JP4627944B2 - 置換ピラゾール化合物 - Google Patents

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潤 佐藤
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Description

技術分野
本発明は新規な置換ピラゾール誘導体又はその塩に関し、さらに詳しくは式
Figure 0004627944
式中、
Ｒ１は以下のｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかの式の基を表わし、
ｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ
ｉｉ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ
ｉｉｉ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ
ｉｖ）−ＣＯ−Ｂ１−Ａ−Ｙ
ｖ）−Ａ−Ｂ２−ＣＨ（Ｒ４）−Ｙ
ｖｉ）−Ａ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｂ２−Ｙ
ｖｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｙ
Figure 0004627944
ここで、Ａは低級アルキレン基を表わし、Ｙはアリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノもしくはニトロ基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基又はヘテロアリール基を表わし、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｂ１は−ＣＨ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ４）−を表わし、Ｂ２は−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−又は−Ｏ−を表わし、ｎは０又は１を表わし；
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基（この低級アルキル基は場合によりヒドロキシ、アミノ又はモノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノ基で置換されていてもよい）又はアラルキル基を表わし；
Ｒ３はフェニル基（このフェニル基は場合によりハロゲン原子、トリフルオロメチル又は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）又はピリジル基を表わし；
Ｑはピリジル又はキノリル基を表わす、
で示される置換ピラゾール化合物又はその塩に関する。
背景技術
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩは、主にマクロファージ、好中球などの免疫担当細胞から産生される蛋白質であり、例えば免疫調節機能や炎症症状等に関与する重要な因子の一つである。また、ＴＮＦ−α等は、造血系、内分泌系、神経系等における多くの生体反応に関与する因子として知られている。従って、ＴＮＦ−α等が過剰に又は制御されずに生体内で産生されることは、ＴＮＦ−α等の関連疾患の生起や悪化と深い関連があると考えられている。
他方、生体内の種々の細胞内に存在するｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ある種の転写因子を特に活性化することが知られている。すなわち、ＮＦ−κＢ、ＡＰ−１、ＣＲＥＢ等の転写因子は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等に共通したある配列のＤＮＡに結合し転写を促進するが、細胞核内でｐ３８ＭＡＰキナーゼの作用によりこれらの転写因子は活性化され、その結果、転写されたｍＲＮＡからＴＮＦ−α等の蛋白が合成される。また、カルシウムイオンの存在下に核外に出たｍＲＮＡは、特定の配列を持った蛋白と結合することにより不活性状態となり、速やかに分解されるが、リン酸化により活性化されたｐ３８ＭＡＰキナーゼが存在すると、ｍＲＮＡは該蛋白から解離して活性化された状態になり、その結果、この経路においても、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の蛋白合成が促進されると考えられている。
従って、このｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害することにより、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生は阻害されると考えられ、この考えに沿って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有する化合物がいくつか提案されている（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ，５，Ｎｏ．１，ｐｐ４９−６４，１９９７及びＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／１４０８１パンフレット参照）。
これらのＴＮＦ−α産生阻害剤、ＩＬ−１産生阻害剤、ＩＬ−６産生阻害剤又はＣＯＸ−ＩＩ産生阻害剤は、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、ＨＩＶ、喘息、敗血性ショック、炎症性腸疾患、クローン病、アルツハイマー病、糖尿病、悪液質、骨粗鬆症、移植片対宿主病、成人呼吸窮迫症候群、動脈硬化、痛風、糸球体腎炎、うっ血性心不全、潰瘍性大腸炎、敗血症、大脳マラリア、再狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、肝炎、全身性エリテマトーデス、血栓症、骨吸収病（ｂｏｒｎ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性肺炎症疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、心再灌流障害、腎再灌流障害、癌、ライター症候群、切迫早産、湿疹、同種移植拒絶反応、発作、発熱、ベーチェット病、神経痛、髄膜炎、日焼け、接触性皮膚炎、急性滑膜炎、脊椎炎、筋変性（ｍｕｓｃｌｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、血管新生、結膜炎、乾癬性関節炎、ウイルス性心筋炎、膵炎、膠芽腫、出血、関節炎、エンドトキシンショック、寄生虫感染、結核、心筋梗塞、ハンセン病、糖尿病性結膜症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、移植拒絶、火傷、気管支炎、虚血性心疾患、子癇、肺炎、腫脹の寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）、腰痛症、咽喉頭炎、川崎病、脊髄病又はアトピー性皮膚炎等の疾患の処置又は予防に有効であろうと期待されている。
一方、最近になって、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有するある種のピラゾール誘導体が提案された（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／５２９４０及びＷＯ９８／５２９４１パンフレット参照）。
本発明者らは、ピラゾール環の５−又は３−位がフェニル基又はピリジル基で置換され且つ４−位がピリジル又はキノリル基で置換されている一連のピラゾール化合物において、該ピラゾール環の３−又は５−位に更に、アリール基、シクロアルキル基又はヘテロアリール基が少なくとも２つ以上の炭素、酸素又は窒素原子からなる主鎖を介して結合している特定の置換基を有する化合物が、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有しており、それに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を発現することを見い出した。
しかして、本発明は、前記式（Ｉ）で示される置換ピラゾール化合物又はその塩を提供するものである。
発明の開示
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
しかして、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。また、「低級アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）６−等を挙げることができ、「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基等を挙げることができる。
「アリール基」は、単環又は多環の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基等が挙げられ、「アラルキル基」は上記の如く定義されるアリール基で置換されたアルキル基、好ましくはアリール置換低級アルキル基であり、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
記号Ｙで表わされる「アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）」としては、好ましくは未置換のフェニル基；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基；又は３〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を挙げることができる。
しかして、これらの置換アリール基としては、例えば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基等を挙げることができる。
「シクロアルキル基」は、一般に炭素原子数が３〜１０個のシクロアルキル基を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくは多環式の不飽和複素環式基であることができ、該複素環は環状の炭化水素基と縮合環を形成していてもよい。そのようなヘテロアリール基の中でも好ましいものとしては、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくは二環式の不飽和複素環式基であって、場合によりフェニル基と縮合していてもよい複素環式基を挙げることができ、更に好ましくは窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式の不飽和複素環式基である。
しかして、「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル、プリニル、ナフチジニル、プテリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ジベンズアゼピニル基等が挙げられる。
一方、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
記号Ｒ２で表される「低級アルキル基（この低級アルキル基は場合によりヒドロキシ基、アミノ基又はモノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノ基で置換されていてもよい）」としては、例えば、未置換の低級アルキル基のほかにヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基もしくはジエチルアミノ基から選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル基等を挙げることができる。
記号Ｒ３で表される「フェニル基（このフェニル基は場合によりハロゲン原子、トリフルオロメチル基又は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）」としては、例えば、未置換のフェニル基のほかにハロゲン原子、トリフルオロメチル基もしくは低級アルキレンジオキシ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル基が挙げられ、好ましくはフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル基等を挙げることができる。
記号Ｑで表わされる「ピリジル基又はキノリル基」としては、好ましくは４−ピリジル基又は４−キノリル基を挙げることができる。
本発明において好ましい一群の化合物は、Ｒ１が式−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙの基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−（ＣＨ２）２−を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｙがフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、シクロヘキシル、１−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル又は５−ピリミジニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ４が水素原子又はメチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル又は２−ジメチルアミノエチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ３が３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｑが４−ピリジル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
なお、本発明の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が水素原子を表わす場合、通常、該水素原子は反応条件等によりある割合でピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらかに結合しているため、その置換位置を特定することができない。従って、本明細書において、化学構造式で用いている置換基Ｒ２の置換位置の表現は、「Ｒ２が水素原子を表わす場合はピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらに結合しているか不明である」ことを意味する。なお、Ｒ２が水素原子以外の基を表わす場合はその置換位置が特定できるので、「Ｒ２が水素原子以外の基を表わす場合はピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらかの決まった位置に結合している」ことを意味する。
また、実施例等における化合物名の表記において、Ｒ２が水素原子を表わす場合には、３−位及び５−位の置換基Ｒ１と置換基Ｒ３はそれぞれがどちらの位置に結合しているか特定できないので、置換位置の表記としては「３（５）−」又は「５（３）−」という表現を用いて表記する。
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
Ｒ１が式ｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物：
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（１−ナフチル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（４−トリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−「１−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（３−トリル）ブチル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシブチル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（４−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）ブチル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−４−（３−ピリジル）ブチル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（３−チエニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（２−フリル）−１−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（３−ピラニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（４−ピリダジニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［１−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−イソプロピル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（３−クロロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（３，４−ジフルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−フェニル−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール等。
Ｒ１が式ｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物：
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−メチル−３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（３−クロロフェニル）−１−プロペニル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（３−シクロヘキシル−１−プロペニル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（４−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−ピリジル）−１−ブテニル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［２−メチル−３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−チエニル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（５−ピリミジニル）−１−プロペニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル−３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（３−フェニル−１−プロペニル）−３（５）−（２−ピリジル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール等。
Ｒ１が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物：
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（４−フェニルペンチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（５−フェニルペンチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（１−ナフチル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（２−ナフチル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（３−クロロフェニル）プロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−トリル）ブチル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−ペンタフルオロフェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（３−シクロヘキシルプロピル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［４−（３−ピリジル）ブチル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−チエニル）プロピル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（２−フリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（３−ピラニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（４−ピリダジニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−トリル）プロピル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（２−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１，５−ビス（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（３−クロロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）−３（５）−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール、
３（５）−（３，４−ジフルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（３，４−ジクロロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［３−（２−クロロ−４フルオロフェニル）プロピル］−３（５）−（２−ピリジル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（３−フェニルプロピル）−３（５），４−ジ（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−フェニル−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（３−ピリジル）プロピル］−４−（４−キノリル）ピラゾール等。
Ｒ１が式ｉｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物：
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（４−フェニルブチリル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルブチリル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−ピリジル）プロピオニル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（５−ピリミジニル）プロピオニル］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル−３−フェニルプロピオニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−メチルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（３−クロロベンジルアミノカルボニル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（４−フルオロベンジルアミノカルボニル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−メトキシベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（４−メトキシベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−（３−ピリジルメチルアミノカルボニル）ピラゾール、
５−ベンジルアミノカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−フェネチルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（４−フルオロベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（２−クロロベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシベンジルアミノカルボニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）−５−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）ピラゾール、
５−ベンジルアミノカルボニル−１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）ピラゾール、
５−ベンジルアミノカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ｎ−プロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−ベンジルアミノカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−ベンジルアミノカルボニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチル−２−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチル−２−メトキシベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（Ｎ，３−ジメチル−４−アミノベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチル−２−ピリジルメチルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
１−エチル−５−（Ｎ−エチル−２−ピリジルメチルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−１−（ｎ−プロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−（Ｎ−エチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（ｎ−プロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール等。
Ｒ１が式ｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物：
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−フェニルエチルオキシメチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−（１−フェニルエチルオキシ）エチル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（２−クロロベンジルオキシメチル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５−ベンジルオキシメチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（１−フェニルエチルオキシメチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール等。
Ｒ１が式ｖｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物：
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［２−（３−トリルオキシ）エチル］ピラゾール、
５（３）−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
５（３）−（２−シクロヘキシルオキシエチル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［２−（３−ピリジルオキシ）エチル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［２−（４−ピリジルオキシ）エチル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［２−（５−ピリミジニルオキシ）エチル］ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール等。
Ｒ１が式ｖｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物：
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロペニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）−２−プロペニル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロペニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール等。
Ｒ１が式ｖｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物：
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）−５−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）カルボニル］ピラゾール等。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２で表わされる置換基の種類に依存して、例えば、以下の（ａ）〜（ｊ）に述べるいずれかの方法で製造することができる。
方法（ａ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
Figure 0004627944
式中、Ｒ３及びＱは前記の意味を有する、
の化合物を
ＨＯＣ−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ （ＩＩＩ）
式中、Ｒ４、Ａ、ｎ及びＹは前記の意味を有する、
のアルデヒド化合物と反応させることにより製造することができる。
方法（ｂ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が式ｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を脱水反応に付することにより製造することができる。
方法（ｃ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、
（ｃ−１）Ｒ１が式ｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元反応に付するか、或いは、
（ｃ−２）式
Figure 0004627944
式中、Ｒ３及びＱは前記の意味を有する、
のエタノン化合物を、式
Ｓｕ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ （Ｖ）
式中、Ｓｕはスクシンイミド基を表わし、Ｒ４、Ａ、ｎ及びＹは前記の意味を有する、
のイミドエステル化合物と反応させ、得られる、式
Figure 0004627944
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎ、Ｙ及びＱは前記の意味を有する、
の化合物をヒドラジン又はその水和物と反応させる、
ことにより製造することができる。
方法（ｄ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｉｖ）の基を表わし、ここでＢ１が−ＣＨ（Ｒ４）−を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が式ｉ）の基を表わし、ここでｎが１を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を酸化反応に付することにより製造することができる。
方法（ｅ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｉｖ）の基を表わし、ここでＢ１が−Ｎ（Ｒ４）−を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
Figure 0004627944
式中、Ｒ２、Ｒ３及びＱは前記の意味を有する、
のカルボキシ化合物を
ＮＨ（Ｒ４）−Ａ−Ｙ （ＶＩＩＩ）
式中、Ｒ４、Ａ及びＹは前記の意味を有する、
のアミノ化合物と反応させることにより製造することができる。
方法（ｆ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）のエタノン化合物を、式
Ｓｕ−Ｏ−ＣＯ−Ａ−Ｂ２１−ＣＨ（Ｒ４）−Ｙ （ＩＸ）
式中、Ｂ２１は保護されたヒドロキシメチレン基、保護されたカルボニル基又は−Ｏ−を表わし、Ｓｕ、Ｒ４、Ａ及びＹは前記の意味を有する、
のイミドエステル化合物と反応させ、得られる、式、
Figure 0004627944
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ２１、Ｙ及びＱは前記の意味を有する、
の化合物をヒドラジン又はその水和物と反応させ、必要に応じて、得られた化合物におけるＢ２１が保護されたヒドロキシメチレン基又は保護されたカルボニル基を表わす場合には保護基を離脱させ、得られた化合物におけるＢ2が−ＣＯ−を表わす場合には、さらに必要に応じて還元することにより製造することができる。
方法（ｇ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｖｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（ＩＩ）の化合物を式
Ｂｒ−Ａ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｂ２−Ｙ （ＸＩ）
式中、Ａ、Ｒ４、Ｂ２及びＹは前記の意味を有する、
のブロモ化合物と反応させることにより製造することができる。
方法（ｈ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｖｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、前記式（ＩＩ）の化合物を式
ＨＯＣ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−Ｙ （ＸＩＩ）
式中、Ｒ４及びＹは前記の意味を有する、
のアルデヒド化合物と反応させることにより製造することができる。
方法（ｉ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｖｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のカルボキシ化合物を１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させることにより製造することができる。
方法（ｊ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が置換されていてもよい低級アルキル基又はアラルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を低級アルキルハライド又はアラルキルハライドで処理することにより製造することができる。
前記方法（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、通常、先ず式（ＩＩ）の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基で処理し、次いで式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物と反応させることにより行なうことができる。反応温度は、通常、強塩基による処理においては約−６５℃以下の温度が好ましく、その後の式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物との反応は氷冷下乃至室温の範囲内の温度が適している。
式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物の使用割合は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モル範囲内とすることができる。また、強塩基の使用量は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内とすることができる。
前記方法（ｂ）におけるＲ１が式ｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち下記式（Ｉ−１）
Figure 0004627944
式中、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎ、Ｙ及びＱは前記の意味を有する、
の化合物の脱水反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の中で、必要に応じて脱水剤、例えば４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等を用いて実施することができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは約５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
脱水反応において、脱水剤を用いる場合、式（Ｉ−１）の化合物に対する脱水剤の使用割合は、一般に、式（Ｉ−１）の化合物１モル当たり脱水剤少なくとも１モル、好ましくは１．１〜５モル、さらに好ましくは１．５〜３モルの範囲内とすることができる。
前記方法（ｃ−１）におけるＲ１が式ｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、下記式（Ｉ−２）
Figure 0004627944
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎ、Ｙ及びＱは前記の意味を有する、
の化合物の還元反応は、一般に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類等の溶媒中で、パラジウム−炭素、水素化パラジウム−炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下に常圧乃至加圧下で水素添加することにより行うことができる。反応温度は、通常０℃乃至６０℃、好ましくは室温付近の温度が適している。
前記方法（ｃ−２）における式（ＩＶ）のエタノン化合物と式（Ｖ）のイミドエステル化合物との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、先ず、式（ＩＶ）のエタノン化合物を、例えばナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基で処理し、次いで、式（Ｖ）のイミドエステル化合物を反応させることにより行うことができる。反応温度は、通常、強塩基による処理においては約−６５℃以下の温度が好ましく、その後の式（Ｖ）のイミドエステル化合物との反応は氷冷下乃至室温の範囲内の温度が適している。
式（ＩＶ）のエタノン化合物の対する式（Ｖ）のイミドエステル化合物の使用割合は、一般に式（ＩＶ）のエタノン化合物１モル当たり式（Ｖ）のイミドエステル化合物少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１．５〜２．０モルの範囲内とすることができる。
得られた式（ＶＩ）の化合物は、次いでヒドラジン又はその水和物と反応させることにより、本発明が目的とする、式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし、Ｒ１が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
式（ＶＩ）の化合物とヒドラジン又はその水和物との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば水；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、氷冷下乃至約５０℃、好ましくは室温付近の温度が適している。
前記方法（ｄ）におけるＲ１が式ｉ）の基を表わし、ここでｎが１を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち下記式（Ｉ−１−１）
Figure 0004627944
式中、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｙ及びＱは前記の意味を有する、
の化合物の酸化反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の中で、酸化剤、例えば２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジルオキシ，ラジカルと次亜塩素酸ナトリウムの組み合わせ；オキザリルクロリドとジメチルスルホキシド、トリエチルアミンの組み合わせ；クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム等で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、−２０℃乃至室温程度、好ましくは−１０℃乃至氷冷下の範囲内の温度が適している。
本酸化反応において、式（Ｉ−１−１）の化合物に対する酸化剤の使用割合は、一般に、式（Ｉ−１−１）の化合物１モル当たり酸化剤を少なくとも１モル、好ましくは１〜６モル、さらに好ましくは１〜２モルの範囲内とすることができる。
前記方法（ｅ）における式（ＶＩＩ）のカルボキシ化合物と式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の中で、先ず、式（ＶＩＩ）のカルボキシ化合物をその反応性誘導体、例えば活性エステル（Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等）に変換し、次いで式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物と反応させるか、或いは、式（ＶＩＩ）のカルボキシ化合物と式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等の縮合剤の存在下に反応させることにより行なうことができる。反応温度は、通常、氷冷下乃至室温の範囲内の温度が適している。
式（ＶＩＩ）のカルボキシ化合物に対する式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物の使用割合は、一般に、式（ＶＩＩ）のカルボキシ化合物１モル当たり式（ＶＩＩＩ）のアミノ化合物少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、更に好ましくは１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
前記方法（ｆ）における式（ＩＶ）のエタノン化合物と式（ＩＸ）のイミドエステル化合物との反応、及びそれに続くヒドラジン又はその水和物との反応は、前記方法（ｃ−２）において述べたのと同様にして行うことができる。得られた化合物において、Ｂ２１が保護されたヒドロキシメチレン基又は保護されたカルボニル基を表わす場合、その保護基の離脱は、通常の方法、例えば、保護基の種類に応じて、加水分解反応、接触水素添加分解反応等を用いて行うことができる。
また、得られた化合物において、Ｂ2が−ＣＯ−を表わす場合の還元は、例えば、水素化リチウムアルミニウム等の錯金属水素化物を用いて行うことができる。
前記方法（ｇ）における式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）のブロモ化合物との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、通常、先ず式（ＩＩ）の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基で処理し、次いで式（ＸＩ）のブロモ化合物を反応させることにより行なうことができる。反応温度は、通常、強塩基による処理においては約−６５℃以下の温度が好ましく、その後の式（ＸＩ）のブロモ化合物との反応は氷冷下乃至室温の範囲内の温度が適している。
式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＸＩ）のブロモ化合物の使用割合は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり式（ＸＩ）のブロモ化合物少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１〜１．５モルの範囲内とすることができる。また、強塩基の使用量も、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
前記方法（ｈ）における式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）のアルデヒド化合物との反応は、前記方法（ａ）において述べたのと同様にして行うことができる。
前記方法（ｉ）における式（ＶＩＩ）のカルボキシ化合物と１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとの反応は、前記方法（ｅ）において述べたのと同様にして行うことができる。
前記方法（ｊ）におけるＲ２が水素原子を表す場合の式（Ｉ）の化合物の低級アルキルハライド又はアラルキルハライドによる処理は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基を用いて行うことができる。この処理において用いることのできる低級アルキルハライドとしては、例えば、メチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド等を挙げることができ、また、アラルキルハライドとしては、例えば、ベンジルアイオダイド、フェネチルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、約０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温付近の温度が適している。
Ｒ２が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に対する低級アルキルハライド又はアラルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｉ）の化合物１モル当たり、低級アルキルハライド又はアラルキルハライド少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
なお、本反応において、Ｒ２で表わされる低級アルキル基がヒドロキシ基又はアミノ基で置換されている場合、これらの基は適当な保護基、例えばアミノ基については環状イミド、ジベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等でヒドロキシ基についてはベンジル基、アセチル基、メトキシメチル基等で適宜保護をしておき、反応終了後に該保護基を脱離せしめるようにするのが有利である。
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の置換ピラゾール化合物が生成する。
以上に述べた如くして製造される前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
上記反応において、出発原料として使用される前記式（ＩＩ）の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば下記式
Figure 0004627944
式中、Ｒ３及びＱは前記の意味を有する、
の化合物をホルムアルデヒド及びピロリジンで処理することにより容易に製造することができる。なお、反応条件の詳細は後記製造例１を参照されたい。
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされる置換ピラゾール化合物又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患、ＣＯＸ−ＩＩ関連疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、ＨＩＶ、喘息、敗血性ショック、炎症性腸疾患、クローン病、アルツハイマー病、糖尿病、悪液質、骨粗鬆症、移植片対宿主病、成人呼吸窮迫症候群、動脈硬化、痛風、糸球体腎炎、うっ血性心不全、潰瘍性大腸炎、敗血症、大脳マラリア、再狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、肝炎、全身性エリテマトーデス、血栓症、骨吸収病（ｂｏｒｎ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性肺炎症疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、心再灌流障害、腎再灌流障害、癌、ライター症候群、切迫早産、湿疹、同種移植拒絶反応、発作、発熱、ベーチェット病、神経痛、髄膜炎、日焼け、接触性皮膚炎、急性滑膜炎、脊椎炎、筋変性（ｍｕｓｃｌｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、血管新生、結膜炎、乾癬性関節炎、ウイルス性心筋炎、膵炎、膠芽腫、出血、関節炎、エンドトキシンショック、寄生虫感染、結核、心筋梗塞、ハンセン病、糖尿病性結膜症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、移植拒絶、火傷、気管支炎、虚血性心疾患、子癇、肺炎、腫脹の寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）、腰痛症、咽喉頭炎、川崎病、脊髄病、アトピー性皮膚炎等の疾患の処置剤として有用である。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用は次のようにして測定することができる。
（１）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ結合阻害活性の測定
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ結合阻害活性の測定は、ヒト単球由来培養細胞であるＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画を使用して行った。すなわち、ＴＨＰ−１細胞をセルライセスバッファー（２０ｍＭ トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１ｍＭ ペプスタチンＡ、１ｍＭ ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン）に懸濁した後、水中で超音波処理した。その後、１００，０００Ｘｇで１時間超遠心し、得られる上清液（サイトゾール分画）の蛋白濃度を測定し、サイトゾール分画の蛋白濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるようにセルライセスバッファーで希釈した後に、小分け分注し、使用時まで−８０℃で保存した。
結合阻害活性は、ＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画（１００μｇ蛋白量）と被験化合物を１５℃で３０分間インキュベートした後、ラジオリガンドとして３Ｈ−ＳＢ２０２１９０（９２５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、アマシャム社製、英国）を１．１１ＫＢｑ添加し、１５℃で３時間反応させた後に測定した。また、非特異的結合は、２０μＭのＳＢ２０３５８０を添加して測定した。遊離及び結合型放射性リガンドを分離するために、チャコール溶液（１％チャコール、０．１％デキストランＴ−７０）を加えた後、１５分間氷冷し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）した。得られる上清中の放射活性は、液体シンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
なお、ラジオリガンドとして用いた３Ｈ−ＳＢ２０２１９０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−３Ｈ−フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールであり、非特異的結合の測定のために添加したＳＢ２０３５８０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールである。
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
化 合 物 ＩＣ５０（ｎＭ）
実施例３ ０．５４６
実施例５ ０．９９
実施例７ ０．２０３
実施例８ ０．２０５
実施例１５ ０．３１６
実施例２５ ０．４３１
実施例２６ ０．０２００
実施例２７ ０．０００７８６
実施例２８ ０．０５７９
実施例３０ ０．０９５６
実施例３１ ０．３２９
実施例３９ ０．３３５
実施例４０ ０．０４００
実施例４１ ０．００８５１
実施例４２ ０．０１７０
実施例４３ ０．００００１１５
実施例４７ ０．４７１
実施例５０ ０．４０２
実施例５４ ０．１１
実施例５５ ０．２２６
実施例５７ ０．３６５
実施例５８ ０．２８４
実施例６１ ０．０４２
実施例６２ ０．１１４
実施例７３ ０．３１０
実施例７４ ０．３０２
実施例７５ ０．０４８４
実施例７６ ０．０２７９
実施例７７ ０．３３５
実施例８２ ０．１５４
実施例８３ ０．１７５
実施例８６ ０．３５８
実施例９１ ０．２３１
上記のとおり、本発明の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ結合阻害活性を有しており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として、ヒト、その他の哺乳動物に対する予防、治療又は処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、静注、関節腔内投与、直腸投与、経皮投与など）することができる。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、パッチ剤など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。かかる製剤の製造の際に使用しうる無毒性の添加剤としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、水、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形等に応じて変えることができるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には、０．１〜５０重量％の範囲内の濃度で、そして液体形態の場合には、０．０５〜１０重量％の範囲内の濃度で含有していることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、体重、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり、０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜２ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
実施例
以下、実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。
製造例１
（ａ）３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オン３．２１ｇをエタノール６０ｍｌに溶解し、これにヒドラジン一水和物２．９ｍｌを加え２時間加熱還流した。減圧下濃縮後、水８０ｍｌを加え、酢酸エチル８０ｍｌで２回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水４０ｍｌで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して酢酸エチルから再結晶し、黄色プリズム晶の３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール２．４８ｇ（収率：８６％）を得た。
融点：２０８．５〜２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５〜６．９（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２８４０，１６０６，１５１８，１２２２，８３４，８１４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３９（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール１．６６ｇおよび３７％ホルムアルデヒド液１．０５ｍｌをエタノール２０ｍｌに溶解し、これにピロリジン１．１７ｍｌを加え５時間加熱還流した。減圧下濃縮して水５０ｍｌを加え、酢酸エチル７０ｍｌで２回抽出し、有機層を併せ、水５０ｍｌで２回、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、黄色固形物の３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１−（１−ピロリジノメチル）ピラゾール２．１７ｇ（収率：９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６〜７．９（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．９〜２．５（ｍ，４Ｈ），２．０〜１．６（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６０２，１２２２，１１４２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３９（Ｍ＋−８３），８４（ｂａｓｅ）
実施例１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１−（１−ピロリジノメチル）ピラゾール３．８９ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し−７０℃以下で攪拌しながら、これに１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液８．３ｍｌを滴下し、３０分間攪拌を続け、次いで３−フェニルプロピオンアルデヒド１．７７ｇのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌを滴下した。徐々に室温にし、１時間攪拌を続けた後、２Ｍ塩酸２４ｍｌを加えた。１０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２００ｇ（酢酸エチルで溶出）にて精製し、白色非晶質性の標題化合物２．２７ｇ（収率：５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８〜７．４（ｍ，１１Ｈ），５．０〜４．７（ｍ，１Ｈ），５．０〜４．０（ｂｓ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２〜１．９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１６０，２８８０，１６０２，１５１８，１２２０，９６８，８３４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例１と同様にして、以下の実施例２〜１７の化合物を合成した。
実施例２
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．７（ｍ，１１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００，２９３０，１６０４，１５１８，１２２４，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５９（Ｍ＋），２６８（ｂａｓｅ）
実施例３
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４〜６．６（ｍ，１１Ｈ），５．０〜４．７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０〜１．４（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１９０，２９４０，１６０４，１５１０，１２２０，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例４
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（２−トリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
淡黄色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１１Ｈ）．５．０〜４．８（ｍ，１Ｈ），２．９〜２．４（ｍ，２Ｈ），２．４〜１．８（ｍ．５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１９０，２９２６，１６０６，１５２０，１４４６，１２２４，１０６６，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３６９（Ｍ＋−２），２６９（ｂａｓｅ）
実施例５
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（３−トリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
淡黄色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．７（ｍ，１１Ｈ），５．０〜４．７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２〜１．８（ｍ，２Ｈ），
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００，２９２０，１６０４，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３６９（Ｍ＋−２），２６９（ｂａｓｅ）
実施例６
５（３）−［３−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
融点：８７．２〜８８．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜６．８８（ｍ，１０Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３６００〜２７００，１６０６，１５１２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０７（Ｍ＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例７
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４〜６．６（ｍ，１１Ｈ），５．０〜４．７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０〜１．４（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１９０，２９４０，１６０４，１５１０，１２２０，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：９１（ｂａｓｅ），３８７（Ｍ＋）
実施例８
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール（ジアステレオマーの混合物）
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４〜６．８（ｍ，１１Ｈ），４．９〜４．７（ｍ，１Ｈ），３．０〜２．０（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１８０，２９６０，１６０６，１５１８，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋），２６８（ｂａｓｅ）
実施例９
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−ペンタフルオロフェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４〜６．９（ｍ，６Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６０８，１５１８，１５０３，９６６，８３７ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４６３（Ｍ＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例１０
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５〜８．４（ｍ，１Ｈ），７．８〜６．８（ｍ，９Ｈ），５．２〜５．０（ｍ，１Ｈ），３．１〜２．８（ｍ，２Ｈ），２．３〜１．９（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１８０，２９３０，１６０４，１５１６，１４３８，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７４（Ｍ＋），９３（ｂａｓｅ）
実施例１１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
淡黄色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４〜８．２（ｍ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，８Ｈ），４．９〜４．７（ｍ，１Ｈ），２．８〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．２〜１．９（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１２０，２９４０，１６０４，１５２０，１４２２，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７４（Ｍ＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例１２
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール（ジアステレオマーの混合物）
淡黄色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４〜８．２（ｍ，２Ｈ），７．４〜６．８８（ｍ，８Ｈ），４．８〜４．６（ｍ，１Ｈ），３．１〜１．９（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１７０，２９６０，１６０４，１５１６，１４２４，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８８（Ｍ＋），１０６（ｂａｓｅ）
実施例１３
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）ブチル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール（ジアステレオマーの混合物）
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６〜８．３（ｍ，３Ｈ），７．８〜６．８（ｍ，９Ｈ），５．２〜４．９（ｍ，１Ｈ），３．４〜３．０（ｍ，１Ｈ），２．５〜１．７（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．１（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００，２９６０，１６０６，１５２０，１４３６，１２２４，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８８（Ｍ＋），１０７（ｂａｓｅ）
実施例１４
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（５−ピリミジニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
無色ワックス状化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），７．３３〜６．８９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．００〜４．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３３３２，１６０４，１４１２，１２２０，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７５（Ｍ＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例１５
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール
淡黄色固形物
融点：６２〜６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４〜６．７（ｍ，１１Ｈ），４．９〜４．６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．９〜１．９（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２１０，２９４０，１６０４，１５２４，１４４６，１２２２，８４０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋），２８２（ｂａｓｅ）
実施例１６
３−（４−フルオロフェニル）−５−［１−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）プロピル］−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール
無色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３〜８．２９（ｍ，４Ｈ），７．４７〜６．７５（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８３〜２．４６（ｍ，４Ｈ），２．０６〜１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３２，１６００，１５２２，１４８０，１４４６，１４２２，１２２０，１１５６，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），２６６（ｂａｓｅ）
実施例１７
５（３）−（３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロピル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：８６．７〜８８．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４〜６．８６（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８９〜０．６１（ｍ，１５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３６００〜２８００，２９２４，１６０４，１５１６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７９（Ｍ＋）
実施例１８
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール３７３ｍｇおよび４−トルエンスルホン酸一水和物３９９ｍｇにトルエン１０ｍｌを加え２４時間加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルム−メタノール（９：１）の混合溶媒３０ｍｌで３回抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水１０ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（クロロホルムで溶出）に付し、次いで酢酸エチルから再結晶し、白色粉末の標題化合物１６０ｍｇ（収率：４５％）を得た。
融点：２０４〜２０５．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．７（ｍ，１１Ｈ），６．４〜６．１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２２０，１６００，１５１６，１４４２，１２２０，９７４，８３８，８２８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１８と同様にして、以下の実施例１９〜３０の化合物を合成した。
実施例１９
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−フェニル−１−エテニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：２３１〜２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６〜６．７（ｍ，１３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１００，１６００，１５１６，１２２０，８３８，８２８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ．ｍ／ｅ：３４０（Ｍ＋−１，ｂａｓｅ）
実施例２０
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（４−フェニル−１−ブテニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１１Ｈ），６．３〜６．０（ｍ，２Ｈ），２．９〜２．３（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３０，１６０２，１５２０，１２２２，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３６９（Ｍ＋），２７８（ｂａｓｅ）
実施例２１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（２−トリル）−１−プロペニル］ピラゾール
白色粉末
融点：２０３．５〜２０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．６〜１０．２（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１０Ｈ），６．４〜６．１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３０，１６０２，１５２０，１４４４，１２１６，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３６９（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例２２
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−トリル）−１−プロペニル］ピラゾール
白色粉末
融点：１９１．５〜２００．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．６〜１０．２（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１０Ｈ），６．４〜６．１（ｍ，２Ｈ），３．６〜３．３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９２０，１６０２，１５１８，１２２０，８３２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３６９（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２３
５（３）−［３−（２−クロロフェニル）−１−プロペニル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：１９２．４〜１９３．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１〜６．９２（ｍ，１０Ｈ），６．３０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６０４，１５１８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ＋），５１（ｂａｓｅ）
実施例２４
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニル−１−ブテニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：１４２．２〜１４３．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４〜６．８（ｍ，１１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１６．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．７〜３．３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１５２，３１００，３０６０，３０２４，２９６４，２９２４，１６０２，１５０６，１２２４，１５０６，８３４ ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３６９（Ｍ＋，Ｂａｓｅ），３６４（Ｍ＋−ＣＨ３），１１５
実施例２５
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（２−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール（Ｅ体，Ｚ体の混合物）
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６〜８．４（ｍ，３Ｈ），７．７〜６．４（ｍ，９Ｈ），３．８〜３．５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９５０，１６０４，１５１４，１４３４，１２２２，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５６（Ｍ＋），３５５（ｂａｓｅ）
実施例２６
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール
白色鱗片晶
融点：１８７〜１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５〜８．３（ｍ，２Ｈ），７．６〜６．８（ｍ，８Ｈ），６．５〜６．３（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２８００，１６００，１４２２，１２１６，９７０，８３４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２７
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［２−メチル−３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：２１５．５〜２１７．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６〜８．４（ｍ，４Ｈ），７．６〜６．９（ｍ，９Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２７８０，１６０６，１５１０，１２２０，８３４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２８
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−４−（４−ピリジル）−［３−（２−ピリジル）−１−ブテニル］ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６〜８．５（ｍ，３Ｈ），７．８〜６．３（ｍ，１１Ｈ），３．９〜３．５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６０４，１５１６，１２２２，１４３６，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２９
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：１３６〜１３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１１Ｈ），６．４〜５．７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１５９８，１５２２，１４４４，１２１８，９７４，８４４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３６９（Ｍ＋），２７８（ｂａｓｅ）
実施例３０
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）−１−プロペニル］ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３〜８．２９（ｍ，４Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，８Ｈ），６．４〜５．７（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６０２，１５２４，１４７９，１２１８，８４３ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７０（Ｍ＋），２７８（ｂａｓｅ）
実施例３１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール１００ｍｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、これに５％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常圧室温で１５時間攪拌した後セライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加え、晶出物を濾取し、白色粉末の標題化合物６０ｍｇ（収率：６０％）を得た。
融点：１５５．５〜１５６．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４〜６．８（ｍ，１１Ｈ），２．９〜２．５（ｍ，４Ｈ），２．２〜１．７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９２０，１６０２，１５１０，１２２６，８３０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５７（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例３１と同様にして、以下の実施例３２〜４８の化合物を合成した。
実施例３２
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：１８７．５〜１８８．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１１Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０３０，２８６０，１６０４，１５０６，１２２０，８３４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例３３
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（４−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：１５７〜１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１１Ｈ），２．９〜２．４（ｍ，４Ｈ），１．９〜１．５（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９４０，１６０６，１５１６，１４４２，１２２０，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例３４
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（２−トリル）プロピル］ピラゾール
白色粉末
融点：１６８．５〜１７０．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１０Ｈ），２．９〜２．４（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２〜１．６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９５０，１５９６，１５１０，１２２６，８３４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例３５
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−トリル）プロピル］ピラゾール
白色粉末
融点：１７２．５〜１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．５〜９．９（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．７（ｍ，１０Ｈ），２．９〜２．４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２〜１．６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９２０，１６０２，１５０８，１２２４，８３０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例３６
５（３）−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：１６８．６〜１６９．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜６．８８（ｍ，１０Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６００，１５０８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３９１（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例３７
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルブチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：１４２．０〜１４２．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４〜６．８（ｍ，１１Ｈ），２．８〜２．４（ｍ，３Ｈ），２．１〜１．７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９２０，１６０４，１２２１，８３２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋），２５３（Ｂａｓｅ），１０５
実施例３８
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−メチル−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｍ，２Ｈ），７．４〜６．８（ｍ，１１Ｈ），３．０〜１．８（ｍ，５Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９２０，１６０４，１５１０，１２２４，８４０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例３９
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−ピリジル）ブチル］ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６〜８．３（ｍ，４Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，８Ｈ），２．９〜２．５（ｍ，３Ｈ），２．２〜１．７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３０，１６０４，１５１６，１４２６，１２２２，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），１０６（ｂａｓｅ）
実施例４０
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（２−ピリジル）プロピル］ピラゾール
白色固形物
融点：１４３〜１４４．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７〜８．５（ｍ，３Ｈ），７．８〜６．８（ｍ，９Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３〜１．８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９９０，１６０４，１５１６，１４３６，１２１６，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：９３（ｂａｓｅ），３５８（Ｍ＋）
実施例４１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［２−メチル−３−（３−ピリジル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５３〜８．３（ｍ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，８Ｈ），３．０〜１．８（ｍ，５Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３０，１６０４，１５１６，１２２４，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），３２９（ｂａｓｅ）
実施例４２
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（２−ピリジル）ブチル］ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６〜８．５（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８〜６．８（ｍ，９Ｈ），３．２〜１．８（ｍ，５Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３０，１６０４，１５１６，１４３６，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），１０７（ｂａｓｅ）
実施例４３
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピラゾール
白色粉末
融点：２０７〜２１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５〜８．３（ｍ，２Ｈ），７．５〜６．７（ｍ，８Ｈ），２．９〜２．２（ｍ，４Ｈ），２．２〜１．７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２８６０，１６００，１５１８，１４１４，１２１４，８２８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５８（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例４４
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（４−ピリジル）プロピル］ピラゾール
白色粉末
融点：１４８．２〜１５０．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜６．９０（ｍ，８Ｈ），２．９０〜２．４５（４Ｈ，ｍ），２．２０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９２４，２８５２，１６０２，１５１６，１２１８，８３４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５８（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例４５
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［３−（５−ピリミジニル）プロピル］ピラゾール
白色粉末
融点：２４２．９〜２４７．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９９（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１〜７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６００，１４０８，１２１２，８３２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５９（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例４６
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）−５−［３−（３−ピリジル）プロピル］ピラゾール
無色粘性油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３〜８．２９（ｍ，４Ｈ），７．４７〜６．７５（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．８３〜２．４６（ｍ，４Ｈ），２．０６〜１．５３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３２，１６００，１５２２，１４８０，１４４６，１４２２，１２２０，１１５６，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），２６６（ｂａｓｅ）
実施例４７
５（３）−（３−フェニルプロピル）−３（５）−（２−ピリジル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．３〜６．９（ｍ，１１Ｈ），２．８〜２．５（ｍ，４Ｈ），２．１〜１．７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６０５，１４９７，１４１６，９９３，８２８，７８９，７４１ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４０（Ｍ＋），２３６（ｂａｓｅ）
実施例４８
５（３）−（３−フェニルプロピル）−３（５）−（３−ピリジル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．３〜６．８（ｍ，９Ｈ），２．９〜２．５（ｍ，４Ｈ），２．１〜１．７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６０２，１４１０，６９９ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４０（Ｍ＋），２３５（ｂａｓｅ）
実施例４９
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（２−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
ナトリウムｔ−ブトキシド１９２ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、そこへ、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン２１５ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を３０秒かけて加え、撹拌した。黄色の不溶物が析出してから、さらに４時間撹拌した。４−（２−ニトロフェニル）ブチル酸スクシンイミド６１３ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を１０分かけてゆっくり滴下した。室温で５分撹拌し、水２ｍｌを加え、酢酸でｐＨを５−６に調節した。ヒドラジン一水和物を０．２ｍｌ加え、１時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（クロロホルム−メタノール１００：１で溶出）にて精製し、白色非晶質性の標題化合物（収量１６０ｍｇ、４０％）を得た。
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１４〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４８〜６．９６（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８〜２．６４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．１５〜１．９６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００〜２５００，１６００，１５１８，１３４６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０２（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例４９と同様にして、以下の実施例５０〜５２の化合物を合成した。
実施例５０
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜６．９０（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４〜２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１３〜１．９６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００〜２５００，１６０４，１５０６，１３３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０２（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例５１
３（５）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：１８２．４〜１８３．１℃（酢酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜７．００（ｍ，８Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），２．８５〜２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２８５６，１５９８，１４９４，１４５４，１２３２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８３（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例５２
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−キノリル）ピラゾール
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５〜８．０（ｍ，１Ｈ），７．８３〜６．６５（ｍ，１３Ｈ），５．８（ｂｓ，１Ｈ），２．６８〜２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１５１０，１２２４，８３８，６９６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０７（Ｍ＋），３０２（ｂａｓｅ）
実施例５３
５（３）−［３−（２−アミノフェニル）プロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
５（３）−［３−（２−ニトロフェニル）プロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール４５ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解し、シクロヘキセン２ｍｌを加え、パラジウム−炭素（１０％）を４５ｍｇ加えた。２時間加熱環流した後、濾過した。濾液を濃縮し、白色非晶質性の標題化合物（収量４２ｍｇ）を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１〜６．８１（ｍ，１０Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３５００〜２９００，１６０２，１５０８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例５３と同様にして、以下の実施例５４の化合物を合成した。
実施例５４
５（３）−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．４１〜６．６２（ｍ，１０Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３５００〜２８００，１６０２，１５１２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例５５
（ａ）４−ベンジルオキシブタノールの合成
６０％水素化ナトリウム２．５ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ懸濁液に１，４−ブタンジオール５．７ｇをゆっくりと室温にて滴下した。その反応溶液にベンジルブロマイド７．５ｍｌのテトラヒドロフラン２０ｍｌ容液を室温で滴下し、同温にて２時間攪拌した。反応溶液に１０％ＨＣｌ水溶液を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー１５０ｇ（ヘキサン−酢酸エチル４：１で溶出）にて精製し、標題化合物５．５ｇ（収率：４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｓ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１８０（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
（ｂ）４−ベンジルオキシ酪酸の合成
４−ベンジルオキシブタノール３．０ｇとＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，ラジカル）１８２ｍｇをアセトニトリル６０ｍｌと燐酸緩衝液６０ｍｌ（ｐＨ＝６．７）の混合溶液に溶解した。その反応溶液に亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）（３．８ｇ）水溶液２０ｍｌ、５％次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ）水溶液０．５ｍｌを加え、３５℃にて５．５時間攪拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０とし２０分攪拌後、硫酸ナトリウム（５．１ｇ）水溶液８４ｍｌを内温が２０℃を超えないように氷冷下加え３０分攪拌した。その反応溶液をｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌで洗浄後、水溶液に１Ｍ塩酸を加えｐＨ＝３〜４とした。その水溶液は酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、有機層を留去し、標題化合物３．３ｇ（収率：１０２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１９４（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
（ｃ）４−ベンジルオキシ酪酸スクシンイミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｓ，５Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋−Ｓｕ），９１（ｂａｓｅ）
（ｄ）実施例４９と同様にして、５（３）−（３−ベンジルオキシプロピル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｍ，９Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ−ｌｉｋｅ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
（ｅ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
５（３）−（３−ベンジルオキシプロピル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール１．２ｇ、シクロヘキセン２２ｍｌ、２０％水酸化パラジウム０．２ｇをエタノール１００ｍｌに懸濁下、４時間加熱還流した。放冷後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し標題化合物０．８ｇ（収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９７（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
（ｆ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（１−ピラゾリル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール１２５ｍｇおよび３７％ホルムアルデヒド液０．０６ｍｌをエタノール５ｍｌに溶解し、これにピロリジン０．０７ｍｌを加え６時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、無色粘稠性物質１６０ｍｇを得た。この化合物とジイソプロピルエチルアミン０．７ｍｌのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下メタンスルホニルクロライド０．０４ｍｌを滴下し、１．５時間攪拌した。反応液をエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した。一方、６０％水素化ナトリウム２５ｍｇとジメチルホルムアミド５ｍｌを混合し氷冷下ピラゾール３１ｍｇを加え室温で１５分攪拌した。再度氷冷し、上記のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（酢酸エチル：メタノール９：１で溶出）にて精製し、白色固形物の標題化合物７１ｍｇ（収率：４９％）を得た。
白色固形物
融点：１４４．５〜１４６．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６〜６．８（ｍ，８Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３〜１．９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３０，１６０４，１５２０，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４７（Ｍ＋），２６６（ｂａｓｅ）
実施例５６
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
６０％水素化ナトリウム２０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール１９１ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液を−７０℃に冷却し、ヨウ化メチルを加え、同温度で３０分、徐々に室温に戻して１時間撹拌した。飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム−メタノール１００：１、ついで、シリカゲル２５ｇ、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール４：４：０．５で溶出）で精製し、白色粉末の標題化合物（収量８７ｍｇ、４４％）を得た。
融点：１２９．１〜１３１．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜６．９０（ｍ，８Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６０２、１５１６、１３４４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１６（Ｍ＋），２６６（ｂａｓｅ）
実施例５７
５−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
５−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール４５ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解し、シクロヘキセン２ｍｌを加え、１０％パラジウム炭素を４５ｍｇ加えた。２時間加熱環流した後、濾過した。濾液を濃縮し、無色非晶質性の標題化合物（収量４３ｍｇ）を定量的に得た。
融点：８０．５〜８１．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８〜６．５８（ｍ，８Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３６００〜３２００，１６０４，１５１６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８６（Ｍ＋），２６７（ｂａｓｅ）
実施例５６と同様にして、以下の実施例５８〜６０の化合物を合成した。
実施例５８
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色固形物
融点：８３〜８７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８〜２．４（ｍ，４Ｈ），２．１〜１．５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１５９６，１５２２，１４４４，１２１８，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋），２６７（ｂａｓｅ）
実施例５９
１−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜６．６０（ｍ，１０Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７７〜２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０７〜１．７０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３６，１５９４，１５１０，１４５８，１２３２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３９７（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例６０
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜６．８６（ｍ，１０Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７８〜２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０７〜１．７３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９４４，１５９６，１５２２，１４５４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８９（Ｍ＋），２８５（ｂａｓｅ）
実施例６１
（ａ）１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール及び１−（２−ベンジルオキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール（位置異性体の混合物）の合成
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール２９８ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、これに６０％水素化ナトリウム４０ｍｇを加えた。室温で４０分間攪拌した後、メタンスルホン酸 ２−ベンジルオキシエチル１８９ｍｇのジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を滴下し、３時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（ヘキサン−酢酸エチル２：１で溶出）にて精製し、無色粘稠性物質の標題化合物３１２ｍｇ（収率：７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４〜６．８（ｍ，１６Ｈ），４．５７（ｓ，０．３Ｈ），４．４８（ｓ，０．７Ｈ），４．４５〜３．６（ｍ，４Ｈ），２．８〜２．４（ｍ，４Ｈ），２．１〜１．７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４９１（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
（ｂ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール及び５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール（位置異性体の混合物）の合成
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール及び１−（２−ベンジルオキシエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール（位置異性体の混合物）２７９ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、シクロヘキセン５ｍｌおよび水酸化パラジウム炭素（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒）１００ｍｇを加え加熱還流した。１２時間後シクロヘキセン２ｍｌおよび水酸化パラジウム炭素（Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒）８０ｍｇを追加し，更に８時間加熱還流した。反応液をセライト濾過、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（ヘキサン−酢酸エチル１：１で溶出）にて精製し、無色粘稠性物質の標題化合物１２９ｍｇ（収率：５６％）を得た。
無色粘稠性物質
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．４Ｈｚ，０．７Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４〜６．８（ｍ，１１Ｈ），４．４〜３．９（ｍ，４Ｈ），２．９〜２．５（ｍ，４Ｈ），２．１〜１．７（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋），２９７（ｂａｓｅ）
実施例６２
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール及び５−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール（位置異性体の混合物）
無色粘稠性物質
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，０．７Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４〜６．８（ｍ，１１Ｈ），４．３〜３．９（ｍ，２Ｈ），３．０〜１．６（ｍ，６Ｈ），２．３〜１．６（ｍ，８Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５８（Ｍ＋−７０），５８（ｂａｓｅ）
実施例６３
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピオニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール３７３ｍｇおよびＴＥＭＰＯ５ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解し、これに臭化カリウム５ｍｇの水溶液０．１ｍｌを加え、０℃以下で攪拌しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２．４ｍｌと５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２．４ｍｌの混合液を滴下した。室温にした後、１０％亜硝酸ナトリウム水溶液４ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去後酢酸エチルから再結晶し、白色粉末の標題化合物２２８ｍｇ（収率：６１％）を得た。
融点：２４９〜２５１．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．８（ｍ，１１Ｈ），３．３〜２．８（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３０，１６８２，１６０６，１５０８，１２３４，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例６３と同様にして、以下の実施例６４の化合物を合成した。
実施例６４
５（３）−［３−（２−クロロフェニル）プロピオニル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：２１２．１〜２１３．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９〜６．９０（ｍ，１０Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６９０，１６０６，１５１２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０５（Ｍ＋），３７０（ｂａｓｅ）
実施例６５
（Ｒ）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−フェニルエチルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
（ａ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１−（１−ピロリジノメチル）ピラゾール９６７ｍｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し−７０℃以下で攪拌しながら、これに１．５４Ｍブチルリチウムヘキサン溶液２．３ｍｌを滴下し、３０分間攪拌を続け、次いで炭酸ジエチル０．４４ｍｌを滴下した。徐々に室温にし、１２時間攪拌を続けた後、２Ｍ塩酸１０ｍｌを加えた。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてクロロホルム６０ｍｌで２回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水１５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー５０ｇ（酢酸エチルで溶出）にて精製し、白色粉末の３（５）−エトキシカルボニル−５（３）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール１４６ｍｇ（収率：１６％）を得た。
融点：２２２．５〜２２４．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１４．４〜１３．９（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜７．０（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２８１０，１７２０，１６０８，１５２４，１２１０，８４０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３１１（Ｍ＋），２０９（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−エトキシカルボニル−５（３）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール１０６ｍｇをエタノール５ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合液に溶解し、これに、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、６０℃で３時間攪拌した。減圧下濃縮し、水２０ｍｌで希釈した後、１Ｍ塩酸３ｍｌで中和して、析出した結晶を濾取し、白色粉末の３（５）−カルボキシ−５（３）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール９０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
融点：２５０℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５１（ｍ，２Ｈ），７．４〜７．０（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１８０，１６５０，１５２６，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋），２０９（ｂａｓｅ）
（ｃ）５（３）−カルボキシ−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール１４２．８ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９６．０ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物７７．６ｍｇ及び（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン６１．１ｍｇを加えた後、室温にて３時間攪拌した。ついで、反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後乾燥し、白色結晶の標題化合物１３７．０ｍｇを得た。
融点：２９６．５〜２９９．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１〜７．１１（ｍ，１１Ｈ），５．１４〜４．９７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１８０，１６３０，１６０４，１５３６，１５００，１２２２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８６（Ｍ＋），１２０（ｂａｓｅ）
実施例６５と同様にして、以下の実施例６６〜６９の化合物を合成した。
実施例６６
（Ｓ）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−フェニルエチルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：２９６．７〜２９９．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７〜７．０２（ｍ，１１Ｈ），５．２２〜４．８９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００，１６３０，１６０２，１５４４，１５００，１２１８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８６（Ｍ＋），１２０（ｂａｓｅ）
実施例６７
５（３）−（２−クロロベンジルアミノカルボニル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：２４５．２〜２４６．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｂｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９〜７．１２（ｍ，１０Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３３５２，１６５８，１６０６，１５３２，１５１０，１２３４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０６（Ｍ＋），３７１（ｂａｓｅ）
実施例６８
３（５）−ベンジルアミノカルボニル−５（３）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色粉末
融点：２５５℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．８〜１３．６（ｂｓ，１Ｈ），８．８〜８．６（ｂｓ，１Ｈ），８．５〜８．４（ｍ，２Ｈ），７．５〜７．０（ｍ，６Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２９６，２９２０，１６５０，１６０６，１５１０，１２２６，９６０，８２６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），１０６（ｂａｓｅ）
実施例６９
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシベンジルアミノカルボニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色結晶 融点：１６２．３〜１６４．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５〜６．７４（ｍ，１０Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２８０，１６３４，１６０４，１５１４，１２５２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１６（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）
実施例７０
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（Ｎ−メチル−２−クロロベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール−５（３）−カルボン酸１２０ｍｇ、Ｎ−メチル−２−クロロベンジルアミン８０ｍｇ、水溶性カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）８９ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）７１ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｇに溶解し、トリエチルアミン４７ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。クロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（クロロホルム−メタノール１００：１で溶出）にて精製し、無色粉末の標題化合物（収量１４０ｍｇ、７８％）を得た。
融点：１９８．４〜１９９．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．０５（ｍ，１０Ｈ）、４．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００〜２５００，１７２８，１６２８，１５１２ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８５（Ｍ＋−Ｃｌ），１２５（ｂａｓｅ）
実施例７０と同様にして、以下の実施例７１〜８１の化合物を合成した。
実施例７１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（Ｎ−メチル−２−メトキシベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：２１４．８〜２１５．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１〜６．８７（ｍ，１０Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００〜２５００，１６０６，１４９４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１６（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例７２
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色結晶
融点：２３１．５〜２３２．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７〜８．３５（ｍ，２Ｈ），７．５２〜７．０７（ｍ，１１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，１．５Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０３６，１６３２，１６０４，１５０６，１２３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８６（Ｍ＋），１２０（ｂａｓｅ）
実施例７３
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（Ｎ−メチル−４−メトキシベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色結晶
融点：２２５．８〜２２８．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１〜８．３７（ｍ，２Ｈ），７．４９〜６．７５（ｍ，１０Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１．５Ｈ），３．７２（ｓ，１．５Ｈ），２．８１（ｓ，１．５Ｈ），２．７３（ｓ，１．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２８３６，１６２４，１６０６，１５１２，１２４２，１２２４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１６（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）
実施例７４
５（３）−（Ｎ−エチルベンジルアミノカルボニル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色結晶
融点：２０２．９〜２０４．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９〜８．２９（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．０５（ｍ，１１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０７〜０．９２（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０６０，１６２６，１６０４，１４９６，１２２４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４００（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例７５
１−エチル−５−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：１４８．０〜１４９．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３〜８．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０〜６．９０（ｍ，１１Ｈ），４．８５〜４．００（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，１．２Ｈ），２．５０（ｓ，１．８Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．８Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６４４，１６０５，１４４９，１２１８ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１４（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例７６
１−エチル−５−（Ｎ−エチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：１１４．９〜１１６．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３〜８．３５（ｍ，２Ｈ），７．５０〜６．９０（ｍ，１１Ｈ），４．８５〜２．７５（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１６３５，１６０５，１４４６，１２２４ｃｍ-1
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４２８（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例７７
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
淡黄色結晶
融点：１４９．１〜１５０．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８〜８．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６〜６．７５（ｍ，１１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｓ、２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３０３６，１６２４，１６０４，１５２４，１４４８，１２１６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４００（Ｍ＋），１３２（ｂａｓｅ）
実施例７８
５−（Ｎ−エチルベンジルアミノカルボニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８〜８．３９（ｍ，２Ｈ），７．４６〜６．７３（ｍ，１１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ）
ＩＲ（ヌジョール）νｍａｘ：２７２８，１６４４，１６０６，１３１０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１４（Ｍ＋），２８０（ｂａｓｅ）
実施例７９
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチル−４−メトキシベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色結晶
融点：１５０．１〜１５２．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５９〜８．３７（ｍ，２Ｈ），７．４５〜６．６６（ｍ，１０Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３６，１６２２，１６００，１５０８，１２５２，１２４４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）
実施例８０
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（Ｎ−メチル−２−ピリジルメチルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色結晶
融点：１４４．４〜１４６．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６〜８．３９（ｍ，３Ｈ），７．７７〜６．６２（ｍ，９Ｈ），４．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６６〜４．１６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．６８〜１．４５（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９３２，１６４６，１６０２，１５２４，１４０８，１２１８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１５（Ｍ＋），９３（ｂａｓｅ）
実施例８１
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（Ｎ−メチルベンジルアミノカルボニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
白色結晶
融点：１３５．９〜１３８．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０〜８．３５（ｍ，２Ｈ），７．４６〜６．７４（ｍ，１１Ｈ），４．７９〜３．９３（ｍ，６Ｈ），３．７９〜３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１９６，１６３２，１６０６，１４４６，１２２４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例４９と同様にして、以下の実施例８２〜８５の化合物を合成した。
実施例８２
５（３）−（ベンジルオキシメチル）−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：１７７．６〜１８０．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．０２（ｍ，９Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９２０，１６０６，１５１６，１２４０，８３４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５９（Ｍ＋），２５２，９１（ｂａｓｅ）
実施例８３
５（３）−［１−（ベンジルオキシ）エチル］−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
無色粉末
融点：１６９．２〜１７３．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜６．８９（ｍ，９Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９００，１６０４，１５１８，１２２０，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋），２６６，２３７，９１（ｂａｓｅ）
実施例８４
５−［１−（ベンジルオキシ）エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１〜６．９１（ｍ，９Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９４０，１６０４，１４４６，１２２０，８４０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋），２８１，９１（ｂａｓｅ）
実施例８５
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［１−（１−フェニルエチルオキシ）エチル］−４−（４−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜６．９７（ｍ，９Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１．５Ｈ），３．９７（ｓ，１．５Ｈ），１．５６〜１．３４（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９８０，１６０２，１４４８，１２２４，８４０ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋），２８１，１０５（ｂａｓｅ）
実施例８６
（ａ）実施例４９と同様にして、５（３）−（２−ベンジル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールを合成した。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４〜６．９７（ｍ，９Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：４１５（Ｍ＋），３３８，１６３（ｂａｓｅ），９１
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
５（３）−（２−ベンジル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル−３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール１１０ｍｇを３Ｍ塩酸１０ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。反応液を室温とした後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム３０ｇ（酢酸エチル−ヘキサン１：１で溶出）で精製し、無色粉末状の標題化合物６８ｍｇ（収率：７１％）を得た。
融点：１８７．７〜１９３．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１〜７．００（ｍ，９Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１０，１６０４，１５１２，１２２８，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋），２５２，９１（ｂａｓｅ）
実施例８６と同様にして、以下の実施例８７の化合物を合成した。
実施例８７
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：１４８．１〜１５１．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．０１（ｍ，９Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７１０，１６０４，１５２０，１２１６，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８５（Ｍ＋），２６６，９１（ｂａｓｅ）
実施例８８
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール４８ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム１０ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。飽和重曹水１０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム３０ｇ（酢酸エチル−ヘキサン２：１で溶出）で精製し、無色非晶質性の標題化合物４２ｍｇ（収率：８９％）を得た。
無色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜６．８８（ｍ，１０Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８〜４．００（ｍ，１Ｈ），２．９１〜２．７７（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２１６，１６０４，１５１６，１２２６，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋），２５２（ｂａｓｅ）
実施例８９
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（２−フェノキシエチル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−１−（１−ピロリジノメチル）ピラゾール３２２ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し−６５℃以下で攪拌しながら、これに１．５４Ｍブチルリチウムヘキサン溶液１．３ｍｌを滴下し、３０分間攪拌を続け、次いで２−フェノキシエチルブロミド４０２ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下した。徐々に室温にし、１８時間攪拌を続けた後、２Ｍ塩酸３ｍｌを加えた。４０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にして酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出し、有機層を併せ、飽和食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー４０ｇ（ヘキサン−酢酸エチル１：１で溶出）にて精製し、白色粉末の標題化合物１２ｍｇ（収率：３％）を得た。
融点：１６０〜１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５〜６．７（ｍ，１１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２９５０，１６０２，１５１４，１２３８，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３５９（Ｍ＋），７７（ｂａｓｅ）
実施例８９と同様にして、以下の実施例９０の化合物を合成した。
実施例９０
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾール
融点：１４０．２〜１４１．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３〜６．９２（ｍ，１１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３４５０，３０５０，１６７８，１６０２，１５２４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７１（Ｍ＋），２６６（ｂａｓｅ）
実施例９１
実施例８８と同様にして、３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリジル）ピラゾールを合成した。
無色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８〜６．８６（ｍ，１０Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３２００，１６０６，１５２０，１２２２，８３６ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋），２５３（ｂａｓｅ）
実施例９２
実施例１と同様にして、３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）−２−ブテニル］−４−（４−ピリジル）ピラゾールを合成した。
白色非晶質性化合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５〜８．３（ｍ，１Ｈ），７．７〜６．６（ｍ，９Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：３１８０，１６０６，１５１８，１４３４，１２２２，８３８ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８６（Ｍ＋），３６８（ｂａｓｅ）
実施例９３
実施例７０と同様にして、３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジル）−５（３）−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）カルボニル］ピラゾールを合成した。
白色結晶
融点：２３４．２〜２３６．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４４〜６．９７（ｍ，１０Ｈ），４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０４〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：２８５６，１６３２，１６０４，１４９２，１２２４ｃｍ−１
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３９８（Ｍ＋），１３２（ｂａｓｅ）
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製剤例を示す。
製剤例Ａ：錠剤
錠剤：
ｍｇ／錠
活性成分 ３０．０
でん粉 ５．０
乳糖 １３２．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム １０．０
タルク １．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
１８０．０
活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。

Claims (12)

  1. 式
    Figure 0004627944
     式中、
    Ｒ1は以下のｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれかの式の基を表わし、
    ｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ4）−（Ａ）n−Ｙ
    ｉｉ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ4）−（Ａ）n−Ｙ
    ｉｉｉ）−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4）−（Ａ）n−Ｙ
    ｉｖ）−ＣＯ−Ｂ1−Ａ−Ｙ
    ｖ）−Ａ−Ｂ2−ＣＨ（Ｒ4）−Ｙ
    ｖｉ）−Ａ−ＣＨ（Ｒ4）−Ｂ2−Ｙ
    ｖｉｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ4）−Ｙ
    Figure 0004627944
     ここで、ＡはＣ 1-6 アルキレン基を表わし、Ｙはアリール基（このアリール基は場合
    によりハロゲン原子、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ、アミノもしくはニトロ基で
    置換されていてもよい）、シクロアルキル基又はヘテロアリール基を表わし、Ｒ4は
    水素原子又はＣ 1-6 アルキル基を表わし、Ｂ1は−ＣＨ（Ｒ4）−又は−Ｎ（Ｒ4）−を
    表わし、Ｂ2は−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−又は−Ｏ−を表わし、ｎは１を表わし；
    Ｒ2は水素原子、Ｃ 1-6 アルキル基（このＣ 1-6 アルキル基は場合によりヒドロキシ
    、アミノ又はモノ−もしくはジ−（Ｃ 1-6 アルキル）アミノ基で置換されていてもよ
    い）又はアラルキル基を表わし；
    Ｒ3はフェニル基（このフェニル基は場合によりハロゲン原子、トリフルオロメチ
    ル又はＣ 1-6 アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）又はピリジル基を表わ
    し；
    Ｑはピリジル又はキノリル基を表わす、
    で示される置換ピラゾール化合物又はその塩。
  2. Ｒ1が式−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4）−（Ａ）n−Ｙの基を表わす請求項１に記載の置換ピラゾール化合物又はその塩。
  3. Ａが−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−又は−（ＣＨ2）2−を表わす請求項１又は２に記載の置換ピラゾール化合物又はその塩。
  4. Ｙが未置換のフェニル基；ハロゲン原子、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルコキシ、アミノもしくはニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基；３〜５個のハロゲン原子で置換されたフェニル基；シクロヘキシル基；又は窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式の不飽和複素環式基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の置換ピラゾール化合物又はその塩。
  5. Ｙがフェニル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、シクロヘキシル、１−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル又は５−ピリミジニル基を表わす請求項４に記載の置換ピラゾール化合物又はその塩。
  6. Ｒ4が水素原子又はメチル基を表わす請求項１〜５のいずれかに記載の置換ピラゾール化合物又はその塩。
  7. Ｒ2が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル又は２−ジメチルアミノエチル基を表わす請求項１〜６のいずれかに記載の置換ピラゾール化合物又はその塩。
  8. Ｒ3が３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル基を表わす請求項１〜７のいずれかに記載の置換ピラゾール化合物又はその塩。
  9. Ｑが４−ピリジル基を表わす請求項１〜８のいずれかに記載の置換ピラゾール化合物又はその塩。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の置換ピラゾール化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
  11. 請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の置換ピラゾール化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、ＨＩＶ、喘息、敗血性ショック、炎症性腸疾患、クローン病、アルツハイマー病、糖尿病、悪液質、骨粗鬆症、移植片対宿主病、成人呼吸窮迫症候群、動脈硬化、痛風、糸球体腎炎、うっ血性心不全、潰瘍性大腸炎、敗血症、大脳マラリア、再狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、肝炎、全身性エリテマトーデス、血栓症、骨吸収病（ｂｏｒｎ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性肺炎症疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、心再灌流障害、腎再灌流障害、癌、ライター症候群、切迫早産、湿疹、同種移植拒絶反応、発作、発熱、ベーチェット病、神経痛、髄膜炎、日焼け、接触性皮膚炎、急性滑膜炎、脊椎炎、筋変性（ｍｕｓｃｌｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、血管新生、結膜炎、乾癬性関節炎、ウイルス性心筋炎、膵炎、膠芽腫、出血、関節炎、エンドトキシンショック、寄生虫感染、結核、心筋梗塞、ハンセン病、糖尿病性結膜症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、移植拒絶、火傷、気管支炎、虚血性心疾患、子癇、肺炎、腫脹の寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｗｅｌｌｉｎｇ）、腰痛症、咽喉頭炎、川崎病、脊髄病又はアトピー性皮膚炎の処置剤。
  12. 請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の置換ピラゾール化合物又はその塩及び製薬学的に許容しうる添加剤からなる薬剤組成物。
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