ES2239596T3 - Compuestos de pirazol sustituidos. - Google Patents

Compuestos de pirazol sustituidos.

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ES2239596T3
ES2239596T3 ES00931639T ES00931639T ES2239596T3 ES 2239596 T3 ES2239596 T3 ES 2239596T3 ES 00931639 T ES00931639 T ES 00931639T ES 00931639 T ES00931639 T ES 00931639T ES 2239596 T3 ES2239596 T3 ES 2239596T3
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pyrazole
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Nobuyoshi Minami
Michitaka Sato
Koichi Hasumi
Norio Yamamoto
Katsuyuki Keino
Teruaki Matsui
Arihiro Kanada
Shuji Ohta
Takahisa Saito
Shuichiro Sato
Akira Asagarasu
Satoshi Doi
Motohiro Kobayashi
Jun Sato
Hajime Asano
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Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, representados por la siguiente fórmula **(Fórmula)** en la que: R1 representa un grupo de una cualquiera de las siguientes fórmulas i) a viii): i) -CH(OH)-CH(R4)-(A)n-Y ii) -CH=C(R4)-(A)n-Y iii) -CH2-CH(R4)-(A)n-Y iv) -CO-B1-A-Y v) -A-B2-CH(R4)-Y vi) -A-CH(R4)-B2-Yvii) -CH(OH)-CH=C(R4)-y viii) **(Fórmula)** en las que A es un grupo alquileno de C1-C6, Y es un grupo arilo (este grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo amino o un grupo nitro), un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6, B1 es un grupo -CH(R4)- o un grupo -N(R4)-, B2 es un grupo -CH(OH)-, un grupo -CO- o un grupo -O-, y n es 1; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 [este grupo alquilo de C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo mono- o o ddi-(alquilo de C1-C6)amino] o un grupo aralquilo; R3 representa un grupo fenilo (este grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilenodioxi de C1-C6) o un grupo piridilo; y Q representa un grupo piridilo o un grupo quinolinilo.

Description

Compuestos de pirazol sustituidos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados sustituidos de pirazol o una de sus sales. Más particularmente, se refiere a compuestos sustituidos de pirazol, o una de sus sales, representados por la siguiente fórmula
1
en la que:
R^{1} representa un grupo de una cualquiera de las siguientes fórmulas i) a viii):
i)
-CH(OH)-CH(R^{4})-(A)_{n}-Y
ii)
-CH=C(R^{4})-(A)_{n}-Y
iii)
-CH_{2}-CH(R^{4})-(A)_{n}-Y
iv)
-CO-B^{1}-A-Y
v)
-A-B^{2}-CH(R^{4})-Y
vi)
-A-CH(R^{4})-B^{2}-Y
vii)
-CH(OH)-CH=C(R^{4})-y
viii)
2
en las que A es un grupo alquileno inferior, Y es un grupo arilo (este grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo amino o un grupo nitro), un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, B^{1} es un grupo -CH(R^{4})- o un grupo -N(R^{4})-, B^{2} es un grupo -CH(OH)-, un grupo -CO- o un grupo -O-, y n es 1;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior [este grupo alquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo mono- o di-(alquilo inferior)amino] o un grupo aralquilo;
R^{3} representa un grupo fenilo (este grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilenodioxi inferior) o un grupo piridilo; y
Q representa un grupo piridilo o un grupo quinolinilo.
Antecedentes de la técnica
TNF-\alpha, IL-1, IL-6 y COX-II son proteínas que predominantemente son producidas por células inmunocompetentes tales como macrofagos y leucocitos neutrófilos, y constituyen importantes factores que participan, por ejemplo, en funciones inmunorreguladoras y en los síntomas inflamatorios. TNF-\alpha y semejantes también con conocidas como factores que participan en muchas reacciones biológicas en el sistema hematopoyético, el sistema endocrino, el sistema nervioso y semejantes. Por consiguiente, se cree que la producción excesiva o incontrolada de TNF-\alpha y semejantes en el cuerpo vivo está estrechamente relacionada con el inicio y el agravamiento de enfermedades asociadas con TNF-\alpha y semejantes.
Por otra parte, se sabe que la p38MAP quinasa, encontrada dentro de varios tipos de células en el cuerpo vivo, activa en particular algunos tipos de factores de transcripción. Específicamente, los factores de transcripción tales como NF-\kappaB, AP-1 y CREB se enlazan a cierta secuencia de DNA común a TNF-\alpha, IL-1, IL-6, COX-II y semejantes, y de este modo promueven la transcripción. Dentro del núcleo celular, estos factores de transcripción son activados por la acción de la p38MAP quinasa, de modo que proteínas tales como TNF-\alpha se sintetizan a partir del mRNA trascrito. El mRNA que ha salido del núcleo en presencia de calcio se inactiva mediante el enlace a una proteína que tiene una secuencia específica y se descompone rápidamente. Sin embargo, en presencia de la p38MAP quinasa activada por fosforilación, el mRNA se libera de la proteína y, de este modo, se activa. Consecuentemente, se cree que la síntesis de proteínas tales como TNF-\alpha, IL-1, IL-6 y COX-II también se promueve por esta ruta.
Por consiguiente, se cree que se puede impedir la producción de TNF-\alpha, IL-1, IL-6, COX-II y semejantes inhibiendo a la p38MAP quinasa. Sobre la base de este concepto, se han propuesto varios compuestos que tienen el efecto de inhibir a la p38MAP quinasa y, de este modo, impiden la producción de TNF-\alpha, IL-1, IL-6, COX-II y semejantes (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 5, nº 1, pp. 49-64, 1997; y el folleto de la publicación internacional PCT WO93/14081.
Se espera que estos agentes inhibidores de la producción de TNF-\alpha, agentes inhibidores de la producción de IL-1, agentes inhibidores de la producción de IL-6 y agentes inhibidores de la producción de COX-II serán efectivos en el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con TNF-\alpha, enfermedades relacionadas con IL-1, enfermedades relacionadas con IL-6 y enfermedades relacionadas con COX-II, tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, las infecciones víricas y bacterianas, el asma, el choque séptico, IBD, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la caquexia, la osteoporosis, la enfermedad de injerto frente a huésped, RDS en adultos, arteriosclerosis, gota, glomerulonefritis, fallo cardíaco congestivo, colitis ulcerosa, sepsis, malaria cerebral, restenosis, hepatitis, SLE, trombosis, enfermedad de reabsorción en el recién nacido, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión cardiaca por reperfusión, lesión renal por reperfusión, cáncer, síndrome de Reiter, parto prematuro, eczema, rechazo alogénico, apoplejía, fiebre, enfermedad de Behçet's, neuralgia, meningitis, quemaduras solares, sinovitis aguda, espondilitis, degeneración muscular, angiogénesis, conjuntivitis, artritis psoriática, miocarditis vírica, pancreatitis, glioblastoma, hemorragias, inflamación de las articulaciones, choque endotóxico, infecciones por parásitos, tuberculosis, infarto de miocardio, lepra, retinopatía diabética, IBS, rechazo de los transplantes, quemaduras, bronquitis, enfermedad isquémica del corazón, eclampsia, neumonía, remisión del hinchamiento, lumbalgia, laringofaringitis, enfermedad de Kawasaki, mielopatía y dermatitis atópica.
Mientras tanto, recientemente se han propuesto algunos tipos de derivados de pirazol que tienen un efecto inhibidor de la p38MAP quinasa (véanse los folletos de las publicaciones internacionales PCT WO98/52940 y WO98/52941).
Los presentes inventores han encontrado ahora que, entre una serie de compuestos de pirazol en los que las posiciones 5 y 3 del anillo de pirazol están sustituidas por un grupo fenilo o piridilo y su posición 4 está sustituida por un grupo piridilo o quinolilo, los compuestos que además tienen un cierto sustituyente que comprende un grupo arilo, cicloalquilo o heteroarilo unido a la posición 3 ó 5 del anillo de pirazol por medio de una cadena principal compuesta de al menos dos átomos de carbono, oxígeno y/o nitrógeno, tienen un excelente efecto inhibidor de la p38MAP quinasa y por lo tanto exhiben un efecto inhibidor sobre la producción de TNF-\alpha, IL-1, IL-6, COX-II y semejantes.
Así, la presente invención proporciona compuestos de pirazol sustituidos, o sus sales, representados por la fórmula (I) anterior.
Descripción de la invención
El término "inferior" que se usa en la presente memoria quiere decir que el grupo o compuesto modificado por este término tiene 6 ó menos átomos de carbono y, preferiblemente, 4 ó menos átomos de carbono.
Así, ejemplos de "grupo alquilo inferior" incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo, y ejemplos del "grupo alcoxi inferior" incluyen los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y n-hexiloxi. Por otra parte, ejemplos del "grupo alquileno inferior" incluyen los grupos -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH(C_{2}H_{5})-, -(CH_{2})_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH_{2}-CH(C_{2}H_{5})-, -(CH_{2})_{3}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-, -(CH_{2})_{4}- y -(CH_{2})_{6}-, y ejemplos del "grupo alquilenodioxi inferior" incluyen los grupos metilenodioxi, etilenodioxi y propilenodioxi.
El "grupo arilo" es un grupo aromático monocíclico o policíclico, y ejemplos del mismo incluyen los grupos fenilo, indenilo y naftilo. El "grupo aralquilo" es un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo como se definió anteriormente y preferiblemente un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo, y ejemplos del mismo incluyen los grupos bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y difenilmetilo.
El "grupo arilo (este grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo amino o un grupo nitro") representado por el símbolo Y, puede ser preferiblemente un grupo fenilo no sustituido; un grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo amino y un grupo nitro; o un grupo fenilo sustituido por 3 a 5 átomos de halógeno.
Así, estos grupos arilo sustituidos incluyen, por ejemplo, los grupos 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-aminofenilo, 4-aminofenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 4-amino-3-metilfenilo, 3-metil-4-nitrofenilo y 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo.
La expresión "grupo cicloalquilo" generalmente comprende grupos cicloalquilo que tienen 3 a 10 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El "grupo heteroarilo" puede ser un grupo heterocíclico insaturado mono o policíclico que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre y que incluye un anillo de cinco o seis miembros. Alternativamente, el anillo heterocíclico puede además estar fundido con un grupo hidrocarburo cíclico para formar un anillo fundido. Entre tales grupos heteroarilo, los preferidos son los grupos heterocíclicos insaturados mono o bicíclicos que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, que incluyen un anillo de cinco o seis miembros, y que pueden estar opcionalmente fundidos con un grupo fenilo. Los más preferidos son los grupos heterocíclicos insaturados monocíclicos que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre y que comprenden un anillo de cinco o seis miembros.
Así, estos "grupos heteroarilo" incluyen, por ejemplo, los grupos pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piranilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, azepinilo, azocinilo, purinilo, naftidinilo, pteridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cromenilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo y dibenzazepinilo.
Por otra parte, la expresión "átomo de halógeno" comprende átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El "grupo alquilo inferior [este grupo alquilo inferior puede estar opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mono o di-(alquilo inferior)amino]" representado por el símbolo R^{2} puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo inferior no sustituido o un grupo alquilo inferior sustituido por un sustituyente seleccionado de los grupos hidroxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino. Ejemplos preferidos del mismo incluyen los grupos metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 4-aminobutilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo y 3-metilaminopropilo.
El "grupo fenilo (este grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilenodioxi)" representado por el grupo R^{3} puede ser, por ejemplo, un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilenodioxi inferior. Ejemplos preferidos del mismo incluyen los grupos fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3,4-metilenodioxifenilo y 3,4-etilenodioxifenilo.
El "grupo piridilo o quinolilo" representado por el símbolo Q puede preferiblemente ser un grupo 4-piridilo o 4-quinolilo.
Una clase preferida de compuestos según la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula -CH_{2}-CH(R^{4})-(A)_{n}-Y.
Otra clase preferida de compuestos según la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en la que A es un grupo -CH_{2}-, un grupo -CH(CH_{3})- o un grupo -(CH_{2})_{2}-.
Incluso otra clase preferida de compuestos según la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un grupo fenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 2-metoxifenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 2-aminofenilo, un grupo 4-aminofenilo, un grupo 2-nitrofenilo, un grupo 4-nitrofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-amino-3-metilfenilo, un grupo 3-metil-4-nitrofenilo, un grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 1-pirazolilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo o un grupo 5-pirimidinilo.
Otra clase preferida de compuestos según la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Incluso otra clase preferida de compuestos según la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo o un grupo 2-dimetilaminoetilo.
Incluso otra clase preferida de compuestos según la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 3-trifluorometilfenilo, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 3,4-metilenodioxifenilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo o un grupo 4-piridilo.
Incluso otra clase preferida de compuestos según la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en la que Q es un grupo 4-piridilo.
Cuando R^{2} representa un átomo de hidrógeno en los compuestos de la fórmula (I) anterior según la presente invención, tales átomos de hidrógeno están usualmente unidos a uno de los dos átomos de nitrógeno que constituyen el anillo de pirazol, en una cierta relación que depende de las condiciones de reacción y semejantes. Consecuentemente, no se puede especificar la posición de la sustitución de R^{2}. Por consiguiente, la representación de la posición del sustituyente R^{2} que se usa en la fórmula química estructural dada en la presente memoria quiere decir que "cuando R^{2} representa un átomo de hidrógeno, no se sabe a cuál de los dos átomos de nitrógeno que constituyen el anillo de pirazol está unido R^{2}". Cuando R^{2} representa un grupo diferente de un átomo de hidrógeno, se puede especificar la posición de la sustitución por R^{2}. Por consiguiente, la representación anteriormente descrita quiere decir que "cuando R^{2} representa un grupo diferente de átomo de hidrógeno, R^{2} está unido a un átomo de nitrógeno fijado de los dos átomos de nitrógeno que constituyen el anillo de pirazol"
Así, cuando R^{2} representa un átomo de hidrógeno, no se puede determinar a cual de las posiciones 3 y 5 están unidos los sustituyentes R^{1} y R^{3}. Por consiguiente, en la notación de compuestos en los ejemplos y en otros sitios, las posiciones de sustitución de R^{1} y R^{3} se representan por "3(5)-" o "5(3)-".
Además de los ejemplos descritos en los ejemplos que se darán después, ejemplos típicos de los compuestos de la fórmula (I) anterior que se dan mediante la presente invención son como sigue.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula i) incluyen:
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-5-fenilpentil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(1-naftil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(4-tolil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(3-clorofenil)-1-hidroxipentil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(2,4-difluorofenil)-1-hidroxipropil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(3,4-difluorofenil)-1-hidroxipropil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(2-metoxifenil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(3-tolil)butil]-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(3-ciclohexil-1-hidroxibutil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(2-piridil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(4-piridil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(3-piridil)butil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-4-(3-piridil)butil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(2-tienil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(2-furil)-1-hidroxipropil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(3-piranil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(4-piridazinil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxi-4-fenilbutil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxi-2-metil-3-fenilpropil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxi-3-fenilbutil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-[1-hidroxi-3-(3-tolil)propil]-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
1-etil-3-(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxi-3-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-1-isopropil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-1-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(3-clorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(3,4-difluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3,4-difluorofenil)-5-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-fenil-5(3)-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol, y semejantes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula ii) incluyen:
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-metil-3-fenil-1-propenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(3-clorofenil)-1-propenil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(3-ciclohexil-1-propenil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(4-piridil)-1-propenil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-piridil)-1-butenil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[2-metil-3-(3-piridil)-1-propenil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-tienil)-1-propenil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(5-pirimidinil)-1-propenil]pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-[2-metil-3-fenil-1-propenil]-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(3-fenil-1-propenil)-3(5)-(2-piridil)-4-(4-piridil)pirazol, y semejantes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula iii) incluyen:
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(4-fenilpentil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(5-fenilpentil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(1-naftil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(2-naftil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(2-cloro-4-metilnaftil)propil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(3-clorofenil)propil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(2,5-difluorofenil)propil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(2,6-difluorofenil)propil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(2-metoxifenil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-tolil)-butil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-pentafluorofenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(3-ciclohexilpropil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[4-(3-piridil)butil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-tienil)propil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(2-furil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(3-piranil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(4-piridazinil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(4-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(3-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil-3-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)-5-[3-(tolil)propil]pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-[3-(2-nitrofenil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-[3-(4-nitrofenil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
5-(3-ciclohexilpropil)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
1-etil-3-(4-fluorofenil)-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1,5-bis(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(3-clorofenil)-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)-3(5)-(3-trifluorometilfenil)pirazol,
3(5)-(3,4-difluorofenil)-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(3-cloro-4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(3,4-diclorofenil)-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)propil]-3(5)-(2-piridil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(3-fenilpropil)-3(5),4-di(4-piridil)pirazol,
3(5)-fenil-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3,4-difluorofenil)-1-metil-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3,4-diclorofenil)-1-metil-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(3-piridil)propil]-4-(4-quinolil)pirazol, y semejantes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula iv) incluyen:
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(4-fenilbutiril)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenilbutiril)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-piridil)propionil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-pirimidinil)propionil]pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metil-3-fenilpropionil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-metilbencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(3-clorobencilaminocarbonil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(4-fluorobencilaminocarbonil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-metoxibencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(4-metoxibencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-(2-piridilmetilaminocarbonil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-(3-piridilmetilaminocarbonil)pirazol,
5-bencilaminoaminocarbonil-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(1-fenetilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorobencilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2-clorobencilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxibencilaminocarbonil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)-5-(2-piridilmetilaminocarbonil)pirazol,
5-bencilaminocarbonil-1-etil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
1-etil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5-(2-piridilmetilaminocarbonil)pirazol,
5-bencilaminocarbonil-3-(4-fluorofenil)-1-(n-propil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-bencilaminocarbonil-3-(4-fluorofenil)-1-isopropil-4-(4-piridil)pirazol,
5-bencilaminocarbonil-3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(N-metil-2-clorobencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(N-metil-2-metoxibencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(N,3-dimetil-4-nitrobencilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(N,3-dimetil-4-aminobencilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(N-metil-2-piridilmetilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol,
1-etil-5-(N-etil-2-piridilmetilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(N-metilbencilaminocarbonil)-1-(n-propil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(N-etilbencilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-1-(n-propil)-4-(4-piridil)pirazol, y semejantes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula v) incluyen:
3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-3-fenilpropil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-feniletiloximetil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-(1-feniletiloxi)etil]-4- (4-piridil)pirazol,
5(3)-(2-clorobenciloximetil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-benciloximetil-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(1-feniletiloximetil)-4-(4-piridil)pirazol, y semejantes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula vi) incluyen:
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(4-fenoxipropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenoxipropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[2-(3-toliloxi)etil]pirazol,
5(3)-[2-(3-clorofenoxi)etil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-[2-(3-fluorofenoxi)etil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5(3)-(2-ciclohexiloxietil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[2-(3-piridiloxi)etil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[2-(4-piridiloxi)etil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[2-(5-pirimidiniloxi)etil]pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-metil-3-oxo-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(4-oxo-4-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-oxo-3-(3-piridil)propil]-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(3-oxo-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol, y semejantes,
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula vii) incluyen:
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-3-fenil-2-propenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(2-piridil)-2-propenil]-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxi-3-fenil-2-propenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol, y semejantes.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula viii) incluyen:
3-(4-fluorofenil)-1-metil-(4-piridil)-5-[N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)carbonil]pirazol, y semejantes.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención pueden formar sales. Ejemplos de tales sales incluyen sales formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico. Entre otras, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables.
Según la presente invención, dependiendo de los tipos de sustituyentes representados por R^{1} y R^{2}, los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden, por ejemplo, preparar por cualquiera de los procedimientos (a) a (j) descritos más adelante.
Procedimiento (a)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo de fórmula i) se pueden preparar:
(i) haciendo reaccionar un compuesto amino de fórmula
3
en la que R^{3} y Q tienen los significados anteriormente definidos, con un compuesto aldehído de fórmula
(III)HOC-CH(R^{4})-(A)_{n}-Y
en la que R^{4}, A, n e Y tienen los significados anteriormente definidos.
Procedimiento (b)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo de fórmula ii) se pueden preparar sometiendo un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1} es un grupo de fórmula i), a una reacción de deshidratación.
Procedimiento (c)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo de fórmula iii) se pueden preparar:
(c-1) sometiendo a un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1} es un grupo de fórmula ii), a una reacción de reducción; o
(c-2) haciendo reaccionar un compuesto etanona de fórmula
4
en la que R^{3} y Q tienen los significados anteriormente definidos, con un compuesto imida-éster de fórmula
(V)Su-O-CO-CH_{2}-CH(R^{4})-(A)_{n}-Y
en la que Su representa un grupo succinimida, y R^{4}, A, n e Y tienen los significados anteriormente definidos, y haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula
5
en la que R^{3}, R^{4}, A, n, Y, y Q tienen los significados anteriormente definidos, con hidrazina o uno de sus hidratos.
Procedimiento (d)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{1} es un grupo de fórmula iv) y B^{1} es un grupo -CH(R^{4})- se pueden preparar sometiendo un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1} es un grupo de fórmula i) y n es 1, a una reacción de oxidación.
Procedimiento (e)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{1} es un grupo de fórmula iv) y B^{1} es un grupo -CH(R^{4})- se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto carboxi de fórmula
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en la que R^{2}, R^{3} y Q tienen los significados anteriormente definidos, con un compuesto amino de fórmula
(VIII)NH(R^{4})-A-Y
en la que R^{4}, A e Y tienen los significados anteriormente definidos.
Procedimiento (f)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo de fórmula v) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto etanona de fórmula (IV) con un compuesto imida-éster de fórmula
(IX)Su-O-CO-A-B^{21}-CH(R^{4})-Y
en la que B^{21} es un grupo hidroximetileno protegido, un grupo carbonilo protegido o un grupo -O-, y Su R^{4}, A e Y tienen los significados anteriormente definidos; haciendo reaccionar el compuesto resultante de fórmula
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en la que R^{3}, R^{4}, A, B^{21}, Y, y Q tienen los significados anteriormente definidos, con hidrazina o uno de sus hidratos; cuando en el compuesto resultante B^{21} representa un grupo hidroximetileno protegido o un grupo carbonilo protegido, eliminando el grupo protector cuando se requiera; y, cuando en el compuesto resultante B^{1} representa un grupo -CO-, reduciendo el compuesto cuando se requiera.
Procedimiento (g)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo de fórmula vi) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) anterior con un compuesto bromado de fórmula
(XI)Br-A-CH(R^{4})-B^{2}-Y
en la que A, R^{4}, B^{2} e Y tienen los significados anteriormente definidos.
Procedimiento (h)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo de fórmula vii) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) anterior con un compuesto aldehído de fórmula
(XII)HOC-CH=C(R^{4})-Y
en la que R^{4} e Y tienen los significados anteriormente definidos.
Procedimiento (i)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo de fórmula viii) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto carboxi de fórmula (VII) con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Procedimiento (j)
Los compuestos de la fórmula (I) anterior en la que R^{2} es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido o un grupo aralquilo se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno, con un haluro de alquilo inferior o con un haluro de aralquilo.
En el procedimiento (a) anteriormente descrito, la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto aldehído de fórmula (III) se puede generalmente llevar a cabo en un disolvente orgánico seleccionado, por ejemplo, de éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno. Usualmente, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar en primer lugar con una base fuerte tal como n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, y a continuación se hace reaccionar con el compuesto aldehído de fórmula (III). Como temperatura de reacción, usualmente es preferible llevar a cabo el tratamiento con una base fuerte a una temperatura de aproximadamente -65ºC o inferior, y usualmente es conveniente llevar a cabo una reacción subsiguiente con el compuesto aldehído de fórmula (III) a una temperatura que varía de una temperatura a la que se llega enfriando con hielo a temperatura ambiente.
La proporción del compuesto aldehído de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II) puede generalmente ser tal que el compuesto aldehído de fórmula (III) se use en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1 a 2 moles, y más preferiblemente 1,05 a 1,5 moles, por mol del compuesto de fórmula (II). Generalmente, la base fuerte se puede usar en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1 a 2 moles, y más preferiblemente 1,05 a 1,5 moles, por mol del compuesto de fórmula (II).
En el procedimiento (b) anteriormente descrito, la reacción de deshidratación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula i), es decir, un compuesto de la siguiente fórmula (I-1)
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, n, Y, y Q tienen los significados anteriormente definidos, se puede generalmente llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, opcionalmente con la ayuda de un agente deshidratante tal como ácido 4-toluenosulfónico o ácido canforsulfónico. Como temperatura de reacción, usualmente es conveniente emplear una temperatura que varía de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, preferiblemente, de aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Cuando en la reacción de deshidratación se usa un agente deshidratante, la proporción del agente de deshidratación al compuesto de fórmula (I-1) puede ser generalmente tal que el agente deshidratante se usa en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1,1 a 5 moles, y más preferiblemente 1,5 a 3 moles, por mol del compuesto de fórmula (I-1).
En el procedimiento (c-1) anteriormente descrito, la reacción de reducción de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula ii), es decir, un compuesto de la siguiente fórmula (I-2)
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, n, Y, y Q tienen los significados anteriormente definidos, se puede generalmente llevar a cabo hidrogenando el compuesto a presión atmosférica o presión elevada en un disolvente seleccionado, por ejemplo, de alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; y ésteres tales como acetato de etilo, y en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono, paladio-carbono hidrogenado o níquel Raney. Como temperatura de reacción, usualmente es conveniente emplear una temperatura en el intervalo de 0ºC a 60ºC, y preferiblemente en la vecindad de la temperatura ambiente.
En el procedimiento (c-2) anteriormente descrito, la reacción de un compuesto etanona de fórmula (IV) con un compuesto imida-éster de fórmula (V) se puede generalmente llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, de éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno. Específicamente, el compuesto etanona de fórmula (IV) se trata en primer lugar con una base fuerte tal como terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-butil-litio, n-butil-litio, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, y a continuación se hace reaccionar con el compuesto imida-éster de fórmula (V). Como temperatura de reacción, usualmente es preferible llevar a cabo el tratamiento con la base fuerte a una temperatura de aproximadamente -65ºC o inferior, y usualmente es conveniente llevar a cabo la reacción subsiguiente con el compuesto imida-éster de fórmula (V) a una temperatura que varía de una temperatura a la que se llega enfriando con hielo, a temperatura ambiente.
La proporción del compuesto imida-éster de fórmula (V) al compuesto etanona de fórmula (IV) puede generalmente ser tal que el compuesto imida-éster de fórmula (V) se use en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1 a 5 moles, y más preferiblemente 1,5 a 2,0 moles, por mol del compuesto etanona de fórmula (IV).
El compuesto resultante de fórmula (VI) se puede hacer reaccionar subsiguientemente con hidrazina o uno de sus hidratos y, de este modo, convertirlo en un compuesto de fórmula (I) que se desee en la presente invención, es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo de fórmula iii).
La reacción del compuesto de fórmula (VI) con hidrazina o uno de sus hidratos se puede generalmente a cabo en un disolvente inerte seleccionado, por ejemplo, de agua; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y éter dietílico; y alcoholes tales como metanol, etanol y propanol. Como temperatura de reacción, usualmente es conveniente emplear una temperatura que varíe de la temperatura que se alcanza enfriando con hielo a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente en la vecindad de la temperatura ambiente.
En el procedimiento (d) anteriormente descrito, la reacción de oxidación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo de fórmula i) y n es 1, es decir, un compuesto de la siguiente fórmula (I-1-1)
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en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, Y, y Q tienen los significados anteriormente descritos, se puede generalmente llevar a cabo tratando el compuesto con un agente oxidante tal como una combinación del radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiloxi e hipoclorito de sodio; una combinación de cloruro de oxalilo, dimetilsulfóxido y trimetilamina; clorocromato de piridinio; o dicromato de piridinio, en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, de hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo. Como temperatura de reacción, usualmente es conveniente emplear una temperatura que varíe aproximadamente de -20ºC a temperatura ambiente y, preferiblemente de -10ºC a una temperatura que se alcanza enfriando con hielo.
En esta reacción de oxidación, la proporción del agente oxidante al compuesto de fórmula (I-1-1) puede generalmente ser tal que el agente oxidante se use en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1 a 6 moles, y más preferiblemente 1 a 2 moles, por mol del compuesto de fórmula (I-1-1).
En el procedimiento (e) anteriormente descrito, la reacción de un compuesto carboxi de fórmula (VII) con un compuesto amino de fórmula (VIII) se puede generalmente llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, de amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; e hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo. Específicamente, esto se puede hacer convirtiendo en primer lugar el compuesto carboxi de fórmula (VII) en su derivado reactivo (por ejemplo, su éster de N-hidroxisuccinimida, éster de pentafluorofenilo, o éster de p-nitrofenilo) y haciendo reaccionar a continuación este derivado con el compuesto amino de fórmula (VIII); o haciendo reaccionar el compuesto carboxi de fórmula (VII) con el compuesto amino de fórmula (VIII) en presencia de un agente de condensación tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbodiimida soluble en agua (WSC), cianofosfato de dietilo (DEPC) o difenilfosforilazida (DPPA). Como temperatura de reacción, usualmente es conveniente emplear una temperatura que varíe de una temperatura que se alcanza enfriando con hielo a temperatura ambiente.
La proporción del compuesto amino de fórmula (VIII) al compuesto carboxi de fórmula (VII) puede generalmente ser tal que el compuesto amino de fórmula (VIII) se use en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1 a 2 moles, y más preferiblemente 1 a 1,5 moles, por mol del compuesto carboxi de fórmula (VII).
En el procedimiento (f) anteriormente descrito, la reacción de un compuesto etanona de fórmula (IV) con un compuesto imida-éster de fórmula (IX), y la reacción subsiguiente con hidrazina o uno de sus hidratos, se puede llevar a cabo de la misma manera que se describió anteriormente en conexión con el procedimiento (c-2). Cuando en el compuesto resultante, B^{21} representa un grupo hidroximetileno protegido o un grupo carbonilo protegido, el grupo protector se puede eliminar de la manera usual, por ejemplo, usando una reacción de hidrólisis, una reacción catalítica de hidrógenolisis o semejantes según el tipo del grupo protector.
Cuando en el compuesto resultante, B^{2} representa un grupo -CO-, el compuesto se puede reducir, por ejemplo, con la ayuda de un hidruro metálico complejo tal como hidruro de litio y aluminio.
En el procedimiento (g) anteriormente descrito, la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto bromado de fórmula (XI) se puede generalmente llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, de éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno. Usualmente, el compuesto de fórmula (II) se trata en primer lugar con una base fuerte tal como n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, y a continuación se hace reaccionar con el compuesto bromado de fórmula (XI). Como temperatura de reacción, usualmente es preferible llevar a cabo el tratamiento con la base fuerte a una temperatura de aproximadamente -65ºC o inferior, y usualmente es conveniente llevar a cabo la reacción subsiguiente con el compuesto bromado de fórmula (XI) a una temperatura que varía de una temperatura que se alcanza enfriando con hielo, a temperatura ambiente.
La proporción del compuesto bromado de fórmula (XI) al compuesto de fórmula (II) puede generalmente ser tal que el compuesto bromado de fórmula (XI) se use en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1 a 2 moles, y más preferiblemente 1 a 1,5 moles, por mol del compuesto de fórmula (II). Generalmente, la base fuerte se puede usar en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1 a 2 moles, y más preferiblemente 1 a 1,5 moles, por mol del compuesto de fórmula (II).
En el procedimiento (h) anteriormente descrito, la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto aldehído de fórmula (XII) se puede llevar a cabo de la misma manera que se describió anteriormente en conexión con el procedimiento (a).
En el procedimiento (i) anteriormente descrito, la reacción de un compuesto carboxi de fórmula (VII) con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se puede llevar a cabo de la misma manera que se describió anteriormente en conexión con el procedimiento (e).
En el procedimiento (j) anteriormente descrito, el tratamiento de un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno, con un haluro de alquilo inferior o con un haluro de aralquilo, se puede generalmente llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, de éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno, y con la ayuda de una base tal como hidruro de sodio, amida de sodio o t-butóxido de potasio. Los haluros de alquilo inferiores que se pueden usar en este tratamiento incluyen, por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo y yoduro de isopropilo. El haluro de aralquilo que se puede usar incluye, por ejemplo, yoduro de bencilo y yoduro de fenetilo. Como temperatura de reacción, usualmente es conveniente emplear una temperatura que varíe de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y, preferiblemente, de una temperatura a que se alcanza enfriando con hielo, a temperatura ambiente.
La proporción del haluro de alquilo inferior o del haluro de aralquilo al compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} es un átomo de hidrógeno, puede generalmente ser tal que el haluro de alquilo inferior o el haluro de aralquilo se use en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente 1,05 a 2 moles, y más preferiblemente 1,1 a 1,5 moles, por mol del compuesto de fórmula (I).
En esta reacción, cuando el grupo alquilo inferior representado por R^{2} está sustituido por un grupo hidroxilo o amino, es ventajoso proteger con anterioridad este grupo sustituyente adecuadamente con un grupo protector apropiado (por ejemplo, un grupo imida cíclica, un grupo dibencilo, un grupo benciloxicarbonilo o un grupo t-butoxicarbonilo para el grupo amino; y un grupo bencilo, un grupo acetilo o un grupo metoximetilo para el grupo hidroxi) y eliminar el grupo protector después de la finalización de la reacción.
Así, se pueden formar los compuestos de pirazol sustituidos de la fórmula (I) anterior que se desean en la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior o sus sales, que se han formado de la manera anteriormente descrita, se pueden aislar y purificar a partir de la mezcla de reacción mediante técnicas conocidas per se tales como recristalización, destilación, cromatografía en columna y cromatografía de capa fina.
Los compuestos de la fórmula (II) anterior, que se usan como materiales de partida en las reacciones anteriormente descritas, son compuestos nuevos que no han sido descritos en la bibliografía de la técnica anterior. Se pueden preparar fácilmente, por ejemplo, tratando un compuesto de fórmula (XIII) con formaldehído y pirrolidina.
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en la que R^{3} y Q tienen los significados anteriormente definidos. Para los detalles de las condiciones de reacción, se debe hacer referencia a la síntesis del ejemplo 1 que se dará después.
Los compuestos de pirazol sustituidos, o sus sales, de fórmula (I) según la presente invención, que se han descrito anteriormente, tienen un excelente efecto inhibidor de la p38MAP quinasa y por lo tanto exhiben un efecto inhibidor de la producción de TNF-\alpha, IL-1, IL-6, COX-II y semejantes. Por consiguiente, son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades relacionadas con TNF-\alpha, enfermedades relacionadas con IL-1, enfermedades relacionadas con IL-6 y enfermedades relacionadas con COX-II, tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, HIV, el asma, el choque séptico, IBD, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la caquexia, la osteoporosis, la enfermedad de injerto frente a huésped, RDS en adultos, arteriosclerosis, gota, glomerulonefritis, fallo cardíaco congestivo, colitis ulcerosa, sepsis, malaria cerebral, restenosis, hepatitis, SLE, trombosis, enfermedad de reabsorción en el recién nacido, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión cardiaca por reperfusión, lesión renal por reperfusión, cáncer, síndrome de Reiter, parto prematuro, eczema, rechazo alogénico, apoplejía, fiebre, enfermedad de Behçet's, neuralgia, meningitis, quemaduras solares, dermatitis de contacto, sinovitis aguda, espondilitis, degeneración muscular, angiogénesis, conjuntivitis, artritis psoriática, miocarditis vírica, pancreatitis, glioblastoma, hemorragias, inflamación de las articulaciones, choque endotóxico, infecciones por parásitos, tuberculosis, infarto de miocardio, lepra, retinopatía diabética, IBS, rechazo de los transplantes, quemaduras, bronquitis, enfermedad isquémica del corazón, eclampsia, neumonía, remisión del hinchamiento, lumbalgia, laringofaringitis, enfermedad de Kawasaki, mielopatía y dermatitis atópica.
Los efectos inhibidores de la p38MAP quinasa de los compuestos, o sus sales, de fórmula (I) según la presente invención se pueden medir de la siguiente manera.
(1) Medida de las actividades inhibidoras frente al enlace de la p38MAP quinasa
Se midieron las actividades inhibidoras frente al enlace de la p38MAP quinasa mediante el uso de la fracción citosol de células THP-1 que son células cultivadas derivadas de monocitos de ser humano. Específicamente, se suspendieron células THP-1 en una disolución amortiguadora para lisis celular [disolución amortiguadora del pH Tris-HCl 20 mM (pH 7,4), cloruro de magnesio 1 mM, PMSF 1 mM (fluoruro de fenilmetilsulfonilo), pepstatina 1 mM, leupeptina 1 mM, aprotinina 10 mg/ml] y a continuación se sometieron a ultrasonidos en agua. Seguidamente, la suspensión se centrifugó a 100.000 x g durante 1 hora, y se determinó la concentración de proteínas del sobrenadante resultante (fracción citosol). Este sobrenadante se diluyó con la disolución amortiguadora para lisis celular de modo que la concentración de proteínas de la fracción citosol fuera 1 mg/ml, dispensada, y se almacenó a -80ºC hasta su uso.
La actividad inhibidora de un compuesto de ensayo frente el enlace de la p38MAP quinasa se midió incubando una mezcla de la fracción citosol (100 \mug de proteína) de células THP-1 y el compuesto de ensayo a 15ºC durante 30 minutos, añadiendo a la misma como radioligando 1,11 KBq de ^{3}H-SB202190 (925 GBq/mmol; fabricado por Amersham, Inglaterra), y haciendo reaccionar la mezcla resultante a 15ºC durante 3 horas. El enlace no específico se midió añadiendo SB203580 20 \muM. Con el fin de separar los tipos de radioligando libre y enlazado, se usó una disolución de carbón vegetal (1% de carbón vegetal, 0,1% de dextrano T-70). La mezcla resultante se enfrió con hielo durante 15 minutos y a continuación se centrifugó (3.000 rpm, 10 minutos, 4ºC). Después de la adición de un agente de centelleo líquido al sobrenadante resultante, su radioactividad se midió con un contador de centelleo líquido.
El ^{3}H-SB202190 usado como radioligando fue 4-(4-fluorofenil)-2-(4-hidroxi-3,5-di-^{3}H-fenil)-5-(4-piridil)imidazol, y el SB203580 añadido para la medida del enlace no específico fue 4-(4-fluorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-5-(4-piridil)imidazol.
Los resultados de la medida de los compuestos según la presente invención se dan más adelante.
Compuesto IC50 (nM)
Ejemplo 3 0,546
Ejemplo 5 0,99
Ejemplo 7 0,203
Ejemplo 8 0,205
Ejemplo 15 0,316
Ejemplo 25 0,431
Ejemplo 26 0,0200
Ejemplo 27 0,000786
Ejemplo 28 0,0579
Ejemplo 30 0,0956
Ejemplo 31 0,329
Ejemplo 39 0,335
Ejemplo 40 0,0400
Ejemplo 41 0,00851
Ejemplo 42 0,0170
Ejemplo 43 0,0000115
Ejemplo 47 0,471
Ejemplo 50 0,402
Ejemplo 54 0,11
Ejemplo 55 0,226
Ejemplo 57 0,365
Ejemplo 58 0,284
Ejemplo 61 0,042
Ejemplo 62 0,114
Ejemplo 73 0,310
Ejemplo 74 0,302
Ejemplo 75 0,0484
Ejemplo 76 0,0279
Ejemplo 77 0,335
Ejemplo 82 0,154
Ejemplo 83 0,175
Ejemplo 86 0,358
Ejemplo 91 0,231 
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Como se describió anteriormente, los compuestos, o sus sales, de la fórmula (I) anterior según la presente invención tienen una excelente actividad inhibidora frente al enlace de la p38MAP quinasa, y por lo tanto se pueden usar como agentes inhibidores de la p38MAP quinasa con fines de profilaxis, terapia y tratamiento en seres humanos y otros mamíferos por administración oral o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, inyección intravenosa, administración intra-articular, administración intrarrectal o administración percutánea).
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como fármacos, se pueden conformar en cualquiera de las diversas preparaciones farmacéuticas según el fin pretendido. Estas preparaciones farmacéuticas incluyen preparaciones sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas duras, cápsulas blandas, gránulos, polvos, píldoras, grageas y parches), preparaciones semisólidas (por ejemplo, supositorios y ungüentos) y preparaciones líquidas (por ejemplo, inyecciones, emulsiones, suspensiones, lociones y pulverizaciones). Aditivos no tóxicos que se pueden usar en las preparaciones farmacéuticas anteriormente dichas incluyen, por ejemplo, almidón, gelatina, glucosa, lactosa, fructosa, maltosa, carbonato de magnesio, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sus sales, acacia, polietilenglicol, ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, jarabe, etanol, propilenglicol, vaselina, carbowax, glicerina, cloruro de sodio, sulfito de sodio, fosfato de sodio y ácido cítrico. Las preparaciones farmacéuticas anteriormente dichas también pueden contener otros fármacos terapéuticamente útiles.
El contenido de los compuestos de la presente invención en las preparaciones farmacéuticas anteriormente dichas puede variar según la forma de dosificación. Generalmente, es deseable que las preparaciones sólidas y semisólidas contengan los compuestos de la presente invención en una concentración de 0,1 a 50% en peso y las preparaciones líquidas los contengan en una concentración de 0,05 a 10% en peso.
La dosificación de los compuestos de la presente invención puede variar ampliamente según el tipo y peso corporal del mamífero (incluyendo el ser humano) a tratar, la ruta de administración, la gravedad de los síntomas, el diagnóstico del médico, y semejantes. Generalmente, se pueden administrar en una dosis diaria de 0,02 a 10 mg/kg y preferiblemente 0,1 a 2 mg/kg. Sin embargo, es cosa común y corriente que se puedan administrar en dosis menores que el límite inferior del intervalo anteriormente dicho o mayor que su límite superior, dependiendo de la gravedad de los síntomas en el paciente y del diagnóstico del médico. La dosis diaria anteriormente dicha se puede dar de una vez o en varias dosis divididas.
Ejemplos
La presente invención se explica más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplo de preparación.
Ejemplo de preparación 1
(a) Se disolvieron 3,21 mg de 3-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-2-propen-1-ona en 60 ml de etanol, y se añadieron a la misma 2,9 ml de hidrazina monohidrato, seguidos por calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y se añadieron 80 ml de agua a la misma, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 40 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después que la capa orgánica se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo para obtener 2,48 g (rendimiento 86%) de 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol como cristales prismáticos amarillos.
Punto de fusión: 208,5-209ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8, 51 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,5-6,9 (m, 6H).
IR (KBr) \numax: 2840, 1606, 1518, 1222, 834, 814 cm^{-1}
Masas, m/e: 239 (M^{+}, base).
(b) Se disolvieron en 20 ml de etanol 1,66 g de 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol y 1,05 ml de una disolución de formaldehído al 37%, y se añadieron a la misma 1,17 ml de pirrolidina, seguido por calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y se añadieron 50 ml de agua a la misma, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con porciones de 70 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con porciones de 50 ml de agua y a continuación con 20 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después que la capa orgánica se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por destilación a presión reducida. Así, se obtuvieron 2,17 g (rendimiento 97%) de 3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(1-pirrolidinometil)pirazol como un material sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,6-7,9 (m, 6H), 5,08 (s, 2H), 2,9-2,5 (m, 4H), 2,0-1,6 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 1602, 1222, 1142 cm^{-1}
Masas, m/e: 239 (M^{+} - 83), 84 (base).
Ejemplo 1 Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron 3,89 g de 3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(1-pirrolidinometil)pirazol en 100 ml de tetrahidrofurano. Mientras esta disolución se estaba agitando a -70ºC o por debajo, se añadieron a la misma gota a gota 8,3 ml de una disolución 1,6 M de butil-litio en hexano. Después, la agitación se continuó durante 30 minutos y se añadieron gota a gota a la misma 15 ml de una disolución en tetrahidrofurano que contenía 1,77 g de 3-fenilpropionaldehído. Después que esta mezcla se hiciera retornar gradualmente a temperatura ambiente y se agitara durante 1 hora, se añadieron a la misma 24 ml de ácido clorhídrico 1M. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se alcalinizó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la capa orgánica resultante se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con porciones de 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 30 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que el disolvente se separara por destilación a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 200 g de gel de sílice (con un disolvente de elución que comprendía acetato de etilo). Así, se obtuvieron 2,27 g (rendimiento 51%) del compuesto del título como un compuesto blanco amorfo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 6,8-7,4 (m, 11H), 5,0-4,7 (m, 1H), 5,0-4,0 (bs, 1H), 2,69 (t, J = 7,3Hz, 2H), 2,2-1,9 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3160, 2880, 1602, 1518, 1220, 968, 834 cm^{-1}
Masas, m/e: 373 (M^{+}), 269 (base).
Los compuestos de los ejemplos 2-17 siguientes se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 1.
Ejemplo 2
(Incluido sólo por referencia y/o comparación)
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-2-feniletil)-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto blanco amorfo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,7 (m, 11H), 5,05 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 3200, 2930, 1604, 1518, 1224, 836 cm^{-1}
Masas, m/e: 359 (M^{+}), 268 (base).
Ejemplo 3 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-4-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto blanco amorfo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,5 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,4-6,6 (m, 11H), 5,0-4,7 (m, 1H), 2,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,0-1,4 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 3190, 2940, 1604, 1510, 1220, 836 cm^{-1}
Masas, m/e: 387 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 4 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(2-tolil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 5,0-4,8 (m, 1H), 2,9-2,4 (m, 2H), 2,4-1,8 (m, 5H), 2,15 (s, 3H).
IR (KBr) \numax: 3190, 2926, 1606, 1520, 1446, 1224, 1066, 836 cm^{-1}
Masas, m/e: 369 (M^{+} - 2), 269 (base).
Ejemplo 5 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(3-tolil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 7,5-6,7 (m, 11H), 5,0-4,7 (m, 1H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,2-1,8 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3200, 2920, 1604, 1222, 838 cm^{-1}
Masas, m/e: 369 (M^{+} - 2), 269 (base).
Ejemplo 6 5(3)-[3-(2-clorofenil)-1-hidroxipropil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,40-6,88 (m, 10H), 4,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3600-2700, 1606, 1512 cm^{-1}
Masas, m/e: 407 (M^{+}), 269 (base).
Ejemplo 7 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-3-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,5 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,4-6,6 (m, 11H), 5,0-4,7 (m, 1H), 2,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,0-1,4 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 3190, 2940, 1604, 1510, 1220, 836 cm^{-1}
Masas, m/e: 387 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 8 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-2-metil-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol (una mezcla de diastereómeros)
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz), 7,4-6,8 (m, 11H), 4,9-4,7 (m, 1H), 3,0-2,0 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 1,5 Hz), 0,74 (d, J = 6,4 Hz, 1,5 Hz).
IR (KBr) \numax: 3180, 2960, 1606, 1518, 1222, 838 cm^{-1}
Masas, m/e: 387 (M^{+}), 268 (base).
Ejemplo 9 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-3-pentafluorofenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,4-6,9 (m, 6H), 4,89 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,95-2,65 (m, 2H), 2,2-1,85 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 1608, 1518, 1503, 966, 837 cm^{-1}
Masas, m/e: 463 (M^{+}), 269 (base).
Ejemplo 10 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(2-piridil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,5-8,4 (m, 1H), 7,8-6,8 (m, 9H), 5,2-5,0 (m, 1H), 3,1-2,8 (m, 2H), 2,3-1,9 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3180, 2930, 1604, 1516, 1438, 1222, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 374 (M^{+}), 93 (base).
Ejemplo 11 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(3-piridil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 8,4-8,2 (m, 2H), 7,5-6,8 (m, 8H), 4,9-4,7 (m, 1H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,2-1,9 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3120, 2940, 1604, 1520, 1422, 1222, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 374 (M^{+}), 269 (base).
Ejemplo 12 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-2-metil-3-(3-piridil)propil]-4-(4-piridil)pirazol (una mezcla de diastereómeros)
Un compuesto amorfo amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 8,43 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 1H), 8,4-8,2 (m, 2H), 7,4-6,88 (m, 8H), 4,8-4,6 (m, 1H), 3,1-1,9 (m, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 1,5H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H).
IR (KBr) \numax: 3170, 2960, 1604, 1516, 1424, 1222, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 388 (M^{+}), 106 (base).
Ejemplo 13 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(3-piridil)butil]-4-(4-piridil)pirazol (una mezcla de diastereómeros)
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,6-8,3 (m, 3H), 7,8-6,8 (m, 9H), 5,2-4,9 (m, 1H), 3,4-3,0 (m, 1H), 2,5-1,7 (m, 2H), 1,4-1,1 (m, 3H).
IR (KBr) \numax: 3200, 2960, 1606, 1520, 1436, 1224, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 388 (M^{+}), 107 (base).
Ejemplo 14 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(5-pirimidinil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto céreo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,99 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 8,45 (s, 2H), 7,33-6,89 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 5,00-4,70 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,20-1,97 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3332, 1604, 1412, 1220, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 375 (M^{+}), 269 (base).
Ejemplo 15 3-(4-fluorofenil)-5-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
Un material sólido amarillo pálido.
Punto de fusión: 62-65ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,4-6,7 (m, 11H), 4,9-4,6 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,9-1,9 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 3210, 2940, 1604, 1524, 1446, 1222, 840 cm^{-1}.
Masas, m/e: 387 (M^{+}), 282 (base).
Ejemplo 16 3-(4-fluorofenil)-5-[1-hidroxi-3-(3-piridil)propil]-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
Un material aceitoso incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,63-8,29 (m, 4H), 7,47-6,75 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 2,83-2,46 (m, 4H), 2,06-1,53 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2932, 1600, 1522, 1480, 1446, 1422, 1220, 1156, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 372 (M^{+}), 266 (base).
Ejemplo 17 5(3)-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 86,7-88,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,14-6,86 (m, 4H), 4,83 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,89-0,61 (m, 15H).
IR (KBr) \numax: 3600-2800, 2924, 1604, 1516 cm^{-1}.
Masas, m/e: 379 (M^{+}).
Ejemplo 18 Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenil-1-propenil)-4-(4-piridil)pirazol
Se añadieron 10 ml de tolueno a 373 mg de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol y 399 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidrato, seguido por calentamiento a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y a continuación se extrajo tres veces con porciones de 30 ml de una mezcla disolvente compuesta de cloroformo-metanol (9:1). Después que la capa orgánica combinada se lavara dos veces con porciones de 10 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando 40 g de gel de sílice (con un disolvente de elución que comprendía cloroformo) y a continuación se recristalizó en acetato de etilo. Así, se obtuvieron 160 mg (rendimiento 45%) del compuesto del título como un polvo blanco.
Punto de fusión: 204-205,5ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 7,5-6,7 (m, 11H), 6,4-6,1 (m, 2H), 3,52 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 3220, 1600, 1516, 1442, 1220, 974, 838, 828 cm^{-1}.
Masas, m/e: 355 (M^{+}, base).
Los compuestos de los ejemplos 19-30 siguientes se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 18.
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Ejemplo 19
(Incluido sólo para referencia y/o comparación)
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-fenil-1-etenil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 231-233ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,6-6,7 (m, 13H).
IR (KBr) \numax: 3100, 1600, 1516, 1220, 838, 828 cm^{-1}.
Masas, m/e: 340 (M^{+} - 1, base).
Ejemplo 20 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(4-fenil-1-butenil)-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 6,3-6,0 (m, 2H), 2,9-2,3 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 2930, 1602, 1520, 1222, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 369 (M^{+}), 278 (base).
Ejemplo 21 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(2-tolil)-1-propenil]pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 203,5-206ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,6-10,2 (bs, 1H), 8,54 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 10H), 6,4-6,1 (m, 2H), 3,51 (d, J = 4,87 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).
IR (KBr) \numax: 2930, 1602, 1520, 1444, 1216, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 369 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 22 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-tolil)-1-propenil]pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 191,5-200,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,6-10,2 (bs, 1H), 8,56 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 10H), 6,4-6,1 (m, 2H), 3,6-3,3 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
IR (KBr) \numax: 2920, 1602, 1518, 1220, 832 cm^{-1}.
Masas, m/e: 369 (M^{+}, base).
Ejemplo 23 5(3)-[3-(2-clorofenil)-1-propenil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 192,4-193,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,41-6,92 (m, 10H), 6,30 (m, 2H), 3,64 (b, J = 4,8 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 1604, 1518 cm^{-1}.
Masas, m/e: 389 (M^{+}), 51 (base).
Ejemplo 24 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenil-1-butenil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 142,2-143,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,4-6,8 (m, 11H), 6,50 (dd, J = 5,9, 16,26 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 16,26 Hz, 1H), 3,7-3,3 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,94 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 3152, 3100, 3060, 3024, 2964, 2924, 1602, 1506, 1224, 1506, 834 cm^{-1}.
Masas, m/e: 369 (M^{+}, base), 354 (M^{+} -CH_{3}), 115.
Ejemplo 25 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(2-piridil)-1-propenil]pirazol (una mezcla de isómeros E y Z)
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,6-8,4 (m, 3H), 7,7-6,4 (m, 9H), 3,8-3,5 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2950, 1604, 1514, 1434, 1222, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 356 (M^{+}), 355 (base).
Ejemplo 26 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-piridil)-1-propenil]pirazol
Cristales blancos en escamas
Punto de fusión: 187-188ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 8,5-8,3 (m, 2H), 7,6-6,8 (m, 8H), 6,5-6,3 (m, 2H), 3,53 (d, J = 4,8, 2H).
IR (KBr) \numax: 2800, 1600, 1422, 1216, 970, 834 cm^{-1}.
Masas, m/e: 356 (M^{+}, base).
Ejemplo 27 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[2-metil-3-(3-piridil)-1-propenil]-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco
Punto de fusión: 215,5-217,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,6-8,4 (m, 4H), 7,6-6,9 (m, 9H), 6,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 1,83 (d, J = 1,3 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2780, 1606, 1510, 1220, 834 cm^{-1}.
Masas, m/e: 370 (M^{+}, base).
Ejemplo 28 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(2-piridil)-1-butenil]pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,6-8,5 (m, 3H), 7,8-6,3 (m, 11H), 3,9-3,5 (m, 2H), 2,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 1604, 1516, 1222, 1436, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 370 (M^{+}, base).
Ejemplo 29 3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(3-fenil-1-propenil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco
Punto de fusión: 136-137ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 6,4-5,7 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 1598, 1522, 1444, 1218, 974, 844 cm^{-1}.
Masas, m/e: 369 (M^{+}), 278 (base).
Ejemplo 30 3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)-5-[3-(3-piridil)-1-propenil]pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,63-8,29 (m, 4H), 7,5-6,8 (m, 8H), 6,4-5,7 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,49 (d, J = 6,38 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 1602, 1524, 1479, 1218, 843 cm^{-1}.
Masas, m/e: 370 (M^{+}), 278 (base).
Ejemplo 31 Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron 100 mg de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenil-1-propenil)-4-(4-piridil)pirazol en 30 ml de etanol. A continuación, se añadieron a la misma 50 mg de paladio 5%-carbono, seguido por agitación a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 15 horas en atmósfera de hidrógeno. Después de la reacción, la mezcla se filtró a través de celite, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. Después, se añadió éter al residuo y los cristales resultantes se separaron por filtración. Así, se obtuvieron 60 mg (rendimiento 60%) del compuesto del título como un polvo blanco.
Punto de fusión: 155,5-156,5ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,4-6,8 (m, 11H), 2,9-2,5 (m, 4H), 2,2-1,7 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2920, 1602, 1510, 1226, 830 cm^{-1}
Masas, m/e: 357 (M^{+}), 252 (base).
Los compuestos de los ejemplos 32-48 siguientes se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 31.
Ejemplo 32
(Incluido sólo para referencia y/o comparación)
3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-feniletil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 187,5-188,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 2,95 (s, 4H).
IR (KBr) \numax: 3030, 2860, 1604, 1506, 1220, 834 cm^{-1}.
Masas, m/e: 343 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 33 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(4-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol
Un polvo blanco.
Punto de fusión: 157-158ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 2,9-2,4 (m, 4H), 1,9-1,5 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 2940, 1606, 1516, 1442, 1220, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 34 (5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(2-tolil)propil]pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 168,5-170,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 10H), 2,9-2,4 (m, 4H), 2,21 (s, 3H) 2,2-1,6 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2950, 1596, 1510, 1226, 834 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 35 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-tolil)propil]pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 172,5-174ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,5-9,9 (bs, 1H), 8,52 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,7 (m, 10H), 2,9-2,4 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,2-1,6 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2920, 1602, 1508, 1224, 830 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 36 5(3)-[3-(2-clorofenil)propil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 168,6-169,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,40-6,88 (m, 10H), 2,75 (m, 4H), 1,97 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 1600, 1508 cm^{-1}.
Masas, m/e: 391 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 37 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 142,0-142,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,4-6,8 (m, 11H), 2,8-2,4 (m, 3H), 2,1-1,7 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,82 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2920, 1604, 1221, 832 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}), 253 (base), 105.
Ejemplo 38 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-metil-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (m, 2H), 7,4-6,8 (m, 11H), 3,0-1,8 (m, 5H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2920, 1604, 1510, 1224, 840 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 39 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-piridil)butil]pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,6-8,3 (m, 4H), 7,5-6,8 (m, 8H), 2,9-2,5 (m, 3H), 2,2-1,7 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2930, 1604, 1516, 1426, 1222, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 372 (M^{+}), 106 (base).
Ejemplo 40 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(2-piridil)propil]pirazol
Un material blanco sólido.
Punto de fusión: 143-144,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,7-8,5 (m, 3H), 7,8-6,8 (m, 9H), 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,3-1,8 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2990, 1604, 1516, 1436, 1216, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 358 (M^{+}), 93 (base).
Ejemplo 41 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[2-metil-3-(3-piridil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 8,53-8,3 (m, 2H), 7,5-6,8 (m, 8H), 3,0-1,8 (m, 5H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2930, 1604, 1516, 1224, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 372 (M^{+}), 329 (base).
Ejemplo 42 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(2-piridil)butil]pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,6-8,5 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,8-6,8 (m, 9H), 3,2-1,8 (m, 5H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2930, 1604, 1516, 1436, 1222, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 372 (M^{+}), 107 (base).
Ejemplo 43 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(3-piridil)propil]pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 207-210ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,51 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 8,5-8,3 (m, 2H), 7,5-6,7 (m, 8H), 2,9-2,2 (m, 4H), 2,2-1,7 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2860, 1600, 1518, 1414, 1214, 828 cm^{-1}.
Masas, m/e: 358 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 44 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(4-piridil)propil]pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 148,2-150,4ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 8,45 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2H), 7,40-6,90 (m, 8H), 2,90-2,45 (m, 4H), 2,20-1,80 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2924, 2852, 1602, 1516, 1218, 834 cm^{-1}.
Masas, m/e: 358 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 45 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[3-(5-pirimidinil)propil]pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 242,9-247,6ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,99 (bs, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,48 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,31-7,05 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 1,3, 4,8 Hz, 2H), 3,30-2,80 (m, 2H), 2,75-2,30 (m, 2H), 2,25-1,77 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 1600, 1408, 1212, 832 cm^{-1}.
Masas, m/e: 359 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 46 3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)-5-[3-(3-piridil)propil]pirazol
Un material aceitoso incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,63-8,29 (m, 4H), 7,47-6,75 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 2,83-2,46 (m, 4H), 2,06-1,53 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2932, 1600, 1522, 1480, 1446, 1442, 1220, 1156, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 372 (M^{+}), 266 (base).
Ejemplo 47 5(3)-(3-fenilpropil)-3(5)-(2-piridil)-4-(4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,64 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,6-7,4 (m, 1H), 7,3-6,9 (m, 11H), 2,8-2,5 (m, 4H), 2,1-1,7 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 1605, 1497, 1416, 993, 828, 789, 741 cm^{-1}.
Masas, m/e: 340 (M^{+}), 236 (base).
Ejemplo 48 5(3)-(3-fenilpropil)-3(5)-(3-piridil)-4-(4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,8-7,3 (m, 2H), 7,3-6,8 (m, 9H), 2,9-2,5 (m, 4H), 2,1-1,7 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 1602, 1410, 699 cm^{-1}.
Masas, m/e: 340 (M^{+}), 235 (base).
Ejemplo 49 Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(2-nitrofenil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Se suspendieron 192 mg de t-butóxido de sodio en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añadió a la misma una disolución que contenía 215 mg de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona en 5 ml de tetrahidrofurano a lo largo un período de 30 segundos, seguido por agitación. Después que precipitara una materia insoluble amarilla, se continuó la agitación durante 4 horas adicionales. A continuación, se añadió a la misma lentamente gota a gota una disolución que contenía 613 mg de la succinimida del ácido 4-(2-nitrofenil)butírico en 5 ml de tetrahidrofurano durante un período de 10 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de la adición de 2 ml de agua, se ajustó el pH de la mezcla a 5-6 con ácido acético. A continuación, se añadieron a la misma 0,2 ml de hidrazina monohidrato seguido por agitación durante 1 hora. Después de la adición de una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 40 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía cloroformo-metanol (100:1)]. Así, se obtuvieron 160 mg (rendimiento 40%) del compuesto del título como una sustancia blanca amorfa.
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J = 5,7 Hz, 2H), 8,14-7,82 (m, 2H), 7,48-6,96 (m, 6H), 7,09 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H),2,98-2,64 (br m, 4H), 2,15-1,96 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3200-2500, 1600, 1518, 1346 cm^{-1}.
Masas, m/e: 402 (M^{+}), 252 (base).
Los compuestos de los ejemplos 50-52 siguientes se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 49.
Ejemplo 50 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(4-nitrofenil)propil)-4-(4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37-6,90 (m, 6H), 7,08 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 2,84-2,64 (m, 4H), 2,13-1,96 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3200-2500, 1604, 1506, 1338 cm^{-1}.
Masas, m/e: 402 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 51 3(5)-(3,4-metilenodioxifenil)-5(3)-(3-fenilbutil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 182,4-183,1ºC (acetato de etilo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,43-7,00 (m, 8H), 6,78 (dd, J = 1,9, 2,2 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 2,85-2,46 (m, 4H), 2,13-1,73 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2856, 1598, 1494, 1454, 1232 cm^{-1}.
Masas, m/e: 383 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 52 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-quinolil)pirazol
Un compuesto amorfo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25-8,0 (m, 1H), 7,83-6,65 (m, 13H), 5,8 (bs, 1H), 2,68-2,27 (m, 4H), 2,10-1,55 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 1510, 1224, 838, 696 cm^{-1}.
Masas, m/e: 407 (M^{+}), 302 (base).
Ejemplo 53 Síntesis de 5(3)-[3-(2-aminofenil)propil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron 45 mg de 5(3)-[3-(2-nitrofenil)propil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol en 6 ml de metanol. A continuación, se añadieron a la misma 2 ml de ciclohexeno, seguido por la adición de 45 mg de paladio (10%)-carbono. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener 42 mg del compuesto del título cuantitativamente como una sustancia blanca amorfa.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,41 (dd, J = 4,0 Hz, 2H), 7,41-6,81 (m, 10H), 2,78 (m, 4H), 1,91 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3500-2900, 1602, 1508 cm^{-1}
Masas, m/e: 372 (M^{+}), 252 (base).
El compuesto del ejemplo 54 siguiente se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 53.
Ejemplo 54 5(3)-[3-(4-aminofenil)propil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,42 (br m, 2H), 7,41-6,62 (m, 10H), 2,72 (m, 2H), 2,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,84 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 3500-2800, 1602, 1512 cm^{-1}
Masas, m/e: 372 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 55 (a) Síntesis de 4-benciloxibutanol
Mientras se dejó reposar a temperatura ambiente una suspensión que contenía 2,5 g de hidruro de sodio al 60% en 50 ml de tetrahidrofurano, se añadieron lentamente gota a gota a la misma 5,7 g de 1,4-butanodiol. A continuación, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una disolución que contenía 7,5 ml de bromuro de bencilo en 20 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Después de la adición de una disolución acuosa de HCl al 10%, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. Después, la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 150 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía hexano-acetato de etilo (4:1)]. Así, se obtuvieron 5,5 g (rendimiento 48%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,32 (s, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 1,69 (m, 4H).
Masas, m/e: 180 (M^{+}), 91 (base).
(b) Síntesis de ácido 4-benciloxibutírico
Se disolvieron 3,0 g de benciloxibutanol y 182 mg de TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical) en una mezcla compuesta de 60 ml de acetonitrilo y 60 ml de tampón de fosfatos (pH 6,7). A esta mezcla de reacción se añadieron 20 ml de una disolución acuosa de clorito de sodio (NaClO_{2}) (3,8 g) y 0,5 ml de una disolución acuosa al 5% de hipoclorito de sodio (NaClO), seguido por agitación a 35ºC durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8,0 mediante la adición de una disolución acuosa 2M de hidróxido de sodio, y se agitó durante 20 minutos. Seguidamente, se añadieron a la misma 84 ml de una disolución acuosa de sulfato de sodio (5,1 g) con refrigeración con hielo para que su temperatura interna no excediera de 20ºC, seguido por agitación durante 30 minutos. Después que la mezcla de reacción se lavara con 50 ml de t-butilmetiléter, la disolución acuosa se ajustó a pH 3-4 mediante la adición de ácido clorhídrico 1M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener 3,3 g (rendimiento 102%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,35 (br s, 1H), 7,31 (s, 5H), 4,50 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
Masas, m/e: 194 (M^{+}), 91 (base).
(c) Succinimida del ácido 4-benciloxibutírico
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,32 (s, 5H), 4,52 (s, 2H), 3,56 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
Masas, m/e: 193 (M^{+} - Su), 91 (base).
(d) 5(3)-(3-Benciloxipropil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 49
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 7,15 (m, 9H), 4,54 (s, 2H), 3,55 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84 (semejante a t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Masas, m/e: 387 (M^{+}), 91 (base).
(e) Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-hidroxipropil)-4-(4-piridil)pirazol
Se suspendieron en 100 ml de etanol 1,2 g de 5(3)-(3-benciloxipropil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol, 22 ml de ciclohexeno y 0,2 g de hidróxido de paladio al 20%, seguido por calentamiento a reflujo durante 4 horas. Después de permitir enfriar, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida. Los cristales resultantes se lavaron con éter dietílico para obtener 0,8 g (rendimiento 91%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,50 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,23 (m, 4H), 4,43 (br s, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
Masas, m/e: 297 (M^{+}), 252 (base).
(f) Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(1-pirazolil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron en 5 ml de etanol 125 mg de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-hidroxipropil)-4-(4-piridil)pirazol y 0,06 ml de una disolución de formaldehído al 37%, y se añadieron a la misma 0,07 ml de pirrolidina, seguido por calentamiento a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Seguidamente, el disolvente se separó por destilación a presión reducida para obtener 160 mg de una sustancia viscosa incolora. Mientras se enfriaba con hielo una disolución que contenía este compuesto y 0,7 ml de diisopropiletilamina en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron a la misma gota a gota 0,04 ml de cloruro de metanosulfonilo, seguido por agitación durante 1,5 horas. Después, la mezcla de reacción se extrajo con éter, este extracto se lavó con agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Seguidamente, el disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano. Por otra parte, mientras se enfriaba con hielo una mezcla compuesta de 25 mg de hidruro de sodio al 60% y 5 ml de dimetilformamida, se añadieron a la misma 31 mg de pirazol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después que esta mezcla se enfriara con hielo otra vez, la disolución en tetrahidrofurano anteriormente dicha se añadió a la misma gota a gota, seguido por agitación a temperatura durante 2 horas. Después que la mezcla de reacción se extrajera con acetato de etilo, este extracto se lavó con agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Seguidamente, el disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 30 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía acetato de etilo-metanol (9:1)].
Así, se obtuvieron 71 mg (rendimiento 49%) del compuesto del título como un material sólido blanco.
Material sólido blanco.
Punto de fusión: 144,5-146,5ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,6-6,8 (m, 8H), 6,31 (dd, J = 1,2, 2,1 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,3-1,9 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2930, 1604, 1520, 1222, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 347 (M^{+}), 266 (base).
Ejemplo 56 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-[3-(4-nitrofenil)propil]-4-(4-piridil)pirazol
Se suspendieron 20 mg de hidruro de sodio al 60% en 5 ml de tetrahidrofurano, y se añadió a la misma una disolución que contenía 191 mg de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[3-(4-nitrofenil)propil]-4-(4-piridil)pirazol en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a -70ºC, se añadió a la misma yoduro de metilo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se retornó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [usando 25 g de gel de sílice y un disolvente de elución que comprendía cloroformo-metanol (100:1) y a continuación 25 g de gel de sílice y un disolvente de elución que comprendía hexano-acetato de etilo-metanol (4:4:0,5)]. Así, se obtuvieron 87 mg (rendimiento 44%) del compuesto del título como un polvo blanco.
Punto de fusión: 129,1-131,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (br d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,12 (m, 2H), 7,42-6,90 (m, 8H), 3,86 (s, 2H), 2,69 (br m, 4H), 1,95 (br m, 2H).
IR (KBr) \numax: 1602, 1516, 1344 cm^{-1}.
Masas, m/e: 416 (M^{+}), 266 (base).
Ejemplo 57 Síntesis de 5-[3-(4-aminofenil)propil]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron 45 mg de 5-[3-(4-nitrofenil)propil]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol en 6 ml de metanol, seguido por la adición de 2 ml de ciclohexeno. A continuación, se añadieron a la misma 45 mg de paladio 10%-carbono, seguido por calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción, el filtrado se concentró para obtener cuantitativamente 43 mg del compuesto del título como una sustancia amorfa incolora.
Punto de fusión: 80,5-81,1ºC.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,31 (br d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38-6,58 (m, 8H), 7,04 (dd, J = 1,8, 6,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,76-2,42 (m, 4H), 1,83 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 3600-3200, 1604, 1516 cm^{-1}.
Masas, m/e: 386 (M^{+}), 267 (base).
Los compuestos de los ejemplos 58-60 siguientes se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 56.
Ejemplo 58 3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Un material blanco sólido.
Punto de fusión: 83-87ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 3,83 (s, 3H), 2,8-2,4 (m, 4H), 2,1-1,5 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 1596, 1522, 1444, 1218, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}), 267 (base).
Ejemplo 59 1-metil-3-(3,4-metilenodioxifenil)-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,9, 4,4 Hz, 2H), 7,43-6,60 (m, 10H), 5,92 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,77-2,49 (m, 4H), 2,07-1,70 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2936, 1594, 1510, 1458, 1232 cm^{-1}.
Masas, m/e: 397 (M^{+}, base).
Ejemplo 60 3-(3,4-difluorofenil)-1-metil-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,42-6,86 (m, 10H), 3,82 (s, 3H), 2,78-2,49 (m, 4H), 2,07-1,73 (m, 2H).
IR (KBr) \numax: 2944, 1596, 1522, 1454 cm^{-1}.
Masas, m/e: 389 (M^{+}), 285 (base).
Ejemplo 61 (a) Síntesis de 1-(2-benciloxietil)-3-(4-fluorofenil)-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol y 1-(2-benciloxietil)-5-(4-fluorofenil)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol (una mezcla de regioisómeros)
Se disolvieron 298 mg de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol en 5 ml de dimetilformamida, y se añadieron a la misma 40 mg de hidruro de sodio al 60%. Después que esta mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 40 minutos, se añadió a la misma gota a gota una disolución (5 ml) en dimetilformamida que contenía 189 mg de metanosulfonato de 2-benciloxietilo, seguido por agitación durante 3 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Este extracto se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 30 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía hexano-acetato de etilo (2:1)]. Así, se obtuvieron 312 mg (rendimiento 76%) del compuesto del título como una sustancia viscosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 0,7H), 8,39 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 0,3H), 7,4-6,8 (m, 16H), 4,57 (s, 0,3H), 4,48 (s, 0,7H), 4,45-3,6 (m, 4H), 2,8-2,4 (m, 4H), 2,1-1,7 (m, 2H).
Masas, m/e: 491 (M^{+}), 91 (base).
(b) Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol y 5-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol (una mezcla de regioisómeros)
Se disolvieron en 10 ml de etanol 279 mg de 1-(2-benciloxietil)-3-(4-fluorofenil)-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol y 1-(2-benciloxietil)-5-(4-fluorofenil)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol (una mezcla de regioisómeros), y se añadieron a la misma 5 ml de ciclohexeno y 100 mg de hidróxido de paladio-carbono (catalizador de Pearlman), seguido por calentamiento a reflujo. Después de 12 horas se añadieron 2 ml de ciclohexeno y 80 mg de hidróxido de paladio-carbono (catalizador de Pearlman), seguido por calentamiento a reflujo durante 8 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 20 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía hexano-acetato de etilo (1:1)]. Así, se obtuvieron 129 mg (rendimiento 56%) del compuesto del título como una sustancia viscosa incolora.
Una sustancia viscosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,51 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 0,7H), 8,40 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 0,3H), 7,4-6,8 (m, 11H), 4,4-3,9 (m, 4H), 2,9-2,5 (m, 4H), 2,1-1,7 (m, 2H).
Masas, m/e: 401 (M^{+}), 297 (base).
Ejemplo 62 Síntesis de 3-(4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-5-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol y 5-(4-fluorofenil)-1-(2-dimetilaminoetil)-3-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol (una mezcla de regioisómeros)
Una sustancia viscosa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 0,7H), 8,36 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 0,3H), 7,4-6,8 (m, 11H), 4,3-3,9 (m, 2H), 3,0-1,6 (m, 6H), 2,3-1,6 (m, 8H).
Masas, m/e: 358 (M^{+} -70), 58 (base).
Ejemplo 63 Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron 373 mg de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol y 5 mg de TEMPO en 4 ml de cloruro de etileno, y se añadieron a la misma 0,1 ml de una disolución acuosa que contenía 5 mg de bromuro de potasio. Mientras esta mezcla se agitaba a 0ºC o por debajo, se añadió gota a gota a la misma una mezcla compuesta de 2,4 ml de una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y 2,4 ml de una disolución acuosa de hipoclorito de sodio al 5%. Después que esta mezcla se retornara a temperatura ambiente, se añadieron a la misma 4 ml de una disolución acuosa de nitrito de sodio al 10%, y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con porciones de 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 10 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el disolvente se separara por destilación a presión reducida, el residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo para obtener 228 mg (rendimiento 61%) del compuesto del título como un polvo blanco.
Punto de fusión: 249-251,5ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 3,3-2,8 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 2930, 1682, 1606, 1508, 1234, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}, base).
El compuesto del ejemplo 64 siguiente se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 63.
Ejemplo 64 5(3)-[3-(2-clorofenil)propionil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 212,1-213,7ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (br d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,39-6,90 (m, 10H), 3,14 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 1690, 1606, 1512 cm^{-1}.
Masas, m/e: 405 (M^{+}), 370 (base).
Ejemplo 65 Síntesis de (R)-3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-feniletilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
(a) Se disolvieron en 40 ml de tetrahidrofurano 967 mg de 3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(1-pirrolidinometil)pirazol. Mientras se estaba agitando esta disolución a -70ºC o por debajo, se añadieron a la misma gota a gota 2,3 ml de una disolución 1,54 M de butil-litio en hexano. Después, la agitación se continuó durante 30 minutos y se añadieron a la misma gota a gota 0,44 ml de carbonato de dietilo. Después de que esta mezcla se retornara gradualmente a temperatura ambiente y se agitara durante 12 horas, se añadieron a la misma 10 ml de ácido clorhídrico 2M. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se alcalinizó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con porciones de 60 ml de cloroformo. La capa orgánica combinada se lavó con 15 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se separara por destilación a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 50 g de gel de sílice (con un disolvente de elución que comprendía acetato de etilo). Así, se obtuvieron 146 mg (rendimiento 16%) de 3(5)-etoxicarbonil-5(3)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol como un polvo blanco.
Punto de fusión: 222,5-224,5ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 14,4-13,9 (bs, 1H), 8,52 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,5-7,0 (m, 6H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2810, 1720, 1608, 1524, 1210, 840 cm^{-1}.
Masas, m/e: 311 (M^{+}), 209 (base).
(b) Se disolvieron 106 mg de 3(5)-etoxicarbonil-5(3)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol en una mezcla compuesta de 5 ml de etanol y 5 ml de tetrahidrofurano. A continuación, se añadieron a la misma 3 ml de una disolución acuosa 1M de hidróxido de sodio, seguido por agitación a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con 20 ml de agua, y a continuación se neutralizó con 3 ml de ácido clorhídrico 1M. Los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener 90 mg (rendimiento 93%) de 3(5)-carboxi-5(3)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol como un polvo blanco.
Punto de fusión: 250ºC (descompone).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,51 (m, 2H), 7,4-7,0 (m, 6H).
IR (KBr) \numax: 3180, 1650, 1526, 1222, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 283 (M^{+}), 209 (base).
(c) Se disolvieron en 5 ml de dimetilformamida 142,8 mg de 5(3)-carboxi-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol. Mientras esta disolución se estaba agitando con refrigeración con hielo se añadieron a la misma 96,0 mg de hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 77,6 mg de N-hidroxi-benzotriazol monohidrato y 61,1 mg de (R)-(+)-1-feniletilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. Después de que la capa orgánica se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se lavó con éter dietílico y a continuación se secó para obtener 137,0 mg del compuesto del título como cristales blancos.
Punto de fusión: 296,5-299,2ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,73 (bs, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,42 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,31-7,11 (m, 11H), 5,14-4,97 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 3180, 1630, 1604, 1536, 1500, 1222 cm^{-1}.
Masas, m/e: 386 (M^{+}), 120 (base).
Los compuestos de los ejemplos 66-69 siguientes se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 65.
Ejemplo 66 (S)-3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(1-feniletilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 296,7-299,3ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,74 (bs, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,43 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,47-7,02 (m, 11H), 5,22-4,89 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 3200, 1630, 1602, 1544, 1500, 1218 cm^{-1}.
Masas, m/e: 386 (M^{+}), 120 (base).
Ejemplo 67 5(3)-(2-clorobencilaminocarbonil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 245,2-246,5ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,82 (bs, 1H), 8,74 (bt, J = 5,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H),7,49-7,12 (m, 10H), 4,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 3352, 1658, 1606, 1532, 1510, 1234 cm^{-1}.
Masas, m/e: 406 (M^{+}), 371 (base).
Ejemplo 68 3(5)-bencilaminocarbonil-5(3)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo blanco.
Punto de fusión: 255ºC (descompone).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,8-13,6 (bs, 1H), 8,8-8,6 (bs, 1H), 8,5-8,4 (m, 2H), 7,5-7,0 (m, 6H), 4,42 (s, 1H), 4,35 (s, 1H).
IR (KBr) \numax: 3296, 2920, 1650, 1606, 1510, 1226, 960, 826 cm^{-1}.
Masas, m/e: 372 (M^{+}), 106 (base).
Ejemplo 69 3-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxibencilaminocarbonil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
Cristales blancos.
Punto de fusión: 162,3-164,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,35-6,74 (m, 10H), 5,50 (br s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,30 (s 1H), 4,19 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
IR (KBr) \numax: 3280, 1634, 1604, 1514, 1252 cm^{-1}.
Masas, m/e: 416 (M^{+}), 121 (base).
Ejemplo 70 Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(N-metil-2-clorobencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano 120 mg de ácido 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol-5(3)-carboxílico, 80 mg de N-metil-2-clorobencilamina, 89 mg de hidrocloruro de carbodiimida soluble en agua (WSC.HCl) y 71 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (HOBt.H_{2}O), y se añadieron a la misma 47 mg de trietilamina, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la adición de cloroformo, la mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 20 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía cloroformo-metanol (100:1)]. Así, se obtuvieron 140 mg (rendimiento 78%) del compuesto del título como un polvo blanco.
Punto de fusión: 198,4-199,3ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (m, 2H), 7,37-7,05 (m, 10H), 4,81 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
IR (KBr) \numax: 3200-2500, 1728, 1628, 1512 cm^{-1}.
Masas, m/e: 385 (M^{+} -Cl), 125 (base).
Los compuestos de los ejemplos 71-81 siguientes se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 70.
Ejemplo 71 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(N-metil-2-metoxibencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 214,8-215,6ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J = 1,5, 3,3 Hz, 2H), 7,41-6,87 (m, 10H), 4,67 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,81 (br s, 3H).
IR (KBr) \numax: 3200-2500, 1606, 1494 cm^{-1}.
Masas, m/e: 416 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 72 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(N-metilbencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Cristales blancos.
Punto de fusión: 231,5-232,6ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,70 (br s, 1H), 8,47-8,35 (m, 2H), 7,52-7,07 (m, 11H), 4,63 (br s, 1H), 4,53 (br s, 1H), 2,83 (br s, 1,5H), 2,76 (br s, 1,5H).
IR (KBr) \numax: 3036, 1632, 1604, 1506, 1236 cm^{-1}.
Masas, m/e: 386 (M^{+}), 120 (base).
Ejemplo 73 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(N-metil-4-metoxibencilamino-carbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Cristales blancos.
Punto de fusión: 225,8-228,4ºC
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,72 (br s, 1H), 8,51-8,37 (m, 2H), 7,49-6,75 (m, 10H), 4,55 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,75 (s, 1,5H), 3,72 (s, 1,5H), 2,81 (s, 1,5H), 2,73 (s, 1,5H).
IR (KBr) \numax: 2836, 1624, 1606, 1512, 1242, 1224 cm^{-1}.
Masas, m/e: 416 (M^{+}), 121 (base).
Ejemplo 74 5(3)-(N-etilbencilaminocarbonil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Cristales blancos.
Punto de fusión: 202,9-204,6ºC.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,67 (br s, 1H), 8,49-8,29 (m, 2H), 7,50-7,05 (m, 11H), 4,64 (s, 2H), 4,44 (br s, 2H), 1,07-0,92 (m, 3H).
IR (KBr) \numax: 3060, 1626, 1604, 1496, 1224 cm^{-1}.
Masas, m/e: 400 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 75 1-etil-5-(N-metilbencilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 148,0-149,3ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,63-8,30 (m, 2H), 7,50-6,90 (m, 11H), 4,85-4,00 (m, 4H), 2,95 (s, 1,2H), 2,50 (s, 1,8H), 1,55 (t, J = 7,3 Hz, 1,2H), 1,53 (t, J = 7,3 Hz, 1,8H).
IR (KBr) \numax: 1644, 1605, 1449, 1218 cm^{-1}.
Masas, m/e: 414 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 76 1-etil-5-(N-etilbencilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 114,9-116,7ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,63-8,35 (m, 2H), 7,50-6,90 (m, 11H), 4,85-2,75 (m, 6H), 1,53 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H).
IR (KBr) \numax: 1635, 1605, 1446, 1224 cm^{-1}.
Masas, m/e: 428 (M^{+}), 91 (base).
Ejemplo 77 3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(N-metilbencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Cristales amarillo pálido.
Punto de fusión: 149,1-150,2ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,58-8,37 (m, 2H), 7,46-6,75 (m, 11H), 4,66 (br s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,88 (s, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,52 (s, 1H).
IR (KBr) \numax: 3036, 1624, 1604, 1524, 1448, 1216 cm^{-1}.
Masas, m/e: 400 (M^{+}), 132 (base).
Ejemplo 78 5-(N-etilbencilaminocarbonil)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,58-8,39 (m, 2H), 7,46-6,73 (m, 11H), 3,94 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H).
IR (nujol) \numax: 2728, 1644, 1606, 1310 cm^{-1}.
Masas, m/e: 414 (M^{+}), 280 (base).
Ejemplo 79 3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(N-metil-4-metoxibencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Cristales blancos.
Punto de fusión: 150,1-152,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,59-8,37 (m, 2H), 7,45-6,66 (m, 10H), 4,61 (br s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,50 (s, 2H).
IR (KBr) \numax: 2936, 1622, 1600, 1508, 1252, 1244 cm^{-1}.
Masas, m/e: 430 (M^{+}), 121 (base).
Ejemplo 80 1-etil-3-(4-fluorofenil)-5-(N-metil-2-piridilmetilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Cristales blancos.
Punto de fusión: 144,4-146,8ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,56-8,39 (m, 3H), 7,77-6,62 (m, 9H), 4,76 (br s, 2H), 4,66-4,16 (m, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,69 (s, 2H), 1,68-1,45 (m, 3H).
IR (KBr) \numax: 2932, 1646, 1602, 1524, 1408, 1218 cm^{-1}.
Masas, m/e: 415 (M^{+}), 93 (base).
Ejemplo 81 3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-5-(N-metil-bencilaminocarbonil)-4-(4-piridil)pirazol
Cristales blancos.
Punto de fusión: 135,9-138,1ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60-8,35 (m, 2H), 7,46-6,74 (m, 11H), 4,79-3,93 (m, 6H), 3,79-3,21 (br s, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,48 (s, 2H).
IR (KBr) \numax: 3196, 1632, 1606, 1446, 1224 cm^{-1}.
Masas, m/e: 430 (M^{+}), 91 (base).
Los compuestos de los ejemplos 82-85 siguientes se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 49.
Ejemplo 82 5(3)-(benciloximetil)-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 177,6-180,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,4, 4,4 Hz, 2H), 7,42-7,02 (m, 9H), 7,14 (dd, J = 1,4, 4,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,58 (s, 2H).
IR (KBr) \numax: 2920, 1606, 1516, 1240, 834 cm^{-1}.
Masas, m/e: 359 (M^{+}), 252, 91 (base).
Ejemplo 83 5(3)-[1-(benciloxi)etil]-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
Polvo incoloro.
Punto de fusión: 169,2-173,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,45-6,89 (m, 9H), 7,09 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 4,70 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2900, 1604, 1518, 1220, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 373 (M^{+}), 266, 237, 91 (base).
Ejemplo 84 5-[1-(benciloxi)etil]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 7,41-6,91 (m, 9H), 7,00 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 4,62 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 2940, 1604, 1446, 1220, 840 cm^{-1}.
Masas, m/e: 387 (M^{+}), 281, 91 (base).
Ejemplo 85
(Incluido sólo por referencia y/o comparación)
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-[1-(1-feniletiloxi)etil]-4-(4-piridil)pirazol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 1H), 7,41-6,97 (m, 9H), 6,84 (dd, J = 1,8, 4,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,8, 4,2 Hz, 1H), 4,58-4,24 (m, 2H), 4,11 (s, 1,5H), 3,97 (s, 1,5H), 1,56-1,34 (m, 6H).
IR (KBr) \numax: 2980, 1602, 1448, 1224, 840 cm^{-1}
Masas, m/e: 401 (M^{+}), 281, 105 (base).
Ejemplo 86 (a) 5(3)-(2-bencil-1,3-dioxolan-2-il)metil-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 49
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,34-6,97 (m, 9H), 7,00 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H), 4,00-3,66 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 2,70 (s, 2H).
Masas, m/e: 415 (M^{+}), 338, 163 (base), 91.
(b) Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-oxo-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron en 10 ml de ácido clorhídrico 3M 110 mg de 5(3)-(2-bencil-1,3-dioxolan-2-il)metil-3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol, seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se hiciera retornar a temperatura ambiente, se neutralizó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. Después de que este extracto se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 30 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía acetato de etilo-hexano (1:1)]. Así, se obtuvieron 68 mg (rendimiento 71%) del compuesto del título como un polvo incoloro.
Punto de fusión: 187,7-193,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,70 (br s, 1H), 8,49 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 7,61-7,00 (m, 9H), 6,93 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,78 (s, 2H).
IR (KBr) \numax: 1710, 1604, 1512, 1228, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}), 252, 91 (base).
El compuesto del ejemplo 87 siguiente se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 86.
Ejemplo 87 3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-oxo-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 148,1-151,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 7,42-7,01 (m, 9H), 6,93 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
IR (KBr) \numax: 1710, 1604, 1520, 1216, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 385 (M^{+}), 266, 91 (base).
Ejemplo 88 Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano 48 mg de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-oxo-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol, y se añadieron a la misma 10 mg de hidruro de litio y aluminio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, la mezcla de reacción se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. Después de que este extracto se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se separó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 30 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía acetato de etilo-hexano (2:1)]. Así, se obtuvieron 42 mg (rendimiento 89%) del compuesto del título como una sustancia amorfa incolora.
Una sustancia amorfa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 7,40-6,88 (m, 10H), 6,98 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 4,28-4,00 (m, 1H), 2,91-2,77 (m, 4H).
IR (KBr) \numax: 3216, 1604, 1516, 1226, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 373 (M^{+}), 252 (base).
Ejemplo 89 Síntesis de 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(2-fenoxietil)-4-(4-piridil)pirazol
Se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano 322 mg de 3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(1-pirrolidinometil)-pirazol. Mientras esta disolución se estaba agitando a -65ºC o por debajo, se añadieron a la misma gota a gota durante 30 minutos 1,3 ml de una disolución de butil-litio 1,54M en hexano. Después de que la agitación se continuara durante 30 minutos, se añadieron a la misma gota a gota 5 ml de una disolución en tetrahidrofurano que contenía 402 mg de bromuro de 2-fenoxietilo. Después que esta mezcla se hiciera retornar gradualmente a temperatura ambiente y se agitara durante 18 horas, se añadieron a la misma 3 ml de ácido clorhídrico 2M. Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se alcalinizó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con porciones de 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con 5 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se separara por destilación a presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 40 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía acetato de etilo-hexano (1:1)]. Así, se obtuvieron 12 mg (rendimiento 3%) del compuesto del título como un polvo blanco.
Punto de fusión: 160-162ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 7,5-6,7 (m, 11H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 2950, 1602, 1514, 1238, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 359 (M^{+}), 77 (base).
El compuesto del ejemplo 90 siguiente se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 89.
Ejemplo 90 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-oxo-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol
Punto de fusión: 140,2-141,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H), 8,03-6,92 (m, 11H), 4,66 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 3450, 3050, 1678, 1602, 1524 cm^{-1}.
Masas, m/e: 371 (M^{+}), 266 (base).
Ejemplo 91 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-4-(4-piridil)pirazol se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 88
Un compuesto amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 7,38-6,86 (m, 10H), 7,05 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 4,81 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
IR (KBr) \numax: 3200, 1606, 1520, 1222, 836 cm^{-1}.
Masas, m/e: 373 (M^{+}), 253 (base).
Ejemplo 92 3(5)-(4-fluorofenil)-5(3)-[1-hidroxi-3-(2-piridil)-2-butenil]-4-(4-piridil)pirazol se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 1
Un compuesto amorfo incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 8,5-8,3 (m, 1H), 7,7-6,6 (m, 9H), 5,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
IR (KBr) \numax: 3180, 1606, 1518, 1434, 1222, 838 cm^{-1}.
Masas, m/e: 386 (M^{+}), 368 (base).
Ejemplo 93 3(5)-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-5(3)-[N-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)carbonil]pirazol se sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 70
Cristales blancos.
Punto de fusión: 234,2-236,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (br s, 2H), 7,44-6,97 (m, 10H), 4,85 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 3,96-3,85 (m, 1H), 3,62-3,40 (m, 1H), 3,04-2,74 (m, 1H), 2,61-2,13 (m, 1H).
IR (KBr) \numax: 2856, 1632, 1604, 1492, 1224 cm^{-1}.
Masas, m/e: 398 (M^{+}), 132 (base).
A continuación se da un ejemplo de una preparación farmacéutica que contiene un compuesto según la presente invención.
Preparación A
Comprimidos
mg/comprimido
Ingrediente activo 30,0
Almidón 5,0
Lactosa 132,0
Carboximetilcelulosa de calcio 15,0
Talco 1,0
Estearato de magnesio 2,0
\overline{180,0}
El ingrediente activo se pulveriza hasta un tamaño de partícula de 70 micrómetros o menos. A continuación, se añaden al mismo almidón, lactosa y carboximetilcelulosa de calcio y se mezclan completamente con él. Después de la adición de una pasta de almidón al 10%, la mezcla en polvo anterior se agita y se mezcla para preparar gránulos. Después de secar, estos gránulos se ajustan hasta un diámetro de partícula de aproximadamente 1.000 micrómetros, y se mezclan con talco y estearato de magnesio. La mezcla resultante se conforma en comprimidos.

Claims (14)

1. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, representados por la siguiente fórmula
12
en la que:
R^{1} representa un grupo de una cualquiera de las siguientes fórmulas i) a viii):
i)
-CH(OH)-CH(R^{4})-(A)_{n}-Y
ii)
-CH=C(R^{4})-(A)_{n}-Y
iii)
-CH_{2}-CH(R^{4})-(A)_{n}-Y
iv)
-CO-B^{1}-A-Y
v)
-A-B^{2}-CH(R^{4})-Y
vi)
-A-CH(R^{4})-B^{2}-Y
vii)
-CH(OH)-CH=C(R^{4})-y
viii)
13
en las que A es un grupo alquileno de C_{1}-C_{6}, Y es un grupo arilo (este grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino o un grupo nitro), un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, B^{1} es un grupo -CH(R^{4})- o un grupo -N(R^{4})-, B^{2} es un grupo -CH(OH)-, un grupo -CO- o un grupo -O-, y n es 1;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} [este grupo alquilo de C_{1}-C_{6} puede estar opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo amino, o un grupo mono- o di-(alquilo de C_{1}-C_{6})amino] o un grupo aralquilo;
R^{3} representa un grupo fenilo (este grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo alquilenodioxi de C_{1}-C_{6}) o un grupo piridilo; y
Q representa un grupo piridilo o un grupo quinolinilo.
2. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo de fórmula -CH_{2}-CH(R^{4})-(A)_{n}-Y.
3. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, según la reivindicación 1 ó 2, en el que A es un grupo -CH_{2}-, un grupo -CH(CH_{3})- o un grupo -(CH_{2})_{2}-.
4. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es un grupo fenilo no sustituido; un grupo fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}, un grupo amino y un grupo nitro; un grupo fenilo sustituido por 3 a 5 átomos de halógeno; un grupo ciclohexilo; o un grupo heterocíclico monocíclico insaturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre y que comprende un anillo de cinco o seis miembros.
5. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, según la reivindicación 4, en el que Y es un grupo fenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 2-metoxifenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 2-aminofenilo, un grupo 4-aminofenilo, un grupo 2-nitrofenilo, un grupo 4-nitrofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-amino-3-metilfenilo, un grupo 3-metil-4-nitrofenilo, un grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 1-pirazolilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo o un grupo 5-pirimidinilo.
6. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
7. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo o un grupo 2-dimetilaminoetilo.
8. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{3} es un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 3-trifluorometilfenilo, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 3,4-metilenodioxifenilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo o un grupo 4-piridilo.
9. Un compuesto de pirazol sustituido, o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Q es un grupo 4-piridilo.
10. Un agente inhibidor de la p38MAP quinasa que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de pirazol sustituido de fórmula (I), o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Un agente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor \alpha de la necrosis tumoral, enfermedades relacionadas con la interleuquina 1, enfermedades relacionadas con la interleuquina 6 y enfermedades relacionadas con la ciclooxigenasa II, que contiene, como ingrediente activo, un compuesto de pirazol sustituido de fórmula (I), o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
12. Un agente según la reivindicación 11, en el que las enfermedades relacionadas con el factor \alpha de la necrosis tumoral, las enfermedades relacionadas con la interleuquina 1, las enfermedades relacionadas con la interleuquina 6 ó las enfermedades relacionadas con la ciclooxigenasa II incluyen la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, HIV, el asma, el choque séptico, IBD, la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, la caquexia, la osteoporosis, la enfermedad de injerto frente a huésped, RDS en adultos, arteriosclerosis, gota, glomerulonefritis, fallo cardíaco congestivo, colitis ulcerosa, sepsis, malaria cerebral, restenosis, hepatitis, SLE, trombosis, enfermedad de reabsorción en el recién nacido, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, lesión cardiaca por reperfusión, lesión renal por reperfusión, cáncer, síndrome de Reiter, parto prematuro, eczema, rechazo alogénico, apoplejía, fiebre, enfermedad de Behçet's, neuralgia, meningitis, quemaduras solares, dermatitis de contacto, sinovitis aguda, espondilitis, degeneración muscular, angiogénesis, conjuntivitis, artritis psoriática, miocarditis vírica, pancreatitis, glioblastoma, hemorragias, inflamación de las articulaciones, choque endotóxico, infecciones por parásitos, tuberculosis, infarto de miocardio, lepra, retinopatía diabética, IBS, rechazo de los transplantes, quemaduras, bronquitis, enfermedad isquémica del corazón, eclampsia, neumonía, remisión del hinchamiento, lumbalgia, laringofaringitis, enfermedad de Kawasaki, mielopatía o la dermatitis atópica.
13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de pirazol sustituido de fórmula (I), o una de sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
14. El uso de un compuesto de pirazol sustituido de fórmula (I), o de una sus sales, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor \alpha de la necrosis tumoral, enfermedades relacionadas con la interleuquina 1, enfermedades relacionadas con la interleuquina 6 ó enfermedades relacionadas con la ciclooxigenasa II.
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