JP4401384B2 - グルタミン酸受容体アンタゴニストであるイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、ハロゲン又はシアノであり;
R2は、低級アルキルであり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキル−ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、NR′R″からなる群より選択される1個、2個若しくは3個の置換基により、又は
1−モルホリニルにより、又は
(CH2)0,1ORで場合により置換されている、1−ピロリジニルにより、又は
(CH2)0,1ORで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
1,1−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
低級アルキル若しくは(CH2)0,1−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり;ここで、
Rは、水素、低級アルキル又は(CH2)0,1−シクロアルキルであり、
R′、R″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、(CH2)0,1−シクロアルキル又は(CH2)nORであり、
nは、1又は2であり;
R4は、水素、C(O)H、CH2R5であり;ここで
R5は、水素、OH、C1〜C6−アルキル又はC3〜C12−シクロアルキルである)
により表わされるイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
R1は、ハロゲンであり;
R2は、低級アルキルであり;
R3は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキル−ハロゲン、シアノ、NR′R″からなる群より選択される1個、2個若しくは3個の置換基により、又は
1−モルホリニルにより、又は
(CH2)0,1ORで場合により置換されている、1−ピロリジニルにより、又は
(CH2)0,1ORで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
1,1−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
低級アルキル若しくは(CH2)0,1−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり;ここで、
Rは、水素、低級アルキル又は(CH2)0,1−シクロアルキルであり、
R′、R″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、(CH2)0,1−シクロアルキル又は(CH2)nORであり、
nは、1又は2である)
により表わされる化合物だけでなく、その薬学的に許容しうる塩も包含される。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン、
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピラジン、
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリジン、
3−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−5−フルオロ−ピリジン、
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾリル−1−イル]−2−トリフルオロメチル−ピリミジン、
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾリル−1−イル]−6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン、又は
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾリ−1−イル]−5−メチル−ピリジン
が挙げられる。
2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、
2−フルオロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、
2−クロロ−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、
2−クロロ−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、又は
2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
が挙げられる。
(a)式II:
R3−Z (III)
(式中、R3は、前記と同義であり、そしてZは、ハロゲン又はB(OH)2である)により表わされる化合物と反応させること;又は
(b)式IV:
(c)式VI:
を含む方法に従って、調製することができる。
a)式:
R3Z III
(式中、R3は、前記と同義であり、そしてZは、ハロゲン又はB(OH)2である)により表わされる化合物とを、式:
b)式:
c)式IAにより表わされる化合物と、式:
のようにして、式I及びIAに従った全ての化合物について適用することができる。
出発化合物は、既知であるか、又は当業者に既知である方法に従って、調製することができる。
2−クロロ−4−ヨード−ピリジンを、THF及びトリエチルアミンに溶解する。次に、溶液から酸素を除去する。トリフェニルホスフィン及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を加え、そして反応混合物を室温で約1時間撹拌する。ヨウ化銅(I)及びトリメチルシリルアセチレンを加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。慣用の後処理の後、所望とする生成物である2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンを得る。この材料を、さらなる精製をすることなく、次の工程に用いた。
溶液1:2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び5−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール(合成:M.D.Cliff、S.G.Pyne、Synthesis 1994、681−682)を、THF及びDMFに溶解する。次に、溶液から酸素を除去する。
2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジンを、ジメチルホルムアミドに溶解する。炭酸カリウム及び2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジンを加え、そして反応混合物を約80℃で一晩撹拌する。2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−4−トリフルオロメチル−ピリミジンを得る。
4−フルオロアニリンを室温で、オルトギ酸トリエチル、酢酸エチルニトロ及び氷酢酸と混合する。反応混合物を機械撹拌しながら、約2時間還流する。さらに、オルトギ酸トリエチル及び氷酢酸を加える。反応混合物を還流しながら、鉄粉を3回に分けて約8時間の間に加える。酢酸エチルを加え、そして還流を続行する。粗生成物である1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸のエチルエステルを、さらに精製することなく、次の工程に用いる。
粗1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを、ジオキサン及び水酸化ナトリウムの溶液に溶解する。反応混合物を、約2時間還流する。炭を加え、そして還流を続行する。所望とする化合物である1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を得る。
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を、THFに溶解する。THF中のボランテトラヒドロフラン錯体を、滴下して加える。反応物を2時間還流し、そして室温で一晩撹拌する。次に、反応混合物を0℃に冷却し、そしてメタノールを滴下して加える。溶媒を蒸発させ、そして残渣をHClにとり、そして2時間還流する。次に、反応混合物を0℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム溶液を滴下して加える。所望とする化合物である[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノールを得る。
[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノールを、DMFに溶解する。イミダゾール及びtert−ブチルジメチルクロロシランを加える。反応混合物を、約45℃で一晩撹拌する。所望とする化合物である4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾールを得る。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾールを、THFに溶解し、そして−78℃に冷却する。ヘキサン中のn−ブチルリチウムを、滴下して加える。反応混合物を−25℃に温め、−25℃で10分間保ち、そして次に再度−78℃に冷却する。ヨードメタンを、滴下して加える。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で一晩撹拌する。所望とする化合物である4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾールを得る。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾールを、THFに溶解する。THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌する。所望とする化合物である[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノールを得る。
[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノールを、塩化メチレンに溶解する。酸化マンガン(IV)を加え、そして反応混合物を室温で3日間撹拌する。懸濁物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして所望とする化合物である(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドを得る。
(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステルを、メタノールに溶解する。炭酸カリウムを、加える。メタノール中の1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒドを、室温で滴下して加える。反応混合物を、室温で一晩撹拌する。所望とする化合物である4−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾールを得る。
2−クロロ−4−ヨードピリジンを、THFに溶解する。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填し、溶液から酸素を除去する。トリフェニホスフィン及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌する。ヨウ化銅(I)及び4−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾールを加える。反応混合物を、室温で3日間撹拌する。所望とする生成物である2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジンを得る。
結合実験のため、ヒトmGlu5a受容体をコードするcDNAを、Schlaeger及びChristensen(Cytotechnology 15:1−13(1998))に記載された手順を用いて、EBNA細胞へ一時的にトランスフェクションした。細胞膜のホモジネートをアッセイの日まで−80℃で保存し、アッセイでは解凍し、そしてpH7.4で15mMのTris−HCl、120mMのNaCl、100mMのKCl、25mMのCaCl2、25mMのMgCl2結合緩衝液に再懸濁し、そしてポリトロンに付して、最終アッセイ濃度を20μgタンパク質/ウェルとした。
4℃で1時間、12の[3H]MPEP濃度(0.04〜100nM)をこれらの膜へ加えることにより(全容量は200μl)、飽和の等温線を決定した。競合実験を、[3H]MPEP(2nM)の固定濃度、及び11の濃度(0.3〜10,000nM)を用いて評価した試験化合物のIC50で、実施した。4℃で1時間、インキュベーションした。
インキュベーション終了時に、膜をunifilter(GF/Cフィルターを結合し、0.1%PEIの洗浄緩衝液中で1時間プレインキュベーションした96ウェルの白いマイクロプレート、Packard BioScience、コネチカット州メリデン)上で、Filtermate 96ハーベスター(Packard BioScience)を用いて濾過し、そしてpH7.4、50mMのTris−HClの冷緩衝液で3回洗浄した。非特異的結合を、10μMのMPEP存在下で測定した。45μlのmicroscint 40(Canberra Packard S.A.、スイス国チューリッヒ)を添加して補正をクエンチングし、20分間震盪して、フィルター上の放射活性を、パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで(3分間)カウントした。
機能的アッセイについては、[Ca2+]i測定を、HEK−293細胞の組換えヒトmGlu5a受容体について、Porterら(Br.J.Pharmacol.128:13−20(1999))により以前に記載されたようにして実施した。細胞に、Fluo4−AM(FLUKAにより入手可能、最終濃度0.2μM)を用いて色素取込みをした。[Ca2+]i測定を、蛍光測定画像解析用プレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices Corporation、米国カリフォルニア州ラ・ホーヤ)を用いて実施した。アンタゴニスト評価は、試験化合物と5分プレインキュベーションし、最大下添加となるアゴニストを加えることにより、実施した。
阻害(アンタゴニスト)曲線を、IC50を与える4つのパラメータの理論方程式、及びインタラクティブの非線形曲線適合ソフトウェア(Xcelfit)を用いたHill係数と、適合させた。
結合実験で、試験化合物のKi値を得た。Ki値は、以下の式:
2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
2−クロロ−4−ヨードピリジン(1.39g、5.8mmol)を、50mLの乾燥THFに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン(39mg、0.15mmol)及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(170mg、0.24mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。ヨウ化銅(I)(28mg、0.15mmol)及び4−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール(970mg、4.84mmol)を、加えた。反応混合物を、室温で3日間撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を100mLの水にとり、酢酸エチル(各100mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(シクロヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン1:0:0−>10:10:1勾配)、ヘプタン及び酢酸エチルから再結晶化した。所望とする生成物を、白色固体(545mg、36%)、MS:m/e=312.1(M+H+)として得た。
2−フルオロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=296.1(M+H+)を、4−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール及び2−フルオロ−4−ヨードピリジンから、実施例1の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン
2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン(150mg、0.69mmol)を、5mLのジメチルホルムアミドに溶解した。炭酸カリウム(190mg、1.37mmol)及び2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン(189mg、0.66mmol)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を70mLの水に注ぎ、そして酢酸エチル(各100mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶化し、そして所望とする化合物を、白色固体(190mg、76%)、MS:m/e=364.1(M+H+)として得た。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピラジン
表題化合物、MS:m/e=296.1(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2−クロロピラジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=363.1.1(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
3−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−5−フルオロ−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=313.1(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3,5−ジフルオロ−ピリジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン(150mg、0.69mmol)を、30mLのジクロロメタンに溶解した。粉末化モレキュラーシーブス(3A、200mg)、4−クロロベンゼンボロン酸(216mg、1.38mmol)及び[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(113mg、0.24mmol)を、加えた。酸素を反応混合物に5分間通気し、そして室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして50mLのジクロロメタンで洗浄した。濾液を50mLの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより(ヘプタン/酢酸エチル100:0−>3:2勾配)、そしてジイソプロピルエーテルから再結晶化することにより、精製した。所望とする化合物を、白色固体(42mg、19%)、MS:m/e=329.2(M+H+)として得た。
2−クロロ−4−[1−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=363.7(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3,4−ジクロロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジンのフマル酸塩
工程1:2−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール
表題化合物、MS:m/e=331.1(M+H+)を、5−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール及び4−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
工程2:2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジンのフマル酸塩
表題化合物、MS:m/e=340.1(M+H+)を、2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び1−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾールから、実施例B、工程2の一般的方法、並びにメタノール及び1.05eqのフマル酸からの結晶化に従って、調製した。
4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物、MS:m/e=303.1(M+H+)を、4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−カルボニトリル及び4−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
トリフェニルホスフィン(126mg、0.48mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.01g、1.44mmol)及びトリエチルアミン(3.65g、101.2mmol)を、40mLの乾燥THFに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール(Tetrahedron Letters 30(11)、1409(1989))(5.0g、20.8mmol)、4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−カルボニトリル(4.43g、22.1mmol)及びヨウ化銅(I)(46mg、0.24mmol)を加え、そして反応混合物を60℃に温めた。フッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液(24ml、24.0mmol)を、30分にわたって滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を60℃でさらに1時間撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を200mLの水にとり、そして200mlの酢酸エチルを用いて3回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより(メタノール/塩化メチレン5:95)精製した。所望とする生成物を、明黄色固体(1.06g、21%)として得た。MS:m/e=208.9(M+)。
4−ブロモ−2−ピリジンカルボニトリル(Cesko-Slovenska Farmacie 25(5)、181(1976))(0.73g、4.0mmol)を、18mLの乾燥THFに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン(31mg、0.12mmol)及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(141mg、0.20mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。ヨウ化銅(I)(23mg、0.12mmol)及びトリメチルシラニル−アセチレン(590mg、6.0mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3日間撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を100mLの水にとり、そして100mLの酢酸エチルを用いて3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより(ヘプタン/塩化メチレン1:2)精製した。所望とする生成物を、黄色油状物(329mg、41%)、MS:m/e=201.3(M+H+)として得た。
2−クロロ−4−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=330.4(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2,4−ジフルオロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=330.4(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3,4−ジフルオロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
4−[1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物、MS:m/e=321.5(M+H+)を、4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−カルボニトリル及び3,4−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=312.5(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=330.3(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3,5−ジフルオロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物、MS:m/e=321.4(M+H+)を、4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−カルボニトリル及び3,5−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=326.4(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=326.4(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び4−フルオロ−3−メチル−ベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=347.2(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(4−メチル−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=308.8(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び4−メチル−ベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=324.8(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3−メトキシ−ベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=324.8(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び4−メトキシ−ベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
3−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル
表題化合物、MS:m/e=319.8(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び3−シアノ−ベンゼンボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピリミジン
表題化合物、MS:m/e=296.5(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2−クロロ−ピリミジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−4−メチル−ピリミジン
表題化合物、MS:m/e=310.4(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2−クロロ−4−メチル−ピリミジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−4−メトキシ−ピリミジン
表題化合物、MS:m/e=326.5(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−5−フルオロ−ピリミジン
表題化合物、MS:m/e=314.5(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−トリフルオロメチル−ピリミジン
表題化合物、MS:m/e=364.5(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ピリミジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−6−メチル−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=309.5(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2−フルオロ−6−メチル−ピリジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−5−メチル−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=309.5(M+H+)を、2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン及び2−フルオロ−5−メチル−ピリジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
4−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン−2−カルボニトリル
表題化合物、MS:m/e=320.0、322.1(M+H+)を、4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン−2−カルボニトリル及び6−クロロ−3−ピリジニル−ボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
工程1:2−クロロ−5−(4−ヨード−2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=348.4(M+H+)を、5−ヨード−2−イソプロピル−1H−イミダゾール及び4−クロロピリジン−5−ボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
表題化合物、MS:m/e=358.1(M+H+)を、2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び2−クロロ−5−(4−ヨード−2−イソプロピル−イミダゾール−1−イル)−ピリジンから、実施例B、工程2の一般的方法に従って、調製した。
5−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−2−シクロプロピル−ピリジン
工程1:2−クロロ−5−(4−ヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=320.2(M+H+)を、4−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール及び4−クロロピリジン−5−ボロン酸から、実施例7の一般的方法に従って、調製した。
表題化合物、MS:m/e=290.6(M+H+)を、2−クロロ−5−(4−ヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン及びトリメチルシリルアセチレンから、実施例B、工程1の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−5−(2−メチル−4−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン(425mg、1.47mmol)を、THF中の0.4Mの塩化シクロプロピル亜鉛(7.33mL、THF中0.4M)に溶解し、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(34mg、0.03mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流し、そして50mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。混合物を、酢酸エチル(各50mL)を用いて3回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/酢酸エチル100:0−>1:1勾配)、そして所望とする生成物を明黄色固体(395mg、91%)、MS:m/e=296.2(M+H+)として得た。
表題化合物、MS:m/e=335.6(M+H+)を、2−シクロプロピル−5−(2−メチル−4−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾール−1−イル)−ピリジン及び2−クロロ−4−ヨード−ピリジンから、実施例B、工程2の一般的方法に従って、調製した。
2−クロロ−4−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
2−クロロ−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン(200mg、0.607mmol)を10mLのTHFに溶解し、そして−75℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(0.45mL、0.91mmol)を加え、混合物を−75℃で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.05mL、0.85mmol)を加え、そして−75℃で2時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、そして水及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより(ヘプタン/酢酸エチル90:10−>20:80勾配)、そして酢酸エチルからの再結晶化により、精製した。所望とする化合物を、白色固体(40mg、19%)、MS:m/e=344.5(M+H+)として得た。
2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=326.5(M+H+)を、2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジンから、実施例34の一般的方法に従って、調製した。
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン
工程1:2−(4−ヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン
表題化合物、MS:m/e=368.0(M+H+)を、5−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール及び2−クロロ−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)−ピリジンから、実施例3の一般的方法に従って、調製した。
表題化合物、MS:m/e=377.2(M+H+)を、2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン及び2−(4−ヨード−2−メチル−イミダゾール−1−イル)−6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジンから、実施例B、工程2の一般的方法に従って、調製した。
実施例A
4−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
4−フルオロアニリン(20.0g、175mmol)を、オルトギ酸トリエチル(35.4g、233mmol)、酢酸エチルニトロ(28.5g、210mmol)及び4mLの氷酢酸と共に、室温で撹拌した。反応混合物を、機械撹拌しながら2時間還流した。さらに、オルトギ酸トリエチル(200mL)及び氷酢酸(200mL)を加えた。反応混合物の還流を保ちながら、鉄粉(100g、1.79mol)を8時間にわたって3回に分けて加えた。酢酸エチル(700mL)を加え、そして還流をさらにもう2時間続けた。反応混合物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして500mLの酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をさらなる精製をすることなく、次の工程に用いた。
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
粗1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル(175mmol)を、450mLのジオキサン及び450mLの2N水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応混合物を、2時間還流した。炭(1g、Norit SA II)を加え、そして還流をさらに20分間続けた。混合物を温めて濾過し、そして50mLの2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。濾液を550mLの2N HClで処理し、室温で一晩撹拌した。固体材料を濾過除去し、そして50℃、15mbarで乾燥した。所望とする化合物を、オフホワイトの固体(28g、78%)、MS:m/e=205.1(M−H)として得た。
[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノール
1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(18g、87mmol)を、90mLの乾燥THFに溶解した。ボランテトラヒドロフラン錯体(174mL、THF中1M、174mmol)を、滴下して加えた。反応物を2時間還流し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、そして100mLのメタノールを滴下して加えた。溶媒を、蒸発させた。残渣を100mLの2N HClにとり、そして2時間還流した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、120mLの2N水酸化ナトリウム溶液を滴下して加えた。固体材料を濾過除去し、そして50℃、15mbarで乾燥した。所望とする化合物を、白色固体(13g、78%)、MS:m/e=193.2(M+H+)として得た。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール
[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノール(13g、67.5mmol)を、65mLのDMFに溶解した。イミダゾール(11g、162mmol)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(12.2g、81mmol)を、加えた。反応混合物を45℃で一晩撹拌し、そして500mLの水に注いだ。水層を、酢酸エチル(各200mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(塩化メチレン/メタノール98:2)、そして所望とする化合物を、明褐色油状物(20g、96%)、MS:m/e=291.2(M−CH3)、m/e=249.1(M−tert−ブチル)として、得た。
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール(18、2g、59.2mmol)を600mLの乾燥THFに溶解し、そして−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(55.5mL、ヘキサン中1.6M、88.8mmol)を、滴下して加えた。反応混合物を−25℃に温め、−25℃で10分間保ち、そして次に再度−78℃に冷却した。ヨードメタン(7.4mL、11.8mmol)を、滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を300mLの水にとり、そして酢酸エチル(各200mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(シクロヘキサン/酢酸エチル50:50−>20:80勾配)、そして所望とする化合物を橙色油状物(14.7g、77%、MS:m/e=321.1(M+H+)として得た。
[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノール
4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール(14.7g、45.7mmol)を、200mLの乾燥THFに溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム(91mL、THF中1M、91mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を200mLの水にとり、そして酢酸エチル(各200mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を150mLの酢酸エチルに懸濁し、濾過し、そして乾燥した。所望とする化合物を、白色固体(7.16g、76%)、MS:m/e=207.1(M+H+)として得た。
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]−メタノール(7.16g、34.7mmol)を、2.3Lの塩化メチレンに溶解した。酸化マンガン(IV)(26.8g、278mmol)を加え、そして反応混合物を室温で3日間撹拌した。懸濁物をdicalite speed plus padを通して濾過し、そして1Lの塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして所望とする化合物を、白色固体(5.87g、83%)、MS:m/e=205.1(M+H+)として得た。
4−エチニル−1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール
(1−ジアゾ−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(6.51g、33.9mmol)を、100mLのメタノールに溶解した。炭酸カリウム(7.81g、56.5mmol)を加えた。100mmolのメタノール中の1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(5.77g、45mmol)の溶液を、室温で滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を150mLの水にとり、そして酢酸エチル(各150mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより(ヘプタン/酢酸エチル100:0−>0:100勾配)精製し、そして所望とする化合物を、白色固体(3.81g、67%)、MS:m/e=200.1(M+)として得た。
2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
2−クロロ−4−ヨード−ピリジン(10.0g、41.8mmol)を、200mLの乾燥THF及び17.5mLのトリエチルアミンに溶解した。混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン(329mg、1.25mmol)及び塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.47g、2.09mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。ヨウ化銅(I)(239mg、1.25mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(6.28g、6.39mmol)を、加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、蒸発させた。残渣を500mLの水にとり、酢酸エチル(各500mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより(シクロヘキサン/酢酸エチル80:20)精製した。所望とする生成物を、明褐色半固体(10g、>100%)として得た。この材料を、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
2−クロロ−4−(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル)−ピリジン
溶液1:2−クロロ−4−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(8.9g、純度は工程1に示したように<100%)及び5−ヨード−2−メチル−1H−イミダゾール(13.24g、64mmol、合成:M.D.Cliff、S.G.Pyne、Synthesis 1994、681-682)を、75mLの乾燥THF及び20mLの乾燥DMFに溶解した。この混合物を真空とし、そしてアルゴンで数回充填して、溶液から酸素を除去した。
4−クロロ−2−トリフルオロメチル−ピリミジン
実施例I
以下の配合の錠剤を、慣用の方法で製造した:
以下の配合の錠剤を、慣用の方法で製造した:
以下の配合のカプセル剤を、慣用の方法で製造した:
Claims (18)
- 一般式:
R1は、ハロゲン又はシアノであり;
R2は、C1−C6−アルキルであり;
R3は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルコキシ、NR′R″からなる群より選択される1個、2個若しくは3個の置換基により、又は
1−モルホリニルにより、又は
(CH2)0,1ORで場合により置換されている、1−ピロリジニルにより、又は
(CH2)0,1ORで場合により置換されている、ピペリジニルにより、又は
1,1−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
C1〜C6−アルキル若しくは(CH2)0,1−C3〜C6−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、フェニル又は5員若しくは6員−ヘテロアリールであり;ここで、
Rは、水素、C1−C6−アルキル又は(CH2)0,1−C3−C6−シクロアルキルであり、
R′、R″は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル、(CH2)0,1−C3−C6−シクロアルキル又は(CH2)nORであり、
nは、1又は2であり;
R4は、水素、C(O)H、CH2R5であり;ここで
R5は、水素、OH、C1〜C6−アルキル又はC3〜C12−シクロアルキルである)
により表わされる化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 一般式IA:
R1は、ハロゲンであり;
R2は、C1−C6−アルキルであり;
R3は、ハロゲン、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキル−ハロゲン、シアノ、NR′R″からなる群より選択される1個、2個若しくは3個の置換基により、又は
1−モルホリニルにより、又は
(CH2)0,1ORで場合により置換されている、1−ピロリジニルにより、又は
(CH2)0,1ORにで場合より置換されている、ピペリジニルにより、又は
1,1−ジオキソ−チオモルホリニルにより、又は
C1−C6−アルキル若しくは(CH2)0,1−C3−C6−シクロアルキルで場合により置換されている、ピペラジニルにより、
場合により置換されている、フェニル又は5員若しくは6員−ヘテロアリールであり;ここで、
Rは、水素、C1−C6−アルキル又は(CH2)0,1−C3−C6−シクロアルキルであり、
R′、R″は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル、(CH2)0,1−C3−C6−シクロアルキル又は(CH2)nORであり、
nは、1又は2である)
により表わされる請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、クロロ又はフルオロである、請求項1記載の式Iにより表わされる化合物。
- R3が、非置換又は置換5員若しくは6員−ヘテロアリールであり、そして置換基が、フルオロ、CF3及びC1−C6−アルキルから選択される、請求項3記載の式Iにより表わされる化合物。
- 化合物が、
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン、
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−ピラジン、
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−6−トリフルオロメチル−ピリジン、
3−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾール−1−イル]−5−フルオロ−ピリジン、
4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾリル−1−イル]−2−トリフルオロメチル−ピリミジン、
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾリル−1−イル]−6−メチル−4−トリフルオロメチル−ピリジン、又は
2−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルエチニル)−2−メチル−イミダゾリ−1−イル]−5−メチル−ピリジンである、請求項4記載の式Iにより表わされる化合物。 - R3が、1個以上のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項3記載の式Iにより表わされる化合物。
- 化合物が、
2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、
2−フルオロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、
2−クロロ−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、
2−クロロ−4−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、
2−クロロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジン、又は
2−クロロ−4−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルエチニル]−ピリジンである、請求項6記載の式Iにより表わされる化合物。 - 神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程(アルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症を含む)、精神病(統合失調症及び不安症を含む)、うつ病、痛み並びに薬物依存症の群から選択されるmGluR5受容体が媒介する疾患の治療及び予防のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の1つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
- 急性及び/又は慢性の神経疾患、不安症の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の痛みの処置のための、あるいは尿失禁の処置のための請求項14記載の医薬。
- 疾患の治療又は予防に用いるための、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
- 神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程(アルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症を含む)、精神病(統合失調症及び不安症を含む)、うつ病、痛み並びに薬物依存症の群から選択されるmGluR5受容体が媒介する疾患の治療及び予防のための医薬を製造するための請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 急性及び/又は慢性の神経疾患、不安症の治療及び予防のための、あるいは慢性及び急性の痛みの処置のための、あるいは尿失禁の処置のための医薬を製造するための請求項17記載の使用。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2008500979A (ja) * | 2004-06-01 | 2008-01-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | mGlu5レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−4−エチニル−イミダゾール及びピラゾール |
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