、ＡＤ患者に由来する脳組織は、正常細胞より３０倍高いＣＳＮＫ１Ｄ ｍＲＮＡレベルを発現することが示されている（Ｆｌａｊｏｌｅｔ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｉ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７．１０４（１０）：ｐ．４１５９－６４）。ＡＤ細胞においてミスフォールドした不溶性形態で存在するβ－アミロイドタンパク質は、ＣＳＮＫ１Ｄ活性を刺激することが示されている。まとめると、これらの条件は、ＣＳＮＫ１ＤアイソフォームのＡＤ関連基質であるｔａｕタンパク質の異常なリン酸化を促進する。最近の報告は、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症を含む神経学的病態におけるＣＳＮＫ１Ｄの潜在的な役割も強調している（Ｎｏｎａｋａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＡＲ ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ ４３ ｋＤａ（ＴＤＰ－４３）ｂｙ Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ Ｃａｓｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ １ｄｅｌｔａ Ｔｒｉｇｇｅｒｓ Ｍｉｓｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＤＰ－４３．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１６．２９１（１１）：ｐ．５４７３－８３；Ｍｏｒａｌｅｓ－Ｇａｒｃｉａ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ－Ｂａｓｅｄ ＣＫ－１ｄｅｌｔａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ，２０１７．２（８）：ｐ．５２１５－５２２０）。ＣＳＮＫ１Ｄは、神経変性障害における概日リズムの乱れ及びｔａｕ、ａ－シヌクレイン及びＴＤＰ－４３の直接的な過剰リン酸化の両方に関連しているため、疾患修飾及び対症アプローチの両方が、前に列挙されたもの並びにまたダウン症候群、進行性核上性麻痺、Ｇｕａｍのパーキンソン認知症複合及びピック病を含む神経変性障害における治療的有用性について探索され得る。
ＣＳＮＫ１Ｄを標的化する小分子阻害剤は、習慣性／物質乱用も減弱し得る。以前の報告は、タンパク質ｃＡＭＰ調節性神経リン酸化タンパク質３２（ＤＡＲＰＰ－３２）のリン酸化／調節に起因する習慣性／物質乱用においてＣＳＮＫ１Ｄを関係付けている（Ｎａｉｒｎ，Ａ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＤＡＲＰＰ－３２ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｏｆ ａｂｕｓｅ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４；４７（Ｓｕｐｐｌ．１），ｐ．１４－２３；Ｆａｌｃｏｎ，Ｅ．，ＭｃＣｌｕｎｇ，Ｃ．Ａ．，Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９．５６（Ｓｕｐｐｌ．１）：ｐ．９１－９６）。さらなる報告は、ＣＳＮＫ１Ｄの市販の小分子阻害剤ＰＦ－６７０４６２が、コカインによる条件付け場所嗜好性及びアルコールからの回復を含むいくつかの習慣性／物質乱用モデルにおいて有効性を示したことを実証している（Ａｂａｃａ Ｃ．，Ａｌｂｒｅｃｈｔ Ｕ．，Ｓｐａｎｇｅｌ，Ｒ．Ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｗａｒｄ ａｒｅ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｒｈｙｔｈｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２．９９（１３），ｐ．９０２６－９０３０；Ｓｐａｎｇｅｌ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｃｌｏｃｋ ｇｅｎｅ Ｐｅｒ２ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｔｈｅ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ａｌｃｏｈｏｌ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５．１１（１），ｐ．３５－４；Ｐｅｒｒｅｕ－Ｌｅｎｚ，Ｖｅｎｇｅｌｉｅｎｅ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ １ ｅｐｓｉｌｏｎ／ｄｅｌｔａ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｒｅｌａｐｓｅ ｌｉｋｅ ａｌｃｏｈｏｌ ｄｒｉｎｋｉｎｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２，３７（９）ｐ．２１２１－２１３１）。さらなる公開された報告は、ＰＦ－５００６７３９も、フェンタニル自己投与を減弱する際に有効であったことを報告した（Ｗａｇｅｒ Ｔｒａｖｉｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｓｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ １δ／ε Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＦ－５００６７３９ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｏｐｉｏｉｄ Ｄｒｕｇ－Ｓｅｅｋｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２０１４ Ｄｅｃ １７；５（１２）：ｐ．１２５３－６５）。したがって、ＣＳＮＫ１Ｄの活性を阻害するように合成される化合物は、化学物質（コカイン、オピエート、タバコ、アルコール、アンフェタミン、吸入薬、フェンシクリジン）を含むいくつかの習慣性／物質乱用徴候、衝動制御障害（間欠性爆発性障害、窃盗症、放火症、ギャンブル）及び行動障害（食事、性交、買い物、切り傷を作ること、運動、痛みの追求）において治療的有用性を示し得る。
近年、公開された報告は、様々な代謝障害の病理発生においてＣＳＮＫ１Ｄについての潜在的な役割も示した。ｏｂ／ｏｂ及び食事誘導性肥満マウス（代謝機能障害の２つのモデル）において、ＣＳＮＫ１Ｄ阻害剤ＰＦ－５００６７３９の毎日の投与は、耐糖能を改善する（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｐ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｃｌｏｃｋ ｖｉａ ＣＫ１ｄ／ｅ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１６，６，ｐ．２９９８３）。加えて、ヒト脂肪細胞株がＣＳＮＫ１Ｄ特異的阻害剤で処理され、基底及びインスリン刺激性グルコース取り込みの増加が測定された（Ｘｕ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ １（ＣＫ１）ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｒｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｍｏｒｂｉｄ ｏｂｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＣＫ１ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ；２０１５，４０６：ｐ．８７－１０１）。したがって、小分子阻害剤は、１型糖尿病、特発性２型糖尿病、Ｂ細胞機能の遺伝的欠損、インスリン作用の遺伝的欠損（Ａ型インスリン抵抗性、妖精症、ラブソン・メンデンホール症候群、脂肪萎縮性糖尿病）、膵外分泌部の疾患（膵臓炎、新生物、外傷、嚢胞性線維症、血色素症、線維石灰化膵臓疾患）、内分泌疾患（末端肥大症、クッシング症候群、グルカゴン産生腫瘍、褐色細胞腫、甲状腺機能亢進症、ソマトスタチン産生腫瘍、アルドステロン産生腺腫）、薬物／化学物質誘導性（Ｖａｃｏｒ、ペンタミジン、ニコチン酸、グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、ジアゾキシド、β－アドレナリン作動薬、チアジド、ディランチン、∝－インターフェロン）、感染症（先天性風疹、サイトメガロウイルス）、異常な形態（「全身硬直」症候群、抗インスリン受容体抗体）、遺伝的症候群（ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ターナー症候群、ウォルフラム症候群、フリートライヒ運動失調症、ハンチントン舞踏病、ローレンス・ムーン・ビードル症候群、筋強直性ジストロフィー、ポルフィリン症、プラダー・ウィリー症候群）、妊娠糖尿病を含むいくつかの代謝疾患において、グルコース利用に対して有利な効果を発揮し得る。
ＣＳＮＫ１Ｄの小分子阻害剤は、機械的アロディニアを評価するためのフォンフライを含む様々な前臨床疼痛モデル及び炎症性疼痛のモデルにおいて有効であることも示されている（Ｙｏｕｎｇ，Ｅ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｓｔｅｍｓ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｏｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｔｅｓｔ．Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ；２０１６，１５（６）：ｐ．６０４－６１５及びＫｕｒｉｈａｒａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｗｉｔｈ ｔｗｏ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃａｓｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ １（ＣＫ１）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｍｏｌ Ｐａｉｎ．２０１４；１０：ｐ．１７）。したがって、ＣＳＮＫ１Ｄの開発された小分子阻害剤の橋渡しの要素は、侵害受容性（関節炎、器質的背痛、手術後疼痛）、炎症性（痛風、関節炎）、神経障害性（ニューロパチー、神経根痛、三叉神経痛）及び機能性（線維筋痛症、過敏性腸症候群）を含むいくつかの疼痛徴候において治療的に有益であり得る。
本発明の実施形態は、化学物質、それらを含有する医薬組成物、それらを作製及び精製する方法並びにそれらを使用する、ＣＳＮＫ１Ｄ調節と関連する疾患、障害及び状態の治療のための方法に関する。本発明のさらなる実施形態は、本発明の少なくとも１つの化学物質を使用して、ＣＳＮＫ１Ｄ調節と関連する疾患、障害又は状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法である。
本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から且つ本発明の実践を通して明らかになるであろう。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2023541465000002
 （式中、
Ｒ１は、
（ａ）１つ又は２つのハロ要素で置換されたフェニル；
（ｂ）ハロ若しくはＣ１～３アルキルで任意選択により置換された５－フルオロ－２－ピリジル、５－フルオロ－３－ピリジル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル又は３，５－ジフルオロピリジン－４－イル；及び
（ｃ）オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ｄ）ハロ、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３ハロアルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル及び１つ若しくは２つのハロ；２，５－ジフルオロ－４－ピリジル；
Figure 2023541465000003
 又は５－メチルピリジン－２－アミンで置換されているＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピルからなる群から選択される１つの要素で任意選択により置換された４－ピリジル；
（ｅ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＮＨ２で任意選択により置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル；１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル；２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル；又はＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール；及び
（ｆ）ハロ又はＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１，５－ナフチリジン－４－イル
からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
（ｇ）
Figure 2023541465000004
 ；
（ｈ）
Figure 2023541465000005
 ；及び
（ｉ）
Figure 2023541465000006
 からなる群から選択される基を形成し；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、Ｃ３～６シクロアルキルは、１つ又は２つのハロ要素で任意選択により置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
Figure 2023541465000007
 からなる群から選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３又は４であり；及び
ｎは、１、２又は３である）
の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体である。
本明細書で使用する場合、用語「包含する」、「含有する」及び「含む」は、それらの開放された、非限定的意味で使用される。
特定の使用例において具体的に限定されない限り、用語「アルキル」は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル並びに当業者の知識及び本明細書で提供される教示の観点に照らして上記の例のいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。「Ｃ１～Ｃ３アルキル」は、鎖内に１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和、単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体的な例としては、適正に結合された部分の形態における以下の実体が挙げられる。
Figure 2023541465000008
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。
用語「ハロアルキル」は、鎖内に１～６個の炭素原子を有し、任意選択により水素がハロゲンで置換される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。用語「Ｃ１～４ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、鎖内に１～４個の炭素原子を有し、任意選択により水素がハロゲンで置換される直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）並びに当業者の知識及び本明細書で提供される教示の観点に照らして上記の例のいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。
用語「アリール」は、環当たり６個の原子を有する単環式芳香族炭素環（全てが炭素である環原子を有する環構造）（アリール基における炭素原子は、ｓｐ２でハイブリダイズされる）を指す。
用語「フェニル」は、以下の部分：
Figure 2023541465000009
 を表す。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、５～１４個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を指し、１～４個の環原子は、独立して、Ｏ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子は、炭素原子である。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５又は６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５又は６個の環原子及び少なくとも１個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合され、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子は、対応するＮ－オキシドに任意選択により酸化され得る。用語「ヘテロアリール」は、上で定義されるとおりのヘテロアリール基も包含し、ベンゼン環に縮合されている。
用語「５員ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、５個の環原子を有する上で定義されるとおりのヘテロアリール基を指す。例示的な５員ヘテロアリールの非限定的な例としては、
Figure 2023541465000010
 が挙げられる。
用語「６員ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、６個の環原子を有する上で定義されるとおりのヘテロアリール基を指す。例示的な６員ヘテロアリールの非限定的な例としては、
Figure 2023541465000011
 が挙げられる。
用語「５，６－縮合二環式ヘテロアリール又は６，５－縮合二環式ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、９個の環原子を有する上で定義されるとおりのヘテロアリール基を指す。例示的な５，６－縮合二環式ヘテロアリール又は６，５－縮合二環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、
Figure 2023541465000012
 が挙げられる。
用語「６，６－縮合二環式ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、９個の環原子を有する上で定義されるとおりのヘテロアリール基を指す。例示的な６，６－縮合二環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、
Figure 2023541465000013
 が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、非芳香族である環系を指し、１～４個の環原子は、独立して、Ｏ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子は、炭素原子であり、別の環（芳香族又はヘテロ芳香族）に任意選択により縮合され得る。例示的なヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
Figure 2023541465000014
 が挙げられる。
当業者であれば、上に列挙又は例示したヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及びアリール基の種が排他的ではないこと及びこれらの定義した用語の範囲内の種も追加的に選択され得ることを認識するであろう。
用語「置換された」は、特定の基又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を全く有していないことを意味する。用語「任意選択により置換された」は、特定の基が１つ以上の置換基によって置換されていないか、又は置換されていることを意味する。用語「置換された」が構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の任意の原子価が許容する位置で発生することを意味する。
用語「可変的な結合点」は、基が構造において２つ以上の代替的な位置で結合されることが許容されることを意味する。結合は常に、環原子の１つで水素原子を置き換えることになる。言い換えると、結合の全ての並べ替えは、下の例示において示されるとおり、単一の図によって表される。
Figure 2023541465000015
当業者は、２つ以上のそのような置換基が、所与の環に関して存在する場合、各置換基の結合が、他の全てから独立していることを認識することになる。上で列挙されるか又は例示される基は、網羅的ではない。
用語「置換された」は、特定の基又は部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。用語「未置換」は、特定の基が置換基を全く有していないことを意味する。用語「任意選択により置換された」は、特定の基が１つ以上の置換基によって置換されていないか、又は置換されていることを意味する。用語「置換された」が構造系を説明するために使用される場合、置換は、系上の任意の原子価が許容する位置で発生することを意味する。
本明細書で提供される任意の式は、構造式並びに所定の変形又は形態によって描出された構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書で提供される任意の式の化合物は、不斉中心を有する可能性があり、したがって異なるエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、そのような式の範囲内に含まれると考えられる。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する可能性があり；したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体又はそれらの混合物として生成され得る。したがって、本明細書で与えられる任意の式は、ラセミ体、１つ以上のそのエナンチオマー形態、１つ以上のそのジアステレオマー形態及びそれらの混合物を表すと意図される。さらに、本明細書で与えられる任意の式は、たとえそのような形態が明示的に列挙されないとしても、水和物、溶媒和物、そのような化合物の多形及びその混合物のいずれか１つも指すことが意図される。
絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓ表示法に従って指定される。絶対配置が知られるキラル中心は、標準的な配列規則順序によって割り当てられ、且つ適切な位置番号によって必要な場合に先行される接頭辞Ｒ及びＳによって標識される（Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１９７６，１１－３０）。
立体中心での用語「Ｒ」は、この立体中心が、純粋に、当技術分野で定義されるとおりのＲ－立体配置であることを指定し；同様に、用語「Ｓ」は、この立体中心が、純粋にＳ－立体配置であることを意味する。本明細書で使用する場合、用語「ＲＳ」は、Ｒ－立体配置及びＳ－立体配置の混合として存在する立体中心を指す。
立体結合が指定されることなく描かれた１つの立体中心を含有する化合物は、２種のエナンチオマーの混合物である。両方とも立体結合が指定されることなく描かれた２つの立体中心を含有する化合物は、４種のジアステレオマーの混合物である。両方とも「ＲＳ」と標識され、且つ立体結合表示を伴って描かれた２つの立体中心を有する化合物は、描かれるとおり相対的な立体化学を有する２つの構成成分の混合物である。立体結合が指定されることなく描かれた非標識立体中心は、Ｒ－立体配置及びＳ－立体配置の混合物である。立体結合が指定されて描かれた非標識立体中心に関して、絶対立体化学は、描写されるとおりである。
特定の例は、（＊Ｒ）又は（＊Ｓ）として描かれるか又は標識される化学構造を含有する。（＊Ｒ）又は（＊Ｓ）が、化合物の名称又は化合物の化学的表示において使用されるとき、それは、化合物が、その立体中心で純粋な単一の異性体であるが；その立体異性体の絶対配置は確立されていないことを伝えるためのものである。したがって、（＊Ｒ）として指定される化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対配置を有する立体中心で純粋な単一の異性体である化合物を指し、（＊Ｓ）として指定される化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対配置を有する立体中心で純粋な単一の異性体である化合物を指す。例えば、（＊Ｒ）－４－［２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン：
Figure 2023541465000016
 は、
Figure 2023541465000017
 である化合物を指す。
擬不斉中心は、キラル中心と同じ様式で処理されるが、所与の小文字の記号、ｒ又はｓである（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８２，２１，５６７－５８３）。
本明細書の化合物に対する参照は、（ａ）そのような化合物の実際に列挙した形態、及び（ｂ）その中で化合物が命名される時点に考慮される媒体中のそのような化合物の形態のいずれかのいずれか１つについての参照を表す。例えば、Ｒ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する本明細書での参照は、例えば、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する参照を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又は一部の他の固体医薬組成物若しくは製剤中にあり得るため、固体化合物を指し；Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中の化合物の非解離形を指し；Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、水性環境中の化合物の解離形などの、そのような解離形がＲ－ＣＯＯＨ由来であるか、その塩に由来するか、又は考慮されている培地中での解離時にＲ－ＣＯＯ－をもたらす任意の他の実体に由来するかとは無関係に、溶媒中の化合物の解離形を指す。別の例では、「式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に実体を暴露させる」などの表現は、その中でそのような曝露が発生する媒体中で存在する、１種以上の化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の形態へのそのような実体の曝露を指す。さらに別の例では、「１つの実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる工程」などの表現は、（ａ）その中でそのような反応が発生する媒体中に存在するそのような実体の１つ以上の化学的に重要な形態にあるそのような実体を（ｂ）そのような反応が発生する媒体中で存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの１つ以上の化学的に重要な形態と反応させることを指す。この関連で、そのような実体が、例えば水性環境内にある場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨはそのような同一媒体中に存在するため、したがって、その実体は、Ｒ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）などの種に曝露され、ここで、下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における従来の意味に従って「水性」を表す。カルボン酸官能基は、これらの命名例において選択されているが、この選択は、限定的であることを意図されておらず、単に例示である。類似の例は、他の官能基、例えば、以下に限定されないが、ヒドロキシル、例えばアミンにあるような塩基性窒素員及び本化合物を含有する媒体中で既知の方法に従って相互作用又は変化する任意の他の基に関して提供され得ると理解される。そのような相互作用及び変化としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解、例えば加水分解、水和を含む溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。所与の媒体中のこれらの相互作用及び変化は、当業者に知られているため、本明細書ではこれに関して別の例を提供しない。
本明細書で提供される任意の式は、化合物の未標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体により標識された化合物は、１個以上の原子が濃縮された形態の選択された原子量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に提供される式によって描出される構造を有する。天然の存在量を超える形態で本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝試験（好ましくは、１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む［ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの］検出若しくはイメージング技術又は患者の放射線治療において有用である。詳細には、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、特にＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究において好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得る。本発明の同位体標識化合物は、スキーム又は実施例に開示される手順を実施することにより、且つ容易に入手可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬の代わりに用いて下記の調製を行うことにより、一般に調製することができる。
本明細書に提供される任意の式について言及する場合、特定の変数についての可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所で出現するそのような変数についての種の同一選択を規定することは意図されていない。換言すると、変数が２回以上出現する場合、特定のリストからの種の選択は、他に特に指示されない限り、式内の他の箇所の同一変数についての種の選択とは無関係である。
用語Ｃｎ～ｍアルキルは、直鎖状であろうと分岐状であろうと、鎖内にｎ≦Ｎ≦ｍ（式中、ｍ＞ｎ）を満たす総数Ｎ個の炭素員を備える脂肪族鎖を指す。
同じ複数の置換基が様々な基に割り当てられるとき、そのような基の各々に対する特定の個々の置換基割り当ては、独立して、残りの基への特定の個々の置換基の割り当てに関してなされるものとする。限定ではなく、実例として、基Ｑ及びＲの各々がＨ又はＦであり得る場合、Ｑに関するＨ又はＦの選択は、Ｒに関するＨ又はＦの選択とは独立してなされ、そのためＱに関する割り当ての選択は、明示的に別段の指定がない限り、Ｒに関する割り当ての選択を決定しないか又は条件付けせず、逆も同じである。これに関する例示的な特許請求の範囲の記載は、「Ｑ及びＲの各々は、独立して、Ｈ又はＦである」又は「Ｑ及びＲの各々は、独立して、Ｈ及びＦからなる群から選択される」として読むことになる。
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲内の特定の化合物についての説明又は命名は、両方の個々のエナンチオマー及びそれらの混合物、さもなければそれらのラセミ体を含むことが意図されている。立体異性体の立体化学及び分離を決定するための方法は、当技術分野においてよく知られている。
別の例では、両性イオン化合物は、それがその両性イオン形態で明示的に命名されない場合でも、両性イオンを形成することが知られる化合物を指すことによって本明細書に包含される。両性イオン及びそれらの同義語である双性イオン化合物などの用語は、よく知られており、標準セットの定義された学名の一部である標準ＩＵＰＡＣに承認された名称である。これに関連して、両性イオンの名称には、分子実体のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞書により、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が指定されている。一般によく知られているとおり、両性イオン又は両性イオン性化合物は、異符号の形式単位電荷を有する天然化合物である。これらの化合物は、用語「分子内塩」によって表される場合がある。他の情報源は、これらの化合物を「双生イオン」と表しているが、後者の用語は、さらに他の情報源によっては誤称であるとみなされている。特定の例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、これは一部の媒体中（この場合には中性媒体中）では両性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－の形態で存在する。これらの用語の既知の明確に確立された意味における両性イオン、両性イオン化合物、分子内塩及び双生イオンは、いずれの場合においても当業者によってそのように理解されるであろうから、本発明の範囲内に含まれる。当業者によって認識されるであろうあらゆる実施形態を命名する必要はないため、本発明の化合物と関連する両性イオン化合物の構造は、本明細書では明示的に提供されない。しかしながら、それらは、本発明の実施形態の一部である。所定の化合物の様々な形態をもたらす所定の媒体中のこれらの相互作用及び変換は当業者によって知られているため、本明細書ではこれに関連するさらなる例は提供されない。
本明細書に提供される任意の式について言及する場合、特定の変数についての可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所で出現する変数についての種の同一選択を規定することは意図されていない。これを言い換えると、変数が２回以上出現する場合、特定のリストからの種の選択は、別段の指示がない限り、式内の他の場所の同一変数についての種の選択とは無関係である。
置換基の用語に関する第１の例として、置換基のＳ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つである場合及び置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４であるという選択；及びそのような選択の各１つの均等物に従って提供された本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、短い用語「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１及びＳ２の１つであり、且つＳ２ ｅｘａｍｐｌｅはＳ３及びＳ４の１つである」は、簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載された置換基の用語に関する上記の第１例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。
さらに、任意の要素又は置換基に対して２つ以上の指定が与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して採用される列挙した指定及びそれらの均等物から作成され得る様々なグループ分けを含む。置換基用語に関する第２の例として、本明細書で置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３の１つであると記載される場合、この列挙は、Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１であり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ２であり；ＳｅｘａｍｐｌｅはＳ３であり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１及びＳ２の１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１及びＳ３の１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ２及びＳ３の１つであり；Ｓｅｘａｍｐｌｅは、Ｓ１、Ｓ２及びＳ３の１つであり；及びＳｅｘａｍｐｌｅは、これらの選択の各１つの任意の均等物である本発明の実施形態を指す。したがって、短い用語「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３の１つである」は、本明細書では簡潔にするために使用するものであり、決して限定するためではない。一般用語で記載された置換基用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載した様々な置換基の指定を例示することを意図している。
命名法の「Ｃｉ～Ｃｊ」又は「Ｃｉ～ｊ」（式中、ｊ＞ｉ）は、本明細書で置換基のクラスに適用される場合、ｉ及びｊを含むｉ～ｊのあらゆる炭素員の数が独立して実現される本発明の実施形態を指すことが意味される。例として、用語Ｃ１～Ｃ３は、独立して、１個の炭素員（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素員（Ｃ２）を有する実施形態及び３個の炭素員（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
「薬学的に許容される塩」は、無毒性、生物学的に許容できるか、又はさもなければ対象に投与するために生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物の酸又は塩基の塩を意味することが意図される。一般に、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を伴わずに、薬理学的に有効であり、且つ患者の組織と接触するために好適である塩である。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方のタイプの官能基を有し得るため、したがっていくつかの無機塩基又は有機塩基並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成する。
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩，メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の性質の少なくとも１つの窒素を含有し得、そのため、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などとの、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロ酸、アルファ－ヒドロキシ酸、例えばマンデリン酸、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書に例として提供されるものなどの任意の適合する酸の混合物並びに同等物とみなされる任意の他の酸及びその混合物による処理によって調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸部分を含有し得、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば遊離酸と無機若しくは有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級若しくは第３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば本明細書の実施例として提供された塩基などの任意の適合する塩基の混合物並びに当業者の通常のレベルに照らして均等物若しくは許容される置換物としてみなされる任意の他の塩基及びその混合物による処理によって調製され得る。好適な塩の例示的な例としては、アミノ酸に由来する有機塩、例えば、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第１級、第２級及び第３級アミン並びに環状アミン、例えば、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルタミン及びトロメタミン並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本発明の単独又は組み合わせたそれらの薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物（一括して「活性薬剤」又は「活性薬剤（複数）」）は、本発明の方法においてＣＳＮＫ１Ｄ－モジュレーターとして有用である。ＣＳＮＫ１Ｄを調節するためのそのような方法は、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化学物質の使用を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＳＮＫ１Ｄモジュレーターは、阻害剤であり、本明細書に記載されるものなどのプロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ活性と関連する疾患、障害又は状態と診断されたか又はそれに罹患している対象において使用される。症状又は疾患状態は、「疾患、障害又は状態」の範囲内に含まれることが意図される。
したがって、本発明は、本明細書に記載される活性薬剤を使用して、プロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ活性と関連する疾患、障害又は状態と診断されたか又はそれに罹患している対象を治療する方法に関する。用語「治療する」又は「治療すること」は、本明細書で使用する場合、プロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ活性の調節を介して治療的又は予防的利点をもたらす目的のための対象への本発明の活性薬剤又は組成物の投与を指すことが意図される。治療することは、ＣＳＮＫ１Ｄ調節と関連するそのような疾患、障害若しくは状態又はそのような疾患、障害又は状態の１つ以上の症状を反転させるか、寛解させるか、軽減するか、その進行を阻害するか、その重症度を和らげるか又は予防することを含む。用語「対象」は、ヒトなどのそのような治療を必要とする哺乳動物患者を指す。
用語「組成物」は、治療有効量で指定された成分を含む生成物及び指定された量での指定された成分の組み合わせから直接的に又は間接的に得られる任意の生成物を指す。
用語「ＣＳＮＫ１Ｄ阻害剤」は、プロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄと相互作用して、その触媒活性を実質的に低減するか又は除去することにより、その基質の濃度を増大させる化合物を包含することが意図される。用語「ＣＳＮＫ１Ｄに調節される」は、ＣＳＮＫ１Ｄ活性の阻害によって影響されている状態を含むプロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄの活性の調節によって影響されている状態を指すために使用される。本開示は、必要とする対象への治療有効量のプロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄモジュレーターの投与によって神経変性疾患及び／又は障害、精神障害並びに癌を治療し、寛解させ、且つ／又は予防するための方法に関する。
用語「モジュレーター」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、「阻害剤」は、ＣＳＮＫ１Ｄ発現又は活性を低減するか、妨げるか、不活性化するか、脱感作するか又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＣＳＮＫ１Ｄ発現又は活性を増大させるか、活性化するか、促進するか、感作するか又は上方制御する化合物である。
本明細書で使用する場合、別途注記されない限り、（ＣＳＮＫ１Ｄの阻害により影響される疾患、状態又は障害を指す場合の）用語「影響を及ぼす」又は「影響される」は、前記疾患、状態若しくは障害の１種以上の症状若しくは徴候の頻度及び／若しくは重症度の低下を含み；且つ／又は前記疾患、状態若しくは障害の１種以上の症状若しくは徴候の発生又はこの疾患、状態若しくは障害の発生の予防を含む。
本発明に従う治療方法では、本発明に従う治療有効量の少なくとも１つの活性薬剤は、そのような疾患、障害又は状態に罹患しているか又はそれを有すると診断された対象に投与される。「治療有効量」は、指定の疾患、障害又は状態のためにそのような治療を必要とする対象において所望の治療的又は予防的利点を一般にもたらすために十分な量又は用量を意味する。本発明の活性薬剤の有効量又は有効用量は、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などの通例の方法により、且つ通例の要因、例えば、投与又は薬物送達の様式若しくは経路、薬剤の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、対象の治療歴又は進行中の療法、対象の健康状態及び薬物への反応並びに治療医の判断を考慮に入れることにより確認され得る。７０ｋｇのヒトに関して、好適な投与量の例示的な範囲は、単一又は複数の投与量単位の約１～１０００ｍｇ／日（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ又はモダリティによって要求されるとおりのもの）である。例えば、好適な投与量は、単一又は複数の投与量単位の約１００～３００ｍｇ／日である。
対象の疾患、障害又は状態の改善が発生してから、用量が、予防的治療又は維持治療のために調整され得る。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、所望の治療的又は予防的効果が維持されるレベルまで症状に応じて減少され得る。当然のことながら、症状が適切なレベルまで軽減されている場合、治療を中止し得る。しかしながら、対象は、症状が再発した場合、長期間にわたり間欠的治療を必要とすることもある。
加えて、本発明の化合物は、下で議論される状態の治療における単独での、本発明の他の化合物の１つ以上と組み合わせた又は追加の活性成分と組み合わせた使用のために想定される。追加の活性成分は、本発明の少なくとも１つの化合物、本発明の活性薬剤と別々に投与され得るか、又は本発明による医薬組成物においてそのような薬剤とともに含まれ得る。例示的な実施形態では、追加の活性成分は、別のプロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ阻害剤又は特定の状態、障害若しくは疾患と関連する別の標的に対して活性な化合物などの、プロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ調節と関連する状態、障害又は疾患の治療において有効であると知られるか又は発見されるものである。組み合わせは、有効性を（例えば、本開示による薬剤の効力又は有効性を増強する化合物の組み合わせに含まれることによって）増加させるか、１つ以上の副作用を減少させるか、又は本発明による活性薬剤の必要用量を減少させるために役立ち得る。
標的を阻害することを指すとき、「有効量」は、プロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ調節に影響を及ぼすのに十分な量を意味する。
本発明の活性薬剤は、本発明の医薬組成物を製剤化するために、単独での又は１つ以上の追加の活性薬剤と組み合わせた使用のために想定される。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明による少なくとも１つの活性薬剤を含む。
医薬組成物において一般的に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、無毒性であり、生物学的に許容でき、且つさもなければ対象に投与するために生物学的に好適である物質、例えば、薬理学的組成物に添加されるか、又はさもなければ薬剤の投与を容易にするビヒクル、担体若しくは希釈剤として使用され、且つそれらと適合性である不活性物質である。そのような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖並びにデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールのタイプが挙げられる。
活性薬剤の１つ以上の投与量単位を含有する医薬組成物の送達形態は、当業者に知られているか又は当業者に入手可能な薬学的に許容される賦形剤及び配合手法を使用して調製され得る。本発明の方法では、組成物は、好適な送達経路、例えば経口、非経口、経直腸、局所若しくは眼経路又は吸入によって投与され得る。
製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成のための粉末、液体製剤又は坐剤の形態であり得る。組成物は、静脈内注入、局所投与又は経口投与などの複数の投与経路のいずれか１つのために製剤化され得る。好ましくは、組成物は、経口投与のために製剤化され得る。
経口投与のために、本発明の活性薬剤は、錠剤若しくはカプセルの形態又は溶液、エマルション若しくは懸濁液として提供され得る。経口組成物を調製するために、活性薬剤は、例えば、７０ｋｇのヒトに関して、単一又は複数の投与量単位において約１～１０００ｍｇ／日である好適な投与量に関する例示的な範囲の投与量を得るために製剤化され得る。好ましくは、好適な投与量は、単一又は複数の投与量単位の約１００～３００ｍｇ／日である。
経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味料、着色剤及び保存剤などの適合性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含み得る。好適な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。典型的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが含まれる。デンプン、ポリビニル－ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース及びアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げ得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。必要に応じて、錠剤は、消化管内での吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングされ得るか、又は腸溶コーティングでコーティングされ得る。
経口投与のためのカプセル剤には、硬質及び軟質ゼラチン又は（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分は、固体、半固体又は液体希釈剤と混合され得る。経口投与のための液体は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態にあり得るか、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥され得るか、又は乾燥品として提供され得る。そのような液体組成物は、任意選択により、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの薬学的に許容される賦形剤；非水性ビヒクル、例えば油（例えば、アーモンド油又は分別ココナッツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び所望であれば矯味剤又は着色剤を含有し得る。
本発明の活性薬剤は、非経口経路によっても投与され得る。例えば、組成物は、坐剤、浣腸又は泡として直腸投与するために製剤化され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口使用のために、本発明の薬剤は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌水溶液若しくは懸濁液中又は非経口で許容される油中で提供され得る。好適な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態は、アンプル剤若しくはディスポーザブルの注入器具などの単一用量形態、それから適切な用量が抜去され得るバイアルなどの複数回用量形態又は注射用製剤を調製するために使用され得る固体形態若しくは前濃縮物で提供され得る。例示的な注入用量は、数分間～数日間の範囲に及ぶ期間にわたって医薬担体と混合された薬剤の約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲に及ぶ。
局所投与のために、薬剤は、ビヒクルに約０．０１％～約２０％、好ましくは０．１％～１０％の薬物の濃度で医薬的担体と混合され得る。本発明の薬剤を投与する別の様式は、経皮的な送達に影響を及ぼすパッチ製剤を利用し得る。
活性薬剤は、吸入により、経鼻又は経口経路により、例えばさらに好適な担体も含有するスプレー製剤で本発明の方法において代替的に投与され得る。
さらなる実施形態では、本発明は、ＣＳＮＫ１Ｄ調節と関連する疾患、障害又は状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に治療有効量の活性薬剤を投与することを含む方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＮＫ１Ｄの阻害によって影響される疾患、状態又は障害を治療し、寛解させ、且つ／又は予防するための方法において有用である。そのような方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩を、そのような治療、寛解及び／又は予防が必要な対象（例えば、動物、哺乳動物及びヒト）に投与することを含む。
特に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体は、神経変性疾患並びに／又は障害、精神障害及び癌を治療し、寛解させ、且つ／又は予防するのに有用である。より特定すると、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体は、必要とする対象に治療有効量の本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物若しくは立体異性体を投与することにより、気分障害若しくは精神障害、神経変性疾患、腫瘍学徴候、習慣性若しくは物質乱用徴候、代謝性徴候及び疼痛を治療し、寛解させ、且つ／又は予防するのに有用である。
気分／精神障害としては、１型双極性うつ病、２型双極性うつ病、季節性感情障害、外傷後ストレス障害、全般不安症、気分変調症、強迫症、統合失調症、統合失調感情障害、混合性エピソード双極性疾患、大うつ病性障害、月経前不快気分障害、時差ぼけ症候群、家族性睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、非２４時間睡眠覚醒相障害及び不規則性睡眠覚醒リズム障害が挙げられる。
神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、ダウン症候群、進行性核上性麻痺、Ｇｕａｍのパーキンソン認知症複合及びピック病が挙げられる。
腫瘍学徴候としては、胃腸、乳房、腎臓、皮膚、血液、結腸直腸、膵臓、前立腺、卵巣、膀胱、肝臓及び頭／頸部が挙げられる。
習慣性及び物質乱用徴候は、化学物質（コカイン、オピエート、タバコ、アルコール、アンフェタミン、吸入薬及びフェンシクリジンなど）、衝動制御障害（間欠性爆発性障害、窃盗症、放火症及びギャンブルなど）及び行動障害（食事、性交、買い物、切り傷を作ること、運動及び痛みの追求など）を含む。
代謝疾患としては、１型糖尿病、特発性２型糖尿病、Ｂ細胞機能の遺伝的欠損、インスリン作用の遺伝的欠損（Ａ型インスリン抵抗性、妖精症、ラブソン・メンデンホール症候群及び脂肪萎縮性糖尿病など）、膵外分泌部の疾患（膵臓炎、新生物、外傷、嚢胞性線維症、血色素症及び線維石灰化膵臓疾患など）、内分泌疾患（末端肥大症、クッシング症候群、グルカゴン産生腫瘍、褐色細胞腫、甲状腺機能亢進症、ソマトスタチン産生腫瘍及びアルドステロン産生腺腫など）、薬物／化学物質誘導性（Ｖａｃｏｒ、ペンタミジン、ニコチン酸、グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、ジアゾキシド、β－アドレナリン作動薬、チアジド、ディランチン及び∝－インターフェロンなど）、感染症（先天性風疹及びサイトメガロウイルスなど）、異常な形態（「全身硬直」症候群及び抗インスリン受容体抗体など）、遺伝的症候群（ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ターナー症候群、ウォルフラム症候群、フリートライヒ運動失調症、ハンチントン舞踏病、ローレンス・ムーン・ビードル症候群、筋強直性ジストロフィー、ポルフィリン症及びプラダー・ウィリー症候群など）及び妊娠糖尿病が挙げられる。
疼痛としては、侵害受容性（関節炎、器質的背痛及び手術後疼痛など）、炎症性（痛風及び関節炎など）、神経障害性（ニューロパチー、神経根痛及び三叉神経痛など）及び機能性（線維筋痛症及び過敏性腸症候群など）が挙げられる。
本発明の他の実施形態は、そのような受容体が対象にあるときを含むプロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ活性を調節するための方法であって、プロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄを治療有効量の本発明の化合物から選択される少なくとも１つの化合物に暴露することを含む方法を提供する。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
Figure 2023541465000018
 （式中、
Ｒ１は、
（ａ）１つ又は２つのハロ要素で置換されたフェニル；
（ｂ）ハロ若しくはＣ１～３アルキルで任意選択により置換された５－フルオロ－２－ピリジル、５－フルオロ－３－ピリジル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル又は３，５－ジフルオロピリジン－４－イル；及び
（ｃ）オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ｄ）ハロ、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３ハロアルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル及び１つ若しくは２つのハロ；２，５－ジフルオロ－４－ピリジル；
Figure 2023541465000019
 又は５－メチルピリジン－２－アミンで置換されているＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピルからなる群から選択される１つの要素で任意選択により置換された４－ピリジル；
（ｅ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＮＨ２で任意選択により置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル；１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル；２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル；又はＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール；及び
（ｆ）ハロ又はＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１，５－ナフチリジン－４－イル
からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
（ｇ）
Figure 2023541465000020
 ；
（ｈ）
Figure 2023541465000021
 ；及び
（ｉ）
Figure 2023541465000022
 からなる群から選択される基を形成し；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、Ｃ３～６シクロアルキルは、１つ又は２つのハロ要素で任意選択により置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
Figure 2023541465000023
 からなる群から選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３又は４であり；及び
ｎは、１、２又は３である）
の化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ－１）
Figure 2023541465000024
 （式中、
Ｒ１は、
（ａ）１つ又は２つのハロ要素で置換されたフェニル；
（ｂ）
Figure 2023541465000025
 ；及び
（ｃ）
Figure 2023541465000026
 からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ｄ）
Figure 2023541465000027
 （ｅ）
Figure 2023541465000028
 からなる群から選択される縮合ヘテロアリール；及び
（ｆ）
Figure 2023541465000029
 からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
（ｇ）
Figure 2023541465000030
 ；
（ｈ）
Figure 2023541465000031
 ；及び
（ｉ）
Figure 2023541465000032
 からなる群から選択される基を形成し；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３ハロアルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピルからなる群から選択され、シクロプロピルは、１つ又は２つのハロ、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）フェニル及びＯＣ１～３アルキルで置換され；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ又はＯＣＨ３であり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～３ハロアルキル又はＣＮであり；
Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒｅは、Ｈ、ハロ及びＣ１～３アルキルからなる群から選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、シクロプロピルを形成し；
Ｒｇは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣ１～３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３又は４であり；及び
ｎは、１、２又は３である）
の化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、
Figure 2023541465000033
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、
Figure 2023541465000034
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、
Figure 2023541465000035
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、
Figure 2023541465000036
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、
Figure 2023541465000037
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、
Figure 2023541465000038
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、
Figure 2023541465000039
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、
Figure 2023541465000040
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、
Figure 2023541465000041
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は、
Figure 2023541465000042
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３－Ｒ４は、
Figure 2023541465000043
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３－Ｒ４は、
Figure 2023541465000044
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３－Ｒ４は、
Figure 2023541465000045
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３－Ｒ４は、
Figure 2023541465000046
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３－Ｒ４は、
Figure 2023541465000047
 である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは、１である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは、２である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは、３である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは、４である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは、１である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは、２である）である。
本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは、３である）である。
本発明のさらなる実施形態は、以下の表１に示されるとおりの化合物である。
Figure 2023541465000048
Figure 2023541465000049
Figure 2023541465000050
Figure 2023541465000051
Figure 2023541465000052
Figure 2023541465000053
Figure 2023541465000054
Figure 2023541465000055
Figure 2023541465000056
Figure 2023541465000057
Figure 2023541465000058
Figure 2023541465000059
Figure 2023541465000060
Figure 2023541465000061
Figure 2023541465000062
Figure 2023541465000063
Figure 2023541465000064
Figure 2023541465000065
Figure 2023541465000066
Figure 2023541465000067
Figure 2023541465000068
Figure 2023541465000069
Figure 2023541465000070
Figure 2023541465000071
Figure 2023541465000072
Figure 2023541465000073
Figure 2023541465000074
Figure 2023541465000075
Figure 2023541465000076
Figure 2023541465000077
Figure 2023541465000078
Figure 2023541465000079
Figure 2023541465000080
本発明のさらなる実施形態は、
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
（＊Ｓ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；及び
（４ａＳ，５ａＳ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール
からなる群から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体である。
本発明の追加の実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 2023541465000081
 を有する、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、４－フルオロフェニル、５－フルオロピリジン－２－イル、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル、
Figure 2023541465000082
 からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ａ）
Figure 2023541465000083
 ；及び
（ｂ）
Figure 2023541465000084
 からなる群から選択され；
Ｒｈは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＤ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＤ３、ＣＤ２ＯＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
Figure 2023541465000085
 からなる群から選択され；
ｎは、１、２又は３であり；及び
ｐは、０又は１である）
の化合物である。
本発明の追加の実施形態は、式（ＩＢ）：
Figure 2023541465000086
 を有する、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、
Figure 2023541465000087
 、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、５－フルオロピリジン－２－イル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル、３，５－ジフルオロピリジン－４－イル、５－フルオロ－６－メチル－２－ピリジル、６－メトキシピリジン－２－イル及び５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2023541465000088
Figure 2023541465000089
 からなる群から選択され；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、シクロプロピルを形成し、シクロプロピルは、任意選択により、２つのＦ要素で置換されており；及び
ｍは、１、２、３又は４である）
の化合物である。
本発明の追加の実施形態は、式（ＩＣ）：
Figure 2023541465000090
 を有する、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、４－フルオロフェニル、５－フルオロピリジン－２－イル及び３，５－ジフルオロピリジン－２－イルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 2023541465000091
 からなる群から選択され；
Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ及びＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；及び
ｎは、１又は２である）
の化合物である。
本発明の追加の実施形態は、式（ＩＤ）：
Figure 2023541465000092
 を有する、式（Ｉ）
（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；及び
Ｚは、
Figure 2023541465000093
 からなる群から選択され；及び
Ｒ２は、
Figure 2023541465000094
 である）
の化合物である。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ）又はその組み合わせにおいて具体化される種などの式（Ｉ）によって包含される全ての化合物を含む。
本発明の追加の実施形態は、医薬組成物であって、
（Ａ）式（Ｉ）
Figure 2023541465000095
 （式中、
Ｒ１は、
（ａ）１つ又は２つのハロ要素で置換されたフェニル；
（ｂ）ハロ若しくはＣ１～３アルキルで任意選択により置換された５－フルオロ－２－ピリジル、５－フルオロ－３－ピリジル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル又は３，５－ジフルオロピリジン－４－イル；及び
（ｃ）オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ｄ）ハロ、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３ハロアルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル及び１つ若しくは２つのハロ；２，５－ジフルオロ－４－ピリジル；
Figure 2023541465000096
 又は５－メチルピリジン－２－アミンで置換されているＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピルからなる群から選択される１つの要素で任意選択により置換された４－ピリジル；
（ｅ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＮＨ２で任意選択により置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル；１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル；２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル；又はＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール；及び
（ｆ）ハロ又はＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１，５－ナフチリジン－４－イル
からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
（ｇ）
Figure 2023541465000097
 ；
（ｈ）
Figure 2023541465000098
 ；及び
（ｉ）
Figure 2023541465000099
 からなる群から選択される基を形成し；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、Ｃ３～６シクロアルキルは、１つ又は２つのハロ要素で任意選択により置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
Figure 2023541465000100
 からなる群から選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３又は４であり；及び
ｎは、１、２又は３である）
の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物と；
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と
を含む医薬組成物である。
本発明の追加の実施形態は、治療有効量の表１の少なくとも１つの化合物並びに表１の化合物の薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体、表１の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び表１の薬学的に活性な代謝産物；並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の追加の実施形態は、治療有効量の式（ＩＡ）の少なくとも１つの化合物並びに式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物、式（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式（ＩＡ）の薬学的に活性な代謝産物；並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の追加の実施形態は、治療有効量の式（ＩＢ）の少なくとも１つの化合物並びに式（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物、式（ＩＢ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式（ＩＢ）の薬学的に活性な代謝産物；並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の追加の実施形態は、治療有効量の式（ＩＣ）の少なくとも１つの化合物並びに式（ＩＣ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物、式（ＩＣ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式（ＩＣ）の薬学的に活性な代謝産物；並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の追加の実施形態は、治療有効量の式（ＩＤ）の少なくとも１つの化合物並びに式（ＩＤ）の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物、式（ＩＤ）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ及び式（ＩＤ）の薬学的に活性な代謝産物；並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物も本発明の範囲内である。式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ並びに式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物の薬学的に活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物などの式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物の同位体的な変形形態も本発明の範囲内である。式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物の同位体的な変形形態の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド又は溶媒和物も本発明の範囲内である。式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物の同位体的な変形形態の薬学的に許容されるプロドラッグ並びに式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物の同位体的な変形形態の薬学的に活性な代謝産物も本発明の範囲内である。
本発明の追加の実施形態は、プロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ活性によって媒介される疾患、障害又は状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の、式（Ｉ）：
Figure 2023541465000101
 （式中、
Ｒ１は、
（ａ）１つ又は２つのハロ要素で置換されたフェニル；
（ｂ）ハロ若しくはＣ１～３アルキルで任意選択により置換された５－フルオロ－２－ピリジル、５－フルオロ－３－ピリジル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル又は３，５－ジフルオロピリジン－４－イル；及び
（ｃ）オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ｄ）ハロ、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３ハロアルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル及び１つ若しくは２つのハロ；２，５－ジフルオロ－４－ピリジル；
Figure 2023541465000102
 又は５－メチルピリジン－２－アミンで置換されているＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピルからなる群から選択される１つの要素で任意選択により置換された４－ピリジル；
（ｅ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＮＨ２で任意選択により置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル；１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル；２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル；又はＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール；及び
（ｆ）ハロ又はＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１，５－ナフチリジン－４－イル
からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
（ｇ）
Figure 2023541465000103
 ；
（ｈ）
Figure 2023541465000104
 ；及び
（ｉ）
Figure 2023541465000105
 からなる群から選択される基を形成し；
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、Ｃ３～６シクロアルキルは、１つ又は２つのハロ要素で任意選択により置換されており；
Ｒｇは、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり；
Ｒｈは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
Figure 2023541465000106
 からなる群から選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
ｍは、１、２、３又は４であり；及び
ｎは、１、２又は３である）
の化合物から選択される少なくとも１つの化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。
本発明の追加の実施形態は、プロテインキナーゼＣＳＮＫ１Ｄ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物、式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、式（Ｉ）（式（Ｉ）（並びに式（Ｉ－１）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）及び式（ＩＤ））の化合物の同位体的な変形形態並びに前述の全ての薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法である。
ここで、本発明の方法において有用な例示的な化合物は、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明されることになる。本明細書における様々な化合物を得るために、適宜保護を伴うか又は伴わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて、所望の生成物を生成することになるように、出発材料が好適に選択され得ることを当業者は理解するであろう。代わりに、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持され得、且つ適宜、所望の置換基で置換され得る好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合もある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）に関して上で定義されるとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施され得る。反応は、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、溶媒の通常の還流温度を超える密閉圧力容器中でも実行され得る。
本明細書で使用される略語及び頭字語は、以下を含む。
Figure 2023541465000107
Figure 2023541465000108
Figure 2023541465000109
Figure 2023541465000110
Figure 2023541465000111
調製用の実施例
下記では、本発明の方法において有用な例示的な化合物について、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することによって説明する。
スキーム１
Figure 2023541465000112
 スキーム１に従って、市販の又は合成的に利用できる５－（メトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸を、水素（Ｈ２）の２ＭＰａ下で氷酢酸（ＡｃＯＨ）／メタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒混合物中においてパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの水素化触媒による処理によって５－（メトキシカルボニル）ピペリジンから出発して調製する。
スキーム２
Figure 2023541465000113
 スキーム２に従って、５－メチレンピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルを、トルエンなどの溶媒中においてＫＨＭＤＳなどの好適な強塩基の存在下で５－オキソピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルとメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの間のウィティッヒ反応において調製する。
スキーム３
Figure 2023541465000114
 スキーム３に従って、４，４－ビス（メチル－ｄ３）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でＬｉＨＭＤＳなどの強塩基による脱プロトン化に続く、ＣＤ３Ｉによる処理によって５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルから調製する。４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてＢＨ３・ＴＨＦなどの還元剤を使用して４，４－ビス（メチル－ｄ３）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルから調製する。４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩を、当業者に知られる条件を使用して、４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの酸に媒介される脱保護によって調製する。
スキーム４
Figure 2023541465000115
 スキーム４に従って、６－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オンを、トルエンなどの好適な溶媒中においてＴｓＯＨなどの酸触媒の存在下でベンズアルデヒドと反応させて、３－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オンを得る。３－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オンを、ＬＤＡなどの強塩基を使用して脱プロトン化し、続いてＴＨＦなどの好適な溶媒中においてＣＤ３Ｉで処理して、３－フェニル－６－（メチル－ｄ３）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オンを得る。３－フェニル－６－（メチル－ｄ３）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オンを、ＬＤＡなどの強塩基を使用して脱プロトン化し、続いてＴＨＦなどの好適な溶媒中においてＣＤ３Ｉなどのアルキル化剤で処理して、３－フェニル－６，６－ビス－（メチル－ｄ３）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オンを得る。３－フェニル－６，６－ビス－（メチル－ｄ３）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オンを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌなどの酸性脱保護条件を使用して脱保護して、６－（ヒドロキシメチル）－３，３－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－オンを得る。６－（ヒドロキシメチル）－３，３－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－オンを、ＴＨＦなどの溶媒中において、０℃～６５℃の範囲の温度でＬｉＡｌＨ４などの好適な還元剤を使用して還元して、（５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－イル）メタノールを得る。（５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－イル）メタノールを、好適な溶媒又はＴＨＦ／Ｈ２Ｏなどの溶媒の混合物においてＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下にてＣｂｚＣｌで処理して、２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを得る。２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルの酸化を、水などの好適な溶媒中においてＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４などの酸化剤を使用して達成して、１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－カルボン酸を得る。１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－カルボン酸の水素化を、１０％ Ｐｄ／Ｃなどの好適なパラジウム触媒を利用して；ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨなどの溶媒中において；Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で達成して、５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－カルボン酸を得る。
スキーム５
Figure 2023541465000116
 スキーム５に従って、４－メチレンピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてトリフルオロメチルトリメチルシラン（ルパート・プラカッシュ試薬としても知られる、ＴＭＳＣＦ３）、ヨウ化ナトリウムと室温～７０℃の範囲の温度で１２～１６時間反応させて、１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボン酸（６Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチルを得る。（６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸塩酸塩を、１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボン酸（６Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチルから２工程で調製する。第１の工程において、１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボン酸（６Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチルを、ＥｔＯＨ、水又はその混合物などの好適な溶媒中において水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液などの好適な塩基を使用して、６０℃～８０℃の温度で１～６時間けん化して、（６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を得る。（６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を、ＤＣＭなどの好適な溶媒中においてＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸により室温で脱保護して、（６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を得る。
同様の様式において、１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸を、上記のとおりの方法を利用して、５－メチレンピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルから調製する。
スキーム６
Figure 2023541465000117
 スキーム６に従って、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの塩基を使用する、ＫＩなどの添加剤を伴うか又は伴わない、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒中における４～１６時間の２－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパン酸メチルのＳＮ２アルキル化により、２－（ベンジル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－ヒドロキシプロパン酸メチルを得る。トルエンなどの好適な溶媒中におけるＡｇ２ＣＯ３などの触媒を使用する２－（ベンジル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－ヒドロキシプロパン酸メチルの環化により、４－ベンジル－６－メチレンモルホリン－３－カルボン酸メチルを得る。４－ベンジル－６－メチレンモルホリン－３－カルボン酸メチルのジフルオロシクロプロパン化を、前に記載される方法を利用してトリフルオロメチルトリメチルシランにより達成して、７－ベンジル－１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸メチルを得る。７－ベンジル－１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸メチルの水素化分解を、前に記載される方法を利用して達成して、１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸メチルを得る。前に記載される条件を使用する１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸メチルのけん化により、１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸を得る。
スキーム７
Figure 2023541465000118
 スキーム７に従って、１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸を、４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オンから出発して調製する。４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オンオキシムを、エタノール（ＥｔＯＨ）及び水（Ｈ２Ｏ）などの溶媒の好適な混合物中における炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下の１００℃の温度での塩酸ヒドロキシルアミンによる処理によって４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オンから調製する。３，３－ジクロロ－５，５－ジメチルアゼパン－２－オンを、３５℃～９０℃の範囲の温度でキシレンなどの溶媒中において五塩化リン（ＰＣｌ５）などの求電子剤を使用して４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オンオキシムの環拡大によって調製する。３－クロロ－５，５－ジメチルアゼパン－２－オンを、氷酢酸（ＡｃＯＨ）などの溶媒中においてパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの水素化触媒を使用する、５０ｐｓｉの水素（Ｈ２）の雰囲気下での３，３－ジクロロ－５，５－ジメチルアゼパン－２－オンの還元によって調製する。式（ＩＩＩ）の化合物（ＰＧは、ＣＢｚ保護基である）を、Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒中において水酸化バリウム八水和物などの無機塩基を使用して１１５℃の温度で３－クロロ－５，５－ジメチルアゼパン－２－オンから調製した後、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてクロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）などの保護試薬により室温で処理した。
スキーム８
Figure 2023541465000119
 スキーム８に従って、式（Ｖ）のアミノ酸（Ｒ３及びＲ４は請求項１において定義されるとおりである）を、ＴＦＡ、Ｐｄ／Ｃ及び水素などの特定の保護基の除去に適切な当業者に知られる条件を使用して、共溶媒を伴わずに又はジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの適切な溶媒中において、式（ＩＶ）の市販の保護されたアミノ酸（式（ＩＩＩ）の化合物を含む）（ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）などの好適な窒素保護基である）から調製する。
スキーム９
Figure 2023541465000120
 スキーム９に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、請求項１に定義されるとおりの式（ＶＩ）の化合物（Ｒ１は、好適に置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）から調製する。例えば、市販の又は合成的に利用できる（ＶＩ）の化合物（Ｒ１は、好適に置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）を、メタノールなどのプロトン性溶媒中において、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下でジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネートなどのアルキニル化試薬を使用して、ベストマン－大平条件にかける。代替の方法において、式（ＶＩＩ）の化合物（Ｒ１は、チアゾールである）を、４－ブロモチアゾールから２工程で調製する。第１の工程において、トリエチルアミンなどの塩基性溶媒中におけるヨウ化銅（Ｉ）などの共触媒の存在下でのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を使用する従来の加熱又はマイクロ波反応器を使用する８５℃の温度での４－ブロモチアゾールと（トリメチルシリル）アセチレンの間の薗頭カップリングにより、４－（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾールを得る。ＴＭＳ保護基の脱保護を、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中においてＴＢＡＦなどのフッ化物供給源を使用して当業者に知られる方法を利用して達成して、式（ＶＩＩ）の化合物（Ｒ１は、チアゾールである）を得る。
スキーム１０
Figure 2023541465000121
 スキーム１０に従って、式（ＩＸ）のピラゾール化合物（Ｒ１は、好適に置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は、請求項１において定義されるとおりである）を、市販の又は合成的に利用できる適切に置換された式（Ｖ）の環状、架橋又は縮合アミノ酸化合物から調製する。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩酸水溶液などの酸性溶媒中において亜硝酸ナトリウムなどのニトロソ供給源を介して式（Ｖ）の化合物から調製した後、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの好適な溶媒中においてトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）などの脱水試薬による脱水を行う。式（ＩＸ）の化合物を、トルエン、メシチレン、ジフェニルエーテルなどの好適な溶媒中において、１５０℃と２１０℃の間の温度で、従来の加熱又はマイクロ波反応器のいずれかを使用して、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物（Ｒ１は、好適に置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルである）の間の［３＋２］環化付加を調製する（Ｒ３及びＲ４は、請求項１において定義されるとおりである）。
スキーム１１
Figure 2023541465000122
 スキーム１１に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000123
 を形成し、Ｒｆは、ＣＨ３であり、ｍは、２である）を、以前に記載される方法を利用してプロピオル酸エチルとの環化付加反応において反応させて、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチルを得る。６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチルを、ＴＨＦなどの溶媒中において、メタノールなどのプロトン性添加剤とともに水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を使用して還元して、（６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）メタノールを得る。（６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）メタノールを、クロロホルムなどの好適な溶媒中において二酸化マンガンなどの酸化剤を使用して６０℃の温度で酸化して、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルバルデヒドを得る。６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルバルデヒドを、メタノールなどの好適な溶媒中において炭酸カリウムなどの塩基の存在下にて８０℃の温度で１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（ＴｏｓＭＩＣ）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る（Ｒ１は、オキサゾール－５－イルであり、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000124
 を形成し、Ｒｆは、ＣＨ３であり、ｍは、２である）。
スキーム１２
Figure 2023541465000125
 スキーム１２に従って、２－メチルプロパン－１，１－ｄ２－１，２－ジオールを、ＴＨＦなどの溶媒中における重水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を使用する、０℃から室温の範囲の温度での２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸メチルの還元から調製する。４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル－１，１－ｄ２を、室温の温度での１６時間のＤＣＭなどの溶媒中におけるトルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）などの求電子剤、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）などの有機塩基、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用する２－メチルプロパン－１，１－ｄ２－１，２－ジオールの処理から調製する。
スキーム１３
Figure 2023541465000126
 スキーム１３に従って、フェニルメタノールを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において約０℃の温度で２－ブロモ酢酸メチルなどのアルキル化剤、ＮａＨなどの無機塩基で０．５時間～１８時間アルキル化して、２－（ベンジルオキシ）酢酸メチルを得る。２－（ベンジルオキシ）酢酸メチルを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中におけるメチル－ｄ３－マグネシウム－ヨージドとのグリニャール付加反応において０℃～室温の範囲の温度で１６時間反応させて、２－（（ベンジルオキシ）メチル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オールを得る。ベンジル保護基の脱保護を、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中において水素（Ｈ２）の雰囲気（５０ｐｓｉ）下、５０℃の温度で１６時間パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの水素化触媒を利用して達成して、２－（メチル－ｄ３）プロパン－３，３，３－ｄ３－１，２－ジオールを得る。４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル－３，３，３－ｄ３を、前に記載される方法を利用して２－（メチル－ｄ３）プロパン－３，３，３－ｄ３－１，２－ジオールから調製する。
スキーム１４
Figure 2023541465000127
 スキーム１４に従って、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬を使用して、－７０℃から室温の範囲の温度で市販の又は合成的に利用できる式（ＸＩＩ）の化合物から調製する（Ｒ１は、ハロ及びＯＣ１～３アルキルからそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの要素で置換されたピリジルである）。
式（ＸＩＩＩｂ）の化合物を、市販の又は合成的に利用できる式（ＸＩＩ）の化合物から調製する（Ｒ１は、２工程で１つ又は２つのハロ要素で置換されたピリジルである）。第１の工程において、ニトリルの加水分解を、水溶液中において１１０℃の温度で硫酸などの酸性触媒を使用して達成して、酸を得る。第２の工程において、式（ＸＩＩＩｂ）の化合物を、メタノールなどのプロトン性共溶媒とともにトルエンなどの溶媒中において（トリメチルシリル）ジアゾメタンなどのメチル化試薬を使用して調製する。
式（ＸＩＶ）の化合物を、－１０℃～５０℃の範囲の温度で式（ＸＩＩＩａ）又は（ＸＩＩＩｂ）の化合物；炭酸ジメチル又は酢酸エチル；カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、水素化ナトリウムなどの好適な塩基間のクライゼン縮合から調製する。式（ＸＶ）のピラゾロン化合物を、酢酸などの溶媒中において８０℃の温度でヒドラジン水和物などの市販のヒドラジン供給源を使用して式（ＸＩＶ）の化合物から調製する。
スキーム１５
Figure 2023541465000128
 スキーム１５に従って、式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルであり、ｎは、１又は２であり、Ｒｇは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣＨ２ＣＨ２である）を、当業者に知られる方法を利用して式（ＸＶＩ）（又は３，３－ビス（クロロメチル）オキセタン）の化合物で式（ＸＶ）の化合物をアルキル化することによって調製する。例えば、式（ＸＶ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの好適な塩基とともに、ＫＩなどの添加剤を伴うか又は伴わずに、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒中において室温から１８０℃の範囲の温度で４～１６時間、従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用して、式（ＸＶＩ）のアルキル求電子剤化合物（ＨＬＡは、独立して、Ｃｌ及びＢｒであり、ｎは、１又は２であり、Ｒｇは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣＨ２ＣＨ２である））と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。同様の様式において、３，３－ビス（クロロメチル）オキセタンを、５－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンと反応させて、２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］を得る。
同様に、前に記載されるとおりの方法を利用してｃｉｓ－１，２－ビス（ブロモメチル）シクロプロパン（市販の又は３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオンから当業者に知られる方法を使用して合成的に利用できる）を、５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンと反応させて、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパンを得る。
式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルであり、ｎは、１又は２であり、Ｒｇは、請求項１において定義されるとおりである）を、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中において５０～７０℃の範囲の温度で、式（ＸＶＩａ）の化合物（ＤＣＭなどの好適な溶媒中においてトリエチルアミンなどの塩基の存在下でＴｏｓＣｌ又はＭｓＣｌと好適に置換された合成的に利用できるか又は市販のプロパン－ジオールの反応によって調製される）（Ｚは、メチル又はｐ－トリルであり、Ｒｇは、特許請求の範囲において定義されるとおりである）の式（ＸＶ）の化合物との反応によって調製する。
スキーム１６
Figure 2023541465000129
 スキーム１６に従って、式（ＶＩＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、マイクロ波又は従来の加熱を利用して１０５℃の温度でトルエンなどの高沸点溶媒中において２－ジアゾ酢酸エチルと反応させて、式（ＸＩＸ）のピラゾール化合物を得る。代わりに、式（ＸＩＸ）のピラゾール化合物を、市販の又は合成的に利用できる式（ＸＩＩＩａ）の化合物（Ｒ１は、特許請求の範囲において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）から２工程で調製する。第１の工程において、式（ＸＩＩＩａ）の化合物の室温でのエタノール（ＥｔＯＨ）などの好適な溶媒中におけるシュウ酸ジエチル、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）などの好適な塩基による縮合により、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＩＸ）のピラゾール化合物を、室温での式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の酢酸などの溶媒中におけるヒドラジンとの反応によって調製する。
スキーム１７
Figure 2023541465000130
 スキーム１７に従って、式（ＸＩＸ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、ＴＨＦ、トルエン、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中においてＬｉＡｌＨ４、重水素化リチウムアルミニウム、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＢＨ３．ＴＨＦ、ＮａＢＨ４などの当業者に知られる好適な還元剤を利用して０℃から室温の範囲の温度で式（ＸＸ）の化合物に還元する。式（ＸＸ）の化合物を、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、好ましくは、ＴＢＤＰＳなどのシリル保護基で保護する。例えば、式（ＸＸ）の化合物のＤＣＭ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中におけるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、（ＴＢＤＭＳＣｌ）；イミダゾール、トリエチルアミン、ＤＭＡＰなどの好適な塩基による約２時間との反応により、式（ＸＸＩ）の化合物（ＰＧは、ＴＢＤＭＳである）を得る。
スキーム１８
Figure 2023541465000131
 スキーム１８に従って、式（ＸＸ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの好適な溶媒中においてＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基で式（ＸＸＩＩ）のアルファハロケトン化合物（ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｒｆは、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである）により室温で４～１６時間アルキル化して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＶ）の化合物の還元を、ＴＨＦ、トルエン又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中においてＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＢＨ３．ＴＨＦ又はＮａＢＨ４などの当業者に知られる好適な還元剤を利用して達成して、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。
式（ＸＸ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、前に記載されるアルキル化条件を利用して式（ＸＸＩＩＩ）のオキシラン化合物（各Ｒｆは、独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルである）でアルキル化して、式（ＸＸＶ）の化合物（各Ｒｆは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルである）を得る。任意選択によりトルエン、１，２－ジクロロエタン、１，４－ジオキサンなどの溶媒中における９０℃～１２０℃の温度で６～１８時間のＨ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＺｎＣｌ２、ＫＯＨ及びＴｓＣｌの組み合わせ、ＫＯｔＢｕ及びＭｓＣｌの組み合わせなどを利用する酸性又は塩基性条件下での式（ＸＸＶ）の化合物の環化を、式（ＸＸＶＩ）の化合物（各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルであり、ｍは、１、２又は３である）を得る。
スキーム１９
Figure 2023541465000132
 スキーム１９に従って、式（ＸＸＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルであり、ＰＧは、ＴＢＤＭＳである）を、当業者に知られるアルキル化条件を利用して４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル－１，１－ｄ２又は４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル－３，３，３－ｄ３と反応させる。例えば、Ｃｓ２ＣＯ３など；ヨウ化カリウム（ＫＩ）などの好適な無機塩基を利用する、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの好適な溶媒中における０．５時間のマイクロ波照射下の１２０℃の温度での４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル－１，１－ｄ２又は４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル－３，３，３－ｄ３による式（ＸＸＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルであり、ＰＧは、ＴＢＤＭＳである）のアルキル化を、式（ＸＸＶ）の化合物（各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＣＨ３及びＣＤ３であり、ｍは、１、２、３又は４である）を得る。
式（ＸＸＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルであり、ＰＧは、ＴＢＤＭＳである）を、前に記載されるアルキル化条件を利用して式（ＸＸＩＩＩ）のオキシラン化合物（各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルである）と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物（各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルである）を得る。
式（ＸＸＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、当業者に知られるか又は前に記載される条件を利用して式（ＸＸＩＩａ）のアルファハロケトン化合物（ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｒｆは、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒｇは、Ｈ又はＣＨ３である）でアルキル化して、式（ＸＸＶａ）の化合物を得る。式（ＸＸＶ）の化合物（ｍは、１、２、３又は４であり、各Ｒｆは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルである）を、式（ＸＸＶａ）の化合物から２工程で調製する。第１の工程において、式（ＸＸＶａ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの好適な溶媒中における－７０℃～室温での３時間～１６時間のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン又はＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＢｒなどのアルキルリチウム若しくはグリニャール試薬による求核付加反応において反応させる。その後のシリル保護基の脱保護を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において室温で１時間テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を使用して達成して、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＶ）の化合物を、前に記載される方法を利用して式（ＸＸＶＩ）の化合物に環化する。
式（ＸＸＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、アルキル化し、前に記載される条件を利用して２－（クロロメチル）－２－メチルオキシランと環化する。例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中における従来の加熱を利用する５０℃の範囲の温度での２時間に続く１２０℃での１０分間のマイクロ波照射による式（ＸＸＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）の２－（クロロメチル）－２－メチルオキシラン；Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基との反応により、式（ＸＸＶＩａ）の化合物（ｍは、２であり、Ｒｆは、独立して、Ｃ１～３アルキル及びＯＨである）を得る。
スキーム２０
Figure 2023541465000133
 スキーム２０に従って、（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（市販の又は１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロパンカルボン酸メチルのエステル還元によって調製される）を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてＤＩＡＤなどのカップリング試薬、ＰＰｈ３などの添加剤を使用して、式（ＸＩＸ）の化合物（Ｒ１は、５－フルオロピリジン－２－イルである）との光延反応において反応させて、１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルを得る。１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルのエステルの還元を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において０℃～室温の範囲の温度でＬｉＡｌＨ４などの当業者に知られる方法を利用して達成して、（１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールを得る。シリル保護基の脱保護を、ＴＢＡＦ／ＴＨＦを利用して達成して、１－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロプロパノールを得る。ジオキサンなどの好適な溶媒中における１００℃の温度でのＫＯＨなどの塩基の存在下でのＴｓＣｌなどの試薬を使用する１－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロプロパノールの脱水的環化により、２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］を得る。
スキーム２１
Figure 2023541465000134
 スキーム２１に従って、１－ヒドラジンイル－２－メチルプロパン－２－オール（市販の又は当業者に知られる方法を利用して２，２－ジメチルオキシランとヒドラジン水和物の間の反応を介して調製される）を、前に記載される方法を利用して３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸メチルと縮合して、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールを得る。式（ＸＶＩＩ）の化合物（Ｘは、結合であり、Ｒｇは、ＣＨ３であり、ｎは、２である）を、純粋なポリリン酸などの脱水試薬を使用する１２０℃の温度での３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オールの脱水的環化によって調製する。
スキーム２２
Figure 2023541465000135
 スキーム２２に従って、式（ＸＩＸ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、当業者に知られるか又は前に記載される条件を利用して式（ＸＸＩＩａ）のアルファハロケトン化合物（ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｒｆは、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒｇは、Ｈ又はＣＨ３である）でアルキル化して、式（ＸＸＩＸ）の化合物を得る。
式（ＸＩＸ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、前に記載されるアルキル化条件を利用して式（ＸＸＩＩＩ）のオキシラン化合物（各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルである）でアルキル化して、式（ＸＸＸ）の化合物を得る。
式（ＸＩＸ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、前に記載される条件を利用して、式（ＸＸＶＩＩ）の２－ハロアルコール化合物（ＨＡＬは、Ｂｒ又はＣｌであり、各Ｒｇは、独立して、Ｈ又はＣＨ３であり、Ｒｆは、Ｃ１～３ハロアルキルである）でアルキル化して、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得る。アルキル化条件下で、そのエチルエステルを酸（ＣＯ２Ｈ）に加水分解することが可能である。当業者に知られるか、又は前に記載されるとおりの方法を利用する式（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物の還元により、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。
前に記載される条件を利用する式（ＸＸＶ）の化合物のその後の環化により、式（ＸＸＶＩ）の化合物（ｍは、１、２又は３であり、各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキルであり、２つのＲｆ要素は、一緒になって、シクロプロピルを形成する）を得る。
スキーム２３
Figure 2023541465000136
 スキーム２３に従って、式（ＸＩＸ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）を、前に記載される条件を利用して２，４－ジブロモブタン酸エチルでアルキル化して、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（２つのＲｆ要素は、一緒になって、シクロプロピル環を形成する）を得る。同様に、式（ＸＩＸ）の化合物を、前に記載される条件を利用して２－ブロモプロパン酸エチルでアルキル化して、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（一方のＲｆ要素は、Ｈであり、他方のＲｆ要素は、Ｃ１～３アルキルである）を得る。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（一方のＲｆ要素は、Ｈであり、他方のＲｆ要素は、Ｃ１～３アルキルである）をさらに、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ又はトルエンなどの溶媒中において－７８℃～室温の範囲の温度でＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡなどの塩基を利用してＭｅＩでアルキル化して、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（各Ｒｆは、Ｃ１～３アルキルである）を得る。前に記載される条件を利用するその後のエステルの還元に続く環化により、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。
スキーム２４
Figure 2023541465000137
 スキーム２４に従って、式（ＸＩＸ）の化合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒中においてＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランなどのアルキル化試薬を使用してアルキル化する。その後の臭素化及びアセチル化を、溶媒としての酢酸とともにＮ－ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬を利用して、マイクロ波照射を利用する１５０℃の温度にて０．１時間１工程で達成して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、ＥｔＯＨ、水又はその混合物などの好適な溶媒中において水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）などの好適な塩基を使用して６０℃～８０℃の温度で１～６時間けん化して、式（ＸＸＸＶ）の化合物を得る。ＤＭＦなどの溶媒中におけるトリエチルアミンなどの塩基の存在下でのＴ３Ｐ（登録商標）などの脱水試薬を使用する式（ＸＸＸＶ）の化合物の分子内縮合により、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を得る。
スキーム２５
Figure 2023541465000138
 スキーム２５に従って、市販の又は合成的に利用できる式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（ｎは、１又は２である）を、当業者に知られる還元的アミノ化条件を利用して式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のヒドラジン化合物（ＰＧは、ＣＢｚである）と反応させる。例えば、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（ｎは、１又は２である）を、メタノールなどの好適な溶媒中において酢酸などの酸性添加剤の存在下にてＮ－ベンジルオキシカルボニルヒドラジン；シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）などの還元剤と室温で１４～２４時間反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（ＰＧは、ＣＢｚである）を得る。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、当業者に知られるか、又は前に記載されるとおりの条件を利用してけん化して、式（ＸＬ）の化合物を得る。式（ＸＬＩ）のラクタムを、式（ＸＬ）の化合物から２工程で調製する。第１の工程において、式（ＸＬ）の化合物を、ＤＣＭなどの好適なプロトン性溶媒中においてトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でＴ３Ｐ（登録商業）などのペプチドカップリング試薬と反応させる。第２の工程において、ＣＢｚ保護基の脱保護を、メタノールなどの好適な溶媒中において水素の雰囲気下でｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）などの酸性添加剤の存在下にてＰｄ／Ｃなどの触媒を使用して達成して、式（ＸＬＩ）のラクタム化合物を得る。
モレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下でのピリジンなどの好適な溶媒中における式（ＸＬＩ）の化合物及び市販の又は合成的に利用できる式（ＸＩＶ）の化合物（Ｒ１は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたフェニル又はピリジルである）のイミン縮合により、式（ＸＬＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＬＩＩ）の化合物を、当業者に知られるか、又は前に記載されるとおりの条件を利用して、環式縮合反応において反応させて、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を、前に記載される条件を利用してけん化して、式（ＸＬＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＬＩＶ）の化合物を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中において５０℃の温度でＮ－ブロモスクシンイミドなどの求電子性臭素化試薬を使用して脱カルボキシル臭素化反応において反応させて、式（ＸＬＶ）の化合物を得る。
スキーム２６
Figure 2023541465000139
 スキーム２６に従って、式（ＸＬＶＩ）の化合物を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてヨードメタン、ＣＤ３Ｉなどの好適なアルキル化剤；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＮａＨなどの好適な塩基により－７０℃～環境温度の範囲の温度で３～６時間アルキル化して、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｈは、Ｃ１～３アルキル又はＣＤ３である）を得る。式（ＸＬＶＩ）の化合物を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてＮＦＳＩなどの好適なフッ素化剤；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＤＡ）などの好適な塩基により－７０℃～室温の範囲の温度でフッ素化して、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｈは、Ｆである）を得る。エステルからアルコールへの還元は、当業者に知られる還元条件を利用して達成される。例えば、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｈは、Ｆ、Ｃ１～３アルキル又はＣＤ３である）を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてＬｉＡｌＤ４、ＬｉＢＨ４などの好適な還元剤で０℃～室温の範囲の温度で還元して、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｈは、Ｆ、Ｃ１～３アルキル又はＣＤ３であり、各Ｒｊは、Ｈ又はＤである）を得る。
式（ＸＬＩＸ）の化合物（Ｒｈは、Ｃ１～３アルキルであり、ｎは、２である）を、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｈは、Ｃ１～３アルキルであり、各Ｒｊは、Ｈ又はＤである）から２工程で調製する。第１の工程において、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物のけん化を、ジクロロメタンなどの好適な溶媒、トリエチルアミンなどの三級アミン塩基中においてメタンスルホニルクロリドにより０℃～環境の室温の範囲の温度で達成する。その後の式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物のメタンスルホン酸塩の置換を、ＨＭＰＡなどの好適な極性非プロトン性溶媒中においてＮａＩ；Ｚｎ（粉体）を利用して、室温～１２５℃の範囲の温度で７２時間達成して、式（ＸＬＩＸ）の化合物（Ｒｈは、Ｃ１～３アルキルであり、ｎは、２である）を得る。代わりに、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（各Ｒｊは、Ｈ又はＤである）のメンタンスルホン酸塩を、メチルエチルケトンなどの好適な溶媒中においてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物と室温～９０℃の範囲の温度で２４時間反応させて、式（ＸＬＩＸ）の化合物（各Ｒｈは、独立して、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルであり、ｎは２であり、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３ハロアルキルは、任意選択により、１つ以上の重水素原子で置換される）を得る。
式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｈは、Ｆ又はＣ１～３アルキルである）を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてヨードメタンなどの好適なアルキル化剤；ＮａＨなどの好適な塩基により０℃～室温の範囲の温度でアルキル化して、式（ＸＬＩＸ）の化合物（ｎは、２であり、一方のＲｆ要素は、ＣＨ２ＯＣＨ３であり、一方のＲｆ要素は、Ｆ又はＣ１～３アルキルである）を得る。
式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｈは、Ｆである）を、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒中においてＣｕＩなどの好適な触媒の存在下で２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸と反応させて、式（ＸＬＩＸ）の化合物（ｎは、２であり、一方のＲｆ要素は、ＣＨ２ＯＣＨＦ２であり、一方のＲｆ要素は、Ｆである）を得る。
式（ＸＬＩＸ）の化合物（ｎは、２であり、一方のＲｈ要素は、Ｆであり、他方のＲｈ要素は、ＣＨ２ＯＣＦ３である）を、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｈは、Ｆである）から２工程で調製する。第１の工程において、ＮａＨなどの好適な塩基による式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物の脱プロトン化に続く炭素ジスルフィドによる処理に続いてＴＨＦなどの好適な溶媒中におけるＭｅＩによる処理により、カルボノジチオ酸Ｓ－メチル中間体化合物を得る。第２の工程において、カルボノジチオ酸Ｓ－メチル中間体を、当業者に知られる酸化的フッ素化条件下で反応させる。例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中におけるＨＦ－ピリジンなどのフッ素供給源；１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンなどの酸化体を使用して、式（ＸＬＩＸ）の化合物（ｎは、２であり、一方のＲｈ要素は、Ｆであり、他方のＲｈ要素は、ＣＨ２ＯＣＦ３である）を得る。
式（ＸＬＩＸ）の化合物（ｎは、２であり、Ｒｈは、独立して、ＣＮ及びＣＤ３である）を、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｈは、ＣＤ３である）から３工程で調製する。第１の工程において、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中における約０℃～約２５℃の範囲の温度でのおよそ０．５～４時間のデス－マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）などの酸化剤を使用する式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物の酸化により、対応するアルデヒド中間体を得る。第２の工程において、オキシム形成を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において約５０℃の温度で約４～７時間、酢酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下にて塩酸ヒドロキシルアミンを利用して達成する。第３の工程において、オキシムの脱水を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてトリエチルアミンなどの塩基の存在下でＳＯＣｌ２などの脱水剤を利用して達成して、式（ＸＬＩＸ）の化合物（ｎは、２であり、Ｒｈは、独立して、ＣＮ及びＣＤ３である）を得る。
スキーム２７
Figure 2023541465000140
 スキーム２７に従って、７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において０℃～室温の範囲の温度で１～１２時間ＮａＨなどの塩基を利用して（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランなどの好適なアルキル化剤と反応させて、式（Ｌ）の化合物（ＰＧは、ＳＥＭであり、ＨＡＬは、Ｃｌである）を得る。
スキーム２８
Figure 2023541465000141
 スキーム２８に従って、市販の又は合成的に利用できる４－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドを、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な溶媒中における０℃～室温の範囲の温度でのトリエチルアミン三フッ化水素酸塩などのプロモーターの存在下でのＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ（登録商標）などの試薬との反応によってデオキシフッ素化して、式（ＬＩ）の化合物（Ｒｂは、Ｈであり、ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｒｃは、ＣＨＦ２であり、ＰＧは、ベンゼンスルホニル（Ｂｓ）である）を得る。
同様の様式において、式（ＬＩ）の化合物（Ｒｂは、Ｈであり、ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｒｃは、ＣＨＦ２であり、ＰＧは、ＳＥＭである）を、２工程で調製する。第１の工程において、４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドを、当業者に知られる方法を利用してＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）などの好適な窒素保護基（ＰＧ）で保護する。例えば、４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドを、ＤＭＦなどの好適な溶媒中においてＮａＨなどの塩基の存在下で２－クロロメトキシエチル）トリメチルシランと０℃～室温の範囲の温度で反応させる。第２の工程において、４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドを、ＤＣＭなどの好適な溶媒中においてＤＡＳＴ、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ（登録商標）、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）などのフッ素化剤により－７８℃～５０℃の範囲の温度で２～２４時間フッ素化する。好ましい方法において、４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒドを、ＤＣＭなどの溶媒の好適な溶媒中においてＤＡＳＴなどのフッ素化剤と室温で２０時間反応させて、式（ＬＩ）の化合物（Ｒｂは、Ｈであり、Ｒｃは、ＣＦ２Ｈであり、ＰＧは、ＳＥＭである）を得る。
さらに、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを、ＣＣｌ４などの好適な溶媒中においてＸｅＦ２などのフッ素化剤により４０℃の温度で処理して、４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得る。
スキーム２９
Figure 2023541465000142
 スキーム２９に従って、７－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを、前に記載される条件を利用してヨードメタンなどの好適なアルキル化剤でアルキル化して、７－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを得る。
スキーム３０
Figure 2023541465000143
 スキーム３０に従って、２－クロロ－５－フルオロピリミジンを、ＥｔＯＨなどの溶媒中における６０℃の温度でのヒドラジン水和物とのＳＮＡｒ反応において反応させて、５－フルオロ－２－ヒドラジンイルピリミジンを得る。ＴＨＦなどの好適な溶媒中におけるＴＦＡなどの添加剤の存在下での５－フルオロ－２－ヒドラジンイルピリミジンと３－ヨードプロピオールアルデヒド（トリメチルシリルアセチレンから２工程で当技術分野において記載される方法に従って調製される）の間の縮合反応により、５－フルオロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジンを得る。５－フルオロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジンを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中において３－ペンタノンなどの添加剤の存在下にてＴＦＡＡなどの脱水剤の存在下で６０℃の温度で反応させて、５－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得る。
同様の様式において、５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを、２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリミジン（当業者に知られる方法を利用してＦｅ（ａｃａｃ）３などの触媒の存在下で２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジンをメチルマグネシウムクロリドと反応させることによって調製される）から出発して上記の方法に従って調製する。
スキーム３１
Figure 2023541465000144
 スキーム３１に従って、市販の又は合成的に利用できる式（ＬＩＩ）の化合物（ＨＥＴ２は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたピリジルである）、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン又は１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルを、式（ＶＩＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１に記載されるとおりの好適に置換されたピリジル）とＭｅＣＮ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中において８０℃～１２５℃の温度で２～８時間ＣｕＩなどの銅添加剤の存在を伴うか又は伴わずにパラジウム触媒ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＰｄＣｌ２（Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ）２など；Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基を利用する薗頭条件下でカップリングして、式（ＬＩＩＩ）の化合物（ＨＥＴ２は、適切な窒素保護基で任意選択により置換される）を得る。
スキーム３２
Figure 2023541465000145
 スキーム３２に従って、市販の又は合成的に利用できる式（ＬＶＩａ）の化合物（Ｒｄは、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｒｅは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ＰＧは、ベンジルである）を、トルエンなどの好適な溶媒中におけるｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）又は酢酸などの触媒を使用する溶媒の７０℃～還流温度の範囲の温度での約１４～２４時間の式（ＩＩ）の化合物（Ｒｅは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ＰＧは、ベンジルである）の式（ＬＩＶ）の化合物（Ｒｄは、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである）との縮合により調製する。式（ＬＶ）の化合物（Ｒｄは、Ｃ１～３アルキルである）を、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下での１４０℃の温度でのマロン酸ジエチルとオルト酢酸トリエチルの間のクネベナーグル縮合を介して調製する。式（ＬＶＩｂ）の化合物を、１２０℃の温度での式（ＬＶ）の化合物の式（ＩＩ）（Ｒｅは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ＰＧは、ベンジルである）との純粋な反応から調製する。
式（ＬＶＩａ）の化合物又は式（ＬＶＩｂ）の化合物の熱環化を、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（商標）Ａなどの高沸点溶媒混合物中において２７５℃の温度で約１～６時間において達成して、式（ＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｋは、Ｈ又はＣＯ２Ｅｔである）を得る。式（ＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｋは、Ｈである）のデオキシ臭素化を、トルエン及びＤＭＦなどの溶媒の混合物中において６０～１１５℃の範囲の温度で１～２時間リン酸オキシブロミド（ＰＯＢｒ３）などの臭素化剤を使用して達成して、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｇは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｒｄは、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ＰＧは、ベンジルである）を得る。
代替的な方法において、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｇは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｒｄは、Ｃ１３アルキルであり、Ｒｋは、ＣＯ２Ｈであり、ＰＧは、ベンジルである）を、式（ＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｋは、ＣＯ２Ｅｔである）から２工程で調製する。第１の工程において、式（ＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｋは、ＣＯ２Ｅｔである）のけん化を、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中において７８℃の温度で水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）などの好適な塩基を使用して達成して、式（ＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｋは、ＣＯ２Ｈである）を得る。式（ＬＶＩＩ）の化合物（Ｒｋは、ＣＯ２Ｈである）のデオキシ臭素化を、当業者に知られるか又は前に記載されるとおりの方法を利用して達成して、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｇは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｒｄは、Ｃ１～３アルキルであり、ＨＡＬは、Ｂｒであり、ＰＧは、ベンジルである）を得る。
スキーム３３
Figure 2023541465000146
 スキーム３３に従って、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物（ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｒｋは、ＣＯ２Ｈであり、Ｒｇは、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｒｄは、Ｃ１～３アルキルであり、ＰＧは、ベンジルである）を、トルエンなどの溶媒中においてトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基、ｔｅｒｔ－ブタノール（ｔ－ＢｕＯＨ）などのアルコールの存在下でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの試薬を使用して８０～９０℃の温度でクルチウス転移において反応させて、式（ＬＩＸ）の化合物（ＰＧ１は、ＢＯＣである）を得る。ＢＯＣ保護基の脱保護を、ＤＣＭ、ジオキサンなどの好適な溶媒中における０℃～４０℃の範囲の温度でのＴＦＡ、ＨＣｌなどの好適な酸との反応によって達成して、式（ＬＸ）の化合物を得る。式（ＬＸ）の化合物を、バルツ－シーマン反応条件下、例えば、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（ＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ）などのテトラフルオロホウ酸供給源を使用する式（ＬＸ）の化合物のＡＣＮなどの溶媒中における亜硝酸イソペンチルなどのジアゾ化試薬との室温でのジアゾ化に続く、２００℃の温度での［ＢＭＩＭ］ＢＦ４などのイオン性液体溶媒中におけるジアゾ化された中間体の熱分解により、式（ＬＸＩ）の化合物（ＨＡＬは、Ｂｒであり、ｎは、２であり、Ｒｄは、独立して、Ｃ１～３アルキル及びＦから選択され、Ｒｅは、Ｃ１～３アルキルであり、ＰＧは、ベンジルである）を得る。
スキーム３４
Figure 2023541465000147
 スキーム３４に従って、市販の又は合成的に利用できる式（ＬＸＩＩ）の化合物（ＨＡＬは、Ｂｒ又はＣｌであり、Ｒｂは、Ｈ又はＯＣ１～３アルキルであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～３ハロアルキル又はＣＮである）を、当業者に知られる条件下でＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、Ｔｓ（トルエンスルホニル）又はベンゼンスルホニルなどの好適な窒素保護基（ＰＧ）で保護して、式（ＬＩ）の化合物を得る。式（ＬＸＩＩ）の化合物を、例えば、式（ＬＸＩＩ）の化合物のＤＭＦなどの好適な溶媒中におけるＮａＨなどの塩基の存在下での２－クロロメトキシエチル）トリメチルシランとの０℃～室温の範囲の温度での反応によって当業者に知られる条件を利用してＳＥＭ保護基で保護して、式（ＬＩ）の化合物（ＰＧは、ＳＥＭである）を得る。式（ＬＸＩＩ）の化合物を、例えば、式（ＬＸＩＩ）の化合物をＤＣＭなどの好適な溶媒中においてＥｔ３Ｎなどの塩基及びＤＭＡＰなどの触媒の存在下にて０℃～室温の範囲の温度で約４～７時間の期間にわたって二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＢＯＣ無水物）と反応させることにより、当業者に知られる条件を利用してＢＯＣ保護基で保護して、式（ＬＩ）の化合物（ＰＧは、ＢＯＣである）を得る。式（ＬＸＩＩ）の化合物を、当業者に知られる条件を利用して、メタンスルホニル（Ｍｓ）、ベンゼンスルホニル（Ｂｓ）、トルエンスルホニル（Ｔｓ）、ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）及びトリフルオロメタンスルホニル（Ｔｆ）などのスルホニル保護基で保護する。例えば、式（ＬＸＩＩ）の化合物を反応させることにより、アセトニトリルなどの好適な溶媒中においてＣｓ２ＣＯ３などの塩基；４－メチルベンゼンスルホニルクロリドで処理して、式（ＬＩ）の化合物（ＰＧは、Ｔｓである）を得る。同様の様式において、式（ＬＸＩＩ）の化合物のＮ－スルホニル化を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中においてベンゼンスルホニルクロリド、ＮａＨなどの塩基で達成して、式（ＬＩ）の化合物（ＰＧは、ベンゼンスルホニル（Ｂｓ）である）を得る。
式（ＬＸＩＶａ）のヘテロアリールホウ素化合物を、宮浦ホウ素化条件などの当業者に知られる条件を利用して、式（ＬＩ）の化合物（ＨＡＬは、Ｂｒ又はＣｌであり、Ｒｂは、Ｈ又はＯＣ１～３アルキルであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～３ハロアルキル又はＣＮであり、ＰＧは、ＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）、Ｔｓ（トルエンスルホニル）、ベンゼンスルホニル又はＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である）から調製する。例えば、式（ＬＩ）の化合物（ＨＡＬは、Ｂｒ又はＣｌであり、Ｒｂは、Ｈ又はＯＣ１～３アルキルであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～３ハロアルキル又はＣＮであり、ＰＧは、ＳＥＭ（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）、Ｔｓ（トルエンスルホニル）、ベンゼンスルホニル又はＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又は１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒；及び酢酸カリウムなどの塩基；及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（Ｂ２Ｐｉｎ２）、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコールボランなどのホウ素供給源中において８０℃～１００℃の範囲の温度で２～８時間１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などの遷移金属触媒で処理して、式（ＬＸＩＶａ）の化合物（ＨＡＬは、Ｂｒ又はＣｌであり、Ｒｂは、Ｈ又はＯＣ１～３アルキルであり、Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～３ハロアルキル又はＣＮである）を得る。
同様の様式において、式（ＬＸＩＩＩ）の化合物（ＨＡＬは、Ｂｒであり、Ｒｅは、Ｈ、ハロ及びＣ１～３アルキルであり、Ｒｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル及びシクロプロピルである）を、当業者に知られるか又は前に記載されるとおりの条件を利用してＳＥＭ保護基で保護して、式（ＬＸＩａ）の化合物（ＰＧは、ＳＥＭである）を得る。式（ＬＸＩａ）の化合物を、宮浦ホウ素化条件などの当業者に知られるか、又は前に記載されるとおりの条件を利用してホウ素化して、式（ＬＸＩＶｂ）の化合物を得る。
スキーム３５
Figure 2023541465000148
 スキーム３５に従って、市販の又は合成的に利用できる式（ＬＩＩ）の化合物（ＨＥＴ２は、６員ヘテロアリール、好適な窒素保護基で任意選択により置換された縮合５，６－若しくは縮合６，５－ヘテロアリール又は縮合６，６－ヘテロアリール環であり、ＨＡＬは、Ｂｒ又はＣｌである）は、宮浦ホウ素化条件などの当業者に知られるか、又は前に記載されるとおりの条件を利用してホウ素化して、式（ＬＸＶ）の化合物を得る。
スキーム３６
Figure 2023541465000149
 スキーム３６に従って、式（ＬＸＶＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１において定義されるとおりであり、ＨＡＬは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＡＣＮなどの好適な溶媒中においてＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などの求電子性ハロゲン化剤を使用して、式（ＩＸ）の化合物（式（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩ）及び（ＸＬＩＸ）の化合物を包含する）から調製する。
スキーム３７
Figure 2023541465000150
 スキーム３７に従って、式（ＬＸＶＩ）の化合物を、当業者に知られる条件を利用してホウ素化して、式（ＬＸＶＩＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載されるとおりである）を得る。例えば、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを、ＴＨＦ又はトルエンなどの溶媒中における２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの存在下での－７８℃の温度での２時間のｎ－ブチルリチウムなどの塩基による処理によってホウ素化して、リチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイドを得る。
スキーム３８
Figure 2023541465000151
 スキーム３８に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、請求項１において定義されるとおりである）を、前に記載される条件を利用して２－エチニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランとの環化付加反応において反応させて、式（ＬＸＶＩＩａ）の化合物を得る。例えば、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラートを、キシレン又はトルエンなどの溶媒中において１５０℃で１６時間２－エチニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランと反応させて、２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを得る。式（ＬＸＶＩ）の化合物を、式（ＬＸＶＩＩａ）の化合物から２工程で調製する。第１の工程において、式（ＬＸＶＩＩａ）の化合物を、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、ジクロロメタンとのビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などのパラジウム触媒；ＫＦ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリル（ＡＣＮ）、水又はその混合物などの好適な溶媒中における従来の又はマイクロ波加熱を利用する６０～１２０℃の範囲の温度での約１６～４８時間の市販の又は合成的に利用できる好適に置換されたアリール又はヘテロアリールハロゲン化物による金属に媒介されるクロスカップリング反応において反応させる。前に記載される方法を利用するその後のハロゲン化により、式（ＬＸＶＩ）の化合物を得る。
スキーム３９
Figure 2023541465000152
 スキーム３９に従って、式（Ｉ）の化合物を、当業者に知られるＰｄ触媒に触媒されるクロスカップリング反応において、式（ＬＸＶＩ）の化合物（式（ＸＸＸＶＩ）及び（ＸＬＶ）の化合物を含む）（Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１において定義されるとおりであり、ＨＡＬは、Ｂｒ又はＩである）；及びＢＯＣ、ＳＥＭ、ベンジル、トシルなどの好適な窒素保護基を任意選択により含有する市販の又は合成的に利用できる好適に置換された式（ＬＸＶＩＩＩ）の単環式又は二環式ヘテロアリールボロン酸又は式（ＬＸＶ）のボロン酸エステル（式（ＬＸＩＶａ）、（ＬＸＩＶｂ）の化合物も包含する）から調製する。例えば、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒などの鈴木カップリング条件を利用する；任意選択によりｄｐｐｆなどのリガンド；Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を伴って；１，４－ジオキサン、ｔ－アミルアルコール、ＤＭＦ、水又はその混合物などの好適な溶媒中におけるマイクロ波又は従来の加熱を利用する６０～１３０℃の範囲の温度での４～２４時間の式（ＬＸＶＩ）の化合物の式（ＬＸＶＩＩＩ）又は（ＬＸＶ）の化合物との反応。窒素保護基の脱保護を、当業者に知られる条件下で達成して、式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、任意選択によりＤＣＭなどの好適な溶媒中における室温でのＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸との反応；又はＴＨＦなどの好適な溶媒中におけるフッ化物などの求核剤との反応。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、Ｆ及びＣＨ３で任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イルである）を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中において任意選択により水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でＮＣＳなどの塩素化試薬を使用して塩素化して、式（Ｉ）の化合物（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イルは、Ｃｌで追加的に置換される）を得る。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）を、前に記載されるか又は当業者に知られる条件を利用して臭素化又は塩素化して、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、Ｂｒ又はＣｌで置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）を得る。式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）のヨウ素化を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中においてｎ－ＢｕＬｉなどの強塩基を使用した後、ジヨードエタンなどのヨウ素化剤を加えることによって達成する。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、Ｂｒ又はＣｌで置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）を、ジオキサンなどの好適な溶媒中においてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒；Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリポリナンなどのホウ素試薬を利用して鈴木カップリング反応条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、ＣＨ３で置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）を得る。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、Ｂｒ又はＣｌで置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）を、ジオキサンなどの好適な溶媒中においてｔ－ＢｕＯＫなどの塩基；Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下で；任意選択によりｒａｃ－ＢＩＮＡＰなどのリガンドによりジフェニルメタンイミンを伴うバックワルドカップリング反応条件下で反応させて、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、ＮＨ２で置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）を得る。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、ヨウ素で置換されているピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）を、トルエンなどの好適な溶媒中においてＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下でカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル；ＣｕＩなどの銅試薬を伴うウルマンカップリング反応条件下で反応させる。当業者に知られる条件を利用するその後のカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル保護基の脱保護により、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２部分は、ＮＨ２で置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルである）を得る。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000153
 を形成する）を、前に記載される条件を利用してＭｅＩなどの好適なアルキル化剤；Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基でアルキル化して、式（Ｉ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000154
 を得る。
式（Ｉ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000155
 を形成し、Ｒｈは、請求項１に記載されるとおりである）を、当業者に知られるか又は前に記載されるとおりの方法を利用して塩素化して、式（Ｉ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000156
 を形成し、１つのＲｈ要素は、Ｃｌである）を得る。式（Ｉ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000157
 を形成し、１つのＲｈ要素は、Ｃｌである）を、水及びＤＭＦなどの適切な有機溶媒を使用して加水分解して、式（Ｉ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000158
 を形成し、１つのＲｈ要素は、ＯＨである）を得る。
スキーム４０
Figure 2023541465000159
 スキーム４０に従って、式（ＬＩＩＩ）の化合物（Ｒ１は、請求項１に記載されるとおりの好適に置換されたピリジルであり、ＨＥＴ２は、請求項１において定義されるとおりの好適に置換されたピリジル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン又は１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリルである）を、キシレン又はトルエンなどの好適な溶媒中において６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラートなどの式（ＶＩＩＩ）の化合物と１５０℃で１６時間反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
スキーム４１
Figure 2023541465000160
 スキーム４１に従って、式（Ｉ）の化合物（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
Figure 2023541465000161
 を形成する）を、式（ＬＸＶＩ）の化合物及び式（ＬＸＩＶｂ）の化合物から調製する。例えば、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジルを、前に記載されるとおりの鈴木カップリング条件を利用して３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンから調製する。４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを、クロスカップリング生成物から２工程で調製する。第１の工程において、ＳＥＭ保護基の脱保護を、任意選択によりＤＣＭなどの好適な溶媒中における室温でのＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸との反応により達成する。第２の工程において、Ｃｂｚ脱保護を、当業者に知られる水素化条件を利用して達成する。
スキーム４２
Figure 2023541465000162
 スキーム４２に従って、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを、ＤＣＭなどの溶媒中においてｍ－ＣＰＢＡなどの酸化体で酸化して、４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシドを得る。４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシドのデオキシ塩素化を、ＤＭＦなどの溶媒中において８５℃の温度でＴｓＣｌなどの試薬を使用して達成して、３－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを得る。３－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを、前に記載される方法を利用してトリフルオロ（３，３，３－トリフルオロプロピル）ホウ酸カリウムとの鈴木カップリング反応において反応させて、式（ＬＸＶＩＩＩ）の化合物（Ｒｄは、３，３，３－トリフルオロプロピルであり、Ｒｅは、Ｈであり、ｎは、１である）を得る。
スキーム４３
Figure 2023541465000163
 スキーム４３に従って、式（ＬＸＶＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１において定義されるとおりであり、ＨＡＬは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を、ジオキサンなどの溶媒中においてＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２などのパラジウム触媒；Ｋ３ＰＯ４などの塩基の存在下でＢ２Ｐｉｎ２などの試薬を使用する還元的クロスカップリング反応において式（ＬＩＩ）の化合物（ＨＥＴ２は、メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン、５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル、４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル、６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イルなどであり、ＨＥＴ２は、ＳＥＭ、ＴＨＰなどの好適な窒素保護基で保護され；ＨＡＬは、Ｂｒである）と約８０～１００℃の温度で反応させる。窒素保護基の脱保護を、当業者に知られる条件下で達成して、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られる方法を使用してそれらの対応する塩に変換され得る。例えば、式（Ｉ）のアミンは、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸と、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム又はイソプロパノールなどの溶媒中において反応させて、対応する塩形態を得る。代わりに、トリフルオロ酢酸又はギ酸塩は、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果として得られる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）の再結晶化から結晶形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは適宜エナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
上記のスキームによって調製される化合物は、形態特異的合成又は分割により、単一エナンチオマーなどの単一形態として得られ得る。上述のスキームによって調製された化合物は、代わりに、ラセミ形（１：１）又は非ラセミ形（非１：１）などの様々な形態の混合物として入手され得る。エナンチオマーのラセミ形態及び非ラセミ形態の混合物が得られる場合、単一エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成法、ジアステレオマー付加化合物への誘導体化、生体内変換又は酵素的変換などの当業者に知られる従来型分離法を使用して単離され得る。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られるとき、該当する場合、単一異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化などの従来法を使用して分離され得る。
下記の特定の実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態をさらに例示するために提供される。
下記の実施例に記載した化合物及び対応する分析データを入手する際には、他に特に指示されない限り、下記の実験プロトコル及び分析プロトコルに従った。
他に指示されない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下の室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液が「乾燥された」場合、それらは、一般に、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤の上方に通して乾燥された。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮した」場合、それらは、減圧下のロータリーエバポレーター上で濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（マイクロ波反応器）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器において実行された。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ２）上で実施した。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）は、下記のいずれかの方法で実施された：
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ａ：
Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０ｍｍ×２５ｍｍ）：溶離液：５０％～８０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ。
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：
Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０ｍｍ×４０ｍｍ）：溶離液：７０％～１００％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ。
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ｃ：
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）溶離液：１５分間かけて５～９０％ ＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、流速８０ｍＬ／分。
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ｄ：
ＡＣＣＱ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、５０×１００）：溶離液：０～１００％ ＭｅＣＮ／水、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ改質剤。
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ｅ：
Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（５μＭ、１５０×２５ｍｍ）：溶離液：３２％～６２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏを伴うＨ２Ｏ。
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ｆ：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８カラム（３μｍ、７５ｍｍ×３０ｍｍ）：溶離液：３３％～６３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ；又は溶離液：２１％～５１％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ；又は溶離液：３５％～６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ；又は溶離液：３０％～３０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ。
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ｇ：
Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０ｍｍ×３０ｍｍ）：溶離液：３５％～６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ Ｎ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ；又は溶離液：４０％～７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ；又は溶離液：７０％～１００％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ；又は溶離液：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ。
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ｈ：
ＡＣＣＱ Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ；ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、５０×１００）による、溶離液２０～８０％ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ ｗ／ ０．０５％ ＴＦＡ。
逆相分取ＨＰＬＣ方法Ｉ：
Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳカラム（５μＭ、１５０ｍｍ×３０ｍｍ）；溶離液：２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム又はＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １５０ ＡＰシステム上で実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流速による１００～１５０ｂａｒで実行した。カラムを、３５℃から４０℃まで加熱した。
ＳＦＣ方法Ａ：
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム：（１０μｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ）：均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２０％：８０％～２０％：８０％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ）。
ＳＦＣ方法Ｂ：
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈカラム：（５μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）：均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２０％：８０％～２０％：８０％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ）。
ＳＦＣ方法Ｃ：
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラム：（１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）又は（５μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）：均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％～４０％：６０％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＩＰＡ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％～４０％：６０％（ｖ／ｖ）。
ＳＦＣ方法Ｄ：
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム：（１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）又は（５μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）：均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））又は溶離液：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％～４５％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５５％：４５％～５５％：４５％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＩＰＡ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５５％：４５％～５５％：４５％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％～４０％：６０％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５０％：５０％～５０％：５０％（ｖ／ｖ）。
ＳＦＣ方法Ｅ：
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ Ｈカラム（１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）：溶離液：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２５％～２５％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、１５％：８５％～１５％：８５％（ｖ／ｖ）。
ＳＦＣ方法Ｆ：
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ－Ｈカラム（５μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）：均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２５％：７５％～２５％：７５％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ）又は均一濃度の溶出：ＩＰＡ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、６５％：３５％～６５％：３５％（ｖ／ｖ）。
ＳＦＣ方法Ｇ：
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム：（１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）：均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５５％：４５％～５５％：４５％（ｖ／ｖ）。
ＳＦＣ方法Ｈ：
ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（５μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）：均一濃度の溶出：ＭｅＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３５％：６５％～３５％：６５％（ｖ／ｖ）。
ＳＦＣ方法Ｉ：
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ－Ｈカラム（５μｍ ２５０×２１ｍｍ）：移動相：０．２％ トリエチルアミン、７５％ ＣＯ２を伴う２５％ メタノール、流速 ４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター。
光化学的反応を、ＰｅｎｎＯＣ光反応器Ｍ１（４５０ｎｍ波長、１００％ ＬＥＤ出力、１００％ ファン出力及び７５０ｒｐｍ撹拌）において実行した。
質量スペクトル（ＭＳ）は、別段の指示がない限り、ポジティブモードにおいてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤ上で得られる。計算（ｃａｌｃｄ．）質量は、精密質量に対応する。
分析的ＬＣＭＳは、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ３ Ｃ１８カラム（３μｍ、２．１×３５ｍｍ、Ｔ＝５０Ｃ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズ上で得られる。移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ及び移動相Ｂ：１００％アセトニトリル。方法の勾配は、流速１．０ｍＬ／分にて２．２分で５％ Ｂ～１００％ Ｂにおいて開始する。ＭＳ検出器は、ポジティブモードで設定されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１２５Ｂ ＭＳＤである。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｂａｎｃｅ Ｎｅｏ分光計上で得られた。多重度についての定義は次のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｔｄ＝二重項の三重項。交換可能なプロトンを含む化合物については、前記プロトンは、ＮＭＲスペクトルを分析するために使用した溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に依存して、ＮＭＲスペクトル上で見える場合又は見えない場合があることは理解されるであろう。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を使用して生成された。
Ｒ＊又はＳ＊と指定した化合物は、絶対配置が決定されなかったエナンチオピュアな化合物である。
中間体１：５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000164
 Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬ－プロリン（５０６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（４５５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）に続いてＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３７％、０．７７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１２時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（４．４ｍＬ）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌し、続いて炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を縮合し、続いて水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、４：１ ＣＨ２Ｃｌ２：イソプロパノール（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、縮合して、標題の化合物（３１０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ６Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１２６．０；ｍ／ｚ 実測値、１２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．５４－４．４７（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，２Ｈ）．
中間体２：６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000165
 工程Ａ：４－ニトロソモルホリン－３－カルボン酸。モルホリン－３－カルボン酸（３６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、水（０．６４ｍＬ）、亜硝酸ナトリウム（２８５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３７％、０．４６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて水を加えた。水相を、ＣＨＣｌ３中の２０％ ＩＰＡの混合物で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。材料を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ８Ｎ２Ｏ４に関する質量計算値、１６０．１；ｍ／ｚ 実測値、１６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート。アセトニトリル中の４－ニトロソモルホリン－３－カルボン酸（２．８ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．５８ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（７６２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、水を加えた。水相を、ＣＨＣｌ３中の２０％ ＩＰＡの混合物で４回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物（２４８ｍｇ、収率６３％）を得た。材料を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ６Ｎ２Ｏ３についての質量計算値、１４２．０；ｍ／ｚ 実測値、１４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：（Ｓ）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000166
 工程Ａ：（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩。ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（３０ｍＬ、４Ｍ）を、（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに滴下して加えた。結果として生じる混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、白色固体として標題の化合物（４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｓ）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりに（２Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸及びＨＣｌの代わりにＡｃＯＨ並びに工程ＢにおいてＡＣＮの代わりにＴＨＦを使用することを除いて、中間体２、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。
中間体４：（Ｒ）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000167
 標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸の代わりに（２Ｒ，５Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体３、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．８５－４．６５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体５：（Ｓ）－５－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000168
 標題の化合物を、Ｌ－プロリンの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ５ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値、１４４．０；ｍ／ｚ 実測値、１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６：ラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000169
 標題の化合物を、Ｌ－プロリンの代わりにラセミの（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１３８．０；ｍ／ｚ 実測値、１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７：（４ａＲ，５ａＲ）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000170
 ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、水（５ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（３７％、０．７５ｍＬ）の混合物中で溶解させた。亜硝酸ナトリウム（４５５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を、一度に加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌し、続いて水で希釈し、クロロホルム／イソプロパノールの４：１混合物で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、高真空下で一晩置いた。残渣を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中で溶解させ、トリフルオロ酢酸無水物（０．９２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、加えられたＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）によってクエンチし、室温で２０分間撹拌し、続いて濃縮して溶媒を除去し、水と４：１ ＤＣＭ／イソプロパノールの間で分配した。水層を、４：１ ＤＣＭ／イソプロパノールで３回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３４６ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ、収率５７％）の標題の化合物を得て、これを精製することなくその後の変換に直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１３８．０；ｍ／ｚ 実測値、１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：（４ａＳ，５ａＳ）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000171
 標題の化合物を、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸の代わりに（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸を使用することを除いて、中間体７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１３８．０；ｍ／ｚ 実測値、１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９：４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000172
 標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりにピペリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体２、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１４０．１；ｍ／ｚ 実測値、１４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０：ラセミの７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000173
 標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりに６－メチルピペリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体２、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１５４．１；ｍ／ｚ 実測値、１５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．４４（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１１：６，６－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000174
 標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりに５，５－ジフルオロピペリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体２、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１７６．０；ｍ／ｚ 実測値、１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．０４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，２Ｈ）．
中間体１２：５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000175
 工程Ａ：４，４－ジフルオロピペリジン－２－カルボン酸。標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸の代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロピペリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体３と同様の様式で作製した。標題の化合物を、さらに精製することなくその後の工程で使用した。
工程Ｂ：５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート。標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりに４，４－ジフルオロピペリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体２、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１７６．０；ｍ／ｚ 実測値、１７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．６０－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔｔ，Ｊ＝６．３，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体１３：５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000176
 工程Ａ：４，４－ジメチルシクロヘキサン－１－オンオキシム。４，４－ジメチルシクロヘキサンオン（１６．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１１．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を、機械式撹拌機、凝縮管及び温度計を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。結果として生じる混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。大部分のＥｔＯＨを、減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、白色固体として標題の化合物（１７ｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ：３，３－ジクロロ－５，５－ジメチルアゼパン－２－オン。４，４－ジメチルシクロヘキサンオンオキシム（８．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）及びキシレン（１００ｍＬ）からなる溶液を、ＰＣｌ５（３５．４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及びキシレン（３００ｍＬ）からなる撹拌されたスラリー混合物に３５℃で滴下して加えた。結果として生じる混合物を、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（４５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を石油エーテル（１００ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を、濾過を介して単離した。濾塊を、石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を、減圧下で濃縮して、灰色固体として標題の化合物（７．８ｇ、６６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．５１－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ：３－クロロ－５，５－ジメチルアゼパン－２－オン。３，３－ジクロロ－５，５－ジメチルアゼパン－２－オン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３０ｍＬ）及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ．％）を、１００ｍＬの水素化ボトルに加えた。結果として生じる混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて室温で１５時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。ジクロロメタン（６０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍＬ）を、残渣に加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物（８００ｍｇ、９６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ：１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸。３－クロロ－５，５－ジメチルアゼパン－２－オン（８００ｍｇ、粗製物）、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を、機械式撹拌機、凝縮管及び温度計を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。結果として生じる混合物を１１５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、ＣｂｚＣｌ（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）からなる溶液で処理した。結果として生じる混合物を、室温で１６時間撹拌した。ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油であった標題の化合物（１．５ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３４－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｅ：４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸。１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸（１．５ｇ、粗製物）、メタノール（３０ｍＬ）及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ．％）を、１００ｍＬの水素化ボトルに加えた。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて室温で１５時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、無色油として標題の生成物（１ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｆ：５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート。標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりに４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸及び工程ＢにおいてＣＨ３ＣＮの代わりにＴＨＦを使用することを除いて、中間体２、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１６８．１；ｍ／ｚ 実測値、１６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
中間体１４：ラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート
Figure 2023541465000177
 標題の化合物を、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸の代わりに２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸を使用することを除いて、中間体７と同様の様式で調製し、６当量のトリフルオロ酢酸無水物を、１．５の代わりに使用し、アセトニトリル溶液を、２時間の代わりに一晩撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１５２．１；ｍ／ｚ 実測値、１５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５：ラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－６，６－ジフルオロ－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000178
 標題の化合物を、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸の代わりに２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７，７－ジフルオロ－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸を使用することを除いて、中間体７と同様の様式で調製し、６当量のトリフルオロ酢酸無水物を、１．５の代わりに使用し、アセトニトリル溶液を、２時間の代わりに一晩撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１８８．０；ｍ／ｚ 実測値、１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：（Ｒ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000179
 標題の化合物を、Ｌ－プロリンの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルモルホリン－３－カルボン酸を使用することを除いて、中間体１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ３についての質量計算値、１５６．１；ｍ／ｚ 実測値、１５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７３（ｑ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２９，３．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－４．０４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１７：６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000180
 標題の化合物を、Ｌ－プロリンの代わりに６，６－ジメチルモルホリン－３－カルボン酸を使用することを除いて、中間体１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ３についての質量計算値、１７０．１；ｍ／ｚ 実測値、１７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．
中間体１８：５－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピラジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000181
 標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりに４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に関する質量計算値、２７５．１；ｍ／ｚ 実測値、２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９：７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000182
 鉱油中の水素化ナトリウム（６２５ｍｇ、純度６０％、１５．６ｍｍｏｌ）を、７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、０℃で１時間撹拌し、続いて０℃（氷／水）で滴下して加えられる（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（３．３０ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、無色油として標題の化合物（１．５ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３ＯＳｉの質量計算値 ２８３．１ ｍ／ｚ 実測値 ２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０：７－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000183
 鉱油中の水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、純度６０％、６．２５ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）からなる０℃の溶液に加えた。結果として生じる混合物を、０℃で０．５時間撹拌した後、滴下によりＭｅＩ（３．１６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、生成物（１６０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３の質量計算値 ２１１．０；ｍ／ｚ 実測値 ２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，３Ｈ）．
中間体２１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000184
 工程Ａ：４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＤＭＦ（４．３ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２０分間撹拌し、続いて０℃まで冷却した後、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を、室温まで温めた。１６時間後、水を加え、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（６３９ｍｇ、収率９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２ＯＳｉの質量計算値 ３２６．１；ｍ／ｚ 実測値、３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。密封された容器において、４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（６３９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５９５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１３ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を合わせた。次に、反応混合物を窒素で５分間脱気し、密封し、１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（５４５ｍｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３１ＢＮ２Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値、３７４．２；ｍ／ｚ 実測値、２９３．１［（Ｍ－Ｃ６Ｈ１０）＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）．
中間体２２：（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸。
Figure 2023541465000185
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、中間体２１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ２０ＢＮ３Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値、２９３．１；ｍ／ｚ 実測値、２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000186
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、中間体２１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。Ｃ１８Ｈ３０ＢＮ３Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値、３７５．２ ｍ／ｚ 実測値 ２９４．１［Ｍ－Ｃ６Ｈ１０）＋Ｈ］＋及び３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），０．８６－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｓ，９Ｈ）．
中間体２４：１－ベンジル－３，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000187
 工程Ａ：（Ｅ）－３－（（１－ベンジル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミノ）ブタン酸メチル。トルエン（１０Ｖ）中の１－ベンジル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、３－オキソブタン酸メチル（５．５９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて７０℃で１４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾塊を、トルエン（２Ｖ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して残渣を得て、これを、シリカゲル（ＰＥ－ＥＡ＝２０：１、１５：１、１０：１、８：１）上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として標題の化合物を得た（６．３ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関する質量計算値、２８５．１；ｍ／ｚ 実測値、２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．００（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ：１－ベンジル－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（商標）（４８ｍＬ、８Ｖ）を、Ｎ２下で丸底フラスコにおいて２４０℃まで加熱し、（Ｅ）－３－（（１－ベンジル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミノ）ブタン酸メチル（６．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間撹拌し、室温まで冷却し、石油エーテル（４８ｍＬ、８Ｖ）を加えた。固体を濾過により回収し、石油エーテルで２回洗浄して、灰白色固体（５．０ｇ）を得た。酢酸エチル及び石油エーテル（Ｖ／Ｖ＝１：５）を有するスラリーによるさらなる精製により、標題の化合物（４．５ｇ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏに関する質量計算値、２５３．１；ｍ／ｚ 実測値、２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：１－ベンジル－４－ブロモ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。トルエン（４５．０ｍｌ、１０Ｖ）及びＤＭＦ（１３．５ｍｌ、３Ｖ）中の１－ベンジル－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰＯＢｒ３（６．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃で１時間加熱し、続いて室温まで冷却した。反応物を、冷水（２２５ｍＬ、５０Ｖ）でクエンチし、続いてＤＣＭ（２２５ｍＬ＊２、５０Ｖ＊２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の油を得た。シリカゲル（ＰＥ－ＥＡ＝１００：１～６０：１～４０：１～２０：１）上でのクロマトグラフィーによるさらなる精製により、標題の化合物（４．６ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３の質量計算値 ３１５．０；ｍ／ｚ 実測値、３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ：１－ベンジル－３，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。標題の化合物を、４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１、工程Ａ）の代わりに１－ベンジル－４－ブロモ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、中間体２１、工程Ｂと同様の様式で作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢＮ３Ｏ２の質量計算値 ３６３．２ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７９－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．５９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
中間体２５：１－ベンジル－４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000188
 工程Ａ：２－（１－エトキシエチリデン）マロン酸ジエチル。マロン酸ジエチル（２００．０ｇ、１．２５ｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（２５．５ｇ、０．１８７ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で１４０℃まで加熱した。オルト酢酸トリエチル（６０８．４ｇ、３．７５ｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１４０±５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１、３０：１～１０：１）上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（１３５．０ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：２－（１－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）エチリデン）マロン酸ジエチル。
１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６０．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）及び２－（１－エトキシエチリデン）マロン酸ジエチル（１２２．０ｇ、０．５３ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて１２０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１～１０：１）による精製により、標題の化合物（８９．０ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に関する質量計算値、３５７．２；ｍ／ｚ 実測値、３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．１９（ｍ，５Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１３（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｃ：１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル。標題の化合物を、（Ｅ）－３－（（１－ベンジル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミノ）ブタン酸メチルの代わりに２－（１－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）エチリデン）マロン酸ジエチルを使用して、中間体２４、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に関する質量計算値、３１１．１；ｍ／ｚ 実測値、３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ：１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸。ＥｔＯＨ（２９０ｍＬ、５Ｖ）中の１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（５８．０ｇ、０．１８６ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１１６ｍＬ、２Ｖ）中で溶解されたＮａＯＨ（２２．４ｇ、０．５６ｍｏｌ）を加え、混合物を還流（７８℃）まで加熱した。３時間後、Ｈ２Ｏ（２９ｍＬ、０．５Ｖ）中で溶解された追加のＮａＯＨ（２２．４ｇ、０．５６ｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。さらに３時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。Ｈ２Ｏ（８７０ｍＬ、１５Ｖ）を加え、ｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。固体を、濾過により回収し、真空中で乾燥させて、標題の化合物（５０．０ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３に関する質量計算値、２８３．１；ｍ／ｚ 実測値、２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸。標題の化合物を、１－ベンジル－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オールの代わりに１－ベンジル－４－ヒドロキシ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸を使用して、中間体２４、工程Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２に関する質量計算値、３４５．０ ｍ／ｚ 実測値、３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（３３．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（３９．３ｇ、１４３．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．３ｇ、１９０．８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＨ（２１．２ｇ、２８６．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（３３０ｍＬ、１０Ｖ）の混合物を、８０～９０℃まで４時間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、水（３３０ｍＬ、１０Ｖ）を加えた。水性混合物を、酢酸エチル（３３０ｍＬ、１０Ｖ）で抽出し、有機層を真空中で濃縮して、ＬＣＭＳによる９４％の純度を有する１５．８ｇの粗製の油を得て、これを次の工程のために直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２に関する質量計算値、４１６．１ ｍ／ｚ 実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン。ジクロロメタン（６４ｍＬ、４Ｖ）中の（１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．８ｇ、粗製物）（工程Ｆから得られる）に、ＴＦＡ（６４ｍｌ、４Ｖ）を０℃で加えた。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより精製して、ＬＣＭＳによる９７．１％の純度及び２工程で３４．７％の収率を有する１０．５ｇの１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ４に関する質量計算値、３１６．０ ｍ／ｚ 実測値、３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：１－ベンジル－４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－アミン（９．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＡＣＮ（４５ｍＬ、５Ｖ）の混合物に、ＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（５．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を撹拌して、透明な溶液を得た。次に、亜硝酸イソペンチル（３．９９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。溶媒を減圧下で除去して、粗製のテトラフルオロホウ酸１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－ジアゾニウムを得て、これをヘプタン（９０ｍＬ、１０Ｖ）中でスラリーにして、９９％の収率を有する１１．７ｇの固体としてテトラフルオロホウ酸１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－ジアゾニウムを得た。反応器に、［ＢＭＩＭ］ＢＦ４（１０ｍＬ、５０Ｖ）を加え、これを２００℃まで加熱した。テトラフルオロホウ酸１－ベンジル－４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－ジアゾニウム（２．０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、反応器に迅速に加え、得られた混合物を５分間撹拌した。次に、反応物を３０℃まで迅速に冷却した。複数のバッチを、後処理のために合わせた（１２．５ｇ）。水（３０ｍＬ、１５Ｖ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２、１０Ｖ×２）で抽出した。有機相を減圧下で除去して、粗製の１－ベンジル－４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを得て、これをさらにクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（７２０ｍｇ、７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦＮ３の質量計算値、３１９．０ ｍ／ｚ 実測値、３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，３Ｈ）．
中間体２６：６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000189
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに４－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、中間体２１、工程Ａ～Ｂと同様の様式において調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３２ＢＮ３Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値、３８９．２；Ｃ１３Ｈ２２ＢＮ３Ｏ３Ｓｉ（加水分解されたＢＰｉｎエステル）に関する質量計算値、３０７．２；ｍ／ｚ 実測値、３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．３（ｓ，１Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）５．９（ｓ，２Ｈ）３．６－３．７（ｍ，２Ｈ）２．７－２．７（ｍ，３Ｈ）１．３－１．４（ｍ，１２Ｈ）０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）－０．１－０．０（ｍ，９Ｈ）．
中間体２７：２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000190
 キシレン（０．８ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２、１１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び２－エチニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて濃縮した。クロマトグラフィーＦＣＣ（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、４４ｍｇ（２１％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１９ＢＮ２Ｏ３に関する質量計算値、２５０．１；ｍ／ｚ 実測値、２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．４３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，１２Ｈ）．
中間体２８：２－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
Figure 2023541465000191
 ４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１，４ジオキサンをＮ２下で加えた。バイアルに蓋をし、反応物を９０℃まで３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６ＢＦ２ＮＯ２の質量計算値、１７３．０；ｍ／ｚ 実測値、１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９：７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジンｄｗｕ２３＿２３７９
Figure 2023541465000192
 標題の化合物を、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジンの代わりに７－ブロモチエノ［３，２－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、中間体２８と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＮＯ２Ｓに関する質量計算値、２６１．１；Ｃ７Ｈ６ＢＮＯ２Ｓ（加水分解されたＢＰｉｎエステル）に関する質量計算値、１７９．０；ｍ／ｚ 実測値、１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：２－メトキシ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，５－ナフチリジン。
Figure 2023541465000193
 標題の化合物を、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジンの代わりに８－ブロモ－２－メトキシ－１，５－ナフチリジンを使用することを除いて、中間体２８と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ２Ｏ３に関する質量計算値、２８６．１；Ｃ９Ｈ９ＢＮ２Ｏ３（加水分解されたＢＰｉｎエステル）に関する質量計算値、２０４．１；ｍ／ｚ 実測値、２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１：１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2023541465000194
 標題の化合物を、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジンの代わりに５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及び１，４ジオキサンの代わりにＤＭＥを使用することを除いて、中間体２８と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２０ＢＮ３Ｏ２に関する質量計算値、２７３．１；ｍ／ｚ 実測値、２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２：２－（ジフルオロメチル）－１－（フェニルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000195
 工程Ａ．４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ジクロロメタン（４１ｍＬ）中のトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．８５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ（登録商標）（１．８８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－１－フェニルスルホニル－７－アザインドール－２－カルボキサルデヒド（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。３０分後、反応物を室温まで温めた。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ジクロロメタン（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、７６５ｍｇ（４８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓに関する質量計算値 ３８６．０；ｍ／ｚ 実測値、３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６－８．２９（ｍ，２Ｈ）７．６０－７．６５（ｍ，１Ｈ）７．４９－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝５４．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｂ．２－（ジフルオロメチル）－１－（フェニルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。圧力容器において、１，４－ジオキサン（０．６５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を溶解させた。得られた混合物を、Ｎ２で脱気し、８０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルとＨ２Ｏの間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、縮合した。さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ（加水分解されたＢＰｉｎエステル）に関する質量計算値 ３５２．１；ｍ／ｚ 実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．１２－８．１９（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．５７－７．７８（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）１．３３（ｓ，１２Ｈ）．
中間体３３：３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。
Figure 2023541465000196
 ２－ジアゾ酢酸エチル（３．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）、１－エチニル－４－フルオロベンゼン（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）を、２０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。結果として生じる混合物を、マイクロ波照射を介して１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、追加のバッチと合わせ、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（３０：１、２０ｍＬ）でトリチュレートし、結果として生じる懸濁液を、濾過を介して単離した。濾塊を、石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（４．０ｇ）を得た。合わせた濾液を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（０．８ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２の質量計算値、２３４．０８ ｍ／ｚ 実測値 ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４：３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。
Figure 2023541465000197
 方法Ａ：
工程Ａ．４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソブタン酸エチル。１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オン（４．０３ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（５．９１ｍＬ、１．０８ｇ／ｍＬ、４３．４８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．０１ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中で溶解させ、室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ、２５ｍＬ）、続いて水（２００ｍＬ）で希釈して、白色固体として生成物を沈殿させた。固体を濾別し、ＬＣＭＳにより分析し、さらに精製することなく次に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＦＮＯ４に関する質量計算値、２３９．２０；ｍ／ｚ 実測値、２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソブタン酸エチル（６ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２６．７３ｍＬ、１．０４９ｇ／ｍＬ、４６６．９７ｍｍｏｌ）中で溶解させ、ヒドラジン（３．９７ｍＬ、１．０２１ｇ／ｍＬ、１２３．８７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた後、反応物を室温で１５時間撹拌した。次に、反応物を２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び脱イオン水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルを沈殿させ、これを白色固体として濾別し、２４時間凍結乾燥させて、２．３ｇの白色粉末を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値、２３５．２；ｍ／ｚ 実測値、２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法Ｂ：
２－ジアゾ酢酸エチル（６．６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）、２－エチニル－５－フルオロピリジン（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）を、１００ｍＬの密封チューブに加えた。結果として生じる混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、追加のバッチと合わせ、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１（１００ｍＬ）でトリチュレートし、結果として生じる懸濁液を濾過により単離した。濾塊を、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させた後、黄色固体として標題の化合物（１３ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２の質量計算値 ２３５．０８ ｍ／ｚ 実測値 ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５：２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン。
Figure 2023541465000198
 方法Ａ
工程Ａ．（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール。ＬｉＡｌＨ４（４．７２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４、１１．７ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に加えた。結果として生じる混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いてＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１５ｗｔ％、５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の追加の部分が加えられるときに室温で０．５時間撹拌した。結果として生じる混合物を、室温でさらに０．５時間撹拌し、続いて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（８．８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＦＮ３Ｏの質量計算値 １９３．０７ ｍ／ｚ 実測値 １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン。ＴＢＳＣｌ（１０．３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を、（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（８．５ｇ）、１Ｈ－イミダゾール（９．３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で３０分間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（７．６ｇ、５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ３ＯＳｉの質量計算値 ３０７．１５ ｍ／ｚ 実測値 ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
又は
方法Ｂ
ＴＢＳＣｌ（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（中間体３５、工程Ａからの生成物、２．６ｇ）、１Ｈ－イミダゾール（２．７５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で３０分間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３０７．１５ ｍ／ｚ 実測値 ３０８．１［Ｍ＋１］＋。総実行時間は９．５分であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３３－１２．９３（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）．
中間体３６：ジ－Ｄ－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール。
Figure 2023541465000199
 ＬｉＡｌＤ４（３９０ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２下にて３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４、１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温でＮ２下にて２時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、続いて１５％ ＮａＯＨ（ａｑ）（０．４ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。結果として生じる混合物を、室温で０．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、室温でさらに０．５時間撹拌した後、無水ＭｇＳＯ４で処理した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（１．２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６Ｄ２ＦＮ３Ｏ １９５．０８ ｍ／ｚ 実測値 １９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000200
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。キシレン（１．７５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２、２４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、２－エチニル－５－フルオロピリジン（４４５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。粗製の材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）を介して直接的に精製して、標題の化合物の混合物（８７％の所望の環化生成物２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン、３１２ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ３Ｏに関する質量計算値、２１９．１；ｍ／ｚ 実測値、２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，２Ｈ）．主要な所望の環化生成物のみ報告している。
工程Ｂ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＤＭＦ（４．６ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、続いて酢酸エチルで希釈した。有機相を、水で２回、ＮａＣｌの飽和水溶液で１回洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（２７５ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２９７．０；ｍ／ｚ 実測値 ２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ）．
中間体３８：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000201
 標題の化合物を、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体１）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ２に関する質量計算値、２８０．０；ｍ／ｚ 実測値、２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000202
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）の代わりに５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体１）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦＮ３に関する質量計算値、２８１．０；ｍ／ｚ 実測値、２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，４．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．８２，３．００Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ）．
中間体４０：３－ブロモ－５－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000203
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（Ｒ）－５－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体１３８）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ３に関する質量計算値、２９９．０；実測値 ２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝２６．１，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体４１：（Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000204
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（Ｓ）－５－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体５）及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼンを使用することを除いて、中間体３７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２に関する質量計算値、２９８．０；ｍ／ｚ 実測値、２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２：（Ｓ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000205
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（Ｓ）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体３）、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼン、キシレンの代わりにジフェニルエーテル並びにまた従来の加熱ではなく２４０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２に関する質量計算値 ２９４．０ ｍ／ｚ 実測値 ２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４３：（Ｒ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000206
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（Ｒ）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体４）、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼン、キシレンの代わりにジフェニルエーテル並びにまた従来の加熱ではなく２４０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２に関する質量計算値 ２９４．０ ｍ／ｚ 実測値 ２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４：（Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000207
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（Ｓ）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体３）、キシレンの代わりにジフェニルエーテル並びにまた従来の加熱ではなく２４０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ２９５．０ ｍ／ｚ 実測値 ２９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５：（Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000208
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（Ｒ）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体４）、従来の加熱ではなく１５０℃で１．５時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ２９５．０ ｍ／ｚ 実測値 ２９５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６：ラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000209
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりにラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート（中間体６）を使用することを除いて、中間体３７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦＮ３に関する質量計算値、２９３．０；ｍ／ｚ 実測値、２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７：（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000210
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（４ａＲ，５ａＲ）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート（中間体７）を使用することを除いて、中間体３７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦＮ３に関する質量計算値、２９３．０；ｍ／ｚ 実測値、２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８：（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000211
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート（中間体８）を使用することを除いて、中間体３７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦＮ３に関する質量計算値、２９３．０；ｍ／ｚ 実測値、２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000212
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）の代わりに４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体９）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ３に関する質量計算値、２９５．０；ｍ／ｚ 実測値、２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，２Ｈ）．
中間体５０：３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000213
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）の代わりに４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体９）及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに２－エチニル－３，５－ジフルオロピリジン並びにまた１６時間の従来の加熱の代わりに１５５℃での１時間のマイクロ波加熱を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ２Ｎ３に関する質量計算値、３１３．０；ｍ／ｚ 実測値、３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ）
中間体５１：ラセミの３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000214
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりにラセミの７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体１０）、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼン及びまた従来の加熱ではなく１５５℃で１．５時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１８－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体５２：３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000215
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体１１）、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼン、キシレンの代わりにジフェニルエーテル及びまた従来の加熱ではなく２４０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２の質量計算値 ３３０．００ ｍ／ｚ 実測値 ３３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５３：３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000216
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体１１）を使用することを除いて、中間体３７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３に関する質量計算値、３３１．０；ｍ／ｚ 実測値、３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５４：３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000217
 標題の化合物を、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体１２）、キシレンの代わりにジフェニルエーテル及びまた従来の加熱ではなく２４０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２に関する質量計算値 ３３０．００ ｍ／ｚ 実測値 ３３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５５：３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000218
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに５，５－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体１２）及びまた従来の加熱ではなく２４０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３の質量計算値 ３３１．０ ｍ／ｚ、実測値 ３３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５６：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000219
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体１３）、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼン、キシレンの代わりにジフェニルエーテル及びまた従来の加熱ではなく２４０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、中間体３７工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＤＣＭを、工程ＢにおいてＤＭＦの代わりに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３２３．０ ｍ／ｚ、実測値 ３２３．８［Ｍ＋２Ｈ］＋。
中間体５７：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000220
 工程Ａ：メタンスルホン酸（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル。ＭｓＣｌ（１．７８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（中間体５９、５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２下にて室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：５）により精製して、黄色固体として標題の化合物（６６５ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する質量計算値 ３３９．１ ｍ／ｚ、実測値 ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ＮａＩ（５３７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（４６０ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（８ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を、１２５℃で７２時間撹拌した。反応混合物を、環境温度まで徐々に温め、続いてＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：５）により精製して、黄色固体として標題の化合物（２５０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３に関する質量計算値 ２４５．１ ｍ／ｚ、実測値 ２４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び工程ＢにおいてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３２３．０ ｍ／ｚ、実測値 ３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．
中間体５８：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル。
Figure 2023541465000221
 工程Ａ：５－（メトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸。５－（メトキシカルボニル）ピコリン酸（２５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、湿潤Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、１０％）、ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６２．５ｍＬ）を、１Ｌの高圧フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、Ｈ２（１０ａｔｍ）下にて室温で２４時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の生成物（１５ｇ、５７％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｂ：６－（メトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート。標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりに５－（メトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体２、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。標題の化合物を、さらに精製することなく後の工程において使用した。
工程Ｃ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル。キシレン（８０ｍＬ）中の６－（メトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（７．５２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－エチニル－５－フルオロピリジン（１１．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）により、黄色固体として標題の化合物（８ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の質量計算値 ２７５．１ ｍ／ｚ、実測値 ２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５９：（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール。
Figure 2023541465000222
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル。ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（２２．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２２．３ｍｍｏｌ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（中間体５８、２．４５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる－７０℃（乾燥氷／エタノール）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、－７０℃で５０分間撹拌し、続いてヨードメタン（１１ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）により－７０℃で滴下して処理した。結果として生じる混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を、環境温度まで徐々に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（１．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２８９．１ ｍ／ｚ、実測値 ２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール。ＬｉＢＨ４（１．７６ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（１．８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）からなる０℃（氷／水）混合物に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物（１．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．
中間体６０：３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000223
 工程Ａ：６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２．２２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル（工程Ａからの中間体５７生成物、４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びメチルエチルケトン（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、環境温度まで徐々に温め、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（８ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１２５ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３に関する質量計算値 ２６３．１ ｍ／ｚ、実測値 ２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン及びＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ３に関する質量計算値 ３４１．０ ｍ／ｚ、実測値 ３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．６８（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．
中間体６１：３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000224
 工程Ａ：６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル。ＬｉＨＭＤＳ（４．４ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（中間体５８、８００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）からなる冷却された（－７０℃；乾燥氷／エタノール）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、－７０℃で５０分間撹拌し、続いて－７０℃での滴下によりＮＦＳＩ（１．８３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、５時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（８５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２に関する質量計算値 ２９３．１ ｍ／ｚ、実測値 ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール。ＬｉＢＨ４（０．８２１ｇ、３７．６８ｍｍｏｌ）を、６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（０．８５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に０℃で少量ずつ加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物（０．７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ２６５．１ ｍ／ｚ、実測値 ２６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。鉱油中の水素化ナトリウム（１５１ｍｇ、純度６０％、１．５３ｍｍｏｌ）を、（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、０℃でＭｅＩ（２．６８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）により処理し、続いて１．５時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、黄色固体として生成物（３５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ２７９．１ ｍ／ｚ、実測値 ２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン並びにＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３５７．０、実測値 ３５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６２：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000225
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。鉱油中の水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、純度６０％、３．８３ｍｍｏｌ）を、（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（中間体５９、５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、ＭｅＩ（３．４０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、黄色固体として生成物（３２０ｍｇ、純度９６．４１％、収率５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２７５．３ ｍ／ｚ 実測値 ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６２、工程Ａ）及びＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３５３．０５ ｍ／ｚ 実測値 ３５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６３：ラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000226
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりにラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート（中間体１４）を使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ３に関する質量計算値、３０７．０；ｍ／ｚ 実測値、３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６４：ラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000227
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりにラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－６，６－ジフルオロ－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート（中間体１５）を使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３に関する質量計算値、３４３．０；ｍ／ｚ 実測値、３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６５：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000228
 工程Ａ．２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）中のリン酸三カリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体２７、４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．７ｍＬ）を加えた。反応バイアルに蓋をし、Ｎ２で曝気することによって脱気した。混合物を、５０℃まで１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１６ｍｇ（４２％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２Ｏに関する質量計算値、２１８．１；ｍ／ｚ 実測値、２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，３Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，４Ｈ）．
工程Ｂ．３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及びＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用して、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値、２９６．０；ｍ／ｚ 実測値、２９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６６：３－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000229
 標題の化合物を、工程Ａにおいて２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－クロロ－４－エチニルベンゼン及び従来の加熱の代わりに１５０℃で１時間のマイクロ波照射；並びに工程ＢにおいてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７ 工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ）．
中間体６７：３－ブロモ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000230
 標題の化合物を、工程Ａにおいて２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－クロロ－４－エチニル－２－フルオロベンゼン及び従来の加熱の代わりに１５０℃で１時間のマイクロ波照射；並びに工程ＢにおいてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７ 工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，２Ｈ）
中間体６８：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000231
 標題の化合物を、工程Ａにおいて２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに３－エチニル－５－フルオロピリジン及び従来の加熱の代わりに１５０℃で１時間のマイクロ波照射；並びに工程ＢにおいてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７ 工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２９７．０ ｍ／ｚ 実測値 ２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ）．
中間体６９：（Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000232
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）の代わりに（Ｒ）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１６）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ）８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ）７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ）４．９７（ｑ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．３２－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．０４－３．９５（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体７０：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000233
 工程Ａ：（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール。ＬｉＡｌＨ４（１．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３、５．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液を含有する２５０ｍＬの三口丸底フラスコに少量ずつ加えた。混合物を、Ｎ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、続いて１５％ ＮａＯＨ（ａｑ．、２ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾塊を、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得て、これをさらに、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（４ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏに関する質量計算値 １９２．１ ｍ／ｚ 実測値 １９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０９－１２．６１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５－４．３６（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｒ）－１－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルオキシラン（６ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）からなる混合物に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、無色油として生成物（１．９ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ２５０．１ ｍ／ｚ 実測値 ２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。（Ｒ）－１－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１．９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷で冷却された１５０ｍＬの水に注意深く加え、続いて混合物を、１５％ ａｑ．ＮａＯＨでｐＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（８００ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ２３２．１ ｍ／ｚ 実測値 ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及びＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３１０．０ ｍ／ｚ 実測値 ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７１：（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000234
 標題の化合物を、中間体７０から精製した。ＳＦＣ方法Ａにより精製された。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（８４６ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３１０．０１ ｍ／ｚ 実測値 ３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体７２：（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000235
 標題の化合物を、中間体７０から精製した。ＳＦＣ方法Ａにより精製された。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（７５６ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３１０．０ ｍ／ｚ 実測値 ３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体７３：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000236
 工程Ａ：（Ｒ）－１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。Ｃｓ２ＣＯ３（６．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（中間体３５、工程Ａからの生成物、２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルオキシラン（１２ｇ、２０６．６ｍｍｏｌ）からなる混合物に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２４時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として生成物（１．８ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２５１．１ ｍ／ｚ 実測値 ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。（Ｒ）－１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１．８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷で冷却された１５０ｍＬの水に注意深く加え、続いて混合物を、１５％ ａｑ．ＮａＯＨでｐＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（６５０ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２３３．１０ ｍ／ｚ 実測値 ２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及びＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３１１．０ ｍ／ｚ 実測値 ３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７４：（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000237
 ３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７３、６４０ｍｇ）を、ＳＦＣ方法Ａによって精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３７６ｍｇ、５９％）を得た。
中間体７５：（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000238
 ３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７３、６４０ｍｇ）を、ＳＦＣ方法Ａによって精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１８２ｍｇ、２９％）を得た。
中間体７６：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000239
 工程Ａ：２－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール。１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体９４、工程Ａからの生成物、４．９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中で溶解させ、Ｎ２雰囲気下で氷／ＭｅＯＨ浴中において－１０℃まで冷却した。反応混合物を、１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１Ｍ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、－１０℃で１５分間かけて滴下して加え、反応物を２時間かけて０℃までゆっくりと温めた。次に、反応物を、０℃で酢酸エチル（１５０ｍＬ）により希釈し、室温まで温めながら１時間撹拌した。次に、反応物を、ロッシェル塩飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、２時間激しく撹拌した後、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な無色油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値、２５０．１；ｍ／ｚ 実測値、２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、１－フルオロ－３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オールの代わりに２－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（中間体７６、工程Ａからの生成物）を使用することを除いて、中間体８１、工程Ｃ～Ｄと同様の様式で作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値、３１０．０；ｍ／ｚ 実測値、３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７７：３－ブロモ－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000240
 工程Ａ．３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（２－オキソブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。１－ブロモブタン－２－オン（３２１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４、５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）からなる０℃の（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（８３４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ３０５．１２、ｍ／ｚ 実測値 ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．５０－５．３０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ．１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール。ＬｉＡｌＨ４（２６４ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて１００ｍＬの三口丸底フラスコ中の３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（２－オキソブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（７０９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いてＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びａｑ．ＮａＯＨ（１５％、１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾塊を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（８７２ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２６５．１２ ｍ／ｚ 実測値 ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０６（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ．６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（６３２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの三口丸底フラスコでＨ３ＰＯ４（３ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）中において溶解させた。結果として生じる混合物を、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に冷却した。ｐＨを、１Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ）で７に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（４２０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２４７．１１ ｍ／ｚ 実測値 ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ．３－ブロモ－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの密封チューブにおいてＤＭＦ（１ｍＬ）中で溶解させた。混合物を０℃まで冷却し、続いてＮ－ブロモスクシンイミド（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）からなる溶液で滴下により処理した。結果として生じる混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、追加のバッチと合わせ、続いてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（３００ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２５．０ ｍ／ｚ 実測値 ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000241
 工程Ａ．１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オン。１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（中間体３５、工程Ａからの生成物、２．２ｇ、粗製物）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：９）により精製して、黄色油として標題の化合物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２７７．１２ ｍ／ｚ 実測値 ２７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール。ＮａＢＨ４（２３２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オン（８５０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、以前に室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の化合物（４５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２７９．１４ ｍ／ｚ 実測値 ２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。Ｈ３ＰＯ４（１．５ｍＬ）を、１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチルブタン－２－オール（３３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる懸濁液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。ｐＨを、３Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（３００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２６１．１３ ｍ／ｚ 実測値 ２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを使用すること；並びに反応を室温の代わりに０℃で実行することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３３９．０４ ｍ／ｚ 実測値 ３３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７９：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000242
 工程Ａ．３－（４－フルオロフェニル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸。３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３、５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（５．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中において室温で１６時間撹拌し、続いて１００ｍＬの水を反応混合物に加え、７５℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ ４０＊１５０＊５ｕｍカラム（溶離液：４２％～７２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ））により精製して、標題の化合物（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ３に関する質量計算値 ３１８．１；実測値 ３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１，１，１－トリフルオロ－３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。ＬｉＡｌＨ４（２６８ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を、３－（４－フルオロフェニル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（７５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる０℃の溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。混合物を、水（０．３ｍＬ）でクエンチし、続いて１５％ ＮａＯＨ．ａｑ（０．３ｍＬ）、続いてＭｇ２ＳＯ４（３００ｍｇ）を混合物に加えた。結果として生じる混合物を濾過し、濾塊を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（４７０ｍｇ、５９％）を得て、これを次の工程において直接的に使用した。
工程Ｃ．２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ｔ－ＢｕＯＫ（１７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、１，１，１－トリフルオロ－３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（４７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＭｓＣｌ（５４０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及び追加のｔ－ＢｕＯＫ（３５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、室温で混合物に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１時間撹拌し、続いて７５℃で２時間加熱した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、続いて室温で０．５時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（２３０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏに関する質量計算値 ２８６．１；ｍ／ｚ 実測値 ２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＮＢＳ（１７０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を、２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２３０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる混合物に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（２７０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ４Ｎ２Ｏに関する質量計算値 ３６３．９８；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８０：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000243
 工程Ａ．３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。ＤＭＦ（６．４ｍＬ）中の３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４、３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロ－２－プロパノール（０．２７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、５％ＬｉＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２８４ｍｇ（６４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ３に関する質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ 実測値、３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，４．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ．１，１，１－トリフルオロ－３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃まで冷却し、続いて水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１Ｍの０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を、－７８℃で１時間撹拌し、続いて水素化ジイソブチルアルミニウムの追加の部分（トルエン中の１Ｍの０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、続いて４時間撹拌した。反応物をアセトンでクエンチし、続いて３０％の酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、４６ｍｇ（１０５％）の標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ２に関する質量計算値 ３０５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０７，４．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．７９，２．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，５．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。Ｈ２ＳＯ４（０．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中の１，１，１－トリフルオロ－３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（２０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、続いてＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、１６０ｍｇ（８４％）の標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，４．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１４．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２７（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｄ．３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３６５．０；ｍ／ｚ 実測値 ３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，４．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１５．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，１Ｈ）．
中間体８１：３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000244
 工程Ａ．１－（３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸。ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３、２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－３－フルオロイソプロパノール（０．７２７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０時間撹拌し、続いて１Ｎ ＨＣｌ（３８．４ｍＬ）で希釈して、ｐＨ＝２に調整した。得られた混合物を、ＤＣＭ－ＩＰＡ（４／１、３×２５ｍＬ）で抽出し、続いて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、３ｇ（９９．６％、純度８０％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ３に関する質量計算値 ２８２．１；ｍ／ｚ 実測値、２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１－フルオロ－３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール。ＴＨＦ（１１８ｍＬ）中の１－（３－フルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２．８ｇ、純度８０％、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１Ｍの３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌した。次に、それを冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１Ｍの１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の追加の部分を加え、得られた溶液をさらに、５０℃で４時間撹拌した。反応物を、ＭｅＯＨ（４．４ｍＬ）でクエンチし、続いて減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、１．３８ｇ（６５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、２６８．１；ｍ／ｚ 実測値、２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。Ｈ２ＳＯ４（１１．８ｍＬ、２１７．６ｍｍｏｌ）中の１－フルオロ－３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１．３８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、続いてＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８１０ｍｇ（６３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏに関する質量計算値、２５０．１；ｍ／ｚ 実測値、２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中の６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（８１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて蒸発により溶媒を除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（６８０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏに関する質量計算値 ３２８．０；ｍ／ｚ 実測値 ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８２：３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］
Figure 2023541465000245
 工程Ａ：１－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。２，４－ジブロモブタン酸エチル（３．０５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３、２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（７００ｍｇ、１９％）を得た。
工程Ｂ：（３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール。ＬｉＡｌＨ４（２３０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の１００ｍＬの三口丸底フラスコで１－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる０℃の溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、３時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。Ｈ２Ｏ（０．２３ｍＬ）を、０℃で反応混合物に加え、続いて１５％のＮａＯＨ水溶液（０．２３ｍＬ）を混合物に加えた。結果として生じる混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、濾塊を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、白色固体として標題の化合物（７００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２の質量計算値 ２６２．１１、ｍ／ｚ 実測値 ２６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。ｔ－ＢｕＯＫ（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、（３－（４－フルオロフェニル）－１－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（５５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１５分間撹拌し、続いて室温でＭｓＣｌ（５３０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及び追加のｔ－ＢｕＯＫ（５０５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）により処理した。結果として生じる混合物を、室温でさらに１時間及び７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ２４４．１０ ｍ／ｚ 実測値 ２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］並びにＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３２２．０１ ｍ／ｚ 実測値 ３２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８３：３－ブロモ－６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000246
 工程Ａ．１－シクロプロピル－２－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノン。２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノン（４０５．０ｍｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）を、（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（中間体３５、工程Ａからの生成物、４００．０ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３４９ｇ、４．１４１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～１：３）により精製して、黄色固体として標題の化合物（３５０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２７５．１１ ｍ／ｚ、実測値 ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１－シクロプロピル－２－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（９６．２０ｍｇ、２．５４３ｍｍｏｌ）を、１－シクロプロピル－２－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノン（３５０．０ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物（３５０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２７７．１２ ｍ／ｚ、実測値 ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。塩化亜鉛（ＩＩ）（１．５７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、１－シクロプロピル－２－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～０：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１５０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２５９．１１ ｍ／ｚ、実測値 ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－ブロモ－６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、ＤＭＦの代わりにＤＣＭ中において２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．６３（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．４９（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．３４（ｍ，１Ｈ）．
中間体８４：３－ブロモ－６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000247
 工程Ａ．１－シクロブチル－２－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノン。
２－ブロモ－１－シクロブチルエタノン（５４９．８ｍｇ、３．１０６ｍｍｏｌ）を、（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（中間体３５、工程Ａからの生成物、５００．０ｍｇ、２．５８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８７ｇ、５．１７７ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）からなる混合物に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。結果として生じる黄色懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：２）により精製して、黄色油として標題の化合物（３６０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２８９．１２ ｍ／ｚ、実測値 ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ．１－シクロブチル－２－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール。
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（９４．１６ｍｇ、２．４８９ｍｍｏｌ）を、１－シクロブチル－２－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノン（３６０．０ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の化合物（３５０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２９１．１４ ｍ／ｚ、実測値 ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１２９．５５（ｓ，１Ｆ）．
工程Ｃ．６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンＫＯＨ（１９１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を、１－シクロブチル－２－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（３３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１５０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９０（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｄ．３－ブロモ－６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、ＤＭＦの代わりにＤＣＭ中において２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９１（ｍ，６Ｈ）．
中間体８５：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000248
 工程Ａ：１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オン。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１８ｍＬ）を、Ｎ２下で５－フルオロピコリノニトリル（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる－６０℃の溶液に滴下して加えた。反応物を、－６０℃で１～２時間、続いて室温で４時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２）、黄色油として標題の化合物（１．５ｇ、６８％）を得た。
工程Ｂ：３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸メチル。鉱油中の水素化ナトリウム（１．７３ｇ、純度６０％、４３．３ｍｍｏｌ）を、１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オン（３．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（７２．７ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌して、橙色／赤色懸濁液を得た。結果として生じる混合物を、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２）、黄色油として標題の化合物（３．４ｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＦＮＯ３に関する質量計算値 １９７．２、ｍ／ｚ 実測値 １９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（４ｓ，７ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて３－オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに４－オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル及び工程Ｅにおいて３－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチルの代わりに３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸を使用することを除いて、中間体１４３、工程Ａ～Ｅと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３２１．０；ｍ／ｚ 実測値 ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８６：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000249
 工程Ａ：２－（ベンジルオキシ）酢酸メチル。ＴＨＦ中のフェニルメタノール（１０ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下にて０℃でＮａＨ（６０パーセント）（７．００ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、２－ブロモ酢酸メチル（１７．０ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温まで温め、１６時間さらに撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中で再溶解させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。それをさらに、フラッシュカラムにより精製して、無色油として標題の化合物（１６ｇ、９６％）を得た。
工程Ｂ：２－（（ベンジルオキシ）メチル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オール。メチル－ｄ３－マグネシウム－ヨージド（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、エトキシエタン中の１Ｍ）を、２－（ベンジルオキシ）酢酸メチル（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）混合物に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて粗製の化合物を得て、これをフラッシュカラムにより精製して、油として標題の化合物（３．６ｇ、７７％）を得た。
工程Ｃ：２－（メチル－ｄ３）プロパン－３，３，３－ｄ３－１，２－ジオール。２－（（ベンジルオキシ）メチル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オール（３．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を、７５ｍＬの水素化ボトルに加えた。結果として生じる混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドをＥＡ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の生成物（１．５ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．１３（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｄ：４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル－３，３，３－ｄ３。ＴｏｓＣｌ（２．９７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、２－（メチル－ｄ３）プロパン－３，３，３－ｄ３－１，２－ジオール（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムにより精製して、黄色油として標題の化合物（１．８ｇ、６９％）を得た。
工程Ｅ：２－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オール。４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル－３，３，３－ｄ３（５００ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）、２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（中間体３５、６１４．０３ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、９．９７５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３３１．６ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１２ｍＬ）を、２０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射を介して１２０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２）により精製して、透明な油として化合物（２８０ｍｇ、３７．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｄ６ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２７１．３；ｍ／ｚ 実測値 ２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＫＯＨ（３８０．５ｍｇ、６．７８２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）を、２－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オール（４６０ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（５１７．２ｍｇ、２．７１３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２）、白色固体として標題の化合物（１５０ｍｇ、収率３４．９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）．
工程Ｇ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＮＢＳ（１１２ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌し、続いて水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、フラッシュカラムにより精製して、白色固体として標題の化合物（１４５ｍｇ、７３．６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ）．
中間体８７：（ラセミ）ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000250
 工程Ａ．３－（４－フルオロフェニル）－１－（３－オキソブタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。３－ブロモブタン－２－オン（２．３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３、４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１５：１）により精製して、無色油として標題の化合物（３．７ｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３に関する質量計算値 ３０４．１ ｍ／ｚ 実測値 ３０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール。ＬｉＡｌＨ４（１．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で３－（４－フルオロフェニル）－１－（３－オキソブタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いてＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１５ｗｔ％、１．４ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を、室温で０．５時間撹拌し、続いてＨ２Ｏ（４．２ｍＬ）でさらに処理した。結果として生じる混合物を、室温でさらに０．５時間撹拌し、続いて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、黄色の半固体として標題の化合物（３．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ２６４．１ ｍ／ｚ 実測値 ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（ラセミ）ｃｉｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び（ラセミ）ｔｒａｎｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（３．０ｇ）を、Ｈ３ＰＯ４（３ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、追加のバッチと合わせ、続いてそれを飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）に注ぎ、結果として生じる混合物を、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製して、黄色固体として（ラセミ）ｃｉｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、粗製物）及び白色固体として（ラセミ）ｔｒａｎｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、１７％）を得た。（ラセミ）ｃｉｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンをさらに、分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として（ラセミ）ｃｉｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８４－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．（ラセミ）ｔｒａｎｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ２４６．１２ ｍ／ｚ 実測値 ２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８３－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ：（ラセミ）ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりにｃｉｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３２４．０ ｍ／ｚ 実測値 ３２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８８：（ラセミ）ｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000251
 標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに（ラセミ）ｔｒａｎｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８７、工程Ｃからの生成物）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３２４．０、ｍ／ｚ 実測値 ３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８９：（ラセミ）ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000252
 工程Ａ．３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール。
ｔｒａｎｓ ２，３－ジメチルオキシラン（２．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（中間体３５、１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の化合物（１．３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２６５．１ ｍ／ｚ 実測値 ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（ラセミ）ｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの密封チューブにおいてＨ３ＰＯ４（１．５ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に冷却し、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。ｐＨを、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１００ｍｇ、８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ２４７．１、ｍ／ｚ 実測値 ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（ラセミ）ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＮＢＳ（１４４ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（２４０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２５．０ ｍ／ｚ 実測値 ３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９０：（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000253
 （ラセミ）ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８９、２４０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）をさらに、ＳＦＣ方法Ｂにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、４２％）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２５．０ ｍ／ｚ 実測値 ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．８５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３３（ｍ，６Ｈ）；及び白色固体として（６＊Ｓ，７＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９１）（１２０ｍｇ、５０％）を得た。
中間体９１：（６＊Ｓ，７＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000254
 標題の化合物を精製し、中間体８９から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２５．０ ｍ／ｚ 実測値 ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．８４（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．１８（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３２（ｍ，６Ｈ）．
中間体９２：（ラセミ）ｃｉｓ－３－ブロモ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000255
 工程Ａ．３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（３－オキソブタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。３－ブロモブタン－２－オン（２．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４、４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、無色油として標題の化合物（３．９ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ３０５．１ ｍ／ｚ 実測値 ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．８２－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．１９（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．３７（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｂ．３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール。ＬｉＡｌＨ４（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（３－オキソブタン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（３．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる０℃の（氷／水）溶液に加えた。結果として生じる混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いてＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１５ｗｔ％、１．５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。混合物を、室温で０．５時間撹拌し、続いてＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）でさらに処理した。結果として生じる混合物を、室温でさらに０．５時間撹拌し、続いて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（２．５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２６５．１ ｍ／ｚ 実測値 ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（ラセミ）ｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び（ラセミ）ｔｒａｎｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オール（２．５ｇ）を、Ｈ３ＰＯ４（３ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）からなる溶液を含有する４０ｍＬの密封チューブに加えた。結果として生じる混合物を、１３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、白色固体として（ラセミ）ｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（４００ｍｇ、１５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２４７．１ ｍ／ｚ 実測値 ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び白色固体として（ラセミ）ｔｒａｎｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、１７％）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２４７．１ ｍ／ｚ 実測値 ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
工程Ｄ：（ラセミ）ｃｉｓ－３－ブロモ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに（ラセミ）ｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２５．０ ｍ／ｚ 実測値 ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９３：（ラセミ）ｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000256
 標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに（ラセミ）ｔｒａｎｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９２、工程Ｃからの生成物）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２５．１ ｍ／ｚ 実測値 ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９４：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000257
 工程Ａ：１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。２－ブロモプロパン酸エチル（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３、４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、無色油として標題の化合物（４．９ｇ、８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４に関する質量計算値 ３３４．１３ ｍ／ｚ 実測値 ３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。ＬｉＨＭＤＳ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（２．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）からなる冷却された（－７０℃；乾燥氷／エタノール）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、－７０℃で２０分間撹拌し、続いてＭｅＩ（２０．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下して加えた。結果として生じる混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いて追加のバッチと合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（２．４ｇ、８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４に関する質量計算値 ３４８．１５ ｍ／ｚ 実測値 ３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール。ＬｉＡｌＨ４（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１－（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（２．４０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液を含有する１００ｍＬの三口丸底フラスコに少量ずつ加えた。混合物を、Ｎ２下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）及び１５％ ＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾塊を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（１．８ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ２６４．１３、ｍ／ｚ 実測値 ２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オール（１．８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。この反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷で冷却された水（１５０ｍＬ）に注意深く加え、続いて混合物を、１５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。水性混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１ｇ、６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ２４６．１２ ｍ／ｚ 実測値 ２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｄ：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及びＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３２４．０３ ｍ／ｚ 実測値 ３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
中間体９５：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000258
 標題の化合物を、工程Ａにおいて１－（１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体９４、工程Ａ）の代わりに３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４）；工程ＣにおいてＬｉＡｌＨ４の代わりにＬｉＢＨ４；及び工程ＤにおいてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体９４、工程Ａ～Ｄと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５－８．６３（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
中間体９６：３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000259
 工程Ａ：４－（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール。４－ブロモチアゾール（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．１ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８ｍＬ）を、圧力バイアルに加えた。混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、結果として生じる混合物を、マイクロ波照射を介して８５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させ、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（２．３ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＳＳｉに関する質量計算値 １８１．０ ｍ／ｚ 実測値 １８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：４－エチニルチアゾール。ＴＢＡＦ（１４．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を、環境温度で２時間撹拌した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離し、水層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ、２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、無色油として標題の化合物（６８０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１４（ｍ，１Ｈ）
工程Ｃ：６，６－ジメチル－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに４－エチニルチアゾール及び６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３ＯＳに関する質量計算値、２３５．１；ｍ／ｚ 実測値 ２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１４Ｈ）
工程Ｄ：３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ）の代わりに６，６－ジメチル－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９６、工程Ｃ）を使用することを除いて、ＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３ＯＳに関する質量計算値 ３１３．０ ｍ／ｚ 実測値 ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
中間体９７：３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（オキサゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000260
 工程Ａ：６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル。プロピオル酸エチル（１．１５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７、１．５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）及びキシレン（１０ｍＬ）の溶液を、マイクロ波照射を介して１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）による精製により、１．４ｇ（６９％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に関する質量計算値、２２４．１；ｍ／ｚ 実測値、２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ：（６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）メタノール。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（５４５ｍｇ、２５．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルボン酸エチル（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、反応物に加え、得られた混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。反応物を、１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、ｐＨを、ｐＨ＝１に調整した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、混合物のｐＨを、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、褐色油として標題の化合物（１．３ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１８２．１；ｍ／ｚ 実測値、１８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルバルデヒド。ＭｎＯ２（５．６ｇ、６４ｍｍｏｌ）を、（６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）メタノール（１．３ｇ、粗製物）及びＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を、Ｎ２下にて６０℃で１時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、標題の化合物（９００ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値、１８０．１；ｍ／ｚ 実測値、１８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：６，６－ジメチル－２－（オキサゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルバルデヒド（９００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、４０ｍＬのフラスコ中で合わせた。得られた混合物を、８０℃で１０時間加熱した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、パッドを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させ、続いてＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：２）により精製して、標題の化合物（８５０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に関する質量計算値、２１９．１；ｍ／ｚ 実測値、２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｅ：３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（オキサゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに６，６－ジメチル－２－（オキサゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及びＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ３Ｏ２に関する質量計算値、２９７．０；ｍ／ｚ 実測値、２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
中間体９８：３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000261
 標題の化合物を、工程Ａにおいて５－クロロ－６－メチルピコリンアルデヒドの代わりに１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒドを使用することを除いて、中間体１０８、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏに関する質量計算値 ３１０．０ ｍ／ｚ 実測値 ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
中間体９９：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000262
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）を使用すること及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼンを使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値、３２４．０；ｍ／ｚ 実測値、３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．
中間体１００：３－ブロモ－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000263
 工程Ａ．５－クロロ－２－エチニルピリジン。（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（４．９９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を、５－クロロピコリンアルデヒド（４．９０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びメタノール（３０ｍＬ）からなる混合物に加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し，パッドを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、淡黄色固体として標題の化合物（２．７ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＣｌＮに関する質量計算値 １３７．００ ｍ／ｚ 実測値 １３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｂ．３－ブロモ－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）を使用すること及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに５－クロロ－２－エチニルピリジンを使用すること、また１６時間の従来の加熱の代わりに１時間のマイクロ波加熱を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＣｌＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３４１．０、ｍ／ｚ、実測値 ３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
中間体１０１：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000264
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）及び１６時間の従来の加熱の代わりに１５５℃で１時間のマイクロ波加熱並びに工程ＢにおいてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
中間体１０２：４－（３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール。
Figure 2023541465000265
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体９）及び４－エチニルチアゾールを使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３Ｓ、２８２．９７ ｍ／ｚ 実測値、２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
中間体１０３：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４－ｄ２。
Figure 2023541465000266
 工程Ａ．１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール。２，２－ジメチルオキシラン（１０．０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を、ジ－Ｄ－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１．０ｇ、粗製物）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、黄色の半固体として標題の化合物（１．０ｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｄ２ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２６７．１４ ｍ／ｚ 実測値 ２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４－ｄ２。濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を、１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１．０ｇ、粗製物）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）からなる０℃の（氷／水）溶液に加えた。結果として生じる混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温まで徐々に冷却し、それを氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、４Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝６に調整した。結果として生じる混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１により精製して、黄色固体として標題の化合物（１６０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｄ２ＦＮ３Ｏ ２４９．１２ ｍ／ｚ 実測値 ２５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ．３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４－ｄ２。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４－ｄ２；並びにＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＤ２ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２７．０４ ｍ／ｚ 実測値 ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０４：４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－アミン。
Figure 2023541465000267
 ３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１、４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２－アミノピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（３３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、２－メチル－２－ブタノール（９．８ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）中で合わせた。窒素を、反応混合物に２分間通してバブリングし、得られた混合物を、９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の２Ｍ ＮＨ３を含有する１０％ ＭｅＯＨ、０～５０％）により精製して、標題の化合物（１７４ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３３９．１；ｍ／ｚ 実測値、３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０５：リチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド。
Figure 2023541465000268
 －７８℃まで冷却されたＴＨＦ（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）、３３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍの０．９５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、反応物を室温まで温め、続いてピナコール（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び水（０．０５６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿物を回収し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、風乾させて、２６０ｍｇ（６４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢＦＮ３Ｏ３に関する質量計算値、２９１．１；ｍ／ｚ 実測値、２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６３，４．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．８５，３．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ）．
中間体１０６：３－ブロモ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000269
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）を使用すること及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりにエチニル－６－メトキシピリジンを使用すること、また１６時間の従来の加熱の代わりに１７０℃で１．５時間のマイクロ波加熱を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ３３７．０ ｍ／ｚ、実測値 ３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．
中間体１０７：３－ブロモ－２－（３－クロロピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000270
 標題の化合物を、工程Ａにおいて５－クロロピコリンアルデヒドの代わりに３－クロロイソニコチンアルデヒドを使用することを除いて、中間体１００、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏに関する質量計算値 ３４１．０ ｍ／ｚ、実測値 ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０８：３－ブロモ－２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000271
 工程Ａ．３－クロロ－６－エチニル－２－メチルピリジン。（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（０．９８８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を、５－クロロ－６－メチルピコリンアルデヒド（５００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１０９ｇ、８．０２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）からなる混合物に加えた。結果として生じる混合物を、室温で３時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１～３：１）により精製して、褐色油として標題の化合物（２３３ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ．３－ブロモ－２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）を使用すること及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりにクロロ－６－エチニル－２－メチルピリジンを使用すること、また１６時間の従来の加熱の代わりに１７０℃で２時間のマイクロ波加熱を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３Ｏに関する質量計算値 ３５５．０１ ｍ／ｚ、実測値 ３５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
中間体１０９：３－ブロモ－２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000272
 標題の化合物を、工程Ａにおいて５－クロロ－６－メチルピコリンアルデヒドの代わりに５－フルオロ－６－メチルピコリンアルデヒドを使用することを除いて、中間体１０８、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３３９．０４ ｍ／ｚ 実測値 ３３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１０：３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000273
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに４－エチニル－３，５－ジフルオロピリジン、また１６時間の従来の加熱の代わりに１５０℃で１時間のマイクロ波加熱を使用すること並びに工程ＢにおいてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３４３．０ ｍ／ｚ、実測値 ３４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
中間体１１１：３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000274
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７）を使用すること及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに２－エチニル－３，５－ジフルオロピリジン、また１６時間の従来の加熱の代わりに１５５℃で１時間のマイクロ波加熱を使用すること並びに工程ＢにおいてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３４３．０ ｍ／ｚ、実測値 ３４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０３（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．
中間体１１２：３－ブロモ－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000275
 工程Ａ．１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オン。１－ブロモブタン－２－オン（６４０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（中間体３５、１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（１．３ｇ、６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ３７７．１９ ｍ／ｚ 実測値 ３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール。ＭｅＬｉ（５．２５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ ８．４０ｍｍｏｌ）を、１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オン（１．１５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）からなる－７０℃（乾燥氷／ＥｔＯＨ）溶液に滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いて室温で９時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（７００ｍｇ、８９％）得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ３９３．２２ ｍ／ｚ 実測値 ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール。ＴＢＡＦ（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を、１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：２）により精製して、黄色油として標題の化合物（４９０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２７９．１４ ｍ／ｚ 実測値 ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。Ｈ３ＰＯ４（１．５ｍＬ）を、１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（４６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、３Ｍ ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（３９０ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２６１．１３ ｍ／ｚ 実測値 ２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．３－ブロモ－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＮＢＳ（２６５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせ有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて粗製の化合物を得て、これをＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３３９．１ ｍ／ｚ 実測値 ３３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１３：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000276
 工程Ａ：５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール。ＴＢＳＣｌ（６．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（中間体７０、工程Ａからの生成物、５．６０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．００ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で３０分間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、水（１００ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１～５：１）により精製して、無色油として標題の化合物（７．２２ｇ、７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ２ＯＳｉに関する質量計算値 ３０６．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１８－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），１．０２－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．２３－０．００（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｃ：３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オン。３－ブロモブタン－２－オン（２．１７６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（５０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１５：１）により精製して、無色油として標題の化合物（５．６ｇ、８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ３７６．２０ ｍ／ｚ 実測値 ３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８－０．７９（ｍ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｄ：３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール。ＭｅＬｉ（４６ｍＬ、ヘキサン中の１．６Ｍ、７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オン（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）からなる（－７０℃、乾燥氷／ＥｔＯＨ）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、－７０℃（乾燥氷／ＥｔＯＨ）で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、無色油として依然として不純な生成物（５．３ｇ）を得た。依然として不純な生成物をさらに、分取ＨＰＬＣ方法Ｂにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、黄色油として標題の化合物（４．４ｇ、７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ３９２．２３ ｍ／ｚ 実測値 ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール。ＴＢＡＦ（２２．４ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２２．４ｍｍｏｌ）を、３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（４．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、塩水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｆ：２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（２ｇ、粗製物）を、Ｈ３ＰＯ４（２ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製して、無色油として粗製の標題の化合物（５５０ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｆ：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５６４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（６３０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３３８．０ ｍ／ｚ 実測値 ３３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１４：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000277
 工程Ａ．３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オン。３－ブロモブタン－２－オン（２．５５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（中間体３５、４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．４８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、無色油として標題の化合物（４．０ｇ、７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ３７７．１９ ｍ／ｚ 実測値 ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール。ＭｅＬｉ（２９ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の１．６Ｍ、４６ｍｍｏｌ）を、３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－２－オン（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４０ｍＬ）からなる－７０℃（乾燥氷／ＥｔＯＨ）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に温め、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（１．６ｇ、３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ３９３．２２ ｍ／ｚ 実測値 ３９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール。ＴＢＡＦ（７．６ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、７．６ｍｍｏｌ）を、３－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１～５：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（８００ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２７９．１４ ｍ／ｚ 実測値 ２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルブタン－２－オール（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの密封チューブでＨ３ＰＯ４（２ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中において溶解させた。結果として生じる混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（５５０ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２６１．１３ ｍ／ｚ 実測値 ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３３９．０４ ｍ／ｚ 実測値 ３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１５：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000278
 工程Ａ：３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４、３３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ中で溶解させ、ＤＢＵ（３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた後、ＤＭＦ中の溶液として２－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキシラン（３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。フラスコを密封し、室温で１５時間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、酢酸エチル及び塩水で希釈した。層を分離し、水層を、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で再度抽出した。合わせた有機層を塩水で再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の油を、３０分間かけてヘキサン／酢酸エチル０～５０％を使用してシリカ上で精製して（生成物はおよそ７～１１％の酢酸エチルで溶出する）、透明な淡黄色油として標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３に関する質量計算値、３６１．１；ｍ／ｚ 実測値、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１，１，１－トリフルオロ－３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール。３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（９．７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中で溶解させ、Ｎ２雰囲気下で氷／ＭｅＯＨ浴中において－１２℃まで冷却した。反応混合物を１５分間撹拌し、続いて水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、－１０℃で１５分間かけて滴下して加え、反応物を２時間かけて０℃までゆっくりと温めた。次に、反応物を、０℃で酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、室温まで温めながら１時間撹拌した。次に、反応物を、ロッシェル塩飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、２時間激しく撹拌した後、分液漏斗に移した。層を分離させ、水層をさらなる酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、透明な無色油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ２に関する質量計算値、３１９．０；ｍ／ｚ 実測値、３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、工程Ｃにおいて１－フルオロ－３－（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（中間体８１、工程Ｂ）の代わりに１，１，１－トリフルオロ－３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オールを使用することを除いて、中間体８１、工程Ｃ～Ｄと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値、３７９．０；ｍ／ｚ 実測値 ３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１６：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン。
Figure 2023541465000279
 工程Ａ：１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．２２１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３、２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（３ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１１０ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値 ３９２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１－（２－アセトキシエチル）－４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（６８０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射を介して１５０℃で０．１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた生成物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：３）により精製して、白色固体として標題の化合物（７２７ｍｇ、純度９０．６５％、３２．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ４Ｓに関する質量計算値 ３９９．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸。水酸化リチウム一水和物（１１４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の１－（２－アセトキシエチル）－４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（７２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の溶液に加えた。この混合物を、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、反応混合物を、飽和２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（１０×３ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、白色固体として標題の生成物（４８６ｍｇ、純度９８．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏ３に関する質量計算値 ３２９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン。４－ブロモ－３－（４－フルオロフェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＴＥＡ（０．４８３ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（１．０８ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。溶液を、室温で１６時間撹拌した。それを、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を蒸発させ、得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（３００ｍｇ、純度９８．２５％、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ３１０．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１７：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン。
Figure 2023541465000280
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３）の代わりに３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４）及びＤＭＡの代わりにＤＭＦを使用することを除いて、中間体１１６、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＢｒＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ３１１．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１８：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000281
 標題の化合物を、工程Ｄにおいて５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに５－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２７、工程Ａ）を使用することを除いて、中間体１１９、工程Ｄ～Ｅと同様の様式で調製した。Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ２９６．０；ｍ／ｚ 実測値 ２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１９：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000282
 工程Ａ：１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オンＭｅＭｇＢｒ（６．６ｍＬ、２－Ｍｅ－ＴＨＦ中の３Ｍ、１９．７ｍｍｏｌ）を、５－フルオロピコリノニトリル（２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる冷却された（－６５℃；乾燥氷／エタノール）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、－６５℃（乾燥氷／エタノール）で２時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル ０～１０％）により精製して、黄色油として標題の化合物（１．９ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｂ：３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸メチル。鉱油中の水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（１２０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、３時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）により０℃（氷／水）でクエンチし、酢酸エチル（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～２０％ 酢酸エチル：石油エーテル：）により精製して、黄色油として標題の化合物（１．４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｃ：５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン。ヒドラジン水和物（１．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸メチル（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４ｍＬ）からなる混合物に加えた。結果として生じる混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。反応溶液を濃縮し、濾過した。濾塊を、水（１５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、黄色固体として標題の化合物（０．９ｇ、７０．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７４（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｄ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（６８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－クロロプロパン（７１７ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：２）により精製して、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピラノ［２，３－ｃ］ピラゾール（所望のものではない、５０ｍｇ、６％）及び標題の化合物（１８０ｍｇ、２１．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：－１２８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．
工程Ｅ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。ＮＢＳ（１６０．８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：２）により精製して、白色固体として標題の化合物（１８０ｍｇ、収率７３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ）．
中間体１２０：３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000283
 工程Ａ：３，５－ジフルオロピコリン酸。Ｈ２ＳＯ４（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３，５－ジフルオロピコリノニトリル（２．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で２２時間撹拌し、加熱した。反応物を室温まで冷却し、続いて氷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿物を、濾過を介して回収し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標題の化合物（２．５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｂ：３，５－ジフルオロピコリン酸メチル。トルエン（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３，５－ジフルオロピコリン酸（１．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で（ジアゾメチル）トリメチルシラン（８．９６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、無色固体として標題の化合物（１．６７ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５Ｆ２ＮＯ２に関する質量計算値 １７３．０；ｍ／ｚ 実測値 １７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，７．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｃ：３－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸エチル。酢酸エチル（１５ｍＬ）中の３，５－ジフルオロピコリン酸メチル（１．１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ－ペントキシド（７．６２ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、無色油として標題の化合物（４５０ｍｇ、３０％）を得た。
工程Ｄ：３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。標題の化合物を、工程Ｃにおいて３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸メチル（中間体１１９、工程Ｂ）の代わりに３－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸エチルを使用することを除いて、中間体１１９、工程Ｃ～Ｅと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３１５．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ）．
中間体１２１：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000284
 標題の化合物を、工程Ｂにおいて１，３－ジクロロ－２，２－ジメチルプロパンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－メチルプロパン、ＮＭＰの代わりにＡＣＮ及びＮａＨの代わりにＫ２ＣＯ３を使用することを除いて、中間体１２７、工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。加えて、工程Ｂを、マイクロ波照射ではなく従来の加熱を使用して９０℃で４時間加熱し、ＫＩを加えなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値、３１０．０；ｍ／ｚ 実測値、３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２２：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－メタン（１／１）。
Figure 2023541465000285
 標題の化合物を、工程Ｄにおいて１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりに１－ブロモ－３－クロロ－２－メチルプロパンを使用することを除いて、中間体１１９、工程Ａ～Ｅと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１２３：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000286
 標題の化合物を、工程Ｄにおいて１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりに１，３－ジブロモブタンを使用することを除いて、中間体１１９、工程Ａ～Ｅと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１２４：ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000287
 工程Ａ：ｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。標題の化合物を、工程Ｄにおいて１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりに２，４－ジブロモペンタンを使用することを除いて、中間体１１９、工程Ａ～Ｄと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。ｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、ラセミ）、ＮＢＳ（５１８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により精製して、黄色固体として生成物（５１４ｍｇ、６５％）を得た。生成物を、追加のバッチ（２４７ｍｇ）の標題の化合物と合わせ、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、黄色固体として標題の化合物（７００．６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２５．０２ ｍ／ｚ、実測値 ３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１２５：ｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000288
 工程Ａ：ｔｒａｎｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。標題の化合物を、工程Ｄにおいて１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりに２，４－ジブロモペンタンを使用することを除いて、中間体１１９、工程Ａ～Ｄと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．４６（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝２．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：ｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。ｔｒａｎｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、ラセミ）、ＮＢＳ（１７３ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により精製して、黄色固体として生成物（１４５ｍｇ、５５％）を得た。生成物を、追加のバッチ（１１２ｍｇ）の標題の化合物と合わせ、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、黄色固体として標題の化合物（２４５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２５．０２ ｍ／ｚ、実測値 ３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．４８（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体１２６：３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000289
 標題の化合物を、工程Ｄにおいて５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに５－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２７、工程Ａ）及び１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりに３，３－ビス（クロロメチル）オキセタンを使用することを除いて、中間体１１９、工程Ｄ～Ｅと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ３３８．０；ｍ／ｚ 実測値 ３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２７：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000290
 工程Ａ：５－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン。ヒドラジン（３ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中において４－フルオロベンゾイル酢酸メチル（１０．１ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を、８０℃まで２４時間加熱し、その時点で追加の５ｍＬのヒドラジンを反応物に加えた。追加の１８時間の加熱の後、反応物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、氷浴中において０℃まで冷却した。得られた固体を、濾過を介して回収し、高真空下で乾燥させて、標題の化合物（５．４７ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＦＮ２Ｏに関する質量計算値、１７８．１；ｍ／ｚ 実測値、１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
５－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（８９３．５ｍｇ、４．２５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９５．３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロ－２，２－ジメチルプロパン（６９０ｍｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（９ｍＬ）を、２ｍＬのマイクロ波バイアルに加えた後、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、３４６．８ｍｇ、８．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、バブリングが静まるまで蓋をせずに２分間撹拌した。全ての反応体が均一に混合されてから、バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器中において１８０℃で２時間置いた。粗製の反応物を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ（約２５ｍＬ×２）、５％ ＬｉＣｌ溶液（約２５ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色－黄色固体を得た。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ｈｅｘ～１００％ ＥｔＯＡｃ）により、標題の化合物（７６７ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏに関する質量計算値、２４６．３；ｍ／ｚ 実測値、２４７，２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンを使用することを除いて、中間体３７、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値、３２４．０；ｍ／ｚ 実測値、３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２８：３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000291
 標題の化合物を、工程Ｄにおいて１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりに１，３－ジブロモ－２，２－ジメチルプロパン及びＡＣＮの代わりにＤＭＦを使用することを除いて、工程１１９、工程Ａ～Ｅと同様に作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値、３２５．０；ｍ／ｚ 実測値、３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．
中間体１２９：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン。
Figure 2023541465000292
 標題の化合物を、工程Ｂにおいて１，３－ジクロロ－２，２－ジメチルプロパンの代わりに１，４－ジブロモブタンを使用すること、工程ＢにおいてＫＩを加えなかったことを除いて、中間体１２７、工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値、３１０．１；ｍ／ｚ 実測値、３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３０：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン。
Figure 2023541465000293
 標題の化合物を、工程Ｄにおいて１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりに１，４－ジブロモブタンを使用することを除いて、中間体１１９、工程Ａ～Ｅと同様に作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値、３１１．１；ｍ／ｚ 実測値、３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ）．
中間体１３１：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル。
Figure 2023541465000294
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに５－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピラジン－８－イウム－３－オラート（中間体１８）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＦＮ４Ｏ２に関する質量計算値 ４３０．０；ｍ／ｚ 実測値、４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，２Ｈ）．
中間体１３２：１－ベンジル－４－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000295
 工程Ａ．１－ベンジル－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール。トルエン（１５ｍＬ）中の１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０６３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ディーン・スターク・トラップ下で１０時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、３ｍＬのフェニルエーテル－ビフェニル共融中で溶解させ、３ｍＬのフェニルエーテル－ビフェニル共融に２７５℃で滴下して加えた。反応物をこの温度で２時間維持し、続いて室温まで冷却した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、８２１ｍｇ（２８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏに関する質量計算値、２６５．１；ｍ／ｚ 実測値、２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１－ベンジル－４－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。トルエン中の１－ベンジル－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びリン酸オキシブロミド（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１５℃まで加熱し、続いてジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと加えた。反応物を室温まで冷却し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄し、続いて乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２３４ｍｇ（２３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ３に関する質量計算値、３２７．０；ｍ／ｚ 実測値、３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｔｔ，Ｊ＝８．０７，４．７５Ｈｚ，１Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，２Ｈ）．
中間体１３４：３－クロロ－２－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）エチニル）ピリジン。
Figure 2023541465000296
 ４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロピリジン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２－エチニル－５－フルオロピリジン（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）ヨージド（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で再充填した。混合物を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、９０ｍｇ（７２％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ２に関する質量計算値 ２５０．０；ｍ／ｚ 実測値、２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｔ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，０．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．５０，１．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体１３５：２－（（３－クロロピリジン－４－イル）エチニル）－５－フルオロピリジン。
Figure 2023541465000297
 標題の化合物を、４－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロピリジンの代わりに４－ブロモ－３－クロロピリジンを使用することを除いて、中間体１３４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ６ＣｌＦＮ２に関する質量計算値、２３２．０；ｍ／ｚ 実測値、２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，４．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ）．
中間体１３６：７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）エチニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023541465000298
 圧力バイアルに、７－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２－エチニル－５－フルオロピリジン（１０８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２で脱気し、８０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルとＨ２Ｏの間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、縮合した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、７２ｍｇ（４８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＦＮ４に関する質量計算値、２３２．０；ｍ／ｚ 実測値、２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｄｔ，Ｊ＝２．６９，０．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ）．
中間体１３７：４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）エチニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル。
Figure 2023541465000299
 工程Ａ．４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル。
（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４．４９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．０４ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、１２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１．３ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３０７．０９ ｍ／ｚ 実測値 ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）エチニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル。４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２－エチニル－５－フルオロピリジン（５９０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄＣｌ２（Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ）２（２３０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、１２５℃で８時間加熱した。反応混合物を、室温まで徐々に冷却し、続いてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、褐色固体として生成物（４００ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４ＯＳｉに関する質量計算値 ３９２．１；実測値 ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３８：（Ｒ）－５－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000300
 工程Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化水素（１，４－ジオキサン中の４．２Ｍ、３０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させた。この手順を２回繰り返して、過剰な塩酸を除去して、白色粉末として標題の化合物（２．１５ｇ、１２．６７８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ８ＦＮＯ２．ＨＣｌに関する質量計算値、１３３．１；実測値 １３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（Ｒ）－５－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。標題の化合物を、４－ニトロソモルホリン－３－カルボン酸の代わりに（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩及びアセトニトリルの代わりにジエチルエーテルを使用することを除いて、中間体３、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ５ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値、１４４．０；実測値 １４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３９：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
Figure 2023541465000301
 工程Ａ：４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＤＣＭ（８５ｍＬ）中の４－ブロモ－７－アザインドール（４．３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（４．５５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノ－ピリジン（２６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、続いて反応物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を、Ｈ２Ｏ（２Ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０：１ ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、５．５４ｇ（８５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２に関する質量計算値、２９６．０；ｍ／ｚ 実測値、２４３．０［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。標題の化合物を、４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用することを除いて、中間体２１、工程Ｂと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
中間体１４０：２－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000302
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに４－フルオロフェニルアセチレン及びキシレンの代わりにメシチレン；並びに工程ＢにおいてＮ－ブロモスクシンイミドの代わりにＮ－ヨードスクシンイミド及びＤＭＦの代わりにアセトニトリルを使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＩＮ２に関する質量計算値 ３４２．０；実測値 ３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ ７．９０－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，２Ｈ）．
中間体１４１：４，４－ジフルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000303
 工程Ａ：３，３－ジフルオロピロリジン－２－カルボン酸。１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジフルオロピロリジン－２－カルボン酸（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）からなる溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させて、褐色油として標題の生成物（１．８ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９０－１２．７６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ：４，４－ジフルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート。標題の化合物を、工程Ａにおいてモルホリン－３－カルボン酸の代わりに３，３－ジフルオロピロリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、中間体２、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ４Ｆ２Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値 １６２．１；ｍ／ｚ 実測値 １６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４２：３－ブロモ－４，４－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000304
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに４，４－ジフルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体１４１）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ３に関する質量計算値 ３１７．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４３：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000305
 工程Ａ：２－（３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）ヒドラジン－１－カルボン酸ベンジル。３－オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（１４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸ベンジル（１６．６ｇ、１００ｍｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１８．８６ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて粗製の油を得て、これをＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、無色油として標題の化合物を得た（２０ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に関する質量計算値 ２９２．３；ｍ／ｚ 実測値 ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジンイル）シクロペンタン－１－カルボン酸。２－（３－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）ヒドラジンカルボン酸ベンジル（２．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、ＮａＯＨ（３０ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中の１．２５Ｍ）に加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＥｔＯＨの大部分を除去し、Ｈ２Ｏで希釈し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４～６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、生成物（１．７ｇ、収率８１％）を得た。
工程Ｃ：（３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバミン酸ベンジル。３－（２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ヒドラジンイル）シクロペンタン－１－カルボン酸（２．６７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．８５ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（７．３ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗製の油を得て、これをＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、無色油として標題の化合物（１．２ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に関する質量計算値 ２６０．３；ｍ／ｚ 実測値 ２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オントシレート塩。（３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバミン酸ベンジル（２．２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（１．４５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、丸底フラスコに加えた。得られた混合物を、Ｈ２（バルーン）下にて室温で２４時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、白色固体として標題の生成物（２．２ｇ、８７％）を得て、これを次の工程において直接的に使用した。
工程Ｅ：（Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）－３－（（３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）イミノ）プロパン酸エチル。２－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オントシレート塩（２．２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、３－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（１．２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、４Å ＭＳシーブ（２ｇ）及びピリジン（１５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（１．０ｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３に関する質量計算値 ３１８．３；ｍ／ｚ 実測値 ３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル。３－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（１．０ｇ、３．１４ｍｏｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を、９０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の生成物（８００ｍｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ３００．３；ｍ／ｚ 実測値 ３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸。２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４３９．７ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、小さい体積まで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ＝４～６まで酸性化した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の化合物（５５０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ２７２．３；ｍ／ｚ 実測値 ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ＮＢＳ（６３７．３５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、（２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（６５０ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた溶液を、５０℃で５時間加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（７２０ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＮ２に関する質量計算値 ３０６．２；ｍ／ｚ 実測値 ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４４：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７，７－ｄ２。
Figure 2023541465000306
 工程Ａ：２－メチルプロパン－１，１－ｄ２－１，２－ジオール。ＬｉＡｌＨ４（４．２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸メチル（４．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に加えた。得られた混合物を、Ｎ２下にて室温で１６時間撹拌した。混合物に、２０ｍＬのＴＨＦを加えた後、Ｈ２Ｏ（４．２ｍＬ）をゆっくりと加え、続いて１５％ ＮａＯＨ（ａｑ、４．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１２．６ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾塊をＴＨＦ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下に置いて、標題の化合物（３．０ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ：４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル－１，１－ｄ２。トルエンスルホニルクロリド（６．２１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、２－メチルプロパン－１，２－ジオール（３．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．１ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３９９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１２０ｍＬ）の混合物に加えた。反応物を、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０～１：３）により精製して、無色油として標題の化合物を得た（３．２ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｃ：１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，１－ｄ２－２－オール。４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル－１，１－ｄ２（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（中間体３５、３１２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（８ｍＬ）を、２０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射を介して１２０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、無色油として標題の化合物（３００ｍｇ、純度７４．４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｄ２ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２６７．３；ｍ／ｚ 実測値 ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７，７－ｄ２。Ｈ３ＰＯ４（１ｍＬ）を、１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－１，１－ｄ２－２－オール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に加え、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝８に調整した。次に、混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１８０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２Ｄ２ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２４９．３；ｍ／ｚ 実測値 ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｅ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７，７－ｄ２。ＮＢＳ（１５４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７，７－ｄ２（１８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）からなる溶液に加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１００ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＤ２ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２７．０；ｍ／ｚ 実測値 ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４５：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000307
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－オキソシクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに４－オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルを使用することを除いて、中間体１４３、工程Ａ～Ｅと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＦＮ２に関する質量計算値 ３２０．０；ｍ／ｚ 実測値 ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４６：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000308
 標題の化合物を、工程Ｅにおいて３－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチルの代わりに３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸メチルを使用することを除いて、中間体１４３、工程Ａ～Ｈと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３０７．０；ｍ／ｚ 実測値 ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４７：２－（３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール。
Figure 2023541465000309
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４，５，６，７－テトラヒドロ－［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－８－イウム－３－オラート（中間体９）及び２－エチニルチアゾールを使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ１０Ｈ１０Ｂｒ３Ｓ、２８２．９７ ｍ／ｚ 実測値、２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ）．
中間体１４８：４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000310
 ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．３６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、キセノンジフルオリド（３．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２でパージし、バイアルを密封し、得られた混合物を、４０℃で撹拌した。３時間後、内部圧力を解放した。１９時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素塩（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０～５０％）により精製し、酸性ＡＣＣＱ分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ中の０．０５％ ＴＦＡ）によりさらに精製して、茶色がかった固体として標題の化合物を得た（０．１６ｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ２１４．９；ｍ／ｚ 実測値 ２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体１５０：（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000311
 工程Ａ：（Ｒ）－５－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体１３８）。標題の化合物を、プロリンの代わりに（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸を使用することを除いて、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体１）と同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．０４－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．００－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９３（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ：（Ｒ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
キシレン（１０ｍＬ）中の４－フルオロフェニルアセチレン（２．４ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－５－フルオロ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－７－イウム－３－オラート（中間体１３８、１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージし、マイクロ波照射を利用して２００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により、黄色固体として標題の化合物（１．１ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．８６－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．００－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｃ：（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
（Ｒ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（９７４ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣の精製（ＦＣＣ ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により、黄色固体として標題の化合物（１．２ｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２に関する質量計算値 ２９８．０；ｍ／ｚ 実測値 ２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．８８－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．００－５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９８（ｍ，１Ｈ）．
中間体１５１：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000312
 標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－４，４－ジメチルピロリジン－２－カルボン酸を使用し；且つ工程Ｂにおいてキシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用して（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２に関する質量計算値 ３０８．０；ｍ／ｚ 実測値 ３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５２：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000313
 標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－４，４－ジメチルピロリジン－２－カルボン酸を使用し；工程Ｂにおいて４－フルオロフェニルアセチレンの代わりに２－エチニル－５－フルオロピリジンを使用し、キシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用し、反応混合物を２４０℃まで１．５時間加熱して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３０９．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５３：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000314
 工程Ａ．４，４－ビス（メチル－ｄ３）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（－７０℃；乾燥氷／アセトン）に、ＬｉＨＭＤＳ（７７ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として生じる混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣＤ３Ｉ（４．８ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を、上の溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、１２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～９：１）により、黄色固体として標題の化合物（６．９ｇ、収率５５％、純度９０％）を得た。
工程Ｂ．４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル。ＢＨ３・ＴＨＦ（７８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－オキソ－４，４－ビス（トリ－Ｄ－メチル）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。結果として生じる溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷－水（１５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：４５％～７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＦＡを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣ）により、白色固体として標題の化合物（１．６ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｄ６ＮＯ４に関する質量計算値 ３０５．３；ｍ／ｚ；実測値 １９３．９［Ｍ＋２ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩。４，４－ビス（トリ－Ｄ－メチル）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）からなる溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、白色固体として標題の化合物（１．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程Ｄ：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩を使用し；キシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用し、且つ工程Ａにおける反応混合物を工程Ｂにおいて２００℃まで３時間加熱して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ１４Ｈ８ＢｒＤ６ＦＮ２ ３１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５４：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000315
 工程Ａ．４，４－ビス（メチル－ｄ３）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル：無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（－７０℃；乾燥氷／アセトン）に、ＬｉＨＭＤＳ（７７ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、７７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として生じる混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣＤ３Ｉ（４．８ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を、上の溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、１２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～９：１）により、黄色固体として標題の化合物（６．９ｇ、収率５５％、純度９０％）を得た。
工程Ｂ．４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル：ＢＨ３・ＴＨＦ（７８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－オキソ－４，４－ビス（トリ－Ｄ－メチル）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。結果として生じる溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷－水（１５０ｍＬ）により０℃でクエンチし、０℃で０．５時間撹拌した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：４５％～７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＦＡを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣ）により、白色固体として標題の化合物（１．６ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２３Ｄ６ＮＯ４に関する質量計算値 ３０５．３；ｍ／ｚ；実測値 １９３．９［Ｍ＋２ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩。４，４－ビス（トリ－Ｄ－メチル）ピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）からなる溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、白色固体として標題の化合物（１．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程Ｄ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに４，４－ビス（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩を使用し；工程Ｂにおいて４－フルオロフェニルアセチレンの代わりに２－エチニル－５－フルオロピリジンを使用し且つキシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７Ｄ６ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３１５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５５：３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000316
 標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに４，４－ジフルオロピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩を使用し；且つ工程Ｂにおいてキシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２に関するＭＳ質量計算値２３８．１；ｍ／ｚ 実測値 ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体１５６：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000317
 標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに３，３－ジメチルピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩を使用し；キシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用し、且つ工程Ｂにおいて反応混合物を２００℃まで３時間加熱して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２ ２３０．１；ｍ／ｚ 実測値 ２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５７：３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。
Figure 2023541465000318
 工程Ａ：（Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸。ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２．５ｇ）の標題の化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８５－０．６９（ｍ，４Ｈ）．
工程Ｂ：３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。
標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに（Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を使用し；且つ工程Ｂにおいてキシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２に関する質量計算値 ２２８．１；ｍ／ｚ 実測値 ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），０．９０－０．７１（ｍ，４Ｈ）．
中間体１５８：３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。
Figure 2023541465000319
 工程Ａ．４’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール］－７’－イウム－３’－オラート。（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボン酸（１０００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ中で溶解させ、２時間撹拌した。水（４ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１４３０ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に加え、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、水で希釈し、４：１クロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＴＦＡＡ（８７０μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の得られた残渣の溶液に、ＴＦＡＡ（８７０μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、過剰量のＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。固体を濾過し、得られた濾液を精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）して、（３４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率５４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値 １５２．１；実測値 １５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。４’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール］－７’－イウム－３’－オラート（３４１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、２－エチニル－５－フルオロピリジン（１３６０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びキシレン（５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、密封容器中において１６０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ３に関する質量計算値 ２２９．１；実測値 ２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（５３８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４１８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４２２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、５８％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３０７．０；実測値 ３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５９：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。
Figure 2023541465000320
 工程Ａ．１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボン酸（６Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－メチレンピロリジン－１，２－ジカルボン酸（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（６．２１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＴＭＳＣＦ３（７．６６ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下にて７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、５～２５％ ＥｔＡＯｃ／石油エーテル）、橙色油として標題の化合物（５．０ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．５５－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７３－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，９Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ．（６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５，６－ジカルボン酸（６Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、無色油として標題の化合物（４．１ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４に関する質量計算値 ２７７．１１；ｍ／ｚ 実測値 １７８．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸塩酸塩：ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（８０ｍＬ、４Ｍ）中の（６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、油として標題の化合物（３．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなくその後の変換において使用した。
工程Ｄ：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸塩酸塩を使用し；且つ工程Ｂにおいてキシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２に関する質量計算値 ３４２．０；ｍ／ｚ 実測値 ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
中間体１６０：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。
Figure 2023541465000321
 標題の化合物を、４－フルオロフェニルアセチレンの代わりに２－エチニル－５－フルオロピリジンを使用して、３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１５９、工程Ｄ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ３に関する質量計算値 ２６５．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６１：（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000322
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート（中間体８）を使用すること、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに４－フルオロフェニルアセチレンを使用すること、キシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用すること及び反応混合物を２００℃まで１時間加熱することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ～Ｂ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦＮ２に関する質量計算値 ２９２．０；ｍ／ｚ 実測値 ２９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６２：（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000323
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（４ａＲ，５ａＲ）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート（中間体７）を使用すること、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに４－フルオロフェニルアセチレンを使用すること、キシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用すること及び反応混合物を２００℃で１時間加熱することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６、７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ～Ｂ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ５に関する質量計算値 ３３１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３０（ｍ，１Ｈ）．
中間体１６３：ラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000324
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりにラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール－６－イウム－３－オラート（中間体６）を使用すること、２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに４－フルオロフェニルアセチレンを使用すること、キシレンの代わりにジフェニルエーテルを使用すること及び反応混合物を２００℃で１時間加熱することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ～Ｂ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦＮ２に関する質量計算値 ２９２．０；ｍ／ｚ 実測値 ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６４：７－ブロモ－６－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール。
Figure 2023541465000325
 工程Ａ．１－ヒドラジンイル－２－メチルプロパン－２－オール。エタノール（１０ｍＬ）中の２，２－ジメチルジオキシラン（１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（２．４５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固させて、標題の化合物を得た。得られた残渣を、精製することなく次の工程において直接的に使用した。
工程Ｂ．３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸メチル（中間体１１９ 工程Ｂ、１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及び１－ヒドラジニル－２－メチルプロパン－２－オール（２．３８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、標題の化合物（１．１ｇ、純度７０％、３．０７ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２５１．１；実測値、２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．６－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール。ＰＰＡ（１０ｍＬ）中の３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（１．１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で６時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、標題の化合物（５５０ｍｇ、純度８８％、２．０８ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
工程Ｄ．７－ブロモ－６－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＮＢＳ（５７０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣の精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、化合物（３５０ｍｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３１１．０；実測値 ３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６５：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000326
 工程Ａ．（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（中間体５８、５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＬｉＢＨ４（０．５１４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物（４０５ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２４７．１ ｍ／ｚ 実測値 ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（４０５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＮａＨ（１３１ｍｇ、純度６０％、３．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、０℃（氷／水）で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（２．３３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を、３時間撹拌し、室温まで徐々に温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）、無色油として標題の化合物（３７５ｍｇ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２６１．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、同じ混合物の追加のバッチと合わせ、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：３）、標題の化合物（４４３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３３９．０；ｍ／ｚ 実測値 ３３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６６：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000327
 工程Ａ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（中間体５８、２．３０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の冷却された（－７０℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２０．９ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、２０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。１－ブロモ－２－メトキシエタン（７．８５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を、－７０℃で反応混合物に加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、（１０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、黄色固体として標題の化合物（８５０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ３３３．２ ｍ／ｚ 実測値 ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、ＬｉＢＨ４（４９．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物（３５ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ３０５．２；ｍ／ｚ 実測値 ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．メタンスルホン酸（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（３８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５２０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＭｓＣｌ（１．７３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、Ｎ２下にて室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１７％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、黄色固体として標題の化合物（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに関する質量計算値 ３８３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。メタンスルホン酸（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル（３７０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（３３５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＩ（３９１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２５℃で６０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣の精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１７％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、黄色固体として標題の化合物（２１０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２８９．２；ｍ／ｚ 実測値 ２８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１３１ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＮＢＳ（８８．６ｍｇ、０．４９８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、１０～２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、黄色固体として標題の化合物（９０ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３６７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６７：ラセミの３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000328
 標題の化合物を、工程Ａにおいて１－ブロモ－２－メトキシエタンの代わりに３－（ヨードメチル）オキセタンを使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１６６、工程Ａ～Ｅ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３７９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６８：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000329
 工程Ａ．３－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オン。４－メチルベンゼンスルホン酸
トルエン（４５０ｍＬ）中の６－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オン（１５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２７．２ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、（３４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、１０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、白色固体として標題の化合物（２３ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２に関する質量計算値 ２１７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－フェニル－６－（メチル－ｄ３）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オン。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．９０ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）の冷却された（－７０℃）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２５．０ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、－７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－フェニルテトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オン（６．８０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を、－７０℃で６０分間撹拌した。ＣＤ３Ｉ（３．８９ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を、－７０℃で反応混合物に加えた。反応混合物を、－７０℃でさらに５分間撹拌し、続いて２時間かけて室温まで温めながら撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、１０～２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、黄色固体として標題の化合物（６．０ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｄ３ＮＯ２に関する質量計算値 ２３４．１；ｍ／ｚ 実測値 ２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－フェニル－６，６－ビス－（メチル－ｄ３）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ－イソプロピルアミン（３．５９ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）の冷却された（－７０℃）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１１．３ｍＬ、ＴＨＦ中の２．５Ｍ、２８．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、－７０℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－フェニル－６－（メチル－ｄ３）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オン（３．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、－７０℃で反応混合物溶液に加えた。反応混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。ＣＤ３Ｉ（１．５９ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、１０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色油として標題の化合物（２．０ｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｄ６ＮＯ２に関する質量計算値 ２５１．２；ｍ／ｚ 実測値 ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．６－（ヒドロキシメチル）－３，３－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－オン。ジクロロメタン（８ｍＬ）中の３－フェニル－６，６－ビス（メチル－ｄ３）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピリジン－５（３Ｈ）－オン（１．２０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：１０％～３０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び（０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣ）、黄色油として標題の化合物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９Ｄ６ＮＯ２に関する質量計算値 １６３．２；ｍ／ｚ 実測値 １６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－イル）メタノール。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－（ヒドロキシメチル）－３，３－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－オン（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６９７ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＮａＯＨ（ａｑ．１５％、１０ｍＬ）でクエンチした。得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾塊を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物（４５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｆ．２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル。ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の（５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－イル）メタノール（４５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＣｂｚＣｌ（７７１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣の精製ＦＣＣ（ＳｉＯ２、１０～２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、黄色油として標題の化合物（４５０ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｄ６ＮＯ３に関する質量計算値 ２８３．２；ｍ／ｚ 実測値 ２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ．１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－カルボン酸。Ｈ２Ｏ（１．４０ｍＬ）中のＣｒＯ３（６３５ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。結果として生じる溶液を、アセトン（２５ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に加えた。反応混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、ｉ－プロパノール（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の化合物（４６０ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１５Ｄ６ＮＯ４に関する質量計算値 ２９７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３２０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｈ．５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－カルボン酸。１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を、５０ｍＬの水素化ボトルに加えた。結果として生じる混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で１６時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（１１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｉ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに５，５－ビス（メチル－ｄ３）ピペリジン－２－カルボン酸を使用し；且つ工程Ｂにおいて４－フルオロフェニルアセチレンの代わりに２－エチニル－５－フルオロピリジンを使用して、中間体１５０ 工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＤ６ＦＮ３に関する質量計算値 ３２９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６９：３－ブロモ－６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000330
 工程Ａ：（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタン－ｄ２－オール。標題の化合物を、ヨウ化メチルの代わりにＣＤ３Ｉ及びＬｉＢＨ４の代わりにＬｉＡｌＤ４を使用することを除いて、中間体５９と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１Ｄ５ＦＮ３Ｏに関する質量計算値、２６６．２ ｍ／ｚ 実測値 ２６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．メタンスルホン酸（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル－ｄ２。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタン－ｄ２－オール（２．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．７６ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＭｓＣｌ（１１．４ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、Ｎ２下にて室温で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色油として標題の化合物（７５０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｄ５ＦＮ３Ｏ３Ｓに関する質量計算値 ３４４．１、ｍ／ｚ 実測値 ３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｃ．６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。メチルエチルケトン（１５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル－ｄ２（７５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３．８０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色固体としての化合物（１９０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｄ５Ｆ２Ｎ３に関する質量計算値 ２６８．２；ｍ／ｚ 実測値 ２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－ブロモ－６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１９０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＮＢＳ（１３９ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、１０～７５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、標題の化合物（２４５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＤ５Ｆ２Ｎ３に関する質量計算値 ３４６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７０：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル。
Figure 2023541465000331
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル。ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（中間体５８、６１５ｍｇ、２．２３４ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（－７８℃）に、窒素雰囲気下にて１０分間かけてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．３５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を５０分間撹拌した後、ヨードメタン－ｄ３（０．４１７ｍＬ、６．７０２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下して加え、続いて反応混合物を環境温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による得られた残渣の精製により、白色固体として標題の化合物を得た。（５７１ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｄ３ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２９２．１；ｍ／ｚ 実測値 ２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（５７１ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（－７８℃）に、窒素雰囲気下で１０分間かけて水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．３２ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、１時間かけて環境温度まで温めた。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えて、過剰量の水素化アルミニウムリチウムを非常にゆっくりとクエンチした。反応混合物を、３０分間撹拌した後、ロッシェル塩飽和水溶液（２５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで複数回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ）による得られた残渣の精製により、白色固体として標題の化合物を得た（４５８ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３Ｄ３ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルバルデヒド。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（４８８ｍｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）及びデス－マーチンペルヨージナン（２．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。水を反応混合物に加え、得られた溶液を、ＤＣＭで複数回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による得られた残渣の精製により、黄白色固体として標題の化合物を得た（２３８ｍｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１Ｄ３ＦＮ３Ｏに関する質量計算値、２６２．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（Ｅ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルバルデヒドオキシム。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルバルデヒド（２３８ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）の溶液及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１２７ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．７２２ｍｍｏｌ）を、５０℃で５時間加熱した。反応混合物の固体を濾別し、大量のＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液を、減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（２５１ｍｇ、９９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｄ３ＦＮ４Ｏに関する質量計算値 ２７７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルバルデヒドオキシム（２５１ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）の冷却された（－１０℃）溶液に、窒素雰囲気下で塩化チオニル（１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、－１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、ＴＥＡ（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を、水で最初にクエンチした後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで複数回抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、黄灰白色固体として標題の化合物を得た（１４３ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｄ３ＦＮ４に関する質量計算値 ２５９．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１４３ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、少量ずつＮ－ブロモスクシンイミド（１０６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで温めた。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として化合物を得た（１５３ｍｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｄ３ＢｒＦ４に関する質量計算値 ３３７．０；ｍ／ｚ 実測値 ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７１：３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000332
 標題の化合物を、工程Ｃにおいてヨウ化メチルの代わりにＣＤ３Ｉを使用することを除いて、３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１、工程Ａ～Ｄ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＤ３Ｆ２Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３６０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７２：３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル－ｄ２）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000333
 標題の化合物を、工程ＢにおいてＬｉＢＨ４の代わりにＬｉＡｌＤ４；工程Ｃにおいてヨウ化メチルの代わりにＣＤ３Ｉを使用することを除いて、３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）、工程Ａ～Ｄと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＤ５Ｆ２Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３６２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７３：３－ブロモ－６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000334
 工程Ａ．６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（中間体６１ 工程Ｂ、３６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５１．７ｍｇ、２７１μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（０．４２１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を６０℃まで加熱し、６０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、１０～２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１３０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３１５．１０；ｍ／ｚ 実測値 ３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９１（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ．３－ブロモ－６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の冷却された０℃の溶液に、ＮＢＳ（８０．７ｍｇ、０．４５３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：３）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１３７ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３９３．０；ｍ／ｚ 実測値 ３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７４：３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000335
 工程Ａ．カルボノジチオ酸Ｏ－（（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）Ｓ－メチル。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メタノール（中間体６１ 工程Ｂからの生成物、３３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、ＮａＨ（１２４ｍｇ、純度６０％、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下にて２０℃で１時間撹拌し、続いて０℃まで冷却した。ＣＳ２（０．３７４ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を、冷却された反応混合物に加え、反応混合物を、Ｎ２下にて２０℃で２時間撹拌した。反応混合液を、０℃まで冷却し、ＭｅＩ（０．１５５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、１０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色固体として生成物（３１０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２Ｎ３ＯＳ２に関する質量計算値 ３５５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（８４７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（－７０℃）に、ＨＦ－ピリジン（３．８０ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、－７０℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のカルボノジチオ酸Ｏ－（（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）Ｓ－メチルの溶液を、上の反応混合物に加えた。反応混合物を、－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：２）により精製して、黄色固体として標題の化合物（２７０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦ５Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ４１１．０；ｍ／ｚ 実測値 ４１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７５：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000336
 工程Ａ．５－メチレンピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル。トルエン（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、ＫＨＭＤＳ（２９ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を、室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（５０ｍＬ）中の５－オキソピペリジン－１、２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、上の溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を、この温度で４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで温め、１４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、無色油として標題の生成物（２．４６ｇ、４５％）を得た。Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４に関するＭＳ質量計算値 ２５５．２；ｍ／ｚ 実測値 １５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．９９－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，９Ｈ）．
工程Ｂ．１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５，６－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル。ＮａＩ（７２２ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－メチレンピペリジン－１、２－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２．４６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。反応混合物を、７０℃まで加熱した。ＴＭＳＣＦ３（４．９ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を、上の反応混合物に加え、反応混合物を、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分離し、水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～１７％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色油として標題の化合物（３．１ｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ１４Ｈ２１Ｆ２Ｎ４ ３０５．１ ｍ／ｚ 実測値 ２０５．８［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．１１－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｃ．５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸。ＮａＯＨ（１．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５，６－ジカルボン酸５－ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル（３．１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、濃ＨＣｌ（３７％）でｐＨ＝５に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（２．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４に関する質量計算値 ２９１．１；ｍ／ｚ 実測値 １９２．０［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸塩酸塩。ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、４Ｍ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸（２．８ｇ、粗製物）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（２．６ｇ）を得た。Ｃ８Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２・ＨＣｌに関するＭＳ質量計算値 １９１．１；ｍ／ｚ 実測値 １９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸塩酸塩を使用し；且つ工程Ｂにおいてキシレンの代わりにオキシジベンゼンを使用して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２に関する質量計算値 ３５６．０；ｍ／ｚ 実測値 ３５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７６：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’、７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000337
 標題の化合物を、工程Ｅにおいて４－フルオロフェニルアセチレンの代わりに２－エチニル－５－フルオロピリジンを使用することを除いて、３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（中間体１７５、工程Ａ～Ｅ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ３に関する質量計算値 ２７９．１；ｍ／ｚ、実測値 ２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３７（ｍ，２Ｈ）．
中間体１７７：ラセミの３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000338
 工程Ａ：７，７－ジフルオロ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４－ジカルボン酸３－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル。
バイアルに、３，６－ジヒドロピリジン－１，２（２Ｈ）－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（５００ｍｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、７０℃まで加熱し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１５０ｍＬ、０．００１ｍｍｏｌ）を４時間かけて３０分毎に加えた後、反応は不完全であった。反応物を、室温まで一晩冷却し、続いて午前中に７０℃まで加熱し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１５０ｍＬ、０．００１ｍｍｏｌ）を、６時間かけて３０分毎に加えた。反応混合物を、ＤＣＭ／水の間で分配し、水層を、ＤＣＭ（Ｘ２）で抽出した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～１００％ ＥＡ／ヘキサン）により精製して、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４に関する質量計算値 ２９１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３１４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｂ：３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７，７－ジフルオロ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－カルボン酸。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７，７－ジフルオロ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，４－ジカルボン酸３－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（１８５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、４ＮＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水層を、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で洗浄した。次に、水層を約ｐＨ１まで酸性化し、２０％ ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（４ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得て、これを、次の工程において直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４に関する質量計算値 ２７７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３００．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程Ｃ：ラセミの５，５－ジフルオロ－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート。ＴＦＡ（１ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７，７－ジフルオロ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－カルボン酸（１２７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、水（０．４４ｍＬ）及びＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３７％、０．０８ｍＬ）中で溶解させた。得られた反応混合物に、亜硝酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏで希釈し、２０％ ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＣＮ（１．３ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡＡ（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、反応物を、Ｋ２ＣＯ３でクエンチした。２０分後、反応混合物を濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。得られた反応混合物を、水と２０％ ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭの間で分配し、水層を、２０％ ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ４に関する質量計算値 １８８．０；ｍ／ｚ 実測値 １８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：ラセミの３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７，７－ジフルオロ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－カルボン酸を使用して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２に関する質量計算値 ３４２．０；ｍ／ｚ 実測値 ３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７８：ラセミの３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000339
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりにラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート（中間体１４）及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼンを使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ～Ｂ）と同様の様式で調製した。Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ３に関する質量計算値 ３０６．０；ｍ／ｚ 実測値 ３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７９：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000340
 工程Ａ：６－オキソピペリジン－２－カルボン酸。ＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）中の６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１３．０ｇ、純度１０％）を加えた。反応混合物を、真空下で脱気し、Ｈ２で複数回パージした。反応混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物（３８０ｇ、２．５８ｍｏｌ、収率９０％、純度９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ９ＮＯ３に関する質量計算値 １４３．１；ｍ／ｚ 実測値 １４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ２．４７（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），０．７８－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４８－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．１８（ｍ，１Ｈ），０．１７－０．１５（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ：６－オキソピペリジン－２－カルボン酸エチル。ＳＯＣｌ２（２８３ｇ、２．３９ｍｏｌ、１７３ｍＬ、１．１０当量）を、ＥｔＯＨ（３．２０Ｌ）の冷却された（－５℃）溶液に滴下して加えた。反応混合物に、６－オキソピペリジン－２－カルボン酸（３２０ｇ、２．１７ｍｏｌ、純度９７％、１．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、トルエン（３．２０Ｌ）中で溶解させた。反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４６４ｇ、４．５９ｍｏｌ、６３８ｍＬ、２．１２当量）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、黄色油として標題の化合物（３８１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３に関する質量計算値 １７１．１；ｍ／ｚ 実測値 １７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．７０（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．１７（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ：６－オキソピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル。トルエン（３．６０Ｌ）中の６－オキソピペリジン－２－カルボン酸エチル（３８０ｇ、２．００ｍｏｌ、純度９０．０％、１．００当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１２．２ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＢｏｃ２Ｏ（６５４ｇ、３．００ｍｏｌ、６８８ｍＬ、１．５０当量）を２０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１で溶出される）、黄色油として標題の化合物（３８０ｇ、１．３６ｍｏｌ、収率６８．０％、純度９７．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ５に関する質量計算値 ２７１．１；ｍ／ｚ 実測値 １７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．６４－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｄ：３，４－ジヒドロピリジン－１，２（２Ｈ）－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル。トルエン（１．９０Ｌ）中の６－オキソピペリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（１８９ｇ、６７５ｍｍｏｌ、純度９７％、１．００当量）の溶液に、ＬｉＥｔ３ＢＨ（１．００Ｍ、７４３ｍＬ、１．１０当量）を－５０℃で加えた。反応混合物を、－５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に、ＤＩＰＥＡ（３７５ｇ、２．９１ｍｏｌ、５０６ｍＬ、４．３０当量）、ＴＦＡＡ（２１２ｇ、１．０１ｍｏｌ、１４０ｍＬ、１．５０当量）及びＤＭＡＰ（１．２４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を－５０℃で加えた。反応混合物を、２０℃まで温め、２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を、水（２．００Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水（２．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１で溶出される）、黄色油として標題の化合物（３０３ｇ、１．１６ｍｏｌ、収率８６％、純度９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４に関する質量計算値 ２５５．２；ｍ／ｚ 実測値 １５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８９－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｅ：２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル。トルエン（１．００Ｌ）中の３，４－ジヒドロピリジン－１，２（２Ｈ）－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（５０．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ、純度９８％、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（１．００Ｍ、５７５ｍＬ、３．００当量）及びトルエン（１００ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（３０８ｇ、１．１５ｍｏｌ、９２．９ｍＬ、６．００当量）をＮ２下にて－３０℃で加えた。反応混合物を、－１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２．００Ｌ）でクエンチし、濾過し、有機層を分離した。有機層を、塩水（２．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／５で溶出される）により精製して、黄色油として標題の化合物（９５．２ｇ、３０７ｍｍｏｌ、収率８０％、純度８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４に関する質量計算値 ２６９．３；ｍ／ｚ 実測値 １７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．４８－４．０１（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．３４（ｍ，９Ｈ），１．２１－１．０５（ｍ，５Ｈ），０．７６－０．６９（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．１３（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｆ：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸。ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中の２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（９５．２ｇ、３０７ｍｍｏｌ、純度８７％、１．００当量）の混合物に、ＮａＯＨ（２．００Ｍ、６１５ｍＬ、４．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、水（２．００Ｌ）中で溶解させた。ｐＨを、ＡｃＯＨを継続的に加えることにより、４～５に調整した。反応混合物を、ジクロロメタン（１．００Ｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物（９４．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４に関する質量計算値 ２４１．１；ｍ／ｚ 実測値 １４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．１（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．２５－１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．２２（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｇ：５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート。ＴＦＡ（５６１ｇ、４．９３ｍｏｌ、３６４ｍＬ、１４．５当量）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸（８２．０ｇ、３３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、Ｈ２Ｏ（３１４ｍＬ）及びＨＣｌ（６６．９ｇ、６７９ｍｍｏｌ、６５．６ｍＬ、純度３７．０％、２．００当量）中で溶解させた。反応混合物に、ＮａＮＯ２（３５．１ｇ、５０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２０℃で加えた。反応混合物を、２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、メタノール／ジクロロメタン＝１／４（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＣＮ（８４０ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物に、ＴＦＡＡ（４２８ｇ、２．０４ｍｏｌ、２８３ｍＬ、６．００当量）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、メタノール／ジクロロメタン＝１／４（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油として標題の化合物（１８．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２に関する質量計算値 １５２．１；ｍ／ｚ 実測値 １５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ：５－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン。ＴＨＦ（１．８５Ｌ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン（１８５ｇ、１．０５ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（２０６ｇ、２．１０ｍｏｌ、２９１ｍＬ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＣｕＩ（４０．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）を２０℃で加えた。反応混合物を、Ｎ２で３回パージした。混合物に、ＤＩＥＡ（２７１ｇ、２．１０ｍｏｌ、３６６ｍＬ、２．００当量）を２０℃で加えた。反応混合物を、６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を、水（１．５０Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２．００Ｌ＊２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（３．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０で溶出される）、褐色油として標題の化合物（２４０ｇ、１．２１ｍｏｌ、収率５８％、純度９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１２ＦＮＳｉに関する質量計算値 １９３．１；ｍ／ｚ 実測値 １９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｉ：２－エチニル－５－フルオロピリジン。キシレン（１５０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（７２．０ｇ、３６３ｍｍｏｌ、純度９７．６％、１．００当量）及びＫＯＨ（１．３０Ｍ、２７９ｍＬ、１．００当量）の混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を、分離した。有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、キシレン中の標題の化合物（４４ｇ）の溶液を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＦＮに関する質量計算値 １２１．０；ｍ／ｚ 実測値 １２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｊ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。キシレン（５０．０ｍＬ）中の５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート（１８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－エチニル－５－フルオロピリジン（４２．９ｇ、３５４ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、１５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶出される）、褐色油として標題の化合物（１０．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、収率２７％、純度９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ３に関する質量計算値 ２２９．１；ｍ／ｚ 実測値 ２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，１Ｈ）１．０９－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｋ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、純度９７％、１．００当量）及びＮＢＳ（９．７９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶出される）、８．９０ｇ（６９％）の標題の化合物を得た。ＳＦＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ２に関する相Ａ及びＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）に関する相Ｂ；勾配溶出：ＣＯ２中のＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）５％から４０％ 流速：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡカラム温度：３５Ｃ；背圧：１００Ｂａｒ）３．６０ｇ（４０％）の標題の化合物；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３０７．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，１Ｈ）；及び４．００ｇ（４５％）の（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８０）。
中間体１８０：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000341
 標題の化合物を、（中間体１７９）のＳＦＣを介して単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ３０７．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，１Ｈ）．
中間体１８１：ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000342
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりにラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－６，６－ジフルオロ－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］［１，２，３］オキサジアゾロ［３，４－ａ］ピリジン－７－イウム－３－オラート（中間体１４）及び２－エチニル－５－フルオロピリジンの代わりに１－エチニル－４－フルオロベンゼンを使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、工程Ａ～Ｂ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３に関する質量計算値 ３４３．０；ｍ／ｚ 実測値 ３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８２：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000343
 工程Ａ：７，７－ジフルオロ－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル。ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の３，４－ジヒドロピリジン－１，２（２Ｈ）－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（中間体１７９、工程Ｄ、１１０ｇ、４２２ｍｍｏｌ、純度９８％）、ＮａＩ（１３９ｇ、９２８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（１５０ｇ、１．０６ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で６０℃まで３時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／０で溶出される）により精製して、黄色油として標題の化合物（１００ｇ、収率７３％、純度９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４に関する質量計算値 ３０５．１；ｍ／ｚ 実測値 ２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５９－４．７０（ｍ，１Ｈ）４．１４－４．２４（ｍ，２Ｈ）３．２２－３．３５（ｍ，１Ｈ）１．６２－２．００（ｍ，５Ｈ）１．４３－１．５１（ｍ，９Ｈ）１．２４－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｂ．（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。標題の化合物及びそのエナンチオマー（実施例１８３）を、工程Ｆにおいて２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル（中間体１７９、工程Ｅ）の代わりに７，７－ジフルオロ－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２，３－ジカルボン酸２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチルを使用すること及び工程ＫにおいてＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ２に関する相Ａ及びＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）に関する相Ｂ；勾配溶出：ＣＯ２中のＭｅＯＨ（０．０５％ ＤＥＡ）５％から４０％ 流速：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡカラム温度：３５Ｃ；背圧：１００Ｂａｒ）の代わりに使用することを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７９）、工程Ｆ～Ｋと同様の様式で作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３に関する質量計算値 ３４３．０；ｍ／ｚ 実測値 ３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．４４，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８８，６．２４Ｈｚ，１Ｈ）２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．６９－２．８０（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｄｄｔｄ，Ｊ＝１４．１５，１１．３２，５．６０，５．６０，２．８１Ｈｚ，１Ｈ）２．１２－２．２４（ｍ，２Ｈ）；及び（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８３）。
中間体１８３：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000344
 標題の化合物を、中間体１８２のＳＦＣを介して単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３に関する質量計算値 ３４３．０；ｍ／ｚ 実測値 ３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０－８．６６（ｍ，１Ｈ）７．９３－８．０８（ｍ，１Ｈ）７．４３－７．５２（ｍ，１Ｈ）４．１６－４．３８（ｍ，１Ｈ）２．８０－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．６７－２．７９（ｍ，１Ｈ）２．３５－２．４７（ｍ，１Ｈ）２．１４－２．２２（ｍ，２Ｈ）．
中間体１８４：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４，７，７－ｄ４。
Figure 2023541465000345
 工程Ａ：２－（ベンジルオキシ）－２，２－ジ－Ｄ－酢酸。Ｎａ（６２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ＣＤ３ＯＤ（１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、２－（ベンジルオキシ）酢酸メチル（５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。反応混合物を、７０℃で４８時間撹拌した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、別の１０ｍＬのＣＤ３ＯＤを加えた。反応混合物を、７０℃でさらに１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（４．５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）．
工程Ｂ：２－（ベンジルオキシ）－２，２－ジ－Ｄ－酢酸メチル。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－２，２－ジ－Ｄ－クロロ酢酸（４．８ｇ、粗製物）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。結果として生じる混合物を１６時間撹拌し、続いて室温まで徐々に温めた。次に、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（２．８ｇ、粗製物、収率５３％、純度約９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｃ：１－（ベンジルオキシ）－２－（メチル－ｄ３）プロパン－１，１，３，３，３－ｄ５－２－オール。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－２，２－ジ－Ｄ－酢酸メチル（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、メチル－ｄ３マグネシウムヨージド（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、エトキシエタン中の１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製して、標題の化合物（３００ｍｇ、粗製物、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｄ：２－（メチル－ｄ３）プロパン－１，１，３，３，３－ｄ５－１，２－ジオール。１－（ベンジルオキシ）－２－（メチル－ｄ３）プロパン－１，１，３，３，３－ｄ５－２－オール（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＥＡ（５０ｍＬ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を、１００ｍＬの水素化ボトルに加えた。結果として生じる混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。パッドを、ＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の生成物（７５０ｍｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｅ：４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル－１，１，３，３，３－ｄ５。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－（メチル－ｄ３）プロパン－１，１，３，３，３－ｄ５－１，２－ジオール（７００ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．９６ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．６３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）により精製して、黄色油として化合物（１．０ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｆ：２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル－ｄ２）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジンジクロロメタン（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｄ－ピラゾール－５－イル）メタノール（中間体３６、３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３．１４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．４８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、（溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（４．０ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｄ２ＦＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３０９．２ ｍ／ｚ、実測値 ３１０．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，７Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｇ：１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メチル－ｄ３）プロパン－１，１，３，３，３－ｄ５－２－オール。ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル－１，１，３，３，３－ｄ５（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル－ｄ２）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（９８１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５２６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を介して０．５時間１２０℃で加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～０：１）により精製して、透明な油として化合物（４００ｍｇ、粗製物、４６％）を得た。
工程Ｈ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４，７，７－ｄ４。ＫＯＨ（３２８ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）を、ジオキサン（８ｍＬ）中の１－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メチル－ｄ３）プロパン－１，１，３，３，３－ｄ５－２－オール（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（４１８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、同じ反応物の追加のバッチと合わせた。合わせた反応混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）により精製して、白色油として標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ４Ｄ１０ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２５７．２；ｍ／ｚ 実測値 ２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｉ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４，７，７－ｄ４。ＮＢＳ（９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４，７，７－ｄ４（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の０℃（氷／水）溶液に加えた。反応混合物を、０．５時間撹拌し、室温まで温めた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を、反応混合物に加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）により精製して、褐色油として粗製の標題の化合物（０．１９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ３ＢｒＤ１０ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３３５．０９；ｍ／ｚ 実測値 ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８５：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000346
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４）の代わりに３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３）を使用することを除いて、中間体１１５、工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦ４Ｎ２Ｏに関する質量計算値、３７８．０；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８６：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000347
 工程Ａ．１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン。１－ブロモプロパン－２－オン（２．０２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（中間体３５、２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）からなる混合物に加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製して、黄色油として標題の化合物（１．５ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３６３．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１，１，１－トリフルオロ－３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール。ＴＭＳＣＦ３（２．４５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オン（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。ＴＢＡＦ（５．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、５．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で滴下して加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（１．４ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ２に関する質量計算値 ３１９．１ ｍ／ｚ 実測値 ３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＫＯＨ（７４３ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－３－（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１．０ｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３０１．２ ｍ／ｚ 実測値 ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＮＢＳ（６５０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製して、黄色固体として生成物（１．２ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３７９．０ ｍ／ｚ 実測値 ３８１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８７：（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000348
 標題の化合物を、キラルＳＦＣ精製（固定相：Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩセルロースＢ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２；流速 ４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニターする）により精製して、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３７９．０ ｍ／ｚ 実測値 ３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８８：（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000349
 標題の化合物を、キラルＳＦＣ精製（固定相：Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩセルロースＢ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２；流速 ４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニターする）により精製して、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＦ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３７９．０ ｍ／ｚ 実測値 ３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８９：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000350
 工程Ａ：１－（ベンジルオキシ）プロパン－３，３，３－ｄ３－２－オール。メチル－ｄ３－マグネシウム－ヨージド（６７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）からなる０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いて室温で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（３．８ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ：１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オン－３，３，３－ｄ３。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）プロパン－３，３，３－ｄ３－２－オール（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。デス－マーチン（１１．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、続いて得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、無色油として標題の化合物（３．４ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）．
工程Ｃ：２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－３，３，３－ｄ３－２－オール。ＴＭＳＣＦ３（５．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を、１，２－ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－オン－３，３，３－ｄ３（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。反応混合物を、室温で５分間撹拌し、続いてＴＢＡＦ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、上の混合物に滴下して加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（２．７ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｄ：３，３，３－トリフルオロ－２－（メチル－ｄ３）プロパン－１，２－ジオール。２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－３，３，３－ｄ３－２－オール（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、乾燥Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０ｗｔ．％）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の溶液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下にて５０℃で３６時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、無色油として標題の化合物（１．４ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｅ：４－メチルベンゼンスルホン酸３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル。ＴｓＣｌ（２．４３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－（メチル－ｄ３）プロパン－１，２－ジオール（１．２５ｇ、粗製物）、ＴＥＡ（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０５ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物（１．７５ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｆ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の２－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－フルオロピリジン（中間体３５、１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（８０５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル（１．７５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（３２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８Ｄ３Ｆ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３０４．１０；ｍ／ｚ 実測値 ３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０４（ｍ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｇ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２８０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（３５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７Ｄ３ＢｒＦ４Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３８２．０１；ｍ／ｚ 実測値 ３８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ）．
中間体１９０：３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。
Figure 2023541465000351
 工程Ａ．１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル。ＴＢＳＣｌ（９．７４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１－ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸メチル（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（８．８０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製して、無色油として標題の化合物（５．７ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３４－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ．（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタノール。ＤＩＢＡＬ－Ｈ（５０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル（５．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）からなる０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。反応混合物を、０℃（氷／水）で２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３０ｇ）を、混合物に０℃（氷／水）で少量ずつ加え、続いて１時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、無色油として標題の化合物（２．８ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８０－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｃ．１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル。ＤＩＡＤ（４．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メタノール（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（２．６８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）からなる０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、０．５時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いてこの温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（２．６ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値 ４１９．２；ｍ／ｚ 実測値 ４２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール。ＬｉＡｌＨ４（５２０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（２．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、０℃（氷／水）で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）を、０℃（氷／水）で反応混合物に滴下して加え、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）を混合物に加えた。次に、ＭｇＳＯ４（３ｇ）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌した。結果として生じるものを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の化合物（２ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ３７７．２ ｍ／ｚ 実測値 ３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．１－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロプロパノール。ＴＢＡＦ（１０．６ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）メチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（２ｇ）の溶液に加えた。結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：２）により精製して、白色固体として標題の化合物（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２６３．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＫＯＨ（１．２８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（（３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）シクロプロパノール（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（６５０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｇ．３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。ＮＢＳ（５２５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（８００ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２３．０；ｍ／ｚ 実測値 ３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９１：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。
Figure 2023541465000352
 工程Ａ．２－（ベンジル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－ヒドロキシプロパン酸メチル。Ｋ２ＣＯ３（６．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパン酸メチル（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロパ－１－イン（８．５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊を、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、無色油として標題の化合物（１０．８ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３に関する質量計算値 ２４７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３８－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７２（ｍ，７Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｂ．４－ベンジル－６－メチレンモルホリン－３－カルボン酸メチル。Ａｇ２ＣＯ３（１１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中の２－（ベンジル（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）－３－ヒドロキシプロパン酸メチル（９．８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊を、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製して、無色油として標題の化合物（５．７ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３に関する質量計算値 ２４７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｃ．７－ベンジル－１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸メチル。ＮａＩ（１．７４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（８．９ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－ベンジル－６－メチレンモルホリン－３－カルボン酸メチル（５．７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製して、標題の化合物を得て、これをさらに、Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８、４０ｍｍ×１５０ｍｍ×５μｍカラムを使用する分取ＨＰＬＣ（溶離液：４８％～７８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）により精製して、黄色油として標題の化合物（１．２７ｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３ ２９７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｄ．１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸メチル。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７－ベンジル－１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸メチル（１．７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２（９００ｍｇ、２０％）の溶液を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて室温で３時間撹拌した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、ＴＨＦ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させて、褐色油として標題の化合物（１．２ｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３に関する質量計算値 ２０７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸。ＮａＯＨ（４６７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸メチル（１．２０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で溶解させ、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。水層（１ｇ、水（１５ｍＬ）中の粗製物）を、さらなる後処理を伴わずに直接的に次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９Ｆ２ＮＯ３に関する質量計算値 １９３．１；ｍ／ｚ 実測値 １９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。標題の化合物を、工程Ａにおいて（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸の代わりに１，１－ジフルオロ－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸を使用すること；及び工程Ｂにおいて４－フルオロフェニルアセチレンの代わりに２－エチニル－５－フルオロピリジンを使用して、（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ２８１．１；ｍ／ｚ 実測値 ２８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６１（ｍ，
中間体１９２：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000353
 標題の化合物を、工程Ｄにおいて１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりに１，３－ジブロモブタンを使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９、工程Ａ～Ｅ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏに関する質量計算値 ３１１．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：－１２７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．
中間体１９３：３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000354
 工程Ａ．ジメタンスルホン酸２，２－ジフルオロプロパン－１，３－ジイル。ＭｓＣｌ（６．５４ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロプロパン－１，３－ジオール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴下して加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物（４．０ｇ、８４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．４５（ｔｔ，Ｊ＝２．５，１１．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｂ．６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（中間体４４ 工程Ａ、５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びジメタンスルホン酸２，２－ジフルオロプロパン－１，３－ジイル（８３３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０～１：５）により精製して、白色固体として標題の化合物（２５０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏに関する質量計算値 ２５４．１；ｍ／ｚ 実測値 ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。ＮＢＳ（１７６ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２５０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０～１：３）により精製して、黄色固体として標題の化合物（３００ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏに関する質量計算値 ３３２．０；ｍ／ｚ 実測値 ３３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９４：３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000355
 工程Ａ．２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。１，３－ジブロモ－２，２－ジメチルプロパン（１．０９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２７、工程Ａ、６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＬｉＣｌ水溶液（１５ｍＬ、１Ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として標題の化合物（７００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ２４６．１；ｍ／ｚ 実測値 ２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。トリフルオロメタンスルホン酸（０．２５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（７００ｍｇ）及びＮＢＳ（６１２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の０℃（氷／水）溶液に滴下して加えた。反応混合液を、０℃（氷／水）で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ３２４．０；ｍ／ｚ 実測値 ３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９５：３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000356
 工程Ａ：ジメタンスルホン酸シクロプロパン－１，１－ジイルビス（メチレン）。ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のシクロプロパン－１，１－ジイルジメタノール（１０ｇ、９８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（５４．４ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（２２．７ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応物を、室温まで温め、さらに２時間撹拌した後、水を加え、得られた固体を、濾過を介して回収して、標題の化合物（１４．４８ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２２（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｓ，４Ｈ）．
工程Ｂ：２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
ＤＭＦ（３１ｍＬ）中の５－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１２７、工程Ａ、３．０７ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。ジメタンスルホン酸シクロプロパン－１，１－ジイルビス（メチレン）（４．０１ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、反応混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し；得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油（１３．７ｇ）を得た。次に、ＤＣＭを加えることによって沈殿を形成させて、これを濾過により単離した。固体を、最小量のＤＣＭで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、標題の化合物（９６３ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏに関する質量計算値、２４４．１；ｍ／ｚ 実測値、２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（９６０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７０７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、茶色がかった固体として標題の化合物（１．０７ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏに関する質量計算値、３２２．０；ｍ／ｚ 実測値、３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９１－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．００－０．７５（ｍ，４Ｈ）．
中間体１９６：３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000357
 工程Ａ：２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。ＤＭＦ中の５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１１９、工程Ｃ、６０８ｍｇ、３．３９４ｍｍｏｌ）、ジメタンスルホン酸シクロプロパン－１，１－ジイルビス（メチレン）（中間体１９５、工程Ｂからの生成物、１．０５２ｇ、４．０７２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．３１７ｇ、１０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、塩水を反応混合物に加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ｈｅｘ／（ＥｔＯＡｃ／１０％ ＭｅＯＨ））により精製して、標題の化合物（５６３ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ３Ｏに関する質量計算値、２４５．１；ｍ／ｚ 実測値、２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。ＤＭＦ（１３．９ｍＬ）中の２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（５６３ｍｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４２５ｍｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、２．５時間かけて室温まで温め、続いて塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ｈｅｘ／（ＥｔＯＡｃ／１０％ ＭｅＯＨ））により精製して、黄色固体として標題の化合物（５８７ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値、３２３．０；ｍ／ｚ 実測値、３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９７：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000358
 工程Ａ：ビス（４－メチルベンゼンスルホン酸）（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１，１－ジイル）ジメタノール（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、塩化トシル（３．４３９ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、冷浴から取り外し、１時間撹拌した。次に、反応混合物を、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１．３６ｇ、４２％）を得た。
工程Ｂ：２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－（４－フルオロフェニル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１１９、工程Ｃ、５００ｍｇ、２．８０６ｍｍｏｌ）、ビス（４－メチルベンゼンスルホン酸）（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）（中間体１９７、工程Ａからの生成物、１．３６４ｇ、３．０５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２８６ｇ、７．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、６８℃で２０時間加熱した。次に、水を加え、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ｈｅｘ／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により精製して、標題の化合物（４８７ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏに関する質量計算値、２８０．１；ｍ／ｚ 実測値、２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。ＤＭＦ中の２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（４８７ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３２５ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）を３回で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、続いて塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ｈｅｘ／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により精製して、標題の化合物（５８０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏに関する質量計算値 ３５８．０；ｍ／ｚ 実測値 ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９８：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000359
 工程Ａ：２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン（中間体１１９、工程Ｃ、４３５ｍｇ、２．４２８ｍｍｏｌ）、ビス（４－メチルベンゼンスルホン酸）（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）（中間体１９７ 工程Ａからの生成物）１．１８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９４８ｇ、５．９７９ｍｍｏｌ）の溶液を、６８℃で２０時間加熱した。次に、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ｈｅｘ／（ＥｔＯＡｃ／１０％ ＭｅＯＨ））により精製して、標題の化合物（４８３ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏに関する質量計算値、２８１．１；ｍ／ｚ 実測値、２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（４３２ｍｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２８７ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、１．５時間かけて室温まで温め、続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ｈｅｘ／（ＥｔＯＡｃ／１０％ ＭｅＯＨ））により精製して、標題の化合物（４１０ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３５９．０；ｍ／ｚ 実測値 ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９９：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オール。
Figure 2023541465000360
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オールＤＭＦ（３．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－［［３－（５－フルオロ－２－ピリジル）－１ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ］－ジメチル－シラン（中間体３５、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、２－（クロロメチル）－２－メチルオキシラン（７９μＬ、ｄ＝１．０５７ｇ／ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた褐色懸濁液を、室温で１８時間撹拌し；続いて５０℃で２時間加熱した後、１２０℃で１０分間マイクロ波照射により加熱した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、水層をさらに、ＤＣＭ／ＩＰＡ（４／１、５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝０～５０％）により精製して、白色固体として標題の化合物（４０ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ２６３．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｄｔ，Ｊ＝３．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ：３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オール。ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オール（５７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を室温で一度に加えた。１時間後、別の１当量のＮＢＳ（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及び別の１当量のＮＢＳ（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０～５０％）により精製して、無色油として標題の化合物 ８３ｍｇ（１００％、純度８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ３４１．０；ｍ／ｚ 実測値 ３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２００：ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン。
Figure 2023541465000361
 工程Ａ：ｃｉｓ－シクロプロパン－１，２－ジイルジメタノール。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（１０．０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、Ｎ２下でＬｉＡｌＨ４（８．５０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、反応混合物を、水（９ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、９ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（１８ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、黄色油として標題の化合物（７．５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．００－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．０２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｂ．ｃｉｓ－１，２－ビス（ブロモメチル）シクロプロパン。乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のシクロプロパン－１，２－ジイルジメタノール（２．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）からなる溶液に、ＰＰｈ３（１０．８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。反応混合物を、５℃まで冷却した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（７．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、０～５℃で少量ずつ加えた。反応混合物を、２２℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル（２５ｍＬ）で希釈し、プールされた抽出物を、５℃で冷却し、沈殿されたトリフェニルホスフィンオキシドを濾別した。濾液を蒸発乾固させて、標題の化合物（１．５ｇ、３４％）を得て、これをさらに精製することなくその後の変換において使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５５－３．４０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｃ：ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン。標題の化合物を、１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりにｃｉｓ－１，２－ビス（ブロモメチル）シクロプロパン（中間体２００、工程Ｂからの生成物）を使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３２３．０；ｍ／ｚ 実測値 ３２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０１：ｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヨード－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン。
Figure 2023541465000362
 標題の化合物を、工程Ｄにおいて１－ブロモ－３－クロロプロパンの代わりにｃｉｓ－１，２－ビス（ブロモメチル）シクロプロパン（中間体２００ 工程Ｂからの生成物）を使用することＤ及び工程ＥにおいてＮＢＳの代わりにＮＩＳを使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９、工程Ａ～Ｅ）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＦＩＮ３Ｏに関する質量計算値 ３７１．０；ｍ／ｚ 実測値 ３７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０２：４－ヨード－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000363
 工程Ａ：４－ヨードブタ－３－イン－２－オン。ＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中の４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オン（５０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＦ（４７．５ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間撹拌した。ＮＩＳ（８４ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加え（およそ半分の量）、反応物を２５℃まで発熱させた。次に、ＮＩＳの残りを、約２５℃の温度を維持しながら加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、追加のＡｇＦ（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０分間撹拌した後、追加のＡｇＦ（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物をＭＴＢＥ（６００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。ＭＴＢＥ層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮して、濁った溶液を得た。次に、追加のＭｇＳＯ４を加え、混合物を濾過して、透明な赤みがかった溶液を得て、これをさらに濃縮して、６０ｇの材料を得た。５０ｇのこの材料を、冷凍庫中に保管し、解凍時に生成物は凝固した。固体を、１０：１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃で２０分間撹拌した。次に、固体を濾過し、冷１０：１ Ｈｅｘ／ＥＡですすぎ、高真空に置いて、標題の化合物（１９．６ｇ、純度９４％、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．３５（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ．４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ヒドラジンイルピリミジン（４．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．１１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ＋２ｍＬのすすぎ）中の４－ヨードブタ－３－イン－２－オン（工程Ａ、６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＴＦＡＡ（１２．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた後、ペンタノン（９．５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃まで１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上に予め吸着させ、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥＡ ０～６０％）により精製して、標題の化合物（２．２９ｇ）を得た。次に、１．９ｇの標題の化合物を、ＡＣＮ中においてスラリーとしてシリカと１時間混合した後、濾過して、淡褐色固体として標題の化合物を得た（１．６ｇ、２０．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＩＮ３に関する質量計算値 ２５９．０；ｍ／ｚ 実測値 ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．４－ヨード－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ、７．７ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．５７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０～２０％）により精製して、橙色固体として標題の化合物を得た（２．０４ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２０ＩＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３８９．０；ｍ／ｚ 実測値 ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，２Ｈ），－０．０５（ｓ，９Ｈ）．
中間体２０３：４－クロロ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000364
 工程Ａ：４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＮＩＳ（３８．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、３００ｍＬの水に注いだ。得られた懸濁液を、濾過により単離した。濾塊を、水（１００ｍＬ×３）及びＡＣＮ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、黄色固体として標題の化合物（３０．０ｇ、８３％）を得た。
工程Ｂ：４－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。鉱油中の水素化ナトリウム（３．７２ｇ、純度６０％、９３．０ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（１９．０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を、上の混合物に０℃で加えた。結果として生じる混合物を、３時間撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～９５：５）により精製して、無色油として標題の化合物（１０ｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），０．８１（ｓ，２Ｈ），－０．０３ － －０．２１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＩＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ４０９．０；ｍ／ｚ 実測値 ４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：４－クロロ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ａｒで５分間曝気された１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（８．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリポリナン（１１．０ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ａｒでさらに５分間曝気し、続いて８０℃で８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～９：１）により精製して、褐色油として生成物（３．９ｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ２９７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），－０．０３ － －０．０６（ｍ，９Ｈ）．
中間体２０４：５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000365
 工程Ａ：３－（トリメチルシリル）プロピオールアルデヒド。窒素の不活性雰囲気下でパージされ且つ維持されたＴＨＦ（６．５０Ｌ）中のトリメチルシリルアセチレン（６５０ｇ、６．６２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．０４Ｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を－７０℃で滴下して加えた。反応混合物を、－７０～－６０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（９６７ｇ、１３．２ｍｏｌ）を、反応混合物に－４５℃で滴下して加えた。反応混合物を、－４５～－３０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸水溶液（５Ｌ、３ｗｔ％）でクエンチし、ＭＴＢＥ（３×６Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２×３Ｌ）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た（５５０ｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１９（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｂ：３－ヨードプロピオールアルデヒド。窒素の不活性雰囲気下のＡＣＮ（６．００Ｌ）中の３－（トリメチルシリル）プロピオールアルデヒド（５５０．００ｇ、４３５７．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡｇＦ（５８２．００ｇ、４５８３．３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、３０分間撹拌した。反応混合物に、ＮＩＳ（１０３１．００ｇ、４５８３．３０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２５℃で少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた固体を、濾別した。反応濾液を、ＭＴＢＥ（６Ｌ）で希釈し、水／氷（４Ｌ）でクエンチした。層を分離し、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、２０℃で濃縮して、黄色固体として標題の化合物を得た（６０５ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１４（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｃ：５－フルオロ－２－ヒドラジンイルピリミジン。窒素の不活性雰囲気下の２－クロロ－５－フルオロピリミジン（２６０ｇ、２．０ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．６０Ｌ）及びヒドラジン水和物（１．５０Ｌ、３０．９ｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を、水／氷（１Ｌ）でクエンチした。得られた固体を、濾過により回収し、オーブン中で乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た（２００ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４Ｈ５ＦＮ４に関する質量計算値 １２８．１；ｍ／ｚ 実測値 １２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（Ｅ）－５－フルオロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン。
窒素の不活性雰囲気下のＴＨＦ（３．６０Ｌ）中の３－ヨードプロピオールアルデヒド（２４０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－ヒドラジンイルピリミジン（１６２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（４Ｌ）で希釈した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ、７ｗｔ％）でクエンチした。得られた溶液を、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。有機物を、塩水（１×３Ｌ）で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１：２の比においてＥＡ：ＰＥから再結晶させて、黄色固体として標題の化合物を得た（１９０ｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＦＩＮ４に関する質量計算値 ２９０．０；ｍ／ｚ 実測値 ２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：５－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２の不活性雰囲気下の（Ｅ）－５－フルオロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン（１９０ｇ、６５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．９０Ｌ）及び３－ペンタノン（１６９ｇ、１．９６ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２０６ｇ、９８３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して加えた。反応混合物を、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、２０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で希釈した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ、７ｗｔ％）の添加によりクエンチした。得られた溶液を、ＭＴＢＥ（２×２Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機物を、塩水（１×３Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：２）により精製して、黄色固体として標題の化合物を得た（５２ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３ＦＩＮ３に関する質量計算値 ２６３．０；ｍ／ｚ 実測値 ２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Ｎ２の不活性雰囲気下のＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２９ｇ、３９５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ（４３ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、０～５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水／氷（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１５）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（２５ｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＦＩＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３９３．０；ｍ／ｚ 実測値 ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３３－８．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ），－０．００２（ｓ，９Ｈ）．
中間体２０５：５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000366
 工程Ａ．２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリミジン。Ｎ２下のＴＨＦ（６Ｌ）中の２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（６００ｇ、３．５９ｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（６３．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。クロロメチルマグネシウム（１．４５Ｌ、４．３１ｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を、０～１０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（２．６Ｌ）の添加によりクエンチし、得られた溶液を、ＭＴＢＥ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（２×５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油として標題の化合物（５５０ｇ、９４％）を得た。
工程Ｂ．５－フルオロ－２－ヒドラジンイル－４－メチルピリミジン。Ｎ２下のＥｔＯＨ（５．５Ｌ）中の２－クロロ－５－フルオロ－４－メチルピリミジン（５５０ｇ、３．７５ｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１．３３ｋｇ、２２．５ｍｏｌ、８５％）を２５℃で滴下して加えた。得られた溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた標題の化合物を、１：１の比においてＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１Ｌ）から再結晶させて、灰白色固体として標題の化合物（２５０ｇ、４７％）を得た。
工程Ｃ：（Ｅ）－５－フルオロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジンイル）－４－メチルピリミジン。
ＴＨＦ（６．６Ｌ）中の３－ヨードプロピオールアルデヒド（中間体２０４ 工程Ｂの生成物、３３０ｇ、１．８３ｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ヒドラジンイル－４－メチルピリミジン（２４８ｇ、１．７４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して加えた。得られた溶液を、２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液を、ＭＴＢＥ（７Ｌ）で希釈した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ、７ｗｔ％）で８に調整し、得られた溶液を、ＥＡ（２×３Ｌ）で抽出した。有機物を合わせ、塩水（２×３Ｌ）で洗浄し、濃縮した。標題の化合物を、５：１の比におけるＰＥ：ＥＡ（３Ｌ）から再結晶させて、褐色固体として標題の化合物（２８６ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ４に関する質量計算値 ３０４．０；ｍ／ｚ 実測値 ３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２下のＴＨＦ（５．６Ｌ）中の（Ｅ）－５－フルオロ－２－（２－（３－ヨードプロパ－２－イン－１－イリデン）ヒドラジンイル）－４－メチルピリミジン（２８６ｇ、９４１ｍｍｏｌ）及びペンタン－３－オン（２４３ｇ、２．８２ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２９６ｇ、１．４１ｍｏｌ）を１０℃で滴下して加えた。得られた溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を、２０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で希釈した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ、８ｗｔ％）で８に調整し、得られた溶液を、酢酸エチル（２×３Ｌ）で抽出した。次に、合わせた有機物を、塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を、５：１の比におけるＰＥ：ＥＡ（３Ｌ）から再結晶させて、黒色固体として標題の化合物（１７０ｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＦＩＮ３に関する質量計算値 ２７７．０；ｍ／ｚ 実測値 ２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２下のＤＭＦ（１．７Ｌ）中の５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１７０ｇ、６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｇ、１．２３ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物に、［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１０２ｇ、６１４ｍｍｏｌ）を１０℃未満で滴下して加えた。次に、得られた溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応物を、水／氷（２Ｌ）の添加によりクエンチし、得られた溶液を、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈した。層を分離し、水相を、ＥＡ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出する）により精製した。所望の画分を回収し、得られた生成物を、フラッシュ－分取－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝４：１］により精製して、淡黄色固体として標題の化合物（２５．１ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９ＦＩＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ４０７．０；ｍ／ｚ 実測値 ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２－０．９０（ｍ，２Ｈ），－０．０２（Ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：－１１７．２６．
中間体２０６：５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000367
 工程Ａ：（Ｅ）－５－フルオロ－２－（２－（４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン。
１０Ｌの四口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５Ｌ）中の５－フルオロ－２－ヒドラジニルピリミジン（中間体２０４ 工程Ｃからの生成物、２５０ｇ、１．９５ｍｏｌ）及び４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オン（３１５ｇ、２．２２ｍｏｌ、１．１５）を２５℃で入れた。次に、ＴＦＡ（４４．５ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。得られた溶液を、２５℃で４時間撹拌した。次に、得られた溶液を、ＭＴＢＥ（７Ｌ）で希釈した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ、７ｗｔ％）で８に調整し、得られた溶液を、ＥＡ（２×３Ｌ）で抽出した。次に、合わせた有機物を、塩水（２×３Ｌ）で洗浄し、濃縮した。標題の化合物を、５：１の比におけるＰＥ：ＥＡ（３Ｌ）から再結晶させて、褐色固体として標題の化合物（４６０ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ４Ｓｉに関する質量計算値 ２５０．１；ｍ／ｚ 実測値 ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－フルオロ－３－メチル－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された１０Ｌの四口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４．６Ｌ）中の（Ｅ）－５－フルオロ－２－（２－（４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン（４６０ｇ、１．７５ｍｏｌ）、ペンタン－３－オン（４５１ｇ、５．２４ｍｏｌ）の溶液に入れた。これに続いて、ＴＦＡＡ（５５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．５０）を１０℃で滴下して加えた。得られた溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を、２０℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で希釈した。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ、８ｗｔ％）で８に調整し、得られた溶液を、酢酸エチル（２×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題の化合物を、５：１の比におけるＰＥ：ＥＡ（３Ｌ）から再結晶させて、黄色固体として標題の化合物（３５０ｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｓｉに関する質量計算値 ２２３．１；ｍ／ｚ 実測値 ２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された３Ｌの四口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の５－フルオロ－３－メチル－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続いて、ＴＢＡＦ（１８４ｇ、７０５ｍｍｏｌ）を３個のバッチにおいて０℃で加えた。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を、水／氷（２Ｌ）の添加によりクエンチし、得られた混合物を、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。次に、合わせた有機物を、塩水（２×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出する）により精製して、白色固体として標題の化合物（１４８ｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＦＮ３に関する質量計算値 １５１．１；ｍ／ｚ 実測値 １５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシド。窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された３Ｌの四口丸底フラスコに、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）中の５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１４８ｇ、９７９ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続いて、３個のバッチにおいてｍ－ＣＰＢＡ（３３８ｇ、１．９６ｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた溶液を、２５℃で一晩撹拌した。固体を、濾過により回収し、ＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で１時間乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１３１ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 １６７．１；ｍ／ｚ 実測値 １６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された３Ｌの四口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシド（１３１ｇ、７８４ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続いて、３個のバッチにおいてホスホリルブロミド（４４９ｇ、１．５７ｍｏｌ）を１０℃で加えた。得られた溶液を、２５℃で５時間撹拌した。次に、反応物を、水／氷（５Ｌ）の添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３（７５０ｇ）で８に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（３×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出する）により精製して、白色固体として標題の化合物（４０ｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ２２９．０；ｍ／ｚ 実測値 ２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された１Ｌの四口丸底フラスコに、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４０ｇ、１６５ｍｍｏｌ），（＋／－）－カンファー－１０－スルホン酸（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続いて、ジヒドロピラン（６９．５ｇ、８２６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下して加えた。得られた溶液を、２５℃で３時間撹拌した。次に、反応物を、水／氷（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ、８ｗｔ％）で８に調整し、得られた溶液を、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題の化合物を、ヘキサン（５００ｍＬ）からの再結晶により精製して、白色固体として標題の化合物（２５ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ３１３．０；ｍ／ｚ 実測値 ３１４．０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ．５－ブルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＫＯＡｃ（９３６ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９７０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、Ａｒで５分間曝気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ａｒでさらに５分間曝気し、続いて９０℃で１６時間加熱した後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ＦＣＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０～１：３）により精製して、白色固体として標題の化合物（１ｇ、収率６１％、純度７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２５ＢＦＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ３６１．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０７：４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000368
 工程Ａ．４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ジフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（２．０６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、７のｐＨに達するまでＴＦＡを加えた。次に、追加のＴＦＡ（０．３１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（２．４７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１０分間撹拌し、続いて有機相を分離し、水相を、塩化メチレン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．５２（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｂ．４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。鉱油中の水素化ナトリウム（８３ｍｇ、純度６０％、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。１５分後、ＳＥＭＣｌ（３１７ｕＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）による精製により、黄色油として標題の化合物（１８０ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＦ２ＯＳｉに関する質量計算値 ３４７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０８：４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000369
 工程Ａ：（Ｚ）－５－フルオロ－４－メチル－２－（２－（４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン。Ｎ２の不活性雰囲気下のＴＨＦ（６．００Ｌ）中の４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オン（４１７．９０ｇ、２９７９．５３ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ヒドラジンイル－４－メチルピリミジン（中間体２０５ 工程Ｂからの生成物、３８５．００ｇ、２７０８．６５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（６１．７７ｇ、５４１．７３１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥＡ（５Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ、７ｗｔ％）でクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として標題の化合物（６８８ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ４Ｓｉに関する質量計算値 ２６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＴＨＦ（６．０Ｌ）中の（Ｚ）－５－フルオロ－４－メチル－２－（２－（４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン（６８８．００ｇ、２６０２．３２ｍｍｏｌ）及び３－ペンタノン（６７２ｇ、７８１４ｍｍｏｌ）の溶液（２０℃）に、ＴＦＡＡ（８１９．８５ｇ、３９０３．４８ｍｍｏｌ、１．５０）を滴下して加えた。反応混合物を、６０℃で２～３時間撹拌した。反応混合物を、２５℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（８Ｌ）で希釈した。反応混合物を、氷／ＮａＨＣＯ３水溶液（６Ｌ、７ｗｔ％）でクエンチした。得られた溶液を、ＭＴＢＥ（２×５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を、塩水（２×４Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を、１Ｌ（３Ｖ）のＰＥで希釈した。得られた固体を、濾過により回収し、５００ｍＬ（２Ｖ）の比においてＥＡから再結晶させて、淡黄色固体として標題の化合物（２００ｇ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６ＦＮ３Ｓｉに関する質量計算値 ２３７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２の不活性雰囲気下のＴＨＦ（２．００Ｌ）中の５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００．００ｇ、８４２．６２ｍｍｏｌ）の溶液（２０℃）に、ＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（１３３．００ｇ、４２２．２２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で希釈した。得られた溶液を、水／氷（２Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として標題の化合物（１２５ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８ＦＮ３に関する質量計算値 １６５．１；ｍ／ｚ 実測値 １６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシド。Ｎ２の不活性雰囲気下のＭＴＢＥ（２．５０Ｌ）中の５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１２５．００ｇ、７５６．７９ｍｍｏｌ）の溶液（２０℃）に、ｍ－ＣＰＢＡ（２６１．１９ｇ、１５１３．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。得られた固体を、濾過により回収し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標題の化合物（１１０ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 １８１．１；ｍ／ｚ 実測値 １８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２の不活性雰囲気下のＤＭＦ（１．１０Ｌ）中の５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシド（１１０．００ｇ、６０７．１６ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、ＰＯＢｒ３（２２６．２８ｇ、７８９．２９８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を、０～５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水／氷（５００ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨ値を、氷／ＮａＨＣＯ３水溶液（７ｗｔ％）で８に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、塩水（２×１．５Ｌ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＰＥ １００ｍＬ（２Ｖ）から再結晶させた。固体を、濾過により回収して、淡黄色固体として標題の化合物（５１ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ２４３．０；ｍ／ｚ 実測値 ２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２の不活性雰囲気下のＤＭＦ（４００．００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４０．００ｇ、１６３．８８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０６．８０ｇ、３２７．７７ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、ＳＥＭ－Ｃｌ（３５．５２ｇ、２１３．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水／氷（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５））により精製して、白色固体として標題の化合物（２６．１ｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＦＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３７３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７５（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，６Ｈ），１．０２－０．９０（ｍ，２Ｈ），－０．０２（ｓ，９Ｈ）．
中間体２０９：４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000370
 工程Ａ：（Ｚ）－５－フルオロ－４－メチル－２－（２－（４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン。Ｎ２の雰囲気下で、ＴＨＦ（１Ｌ）中の４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オン（３８０ｇ、２．７１ｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ヒドラジンイル－４－メチルピリミジン（中間体２０５、工程Ｂ、３５０ｇ、２．４６ｍｏｌ）及びＴＦＡ（５６ｇ、４９ｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ、７ｗｔ％）でクエンチした。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油として標題の化合物（８９５ｇ、収率６０％、純度８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ４Ｓｉに関する質量計算値 ２６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），０．２９（ｓ，９Ｈ）．
工程Ｂ：５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２の雰囲気下で、ＴＦＡＡ（５２７ｇ、５．０２ｍｏｌ、５３２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２．２５Ｌ）中の（Ｚ）－５－フルオロ－４－メチル－２－（２－（４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－イリデン）ヒドラジンイル）ピリミジン（４４２ｇ、１．６７ｍｏｌ）及び３－ペンタノン（４３２ｇ、５．０２ｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。次に、反応混合物を、６０℃で３時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を、氷／ＮａＨＣＯ３溶液（６Ｌ、７ｗｔ％）でクエンチし、得られた溶液を、ＭＴＢＥ（５×３Ｌ）で抽出した。次に、合わせた有機物を、塩水（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題の化合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、２Ｖ）から再結晶させて、淡黄色固体として標題の化合物（２２６ｇ）を得た。再結晶からの残渣をさらに、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０％～１００％）により精製して、２３６ｇの合わせた回収及び３０％の全体的な収率に関する淡黄色固体として標題の化合物（１０．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６ＦＮ３Ｓｉに関する質量計算値 ２３７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．０５－８．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，６Ｈ），０．５３（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，９Ｈ）．
工程Ｃ：５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２の不活性雰囲気下のＴＨＦ（２．２５Ｌ）中の５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２２６ｇ、９５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、４７６ｍｌ、４７６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈し、得られた溶液を、水（２Ｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２Ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として標題化合物（１６５ｇ、粗製物）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８ＦＮ３に関する質量計算値 １６５．１；ｍ／ｚ 実測値 １６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ：５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシド。Ｎ２の不活性雰囲気下のＭＴＢＥ（３．２６Ｌ）中の５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１６３ｇ、９８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（４０１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、純度８０％）を加えた。反応混合物を、２５℃で１５時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。得られた固体を濾過により回収し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標題の化合物（１５６ｇ、収率８７％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 １８１．１；ｍ／ｚ 実測値 １８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １４．６０－１２．９２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｅ：４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２の不活性雰囲気下のＤＭＦ（９００ｍＬ）中の５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシド（８８．４ｇ、４８８ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、ＰＯＢｒ３（２８５ｇ、９７６ｍｍｏｌ、１０１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。次に、反応混合物を、前のバッチと合わせ、水／氷（５Ｌ）でクエンチした。溶液のｐＨ値を、氷／ＮａＨＣＯ３溶液（７ｗｔ％）で８に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×５Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、塩水（２×５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を、石油（２００ｍＬ）でトリチュレートした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮ３に関する質量計算値 ２４３．０；ｍ／ｚ 実測値 ２４６．１ Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。Ｎ２の不活性雰囲気のＤＭＦ（２００．００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３６．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９６．１ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、ＳＥＭ－Ｃｌ（４９．２ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水／氷（１Ｌ）でクエンチし、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、塩水（２×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、前のバッチと合わせ、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０％～４％）により精製して、不純な材料を得た。不純な材料を、２５℃で２０分間石油エーテル（３０ｍＬ、０．８Ｖ）によりトリチュレートし、続いて濾過し、塊を回収した。トリチュレーションプロセスを、４回実行して、白色固体として標題の化合物（２６．８ｇ）を得た。トリチュレーションからの濾液を濃縮し、不純な材料を、２５℃で４０分間石油エーテル（５ｍＬ、０．８Ｖ）によりトリチュレートし、続いて濾過し、塊を回収した。トリチュレーションプロセスを、４回実行して、白色固体として標題の化合物（４．１ｇ）を得た。合わせた標題の化合物（３０．９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＦＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３７３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）．
中間体２１０：４－ブロモ－５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000371
 標題の化合物を、７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの代わりに４－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、中間体１９と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＦＮ２ＯＳｉに関する質量計算値 ３４４．０；ｍ／ｚ 実測値 ３４５．１［Ｍ＋Ｈ－１０６］＋。
中間体２１１：７－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000372
 標題の化合物を、７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンの代わりに７－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体１９）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ３２７．０４；ｍ／ｚ 実測値 ３２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１２：４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン。
Figure 2023541465000373
 鉱油中の水素化ナトリウム（３００ｍｇ、純度６０％、７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少量ずつ加えた。ＳＥＭ－Ｃｌ（１．４０ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で加えた。結果として生じる混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体として標題の化合物（６５０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳｉに関する質量計算値 ２９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ２９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１３：５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000374
 Ｎ２下の５－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４ 工程Ｅからの生成物、７４．６ｇ、２８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（７４６ｍＬ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１２０ｇ、１４２８ｍｏｌ、５．００当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（１０．０ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５））により精製して、白色固体として標題の化合物（４６．２ｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＦＩＮ３Ｏに関する質量計算値 ３４７．０；ｍ／ｚ 実測値 ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
中間体２１４：５－フルオロ－４－ヨード－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000375
 工程Ａ．５－フルオロ－４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。４－ヨードブタ－３－イン－２－オン（中間体２０２ 工程Ａからの生成物、４．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－ヒドラジンイルピリミジン（中間体２０４ 工程Ｃからの生成物、３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．０８９ｍＬ）を加えた。反応混合物は１時間撹拌され、濁り、続いて粘稠なスラリーになった。ＴＦＡＡ（９．７ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を加えた後、ペンタノン（７．３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上にドライロードし、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥＡ ０～６０％）により精製して、暗褐色固体を得た。固体を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中でスラリーにし、濾過し、追加のＭｅＣＮ（４ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、黄褐色固体として標題の化合物を得た（５．２ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ４に関する質量計算値 ２７７．０；ｍ／ｚ 実測値 ２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｂ．５－フルオロ－４－ヨード－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピラン（０．１４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した後、それをＥＡ／水で希釈し、水層をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を濃縮して黄色固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ ＥＡ／ｈｅｘ）により精製して、白色固体として標題の化合物（２５２ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＦＩＮ３Ｏに関する質量計算値 ３６１．０；ｍ／ｚ 実測値 ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ）．
中間体２１５：５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000376
 窒素の不活性雰囲気でパージされ且つ維持された２Ｌの四口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０５、工程Ｄからの生成物、５５ｇ、１９８．５２ｍｍｏｌ）、ＤＬ－カンファースルホン酸（６．９２ｇ、２９．７８ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。これに続いて、ジヒドロピラン（８３．５ｇ、９９２．６７ｍｍｏｌ、５．００当量）を２５℃で滴下して加えた。得られた溶液を、２５℃で３時間撹拌した。次に、反応物を、５００ｍＬの水／氷の添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３（１Ｌ、８％）で８に調整した。得られた溶液を、２×２Ｌの酢酸エチルで抽出し、２×２Ｌの塩水で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝７：３による）により、白色固体として標題の化合物を得た（５０．０１ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＦＩＮ３Ｏに関する質量計算値 ３６１．０；ｍ／ｚ 実測値 ３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ －１１８．０７．
中間体２１７：１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000377
 工程Ａ：５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル。
ＥｔＯＨ（１．２０Ｌ）中の（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシアクリル酸エチル（２１０ｇ、１．２４ｍｏｌ）及び（４－メトキシベンジル）ヒドラジン塩酸塩塩（２５８ｇ、１．３７ｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１７６ｇ、１．７４ｍｏｌ、２４２ｍＬ）を２５℃で加えた。反応混合物を、８０℃で１４時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。次に、水（１．００Ｌ）を、残留固体に加え、２時間撹拌した。次に混合物を濾過し、沈殿物を、水（３００ｍＬ＊３）で洗浄した。次に、沈殿物を、石油エーテル（１．００Ｌ）中でスラリーにし、濾過し、塊を、石油エーテル（３００ｍＬ＊３）で洗浄して、白色固体として標題の化合物（３４０ｇ、１．２４ｍｏｌ、粗製物）を得た。標題の化合物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ２７５．１；ｍ／ｚ 実測値 ２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸。ＥｔＯＨ（１．８０Ｌ）中の５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３３４ｇ、１．２１ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（９７．１ｇ、２．４３ｍｏｌ、２当量）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を２０℃で一度に加えた。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、Ｈ２Ｏ（２．００Ｌ）で希釈し、ｐＨを、１８％ ＨＣｌ（約２６４ｍＬ）によりｐＨ５～６に調整した。得られた混合物を、３０分間撹拌し、続いて濾過した。得られた濾塊を、Ｈ２Ｏで洗浄した。濾塊の固体を、水中で２回スラリーにし、濾過した。得られた濾塊を、石油エーテルで洗浄して、黄色のゴム質を得た。ＥｔＯＨを得られたゴム質に加え、続いて圧力下で濃縮して、黄色固体として標題の化合物（２６５ｇ、１．０６ｍｏｌ、収率８８％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ２４７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｃ：１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン。５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２１０ｇ、８４１ｍｍｏｌ、純度９９％）を、一口丸底フラスコに加え、Ｎ２下にて１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色のゴム質を得た。得られた残渣を、２０℃で１２時間石油エーテルによりトリチュレートして、黄色固体として標題の化合物（１５０ｇ、７３８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ２０３．１；ｍ／ｚ 実測値 ２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ：（１Ｅ，３Ｅ）－１－エトキシ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミノ）ブタ－１－エン－１－オール。トルエン（１．５Ｌ）中の１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１５０ｇ、７３８ｍｍｏｌ）及び３－オキソブタン酸エチル（１３５ｇ、１．０４ｍｏｌ、１３１ｍＬ）の混合物に、ＴｓＯＨ（２．５４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＮ２下にて２０℃で一度に加えた。次に、反応混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（８２．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ３１５．２；ｍ／ｚ 実測値 ３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｅ：１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１５０ｍＬ）を、２３０℃まで加熱し、続いて（１Ｅ，３Ｅ）－１－エトキシ－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミノ）ブタ－１－エン－１－オール（４０．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１当量）を、この溶液に加えた。混合物を２４０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、２０℃で１２時間石油エーテル（２００ｍＬ）によりトリチュレートして、黄色固体として標題の化合物（３１．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に関する質量計算値 ２６９．１；ｍ／ｚ 実測値 ２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｆ：４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
トルエン（６００ｍＬ）及びＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール（６０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＢｒ３（９５．８ｇ、３３４ｍｍｏｌ、３４．０ｍＬ）を２０℃で一度に加えた。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、２０℃まで冷却し、冷水（５００ｍＬ）を２０℃で加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、淡黄色固体として標題の化合物（６０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ３３１．０；ｍ／ｚ 実測値 ３３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｇ．１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（６８８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で５分間曝気し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体を除去した。得られた濾液を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、０～１７％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題の化合物（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６ＢＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ３７９．２；実測値、３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１８：１－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000378
 工程Ａ．１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン。ヒドラジン水和物（７０．５ｇ、１．４１ｍｏｌ、６８．４ｍＬ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（Ｅ）－ブタ－２－エンニトリル（９０．０ｇ、１．３４ｍｏｌ、１０９ｍＬ）の撹拌溶液に０℃でゆっくりと（約２０分間かけて）加えた。次に、反応物を２５℃で約２時間維持した後、４－メトキシベンズアルデヒド（１９１ｇ、１．４１ｍｏｌ、１７１ｍＬ）をゆっくりと加えた（約１５分間かけて）。次に、反応物を、２５℃で約３時間維持した後、ＴＨＦを除去した。次に、粗製の材料を、ｎ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、ｎ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中のｎ－ＢｕＯＮａ（１２８ｇ、１．３４ｍｏｌ）を、２５℃で（約２０分間かけて）加えた。この混合物を、１２０℃まで約３時間加熱した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）で処理した。水層を分離し、ｐＨを、５０％ ＮａＯＨ溶液で約１４に調整した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色油として標題の化合物（１０６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏに関する質量計算値 ２１７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｅ）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミノ）ブタン酸エチル。
トルエン（５００ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５０．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（７９２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及び３－オキソブタン酸エチル（２９．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ、２９．０ｍＬ）の混合物を、脱気し、Ｎ２（Ｘ３）でパージした。次に、混合物を、Ｎ２雰囲気下にて６０℃で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を、２５℃まで冷却し、濃縮して、粗製の油を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製して、黄色油として標題の化合物（２６．９ｇ、３６％）を得た。黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に関する質量計算値 ３２９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．１－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（商標）（１４３ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を、２４０℃まで加熱し、続いて（Ｅ）－３－（（１－（４－メトキシベンジル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミノ）ブタン酸エチル（２９．１ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２４０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を２５℃まで冷却し、石油エーテル（２×５００ｍＬ）でスラリーにした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２３．１ｇ、収率９２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に関する質量計算値 ２８３．１；ｍ／ｚ 実測値 ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．Ｏ－Ｈプロトンは観測されなかった。
工程Ｄ．４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。トルエン（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（９０ｍＬ）中の１－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－オール（３０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスホリルトリブロミド（４５．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１６．１ｍＬ）を加えた。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を２５℃まで冷却し、水（４００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１５／１）により精製して、白色固体として標題の化合物を得た（２１．５ｇ、収率５７％、純度９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏに関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｅ．１－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（５５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で５分間パージし、続いてＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾塊を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（３５０ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８ＢＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ３９３．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１９：６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000379
 工程Ａ．４－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＴｓＣｌ（７００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９１．７ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。結果として生じる混合物を、１２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体として化合物（２９０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓに関する質量計算値 ３２０．０ ｍ／ｚ；実測値 ３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で４－クロロ－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２９０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、（ＢＰｉｎ）２（３４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）からなる混合物に加えた。混合物を、Ｎ２下にて９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、淡黄色固体として生成物（１５０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５ＢＮ２Ｏ４Ｓ ４１２．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
中間体２２０：３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000380
 工程Ａ．４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＮＩＳ（９．５２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５．００ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）からなる溶液に加えた。混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に冷却し、水（３００ｍＬ）に注いだ。次に、懸濁液を濾過により単離し、濾塊を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色固体として標題の化合物（７．０ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３ＣｌＩＮ３に関する質量計算値 ２７８．９；ｍ／ｚ 実測値 ２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．４０（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２２（ｍ，１Ｈ）
工程Ｂ．４－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。鉱油中の水素化ナトリウム（７４４ｍｇ、純度６０％、１８．６ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（４．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。混合物を、この温度で３０分間撹拌した。次に、ＳＥＭＣｌ（３．８０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を、上の混合物に０℃で加えた。結果として生じる混合物を、１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～９５：５）により精製して、無色油として標題の化合物（２ｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＩＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ４０９．０；ｍ／ｚ 実測値 ４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．４－クロロ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。４－クロロ－３－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．５０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリポリナン（２．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を、４０ｍＬの反応フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、Ａｒで５分間曝気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ａｒでさらに５分間曝気し、８０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～９：１）により精製して、黄色油として生成物（７００ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮ３ＯＳｉに関する質量計算値 ２９７．１；ｍ／ｚ 実測値 ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。４－クロロ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７０３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を、１００ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気した。結果として生じる混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾塊を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させ、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～９２：８）により精製して、黄色油として生成物（５６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３２ＢＮ３Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値 ３８９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２１：６－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000381
 工程Ａ．４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
ＴＦＡ（１．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、ジフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（１０．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）からなる混合物に加えた。次に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に続いてＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した後、ｔ－ＢｕＯＯＨ（２１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）による精製により、黄色固体として標題の化合物（３．０ｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＦ２Ｎ３に関する質量計算値 ２４８．０；ｍ／ｚ 実測値 ２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。鉱油中の水素化ナトリウム（５０５ｍｇ、純度６０％、１２．６ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に少量ずつ加えた。混合物を、この温度で３０分間撹拌し、続いてＳＥＭＣｌ（２．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、２時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）による精製により、黄色油として標題の化合物（２．６ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），－０．０２ － －０．０５（ｍ，９Ｈ）．
工程Ｃ．６－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２．６０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、（ＢＰｉｎ）２（２．７０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（８０ｍＬ）からなる混合物に加えた。混合物を、９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～８５：１５）により精製して、淡黄色固体として標題の化合物（２．３ｇ、純度６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，２Ｈ），－０．０３ － －０．０９（ｍ，９Ｈ）．
中間体２２２：５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000382
 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５６ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４、１．５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル（１．１６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、マイクロ波照射を介して１２０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。結果として生じる混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体として化合物（７５０ｍｇ、２１％）を得た。Ｃ１８Ｈ２９ＢＦＮ３Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値 ３９３．２ ｍ／ｚ；実測値 ３１１．９［Ｍ－Ｐｉｎ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），０．８２－０．７８（ｍ，２Ｈ），－０．０９（ｓ，１２Ｈ）．
中間体２２３：５－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000383
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０５）を使用することを除いて、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）と同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ３１ＢＦＮ３Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値 ４０７．２ ｍ／ｚ；実測値 ４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２４：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000384
 Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７７３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７４７ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で再溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、１０～５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体として標題の化合物（５０１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ２４４．１；ｍ／ｚ 実測値 ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２５：６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000385
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４）の代わりに５－ブロモ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを使用することを除いて、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９ＢＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ２５８．２；ｍ／ｚ 実測値 ２５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２６：２－（４－フルオロフェニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000386
 工程Ａ．２－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＮＩＳ（３１４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、室温で２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７９ 工程Ｃ、２００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）からなる混合物に加えた。次に、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（１８０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９Ｆ４ＩＮ２Ｏに関する質量計算値 ４１２．０；ｍ／ｚ 実測値 ４１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ．２－（４－フルオロフェニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン：塩化イソプロピルマグネシウムリチウム（１８２ｕＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ、０．３６４ｍｍｏｌ）を、－２０℃で２－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）からなる混合物に滴下して加えた。混合物を、－２０℃で３０分間撹拌した。次に、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７４ｕＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、－２０℃で混合物に加えた。結果として生じる混合物を、１６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。混合物を、メタノール（１５ｕＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（５０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１ＢＦ４Ｎ２Ｏ３に関する質量計算値 ４１２．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．
中間体２２７：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000387
 ｎ－ＢｕＬｉ（２．０６ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ）を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１、６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１３ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）からなる－７０℃（エタノール／乾燥氷）溶液に滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。次に、結果として生じる混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温め、続いてＨ２Ｏ（０．３３ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、白色固体として標題の生成物（９００ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２５ＢＦＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ３７３．２；ｍ／ｚ 実測値 ２９１．７［Ｍ－Ｐｉｎ＋Ｈ］＋。
中間体２２８：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000388
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）の代わりに２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９９）を使用することを除いて、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体２２７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＩＮ２Ｏに関する質量計算値 ３７２．０；ｍ／ｚ 実測値 ３７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２９：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000389
 工程Ａ：５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール。標題の化合物を、３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３４）の代わりに３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（中間体３３）を使用することを除いて、中間体３５と同様の様式で調製し、反応を室温まで温める代わりに０℃で維持した。反応物を、工程Ｂにおいて３０分の代わりに室温で１６時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ２ＯＳｉに関する質量計算値 ３０６．２；ｍ／ｚ 実測値 ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オール。Ｃｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－２－（メチル－ｄ３）プロピル－３，３，３－ｄ３ ４－メチルベンゼンスルホン酸（中間体８６ 工程Ｄ、２．０ｇ）の溶液に加えた。結果として生じる混合物を１３５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。得られた残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８、１５０ｍｍ×４０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：２５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５００ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１Ｄ６ＦＮ２Ｏ２に関する質量計算値 ２７０．２；ｍ／ｚ 実測値 ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
ＫＯＨ（６２５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（（３－（４－フルオロフェニル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）プロパン－１，１，１，３，３，３－ｄ６－２－オール（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（５３０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、１００℃で１６時間撹拌した後、結果として生じる混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（４００ｍｇ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｄ６ＦＮ２Ｏに関する質量計算値 ２５２．２；ｍ／ｚ 実測値 ２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、３．１７１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ、４．７６２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した後、前のバッチと合わせ、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２５ｍＬ、Ｘ３）で抽出した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１．０５ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８Ｄ６ＦＩＮ２Ｏに関する質量計算値 ３７８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を、Ｎ２下で２－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（７８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる－５℃（乾燥氷／水）溶液に滴下して加えた。反応混合物を、－５℃（乾燥氷／水）で０．５時間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、６時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製して無色固体として標題の化合物（６７０ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＢＤ６ＦＮ２Ｏ３に関する質量計算値 ３７８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２３０：リチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド。
Figure 2023541465000390
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８６）を使用することを除いて、中間体１０５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２６ＢＦＬｉＮ３Ｏ４に関する質量計算値、４０３．３；ｍ／ｚ 実測値 ２９８．２［Ｍ＋Ｈ－１０６］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），０．９４－０．７３（ｍ，１２Ｈ）．
中間体２３１：リチウム２－（２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド。
Figure 2023541465000391
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９５）を使用することを除いて、中間体１０５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５ＢＦＬｉＮ２Ｏ４に関する質量計算値 ３９４．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７１．１［Ｍ＋Ｈ－２４］＋。
中間体２３２：リチウム２－（２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド。
Figure 2023541465000392
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）の代わりに３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９６）を使用することを除いて、中間体１０５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢＦＬｉＮ３Ｏ４に関する質量計算値 ３９５．２；ｍ／ｚ 実測値 ２９０．１［Ｍ＋Ｈ－１０６］＋。
中間体２３３：２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000393
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）の代わりに３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９６）を使用することを除いて、中間体２１４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＢＦＮ３Ｏ３に関する質量計算値 ３７１．２；ｍ／ｚ 実測値 ２９０．１［Ｍ＋Ｈ－８２］＋。
中間体２３４：リチウム２－（２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド。
Figure 2023541465000394
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９７）を使用することを除いて、中間体１０５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３ＢＦ３ＬｉＮ２Ｏ４に関する質量計算値 ４３０．２；ｍ／ｚ 実測値 ３２５．１［Ｍ＋Ｈ－１０６］＋。
中間体２３５：５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000395
 乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４、５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、７００μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。塩化トリブチルスズ（４３０μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４６０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、６５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ４４ＦＮ３ＯＳｉＳｎに関する質量計算値 ５５７．２；実測値 ５７９．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２３６：５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000396
 乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０９、５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、９２０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。塩化トリブチルスズ（４５０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に一度に加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配し、水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（５６２ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、７２％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ４８ＦＮ３ＯＳｉＳｎに関する質量計算値 ５８５．３；実測値 ６０８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２３７：５－フルオロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000397
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１５）を使用することを除いて、５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）と同様の様式で調製し、一晩の代わりに１時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ４０ＦＮ３ＯＳｎに関する質量計算値 ５２５．２；実測値 ５４８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２３８：５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000398
 標題の化合物を、４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０９）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１４）を使用することを除いて、５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３６）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ４０ＦＮ３ＯＳｎに関する質量計算値 ５２５．２；実測値 ５４８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体２３９：（Ｓ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート。
Figure 2023541465000399
 水（４ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルモルホリン－３－カルボン酸塩酸塩（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３７％、２４１ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（２０９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）中で溶解させ、続いて加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後、反応物を塩水で希釈した。水相を、ＣＨＣｌ３中の２０％ ＩＰＡの混合物で５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次に、残渣を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（５７５ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、反応物を炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍＬ）でクエンチした。水相を、ＣＨＣｌ３中の２０％ ＩＰＡの混合物で６回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題の化合物（２５６ｍｇ、収率６０％）を得た。材料を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ３に関する質量計算値、１５６．１；ｍ／ｚ 実測値、１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４０：（Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000400
 標題の化合物を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２）の代わりに（Ｓ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２３９）を使用することを除いて、中間体３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ３Ｏに関する質量計算値、３１１．０；ｍ／ｚ 実測値、３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000401
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。圧力バイアル中に、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７、１２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１、１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。次に、チューブを密封し、２－メチル－２－ブタノール（３．２ｍＬ）を加えた後、水（０．８ｍＬ）を加えた。窒素を、反応混合物に通して２分間バブリングし、９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（１２６ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値、４６５．２；ｍ／ｚ 実測値、４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ジクロロメタン（３．９ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２Ｍ ＮＨ３中で溶解させ、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ方法Ｃによる精製により、標題の化合物（５８ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３３５．１；ｍ／ｚ 実測値、３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．００（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000402
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル。標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（中間体１３１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調整した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２に関する質量計算値、４８３．２；ｍ／ｚ 実測値、４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。メタノール（２ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－５（４Ｈ）－カルボン酸ベンジル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）Ｄｅｇｕｓｓａ型（１２ｍｇ）を加え、反応混合物を、Ｈ２の雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。パラジウムを濾過し、溶媒を蒸発させた。ＨＰＬＣ方法Ｃによる精製により、標題の化合物（５．７ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ７に関する質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ 実測値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．交換可能なＮ－Ｈプロトンの１つは、観測されなかった。
実施例３：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000403
 工程Ａ：４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。圧力バイアルに、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体４９、１０１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１－（フェニルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。次に、チューブを密封し、１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）を加えた後、水（１．１ｍＬ）を加えた。窒素を、反応混合物に通して２分間バブリングし、１００℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（９５ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓに関する質量計算値、４７３．１；ｍ／ｚ 実測値、４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて４５℃まで１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題の化合物（４１ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ 実測値、３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：４－（２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000404
 標題の化合物を、工程Ａにおいて－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５に関する質量計算値、３１９．１；ｍ／ｚ 実測値、３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔｔ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例５：４－（２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000405
 標題の化合物を、工程Ａにおいて－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ 実測値、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例６：４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000406
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）を使用すること及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５に関する質量計算値、３１９．１；ｍ／ｚ 実測値、３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．３８，２．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．５０，１．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例７：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000407
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ６に関する質量計算値、３２０．１；ｍ／ｚ 実測値、３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ）．
実施例８：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000408
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ 実測値、３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，５Ｈ）．
実施例９：５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000409
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）を使用することを除いて、実施例１５７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３５２．１、ｍ／ｚ 実測値 ３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１０：（Ｓ）－４－（５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン。
Figure 2023541465000410
 （Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４１、３５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１０３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＸｃｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（４．３ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を、２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中で溶解させた。二相混合物を、９０℃で２時間撹拌し、続いて１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭと水の間で分配し、水層を、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、１９．７ｍｇ（０．６３１ｍｍｏｌ、収率５４％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ４に関する質量計算値 ３１２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝５．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１：（Ｓ）－４－（５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000411
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりに（Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４１）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例２７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ５に関する質量計算値 ３３７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．９２－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２：（Ｓ）－４－（５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000412
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりに（Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４１）を使用することを除いて、（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２７）、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５に関する質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．８９－５．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３：４－（５－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000413
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－５－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．０２－５．８５（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４：４－（４，４－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000414
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－４，４－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１４２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３５６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５：４－［（６Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000415
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（Ｓ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱ではなく８０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３３３．１ ｍ／ｚ 実測値 ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６：４－［（６Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000416
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（Ｒ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱ではなく１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３３３．１ ｍ／ｚ 実測値 ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓｘｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｔｄ，Ｊ＝４．３，８．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７：４－［（６Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000417
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（Ｓ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱ではなく８０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３４７．２ ｍ／ｚ 実測値 ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８：４－［（６Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000418
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（Ｒ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱ではなく１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３４７．２ ｍ／ｚ 実測値 ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓｘｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝４．２，８．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９：４－［（６Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000419
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（６Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ 実測値、３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．６，７．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２０：４－［（６Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000420
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱ではなく１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値 ３３４．１ ｍ／ｚ 実測値 ３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔｄｄ，Ｊ＝６．７，８．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１：４－［（６Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000421
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱ではなく１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６の質量計算値 ３４８．１ ｍ／ｚ、実測値 ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｔｄ，Ｊ＝４．４，８．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２：８－［（６Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン。
Figure 2023541465000422
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（６Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに２－メトキシ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（中間体３０）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３７５．２；ｍ／ｚ 実測値、３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１８－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３：（ラセミ）２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000423
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりにラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４６）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ６に関する質量計算値、３３２．１；ｍ／ｚ 実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２４：（ラセミ）２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000424
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりにラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４６）を使用することを除いて、（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値、３４６．１；ｍ／ｚ 実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２５：（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000425
 標題の化合物を、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ６に関する質量計算値、３３２．１；ｍ／ｚ 実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６：（４ａＳ，５ａＳ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000426
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４８）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ６に関する質量計算値、３３２．１；ｍ／ｚ 実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７：（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000427
 工程Ａ：（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７、３５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６、６０．２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＸｃｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（４．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中で溶解させた。二相混合物を、９０℃で２時間撹拌し、続いて水とＤＣＭの間で分配した。水層を、２×ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を濃縮し、シリカゲル（０～１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）上で精製して、２１．０ｍｇ（収率３７％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ６ＯＳｉに関する質量計算値、４７６．２；ｍ／ｚ 実測値 ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（２１．０ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）中で溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、８．１ｍｇ（収率５３％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値；３４６．１；ｍ／ｚ 実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．５３（ｍ，１Ｈ）．生成物は、１Ｈ ＮＭＲによって観測されなかった交換可能なＮ－Ｈプロトンを含有する。
実施例２８：（４ａＳ，５ａＳ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000428
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４８）を使用することを除いて、（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値；３４６．１；ｍ／ｚ 実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．５５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：２－（３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール。
Figure 2023541465000429
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに２－（３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール（中間体１４７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｓに関する質量計算値、３２２．１；ｍ／ｚ 実測値、３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３０：２－（３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール。
Figure 2023541465000430
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに２－（３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール（中間体１４７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｓに関する質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ 実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１：４－（３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール。
Figure 2023541465000431
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに４－（３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール（中間体１０２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｓに関する質量計算値、３２２．１；ｍ／ｚ 実測値、３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３２：４－（３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール。
Figure 2023541465000432
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに４－（３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール（中間体１０２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｓに関する質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ 実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３：４－［２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000433
 圧力バイアルに、２－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１４０、１１０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１３９、１６５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．３２１ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を入れた。試薬を、１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中に入れ、バイアルを密封した。結果として生じる混合物を、マイクロ波照射を介して１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却した。結果として生じる混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、２：１、続いて１：４、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製した後、ジイソプロピルエーテルによるトリチュレーションにより、標題の化合物（２５ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４に関する質量計算値 ３３２．１；実測値 ３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１０－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４：５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000434
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体４９）を使用して、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５に関する質量計算値、３５１．１；ｍ／ｚ 実測値、３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000435
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体４９）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ 実測値、３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000436
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体４９）を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６に関する質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ 実測値、３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．９８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：４－［２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000437
 工程Ａ：４－（２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５０）を使用して、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６ＯＳｉに関する質量計算値、４９６．２；ｍ／ｚ 実測値、４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：４－［２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）中の４－（２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンに、１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。さらなる１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。塩基性分取ＨＰＬＣ方法Ｃによる精製により、標題の化合物（２９ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３６６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３８：４－［２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000438
 標題の化合物を、工程Ａにおいて６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例３７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３５２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９：（＊Ｒ）－４－［２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000439
 工程Ａ：ラセミ－４－（２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５１）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標））Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。
工程Ｂ：（＊Ｒ）－４－［２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ラセミ－４－（２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンを、ＳＦＣ方法Ｆにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として（＊Ｒ）－４－［２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５８．０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３４７．２ ｍ／ｚ 実測値 ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；及び（＊Ｓ）－４－［２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例４０、４１．９ｍｇ、１４％）
実施例４０：（＊Ｓ）－４－［２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000440
 標題の化合物を、実施例３９、工程Ｂから単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３４７．２ ｍ／ｚ 実測値 ３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１：４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン。
Figure 2023541465000441
 ３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２、３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（３０．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＸｃｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（３．９ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中で溶解させた。二相混合物を、９０℃で２時間撹拌し、その時点で、別の６０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン及び８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＣａｔａＸｃｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４を加え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭと水の間で分配し、水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ方法Ｄにより精製して、７．５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ、収率２１％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４に関する質量計算値 ３４４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４２：４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000442
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、（４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３６９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３：４－［６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000443
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標））Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びまた従来の加熱ではなく９０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３８３．１ ｍ／ｚ 実測値 ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例４４：４－（６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000444
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５３）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例２７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値、３７０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４５：４－（６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000445
 標題の化合物を、（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５３）を使用することを除いて、実施例２７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値、３８４．１；ｍ／ｚ 実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例４６：４－（５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000446
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５４）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びまた従来の加熱ではなく９０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３６９．１２ ｍ／ｚ 実測値 ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８－６．９７（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔｔ，Ｊ＝６．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４７：４－（５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000447
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びまた従来の加熱ではなく９０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３８３．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４８：４－［５，５－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000448
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５５）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びまた従来の加熱ではなく９０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３７０．１ ｍ／ｚ 実測値 ３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例４９：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000449
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５７）及び－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６に関する質量計算値 ３６２．２ ｍ／ｚ 実測値 ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．
実施例５０：４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000450
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱ではなく１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６に関する質量計算値 ３６２．１７ ｍ／ｚ、実測値 ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）．
実施例５１：（＊Ｓ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000451
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６０）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。最終化合物を、ＳＦＣ精製方法Ｇによって得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（４０．０ｍｇ、純度＞９９％、収率２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３８０．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２：（＊Ｒ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000452
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６０）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。最終化合物を、ＳＦＣ精製方法Ｇによって得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（４２．３ｍｇ、純度＞９９％、収率２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３８０．２ ｍ／ｚ 実測値 ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２４－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．
実施例５３：（＊Ｓ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000453
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱ではなく９０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））上での分取ＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１１．７ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１０．２ ｍ／ｚ 実測値 ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１６－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２７－１．８４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５４：（＊Ｒ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000454
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱ではなく９０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））上での分取ＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２４．６ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１０．１７ ｍ／ｚ 実測値 ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．００（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例５５：（＊Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000455
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６２）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％５５％～４５％５５％（ｖ／ｖ））上での分取ＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（７２．３ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４０６．２ ｍ／ｚ 実測値 ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，５Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
実施例５６：（＊Ｒ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000456
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６２）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％５５％～４５％５５％（ｖ／ｖ））上での分取ＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（９３．９ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４０６．２ ｍ／ｚ 実測値 ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，５Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
実施例５７：（ラセミ）２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000457
 標題の化合物を、工程Ａにおいて（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりにラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６３）を使用することを除いて、実施例２７、工程Ａ～Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６に関する質量計算値、３６０．２；ｍ／ｚ 実測値、３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例５８：（ラセミ）６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure 2023541465000458
 標題の化合物を、工程Ａにおいて（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりにラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６４）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例２７、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ 実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５９：（ラセミ）６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000459
 標題の化合物を、工程Ａにおいて（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４７）の代わりにラセミの（５ａＲ，６ａＳ）－３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６４）を使用することを除いて、実施例２７、工程Ａ～Ｂと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値、３９６．１；ｍ／ｚ 実測値、３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．６６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９３（ｍ，２Ｈ）．
実施例６０：（４＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000460
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１４３）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱の代わりに１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ラセミ生成物、２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ精製方法Ｅによって精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（４３ｍｇ、２５％）及びそのエナンチオマー（実施例６１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例６１：（４＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000461
 ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例６０を参照のこと、１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ方法Ｅにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（４３ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，１Ｈ）．
実施例６２：（４＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000462
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１４６）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱の代わりに１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ラセミ生成物、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２２ｍｇ、１８％）及びそのエナンチオマーを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値 ３４６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６３：（４＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000463
 ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例６２を参照のこと）を、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値 ３４６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，２Ｈ）．
実施例６４：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000464
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１４５）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱の代わりに１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３５９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例６５：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000465
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体８５）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱の代わりに１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６に関する質量計算値 ３６０．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例６６：２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000466
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１４５）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱の代わりに１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５に関する質量計算値 ３７３．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例６７：２－（４－クロロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000467
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６６）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏに関する質量計算値 ３５１．１ ｍ／ｚ 実測値 ３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例６８：２－（４－クロロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000468
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－クロロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６６）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６５．１ ｍ／ｚ 実測値 ３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６９：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000469
 Ｈ２Ｏ（０．１９ｍＬ）中のリン酸三カリウム（５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６５、７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１、１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．１９ｍＬ）を加えた。反応バイアルに蓋をし、Ｎ２で曝気することによって脱気した。混合物を、６０℃まで５時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、６ｍｇ（７６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４Ｏに関する質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ 実測値、３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．４８－１０．２３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０６－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．２７－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７０：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000470
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６５）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３３５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例７１：２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000471
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例７２：２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000472
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６７）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６９．１ ｍ／ｚ 実測値 ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例７３：２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000473
 工程Ａ：２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－ブロモ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６７、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６、２１０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、２－メチル－２－ブタノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で溶解させた。得られた混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、９０℃で１時間マイクロ波照射し、続いて減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）により精製して、標題の化合物（２００ｍｇ）を得た。
工程Ｂ：２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ／ジクロロメタン（１：３、４ｍＬ）からなる混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２Ｍ ＮＨ３で塩基性化し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ方法Ｅにより精製して、白色固体として標題の化合物（３１．１ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３８３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例７４：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000474
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにピリジン－４－イルボロン酸を使用して、実施例１工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ４Ｏに関する質量計算値、２９６．１；ｍ／ｚ 実測値、２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５８－８．５３（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ）．
実施例７５：３－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000475
 標題の化合物を、工程Ａにおいて１－（フェニルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの代わりに２－（ジフルオロメチル）－１－（フェニルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体３２）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体４９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）を使用することを除いて、実施例３、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値、３８５．１；ｍ／ｚ 実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３０（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７－７．８２（ｍ，１Ｈ）７．６９－７．７５（ｍ，１Ｈ）６．９２－７．１６（ｍ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ）４．２５－４．３１（ｍ，２Ｈ）４．１５－４．２１（ｍ，２Ｈ）．
実施例７６：２－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000476
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６８）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３３６．１ ｍ／ｚ 実測値 ３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例７７：２－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000477
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６８）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３５０．１ ｍ／ｚ 実測値 ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，３Ｈ）．
実施例７８：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000478
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ 実測値、３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．０９（ｍ，４Ｈ）．
実施例７９：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000479
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ 実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．
実施例８０：（Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチル－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000480
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体４９）の代わりに（Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６９）を使用することを除いて、実施例３、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５－１１．５１（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，３Ｈ）．
実施例８１：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000481
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７２）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱の代わりに９５℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３４９．１ ｍ／ｚ 実測値 ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８２：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000482
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱の代わりに９５℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３４９．１ ｍ／ｚ 実測値 ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000483
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７２）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱の代わりに９５℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．２ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８４：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000484
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．２ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８５：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000485
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３５０．１ ｍ／ｚ 実測値 ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８６：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000486
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７５）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）及び従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３５０．１ ｍ／ｚ 実測値 ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８７：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000487
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９４－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８８：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000488
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７２）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８９：（Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000489
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（Ｓ）－（Ｓ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２４０）を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ 実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９０：（４－（２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール。
Figure 2023541465000490
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）メタノールを使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値、３３９．１；ｍ／ｚ 実測値、３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９１：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000491
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩアミロースＡ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター上でのＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物（１４３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９２：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000492
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩアミロースＡ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター上でのＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物（１４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＳ（ＥＳＩ）に関する質量計算値：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９３：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000493
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩアミロースＡ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター上でのＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物（１７８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９４：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000494
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩアミロースＡ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター上でのＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物（２３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９５：（＊Ｒ）－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000495
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｆにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として標題の化合物（１３．１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９６：（＊Ｓ）－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000496
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）により、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｆにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として標題の化合物（１９．２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９７：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000497
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で除去して、白色固体として標題の化合物（３０．２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．２ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９８：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000498
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で除去して、標題の化合物（４０ｍｇ、粗製物）を得て、これを追加の分取ＨＰＬＣ方法Ｆにかけた。生成物を、水（１５ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２５．３ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９９：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000499
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値、４０３．１；ｍ／ｚ 実測値、４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１００：（Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000500
 標題の化合物を、実施例９９のラセミ生成物のＳＦＣ精製（固定相：Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩセルロースＢ ５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う３５％ メタノール、６５％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター）により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値、４０３．１；ｍ／ｚ 実測値、４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：（Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000501
 標題の化合物を、実施例９９のラセミ生成物のＳＦＣ精製（固定相：Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩセルロースＢ ５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う３５％ メタノール、６５％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター）により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値、４０３．１；ｍ／ｚ 実測値、４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000502
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ 実測値、４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．００（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３２，３．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０３：６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000503
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏに関する質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ 実測値、３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０４：（＊Ｓ）－６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000504
 標題の化合物を、実施例１０３のラセミ生成物のＳＦＣ精製（固定相：Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩセルロースＪ ５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う３５％ メタノール、６５％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター）により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏに関する質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ 実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：（＊Ｒ）－６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000505
 標題の化合物を、実施例１０３のラセミ生成物のＳＦＣ精製（固定相：Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩセルロースＪ ５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う３５％ メタノール、６５％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター）により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏに関する質量計算値、３６７．１；ｍ／ｚ 実測値、３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。
Figure 2023541465000506
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］（中間体８２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６１．１３ ｍ／ｚ 実測値 ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０７：２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］。
Figure 2023541465000507
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］（中間体８２）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３７５．１５ ｍ／ｚ 実測値 ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０８：（＊Ｒ）－６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000508
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｆにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５０ｍｇ、粗製物）を得た。この材料を、追加の分取ＨＰＬＣ方法Ｇにかけて、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、淡黄色固体として標題の化合物（２７．５ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７６．１４ ｍ／ｚ、実測値 ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０９：（＊Ｓ）－６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000509
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｆにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３６．９ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７６．１４ ｍ／ｚ、実測値 ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．３７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１０：（＊Ｒ）－６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000510
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として（６３ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９０．１６ ｍ／ｚ、実測値 ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１１：（＊Ｓ）－６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000511
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１と同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として（６３ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９０．１６ ｍ／ｚ、実測値 ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８８（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１２：（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000512
 工程Ａ：（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び（６＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（ラセミ）ｃｉｓ－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。（ラセミ）ｃｉｓ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを、ＳＦＣ方法Ｅにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、４３％）及び（６＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、４６％）を得た。
工程Ｂ：（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを使用して、実施例１、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．２ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１３：（６＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000513
 標題の化合物を、（６＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１１２、工程Ａ）を使用することを除いて、実施例１、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．２ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１４：（６＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000514
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（ラセミ）ｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び従来の加熱ではなく９０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＳＦＣ方法Ｄによる精製により、（６＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．２ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８ １３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１５：（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000515
 標題の化合物を、ＳＦＣ方法Ｄ及びＳＦＣ方法Ｂによって実施例１１４から単離して、標題の化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．１５ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１６：（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000516
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（６＊Ｒ，７＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた８０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．４４（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１７：（６＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000517
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（６＊Ｓ，７＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１８：（６＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000518
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（ラセミ）ｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び従来の加熱ではなく８０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１と同様の様式で調製した。工程Ｂからの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（８７ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１９：（６＊Ｓ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000519
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（ラセミ）ｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び従来の加熱ではなく８０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１と同様の様式で調製した。工程Ｂからの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（８９ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２０：２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000520
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９４）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びまた従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．１ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２１：２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000521
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９４）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３７７．２ ｍ／ｚ 実測値 ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２２：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－７，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000522
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９５）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）及びまた従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２３：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－７，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000523
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９５）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びまた従来の加熱ではなく９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．２ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２４：６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000524
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６ＯＳに関する質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ 実測値、３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２５：６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000525
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６ＯＳに関する質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ 実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２６：６，６－ジメチル－２－（オキサゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000526
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（オキサゾール－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ２に関する質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ 実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２７：６，６－ジメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000527
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ７Ｏに関する質量計算値、３４９．２；ｍ／ｚ 実測値、３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．２８（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２８：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000528
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにピリジン－４－イルボロン酸を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏに関する質量計算値、３２４．１；ｍ／ｚ 実測値、３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４２（ｍ，３Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２９：３－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000529
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに２－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（中間体２８）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏに関する質量計算値、３７４．１；ｍ／ｚ 実測値、３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝５．０３，０．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５６．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３０：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000530
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（３－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２に関する質量計算値、３５４．１；ｍ／ｚ 実測値、３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３１：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド。
Figure 2023541465000531
 標題の化合物を、２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにプロピオン酸を使用することを除いて、実施例１３５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、３９５．２；ｍ／ｚ 実測値、３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３２：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）イソ酪酸アミド。
Figure 2023541465000532
 標題の化合物を、２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにイソ酪酸を使用することを除いて、実施例１３５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、４０９．２；ｍ／ｚ 実測値、４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１３３：３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロペンアミド。
Figure 2023541465000533
 標題の化合物を、２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに３，３，３－トリフルオロプロピオン酸を使用することを除いて、実施例１３５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ２に関する質量計算値、４４９．１；ｍ／ｚ 実測値、４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３４：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド。
Figure 2023541465000534
 標題の化合物を、２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を使用することを除いて、実施例１３５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、４０７．２；ｍ／ｚ 実測値、４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｔｔ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．０６－０．７９（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３５：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド。
Figure 2023541465000535
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－アミン（中間体１０４、２９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１５．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（５８．９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。それに、別の２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１５．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ方法Ｈにより精製して、８．１ｍｇ（２１％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に関する質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ 実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３６：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド。
Figure 2023541465000536
 標題の化合物を、２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の代わりに安息香酸を使用することを除いて、実施例１３５と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ 実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３７：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000537
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（中間体２９）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４ＯＳに関する質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ 実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３８：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000538
 標題の化合物を、工程Ａにおいて１－ベンジル－４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２５）の代わりに７－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体２０）及び従来の加熱の代わりに１２０℃で２時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１５７、工程Ａと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，５Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３９：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000539
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。標題の化合物を、１－ベンジル－４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２５）の代わりに７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体１９）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ２の代わりにＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３を使用することを除いて、実施例１５７、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ６Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ４９４．２ ｍ／ｚ、実測値 ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（８０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｍ ＮＨ３で処理し、結果として生じる混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ方法Ｆにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１５．５ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４０：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000540
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び１－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１：３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000541
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３９２．２；ｍ／ｚ 実測値、３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000542
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱の代わりに１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１１Ｄ６ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７０．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）．
実施例１４３：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７，７－ｄ２。
Figure 2023541465000543
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７，７－ｄ２（中間体１４４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱の代わりに１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｄ２ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６６．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４４：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000544
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．２；ｍ／ｚ 実測値、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１６－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４５：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000545
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体９９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３７７．２；ｍ／ｚ 実測値、３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４６：２－（５－クロロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000546
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１００）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏに関する質量計算値 ３８０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４７：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000547
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．２；ｍ／ｚ 実測値、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．３８，１．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４８：４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル。
Figure 2023541465000548
 工程Ａ．４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル。４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）エチニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（中間体１３７、３５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７、３０３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びオキシジベンゼン（４ｍＬ）を、８ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を２００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により直接的に精製して、黄色油として標題の化合物（３５０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ６Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ５１８．２３ ｍ／ｚ 実測値 ５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル。４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底に加えた。結果として生じる混合物を、室温で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ方法Ｇにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、黄色固体として標題の化合物（２８．１ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３８８．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１４－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１４９：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000549
 工程Ａ：７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン。７－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２－エチニル－５－フルオロピリジン（１８５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を、４０ｍＬの密封チューブに加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄＣｌ２（Ｃｙ＊Ｐｈｉｎｅ）２（２６０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、室温まで徐々に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：３）により精製して、褐色固体として標題の化合物（１００ｍｇ、３７％）を得た。
工程Ｂ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７、８６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．５ｍＬ）を、１０ｍＬの圧力バイアルに加えた。結果として生じる混合物を、マイクロ波照射を介して１５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ方法Ｆにより精製して、純粋な生成物を得た。黄色固体としての（２０．５ｍｇ、１３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．１５ ｍ／ｚ 実測値 ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５０：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000550
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ 実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，４．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．７６，３．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５１：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４－ｄ２。
Figure 2023541465000551
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４－ｄ２（中間体１０３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）及び工程ＢにおいてＴＦＡ／ＤＣＭの代わりにＨＣｌ／ジオキサンを使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｄ２ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６６．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５２：３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000552
 ＮＢＳ（１６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１５０、３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～０：１）により精製して、淡黄色油として標題の化合物（３５ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｂｒ ｓ，６Ｈ）．
実施例１５３：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000553
 ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１５０、２．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４３９．２ｍｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（１．２５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で加えた。反応物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＨ中でスラリーにして、標題の化合物（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。母液を、さらなる精製のために貯蔵した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３７８．２；ｍ／ｚ 実測値、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５４：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000554
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３７８．２；ｍ／ｚ 実測値、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５５：３－（６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000555
 工程Ａ．３－（１－ベンジル－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。Ｈ２Ｏ（０．１３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（５ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）、リチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体１０５、７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－４－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体１３２、４１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブタノール（１ｍＬ）を加えた。反応バイアルに蓋をし、真空下で脱気し、続いてＮ２で再充填した。混合物を、７５℃まで１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、７ｍｇ（１１％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、４９４．２；ｍ／ｚ 実測値、４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－（６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。純粋なＨ２ＳＯ４（０．０９３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）中の３－（１－ベンジル－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃まで４時間加熱した。反応混合物を冷却し、続いてＮａＯＨ水溶液でクエンチし、４：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＩＰＡで抽出した。合わせた有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、アンモニアで飽和した１％メタノール／９％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、６ｍｇ（４５％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、４０４．２；ｍ／ｚ 実測値、４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，４．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．７２，２．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５６：３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000556
 標題の化合物を、工程Ａにおいて１－ベンジル－４－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体１３２）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及びリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体１０５）の代わりに１－ベンジル－３，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２４）を使用することを除いて、実施例１５５、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９２．１８ ｍ／ｚ 実測値 ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５７：３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000557
 工程Ａ：３－（１－ベンジル－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。１－ベンジル－４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２５、１００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１、１０２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１９ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）を、８ｍＬの密封チューブに加えた。混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（２１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を、追加のバッチと合わせ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、結果として生じる混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、褐色油として純粋な化合物（１２３ｍｇ）及び粗製の化合物を得て、これをさらに、分取ＨＰＬＣ方法Ｇにより精製して、褐色油として純粋な生成物（６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４８６．５２、実測値 ４８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．６８－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６Ｈ）
工程Ｂ：３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－（１－ベンジル－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１０９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ（１：１）（２ｍＬ）からなる混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、追加のバッチと合わせ、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ７～８に塩基性化した。混合物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ方法Ｇにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（５ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１６．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９６．２ ｍ／ｚ、実測値 ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，６Ｈ）．
実施例１５８：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000558
 標題の化合物を、２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１５３）の単離から貯蔵された母液のさらなる精製から得た。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ精製により精製して、標題の化合物（１１０ｍｇ、５．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３７８．２；ｍ／ｚ 実測値、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
実施例１５９：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000559
 キシレン（０．２ｍＬ）中の６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体１７、３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び７－（（５－フルオロピリジン－２－イル）エチニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体１３６、６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて凝縮した。ＲＰ ＨＰＬＣ方法Ｈによる精製により、１１ｍｇ（１６％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３７８．２；ｍ／ｚ 実測値、３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９６－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．８２，３．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６０：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000560
 ３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１５２、３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリポリナン（０．３１６ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ）及びＫ２ＣＯ３（３２．７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、１２０℃で１２時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）により精製して、依然として不純な生成物（３０ｍｇ、粗製物）を得た。クロマトグラフィー後の生成物をさらに、分取ＨＰＬＣ方法Ｇにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１２．５ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ、実測値 ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６１：２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000561
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に関する質量計算値 ３７６．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，５Ｈ），１．４０－１．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６２：２－（３－クロロピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000562
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（３－クロロピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏに関する質量計算値、３８０．８；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６３：２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000563
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９４．１４ ｍ／ｚ 実測値 ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．８０（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６４：２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000564
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６５：２－（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000565
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）ボロン酸（中間体２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、３８２．４；ｍ／ｚ 実測値、３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６６：２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000566
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ 実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６７：２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000567
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、３９６．４；ｍ／ｚ 実測値、３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６８：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000568
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに２－メトキシ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（中間体３０）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、４０５．２；ｍ／ｚ 実測値、４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１６９：（＊Ｒ）－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000569
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物を、分取ＨＰＬＣ方法Ｆにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、標題の化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７０（＊Ｓ）－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000570
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物を、分取ＨＰＬＣ方法Ｆにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、標題の化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７１：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000571
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び従来の加熱ではなく９５℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物を、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１１８．４ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３７７．１７ ｍ／ｚ 実測値 ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，３Ｈ），４．９７－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７２：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000572
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びまた従来の加熱ではなく９５℃で１時間のマイクロ波照射を除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で作製した。工程Ｂの生成物を、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体として標題の化合物（１２０．４ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３７７．１７ ｍ／ｚ 実測値 ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，３Ｈ），４．９７－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７３：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000573
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｃにより精製して、純粋な生成物を得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、標題の化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７４：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000574
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ラセミ生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｃにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１４６ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ 実測値 ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７５：４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド。
Figure 2023541465000575
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにＮ－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピコリンアミドを使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２に関する質量計算値、４３５．１；ｍ／ｚ 実測値、４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７６：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000576
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ 実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７７：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000577
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、方法ＩによるＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ 実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７８：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000578
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｉにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で除去して、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ 実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７９：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000579
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４３２．１；ｍ／ｚ 実測値、４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１６－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８０：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000580
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１１５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４３２．１；ｍ／ｚ 実測値、４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．００（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８１：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン。
Figure 2023541465000581
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン（中間体１１６）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例７３、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値 ３４９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８２：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン。
Figure 2023541465000582
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン（中間体１１７）及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例７３、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＦＮ６Ｏ２に関する質量計算値 ３５０．３；ｍ／ｚ 実測値 ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８３：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000583
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドを使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、３５３．１；ｍ／ｚ 実測値、３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１８４：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000584
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３３５．１；ｍ／ｚ 実測値、３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５－６．９６（ｍ，３Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｑｄ，Ｊ＝６．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１８５：２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000585
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ 実測値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｑｄ，Ｊ＝６．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１８６：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000586
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３３６．３；ｍ／ｚ 実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１８７：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000587
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３５０．４；ｍ／ｚ 実測値、３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８８：２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000588
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２０）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、３５４．１；ｍ／ｚ 実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８９：２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000589
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）並びに工程ＢにおいてＴＦＡ／ＤＣＭの代わりにＨＣｌ／ジオキサンを使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、３６８．１；ｍ／ｚ 実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９０：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000590
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに２－メトキシ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，５－ナフチリジン（中間体３０）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ 実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９１：（Ｒ／Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000591
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３４９．１；ｍ／ｚ 実測値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９２：（Ｒ／Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000592
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ 実測値、３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝４９．７，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９３：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000593
 標題の化合物を、（Ｒ／Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（実施例１９２）のキラル分離後に得た。精製を、２ｍＬ／分の流速での１２分間及び２２０ｎｍでのモニターによるＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う３５％ メタノール、６５％ ＣＯ２）により実施した。第２のピークは、７．１０分で溶出する。９８．８％のエナンチオマー純度。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ 実測値、３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．２７（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９４：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000594
 標題の化合物を、（Ｒ／Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（実施例１９２）のキラル分離後に得た。精製を、２ｍＬ／分の流速での１２分間及び２２０ｎｍでのモニターによるＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う３５％ メタノール、６５％ ＣＯ２）により実施した。第１のピークは、５．２９分で溶出する。９８．７％のエナンチオマー純度。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ 実測値、３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９５：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000595
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（中間体２９）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ４ＯＳに関する質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ 実測値、３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９６：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000596
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－メタン（１／１）（中間体１２２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３５０．４；ｍ／ｚ 実測値、３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９７：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000597
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－メタン（１／１）（中間体１２２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３６４．４；ｍ／ｚ 実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９８：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000598
 工程Ａ：（ラセミ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。（ラセミ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンをさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（６２．１ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３５０．１３ ｍ／ｚ、実測値 ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９９：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000599
 標題の化合物を、実施例１９８のＳＦＣ精製から白色固体として単離した（２７．５ｍｇ、１３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３５０．１３ ｍ／ｚ、実測値 ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２００：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000600
 工程Ａ：（ラセミ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。（ラセミ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンをさらに、ＳＦＣ方法Ｃによって精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５４．０ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１５ ｍ／ｚ、実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０１：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000601
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに及び６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｃにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５０．９ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１５ ｍ／ｚ、実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０２：（５＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000602
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製して、純粋な生成物を得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、標題の化合物（２５．５ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１４ ｍ／ｚ、実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０３：（５＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000603
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製して、純粋な生成物を得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３３．８ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１４ ｍ／ｚ、実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０４：（５＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000604
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｃにより精製して、純粋な生成物を得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２６．２ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．３８ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０５：（５＊Ｓ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000605
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｃにより精製して、純粋な生成物を得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２６．６ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．３８ ｍ／ｚ 実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０６：（５＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000606
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｈにより精製して、純粋な生成物を得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（６２．７ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ、実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０７：（５＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000607
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｈにより精製して、純粋な生成物を得た。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体（７２ｍｇ、粗製物）を得て、続いて分取ＨＰＬＣ方法Ｉにかけて、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５５．６ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ、実測値 ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０８：（５＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000608
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。生成物を、水（１０ｍＬ）／ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３２．８ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ、実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０９：（５＊Ｓ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000609
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｔｒａｎｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程Ｂの生成物をさらに、ＳＦＣ方法Ｄにより精製した。生成物を、水（１０ｍＬ）／ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３３．３ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．１６ ｍ／ｚ、実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１０：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６，３’－オキセタン］。
Figure 2023541465000610
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ 実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）．
実施例２１１：２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000611
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値、３９１．１；ｍ／ｚ 実測値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１２：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000612
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．４；ｍ／ｚ 実測値、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
実施例２１３：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000613
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３７７．４；ｍ／ｚ 実測値、３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ベンゼン－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），０．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例２１４：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000614
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン（中間体２９）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４ＯＳに関する質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ 実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．５９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
実施例２１５：Ｎ－（４－（２－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000615
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン（中間体１２９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドを使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２に関する質量計算値、３６６．４；ｍ／ｚ 実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１６：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン。
Figure 2023541465000616
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン（中間体１２９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３４９．４；ｍ／ｚ 実測値、３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ベンゼン－ｄ６）δ １３．７６（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．６７（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．０７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１７：２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン。
Figure 2023541465000617
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン（中間体１２９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値、３６３．４；ｍ／ｚ 実測値、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１８：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン。
Figure 2023541465000618
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン（中間体１３０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３５０．１３ ｍ／ｚ、実測値 ３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２１９：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン。
Figure 2023541465000619
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン（中間体１３０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１５ ｍ／ｚ、実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２０：７－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000620
 標題の化合物を、工程Ａにおいて中間体５２の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３８）及び中間体１８５の代わりに７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体１９１）を使用することを除いて、４－［６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（実施例２７９）、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ６に関する質量計算値 ３２０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２２１：５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000621
 工程Ａ．２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド。ｎ－ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ及びヘキサン、２．１ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９、２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４３４μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）からなる－７８℃の混合物に滴下して加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を、水（６４μＬ、３．６ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、懸濁液を濾過により単離した。濾塊を、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（４００ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２１ＢＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ３２９．２；ｍ／ｚ 実測値 ２８０．８［Ｍ－Ｐｉｎ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ）．
工程Ｂ．５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（３５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４、１５６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのフラスコに加え、得られた混合物を、２－メチル－２－ブタノール（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾塊を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮乾固させ、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、黄色固体として生成物（２２０ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ６ＯＳｉに関する質量計算値 ４６８．２；ｍ／ｚ 実測値 ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中の５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これをＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）中で懸濁させ、３０分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍカラム（溶離液：２５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、依然として不純な生成物を得た。不純な生成物をさらに、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ））上でのＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体として標題の化合物（１５．０ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３３８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２２：６－（ジフルオロメチル）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000622
 標題の化合物を、工程Ａにおいて中間体３７の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３７０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２３：１－エチル－５－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000623
 ３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１、５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を、２－メチル－２－ブタノール（０．８２ｍＬ）及び水（０．１３ｍＬ）の混合物中で懸濁させた。バイアルを窒素でフラッシングし、密封し、８５～９０℃で５．５時間予め加熱されたヒートブロック中に置いた。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（２５分間かけてＡＣＮ／ＮＨ４ＯＨ ０～１００％による塩基性ＡＱＱＵ分取）により、標題の化合物（５２．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６に関する質量計算値 ３４８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２４：３－クロロ－５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000624
 ＤＭＦ（０．８４ｍＬ）中の５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０分間撹拌した後、Ｎ－クロロスクシンイミド（１２．９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。２．２５時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（Ｘ３）で抽出し、減圧下で濃縮した。精製（ＡＣＣＱ－分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ中の０．０５％ ＴＦＡ）に続く、純粋な画分の凍結乾燥により、標題の化合物（１６．３ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ６に関する質量計算値 ３８６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２２５：４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン。
Figure 2023541465000625
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３８）を使用することを除いて、４－［６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（実施例２７９）、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値 ３３４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，５Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２２６：５－［（５Ｓ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000626
 標題の化合物を、ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１）の代わりに（Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４１）を使用することを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製し、キラルＳＦＣは実施されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ４に関する質量計算値 ３３６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５７－６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２７：５－フルオロ－４－［（５Ｓ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000627
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりに（Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４１）を使用することを除いて、４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８０）工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値、３５５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．９９－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．１１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２８：４－［（５Ｒ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000628
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（Ｒ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５０）；４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）；及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ５に関する質量計算値、３３７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２９：Ｎ－［４－［（５Ｓ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－２－ピリジル］アセトアミド。
Figure 2023541465000629
 標題の化合物を、ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１）の代わりに（Ｓ）－３－ブロモ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４１）を使用することを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製し；Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドを、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸の代わりに使用し、キラルＳＦＣは実施されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏに関する質量計算値 ３５４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．２８－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３０：４－［５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000630
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５５）；４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３５５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２３１：４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000631
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５１）；４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）；及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３４７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３２：４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000632
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５１）；４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）；及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５に関する質量計算値 ３６１．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３３：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000633
 Ｎ２で５分間曝気された２－メチル－２－ブタノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５２、２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４４ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６３２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、１時間のマイクロ波照射を利用して９０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣の精製（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：２２％～５２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣ）により、白色固体として標題の化合物（９８．１ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３４７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３４：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000634
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６に関する質量計算値 ３４８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３５：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000635
 工程Ａ．４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５２、１３５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１９、１５０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブタノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を、１０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（２７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、マイクロ波照射を介して９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～３３％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色油として標題の化合物（１０８ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２Ｓに関する質量計算値 ５１５．２；ｍ／ｚ 実測値 ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、水中の２Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を、４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）からなる混合物に加えた。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣の精製（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３３％～６３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣ）により、白色固体として標題の化合物（２９．６ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５に関する質量計算値 ３６１．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３６：５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000636
 工程Ａ．（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ボロン酸。ｎ－ＢｕＬｉ（１．８ｍＬ、ＴＨＦ中の１．６Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５２、３００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．６０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる－５℃（乾燥氷／水）溶液に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで徐々に温めた。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過により単離した。濾塊を、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、標題の化合物（４００ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
工程Ｂ．５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ボロン酸（２４０ｍｇ、粗製物）、５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４、１７２ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を、２０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、マイクロ波照射を介して９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、０～２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色油として標題の化合物（１００ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６ＯＳｉに関する質量計算値、４９６．２；ｍ／ｚ 実測値、４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。結果として生じる溶液を、室温で２時間撹拌した。反応溶液を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物を得て、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、続いてメタノール中のアンモニア ７Ｍ（２ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍカラム（溶離液：３５％～６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、依然として不純な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、依然として不純な化合物を得た。生成物をさらに、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ））上でのＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１７．６ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３６６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３７：３－クロロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000637
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の代わりに４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２３４）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ６に関する質量計算値 ３８２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２３８：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000638
 標題の化合物を、工程Ａにおいて中間体３７の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６に関する質量計算値 ３６２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１５－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２３９：６－（ジフルオロメチル）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000639
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５２）を使用すること；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例２４０：５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000640
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５２）を使用すること；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値、３８０．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
実施例２４１：４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000641
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５３）を使用すること；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ６ＦＮ５に関する質量計算値 ３５３．２；ｍ／ｚ 実測値 ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ）．
実施例２４２：４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000642
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５３）を使用すること；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｄ６ＦＮ５に関する質量計算値 ３６７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２４３：５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000643
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５４）を使用すること；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｄ６Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ）．
実施例２４４：５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000644
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５４）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ６Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３８６．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４５：４－［２－（４－フルオロフェニル）－４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000645
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５６）を使用すること；４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用すること；及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３４７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
実施例２４６：４－［２－（４－フルオロフェニル）－４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000646
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５６）を使用すること；４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用すること；及びＣｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５に関する質量計算値 ３６１．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９３（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．
実施例２４７：２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，１’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000647
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１５７）を使用すること；４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用すること；及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．７８（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４８：２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，１’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000648
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１５７）を使用すること；４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用すること；及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３５９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．３２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），０．８９－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，２Ｈ）．
実施例２４９：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，５－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－６，１’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000649
 標題の化合物を、工程Ａにおいて５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用すること；及び３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりに３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１５８）を使用することを除いて、４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８０）工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６に関する質量計算値 ３４６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０３（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２５０：（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000650
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１５９）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。キラルＳＦＣ精製（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：Ｉ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３８１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，２Ｈ）及び（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２５１）を得た。
実施例２５１：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000651
 標題の化合物を、実施例２５０のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値、３８１．１；ｍ／ｚ 実測値、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５２：（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000652
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１５９）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１７）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：Ｉ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ）））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５ ３９５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されない；及び（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２５３）を得た。
実施例２５３：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000653
 標題の化合物を、実施例２５２のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３９５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５０－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０５－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２５４：（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000654
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１６０）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。標題の化合物を、キラルＳＦＣにより精製した（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＩＰＡ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％５５％～５５％：４５％（ｖ／ｖ））：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３８２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ）；及び＊Ｒ－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２５５）。
実施例２５５：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000655
 標題の化合物を、実施例２５４のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３８２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５６：（＊Ｓ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000656
 工程Ａ．２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１６０）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ 実測値、３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（＊Ｒ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（５００ｍｇ）及びＮ－クロロスクシンイミド（２６２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で溶解させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のＮ－クロロスクシンイミド（２００ｍｇ）を加え、反応混合物及び反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。精製（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３８％～６８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ））に続いて、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ（均一濃度の溶出：Ｉ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２０％：８０％～２０％：８０％（ｖ／ｖ）））による分割により、標題の化合物及び（＊Ｒ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２５７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６に関する質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．６９（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５７：（＊Ｒ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000657
 標題の化合物を、実施例２５６のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６に関する質量計算値 ４１６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６８（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．２７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．７９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２５８：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。
Figure 2023541465000658
 標題の化合物の混合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１６０）；リチウム２－（２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３１）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）並びにＴＦＡ、アンモニア及びメタノールの代わりに保護試薬としてのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用することを除いて、５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２２１）と同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液）：超臨界ＣＯ２、３５％：６５％～３５％：６５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４００．１；ｍ／ｚ 実測値 ４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ）；及び（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２５９）を得た。
実施例２５９：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000659
 標題の化合物を、実施例２５８のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４００．１；ｍ／ｚ 実測値 ４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６０：（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000660
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］（中間体１６０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。標題の化合物及び（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２６１）を、ＳＦＣ精製（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ（溶離液：５５％～５５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ中の超臨界ＣＯ２及び０．１％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ））により単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３９６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８３－２．００（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６１：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000661
 標題の化合物を、実施例２６０のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３９６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．５３（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．８３－２．０１（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６２：（＊Ｓ）－３’－（３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］。
Figure 2023541465000662
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の代わりに＊Ｓ－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２６０）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。２時間後、追加のＮａＨ（鉱油中の６０％、０．７８当量）及びＮ－クロロスクシンイミド（０．８３当量）を加えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６に関する質量計算値 ４３０．１；ｍ／ｚ 実測値、４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９２－１．６３（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２６３：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000663
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１６０）及びリチウム２－（２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３１）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０５）を使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２２１ Ｚ５６）と同様の様式で調製した。標題の化合物及び（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２６４）を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５５％：４５％～５５％：４５％（ｖ／ｖ）））により分割した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６４：（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000664
 標題の化合物を、実施例２６３のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８３（ｍ，２Ｈ）．
実施例２６５：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000665
 標題の化合物の混合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，６’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１６０）；及びリチウム２－（２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３１）の代わりに４－ブロモ－５－フルオロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０８）を使用することを除いて、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２２１）と同様の様式で調製した。標題の化合物及び（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］（実施例２６６）を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ｉ－ＰｒＯＨ（０．１％の２５％のＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ）））により分割した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４２８．１；ｍ／ｚ 実測値 ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，５Ｈ）．
実施例２６６：（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000666
 標題の化合物を、実施例２６５のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４２８．１；ｍ／ｚ 実測値 ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．０９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，５Ｈ）．
実施例２６７：（４ａＲ，５ａＲ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000667
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１６２）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ５に関する質量計算値、３３１．１；ｍ／ｚ 実測値、３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６８：（４ａＳ，５ａＳ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000668
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１６１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ５に関する質量計算値 ３３１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６９：（４ａＲ，５ａＲ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000669
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（４ａＲ，５ａＲ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１６２）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．３３（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７０：（４ａＳ，５ａＳ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000670
 標題の化合物を、工程Ａにおいて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１６１）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７１：（４ａＳ，５ａＳ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000671
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２６）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦＮ６に関する質量計算値 ３６６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝５３．３，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７２－０．４９（ｍ，１Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２７２：（４ａＳ，５ａＳ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000672
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４８）を使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３５０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．６４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７３：（４ａＳ，５ａＳ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000673
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３７）、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４８）及びＴＦＡの代わりにジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．５８（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７４：（４ａＳ，５ａＳ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000674
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）の代わりに（４ａＳ，５ａＳ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体４８）及び５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）の代わりに５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３６）を使用することを除いて、実施例３５８と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３７８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７５：（ラセミ）２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000675
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりにラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体２１８）を使用することを除いて、実施例２８０と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ５に関する質量計算値 ３３１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．０４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７６：（３ｂ＊Ｒ，４ａ＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000676
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにラセミの（３ｂＳ，４ａＲ）－３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１６３）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。標題の化合物及び（３ｂ＊Ｓ，４ａ＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（実施例２７７）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ）））により単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７７：（３ｂ＊Ｓ，４ａ＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール。
Figure 2023541465000677
 標題の化合物を、実施例２７７のキラル精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７８：４－［５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000678
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ５に関する質量計算値 ３８７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例２７９：４－［６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン。
Figure 2023541465000679
 工程Ａ．４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン。４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体２１２、１４０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２．１２６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１５４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１．３．３ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：７０％～１００％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３５ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ６ＯＳｉに関する質量計算値 ５１４．２；ｍ／ｚ 実測値 ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－［６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン。４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに加えた。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物を得て、これをメタノール（５ｍＬ）で希釈し、メタノール中の７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で処理した。結果として生じる溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３５％～６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として標題の化合物（１２．８ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３８４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔｔ，Ｊ＝６．９，１３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２８０：４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000680
 標題の化合物を、工程Ｂにおいて２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（工程Ａからの生成物）の代わりに５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）；５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）；ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＣａｔａｃＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（登録商標）；及び１６時間の代わりに２時間の加熱を使用することを除いて、実施例２２１、工程Ｂ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ４Ｎ５に関する質量計算値 ３８７．１；ｍ／ｚ 実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．２６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８１：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン。
Figure 2023541465000681
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（２－アミノピリジン－４－イル）ボロン酸及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５７）を使用して、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５に関する質量計算値 ３３７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，３Ｈ），６．３３－６．２４（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．
実施例２８２：５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000682
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）を使用して、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３８０．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２８３：４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000683
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１６８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ６ＦＮ６に関する質量計算値 ３６８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８４：（＊Ｓ）－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（４－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000684
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにピリジン－４－イルボロン酸及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６０）を使用して、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。標題の化合物及び（＊Ｒ）－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（４－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンを、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％～４０％：６０％（ｖ／ｖ））を使用して分割した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４に関する質量計算値 ３４０．２；ｍ／ｚ 実測値 ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５１－８．３５（ｍ，３Ｈ），７．８７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８５：（＊Ｒ）－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（４－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000685
 標題の化合物を、実施例２８４のキラル精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４に関する質量計算値 ３４０．２；ｍ／ｚ 実測値 ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５４－８．３４（ｍ，３Ｈ），７．９０－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８６：（＊Ｓ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン。
Figure 2023541465000686
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（２－アミノピリジン－４－イル）ボロン酸及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６０）を使用して、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。標題の化合物及び（＊Ｒ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン（実施例２８７）を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＭｅＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５０％：５０％～５０％：５０％（ｖ／ｖ）））を使用して分割した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ５に関する質量計算値 ３５５．２；ｍ／ｚ 実測値 ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６２（ｍ，３Ｈ），６．４１－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８７：（＊Ｒ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン。
Figure 2023541465000687
 標題の化合物を、実施例２８６のキラル精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ５に関する質量計算値 ３５５．２；ｍ／ｚ 実測値 ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６６（ｍ，３Ｈ），６．３７－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８８：（ラセミ）３－（２，５－ジフルオロ－４－ピリジル）－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000688
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）ボロン酸、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６０）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を使用して、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ４Ｎ４に関する質量計算値 ３７６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２８９：（＊Ｒ）－５－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000689
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体２２４）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６０）を使用して、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。標題の化合物及び（＊Ｓ）－５－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例２９０）を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５０％：５０％～５０％：５０％（ｖ／ｖ）））を使用して分割した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５に関する質量計算値 ３７９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９０：（＊Ｓ）－５－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000690
 標題の化合物を、実施例２８９のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５に関する質量計算値 ３７９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）．
実施例２９１：（＊Ｒ）－３－クロロ－４－（６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000691
 標題の化合物を、実施例９の代わりに（Ｒ）－４－（６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例５１）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ６に関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例２９２：（＊Ｒ）－５－フルオロ－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000692
 標題の化合物の混合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（ＳＦＣ、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＩＰＡ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７１（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６４（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，３Ｈ）；及び（＊Ｓ）－５－フルオロ－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２９３）を得た。
実施例２９３：（＊Ｓ）－５－フルオロ－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000693
 標題の化合物を、実施例２９２のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７２（ｓ，１Ｈ），８．５５－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２９４：（＊Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000694
 工程Ａ．５－フルオロ－４－（６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。３－ブロモ－６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１６９、２３０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０、３４５ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（２５２ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６４８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（３４．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、続いて混合物を１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じる混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝０～７５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体として粗製の化合物（１２０ｍｇ）を得た。粗製の化合物を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ（溶離液：５５％～８５％（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏ ０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得て、これを次の工程において直接的に使用した。
工程Ｂ．（＊Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を、５－フルオロ－４－（６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ（溶離液：３５％～６５％（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣに続くキラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）（均一濃度の溶出：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ）））により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ４０３．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９５：（＊Ｓ）－５－フルオロ－４－（６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000695
 標題の化合物を、（＊Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２９４）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ４０３．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９６：（＊Ｓ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000696
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１６５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％～４０％：６０％（ｖ／ｖ）））による精製により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２９７）を得た。
実施例２９７：（＊Ｒ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000697
 標題の化合物を、実施例２９６のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９８：（＊Ｓ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000698
 標題の化合物を、中間体１５２の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）を使用することを除いて、４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（実施例２３５）と同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３５％：６５％～３５％６５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４０９．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（実施例２９９）を得た。
実施例２９９：（＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000699
 標題の化合物を、実施例２９８のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４０９．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３００：（＊Ｓ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000700
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（ＳＦＣ、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９６．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３０１）を得た。
実施例３０１：（＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000701
 標題の化合物を、実施例３００のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９６．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０２：（＊Ｓ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000702
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ；ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２５％：７５％～２５％：７５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７５－１３．７１（ｍ，１Ｈ），８．５５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．５７（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３０３）を得た。
実施例３０３：（＊Ｒ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000703
 標題の化合物を、実施例３０２のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４１４．１；ｍ／ｚ 実測値、４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７５－１３．７１（ｍ，１Ｈ），８．５５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．５７（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０４：（＊Ｓ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000704
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（ＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４１０．２；ｍ／ｚ 実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８６（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３０５）を得た。
実施例３０５：（＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000705
 標題の化合物を、実施例３０４のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１０．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０６：（＊Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000706
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４４６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５６．０，５２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．８９（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３０７）を得た。
実施例３０７：（＊Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000707
 標題の化合物を、実施例３０６のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４４６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８２（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５６，５２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０８：（＊Ｓ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000708
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体６１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３５％：６５％～３５％：６５％（ｖ／ｖ）））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４２８．２；ｍ／ｚ 実測値 ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９１（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３０９）を得た。
実施例３０９：（＊Ｒ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000709
 標題の化合物を、実施例３０８のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４２８．２；ｍ／ｚ 実測値 ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５５－１３．４４（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．３６（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１０：（＊Ｓ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000710
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５５％：４５％～５５％：４５％（ｖ／ｖ）））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｄ３Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１３．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３１１）を得た。
実施例３１１：（＊Ｒ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000711
 標題の化合物を、実施例３１０のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｄ３Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１３．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１２：（＊Ｓ）－４－［６－［（メトキシ－ｄ３）メチル－ｄ２］－６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000712
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル－ｄ２）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７２）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５５％：４５％～５５％：４５％（ｖ／ｖ）））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｄ５Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１５．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－［６－［（メトキシ－ｄ３）メチル－ｄ２］－６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３１３）を得た。
実施例３１３：（＊Ｒ）－４－［６－［（メトキシ－ｄ３）メチル－ｄ２］－６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000713
 標題の化合物を、実施例３１２のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｄ５Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１５．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１４：（＊Ｓ）－４－（６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000714
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７３）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５０％：５０％～５０％：５０％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４３２．１；ｍ／ｚ 実測値、４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，７６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９０（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－（６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３１５）を得た。
実施例３１５：（＊Ｒ）－４－（６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000715
 標題の化合物を、実施例３１４のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４３２．１；ｍ／ｚ 実測値 ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，７６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．８８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１６：（＊Ｓ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（トリフルオロメトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000716
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（トリフルオロメトキシ）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ５Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４５０．１；ｍ／ｚ 実測値 ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９１（ｍ，１Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（トリフルオロメトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３１７）を得た。
実施例３１７：（＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（トリフルオロメトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000717
 標題の化合物を、実施例３１６のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ５Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４５０．１；ｍ／ｚ 実測値、４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．８９（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１８：（＊Ｓ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000718
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１６６）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＭｅＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、６０％：４０％～６０％：４０％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ ４０６．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）；及び（＊Ｒ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３１９）を得た。
実施例３１９：（＊Ｒ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000719
 標題の化合物を、実施例３１８のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４０６．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３２０：（＊Ｒ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000720
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにラセミの３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１６７）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ（均一濃度の溶出：ＭｅＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４１８．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．６７（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，６Ｈ）；及び（＊Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３２１）を得た。
実施例３２１：（＊Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。
Figure 2023541465000721
 標題の化合物を、実施例３２０のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４１８．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６４－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８４（ｍ，６Ｈ）．
実施例３２２：（ラセミ）２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル。
Figure 2023541465000722
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（中間体１７０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製を、２５分間かけて塩基性ＡＱＱＵ分取ＡＣＮ／２０ｍＭ－ＮＨ４ＯＨ ０～１００％上で実行した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ３ＦＮ７に関する質量計算値、３７６．１；ｍ／ｚ 実測値、３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２３：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル。
Figure 2023541465000723
 標題の化合物を、キラルＳＦＣ精製［（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２）流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター］から実施例３２２を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ３ＦＮ７に関する質量計算値、３７６．１；ｍ／ｚ 実測値、３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２４：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル。
Figure 2023541465000724
 標題の化合物を、キラルＳＦＣ精製［（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２）流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター］から実施例３２２を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ３ＦＮ７に関する質量計算値、３７６．１；ｍ／ｚ 実測値、３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２５：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000725
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（中間体１７５）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ：［ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、６０％：４０％～６０％：４０％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３９５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．２１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，１Ｈ）１３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７－６．９８（ｍ，６Ｈ），４．４７－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６０（ｍ，２Ｈ）；及び（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（実施例３２６）を得た。
実施例３２６：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000726
 標題の化合物を、実施例３２５のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３９５．１４；ｍ／ｚ 実測値 ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７－６．９８（ｍ，６Ｈ），４．４７－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
実施例３２７：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000727
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’、７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（中間体１７６）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＨＰＬＣ［ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、溶離液：２５％～２５％（ｖ／ｖ）０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏを伴うＥｔＯＨ］に続くＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件 ２９％Ｂ～５９％）］）によるさらなる精製により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３９６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６１（ｍ，２Ｈ）；及び（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（実施例３２８）を得た。
実施例３２８：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000728
 標題の化合物を、実施例３２７のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ３９６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，２Ｈ）
実施例３２９：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000729
 工程Ａ：２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（中間体１８４、２４０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０、２２０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２２０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのマイクロ波チューブに加え、得られた混合物を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ａｒで５分間曝気し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（７７．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ａｒでさらに３分間曝気し、マイクロ波照射を介して１００℃で２時間加熱し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（５０．０ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４９８．２；ｍ／ｚ 実測値 ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ、４Ｍ）を、２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（５０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）からなる溶液に加えた。混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、残渣を得て、これをＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（２５％）でｐＨ＝９まで塩基性化した。混合物を前のバッチと合わせ、溶離液として水及びアセトニトリルを使用する逆相シリカゲルカラム（Ａｇｅｌａ Ｃ１８、４ｇ）（移動相Ａ 水、移動相Ｂ アセトニトリル、移動相Ｂ ３５％～６５％）により精製して、白色固体として標題の化合物（４０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４１４．１ ｍ／ｚ 実測値；４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。精製（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、８０％：２０％～８０％：２０％（ｖ／ｖ））及び所望の画分の濃縮により、白色粉末としての標題の化合物（６．１ｍｇ、収率１５％）：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９２－１３．６２（ｍ，１Ｈ），８．５８－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６２（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．６４（ｍ，４Ｈ）；及び白色粉末としての（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（実施例３３０）（４．２ｍｇ、収率１０％）を得た。
実施例３３０：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000730
 標題の化合物を、実施例３２９、工程ＢのキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５８－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．６１（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．５８（ｍ，４Ｈ）．
実施例３３１：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000731
 標題の化合物を、工程Ａにおいて５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１５）を使用することを除いて、実施例３２９、工程Ａ、Ｂ及びＣと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４２８．１；ｍ／ｚ 実測値 ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ８．２７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３３２：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000732
 標題の化合物を、工程Ａにおいて５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１５）を使用することを除いて、実施例３２９、工程Ａ、Ｂ及びＣと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４２８．１；ｍ／ｚ 実測値 ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ８．２８－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２４（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３３３：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000733
 標題の化合物を、工程Ａにおいて５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）の代わりに４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０９）を使用することを除いて、実施例３２９、工程Ａ、Ｂ及びＣと同様の様式で調製した。ＳＦＣ方法の代替的な精製：（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：移動相：Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、流速：７０ｍＬ／分、勾配条件 ５５％ Ｂ～５５％）を、工程Ｃにおいて利用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４４２．２；ｍ／ｚ 実測値 ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，４Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３４：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000734
 標題の化合物を、工程Ａにおいて５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）の代わりに４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０９）を使用することを除いて、実施例３２９、工程Ａ、Ｂ及びＣと同様の様式で調製した。ＳＦＣ方法の代替的な精製：（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：移動相：Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：Ｂ：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、流速：７０ｍＬ／分、勾配条件 ５５％ Ｂ～５５％）を、工程Ｃにおいて利用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４４２．２；ｍ／ｚ 実測値 ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１９（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３５：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000735
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（中間体１８４）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（中間体２３３）及び５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）の代わりに４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体１８５）を使用することを除いて、実施例３２９、工程Ａ、Ｂ及びＣと同様の様式で調製した。ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）上でのＳＦＣの代替的な精製（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液）：超臨界ＣＯ２、１５％：８５％～１５％：８５％（ｖ／ｖ））を、工程Ｃのために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ４１０．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３６：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000736
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（中間体１８４）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’，７’－ジヒドロ－４’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（中間体２３３）及び５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）の代わりに４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体１８５）を使用することを除いて、実施例３２９、工程Ａ、Ｂ及びＣと同様の様式で調製した。ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）上でのＳＦＣの代替的な精製（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液）：超臨界ＣＯ２、１５％：８５％～１５％：８５％（ｖ／ｖ））を、工程Ｃのために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６に関する質量計算値 ４１０．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３７：（１＊Ｓ，４’＊Ｓ）－４’－クロロ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000737
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（実施例３２８、７４ｍｇ、０．１８７ｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１７時間撹拌した。標題の化合物及び（１＊Ｓ，４’＊Ｒ）－４’－クロロ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（実施例３３８）を、精製し（分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：３０ｍＬ／分、勾配条件 ２９％～５９％））；分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：３５ｍＬ／分、勾配条件 ３５％～６５％））によりさらに精製して、白色固体として標題の化合物（４ｍｇ、収率４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６に関する質量計算値 ４３０．１；ｍ／ｚ 実測値 ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３８：（１＊Ｓ，４’＊Ｒ）－４’－クロロ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］。
Figure 2023541465000738
 標題の化合物を、実施例３３７から精製して（分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件 ３７％～６７％））、白色固体として標題の化合物（６ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ６に関する質量計算値 ４３０．１ ｍ／ｚ 実測値 ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３９：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000739
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりにラセミの３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７８）を使用することを除いて、４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８０）と同様の様式で調製した。標題の化合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ３ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２）を使用してそのエナンチオマーから分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４０：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000740
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりにラセミの３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７８）を使用することを除いて、４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８１）と同様の様式で調製した。標題の化合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ３ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２）を使用してそのエナンチオマーから分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５に関する質量計算値 ３４５．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．１０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０７－０．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４１：Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000741
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７９）が、ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１）の代わりに使用され、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドが、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸の代わりに使用され、キラル分離が実施されなかったことを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４３－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４２：Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000742
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８０）が、ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１）の代わりに使用され、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドが、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸の代わりに使用され、キラル分離が実施されなかったことを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４３：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000743
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）の代わりに（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７９）を使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４４：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000744
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）の代わりに（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７９）、５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３７）及びＴＦＡの代わりにジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３７８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．６３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．２２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．２７－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４５：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000745
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）の代わりに（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７９）、５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）の代わりに５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３８）及びＴＦＡの代わりにジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値、３７８．１；ｍ／ｚ 実測値、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．２５－０．６８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３４６：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000746
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）の代わりに（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７９）及び５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）の代わりに５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３６）を使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６に関する質量計算値 ３９２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７２－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．３４－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４７：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000747
 工程Ａ．（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７９、５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中で溶解させた。ＢＰｉｎイソプロポキシド（１．０ｍＬ、４．９ｍｍｌ）を加え、反応混合物をＮ２で５分間曝気し、－７８℃まで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、３．０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて－７８℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲル（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、所望の生成物（４８８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＢＦＮ３Ｏ２に関する質量計算値 ３５５．２；実測値 ２７４．２［Ｍ－Ｐｉｎ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ ａｑ．、０．４４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン（１．１ｍＬ）中で溶解させた。混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲル（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、所望の生成物（１３５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ７ＯＳｉに関する質量計算値 ４９１．２；実測値 ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１３６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（６Ｎ ａｑ．、２．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、エタノール（５．３ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）を合わせ、密封された容器中において８０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＡｃｃｕＰｒｅｐ、１０～１００％ ＭｅＣＮ／水、ＮＨ４ＯＨ改質剤）により精製して、標題の化合物（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ７に関する質量計算値 ３６１．１；実測値、３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．７３－１１．５９（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４８：（ラセミ）Ｎ－（４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000748
 標題の化合物を、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドが、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸の代わりに使用され、キラルＳＦＣが実施されなかったことを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏに関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１４－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，５Ｈ）．
実施例３４９：Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000749
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製し、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドが、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸の代わりに使用され、改変されたキラルＳＦＣ方法が使用された（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏに関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０３（ｍ，５Ｈ）．
実施例３５０：Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000750
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製し、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドが、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸の代わりに使用され、改変されたキラルＳＦＣ方法が使用された（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏに関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０６（ｍ，５Ｈ）．
実施例３５１：Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000751
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）が、ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１）の代わりに使用され、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドが、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸の代わりに使用され、且つキラル分離が実施されなかったことを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ３９９．１；ｍ／ｚ 実測値 ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４５－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０５（ｍ，５Ｈ）．
実施例３５２：Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド。
Figure 2023541465000752
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８３）が、ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１）の代わりに使用され、Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミドが、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸の代わりに使用され、且つキラル分離が実施されなかったことを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５４）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ３９９．１；ｍ／ｚ 実測値 ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，５Ｈ）．
実施例３５３：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000753
 ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣａｔａｃＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（８．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ｔ－アミルアルコール及び水（３ｍＬ）の２：１混合物中で溶解させた。二相混合物を、９０℃で２時間激しく撹拌し、室温まで冷却し、水とＤＣＭの間で分配し、水層を２×ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、シリカゲル（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、得られたラセミ材料を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２）を使用して分割して、１３．１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、３０％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４に関する質量計算値 ３８０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４１－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．３９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５４：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000754
 ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣａｔａｃＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（８．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ｔ－アミルアルコール及び水（３ｍＬ）の２：１混合物中で溶解させた。二相混合物を、９０℃で２時間激しく撹拌し、室温まで冷却し、水とＤＣＭの間で分配し、水層を２×ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、シリカゲル（０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、得られたラセミ材料を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２）を使用して分割して、１３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、２９％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４に関する質量計算値 ３８０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４３－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．４４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５５：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000755
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりにラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１）を使用することを除いて、４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８０）と同様の様式で調製した。標題の化合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ３ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２）を使用してそのエナンチオマーから分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３８１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．７７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５６：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000756
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及び３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりにラセミの３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８１）を使用することを除いて、４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８０）と同様の様式で調製した。標題の化合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ３ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２）を使用してそのエナンチオマーから分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３８１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５７：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000757
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３７）及びＴＦＡの代わりにジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．０３（ｍ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３５８：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000758
 工程Ａ：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。ジオキサン（３ｍＬ）中の（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５、７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、混合物をＮ２で５分間曝気し、続いてマイクロ波反応器中において１５０℃まで２時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル（０～７０％ ＥＡ／ヘキサン）上で精製して、３４ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ、５５％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６Ｆ４Ｎ６ＯＳｉに関する質量計算値 ５３０．２；ｍ／ｚ 実測値 ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ中で溶解させ、混合物を室温で４時間撹拌し、続いて濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＡｃｃｕＰｒｅｐ、０～１００％ ＭｅＣＮ／水、ＮＨ４ＯＨ改質剤）により精製して、（７．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２９％）の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４００．１；ｍ／ｚ 実測値 ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２－１．９９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５９：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000759
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）の代わりに５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３８）及びＴＦＡの代わりにジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３６０：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000760
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３５）の代わりに５－フルオロ－３，６－ジメチル－４－（トリブチルスタンニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３６）を使用することを除いて、（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３５８）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ６に関する質量計算値 ４２８．１；実測値 ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３６１：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000761
 標題の化合物を、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７９）の代わりに（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１８２）を使用することを除いて、（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３４７）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ７に関する質量計算値 ３９７．１；実測値 ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，４．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．４１，２．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８２，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６２：（４ａ＊Ｒ，５ａ＊Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000762
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）、３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりにラセミの３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７７）及び改変されたＳＦＣ方法（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ Ｎ３ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２）を使用することを除いて、４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８０）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３８１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６３：（４ａ＊Ｓ，５ａ＊Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000763
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２２）を使用することを除いて４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）、３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりにラセミの３－ブロモ－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１７７）及び改変されたＳＦＣ方法（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ Ｎ３ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２）を使用することを除いて、４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８０）と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５に関する質量計算値 ３８１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．３１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６４：（４＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000764
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１４３）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２６）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（ＳＦＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ２５０×３０ｍｍ×１０μｍカラム（溶離液：１０％～１５％（ｖ／ｖ）ヘキサン－ＩＰＡ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３５９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４１（ｍ，２Ｈ）；及び（４＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３６５）を得た。
実施例３６５：（４＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン。
Figure 2023541465000765
 標題の化合物を、実施例３６４のＳＦＣ精製により単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５に関する質量計算値 ３５９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例３６６：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール。
Figure 2023541465000766
 工程Ａ：４－（４－クロロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン。ＮＣＳ（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例２８３）（１８０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．８ｍＬ）からなる０℃（氷／水）溶液に加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、白色固体として生成物（１２．１ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２ＣＩＤ６ＦＮ６に関する質量計算値 ４０２．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６８－１３．４１（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｂ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール。４－（４－クロロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を、２５ｍＬの反応フラスコに加えた。結果として生じる混合物を、室温で５時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３６％～６６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び（０．２２５％ ＨＣＯＯＨ）を伴うＨ２Ｏ））を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得て、生成物を水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５．６ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ６ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３８４．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６７：６－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２，２－ジメチル－７－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル－３Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール。
Figure 2023541465000767
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体２２４）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに７－ブロモ－６－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（中間体１６４）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３４９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６４－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）．
実施例３６８：６－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２，２－ジメチル－７－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール。
Figure 2023541465000768
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１７）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに７－ブロモ－６－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（中間体１６４）を使用することを除いて、実施例１と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）．
実施例３６９：２－（４－フルオロフェニル）－３－（４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000769
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにピリジン－４－イルボロン酸及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体６５）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２９５．１；ｍ／ｚ 実測値 ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例３７０：３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000770
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７６）を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３７７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３７１：（Ｓ）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000771
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに（Ｓ）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］オキサジアゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イウム－３－オラート（中間体２４０）を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｔ，Ｊ＝３．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３７２：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000772
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体７９）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２０）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）カラム（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２５％：７５％～２５％：７５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１７．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０－６．９２（ｍ，３Ｈ），５．１２－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ）；及び（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例３７３）を得た。
実施例３７３：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000773
 標題の化合物を、実施例３７２のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＴＢＥＣ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５に関する質量計算値 ４１７．１；実測値 ４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３－６．９４（ｍ，３Ｈ），５．１３－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２５（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３７４：（＊Ｓ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000774
 標題の化合物を、４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体２１２）の代わりに４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０７）を使用することを除いて、（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例３７６）と同様の様式で調製した。ＳＦＣキラル分離（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＭｅＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、１５％：８５％～１５％：８５％（ｖ／ｖ）））により、標題の化合物及び（＊Ｒ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例３７５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４６７．１；ｍ／ｚ 実測値 ４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝５．８，５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．１７－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例３７５：（＊Ｒ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000775
 標題の化合物を、実施例３７４のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４６７．１；ｍ／ｚ 実測値 ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝５．８４，５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．１４－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．９１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔｔ，Ｊ＝３．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，３Ｈ）．
実施例３７６：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000776
 工程Ａ．２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（４－フルオロフェニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体２２６、３８０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体２１２、２７６ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５８７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのフラスコに加え、得られた混合物を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾塊を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、白色固体として所望の生成物化合物（１５０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ５４８．２０；ｍ／ｚ 実測値 ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＴＦＡ（５ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中の２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これをＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ、２Ｍ）中で懸濁させ、３０分間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として粗製のラセミ生成物（１００ｍｇ）を得た。精製（キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ）（均一濃度の溶出：ＭｅＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２５％：７５％～２５％：７５％（ｖ／ｖ））））により、標題の化合物及び（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例３７７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１８．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３７７：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000777
 標題の化合物を、実施例３７６のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１８．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３７８：４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－５－メチルピリジン－２－アミン。
Figure 2023541465000778
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体１０５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－クロロ－５－メチルピリジン－２－アミンを使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３５３．２；ｍ／ｚ 実測値 ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３７９：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロピオンアミド。
Figure 2023541465000779
 ４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－５－メチルピリジン－２－アミン（実施例３７８、１１．５ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（７．３ｕＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２．４ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８．６ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃まで加熱し、ＬＣＭＳ分析により反応が完了するまで撹拌した。次に、粗製の反応混合物を濾過し、精製して（塩基性ＡＣＣＱ－分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ及び中性ＣＨ３ＣＮ））、白色固体として標題の化合物（８．７ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値 ４０９．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８０：５－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－アミン。
Figure 2023541465000780
 工程Ａ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（７－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ｎ－ＢｕＬｉ（０．０６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４４９、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ）からなる－７８℃に滴下して加えた。結果として生じる混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。次に、１，２－ジヨードエタン（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）を、－７８℃で上の混合物に加えた。混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ ４０ｍｍ×１５０ｍｍ５μｍカラム（溶離液：２５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として純粋な生成物（１０ｍｇ、１８．５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＩＮ５Ｏに関する質量計算値 ４８９．３ ｍ／ｚ；実測値 ４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ．（５－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル。ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（７－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、純度７１％）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）からなる混合物に加えた。結果として生じる混合物を、Ｎ２下にて９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色固体として標題の化合物（６０ｍｇ、純度５９．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３に関する質量計算値 ４７８．２；ｍ／ｚ、実測値 ４７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－アミン。ＴＦＡ（１ｍＬ）を、（５－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、純度７１％）及びジクロロメタン（３ｍＬ）からなる溶液に室温で加えた。結果として生じる混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、２５％ ＮＨ３（ａｑ）によりｐＨ約８まで塩基性化し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍカラム（溶離液：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（４０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／ＥｔＯＨを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（９ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
実施例３８１：５－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－アミン。
Figure 2023541465000781
 ３－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例３８３、工程Ａからの生成物、４００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１８０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（２０３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ａｒで５分間曝気し、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（８４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ａｒでさらに５分間曝気し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。結果として生じる混合物にＨＣｌ（６Ｍ、２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。水相を、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。結果として生じる残渣を、ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５５％：４５％～５５％：４５％（ｖ／ｖ））上でのＳＦＣにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、黄色固体として標題の化合物（２５ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．２５－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
実施例３８２：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000782
 標題の化合物を、中間体３７の代わりに５－ブロモ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体２２７）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３７７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．４４－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．１５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
実施例３８３：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000783
 工程Ａ．３－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（実施例４４９、９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（５３０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を、４０ｍＬのチューブに加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、褐色固体として標題の化合物（９００ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ４４１．１；ｍ／ｚ 実測値 ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリポリナン（０．２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の５０％）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ、水中の２Ｍ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を合わせた。混合物を、Ａｒで５分間曝気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ａｒでさらに５分間曝気し、結果として生じる混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。懸濁液をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：４５％～７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として純粋な生成物（４１．６ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３７７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３０－８．５２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．７９，７．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
実施例３８４：３－（３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000784
 ＭｅＣＮ／ＤＣＭ（３ｍＬ、ｖ／ｖ １：２）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１４０、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＮ－クロロスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を、３０～３５℃まで７時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ及び塩水で希釈した。水層を、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を精製して（２５分間かけてＡＣＮ／ＮＨ４ＯＨ ０～１００％による塩基性ＡＱＱＵ分取）、標題の化合物（３３ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３９７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例３８５：３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000785
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体１０５）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりに７－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例３８６：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000786
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体１０５）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりに７－ブロモ－２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
実施例３８７：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000787
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体１０５）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりに５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
実施例３８８：３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000788
 標題の化合物を、実施例９の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１５０）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，６Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３８９：３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000789
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体１０５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３８２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．０５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３９０：３－［６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000790
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１０１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
実施例３９１：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－［６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000791
 工程Ａ．４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシド。ｍ－ＣＰＢＡ（１．３１ｇ、純度８０％、６．０６ｍｍｏｌ）を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１５０ 工程Ａからの生成物、１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１、化合物Ｐ１：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．２）により精製して、黄色固体として標題の化合物（４００ｍｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値 ５１０．２；ｍ／ｚ 実測値 ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＭｓＣｌ（５．１９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン７－オキシド（４００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）からなる溶液に加えた。次に、結果として生じる混合物を、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（１８０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ５２８．２；ｍ／ｚ 実測値 ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１８０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（３，３，３－トリフルオロプロピル）ホウ酸カリウム（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で溶解させた。混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、続いて８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（０～３３％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上で精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３４Ｆ４Ｎ６Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ５９０．２；実測値 ５９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－［６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を、室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、７Ｍ メタノールを含有するアンモニア（２ｍＬ）中で溶解させ、溶液を室温で３０分間撹拌し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍカラム（溶離液：４３％～７３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ））により精製して、標題の化合物（３９．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４６０．２；ｍ／ｚ 実測値 ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，８Ｈ）．
実施例３９２：３－（３－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000792
 標題の化合物を、実施例９の代わりに３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例３８９）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３９３：３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000793
 ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１５０、３６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（１．１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）に続いてペルオキシ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＰｅｎｎＯＣ光反応器Ｍ１（４５０ｎｍ波長、１００％ ＬＥＤ出力、１００％ ファン出力及び７５０ｒｐｍ撹拌）中に入れた。１時間後、ＬＣＭＳによって変化は観測されなかった。追加の［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（１．１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）及びペルオキシ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに蓋をし、反応物をＮ２で２分間曝気した。次に、バイアルを、ＰｅｎｎＯＣ光反応器Ｍ１（４５０ｎｍ波長、１００％ ＬＥＤ出力、１００％ ファン出力及び７５０ｒｐｍ撹拌）中に３時間入れた。反応混合物を、中性になるまでＥｔＯＡｃ及びＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色固体を生成した。橙色固体をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＨ ａｑ／ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）により精製して、白色固体として標題の化合物（２ｍｇ、５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４０６．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
実施例３９４：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000794
 工程Ａ．２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体２２８、５６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体２１２、４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７７７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を合わせた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、続いてマイクロ波照射を介して９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）により精製して、黄色固体として標題の化合物（４５０ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ６Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ５０８．２；ｍ／ｚ 実測値 ５０９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン。２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（４５０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。結果として生じる溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物を得て、これをメタノール（５ｍＬ）で希釈し、続いてメタノール中のアンモニア ７Ｍ（２ｍＬ）で処理した。結果として生じる溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物を得た。生成物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過により単離した。濾塊を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２０８．７ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．１４－５．００（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
実施例３９５：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド。
Figure 2023541465000795
 （２－プロピオンアミドピリジン－４－イル）ボロン酸（５８．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８６、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブタノール（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間曝気し、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、続いて８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、結果として生じる混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ（溶離液：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）上での分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３３ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｄ６ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値 ４０１．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３９６：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000796
 ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体２２４）（５７．３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８６、６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブタノール（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（２８．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２でさらに５分間曝気し、続いてマイクロ波照射を介して１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ）（（溶離液：３５％～６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、混合物を、乾燥氷／アセトンを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２９．５ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６９．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
実施例３９７：３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000797
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－ブロモ－５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１０）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｄ６Ｆ２Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ３８７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．００－５．９５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９８：３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000798
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体１４８）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｄ６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３８８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８１－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例３９９：３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000799
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｄ６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３８８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４００：３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000800
 標題の化合物を、実施例９の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１４２）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。酸性ＨＰＬＣによる精製の後、濃縮された材料をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（ｘ３）で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｄ６ＣｌＦＮ６Ｏに関する質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４０１：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000801
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１７）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ６ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３８４．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｄｔ，Ｊ＝３．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
実施例４０２：３－（６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000802
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８６）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２１）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍカラム（溶離液：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣによる精製を、工程Ｂのために利用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｄ６Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４２０．２；ｍ／ｚ 実測値 ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）．
実施例４０３：３－（３－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000803
 標題の化合物を、実施例９の代わりに３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例３９９）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。追加の塩基性精製（塩基性ＡＣＣＱ－分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ及び中性ＣＨ３ＣＮ）を、酸性ＨＰＬＣの前に実行した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ９Ｄ６ＣｌＦ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４２２．１；ｍ／ｚ 実測値 ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４０４：３－（５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000804
 工程Ａ：３－（５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Ｃｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８６、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０６、１７４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブタノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を、Ａｒで５分間曝気し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ａｒでさらに５分間曝気し、続いて撹拌し、マイクロ波照射を介して９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０～１：３）により精製して、黄色固体として標題の化合物（２５ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４８６．３；ｍ／ｚ 実測値 ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．２ｍＬ）を、３－（５－フルオロ－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、これを、Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ（溶離液：２５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにかけて、純粋な生成物を得た。生成物を、水（１０ｍＬ）中で懸濁させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１１．７ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４０２．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．
実施例４０５：３－（３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000805
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４０１）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ６ＣｌＦＮ６Ｏに関する質量計算値、４１８．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４０６：３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000806
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１５）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにリチウム２－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３０）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ４及び２－メチル－２－ブタノールの代わりにＴＨＦを使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２Ｄ６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４０２．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４０７：３－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000807
 標題の化合物を、実施例３２８の代わりに２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４０１）を使用して、実施例３３７と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＤ６ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４１８．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．６２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．
実施例４０８：３－（３－クロロ－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000808
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の代わりに３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４０６）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｄ６ＣｌＦ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、４３６．１；ｍ／ｚ 実測値、４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４０９：３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000809
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体８６）及び従来の加熱の代わりにマイクロ波照射を介する９０℃で１時間の加熱を使用することを除いて、実施例４３０、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。工程ＢにおいてＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍカラムを使用する分取ＨＰＬＣによる精製（溶離液：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏを伴うＨ２Ｏ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｄ６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１６．２；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１０：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000810
 標題の化合物を、工程Ｂにおいてフルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ボロン酸（実施例２３６ 工程Ａからの生成物）の代わりに２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン及び５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０４）の代わりに４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体１８５）を使用して、実施例２３６、工程Ｂ～Ｃと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ６ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３８４．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１１：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４，７，７－ｄ４。
Figure 2023541465000811
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４，７，７－ｄ４（中間体１８４）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びマイクロ波照射を介する９０℃で１時間の加熱を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ７Ｄ１０ＦＮ６に関する質量計算値 ３７４．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７５．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４１２：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000812
 ３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８５、１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体２２４）（７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブタノール（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を、２０ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。結果として生じる混合物を、Ａｒで５分間温存し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、マイクロ波照射を介して１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製して、黄色油として標題の化合物（１１５ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ ４１６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３０％：７０％～３０％：７０％（ｖ／ｖ）））上でのＳＦＣによる精製により、白色固体としての標題の化合物（２３．７ｍｇ、２０％）及び（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４１３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ ４１６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．２３－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１３：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000813
 標題の化合物を、実施例４１２のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ ４１６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．２２－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１４：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000814
 （＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８７、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体２２４）（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのマイクロ波チューブに加え、得られた混合物を、２－メチル－２－ブタノール（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ－Ｐｄ－Ｇ３（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、マイクロ波照射を介して１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、粗製の標題の化合物を得て、これをさらに、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３５％～７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に白色固体として標題の化合物（２３．９ｍｇ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１７．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１５：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000815
 標題の化合物を、（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８７）の代わりに（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８８）を使用することを除いて、中間体４１４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１７．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１６：（＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000816
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８５）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３の代わりにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び従来の加熱の代わりに１００℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。キラルＳＦＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ＼ｖ）））により、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１７．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，３Ｈ），５．１６－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；及び（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４１７）。
実施例４１７：（＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000817
 標題の化合物を、実施例４１６のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１７．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，３Ｈ），５．１６－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
実施例４１８：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2023541465000818
 標題の化合物を、工程Ａのために３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８９の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８６）及び４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０９）の代わりに４－クロロ－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０３）及びＦＣＣの代わりにＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラムを使用するＨＰＬＣによる精製（溶離液：６０％～９０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ）を使用することを除いて、実施例４３０、工程Ａ～Ｃと同様の様式で調製した。ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２５％：７５％～２５％：７５％（ｖ／ｖ））上でのＳＦＣによる精製を、工程Ｃのために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値；４３２．１；ｍ／ｚ 実測値 ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９－１３．１２（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．４６（ｍ，３Ｈ）．
実施例４１９：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000819
 標題の化合物を、実施例４１８のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４３２．１；ｍ／ｚ 実測値 ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２４－１３．０６（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，３Ｈ）．
実施例４２０：（＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000820
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｒ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ（溶離液：４０％～７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥により、白色固体として標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ５Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４５０．１；ｍ／ｚ 実測値 ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４２１：（＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000821
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに（＊Ｓ）－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８８）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ（溶離液：４０％～７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣによる精製及び凍結乾燥により、白色固体として標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ５Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４５０．１；ｍ／ｚ 実測値 ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４２２：２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000822
 標題の化合物を、工程Ａのために３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８９）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８５）及び４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０９）の代わりに４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの（中間体１８５）及び従来の加熱の代わりに９０℃で１時間のマイクロ波照射を使用することを除いて、実施例４３０、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値．Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４３２．１；ｍ／ｚ 実測値 ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３６－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４２３：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000823
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。標題の化合物を、ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４５％：５５％～４５％：５５％（ｖ／ｖ））上でのキラルＳＦＣを使用してそのエナンチオマーから分離し、所望の画分を減圧下で濃縮した。Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣによる追加の精製により、白色固体として標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１１Ｄ３Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４２１．１；ｍ／ｚ 実測値 ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）及び（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４２４）。
実施例４２４：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000824
 標題の化合物を、実施例４２３のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１１Ｄ３Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４２１．１；ｍ／ｚ 実測値 ４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２５：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000825
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２０）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、６０％：４０％～６０％：４０％（ｖ／ｖ）上でのキラルＳＦＣ）により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ３Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４３５．２ ｍ／ｚ 実測値 ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９－１３．１５（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ）及び（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４２６）を得た。
実施例４２６：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000826
 標題の化合物を、実施例４２５のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｄ３Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４３５．２ ｍ／ｚ 実測値 ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９－１３．１４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２７：（＊Ｓ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000827
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の代わりに（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４２４）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１０Ｄ３ＣｌＦ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４５５．１；ｍ／ｚ 実測値、４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４２８：（＊Ｒ）－３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000828
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１８）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ（均一濃度の溶出：ＩＰＡ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％～４０％：６０％（ｖ／ｖ）上でのキラルＳＦＣ）により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｄ３Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４４９．２ ｍ／ｚ 実測値 ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ）及び（＊Ｓ）－３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４２９）を得た。
実施例４２９：（＊Ｓ）－３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000829
 標題の化合物を、実施例４２８のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｄ３Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４４９．２ ｍ／ｚ、実測値 ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４３０：（＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000830
 工程Ａ：３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体１８９、２７０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０９、２６５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（２７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣を、精製して（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）、黄色固体として標題化合物（３００ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｄ３Ｆ５Ｎ６Ｏ２Ｓｉに関する質量計算値 ５９７．２；ｍ／ｚ 実測値 ５９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。ＴＦＡ（３ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコで３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）からなる溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固させて、標題の化合物を得て、これをＭｅＯＨ（６ｍＬ）中で溶解させ、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３（３ｍＬ）で処理した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、不純な生成物（２００ｍｇ）を得て、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍカラム（溶離液：３７％～６７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に白色固体として標題の化合物（５０ｍｇ、２１％）を得た。キラル精製（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％～４０％：６０％（ｖ／ｖ））上でのＳＦＣ）により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｄ３Ｆ５Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４６７．２；ｍ／ｚ 実測値 ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）及び（＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例４３１）を得た。
実施例４３１：（＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン。
Figure 2023541465000831
 標題の化合物を、実施例４３０のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｄ３Ｆ５Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４６７．２；ｍ／ｚ 実測値 ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
実施例４３２：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，１’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000832
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，７’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］（中間体１９０）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３３：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000833
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］（中間体１９１）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３５％：６５％～３５％：６５％（ｖ／ｖ）））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．４４（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ）；及び（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］（実施例４３４）を得た。
実施例４３４：（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000834
 標題の化合物を、実施例４３３のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３５：（＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000835
 標題の化合物を、３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりに３－ブロモ－６，６－３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］（中間体１９１）；４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体２１２）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）を使用すること；並びにＴＦＡ／ＮＨ３／ＭｅＯＨの代わりに脱保護試薬として４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを使用することを除いて、４－［６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（実施例２７９）と同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、２５％：７５％～２５％：７５％（ｖ／ｖ）））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５０（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．４４（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ）；及び（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］（実施例４３６）を得た。
実施例４３６：（＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］。
Figure 2023541465000836
 標題の化合物を、実施例４３５のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ４１６．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．５４（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．４７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
実施例４３７：（＊Ｓ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2023541465000837
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の代わりに（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１７４）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４１２．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２－１．２９（ｍ，６Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４３８：２－（４－フルオロフェニル）－３－（４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000838
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにピリジン－４－イルボロン酸及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１８）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３Ｏに関する質量計算値 ２９５．１；ｍ／ｚ 実測値 ２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４２－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３９：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド。
Figure 2023541465000839
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミドを使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに連結されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：２：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，３Ｈ）．
実施例４４０：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000840
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに連結されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：２：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５１－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ
実施例４４１：３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000841
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１１９）を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４２：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド。
Figure 2023541465000842
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２２）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミドを使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに連結されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：２：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値 ３８１．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４３：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000843
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２２）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに連結されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：２：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３４９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４４：３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000844
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２２）を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７８．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝３．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４５：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド。
Figure 2023541465000845
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１９２）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミドを使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに連結されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：２：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の油を、ＦＣＣ（ＳｉＯ２、ｈｅｘ／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値 ３８１．２；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．６８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４６：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000846
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１９２）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに連結されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：２：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３４９．１；ｍ／ｚ 実測値 ３４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５１－８．４５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４７：Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド。
Figure 2023541465000847
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２８）及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミドを使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：粗製の反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに連結されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：２：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４８：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000848
 工程Ａ．２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（３．８５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１９４、８１０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）からなる０℃溶液にＮ２下で滴下して加えた。混合物を室温まで温め、続いて５０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で溶解された２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により、黄色固体として標題の化合物（４００ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６ＢＦＮ２Ｏ３に関する質量計算値 ３７２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。７－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（２４０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中で溶解させた。結果として生じる混合物を、Ｎ２で５分間曝気し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｎ２でさらに５分間曝気し、１００℃で１６時間加熱した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。精製（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３１％～６１％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３を伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣ）に続くさらなる精製（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ ＨＣＯＯＨを伴うＨ２Ｏ）を使用する分取ＨＰＬＣ精製）により、白色固体として標題の化合物（３３．５ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏに関する質量計算値 ３６２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９４（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
実施例４４９：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000849
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２８）を使用すること及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルボロン酸を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：反応混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに連結されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：２：１）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ中の１０％ ＭｅＯＨ））により、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｔ，Ｊ＝３．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
実施例４５０：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000850
 標題の化合物を、３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２８）及び４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体２１２）の代わりに７－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンを使用することを除いて、実施例２７９と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９１（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）．
実施例４５１：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000851
 標題の化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体２２５）及び３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２８）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３７７．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．
実施例４５２：３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000852
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２８）を使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
実施例４５３：２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000853
 標題の化合物を、３－ブロモ－６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１６９）の代わりに３－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１９４）；５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）の代わりに７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体１９１）；及びＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２の代わりにＣａｔａｃＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２を使用することを除いて、実施例２９４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６３．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．０５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
実施例４５４：２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000854
 標題の化合物を、３－ブロモ－６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体１６９）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１２８）；５－フルオロ－４－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３０）の代わりに７－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体１９１）；及びＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２の代わりにＣａｔａｃＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２を使用することを除いて、実施例２９４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３６４．１；ｍ／ｚ 実測値 ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
実施例４５５：Ｎ－（４－（２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド。
Figure 2023541465000855
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９５）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにＮ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－ピリジン－２－イル］－プロピオンアミドを使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２に関する質量計算値 ３９２．２；ｍ／ｚ 実測値 ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．７５（ｍ，４Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４５６：Ｎ－（４－（２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド。
Figure 2023541465000856
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体３９）の代わりに２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９６）を使用すること；及び１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体３１）の代わりにＮ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミドを使用することを除いて、実施例２２３と同様の様式で調製した。代替的な精製が利用された：粗製の反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジを通して濾過した。カートリッジを、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製（２５分間かけてＡＣＮ／ＮＨ４ＯＨ ０～１００％による塩基性ＡＱＱＵ分取、続いて３０分間かけて酸性ＡＱＱＵ分取（０．０５％ＴＦＡ／ＡＣＮ）／（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ）上での精製）に続いて濃縮し、遊離塩基を得るためにｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｂｉｃａｒｂフィルターに通して濾過して；標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に関する質量計算値 ４０５．２；ｍ／ｚ 実測値 ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｓ，４Ｈ），０．７８－０．７２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４５７：２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000857
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９５）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにトリメチル－［２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏに関する質量計算値 ３６１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２－６．９３（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），０．９２（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，４Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４５８：３’－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000858
 標題の化合物を、５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例９）の代わりに２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（実施例４６０）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３９６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，４Ｈ）．
実施例４５９：３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000859
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにリチウム２－（２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３２）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに２－［（５－フルオロ－４－ヨード－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（中間体２０４）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ 実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，４Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４６０：２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000860
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９６）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ 実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），０．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．７Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４６１：２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000861
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９５）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１７）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏに関する質量計算 ３７５．２；ｍ／ｚ 実測値 ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，４Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４６２：２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000862
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９６）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１７）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製し；反応混合物を、工程Ｂにおいて室温の代わりに６０℃で６時間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ３７６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例４６３：３’－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000863
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体２３３）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－４－ヨード－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２４２）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値、３９４．１；ｍ／ｚ 実測値、３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４６４：３’－（３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000864
 標題の化合物を、実施例９の代わりに２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（実施例４６２）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ６Ｏに関する質量計算値 ４１０．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，４Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４６５：２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000865
 工程Ａ．２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。乾燥１，４ジオキサン（１．５ｍＬ）中のリチウム２－（２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３１、６１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体１８５、６９．４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．１５ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１０１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシングし、マイクロ波照射を利用して１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに通して濾過し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮した。精製（ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ０～１００％を使用する逆相）により、標題の化合物（２５ｍｇ、３２％）を得た。
工程Ｂ．２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１、工程Ａ）の代わりに２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］を使用することを除いて、実施例１、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏに関する質量計算値、３７６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，４Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４６６：２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000866
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９５）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりにピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステルを使用することを除いて、実施例１、工程Ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４Ｏに関する質量計算値 ３６０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．００（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），１．００－０．７３（ｍ，４Ｈ）．
実施例４６７：６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000867
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１９３）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ３７１．１；ｍ／ｚ 実測値 ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例４６８：６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000868
 標題の化合物を、３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１９３）；及び４－クロロ－６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体１８５）の代わりに７－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（中間体２１１）を使用することを除いて、実施例２７９と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値、３７１．１；ｍ／ｚ 実測値、３７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４６９：６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000869
 標題の化合物を、３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（中間体５２）の代わりに３－ブロモ－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（中間体１９３）を使用することを除いて、実施例２７９と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３８６．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．７５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４７０：３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン。
Figure 2023541465000870
 標題の化合物を、実施例９の代わりに６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（実施例４６７）を使用することを除いて、実施例２２４と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５に関する質量計算値、４０５．１；ｍ／ｚ 実測値、４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．８１－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４７１：２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000871
 工程Ａ．２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。乾燥１，４ジオキサン（２．４ｍＬ）中のリチウム２－（２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３４、１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３１、１１８．５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（２８ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシングし、マイクロ波照射を利用して１２０℃まで１時間加熱した。反応混合物を、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに通して濾過し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣の精製（ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ０～１００％を使用する逆相クロマトグラフィー）により、白色固体として標題の化合物を得た。
工程Ｂ．２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。標題の化合物を、２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（実施例１、工程Ａ）の代わりに２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］を使用することを除いて、実施例１、工程Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１５．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例４７２：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000872
 工程Ａ：２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
窒素でフラッシングされたＴＨＦ（４ｍＬ）及びＤＩ水（０．１５５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）中のリチウム２－（２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）－２－ヒドロキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－ウイド（中間体２３４、１９０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、４－ヨード－３－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２０２、２０４．６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ビス（１－アダマンチル）－ブチルホスファン；メタンスルホン酸；ｎ－メチル－２－フェニルアニリン；パラジウム（４８ｍｇ、０．０６６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４３１ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封チューブにおいて９０℃で２０分間反応させた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで希釈し、ＳｉｌｉａＰｒｅｐ ＳＰＥチオールカートリッジに通して濾過し、濃縮し、ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ ０～１００％を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体（５６ｍｇ、２３％）を得た。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。標題の化合物を、実施例１、工程Ｂと同様の様式で調製した。キラルＳＦＣ精製（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ Ｎ３ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う２５％ メタノール、７５％ ＣＯ２）により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１５．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．２５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ）；及び（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（実施例４７３）を得た。
実施例４７３：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000873
 標題の化合物を、実施例４７２のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１１．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．２４（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ）．
実施例４７４：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000874
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９７）；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２１７）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ；固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う３０％ メタノール、７０％ ＣＯ２）、流速 ４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター）により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１１．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）；及び（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（実施例４７５）を得た。
実施例４７５：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000875
 標題の化合物を、実施例４７４のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ４１１．１；ｍ／ｚ 実測値 ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
実施例４７６：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000876
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７の代わりに３’－ブロモ－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体１９７）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ；固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う３５％ メタノール、６５％ ＣＯ２）、流速 ４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター）により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ３９７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ，２Ｈ）；及び（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（実施例４７７）を得た。
実施例４７７：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000877
 標題の化合物を、実施例４７６のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏに関する質量計算値 ３９７．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４７８：（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000878
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（中間体２０９；及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ：（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：２５％ メタノール：０．２％ イソプロピルアミンを伴うイソプロパノール（１：１）、７５％ ＣＯ２）、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター）により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ）；及び（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］（実施例４７９）を得た。
実施例４７９：（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］。
Figure 2023541465000879
 標題の化合物を、実施例４７８のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９８．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ）．
実施例４８０：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン。
Figure 2023541465000880
 標題の化合物を、３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（中間体１５２）の代わりにｃｉｓ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヨード－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（中間体２０１）を使用すること及びｎ－ＢｕＬｉの代わりにｉＰｒＭｇＣｌを使用することを除いて、（実施例２３６）と同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ（ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、４０％：６０％～４０％：６０％（ｖ／ｖ）））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３８０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．７４（ｍ，１Ｈ）；及び（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン（実施例４８１）を得た。
実施例４８１：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン。
Figure 2023541465000881
 標題の化合物を、実施例４８０のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３８０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４８２：（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン。
Figure 2023541465000882
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりにｃｉｓ－３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン（中間体２００）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに５－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。精製（キラルＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）（均一濃度の溶出：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、３５％：６５％～３５％：６５％（ｖ／ｖ））により、標題の化合物：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８０（ｍ，１Ｈ）；及び（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン（実施例４８３）を得た。
実施例４８３：（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン。
Figure 2023541465000883
 標題の化合物を、実施例４８２のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏに関する質量計算値 ３９４．１；ｍ／ｚ 実測値 ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８４：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オール。
Figure 2023541465000884
 標題の化合物を、工程Ａにおいて３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（中間体３７）の代わりに３－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オール（中間体１９９）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体２１）の代わりに４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（中間体２３）を使用することを除いて、実施例１、工程Ａ～Ｂと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ６Ｏ２に関する質量計算値 ３８０．１；ｍ／ｚ 実測値 ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．交換可能なプロトンは観測されなかった。
実施例４８５：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メトキシ－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン。
Figure 2023541465000885
 工程Ａ：２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メトキシ－７－メチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼパン。
０℃まで冷却されたＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オール（実施例４８４、４３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散系、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に続いてＭｅＩ（２３．７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）に続いて水（５．０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色がかったゲルとして所望の生成物（４３．７ｍｇ、９９％）を得て、これを工程Ｂにおいて直接的に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ６Ｏ３Ｓｉに関する質量計算値 ５２４．２；ｍ／ｚ 実測値 ５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：（＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メトキシ－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼパン。トリフルオロ酢酸（０．８２９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中の２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メトキシ－７－メチル－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン（４３．７ｍｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の２Ｍ ＮＨ３中で溶解させ、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、精製した（塩基性ＡＣＣＱ分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ及び中性ＣＨ３ＣＮ）、標題の化合物のラセミ混合物（２１．５ｍｇ、６５％）。キラルＳＦＣによる精製（固定相：Ｒｅｆｌｅｃｔ ＩセルロースＣ ５μｍ ２５０ｍｍ×２１ｍｍ、移動相：０．２％ トリエチルアミンを伴う２０％ メタノール、８０％ ＣＯ２、流速４２ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニター）により、白色固体として標題の化合物（１０ｍｇ、３０．４％）：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２に関する質量計算値 ３９４．４；ｍ／ｚ 実測値 ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった；及び（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メトキシ－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼパン（実施例４８６）を得た。
実施例４８６：（＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メトキシ－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン。
Figure 2023541465000886
 標題の化合物を、実施例４８５のキラルＳＦＣ精製から単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２に関する質量計算値 ３９４．４；ｍ／ｚ 実測値 ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝２．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．Ｎ－Ｈプロトンは観測されなかった。
生物学的データ
精製された酵素アッセイ
このアッセイにおいて、ＣＳＮＫ１Ｄは、ＡＴＰの存在下で基質ペプチドＰＬＳＲＴＬ－ｐＳ－ＶＡＳＬＰＧＬをリン酸化する。この基質ペプチドは、グリコーゲン合成酵素の３つの主要な環状ＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ部位の周囲の配列の後にモデル化された。このアッセイは、アッセイにおいて生成されるＡＤＰの量を測定することによってＣＳＮＫ１Ｄキナーゼ活性をモニターする。基質混合物は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２＋１ｍＭ ＤＴＴ＋０．１％ ＢＳＡ）中においてペプチド基質（最終濃度１５０μＭ）をＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）で希釈することによって調製される。基質混合物を、低容量の３８４ウェル白色不透明プレートの各ウェルに加えた。試験化合物を、ＨＢＳＳ中で希釈し、用量に応じてプレートに加えた。反応を開始するために、２ｎＭの構成的に活性なヒト組換え体ＧＳＴ切断ＣＳＮＫ１Ｄ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｄｕｎｄｅｅ、クローンＤＵ１９０６４、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２７０ｍＭ スクロース、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１％ ２－メルカプトエタノール、０．０２％ Ｂｒｉｊ－３５、１ｍＭ ベンズアミジン、０．２ｍＭ ＰＭＳＦ中において０．２８ｍｇ／ｍＬで保管される）を各ウェルに加え、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。各反応の総体積は、５ｕｌ（２μＬの基質混合物、１μＬの希釈された化合物及び２μＬのヒト組換え体 ＣＳＮＫ１Ｄ）である。プレートを、室温で４５分間インキュベートした。
ＡＤＰを、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを使用して定量化した。ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬（５μＬ）を各ウェルに加えた。室温で１時間のインキュベーションの後、キナーゼ検出試薬（１０μＬ）を各ウェルに加え、３０分間インキュベートした。発光は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４マルチラベルリーダーで測定された。Ｅｎｖｉｓｉｏｎからの生データを使用して、活性パーセントを計算する。次に、活性パーセントを、化合物濃度の対数に対してグラフ化し、これらのグラフを使用して、各化合物のＩＣ５０を決定する。
細胞全体でのｎＢＲＥＴ ＣＳＮＫ１Ｄ結合アッセイ
この細胞性結合アッセイは、生物発光共鳴エネルギー転移を使用して、ナノルシフェラーゼでタグ付けされたヒトＣＳＮＫ１Ｄを安定に発現する生存チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてヒトＣＳＮＫ１Ｄ結合活性を測定する。細胞を、１０ｃｍ２ディッシュにおいて増殖培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、５０ｕ／ｍＬＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、４０ｍＭグルタミン及び０．６ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８）中でコンフルエンスまで増殖させた。細胞を、白色不透明３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｃａｔ＃３７０４）に無血清ＯｐｔｉＭＥＭ中において８，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートしたままにした。翌日、試験化合物を、用量反応においてプレートに加えた後、ＮａｎｏＢｒｅｔトレーサー（１３０ｎＭ）を加えた。プレートをオービタルシェーカーで３０秒間混合し、続いて３７℃のインキュベーター中に２時間置く。ＮａｎｏＢｒｅｔ Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ基質溶液（２０μＬ）を全てのウェルに加え、室温で３分間インキュベートする。次に、ドナー（４５０ｎｍ）及びアクセプター（６３０ｎｍ）発光を、ＣｌａｒｉｏＳｔａｒプレートリーダーを使用して１０分位内に測定する。データを使用して、（Ｅ６３０／Ｅ４５０）＊１０００として定義されるｍｉｌｌｉｂｒｅｔ単位を計算する。次に、Ｂｒｅｔ発光を、化合物濃度の対数に対してグラフ化し、これらのグラフを使用して、各化合物のＩＣ５０を決定する。
Figure 2023541465000887
Figure 2023541465000888
Figure 2023541465000889
Figure 2023541465000890
Figure 2023541465000891
Figure 2023541465000892
Figure 2023541465000893
Figure 2023541465000894
Figure 2023541465000895
Figure 2023541465000896
Figure 2023541465000897
Figure 2023541465000898
Figure 2023541465000899
Figure 2023541465000900
Figure 2023541465000901
Figure 2023541465000902
Figure 2023541465000903
Figure 2023541465000904
Figure 2023541465000905
Figure 2023541465000906
Figure 2023541465000907

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023541465000908
     （式中、
    Ｒ１は、
    （ａ）１つ又は２つのハロ要素で置換されたフェニル；
    （ｂ）ハロ若しくはＣ１～３アルキルで任意選択により置換された５－フルオロ－２－ピリジル、５－フルオロ－３－ピリジル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル又は３，５－ジフルオロピリジン－４－イル；及び
    （ｃ）オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    （ｄ）ハロ、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３ハロアルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル及び１つ若しくは２つのハロ；２，５－ジフルオロ－４－ピリジル；
    Figure 2023541465000909
     又は５－メチルピリジン－２－アミンで置換されているＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピルからなる群から選択される１つの要素で任意選択により置換された４－ピリジル；
    （ｅ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＮＨ２で任意選択により置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル；１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル；２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル；又はＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール；及び
    （ｆ）ハロ又はＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１，５－ナフチリジン－４－イル
    からなる群から選択され；
    Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
    （ｇ）
    Figure 2023541465000910
     ；
    （ｈ）
    Figure 2023541465000911
     ；及び
    （ｉ）
    Figure 2023541465000912
     からなる群から選択される基を形成し；
    Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、１つ又は２つのハロ要素で任意選択により置換されており；
    Ｒｇは、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり；
    Ｒｈは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
    Figure 2023541465000913
     からなる群から選択され；
    Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
    ｍは、１、２、３又は４であり；及び
    ｎは、１、２又は３である）
    の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体。
  2. Ｒ１は、
    Figure 2023541465000914
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、
    Figure 2023541465000915
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、
    Figure 2023541465000916
     である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、
    Figure 2023541465000917
     である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１は、
    Figure 2023541465000918
     である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２は、
    Figure 2023541465000919
     である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２は、
    Figure 2023541465000920
     である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、
    Figure 2023541465000921
     である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、
    Figure 2023541465000922
     である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２は、
    Figure 2023541465000923
     である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ３－Ｒ４は、
    Figure 2023541465000924
     である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ３－Ｒ４は、
    Figure 2023541465000925
     である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ３－Ｒ４は、
    Figure 2023541465000926
     である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ３－Ｒ４は、
    Figure 2023541465000927
     である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ３－Ｒ４は、
    Figure 2023541465000928
     である、請求項１に記載の化合物。
  17. ｍは、１である、請求項１に記載の化合物。
  18. ｍは、２である、請求項１に記載の化合物。
  19. ｍは、３である、請求項１に記載の化合物。
  20. ｍは、４である、請求項１に記載の化合物。
  21. ｎは、１である、請求項１に記載の化合物。
  22. ｎは、２である、請求項１に記載の化合物。
  23. ｎは、３である、請求項１に記載の化合物。
  24. ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    ４－（２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （Ｓ）－４－（５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン；
    （Ｓ）－４－（５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （Ｓ）－４－（５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（５－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（４，４－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［（６Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［（６Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［（６Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［（６Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［（６Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［（６Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［（６Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ８－［（６Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン；
    （ラセミ）２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （ラセミ）２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＳ，５ａＳ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＲ，５ａＲ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＳ，５ａＳ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    ２－（３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール；
    ２－（３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール；
    ４－（３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール；
    ４－（３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）チアゾール；
    ４－［２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    ５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－アミン；
    ４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［５，５－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （ラセミ）２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （ラセミ）６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （ラセミ）６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （４＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （４＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （４＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （４＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－エタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    ２－（４－クロロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－クロロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－３－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチル－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （４－（２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）メタノール；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－イソプロピル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－６－（フルオロメチル）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］；
    ２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，７’－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン］；
    （＊Ｒ）－６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－６－シクロプロピル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－６－シクロブチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （６＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （６＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （６＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （６＊Ｓ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （６＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （６＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （６＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （６＊Ｓ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－７，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－７，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－７，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，６－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（チアゾール－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ６，６－ジメチル－２－（オキサゾール－５－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ６，６－ジメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（３－メトキシピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）イソ酪酸アミド；
    ３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロペンアミド；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ２，２－ジフルオロ－Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７，７－ｄ２；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－クロロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４－ｄ２；
    ３－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（６－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（６－メトキシピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（３－クロロピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－６－エチル－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－Ｎ－メチルピコリンアミド；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４－オン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（３，５－ジフルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （Ｒ／Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （Ｒ／Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （５＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （５＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （５＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （５＊Ｓ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，７－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （５＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （５＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （５＊Ｒ，７＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    （５＊Ｓ，７＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６，３’－オキセタン］；
    ２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    Ｎ－（４－（２－（４－フルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン；
    ７－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン；
    ５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ６－（ジフルオロメチル）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    １－エチル－５－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ３－クロロ－５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン；
    ５－［（５Ｓ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    ５－フルオロ－４－［（５Ｓ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［（５Ｒ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    Ｎ－［４－［（５Ｓ）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－２－ピリジル］アセトアミド；
    ４－［５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    ５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ３－クロロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ６－（ジフルオロメチル）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（４－フルオロフェニル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，５－ビス（メチル－ｄ３）－４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（４－フルオロフェニル）－４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（４－フルオロフェニル）－４，４－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，１’－シクロプロパン］；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，１’－シクロプロパン］；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，５－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－６，１’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｒ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－３’－（３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，６－ジヒドロピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５，２’－シクロプロパン］；
    （４ａＲ，５ａＲ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＳ，５ａＳ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＲ，５ａＲ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＳ，５ａＳ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＳ，５ａＳ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＳ，５ａＳ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＳ，５ａＳ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （４ａＳ，５ａＳ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （ラセミ）２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （３ｂ＊Ｒ，４ａ＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    （３ｂ＊Ｓ，４ａ＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロシクロプロパ［３，４］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール；
    ４－［５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン；
    ４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン；
    ５－フルオロ－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    ４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（４－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－３－（４－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン；
    （＊Ｒ）－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピリジン－２－アミン；
    （ラセミ）３－（２，５－ジフルオロ－４－ピリジル）－６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－５－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－５－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－３－クロロ－４－（６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－５－フルオロ－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－５－フルオロ－４－［６－（フルオロメチル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－５－フルオロ－４－（６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－５－フルオロ－４－（６－（フルオロメチル－ｄ２）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－５－フルオロ－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（メトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（（メトキシ－ｄ３）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［６－［（メトキシ－ｄ３）メチル－ｄ２］－６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［６－［（メトキシ－ｄ３）メチル－ｄ２］－６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－（６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－（６－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（トリフルオロメトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［６－フルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（トリフルオロメトキシメチル）－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６－（２－メトキシエチル）－６－メチル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｒ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（オキセタン－３－イルメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （ラセミ）２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （１＊Ｓ，４’＊Ｓ）－４’－クロロ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （１＊Ｓ，４’＊Ｒ）－４’－クロロ－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４’，５’－ジヒドロ－７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （ラセミ）Ｎ－（４－（６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（（５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （４ａ＊Ｒ，５ａ＊Ｒ）－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （４ａ＊Ｓ，５ａ＊Ｓ）－５，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４ａ，５，５ａ，６－テトラヒドロ－４Ｈ－シクロプロパ［ｄ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （４＊Ｒ，７＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    （４＊Ｓ，７＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－４，７－メタノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オール；
    ６－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２，２－ジメチル－７－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル－３Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール；
    ６－（５－フルオロ－２－ピリジル）－２，２－ジメチル－７－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－３Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－フルオロフェニル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （Ｓ）－３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－３－［６－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－（４－フルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－５－メチルピリジン－２－アミン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    ５－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－アミン；
    ５－［２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－アミン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（２－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－［６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－［６－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（５－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（５－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（３－クロロ－５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－４，４，７，７－ｄ４；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－３－（３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    （＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－３，６－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メチル－ｄ３）－６－（トリフルオロメチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，１’－シクロプロパン］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｒ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－１’，１’－ジフルオロ－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロ－２－ピリジル）スピロ［４，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－６，２’－シクロプロパン］；
    （＊Ｓ）－３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６，７－トリメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－３－（４－ピリジル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ３－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２－（５－フルオロ－２－ピリジル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    Ｎ－（４－（２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    Ｎ－（４－（２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－３’－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    ２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ３’－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ３’－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ３’－（３－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    ６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ３－（３－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，６－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；
    ２，２－ジフルオロ－３’－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２’－（４－フルオロフェニル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（４－フルオロフェニル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２’－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３’－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，６’－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン］；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼパン；
    （５ａ＊Ｒ，６ａ＊Ｓ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン；
    （５ａ＊Ｓ，６ａ＊Ｒ）－３－（５－フルオロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５ａ，６，６ａ，７－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパ［ｅ］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－７－オール；
    （＊Ｓ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メトキシ－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼパン；及び
    （＊Ｒ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－７－メトキシ－７－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン
    からなる群から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体。
  25. ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン；
    ５－フルオロ－４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    （＊Ｓ）－４－（６－フルオロ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（メトキシメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン；
    Ｎ－（４－（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド；
    ２－（４－フルオロフェニル）－６，６－ジメチル－３－（６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン；及び
    （４ａＳ，５ａＳ）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル）－４，４ａ，５，５ａ－テトラヒドロシクロプロパ［４，５］ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール
    からなる群から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体。
  26. 式（ＩＡ）：
    Figure 2023541465000929
     （式中、
    Ｒ１は、４－フルオロフェニル、５－フルオロピリジン－２－イル、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル、
    Figure 2023541465000930
     からなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    （ａ）
    Figure 2023541465000931
     ；及び
    （ｂ）
    Figure 2023541465000932
     からなる群から選択され；
    Ｒｈは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＤ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＤ３、ＣＤ２ＯＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
    Figure 2023541465000933
     からなる群から選択され；
    ｎは、１、２又は３であり；及び
    ｐは、０又は１である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体。
  27. 式（ＩＢ）：
    Figure 2023541465000934
     （式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2023541465000935
     、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロ－３－フルオロ－フェニル、５－フルオロピリジン－２－イル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、５－フルオロピリジン－３－イル、３，５－ジフルオロピリジン－２－イル、３，５－ジフルオロピリジン－４－イル、５－フルオロ－６－メチル－２－ピリジル、６－メトキシピリジン－２－イル及び５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    Figure 2023541465000936
    Figure 2023541465000937
     からなる群から選択され；
    Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、シクロプロピルを形成し、前記シクロプロピルは、任意選択により、２つのＦ要素で置換されており；及び
    ｍは、１、２、３又は４である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体。
  28. 式（ＩＣ）：
    Figure 2023541465000938
     （式中、
    Ｒ１は、４－フルオロフェニル、５－フルオロピリジン－２－イル及び３，５－ジフルオロピリジン－２－イルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    Figure 2023541465000939
     からなる群から選択され；
    Ｒｇは、独立して、Ｈ、Ｆ及びＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；及び
    ｎは、１又は２である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体。
  29. 式（ＩＤ）：
    Figure 2023541465000940
     （式中、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり；及び
    Ｚは、
    Figure 2023541465000941
     からなる群から選択され；及び
    Ｒ２は、
    Figure 2023541465000942
     である）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体。
  30. 医薬組成物であって、
    （Ａ）治療有効量の、式（Ｉ）：
    Figure 2023541465000943
     （式中、
    Ｒ１は、
    （ａ）１つ又は２つのハロ要素で置換されたフェニル；
    （ｂ）ハロ若しくはＣ１～３アルキルで任意選択により置換された５－フルオロ－２－ピリジル、５－フルオロ－３－ピリジル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル又は３，５－ジフルオロピリジン－４－イル；及び
    （ｃ）オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    （ｄ）ハロ、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３ハロアルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル及び１つ若しくは２つのハロ；２，５－ジフルオロ－４－ピリジル；
    Figure 2023541465000944
     又は５－メチルピリジン－２－アミンで置換されているＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピルからなる群から選択される１つの要素で任意選択により置換された４－ピリジル；
    （ｅ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＮＨ２で任意選択により置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル；１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル；２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル；又はＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール；及び
    （ｆ）ハロ又はＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１，５－ナフチリジン－４－イル
    からなる群から選択され；
    Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
    （ｇ）
    Figure 2023541465000945
     ；
    （ｈ）
    Figure 2023541465000946
     ；及び
    （ｉ）
    Figure 2023541465000947
     からなる群から選択される基を形成し；
    Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、１つ又は２つのハロ要素で任意選択により置換されており；
    Ｒｇは、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり；
    Ｒｈは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
    Figure 2023541465000948
     からなる群から選択され；
    Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
    ｍは、１、２、３又は４であり；及び
    ｎは、１、２又は３である）
    の少なくとも１つの化合物並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体と；
    （Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と
    を含む医薬組成物。
  31. 治療有効量の、請求項２４に記載の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  32. ＣＳＮＫ１Ｄによって媒介される疾患、障害又は状態に罹患しているか又はそれと診断された対象を治療する方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）：
    Figure 2023541465000949
     （式中、
    Ｒ１は、
    （ａ）１つ又は２つのハロ要素で置換されたフェニル；
    （ｂ）ハロ若しくはＣ１～３アルキルで任意選択により置換された５－フルオロ－２－ピリジル、５－フルオロ－３－ピリジル、５－クロロピリジン－２－イル、３－クロロピリジン－４－イル、６－メトキシピリジン－２－イル、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル又は３，５－ジフルオロピリジン－４－イル；及び
    （ｃ）オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル又は１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    （ｄ）ハロ、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３ハロアルキル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピル及び１つ若しくは２つのハロ；２，５－ジフルオロ－４－ピリジル；
    Figure 2023541465000950
     又は５－メチルピリジン－２－アミンで置換されているＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）シクロプロピルからなる群から選択される１つの要素で任意選択により置換された４－ピリジル；
    （ｅ）チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル又はＮＨ２で任意選択により置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル；１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；Ｃ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル；ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３つの要素で任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル；２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル；２－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル；又はＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルからなる群から選択される縮合ヘテロアリール；及び
    （ｆ）ハロ又はＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換された１，５－ナフチリジン－４－イル
    からなる群から選択され；
    Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、
    （ｇ）
    Figure 2023541465000951
     ；
    （ｈ）
    Figure 2023541465000952
     ：及び
    （ｉ）
    Figure 2023541465000953
     からなる群から選択される基を形成し；
    Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチルからなる群から選択され、及び２つのＲｆ要素は、一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、１つ又は２つのハロ要素で任意選択により置換されており；
    Ｒｇは、Ｈ、ハロ又はＣ１～３アルキルであり；
    Ｒｈは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１～３ハロアルキル、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＮ、及び
    Figure 2023541465000954
     からなる群から選択され；
    Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され；
    ｍは、１、２、３又は４であり；及び
    ｎは、１、２又は３である）
    の少なくとも１つの化合物並びに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物及び立体異性体を、前記治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
  33. 前記ＣＳＮＫ１Ｄによって媒介される疾患、障害又は状態は、気分又は精神障害及び神経変性疾患からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記ＣＳＮＫ１Ｄによって媒介される疾患、障害又は状態は、１型双極性うつ病、２型双極性うつ病、大うつ病性障害、家族性睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、非２４時間睡眠覚醒相障害及び不規則性睡眠覚醒リズム障害からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記ＣＳＮＫ１Ｄによって媒介される疾患、障害又は状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
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