ES2354162T3 - Derivados de pirazol como modulares de proteína quinasas. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**NN H (I) o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; donde A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, flúor e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente no esté localizado en un átomo de carbono α con respecto al grupo NR2R3 y con la condición de que el grupo oxo, cuando está presente, esté localizado en un átomo de carbono α con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico donde E no sustituido o tiene hasta 4 sustituyentes R8 seleccionados entre hidroxilo, oxo (cuando E es no aromático), cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi C1-2 o hidroxilo; R1 es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o alberga uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo; aciloxi(C1-4); flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; CONH2; nitro; hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2), carboxi o hidroxilo; acilamino(C1-4); benzoilamino; pirrolidincarbonilo; piperidincarbonilo; morfolincarbonilo; piperazincarbonilo; grupos heteroarilo y heteroariloxi de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo; fenilalquilo(C1-4); fenilalcoxi(C1-4); heteroarilalquilo(C1-4); heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi, donde los grupos heteroarilo, heteroariloxi, fenilo, fenilalquilo(C1-4), fenilalcoxi(C1-4), heteroarilalquilo(C1-4), heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi(C1-2), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, CONH2, hidrocarbiloxi(C1-2) e hidrocarbilo(C1-2) cada uno opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado de entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador A, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano y CF3; y R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, donde R9a es un grupo monocíclico o bicíclico que puede ser carbocíclico o heterocíclico; estando el grupo carbocíclico o el grupo heterocíclico R9a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8) puede opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc.

Description

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La presente invención se refiere a compuestos aril-y heteroarilalquilamina que contienen pirazol que inhiben o modulan la actividad de la proteína quinasa B (PKB) y de la proteína quinasa A (PKA), a la utilización de estos compuestos en el tratamiento o la profilaxis de patologías o afecciones mediadas por PKB y PKA y a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de PKB y PKA. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y los nuevos intermedios químicos.

Antecedentes de la Invención

Las proteína-quinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia diversidad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (Hardie,

G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA). Las quinasas pueden clasificarse en categorías en familias según los sustratos que fosforilan (por ejemplo proteína-tirosina, proteínaserina/treonina, lípidos, etc.). Se ha identificado que los motivos de secuencia generalmente corresponden a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, y col., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, y col., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, y col., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, y col., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).

Las proteína-quinasas pueden caracterizarse por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras quinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína-quinasa individual puede regularse por más de un mecanismo.

Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, aunque sin limitación, la proliferación, la diferenciación, la apoptosis, la motilidad, la transcripción, la traducción y otros procesos de señalización, añadiendo grupos fosfato a proteínas diana. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores de la activación/desactivación molecular, que puede modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana se produce en respuesta a diversas señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), acontecimientos del ciclo celular, tensiones ambientales o nutricionales, etc. La proteína-quinasa apropiada funciona en las vías de señalización para activar o inactivar (directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína del citoesqueleto, canal o bomba de iones o factor de transcripción. Se ha relacionado la señalización no controlada debida a un control deficiente de la fosforilación de proteínas en varias enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmune, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogénesis.

La apoptosis o muerte celular programada es un proceso fisiológico importante que elimina células que ya no son necesarias para el organismo. El proceso es importante en el crecimiento y desarrollo embrionario temprano, permitiendo la descomposición no necrótica controlada, la eliminación y la recuperación de componentes celulares. La eliminación de células por apoptosis también es importante en el mantenimiento de la integridad cromosómica y genómica de poblaciones celulares en crecimiento. Existen varios puntos de control conocidos en el ciclo de crecimiento celular en el que el daño al ADN y la integridad genómica se controlan cuidadosamente. La respuesta a la detección de anomalías en tales puntos de control es detener el crecimiento de dichas células e iniciar el proceso de reparación. Si el daño o las anomalías no pueden repararse, entonces la célula dañada inicia la apoptosis para evitar la propagación de fallos o errores. Habitualmente, las células cancerosas contienen numerosas mutaciones, errores o reordenamientos en su ADN cromosómico. Se cree de forma extendida que esto sucede en parte porque la mayoría de los tumores tienen un defecto en uno o más de los procesos responsables del inicio del proceso apoptótico. Los mecanismos de control normales no pueden eliminar las células cancerosas y los errores cromosómicos

o codificados en el ADN continúan propagándose. Como consecuencia, la restauración de estas señales pro-apoptóticas o la supresión de las señales de supervivencia reguladas positivamente es una forma atractiva para tratar el cáncer.

La vía de transducción de señales que contiene las enzimas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), PDK1 y PKB entre otras, se conoce desde hace tiempo por mediar la resistencia aumentada a la apoptosis o las respuestas de supervivencia en muchas células. Existe una gran cantidad de datos que indican que esta vía es una importante vía de supervivencia usada por muchos factores de crecimiento para suprimir la apoptosis. La enzima PI3K se activa por un intervalo de factores de crecimiento y supervivencia, por ejemplo EGF, PDGF, y, a través de la generación de polifosfatidilinositoles, inicia la activación de los eventos de señalización corriente abajo incluyendo la actividad de las quinasas PDK1 y la proteína quinasa B (PKB) también conocida como Akt. Esto también ocurre en tejidos hospedadores, por ejemplo, células del endotelio vascular así como neoplasias. La PKB es una proteína-quinasa de ser/thr que tiene un dominio quinasa junto con un dominio PH N-terminal y un dominio regulador C-terminal. La enzima PKB se fosforila a sí misma en la Thr 308 por PDK1 y en la Ser 473 por una quinasa aún no identificada. La activación completa requiere la fosforilación en ambos sitios, mientras que la asociación entre PIP3 y el dominio PH es necesaria para el anclaje de la enzima a la cara citoplasmática de la membrana lipídica que proporciona un acceso óptimo a los sustratos.

La PKB activada a su vez fosforila un intervalo de sustratos que contribuye a la respuesta de supervivencia global. Aunque no existe seguridad en cuanto a entender todos los factores responsables de la mediación de la respuesta de la supervivencia dependiente de PKB, se cree que algunas acciones importantes son las fosforilación e inactivación del factor proapoptótico BAD y la caspasa 9, la fosforilación de los factores de transcripción Forkhead, por ejemplo FKHR, que conduce a su exclusión del núcleo, y la activación de la vía NfkappaB por fosforilación de quinasas corriente arriba en la cascada.

Además de las acciones anti-apoptóticas y pro-supervivencia de la vía PKB, la enzima también desempeña una tarea importante en la promoción de la proliferación celular. De nuevo, esta acción es probable que esté mediada por varias acciones, algunas de las cuales se cree que son la fosforilación e inactivación del inhibidor de quinasa dependiente de la ciclina de p21Cip1/WAF1, y la fosforilación y activación de mTOR, una quinasa que controla varios aspectos del crecimiento celular.

La fosfatasa PTEN, que desfosforila e inactiva los polifosfatidilinositoles, es una proteína supresora de tumores clave que normalmente actúa regulando la vía de supervivencia PI3K/PKB. La importancia de la vía PI3K/PKB en la tumorigénesis puede juzgarse a partir de la observación de que PTEN es una de las dianas más importantes de mutación en tumores humanos, habiéndose encontrado mutaciones en esta fosfatasa en 50% o más de los melanomas (Guldberg y col. 1997, Cancer Research 57, 3660-3663) y de los cánceres avanzados de próstata (Cairns y col. 1997 Cancer Research 57, 4997). Estas observaciones y otras sugieren que un amplio intervalo de tipos de tumores es dependiente de la actividad PKB potenciada para el crecimiento y la supervivencia y respondería terapéuticamente a inhibidores apropiados de PKB.

Existen 3 isoformas muy relacionadas de PKB llamadas alfa, beta y gamma para las que los estudios genéticos sugieren distintas funciones, pero solapadas. Las evidencias sugieren que todas pueden desempeñar independientemente una tarea en el cáncer. Por ejemplo, se ha descubierto que PKB se sobre-expresa o activa en el 10 -40% de los cánceres de ovario y páncreas (Bellacosa y col. 1995, Int. J. Cancer 64, 280 -285; Cheng y col. 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan y col. 2000, Oncogene 19, 2324 -2330), PKB alfa está amplificada en cáncer humano gástrico, de próstata y de mama (Staal 1987, PNAS 84, 5034 -5037; Sun y col. 2001, Am. J. Pathol. 159, 431 -437) y se ha observado una actividad PKB gamma aumentada en líneas celulares de mama y próstata independientes de esteroides (Nakatani y col. 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 -21532).

La vía PKB también interviene en el crecimiento y la supervivencia de tejidos normales y puede regularse durante la fisiología normal para controlar la función celular y tisular. Por tanto, trastornos asociados a la proliferación y supervivencia no deseable de células y tejidos normales también pueden beneficiarse terapéuticamente del tratamiento con un inhibidor de PKB. Ejemplos de dichos trastornos son trastornos en las células inmunes asociados a la expansión y supervivencia prolongadas de la población celular que conduce a una respuesta prolongada o regulada positivamente. Por ejemplo, la respuesta de los linfocitos T y B contra antígenos afines factores de crecimiento tales como interleuquina-2 activa la vía PI3K/PKB y es responsable del mantenimiento de la supervivencia de los clones de linfocitos específicos de antígeno durante la respuesta inmune. En condiciones en las que los linfocitos y otras células inmunes está respondiendo contra auto-antígenos o antígenos foráneos inapropiados, o en las que otras anormalidades conducen a una activación prolongada, la vía PKB contribuye a una importante señal de supervivencia que evita los mecanismos normales por los que se termina la respuesta inmune mediante la apoptosis de la población celular activada. Existen múltiples evidencias que demuestran la expansión de las poblaciones de linfocitos que responden a auto-antígenos en afecciones autoinmunes tales como la esclerosis múltiple y la artritis. La expansión de las poblaciones de linfocitos que responden inapropiadamente a antígenos foráneos es una característica de otra serie de afecciones tales como las respuestas alérgicas y el asma. En resumen, la inhibición de PKB podría proporcionar un tratamiento beneficioso para trastornos inmunes.

Otros ejemplos de expansión, crecimiento, proliferación, hiperplasia y supervivencia inapropiada de células normales en los que PKB puede desempeñar una tarea incluyen, aunque sin limitación, aterosclerosis, cardiomiopatía y glomerulonefritis.

Además de su tarea en el crecimiento y supervivencia celular, la vía PKB interviene en el control del metabolismo de la glucosa mediante la insulina. Evidencias disponibles a partir de ratones deficientes en las isoformas alfa y beta de PKB sugieren que esta acción está mediada por la isoforma beta. Como consecuencia, moduladores de la actividad PKB también podrían hallar utilidad en enfermedades en las que existe una disfunción del metabolismo de la glucosa y el almacenamiento de energía tales como la diabetes, la enfermedad metabólica y la obesidad.

La proteína-quinasa dependiente de AMP cíclico (PKA) es una proteínaquinasa de serina/treonina que fosforila un amplio intervalo de sustratos y está implicada en la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo el crecimiento celular, la diferenciación celular, la conductividad de los canales de iones, la transcripción génica y la liberación sináptica de neurotransmisores. En su forma inactiva, la holoenzima PKA es un tetrámero que comprende dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas.

La PKA actúa como una unión entre los eventos de transducción de señales mediados por la proteína G y los procesos celulares que regulan. La unión de un ligando hormonal, tal como glucagón, a un receptor transmembrana activa una proteína G acoplada a receptor (proteína de unión a GTP y de hidrólisis). Después de la activación, la subunidad alfa de la proteína G se disocia y se une a y activa la adenilato-ciclasa, que a su vez convierte el ATP en AMP cíclico (AMPc). El AMPc así producido después se une a las subunidades reguladoras de PKA conduciendo a la disociación de las subunidades catalíticas asociadas. Las subunidades catalíticas de PKA, que son inactivas cuando están asociadas con las subunidades reguladoras, se convierten en activas después de la disociación y toman parte en la fosforilación de otras proteínas reguladoras.

Por ejemplo, la subunidad catalítica de PKA fosforila la quinasa Fosforilasa Quinasa que está implicada en la fosforilación de la Fosforilasa, la enzima responsable de la descomposición del glucógeno para liberar glucosa. La PKA también está implicada en la regulación de los niveles de glucosa mediante la fosforilación y desactivación de la glucógeno-sintasa. Por tanto, los moduladores de la actividad PKA (dichos moduladores pueden aumentar o disminuir la actividad PKA) pueden ser útiles en el tratamiento o manejo de enfermedades en las que existe una disfunción del metabolismo de la glucosa y el almacenamiento de energía, tales como diabetes, enfermedad metabólica y obesidad.

La PKA también está considerada como un inhibidor agudo de la activación de células T. Anndahl y col., han investigado el posible papel de la PKA tipo I en la disfunción de células T inducida por VIH en base a que las células T de pacientes infectados con VIH tienen niveles aumentados de AMPc y son más sensibles a la inhibición por análogos de AMPc que las células T normales. A partir de sus estudios, concluyeron que la activación aumentada de PKA tipo I puede contribuir a una disfunción progresiva de las células T en la infección por VIH y que la PKA tipo I, por tanto, puede ser una diana potencial para la terapia inmunomoduladora (Aandahl, E. M., Aukrust, P., Skålhegg, B. S., Müller, F., Frøland, S. S., Hansson, V., Tasken, K. Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV-infected patients. FASEB J. 12, 855 -862 (1998)).

También se ha reconocido que mutaciones en la subunidad reguladora de PKA pueden conducir a una hiperactivación en el tejido endocrino.

Debido a la diversidad e importancia de la PKA como mensajera en la regulación celular, respuestas anormales de AMPc pueden conducir a diversas enfermedades humanas, tales como el crecimiento y la proliferación celular irregular (Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases. Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52). Se ha observado sobre-expresión de PKA en una diversidad de células cancerosas humanas incluyendo aquellas de pacientes con cáncer de ovario, de mama y de colon. La inhibición de PKA, por tanto, sería un enfoque para el tratamiento del cáncer (Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971). Para una revisión del papel de PKA en enfermedades humanas véase, por ejemplo, Protein Kinase A and Human Disease, Editado por Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volumen 968, 2002, ISBN 157331-412-9.

Se han descrito varios tipos de compuestos que tienen actividad inhibidora de PKA y PKB.

Por ejemplo, se describe una clase de isoquinolinil-sulfonamido-diaminas que tienen actividad inhibidora de PKB en la WO 01/91754 (Yissum).

El documento WO0/07996 (Chiron) describe pirazoles sustituidos que tienen actividad agonista del receptor de estrógenos. Los compuestos se describen como útiles en el tratamiento o la prevención, inter alia, del cáncer de

mama mediado por el receptor de estrógenos. No se describe la actividad inhibidora de PKB. El documento WO 00/31063 (Searle) describe compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de la p38 quinasa.

5 El documento WO 01/32653 (Cephalon) describe una clase de inhibidores de quinasa de pirazolona. El documento WO 03/059884 (X-Ceptor Therapeutics) describe compuestos de piridina N-sustituidos como moduladores de receptores nucleares.

El documento WO 03/068230 (Pharmacia) describe piridonas sustituidas 10 como moduladores de la p38 MAP quinasa.

El documento WO 00/66562 (Dr Reddy's Research Foundation) describe una clase de pirazoles 1-fenil-sustituidos para su uso como agentes antiinflamatorios. El grupo 1-fenilo está sustituido con un sustituyente que contiene azufre, tal como un grupo sulfonamida o sulfonilo.

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Sumario de la Invención

La invención proporciona compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de la proteína-quinasa B (PKB) y la proteína-quinasa A (PKA) y que 20 se prevé que serán útiles para prevenir o tratar patologías o afecciones

mediadas por PKB o PKA. En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

imagen1

25 o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo;

donde A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena

30 máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, flúor e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3 y con la condición de que el grupo oxo, cuando está presente, esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado de entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador A, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano y CF3; y R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, donde R9a es un grupo monocíclico o bicíclico que puede ser carbocíclico o heterocíclico; estando el grupo carbocíclico o el grupo heterocíclico R9a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8) puede opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (Ia):

imagen1

o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo;

10 donde A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de

15 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre oxo, flúor e hidroxilo, con la condición de que el grupo hidroxilo, cuando está

20 presente, no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3 y con la condición de que el grupo oxo, cuando está presente, esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo;

25 R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4); o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al

30 que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador A, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano;

5 R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano y CF3; y R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más

10 sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc

o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con

15 uno o más sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8) puede opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;

20 Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc.

También se proporcionan compuestos de fórmula general (Ib):

imagen1

25 o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos de los mismos;

donde A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5

30 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor e hidroxilo, con la condición de que el grupo hidroxilo no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4); o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador A, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, y CF3; y R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es fenilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc

o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8) pueden opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc.

La invención proporciona adicionalmente:

 Un compuesto per se de fórmula (II), (III), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo o realización de fórmula (I) como se define en este documento.

 Un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa B.

 El uso de un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa B.

 Un método para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa B, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento.

 Un método para tratar una patología o afección que comprende o surge del crecimiento celular anormal o de la muerte celular anormalmente detenida en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento en una cantidad eficaz para inhibir la actividad de la proteína-quinasa B.

 Un método para inhibir la proteína-quinasa B, comprendiendo dicho método poner en contacto la quinasa con un compuesto inhibidor de quinasa de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento.

 Un método para modular un proceso celular (por ejemplo, la división celular) inhibiendo la actividad de una proteína-quinasa B usando un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento.

 Un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo o realización de las mismas como se define en este documento para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa A.

 El uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo o realización de las mismas como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa

A.

 Un método para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa A, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo o realización de las mismas como se define en este documento.

 Un método para tratar una enfermedad o afección que comprende o surge del crecimiento celular anormal o de la muerte celular anormalmente detenida en un mamífero, comprendiendo el método administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo o realización de las mismas como se define en este documento en una cantidad eficaz para inhibir la actividad la proteína-quinasa A.

 Un método para inhibir la proteína-quinasa A, comprendiendo dicho método poner en contacto la quinasa con un compuesto inhibidor de quinasa de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo o realización de las mismas como se define en este documento.

 Un método para modular un proceso celular (por ejemplo, la división celular) inhibiendo la actividad de una proteína-quinasa A usando un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo

o realización de las mismas como se define en este documento.

 El uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección que surge del crecimiento celular anormal o de la muerte celular anormalmente detenida.

 Un método para tratar una enfermedad o afección que comprende o surge del crecimiento celular anormal en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal o la muerte celular anormalmente detenida.

 Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o afección que comprende o surge del crecimiento celular anormal o de la muerte celular anormalmente detenida en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal.

 Una composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

 Un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento para su uso en medicina.

 El uso de un compuesto de fórmula (I), (la), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una cualquiera de las patologías o afecciones descritas en este documento.

 Un método para el tratamiento o la profilaxis de una cualquiera de las patologías o afecciones descritas en este documento, comprendiendo dicho método administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente que lo necesite) un compuesto (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento.

 Un método para aliviar o reducir la incidencia de una patología o afección descrita en este documento, comprendiendo dicho método administrar a un paciente (por ejemplo, un paciente que lo necesite) un compuesto (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento.

 Un método para el diagnóstico y tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa B, comprendiendo dicho método (i) examinar un paciente para determinar si una enfermedad o afección que está o puede estar padeciendo el paciente sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra la proteínaquinasa B; y (ii) cuando se indique que esa enfermedad o afección del paciente es por tanto susceptible, después administrar al paciente un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento.

 El uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo de las mismas como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una patología o afección en un paciente que se ha examinado y se ha determinado que padece de, o que está en riesgo de padecer, una enfermedad o afección que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra la proteína-quinasa B.

 Un método para el diagnóstico y tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa A, comprendiendo dicho método (i) examinar un paciente para determinar si una enfermedad o afección que está o puede estar padeciendo el paciente sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra la proteínaquinasa A; y (ii) cuando se indique que esa enfermedad o afección del paciente es por tanto susceptible, después administrar al paciente un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo

o realización de las mismas como se define en este documento.

 El uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) o cualquier subgrupo o realización de las mismas como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una patología o afección en un paciente que se ha examinado y se ha determinado que padece de, o que está en riesgo de padecer, una enfermedad o afección que sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra la proteína-quinasa A.

Preferencias y Definiciones Generales

Las siguientes preferencias y definiciones generales se aplicarán a cada uno de los grupos A, E y R1 a R5 y R9 y cualquier sub-definición, sub-grupo o realización de los mismos, salvo que el contexto indique otra cosa.

Cualquier referencia a la Fórmula (I) en este documento también conllevará una referencia a las fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (V) y cualquier otro sub-grupo de compuestos dentro de la fórmula (I) salvo que el contexto requiera otra cosa.

Las referencias grupos "carbocíclicos" y "heterocíclicos" como se usan este documento incluirán, salvo que el contexto indique otra cosa, sistemas de anillo tanto aromáticos como no aromáticos. En general, dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 miembros en el anillo, más habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7, y 8 miembros en el anillo, más habitualmente de 3 a 7, y preferiblemente 5 ó 6 miembros en el anillo. Ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros en el anillo, y más habitualmente 9 ó 10 miembros en el anillo.

Los grupos carbocíclicos o heterocíclicos también pueden ser grupos arilo

o heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros en el anillo, más habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. El término "arilo" tal como se usa en este documento se refiere a un grupo carbocíclico que tiene carácter aromático y el término "heteroarilo" se usa en este documento para indicar un grupo heterocíclico que tiene carácter aromático. Las expresiones "arilo" y "heteroarilo" abarcan sistemas de anillo policíclicos (por ejemplo, bicíclicos) donde uno o más anillos son no aromáticos, con la condición de que al menos un anillo sea aromático. En dichos sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido por el anillo aromático o por un anillo no aromático. Los grupos arilo o heteroarilo pueden ser grupos monocíclicos o bicíclicos y pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo uno o más grupos R10 como se define en este documento.

La expresión grupo no aromático abarca sistemas de anillo insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillo carbocíclicos o heterocíclicos parcialmente saturados o completamente saturados. Las expresiones "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los que la o las estructuras anulares contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo un enlace C=C, C≡C o N=C. El término "completamente saturado" se refiere a anillos en los que no hay enlaces múltiples entre átomos en el anillo. Los grupos carbocíclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo tal como se definen a continuación. Los grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo tal como se definen a continuación, por ejemplo ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.

Ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros en el anillo, y más habitualmente de cinco a diez miembros en el anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o seis miembros o una estructura bicíclica formada a partir de anillos de cinco y seis miembros condensados o dos anillos de seis miembros condensados. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos, típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejemplo, un único heteroátomo. En una realización, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, la cantidad de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente de grupo amino del anillo, será menor de cinco.

Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, aunque sin limitación, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.

Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, aunque sin limitación, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina. Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado entre: a) un anillo de benceno condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo; b) un anillo piridina condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo; c) un anillo pirimidina condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo; d) un anillo pirrol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo; e) un anillo pirazol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo; f) un anillo imidazol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo; g) un anillo oxazol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo; h) un anillo isoxazol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo; i) un anillo tiazol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo; j) un anillo isotiazol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo; k) un anillo tiofeno condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo; l) un anillo furano condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo; m) un anillo oxazol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo;

n) un anillo isoxazol condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo; o) un anillo ciclohexilo condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo; y p) un anillo ciclopentilo condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo.

Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros condensado a un anillo de cinco miembros incluyen, aunque sin limitación, grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo adenina, guanina), indazol, benzodioxol y pirazolopiridina.

Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros condensados incluyen, aunque sin limitación, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.

Ejemplos de grupos arilo y heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidronaftaleno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7tetrahidrobenzofurano, indolina e indano.

Ejemplos de grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.

Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aquellos grupos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, más habitualmente de 5 a 10 miembros en el anillo. Dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo y típicamente tienen de 1 a 5 miembros heteroatómicos en el anillo (más habitualmente 1, 2, 3 ó 4 miembros heteroatómicos en el anillo), habitualmente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, grupos éter cíclicos (por ejemplo como en tetrahidrofurano y dioxano), tioéter cíclicos (por ejemplo como en tetrahidrotiofeno y ditiano), amina cíclicos (por ejemplo como en pirrolidina), sulfonas cíclicas (por ejemplo como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo tiomorfolina). Otros ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos amida cíclicos (por ejemplo como en pirrolidona) y éster cíclicos (por ejemplo como en butirolactona).

Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 y 7 miembros. Ejemplos particulares incluyen morfolina, tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina), piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), N-alquilpiperidinas tales como N-metilpiperidina, piperidona, pirrolidina (por ejemplo 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo 4-tetrahidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y Nalquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina, N-etilpiperazina y Nisopropilpiperazina.

Un subgrupo de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluye morfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por ejemplo 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo 4-tetrahidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazoIina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y N-alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina. En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferentes incluyen piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquilpiperazinas. Un ejemplo particular adicional de un grupo heterocíclico no aromático, que también forma parte del grupo anterior de grupos heterocíclicos no aromáticos preferentes, es azetidina.

Ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos cicloalcano tales como ciclohexilo y ciclopentilo, grupos cicloalquenilo tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, así como ciclohexadienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenilo y decalinilo.

Cada una de las definiciones de grupos carbocíclicos y heterocíclicos en esta memoria descriptiva puede excluir opcionalmente uno cualquiera o cualquier combinación de dos o más de los siguientes grupos:

 anillos piridona sustituidos o no sustituidos;

 pirrolo[1,2-a]pirimid-4-onas sustituidas o no sustituidas;

 pirazolonas sustituidas o no sustituidas.

Cuando se hace referencia en este documento a grupos carbocíclicos y heterocíclicos, el anillo carbocíclico o heterocíclico puede estar, salvo que el contexto indique otra cosa, no sustituido o sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10 seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8) puede opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y X1 es O, S o NRc y X2es =O, =S o =NRc.

R10

Cuando el grupo sustituyente comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede estar no sustituido o sustituido en sí mismo con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales. En un subgrupo de compuestos de fórmula (I), dichos grupos sustituyentes R10 adicionales pueden incluir grupos carbocíclicos o heterocíclicos que no están típicamente en sí mismos sustituidos adicionalmente. En otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos pero se seleccionan de otro modo entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10.

Los sustituyentes R10 pueden seleccionarse de modo que contengan no más de 20 átomos no de hidrógeno, por ejemplo, no más de 15 átomos no de hidrógeno, por ejemplo no más de 12, ó 10, ó 9, u 8, ó 7, ó 6, ó 5 átomos no de hidrógeno.

Cuando los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tienen un par de sustituyentes en átomos adyacentes en el anillo, los dos sustituyentes pueden unirse para formar un grupo cíclico. Por ejemplo, un par adyacente de sustituyentes en átomos de carbono adyacentes de un anillo pueden unirse mediante uno o más heteroátomos y opcionalmente grupos alquileno sustituidos para formar un grupo oxa-, dioxa-, aza-, diaza-o oxa-aza-cicloalquilo condensado. Ejemplos de dichos grupos sustituyentes unidos incluyen:

imagen1

Ejemplos de sustituyentes de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El flúor y el cloro son particularmente preferentes.

En la definición de los compuestos de fórmula (I) anterior y tal como se usa a continuación en este documento, el término "hidrocarbilo" es un término genérico que abarca grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos que tienen una estructura toda de carbonos, excepto donde se indique de otro modo. En ciertos casos, como se define en este documento, uno o más de los átomos de carbono que componen la estructura de carbono pueden remplazarse por un átomo o por un grupo de átomos específico. Ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo carbocíclico, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo y aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo. Dichos grupos pueden estar no sustituidos o, cuando se indique, sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en este documento. Los ejemplos y preferencias expresadas a continuación se aplican a cada uno de los grupos sustituyentes hidrocarbilo o grupos sustituyentes que contienen hidrocarbilo mencionados en las diversas definiciones de sustituyentes para los compuestos de fórmula (I), salvo que el contexto indique otra cosa.

Generalmente, a modo de ejemplo, los grupos hidrocarbilo pueden tener hasta ocho átomos de carbono, salvo que el contexto requiera otra cosa. Dentro del subconjunto de grupos hidrocarbilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, son ejemplos particulares los grupos hidrocarbilo(C1-6), tales como grupos hidrocarbilo(C1-4) (por ejemplo grupos hidrocarbilo(C1-3) o grupos hidrocarbilo(C12)), siendo ejemplos específicos cualquier valor individual o combinación de valores seleccionados entre grupos hidrocarbilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 y C8.

El término "alquilo" abarca grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3metilbutilo y n-hexilo y sus isómeros. Dentro del subconjunto de grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ejemplos particulares son grupos alquilo(C1-6) tales como grupos alquilo(C1-4) (por ejemplo grupos alquilo(C1-3) o grupos alquilo(C12)).

Ejemplos de grupos cicloalquilo son aquellos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. Dentro del subconjunto de grupos cicloalquilo, el grupo cicloalquilo tendrá de 3 a 8 átomos de carbono, siendo ejemplos particulares grupos cicloalquilo(C3-6).

Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, aunque sin limitación, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1,4-dienilo, pentenilo y hexenilo. Dentro del subconjunto de grupos alquenilo, el grupo alquenilo tendrá de 2 a 8 átomos de carbono, siendo ejemplos particulares grupos alquenilo(C2-6) tales como grupos alquenilo(C2-4).

Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. Dentro del subconjunto de grupos cicloalquenilo, los grupos cicloalquenilo tienen de 3 a 8 átomos de carbono y ejemplos particulares son grupos cicloalquenilo(C3-6).

Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, aunque sin limitación, grupos etinilo y 2-propinilo (propargilo). Dentro del subconjunto de grupos alquinilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, ejemplos particulares son grupos alquinilo(C2-6) tales como grupos alquinilo(C2-4).

Ejemplos de grupos arilo carbocíclico incluyen grupos fenilo, naftilo, indano e indeno sustituidos o no sustituidos.

Ejemplos de cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo incluyen grupos fenetilo, bencilo, estirilo, feniletinilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo y ciclopentenilmetilo.

Cuando está presente, y cuando se indique, un grupo hidrocarbilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, oxo, alcoxi, carboxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o dihidrocarbilamino(C1-4) y grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos de 3 a 12 (típicamente de 3 a 10 y más habitualmente de 5 a 10) miembros en el anillo. Los sustituyentes preferentes incluyen halógeno tal como flúor. Por tanto, por ejemplo, el grupo hidrocarbilo sustituido puede ser un grupo parcialmente fluorado o perfluorado tal como difluorometilo o trifluorometilo. En una realización, los sustituyentes preferentes incluyen grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen 3-7 miembros en el anillo.

Cuando se indique, uno o más átomos de carbono de un grupo hidrocarbilo puede opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1 (o un subgrupo de los mismos), donde X1 y X2 son como se han definido anteriormente en este documento, con la condición de que permanezca al menos un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo. Por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden remplazarse por uno de los átomos o grupos enumerados y los átomos o grupos de remplazo pueden ser iguales o diferentes. En general, la cantidad de átomos de carbono lineales o estructurales remplazados corresponderá a la cantidad de átomos lineales o estructurales en el grupo que los remplaza. Ejemplos de grupos en los que uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo se han remplazado por un átomo o grupo de remplazo como se ha definido anteriormente incluyen éteres y tioéteres (C remplazado por O o S), amidas, ésteres, tioamidas y tioésteres (C-C remplazado por X1C(X2) o C(X2)X1), sulfonas y sulfóxidos (C remplazado por SO o SO2), aminas (C remplazado por NRc). Los ejemplos adicionales incluyen ureas, carbonatos y carbamatos (C-C-C remplazado por X1C(X2)X1).

Cuando un grupo amino tiene dos sustituyentes hidrocarbilo, pueden, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y opcionalmente con otro heteroátomo tal como nitrógeno, azufre, u oxígeno, unirse para formar una estructura anular de 4 a 7 miembros en el anillo.

La definición "Ra-Rb" como se usa en este documento, con respecto a los sustituyentes presentes en un grupo carbocíclico o heterocíclico o con respecto a otros sustituyentes presentes en otras localizaciones en los compuestos de fórmula (I), incluye inter alia compuestos en los que Ra se selecciona de entre un enlace, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(O), OC(S), SC(S), NRcC(S), OC(NRc), SC(NRc), NRcC(NRc), C(O)O, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O, C(S)S, C(S)NRc, C(NRc)O, C(NRc)S, C(NRc)NRc, OC(O)O, SC(O)O, NRcC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NRcC(S)O, OC(NRc)O, SC(NRc)O, NRcC(NRc)O, OC(O)S, SC(O)S, NRcC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRcC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRc)S, NRcC(NRc)S, OC(O)NRc, SC(O)NRc, NRcC(O)NRc, OC(S)NRc, SC(S)NRc, NRcC(S)NRc, OC(NRc)NRc, SC(NRc)NRc, NRcC(NRc)NRc, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc y NRcSO2 donde Rc es como se ha definido anteriormente en este documento.

El grupo Rb puede ser hidrógeno o puede ser un grupo seleccionado de entre grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo (típicamente de 3 a 10 y más habitualmente de 5 a 10), y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente en este documento. Ejemplos de grupos hidrocarbilo, carbocíclicos y heterocíclicos son los expuestos anteriormente.

Cuando Ra es O y Rb es un grupo hidrocarbilo(C1-8), Ra y Rb juntos forman un grupo hidrocarbiloxi. Los grupos hidrocarbiloxi preferentes incluyen hidrocarbiloxi saturado tal como alcoxi (por ejemplo alcoxi(C1-6), más habitualmente alcoxi(C1-4), tal como etoxi y metoxi, particularmente metoxi), cicloalcoxi (por ejemplo cicloalcoxi(C3-6) tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi) y cicloalquilalcoxi (por ejemplo cicloalquil(C36)alcoxi( C1-2) tal como ciclopropilmetoxi).

Los grupos hidrocarbiloxi pueden estar sustituidos con diversos sustituyentes como se define en este documento. Por ejemplo, los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con halógeno (por ejemplo como en difluorometoxi y trifluorometoxi), hidroxilo (por ejemplo como en hidroxietoxi), alcoxi(C1-2) (por ejemplo como en metoxietoxi), hidroxialquilo(C1-2) (como en hidroxietoxietoxi) o con un grupo cíclico (por ejemplo un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico no aromático como se ha definido anteriormente en este documento). Ejemplos de grupos alcoxi que albergan un grupo heterocíclico no aromático como sustituyente son aquellos en los que el grupo heterocíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, alquil(C14)piperazinas, cicloalquil(C3-7)piperazinas, tetrahidropirano o tetrahidrofurano y el grupo alcoxi es un grupo alcoxi(C1-4), más típicamente un grupo alcoxi(C1-3) tal como metoxi, etoxi o n-propoxi.

Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina y derivados N-sustituidos de los mismos tales como N-bencilo, N-acilo(C1-4) y Nalcoxicarbonilo(C1-4). Ejemplos particulares incluyen pirrolidinetoxi, piperidinetoxi y piperazinetoxi.

Cuando Ra es un enlace y Rb es un grupo hidrocarbilo(C1-8), los ejemplos de grupos hidrocarbilo Ra-Rb son como se han definido anteriormente en este documento. Los grupos hidrocarbilo pueden ser grupos saturados tales como cicloalquilo y alquilo y ejemplos particulares de tales grupos incluyen metilo, etilo y ciclopropilo. Los grupos hidrocarbilo (por ejemplo alquilo) pueden estar sustituidos con diversos grupos y átomos tal como se define en este documento. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como flúor y cloro (incluyendo los ejemplos particulares grupos bromoetilo, cloroetilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y perfluoroalquilo tales como trifluorometilo), o hidroxi (por ejemplo hidroximetilo e hidroxietilo), aciloxi(C1-8) (por ejemplo acetoximetilo y benciloximetilo), amino y mono-y dialquilamino (por ejemplo aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y terc-butilaminometilo), alcoxi (por ejemplo alcoxi(C1-2) tal como metoxi, como en metoxietilo), y grupos cíclicos tales como grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo y grupos heterocíclicos no aromáticos como se ha definido anteriormente en este documento).

Ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos con un grupo cíclico son aquellos en los que el grupo cíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, alquil(C1-4)piperazinas, cicloalquil(C3-7)piperazinas, tetrahidropirano o tetrahidrofurano y el grupo alquilo es un grupo alquilo(C1-4), más típicamente un grupo alquilo(C1-3) tal como metilo, etilo o n-propilo. Los ejemplos específicos de grupos alquilo sustituidos con un grupo cíclico incluyen pirrolidinmetilo, pirrolidinpropilo, morfolinmetilo, morfolinetilo, morfolinpropilo, piperidinilmetilo, piperazinmetilo y formas N-sustituidas de los mismos como se define en este documento.

Ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos con grupos arilo y grupos heteroarilo incluyen grupos bencilo, fenetilo y piridilmetilo.

Cuando Ra es SO2NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-Rb donde Ra es SO2NRc incluyen grupos aminosulfonilo, alquil(C1-4)aminosulfonilo y dialquil(C1-4)aminosulfonilo, y sulfonamidas formadas a partir de un grupo amino cíclico tal como piperidina, morfolina, pirrolidina, o una piperazina opcionalmente N-sustituida tal como Nmetilpiperazina.

Ejemplos de grupos Ra-Rb donde Ra es SO2 incluyen grupos alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo y arilsulfonilo, particularmente grupos arilo monocíclico y heteroarilsulfonilo. Ejemplos particulares incluyen metilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo.

Cuando Ra es NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido, o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Ejemplos de Ra-Rb donde Ra es NRc incluyen amino, alquilamino(C1-4) (por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, terc-butilamino), dialquil(C1-4)amino (por ejemplo dimetilamino y dietilamino) y cicloalquilamino (por ejemplo ciclopropilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino).

Realizaciones Específicas y Preferentes para A, E, R1 a R5 y R9

Grupo "A"

En la fórmula (I), A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3. Dentro de estas restricciones, los grupos E y R1 puede estar cada uno unido en cualquier localización en el grupo A.

La expresión "longitud de cadena máxima" como se usa en este

documento se refiere a la cantidad de átomos que yacen directamente entre los

dos grupos en cuestión y no tiene en cuenta ninguna ramificación en la cadena

o cualquier átomo de hidrógeno que pueda estar presente. Por ejemplo, en la estructura A mostrada a continuación:

imagen1

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la longitud de cadena entre R1 y NR2R3 es de 3 átomos mientras que la longitud de cadena entre E y NR2R3 es de 2 átomos. En general, se prefiere que el grupo enlazador tenga una longitud de cadena máxima de 3 átomos (por ejemplo 1 ó 2 átomos). 15 En una realización, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena de 1 átomo que se extiende entre R1 y NR2R3. En otra realización, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena de 2 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3. En una realización adicional, el grupo enlazador tiene una longitud de 20 cadena de 3 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3. Preferentemente el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 3 átomos que se extiende entre E y NR2R3.

En un grupo de compuestos particularmente preferente, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena de 2 ó 3 átomos que se extiende entre 25 R1 y NR2R3 y una longitud de cadena de 2 ó 3 átomos que se extiende entre E y

NR2R3. Uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno. Cuando está presente, el átomo de nitrógeno puede estar unido 30 directamente al grupo E. En una realización, el átomo de carbono al que está unido el grupo R1 se ha remplazado por un átomo de oxígeno. En otra realización, R1 y E están unidos al mismo átomo de carbono del grupo enlazador y un átomo de carbono de la cadena que se extiende entre E y

NR2R3 se ha remplazado por un átomo de oxígeno.

Cuando está presente un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferentemente el átomo de nitrógeno u oxígeno y el grupo NR2R3 están separados por un espacio de al menos dos átomos de carbono intermedios.

En un grupo particular de compuestos dentro de la fórmula (I), el átomo enlazador unido directamente al grupo E es un átomo de carbono y el grupo enlazador A tiene un esqueleto todo de carbonos.

Los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, flúor e hidroxilo, con la condición de que el grupo hidroxilo no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3, y también con la condición de que el grupo oxo esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3. Típicamente, el grupo hidroxilo, si está presente, está localizado en posición  con respecto al grupo NR2R3. En general, no estará presente más de un grupo hidroxilo. Cuando está presente flúor, puede estar presente como un único sustituyente flúor o puede estar presente en un grupo difluorometileno

o trifluorometilo, por ejemplo. En una realización, el átomo de flúor está localizado en posición  con respecto al grupo NR2R3. Se apreciará que cuando está presente un grupo oxo en el átomo de carbono adyacente al grupo NR2R3, el compuesto de fórmula (I) será una amida. En una realización de la invención, no hay átomos de flúor presentes en el grupo enlazador A. En otra realización de la invención, no hay grupos hidroxilo presentes en el grupo enlazador A. En una realización adicional, no hay grupos oxo presentes en el grupo enlazador A.

En un grupo de compuestos de fórmula (I) no hay grupos hidroxilo ni átomos de flúor presentes en el grupo enlazador A, por ejemplo el grupo enlazador A está no sustituido.

Preferiblemente, cuando un átomo de carbono en el grupo enlazador A se ha remplazado por un átomo de nitrógeno, el grupo A alberga no más de un sustituyente hidroxilo y más preferiblemente no alberga sustituyentes hidroxilo.

Cuando hay una longitud de cadena de cuatro átomos entre E y NR2R3, preferentemente el grupo enlazador A no contiene átomos de nitrógeno y en especial tiene un esqueleto todo de carbonos.

Para modificar la susceptibilidad de los compuestos a la degradación metabólica in vivo, el grupo enlazador A puede tener una configuración ramificada en el átomo de carbono unido al grupo NR2R3. Por ejemplo, el átomo de carbono unido al grupo NR2R3 puede estar unido a un par de grupos gemdimetilo.

En un grupo particular de compuestos de fórmula (I), la parte R1-A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n(CR6R7)p-NR2R3 donde G es NH, NMe u O; W está unido al grupo E y se selecciona de entre (CH2)j-CR20, (CH2)j-N y (NH)j-CH; b es 0 ó 1, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, m es 0 ó 1, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0 ó 1; la suma de b y k es 0 ó 1; la suma de j, k, m, n y p no excede de 4; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre metilo y etilo o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo; y R20 se selecciona de entre hidrógeno, metilo, hidroxilo y flúor.

En otro subgrupo de compuestos de fórmula (I), la parte R1-A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)pNR2R3 donde G es NH, NMe u O; X está unido al grupo E y se selecciona de entre (CH2)j-CH, (CH2)jN y (NH) j-CH; j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, mes 0 ó 1, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0 ó 1, y la suma de j, k, m, n y p no excede de 4; y R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre metilo y etilo, o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo.

Un grupo CR6R7 particular es C(CH3)2.

Preferiblemente X es (CH2)j-CH.

Configuraciones particulares en las que la parte R1-A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)pNR2R3 son aquellas en las que:

 k es 0, m es 0 ó 1, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0.

 k es 0, m es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2 y p es 1.

 X es (CH2)j-CH, k es 1, m es 0, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0.

 X es (CH2)j-CH, k es 1, m es 0, n es 0, 1 ó 2 y p es 1.

 X es (CH2)j-CH, G es O, k es 1, m es 0, n es 0, 1, 2 ó 3y p es 0.

Configuraciones particulares en las que la parte R1-A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n(CR6R7)p-NR2R3 son aquellas en las que:

 k es 0, m es 0, W es (CH2)j-CR20, j es 0, R20 es hidrógeno, b es 1, n

es 2 y p es 0.

 k es 0, m es 0, W es (CH2)j-CR20, j es 0, R20 es hidroxilo, b es 0, n

es 1 y p es 0.

 k es 0, m es 0, W es (CH2)j-CR20, j es 0, R20 es metilo, b es 0, n es 1 y p es 0.

 k es 0, m es 0, W es (CH2)j-CR20, j es 0, R20 es flúor, b es 0, n es 1 y p es 0.

5 En una configuración preferente, la parte R1-A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-X-(CH2)n-NR2R3 en la que X está unido al grupo Ey es un grupo CH, y nes 2.

Se muestran ejemplos particulares del grupo enlazador A, junto con sus puntos de unión a los grupos R1, E y NR2R3, en la siguiente Tabla 1.

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Tabla 1

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imagen1

Los grupos preferentes incluyen A1, A2, A3, A6, A10, A11, A22 y A23.

Una serie particular de grupos incluye A1, A2, A3, A10 y A11.

Una serie particular adicional de grupos incluye A2 y A11.

Otra serie particular de grupos incluye A6, A22 y A23.

Una serie adicional de grupos incluye A1, A2 y A3.

En el grupo A2, el asterisco indica un centro quiral. Los compuestos que tienen configuración R en este centro quiral representan un subgrupo preferente de compuestos de la invención.

R1

El grupo R1 es un grupo arilo o heteroarilo y puede seleccionarse de entre la lista de tales grupos expuesta en la sección "Preferencias y Definiciones Generales".

R1 puede ser monocíclico o bicíclico y, en una realización preferente, es monocíclico. Ejemplos particulares de grupos arilo y heteroarilo monocíclicos son grupos arilo y heteroarilo de seis miembros que contienen hasta 2 miembros de nitrógeno en el anillo y grupos heteroarilo de cinco miembros que contienen hasta 3 miembros heteroatómicos en el anillo seleccionados entre O, S y N.

Ejemplos de tales grupos incluyen fenilo, naftilo, tienilo, furano, pirimidina y piridina, siendo fenilo especialmente preferente.

El grupo R1 puede estar no sustituido o sustituido con hasta 5 sustituyentes, y ejemplos de sustituyentes son aquellos enumerados en el grupo R10 anteriormente.

Los sustituyentes particulares incluyen hidroxilo; aciloxi(C1-4); flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; CONH2; nitro; hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C14), cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2), carboxi o hidroxilo; acilamino(C1-4); benzoilamino; pirrolidincarbonilo; piperidincarbonilo; morfolincarbonilo; piperazincarbonilo; grupos heteroarilo y heteroariloxi de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; fenilo; fenilalquilo(C1-4); fenilalcoxi(C1-4); heteroarilalquilo(C1-4); heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi, donde los grupos heteroarilo, heteroariloxi, fenilo, fenilalquilo(C1-4), fenilalcoxi(C1-4), heteroarilalquilo(C1-4), heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi(C1-2), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, CONH2, hidrocarbiloxi(C1-2) e hidrocarbilo(C1-2) cada uno opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxilo.

Los sustituyentes preferentes incluyen hidroxilo; aciloxi(C1-4); flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2) o hidroxilo; acilamino(C1-4); benzoilamino; pirrolidincarbonilo; piperidincarbonilo; morfolincarbonilo; piperazincarbonilo; grupos heteroarilo de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, estando los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes alquilo(C1-4); fenilo; piridilo; y fenoxi donde los grupos fenilo, piridilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre aciloxi(C1-2), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi(C1-2) e hidrocarbilo(C1-2) cada uno opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxilo.

En un subgrupo de compuestos, los sustituyentes para R1 se eligen entre hidroxilo; aciloxi(C1-4); flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi(C14) e hidrocarbilo(C1-4) cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2) o hidroxilo.

Aunque pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes, más típicamente existen 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, preferiblemente 0, 1, 2 ó 3, y especialmente 0, 1 ó 2.

En una realización, el grupo R1 está no sustituido o sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo; aciloxi(C1-4); flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2) o hidroxilo.

En una realización adicional, el grupo R1 puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, flúor, cloro, ciano, feniloxi, piraziniloxi, benciloxi, metilo y metoxi.

En otra realización, el grupo R1 puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de entre flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y metoxi.

Cuando R1 es un grupo fenilo, ejemplos particulares de combinaciones de sustituyentes incluyen monoclorofenilo y diclorofenilo.

Ejemplos adicionales de combinaciones de sustituyentes incluyen aquellos en los que R1 es hidroxifenilo, fluoroclorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, metoxiclorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, fenoxifenilo, piraziniloxifenilo o benciloxifenilo.

Cuando R1 es un grupo arilo o heteroarilo de seis miembros, puede estar presente un sustituyente ventajosamente en la posición para en el anillo de seis miembros. Cuando está presente un sustituyente en la posición para, es preferiblemente de tamaño más grande que un átomo de flúor.

R2y R3

En un grupo de compuestos de fórmula (I), R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi.

Cuando el grupo está sustituido con un grupo hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino o metoxi, típicamente hay al menos dos átomos de carbono entre el sustituyente y el átomo de nitrógeno del grupo NR2R3. Ejemplos particulares de grupos hidrocarbilo sustituidos son hidroxietilo e hidroxipropilo.

En otro grupo de compuestos de la invención, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4).

Típicamente, el grupo hidrocarbilo, esté sustituido o no sustituido, es un grupo alquilo, más habitualmente un grupo alquilo C1, C2 o C3, y preferiblemente un grupo metilo. En un subgrupo particular de compuestos, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo y, por tanto, NR2R3 puede ser un grupo amino, metilamino o dimetilamino. En una realización particular, NR2R3 puede ser un grupo amino. En otra realización particular, NR2R3 puede ser un grupo metilamino.

En una realización alternativa, el grupo hidrocarbilo(C1-4) puede ser un grupo ciclopropilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo.

En otro grupo de compuestos, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo cíclico seleccionado de entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N.

En un grupo adicional de compuestos, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N.

El grupo heterocíclico monocíclico saturado puede estar no sustituido o R10

sustituido con uno o más sustituyentes tal como se ha definido anteriormente en la sección "Preferencias y Definiciones Generales" de esta solicitud. Típicamente, sin embargo, cualquier sustituyente del grupo heterocíclico será un sustituyente relativamente pequeño tal como hidrocarbilo(C1-4) (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, nbutilo, sec-butilo y terc-butilo), flúor, cloro, hidroxilo, amino, metilamino, etilamino y dimetilamino. Sustituyentes particulares son grupos metilo.

El anillo monocíclico saturado puede ser un grupo azacicloalquilo tal como un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina o azepano, y dichos anillos están típicamente no sustituidos. Como alternativa, el anillo monocíclico saturado puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre O y N, incluyendo los ejemplos de tales grupos morfolina y piperazina. Cuando está presente un

5 átomo de N adicional en el anillo, éste puede formar parte de un grupo NH o de un grupo N-alquilo(C1-4) tal como un grupo N-metilo, N-etilo, N-propilo o Nisopropilo.

Cuando NR2R3 forma un grupo imidazol, el grupo imidazol puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo con uno o más sustituyentes relativamente

10 pequeños tales como hidrocarbilo(C1-4) (por ejemplo metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y butilo), flúor, cloro, hidroxilo, amino, metilamino, etilamino y dimetilamino. Sustituyentes particulares son grupos metilo. En un grupo adicional de compuestos, uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador A

15 forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N. Ejemplos de tales compuestos incluyen compuestos en los que NR2R3 y A forman una unidad de fórmula:

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en la que t y u son cada uno 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que la suma de t y u

esté dentro del intervalo de 2 a 4.

Ejemplos adicionales de tales compuestos incluyen compuestos en los

que NR2R3 y A forman un grupo cíclico de fórmula:

imagen1

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en la que v y w son cada uno 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que la suma de v y w esté dentro del intervalo de 2 a 5. Ejemplos particulares de compuestos cíclicos son aquellos en los que v y w son ambos 2.

Ejemplos adicionales de tales compuestos incluyen compuestos en los 30 que NR2R3 y A forman un grupo cíclico de fórmula:

imagen1

en la que x y w son cada uno 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que la suma de x y w esté dentro del intervalo de 2 a 4. Ejemplos particulares de compuestos cíclicos son aquellos en los que x es 2 y w es 1.

R4

En la fórmula (I), R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano y CF3.

Más típicamente, R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano y CF3. Los valores preferidos para R4 incluyen hidrógeno y metilo. En una realización particular, R4 es hidrógeno.

R5

En la fórmula (I), R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9; NHCONHR9 donde R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, donde R9a es un grupo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que puede ser carbocíclico o heterocíclico.

Ejemplos de grupos carbocíclicos y heterocíclicos se han expuesto anteriormente en la sección "Preferencias y Definiciones Generales".

Típicamente los grupos carbocíclicos y heterocíclicos son monocíclicos.

Preferiblemente, los grupos carbocíclicos y heterocíclicos son aromáticos.

Ejemplos particulares de grupo R9 son fenilo o bencilo opcionalmente sustituido.

Preferiblemente, R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9, donde R9 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido.

Especialmente, R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9, donde R9 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido.

El grupo R9 es típicamente fenilo o bencilo no sustituido, o fenilo o bencilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo(C1-4), aciloxi(C1-4), amino, mono-o di-alquil(C1-4)amino, alquilo(C1-5) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o alcoxi(C1-2); alcoxi(C1-4) opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo o alcoxi(C1-2); fenilo, grupos heteroarilo de cinco y seis miembros que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; y grupos carbocíclicos y heterocíclicos saturados que contienen hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.

Ejemplos particulares del grupo R5 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, hidroxietilo, metoximetilo, ciano, CF3, NH2, NHCOR9b y NHCONHR9b , donde R9b es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con hidroxilo, aciloxi(C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi(C14) (por ejemplo alcoxi) e hidrocarbilo(C1-4) (por ejemplo alquilo) opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2) o hidroxilo.

Ejemplos preferentes de R5 incluyen hidrógeno, metilo y ciano. Especialmente R5 es hidrógeno o metilo.

Grupo "E"

En la fórmula (I), E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico y puede seleccionarse entre los grupos expuestos anteriormente en la sección "Preferencias y Definiciones Generales".

Grupos E preferentes son grupos arilo y heteroarilo monocíclicos y bicíclicos y, en particular, grupos que contienen un anillos aromático o heteroaromático de seis miembros tal como un anillo fenilo, piridina, pirazina, piridazina o pirimidina, más particularmente un anillo fenilo, piridina, pirazina o pirimidina, y más especialmente un anillo piridina o fenilo.

Ejemplos de grupos bicíclicos incluyen grupos benzocondensados y piridocondensados en los que el grupo A y el anillo pirazol están ambos unidos al grupo benzo o pirido.

En una realización, E es un grupo monocíclico.

Ejemplos particulares de grupos monocíclicos incluyen grupos arilo y heteroarilo monocíclicos tales como fenilo, tiofeno, furano, pirimidina, pirazina y piridina, siendo el fenilo especialmente preferente.

Un subconjunto de grupos arilo y heteroarilo monocíclicos comprende fenilo, tiofeno, furano, pirimidina y piridina.

Ejemplos de grupos monocíclicos no aromáticos incluyen cicloalcanos tales como ciclohexano y ciclopentano, y anillos que contiene nitrógeno tales como piperazina y piperazona.

Preferentemente el grupo A y el grupo pirazol no están unidos a miembros adyacentes en el anillo del grupo E. Por ejemplo, el grupo pirazol puede estar unido al grupo E en una orientación relativa meta o para. Los ejemplos de dichos grupos E incluyen 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2,5-piridileno y 2,4-piridileno, 1,4-piperazinilo, y 1,4-piperazonilo. Ejemplos adicionales incluyen anillos de cinco miembros 1,3-disustituidos.

Los grupos E pueden estar no sustituidos o pueden tener hasta 4

5 sustituyentes R8, que pueden seleccionarse de entre el grupo R10 tal como se ha definido anteriormente en este documento. Más típicamente, sin embargo, los sustituyentes R8 se seleccionan entre hidroxilo; oxo (cuando E es no aromático); halógeno (por ejemplo cloro y bromo); trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2) o hidroxilo; e hidrocarbilo(C1-4)

10 opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2) o hidroxilo. Preferentemente existen 0-3 sustituyentes, es especial 0-2 sustituyentes, por ejemplo 0 ó 1 sustituyente. En una realización, el grupo E está no sustituido. E puede ser diferente de:  un grupo piridona sustituido;

15  un grupo tiazol sustituido;  un grupo pirazol o pirazolona sustituido o no sustituido;  un grupo pirazol condensado bicíclico sustituido o no sustituido;  un anillo fenilo condensado a un anillo tiofeno o un anillo

heteroarilo que contiene nitrógeno de seis miembros condensado a 20 un anillo tiofeno;  un grupo piperazina sustituido o no sustituido.

El grupo E puede ser un grupo arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros y que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados entre O, N y S, 25 estando representado el grupo E por la fórmula:

imagen1

en la que * indica el punto de unión al grupo pirazol y "a" indica la unión del grupo A; r es 0, 1 ó 2; U se selecciona entre N y CR12a; y V se selecciona entre N y CR12b; donde R12a y R12b son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno o 30 un sustituyente que contiene hasta diez átomos seleccionados de entre C, N, O, F, Cl y S con la condición de que la cantidad total de átomos no de hidrógeno presentes en R12a y R12b juntos no exceda de diez; o R12a y R12b junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros no sustituido que contiene hasta dos

heteroátomos seleccionados entre O y N; y R10 es tal como se ha definido anteriormente en este documento.

En un grupo preferente de compuestos, E es un grupo:

imagen1

5 en el que * indica el punto de unión al grupo pirazol y "a" indica la unión del grupo A; P, Q y T son iguales o diferentes y se seleccionan entre N, CH y NCR10, con la condición de que el grupo A esté unido a un átomo de carbono; y U, V y R10 son como se han definido anteriormente en este documento.

Los ejemplos de R12a y R12b incluyen hidrógeno y grupos sustituyentes R10

10 como se han definido anteriormente en este documento que tienen no más de diez átomos no de hidrógeno. Ejemplos particulares de R12a y R12b incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano, amino, metilamino, dimetilamino,

15 CONH2, CO2Et, CO2H, acetamido, azetidinilo, pirrolidino, piperidina, piperazino, morfolino, metilsulfonilo, aminosulfonilo, mesilamino y trifluoroacetamido. Preferiblemente, cuando U es CR12a y/o V es CR12b los átomos o grupos en R12a y R12b que están directamente unidos a los miembros en el anillo de átomos de carbono C se seleccionan entre H, O (por ejemplo como en metoxi),

20 NH (por ejemplo como en amino y metilamino) y CH2 (por ejemplo como en metilo y etilo). Se muestran ejemplos particulares del grupo enlazador E, junto con sus puntos de unión al grupo A (a) y el anillo pirazol (*) en la siguiente Tabla 2.

25

Tabla 2

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En la tabla, el grupo sustituyente R13 se selecciona entre metilo, cloro, 5 flúor y trifluorometilo.

Las siguientes exclusiones opcionales pueden aplicarse a la definición de E en cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV) y (V) y cualquier subgrupo o subdefinición de las mismas como se define en este documento:

 E puede ser diferente de un grupo fenilo que tiene un átomo de azufre 10 unido en la posición para con respecto al grupo pirazol.  E puede ser diferente de un grupo bencimidazol, benzoxazol o benzotiazol sustituido o no sustituido.

Un subgrupo de compuestos de fórmula (I) tiene la fórmula general (II):

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en la que el grupo A está unido en la posición meta o para del anillo benceno, q

5 es 0-4; R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en este documento en respecto a la fórmula (I) y subgrupos, ejemplos y preferencias de la misma; y R8 es un grupo sustituyente como se ha definido anteriormente en este documento. En la fórmula (II), q es preferiblemente 0, 1 ó 2, más preferiblemente 0 ó 1 y en especial 0. Preferentemente, el grupo A está unido en la posición para del anillo

10 benceno. Dentro de la fórmula (II), un subgrupo particular de compuestos de la invención está representado por la fórmula (III):

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en la que A' es el residuo del grupo A y R1 a R5 son como se definen en este 15 documento. Dentro de la fórmula (III), un grupo preferente de compuestos está representado por la fórmula (IV):

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en la que z es 0, 1 ó 2, R20 se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxilo y flúor y R1 a R5 son como se definen en este documento, con la condición de que cuando z es 0, R20 sea diferente de hidroxilo.

Otro grupo de compuestos dentro de la fórmula (III) está representado por la fórmula (V):

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en la que y R1 y R3 a R5 son como se definen en este documento. En la fórmula (V), R3 se selecciona preferentemente entre hidrógeno e 10 hidrocarbilo(C1-4), por ejemplo alquilo(C1-4) tal como metilo, etilo e isopropilo. En especial R3 es hidrógeno. En cada una de las fórmulas (II) a (V), preferentemente R1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido como se define en este documento. En otro subgrupo de compuestos de la invención, A es un grupo

15 enlazador de hibrocarburo saturado de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3; y R5 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9.

Para evitar dudas, debe entenderse que cada preferencia general y específica, realización y ejemplo de los grupos R1 puede combinarse con cada preferencia general y específica, realización y ejemplo de los grupos R2 y/o R3 y/o R4 y/o R5 y/o R9 y que todas estas combinaciones están dentro del alcance de la presente solicitud.

Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que componen los compuestos de fórmula (I) se eligen típicamente de modo que el peso molecular del compuesto de fórmula (I) no exceda 1.000. Más habitualmente, el peso molecular del compuesto será inferior a 750, por ejemplo menos de 700 o menos de 650 o menos de 600 o menos de 550. En especial, el peso molecular es inferior a 525 y, por ejemplo, es 500 o menos.

Compuestos particulares de la invención son aquellos que se ilustran en los siguientes ejemplos y se seleccionan entre:

2-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 3-fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionitrilo; 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2-feniletilamina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1-feniletilamina; 3-fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 3-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; {3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; {3-(3,4-difluorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; {3-(3-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propiI}metilamina; 3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida; 3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 4-(4-clorofenil)-4-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-clorofenil)-1-metil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-fenil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-4-fenilpiperidina; dimetil {3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-piridin-2-ilpropil} amina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (R)-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (S)-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}morfolina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidin-1-iletil]fenil}-1H-pirazol; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]etil}isopropilamina; dimetil {2-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; {2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina; {2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (R)-2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; (S)-2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; 1-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperazina; 1-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperidina; 4-{4-[2-azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)etil]fenil}-1H-pirazol; 1-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-N-metil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; N-metil-2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}etilamina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-2-imidazoI-1-iletil]fenil}-1H-pirazol metil {2-(4-fenoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; {2-(4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; metil {2-[4-(pirazin-2-iloxi)fenil]-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; metil {2-fenoxi-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amina; 2-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metoxi}etilamina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]fenil}-1H-pirazol; 4-{4-[3-azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)propil]fenil}-1H-pirazol; metil {3-naftalen-2-il-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil} amina; dimetil (4-{3-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}fenil) amina; {3-(4-fluorofenil)-3-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]propiI}metilamina; 4-{4-[4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 3-(4-fenoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 1-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; 1-metil-4-{fenil-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}-[1,4]diazepano; {3-(3-clorofenoxi)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; metil {2-fenil-2-[6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil} amina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-3-imidazol-1-ilpropil]fenil}-1H-pirazol; 4-[4-(3-imidazol-1-il-1-fenoxipropil)fenil]-1H-pirazol; 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenol; 1-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; {2-(4-fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; {2-(3-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-[4-(3-metoxipropoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida; 2-(4-{2-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}fenoxi)isonicotinamida; {2-(3-clorofenoxi)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 3-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]etilamino}propan-1-ol; 2-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}etanol; 3-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}propan-1-ol; 2-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}etanol; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}ciclopropilmetilamina; metil [2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-2-(4-piridin-3-ilfenil)etil] amina; 4-{3-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}fenoI; 3-(4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 4-(4-clorofenil)-4-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]morfolina; ácido (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acético; (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acetato de metilo; 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzonitrilo; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; 1-(4-clorofenil)-2-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 2-amino-1-(4-clorofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 4-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; ácido 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzoico; 4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[4,4']bipiridinilo; 3-(3-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 2-metilamino-1-(4-nitrofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-2-fluor-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[6-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]propilamina; 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 4-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 1-{(3,4-diclorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; {2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-{4-[2-azetidin-1-il-1-(4-clorofenoxi)etil]fenil}-1H-pirazol; 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]propilamina; {3-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; 1-{(3,4-diclorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; y C-(4-clorofenil)-C-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metilamina; y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre el grupo compuesto por: (R)-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-(4-clorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; {3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina; y 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina.

Un subconjunto adicional de compuestos de fórmula (I) consiste en 4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina (isómero R); y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.

Sales, Solvatos, Tautómeros, Isómeros, N-Óxidos, Ésteres, Profármacos e Isótopos

En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, salvo que el contexto indique otra cosa, referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a las fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) y (V) y todos los otros subgrupos, preferencias y ejemplos de las mismas tal como se definen en este documento.

Salvo que se especifique de otra manera, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, salinas, solvatadas y protegidas del mismo, por ejemplo, tal como se analiza a continuación.

Muchos compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácidos o, en ciertos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las formas salinas de los mismos. Como en las secciones precedentes de esta solicitud, todas las referencias a la fórmula (I) deben aceptarse como haciendo referencia también a la fórmula (II) y subgrupos de la misma salvo que el contexto indique otra cosa.

Las formas salinas pueden seleccionarse y prepararse de acuerdo con los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use,

P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Libro de tapa dura, 388 páginas, agosto de 2002. Por ejemplo, pueden prepararse sales de adición de ácidos disolviendo la base libre en un disolvente orgánico en el que una forma salina dada es insoluble o poco soluble y después añadiendo el ácido necesario en un disolvente apropiado de modo que la sal precipite en la solución.

Las sales de adición de ácidos pueden formarse con una amplia diversidad de ácidos tanto inorgánicos como orgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales formadas con ácidos seleccionados de entre el grupo compuesto por ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4acetamidobenzoico, butanoico, (+)-canfórico, canforsulfónico, (+)-(1S)-canfor10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico (por ejemplo (+)-L-láctico y (±)DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, ()-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalenosulfónico (por ejemplo naftaleno-2-sulfónico), naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílico, 4-aminosalicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, toluensulfónico (por ejemplo p-toluensulfónico), undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.

Un grupo particular de sales de adición de ácidos incluye las sales formadas con los ácidos clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluensulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico.

Otro grupo de sales de adición de ácidos incluye las sales formadas a partir de ácido acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metanosulfónico, sebácico, esteárico, succínico y tartárico.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma de mono o disales dependiendo del pKa del ácido a partir de cual se forma la sal. En ácidos más fuertes, el nitrógeno del pirazol básico, así como el átomo de nitrógeno en el grupo NR2R3 pueden tomar parte en la formación de la sal. Por ejemplo, cuando el ácido tiene un pKa inferior a aproximadamente 3 (por ejemplo un ácido como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético), los compuestos de la invención típicamente formarán sales con 2 equivalentes molares del ácido.

Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, aunque sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+ y otros cationes tales como Al3+. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, aunque sin limitación, ión amonio (es decir NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de ión amonio cuaternario común es N(CH3)4+.

Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen una función amina, éstos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo, por reacción con un agente de alquilación de acuerdo con métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en este documento a un compuesto de fórmula (I) que contiene una función amina también incluye el N-óxido.

Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomos de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.

Los N-óxidos pueden formarse por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo un ácido peroxicarboxílico), véase, por ejemplo, Advanced

5 Organic Chemistry, de Jerry March, 4ª Edición, Wiley Interscience, páginas. Más en particular, los N-óxidos pueden prepararse por el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.

10 Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en varias formas isoméricas geométricas y tautoméricas diferentes y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas isoméricas geométricas o tautoméricas y solamente una se describe o muestra específicamente, todas las

15 demás, no obstante, están abarcadas por la fórmula (I). Por ejemplo, en los compuestos de fórmula (I) el grupo pirazol puede adoptar cualquiera de las siguientes dos formas tautoméricas A y B.

imagen1

Por simplicidad, la fórmula general (I) ilustra la forma A, pero la fórmula 20 tiene que entenderse abarcando tanto la forma A como la forma B.

Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen uno o más centros quirales y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros), en

25 forma de isómeros ópticos individuales o mezclas de dos o más isómeros ópticos, salvo que el contexto requiera otra cosa.

Por ejemplo, el grupo A puede incluir uno o más centro quirales. Por tanto, cuando E y R1 están ambos unidos al mismo átomo de carbono en el grupo enlazador A, dicho átomo de carbono es típicamente quiral y, por tanto, el compuesto de fórmula (I) existirá en forma de un par de enantiómeros (o más de un par de enantiómeros cuando está presente más de un centro quiral en el compuesto).

Los isómeros ópticos pueden caracterizarse e identificarse por su actividad óptica (es decir como isómeros + y -) o pueden caracterizarse en términos de su estereoquímica absoluta usando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistiy de Jerry March, 4ª Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109114, y véase también Cahn, Ingold y Prelog, Angew. Chem. Int. Ed Engl., 1966, 5, 385-415.

Los isómeros ópticos pueden separarse por diversas técnicas, incluyendo cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral), siendo dichas técnicas bien conocidas para los especialistas en la técnica.

Como alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos pueden separarse formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toluloil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico y ácido (-)-canforsulfónico, separando los diastereoisómeros por cristalización preferencial y después disociando las sales para dar el enantiómero individual de la base libre.

Cuando los compuestos de fórmula (I) existen en forma de dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero de un par de enantiómeros puede mostrar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo en términos de actividad biológica. Por tanto, en ciertas circunstancias, puede ser deseable usar como agente terapéutico solamente uno del par de enantiómeros o solamente uno de una pluralidad de diastereoisómeros. Por consiguiente, la invención proporciona composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I) que tiene uno o más centro quirales, donde al menos el 55% (por ejemplo, al menos el 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de fórmula (I) está presente en forma de un único isómero óptico (por ejemplo como enantiómero o diastereoisómero). En una realización general, el 99% o más (por ejemplo, sustancialmente todo) de la cantidad total del compuesto de fórmula (I) puede estar presente en forma de un único isómero óptico (por ejemplo un enantiómero o diastereoisómero).

Los ésteres, tales como ésteres de ácido carboxílico y ésteres aciloxi de los compuestos de fórmula (I) que albergan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo, también están abarcados por la fórmula (I). En una realización de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su alcance ésteres de los compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra realización de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su alcance ésteres de los compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Ejemplos de ésteres son compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, donde R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo(C1-7), un grupo heterociclilo(C3-20) o un grupo arilo(C5-20), preferiblemente un grupo alquilo(C1-7). Ejemplos particulares de grupos éster incluyen, aunque sin limitación, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Ejemplos de grupos aciloxi (éster inverso) están representados por -OC(=O)R, donde R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo un grupo alquilo(C1-7), un grupo heterociclilo(C3-20) o un grupo arilo)C5-20), preferiblemente un grupo alquilo(C1-7). Ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen, aunque sin limitación, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH2Ph.

También están incluidas en la fórmula (I) cualquier forma polimórfica de los compuestos, solvatos (por ejemplo hidratos), complejos (por ejemplo complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas o complejos con metales) de los compuestos y pro-fármacos de los mismos. Por "profármacos" se entiende, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierte in vivo en un compuesto biológicamente activo de fórmula (I).

Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo un éster metabólicamente inestable fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se escinde para producir el fármaco activo. Dichos ésteres pueden formarse por esterificación, por ejemplo de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) del compuesto precursor con, donde sea apropiado, protección previa de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto precursor, seguido de desprotección si se requiere.

Ejemplos de dichos ésteres metabólicamente inestables incluyen aquellos de fórmula -C(=O)OR donde R es: alquilo(C1-7) (por ejemplo -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); aminoalquilo(C1-7) (por ejemplo aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolin)etilo); y aciloxialquilo(C1-7) (por ejemplo aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-1-metil)etil-carboniloxietilo; 1(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxicarboniloximetilo; 1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-tetrahidropiraniloxi)-carboniloxietilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1-(4-tetrahidropiranil)-carboniloxietilo).

Además, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo o un compuesto que, después de reacción química

5 adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo como en la terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a antígeno (ADEPT), terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gen (GDEPT) y profármacos enzimáticos dirigidos a ligando (LIDEPT)). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado glucosídico o puede ser un derivado de éster de aminoácido.

10

Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)

En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, salvo que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) incluyen

15 referencias a las fórmulas (Ia), (lb), (II), (III), (IV) y (V) y todos los demás subgrupos, preferencias y ejemplos de las mismas tal como se definen en este documento.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (XI) o un derivado N20 protegido del mismo:

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donde A, E, y R1 a R5 son como se han definido anteriormente en este documento, uno de los grupos X e Y es cloro, bromo o yodo o un grupo trifluorometanosulfonato (triflato), y el otro de los grupos X e Y es un grupo

25 boronato, por ejemplo un éster boronato, o un grupo ácido borónico. La reacción puede llevarse a cabo en condiciones de acoplamiento de Suzuki típicas en presencia de un catalizador de paladio tal como bis(tri-tbutilfosfina)paladio y una base (por ejemplo un carbonato tal como carbonato potásico). La reacción puede realizarse en un sistema disolvente acuoso, por

30 ejemplo etanol acuoso, y la mezcla de reacción típicamente se somete a calentamiento, por ejemplo a una temperatura en exceso de 100ºC. Se muestra una vía sintética ilustrativa que implica la etapa de acoplamiento de Suzuki en el Esquema 1. El material de partida para la vía

sintética mostrada en el esquema 1 es un aril-o heteroarilmetilnitrilo halo-sustituido (XII) en el que X es un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo triflato. El nitrilo (XII) se condensa con el aldehído R1CHO en presencia de una base tal como hidróxido sódico o potásico en un sistema disolvente acuoso tal

5 como etanol acuoso. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente.

El derivado acrilonitrilo sustituido resultante (XIII) después se trata con un agente reductor que reducirá selectivamente el doble enlace alqueno sin reducir el grupo nitrilo. Puede usarse un borohidruro tal como borohidruro sódico para

10 este propósito, dando el derivado acetonitrilo sustituido (XIV). La reacción de reducción se realiza típicamente en un disolvente tal como etanol y habitualmente con calentamiento, por ejemplo a una temperatura de hasta aproximadamente 65ºC. El nitrilo reducido (XIV) después se acopla con el éster boronato de

15 pirazol (XV) bajo las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas anteriormente para dar un compuesto de fórmula (I) en la que A-NR2R3 es un grupo acetonitrilo sustituido.

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Esquema 1

Entonces el compuesto acetonitrilo sustituido (XVI) puede reducirse en la 5 amina correspondiente (XVII) por tratamiento con un agente reductor adecuado tal como níquel de Raney y amoniaco en etanol.

La vía sintética mostrada en el Esquema 1 da lugar a compuestos amino de fórmula (I) en los que el grupo arilo o heteroarilo E está unido en la posición  del grupo A en relación al grupo amino. Para dar los compuestos amino de

10 fórmula (I) donde R1 está unido en la posición  en relación al grupo amino, pueden invertirse los grupos funcionales en los dos materiales de partida en la etapa de condensación de modo que se condense un compuesto de fórmula XE-CHO, donde X es bromo, cloro, yodo o un grupo triflato, con un compuesto de fórmula R1-CH2-CN, dando un derivado acrilonitrilo sustituido que, después se reduce en el derivado acetonitrilo correspondiente antes de acoplarse con el boronato de pirazol (XV) y de reducirse el grupo ciano en un grupo amino.

5 Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 está unido en la posición  en relación al grupo amino pueden prepararse por la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 2.

En el Esquema 2, el material de partida es un reactivo de Grignard aril-o heteroarilmetilo halo-sustituido (XVIII, X = bromo o cloro) que se hace reaccionar

10 con el nitrilo R1-CN en un éter en polvo tal como dietil éter para dar un intermedio imina (no mostrado), el cual se reduce para dar la amina (XIX) usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio. La amina (XIX) puede reaccionar con el éster boronato (XV) bajo las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas anteriormente para producir la amina (XX).

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Esquema 2

Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse a partir del compuesto nitrilo sustituido (XXI):

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donde PG es un grupo protector tal como un grupo tetrahidropiranilo. El nitrilo

5 (XXI) puede condensarse con un aldehído de fórmula R1-(CH2)r-CHO, en la que r es 0 ó 1, y el acrilonitrilo sustituido resultante posteriormente reducirse en el nitrilo sustituido correspondiente en condiciones análogas a las expuestas en el Esquema 1 anterior. El grupo protector PG puede después eliminarse por un método apropiado. El compuesto nitrilo posteriormente puede reducirse en la

10 amina correspondiente utilizando un agente reductor adecuado tal como se ha descrito anteriormente. El compuesto nitrilo (XXI) también puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R1-(CH2)r-MgBr bajo condiciones de reacción de Grignard convencionales, seguido de desprotección, para dar un compuesto

15 amino de la invención que tiene la estructura mostrada en la fórmula (XXII).

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En los procedimientos preparativos resumidos anteriormente, el acoplamiento del grupo arilo o heteroarilo E con el pirazol se consigue haciendo reaccionar un compuesto halo-pirazol o halo-arilo o -heteroarilo con un éster

20 boronato o ácido borónico en presencia de un catalizador de paladio y una base. Muchos boronatos adecuados para su uso en la preparación de compuestos de la invención están disponibles en el mercado, por ejemplo en Boron Molecular Limited de Noble Park, Australia, o en Combi-Blocks Inc, de San Diego, EEUU. Cuando los boronatos no están disponibles en el mercado, pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe en el artículo revisado de N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Por tanto, los boronatos pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de bromo correspondiente con un alquillitio tal como butillitio y después haciéndolo

5 reaccionar con un éster borato. El derivado éster boronato resultante puede, si se desea, hidrolizarse para dar el ácido bórico correspondiente.

Los compuestos de fórmula (I) donde el grupo A contiene un átomo de nitrógeno unido al grupo E pueden prepararse por procedimientos sintéticos bien conocidos a partir de los compuestos de fórmula (XXIII) o de una forma

10 protegida de los mismos. Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula (XV) (véase el Esquema 1) con un compuesto de fórmula Br-E-NH2 tal como 4bromoanilina.

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Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y E están conectados al mismo átomo de carbono pueden prepararse como se muestra en el Esquema

3.

imagen1

Esquema 3

En el Esquema 3, se condensa un compuesto aldehído (XXIV) en el que X es bromo, cloro, yodo o un grupo triflato con cianoacetato de etilo en presencia de una base para dar un intermedio éster cianoacrilato (XXV). La condensación se lleva a cabo típicamente en presencia de una base, preferiblemente no un hidróxido, tal como piperidina, calentando en condiciones de Dean Stark.

El intermedio cianoacrilato (XXV) después se hace reaccionar con un reactivo de Grignard R1MgBr adecuado para introducir el grupo R1 por adición de Michael al doble enlace carbono-carbono del grupo acrilato. La reacción de Grignard puede realizarse en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a baja temperatura, por ejemplo a aproximadamente 0ºC. El producto de la reacción de Grignard es el éster de ácido cianopropiónico (XXVI) y éste se somete a hidrólisis y descarboxilación para dar el derivado de ácido propiónico (XXVII). Las etapas de hidrólisis y descarboxilación pueden realizarse calentando en un medio ácido, por ejemplo en una mezcla de ácido sulfúrico y ácido acético.

El derivado de ácido propiónico (XXVII) se convierte en la amida (XXVIII) por reacción con una amina HNR2R3 en condiciones adecuadas para formar un enlace amida. La reacción de acoplamiento entre el derivado de ácido propiónico (XXVII) y la amina HNR2R3 se lleva a cabo preferentemente en presencia de un reactivo del tipo habitualmente usado en la formación de enlaces peptídicos. Ejemplos de dichos reactivos incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Sheehan y col., J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1-etil3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (mencionada en este documento como EDC o EDAC) (Sheehan y col., J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de acoplamiento basados en tales como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y agentes de acoplamiento basados en fosfonio tales como hexafluorofosfato de 1-benzo-triazoliloxi-tris(pirrolidin)fosfonio (PyBOP) (Castro y col., Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Los agentes de acoplamiento basados en carbodiimida se usan ventajosamente en combinación con 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (Konig y col., Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Los agentes de acoplamiento preferentes incluyen EDC (EDAC) y DCC en combinación con HOAt o HOBt.

La reacción de acoplamiento se lleva a cabo típicamente en un disolvente no acuoso aprótico tal como acetonitrilo, dioxano, dimetilsulfóxido, diclorometano, dimetilformamida o N-metilpirrolidina, o en un disolvente acuoso opcionalmente junto con uno o más co-disolventes miscibles. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o, cuando los reactivos son menos reactivos (por ejemplo en el caso de grupos de extracción de electrones que albergan anilinas con bajo contenido en electrones tales como grupos sulfonamida) a una temperatura apropiadamente elevada. La reacción puede realizarse en presencia de un base no interferente, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.

Cuando la amina HNR2R3 es amoniaco, la reacción de acoplamiento de amida puede realizarse usando 1,1'-carbonildiimidazol (CDl) para activar el ácido carboxílico antes de la adición de amoniaco.

Como alternativa, puede usarse un derivado reactivo de ácido carboxílico, por ejemplo un anhídrido o un cloruro de ácido. La reacción con un derivado reactivo tal como un anhídrido típicamente se consigue agitando la amina y el anhídrido a temperatura ambiente en presencia de una base tal como piridina.

La amida (XXVIII) puede convertirse en un compuesto de fórmula (XXX) (que corresponde a un compuesto de fórmula (I) en la que A tiene un sustituyente oxo al lado del grupo NR2R3) por reacción con un borato (XV) en condiciones de acoplamiento de Suzuki tal como se ha descrito anteriormente. La amida (XXX) posteriormente puede reducirse usando un agente reductor de hidruro tal como hidruro de litio y aluminio en presencia de cloruro de aluminio para dar una amina de fórmula (XXXI) (que corresponde a un compuesto de fórmula (I) en la que A es CH-CH2-CH2-). La reacción de reducción se realiza típicamente en un disolvente éter, por ejemplo dietil éter, bajo calentamiento hasta la temperatura de reflujo del disolvente.

En lugar de hacer reaccionar la amida (XXVIII) con el borato (XV), la amida, en su lugar, puede reducirse con hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio, por ejemplo en un disolvente éter a temperatura ambiente, para dar la amina (XXIX), que después se hace reaccionar con el borato (XV) bajo las condiciones de acoplamiento de Suzuki descritas anteriormente para dar la amina (XXX).

Para obtener el homólogo de la amina (XXIX) que contiene un grupo metileno menos, el ácido carboxílico (XXVII) puede convertirse en la azida por métodos convencionales y someterse a un reordenamiento de Curtius en presencia de un alcohol, tal como alcohol bencílico, para dar un carbamato (véase Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, de Jerry March, John Wiley & sons, 1992, páginas 1091-1092). El bencilcarbamato puede funcionar como un grupo protector para la amina durante la posterior etapa de acoplamiento de Suzuki y el grupo benciloxicarbonilo del grupo carbamato después puede eliminarse por métodos convencionales después de la etapa de acoplamiento. Como alternativa, el grupo bencilcarbamato puede tratarse con un agente reductor hidruro tal como hidruro de litio y aluminio para dar un compuesto en el que NR2R3 es un grupo metilamino en lugar de un grupo amino.

Los compuestos intermedios de fórmula (X) donde el grupo X es un átomo de cloro, bromo o yodo y A es un grupo CH-CH2-pueden prepararse por aminación reductora de un compuesto aldehído de fórmula (XXXII):

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5

con una amina de fórmula HNR2R3 en condiciones convencionales de aminación reductora, por ejemplo en presencia de cianoborohidruro sódico en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol.

El compuesto aldehído (XXXII) puede obtenerse por oxidación del alcohol

10 correspondiente (XXXIII) usando, por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin (véase Dess, D.B.; Martin, J.C. J. Org. Soc., 1983, 48, 4155 y Organic Syntheses, Vol. 77, 141).

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Los compuestos de fórmula (I) en la que A, N y R2 juntos forman un grupo

15 cíclico pueden formarse por acoplamiento de Suzuki de un compuesto borato de fórmula (XV) con un intermedio cíclico de fórmula (XXXIV) o un derivado N-protegido del mismo.

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Los intermedios cíclicos de fórmula (XXXIV), en la que R1 es un grupo

20 arilo tal como un grupo fenilo opcionalmente sustituido, pueden formarse por alquilación de Friedel Crafts de un compuesto arilo R1-H con un compuesto de fórmula (XXXV):

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La alquilación se lleva a cabo típicamente en presencia de un ácido de

Lewis tal como cloruro de aluminio a una temperatura reducida, por ejemplo de

menos de 5ºC.

Se ha descubierto que la reacción de Friedel Crafts es de aplicabilidad general para la preparación de un intervalo de intermedios de fórmula (X). Por consiguiente, en un método general para preparar los compuestos de fórmula (X), un compuesto de fórmula (LXX):

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10 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1-H en condiciones de alquilación de Friedel Crafts, por ejemplo en presencia de un haluro de aluminio (por ejemplo AICl3). En un método adicional para la preparación de un compuesto de fórmula

(I) en la que el grupo NR2R3 está unido a un grupo CH2 del grupo A, puede

15 acoplarse un aldehído de fórmula (XXXVI) con una amina de fórmula HNR2R3 bajo condiciones de aminación reductora tal como se ha descrito anteriormente. En las fórmulas (XXXVI) y (XXXVII), A' es el resto del grupo A -es decir, los restos A' y CH2 juntos forman el grupo A. El aldehído (XXXVII) puede formarse por oxidación del alcohol correspondiente usando, por ejemplo, peryodinano de

20 Dess-Martin.

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También puede usarse un procedimiento de alquilación de Friedel Crafts del tipo descrito anteriormente para la síntesis de los intermedios de fórmula

(XXXIV) con el fin de obtener intermedios de fórmula (X) en la que X es bromo. Se muestra un ejemplo de dicho procedimiento en el Esquema 4.

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Esquema 4

El material de partida para la vía sintética mostrada en el Esquema 4 es el epóxido (XXXVIII), que puede obtenerse en el mercado o puede prepararse 10 por métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo por reacción del aldehído Br-E-CHO con yoduro de trimetilsulfonio. El epóxido

(XXXVIII) se hace reaccionar con una amina HNR2R3 en condiciones adecuadas para la reacción de apertura de anillo con el epóxido para dar un compuesto de fórmula (XXXIX). La reacción de apertura de anillo puede realizarse en un

15 disolvente polar tal como etanol a temperatura ambiente u opcionalmente con calentamiento leve, y típicamente con un gran exceso de la amina. La amina (XXXIX) después se hace reaccionar con un compuesto arilo R1H, típicamente un compuesto fenilo, capaz de tomar parte en una alquilación de Friedel Crafts (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry

20 March, páginas 534-542). Por tanto, la amina de fórmula (XXXIX) típicamente se hace reaccionar con el compuesto arilo R1H en presencia de un catalizador de cloruro de aluminio a o aproximadamente a temperatura ambiente. Cuando el compuesto arilo R1H es un líquido, por ejemplo como en el caso de un metoxibenceno (por ejemplo anisol) o un halobenceno tal como clorobenceno, el

25 compuesto arilo puede servir como disolvente. Por lo demás, puede usarse un disolvente menos reactivo tal como nitrobenceno. La alquilación de Friedel Crafts del compuesto R1H con la amina (XXXIX) da un compuesto de fórmula

(XL) que corresponde a un compuesto de fórmula (X) en la que X es bromo y A es CHCH2.

El intermedio hidroxi (XXXIX) en el Esquema 4 también puede usarse para preparar compuestos de fórmula (X) en los que el átomo de carbono del grupo enlazador de hidrocarburo A adyacente al grupo R1 está remplazado por

5 un átomo de oxígeno. Por tanto, el compuesto de fórmula (XXXIX), o un derivado N-protegido del mismo (en el que R2 o R3 son hidrógeno) puede hacerse reaccionar con un compuesto fenólico de fórmula R1-OH bajo condiciones de alquilación de Mitsunobu, por ejemplo en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina. La reacción se lleva a cabo

10 típicamente en un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano a una temperatura moderada tal como temperatura ambiente. Un uso adicional del intermedio hidroxi (XXXIX) es para la preparación del compuesto fluoro correspondiente. Por tanto, el grupo hidroxi puede remplazarse por flúor por reacción con un complejo piridina:fluoruro de

15 hidrógeno (reactivo de Olah). El intermedio fluorado después se somete a una reacción de acoplamiento de Suzuki para dar un compuesto de fórmula (I) con un grupo hidrocarburo fluorado A. Como alternativa podría prepararse un compuesto fluorado de fórmula (I) acoplando primero el intermedio hidroxi (XXXIX), o una forma protegida del mismo, con un ácido pirazol-bórico o

20 boronato en condiciones de Suzuki y después remplazando el grupo hidroxi en el compuesto de fórmula (I) resultante con flúor usando complejo de piridina:fluoruro de hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) en los que el resto:

25 es un grupo:

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en el que A'' es el grupo hidrocarburo del grupo A, pueden prepararse por la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 5.

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Esquema 5

Como se muestra en el Esquema 5, el aldehído (XXIV) se hace

5 reaccionar con un reactivo de Grignard R1MgBr en condiciones convencionales de Grignard para dar el alcohol secundario (XLI). El alcohol secundario después puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (XLII) en la que R2' y R3' representan los grupos R2 y R3 o un grupo protector de amina, A" es el resto del grupo A y X' representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente.

10 El grupo protector de amina puede ser, por ejemplo, un grupo ftaloílo, en cuyo caso NR2'R3' es un grupo ftalimido. Cuando X' es un grupo hidroxilo, la reacción entre el compuesto (XLI) y

(XLII) puede adoptar la forma de una reacción de condensación catalizada con ácido toluensulfónico. Como alternativa, cuando X' es un grupo saliente tal como

15 halógeno, el alcohol (XLI) primero puede tratarse con una base fuerte tal como hidruro sódico para formar el alcoholato, que después se hace reaccionar con el compuesto (XLII).

El compuesto resultante de fórmula (XLIII) después se somete a una reacción de acoplamiento de Suzuki con el reactivo borato de pirazol (XV) en condiciones típicas de acoplamiento de Suzuki del tipo descrito anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (XLIV). El grupo protector después puede eliminarse del grupo amina protegido NR2'R3' para dar un compuesto de fórmula (I).

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10 en el que A'' es el resto hidrocarburo del grupo A, pueden prepararse por la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 6.

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Esquema 6

El material de partida en el Esquema 6 es el compuesto cloroacilo (XLV) que puede prepararse por métodos de la bibliografía (por ejemplo el método descrito en J. Med. Chem., 2004, 47, 3924-3926) o métodos análogos a los mismos. El compuesto (XLV) se convierte en el alcohol secundario (XLVI) por reducción con un agente reductor hidruro tal como borohidruro sódico en un disolvente polar tal como agua/tetrahidrofurano.

El alcohol secundario (XLVI) después puede hacerse reaccionar con un compuesto fenólico de fórmula R1-OH en condiciones de alquilación de Mitsunobu, por ejemplo en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina, tal como se ha descrito anteriormente, para dar el compuesto aril éter (XLVII).

El átomo de cloro del compuesto aril éter (XLVII) después se desplaza por reacción con una amina HNR2R3 para dar un compuesto de fórmula (XLVIII). La reacción de desplazamiento nucleófilo puede realizarse calentando la amina con el aril éter en un disolvente polar tal como un alcohol a una temperatura elevada, por ejemplo aproximadamente a 100ºC. El calentamiento puede conseguirse ventajosamente usando un calentador de microondas. La amina resultante (XLVIII) después puede someterse a un procedimiento de acoplamiento de Suzuki con un borato de fórmula (XV) tal como se ha descrito anteriormente para dar el compuesto (XLIX).

En una variación en la secuencia de reacción mostrada en el Esquema 6, el alcohol secundario (XLVI) puede someterse a una reacción de desplazamiento nucleófilo con una amina HNR2R3 antes de introducir el grupo R1 mediante la reacción de formación de éter de Mitsunobu.

Otra vía para compuestos de fórmula (I) en la que E y R1 están unidos al mismo átomo de carbono en el grupo A se ilustra en el Esquema 7.

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Esquema 7

En el Esquema 7, un ácido pirazolilbórico N-protegido (L) se hace

5 reaccionar en condiciones de acoplamiento de Suzuki con el compuesto ciano X-E-CN en el que X es típicamente un halógeno tal como bromo o cloro. El grupo protector PG en la posición 1 del anillo pirazol puede ser, por ejemplo, un grupo trifenilmetilo (tritilo). El ácido bórico (L) puede prepararse usando el método descrito en el documento EP 1382603 o métodos análogos al mismo.

10 El nitrilo resultante (LI) después puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard R1-MgBr para introducir el grupo R1 y formar la cetona (LII). La cetona (LII) se convierte en la enamina (LIV) por reacción con la difenilfosfinoilmetilamina (LIII) en presencia de una base fuerte tal como alquillitio, particularmente butillitio.

La enamina (LIV) después se somete a hidrogenación sobre un catalizador paladio/carbono para reducir el doble enlace de la enamina y eliminar el grupo 1-fenetilo. Cuando el grupo protector PG es un grupo tritilo, la

5 hidrogenación también elimina el grupo tritilo, produciendo así un compuesto de fórmula (LV).

Como alternativa, la enamina (LIV) puede reducirse con un agente reductor hidruro en las condiciones descritas en Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1309-1316 y someterse a separación quiral. La eliminación del grupo

10 protector 2-fenetilo y del grupo protector PG después da una forma ópticamente activa del compuesto de fórmula (LV). Los intermedios de fórmula (X) en la que A y R2 se unen para formar un anillo que contiene un átomo de oxígeno pueden prepararse por el método general ilustrado en el Esquema 8.

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Esquema 8

En el Esquema 8, una cetona (LVI) se hace reaccionar con yoduro de trimetilsulfonio para formar el epóxido (LVII). La reacción se realiza típicamente en presencia de una base hidruro tal como hidruro sódico en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido.

5 El epóxido (LVII) se somete a una reacción de apertura de anillo con etanolamina en presencia de una base no interferente tal como trietilamina en un disolvente polar tal como un alcohol (por ejemplo isopropanol), habitualmente con calentamiento suave (por ejemplo hasta aproximadamente 50ºC). El alcohol secundario resultante después se cicla para formar el anillo morfolina por

10 tratamiento con ácido sulfúrico concentrado en un disolvente tal como diclorometano etanólico. El intermedio morfolina (LIX) después puede hacerse reaccionar con el borato (XV) en condiciones de acoplamiento de Suzuki para dar el compuesto de fórmula (LX), que corresponde a un compuesto de fórmula (I) en la que A

15 NR2R3 forma un grupo morfolina. En lugar de hacer reaccionar el epóxido (LVII) con etanolamina, en su lugar puede hacerse reaccionar con mono o dialquilaminas, proporcionando así una vía a los compuestos que contienen el resto:

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20 Los compuestos en los que R2 y R3 son ambos hidrógeno pueden prepararse haciendo reaccionar el epóxido (LVII) con ftalimida de potasio en un disolvente polar tal como DMSO. Durante la etapa de acoplamiento de Suzuki, el grupo ftalimida puede experimentar una hidrólisis parcial para dar el ácido ftalámico correspondiente, que puede escindirse usando hidrazina para dar el

25 grupo amino NH2. Como alternativa, el ácido ftalámico puede volver a ciclarse en la ftalimida usando un reactivo de formación de amida convencional y el grupo ftaloílo después puede eliminarse usando hidrazina para dar la amina. Se ilustra una vía sintética adicional para los compuestos de fórmula (I) en la que A y NR2R3 se combinan para formar un grupo cíclico en el Esquema 9.

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Esquema 9

En el Esquema 9, el material de partida (LXI) es típicamente un di

5 aril/heteroaril-metano en el que uno o ambos grupos arilo/heteroarilo son capaces de estabilizar o facilitar la formación de un anión formado en el grupo metileno entre E y R1. Por ejemplo, R1 puede ser ventajosamente un grupo piridina. El material de partida (LXI) se hace reaccionar con la bis-2cloroetilamina N-protegida (LXII) en presencia de una base fuerte no interferente

10 tal como hexametildisilazida sódica, en un disolvente polar tal como tetrahidrofurano, a una temperatura reducida (por ejemplo aproximadamente a 0ºC) para dar el intermedio cíclico N-protegido (LXIII). El grupo protector puede ser cualquier grupo protector de amina convencional tal como un grupo Boc. Después de la ciclación, el intermedio (LXIII) se acopla a un borato de fórmula

15 (XV) en condiciones de acoplamiento de Suzuki y después se desprotege para dar el compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) en la que el resto:

es un grupo:

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siendo "Alk" un grupo alquilo pequeño tal como metilo o etilo pueden formarse

por la vía sintética ilustrada en el Esquema 10.

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Esquema 10

5 En el Esquema 10, se esterifica un ácido carboxílico de fórmula (LXIV) por tratamiento con metanol en presencia de un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico. El éster (LXV) después se hace reaccionar con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio (LDA) y un yoduro de alquilo tal como yoduro de metilo a temperatura reducida (por ejemplo entre 0ºC y -78ºC). El éster

10 ramificado (LXVI) después se hidroliza en el ácido (LXVII) y se acopla con una amina HNR2R3 en condiciones de formación de amida convencionales del tipo descrito anteriormente. La amida (LXVIII) después puede reducirse en la amina

(LXIX) usando hidruro de litio y aluminio, y la amina (LXIX) después puede hacerse reaccionar con un borato de pirazol o ácido borónico en condiciones de 15 acoplamiento de Suzuki para dar un compuesto de fórmula (I).

Una vez formados, muchos compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de fórmula (I) usando interconversiones de grupos funcionales convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde NR2R3 forma parte de un grupo nitrilo pueden reducirse en la amina correspondiente. Los compuestos en los que NR2R3 es un grupo NH2 pueden convertirse en la alquilamina correspondiente por alquilación reductora, o en un grupo cíclico. Los compuestos en los que R1 contiene un átomo de halógeno tal como cloro o bromo pueden usarse para introducir un grupo arilo o heteroarilo sustituyente en el grupo R1 mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki. En los siguientes ejemplos pueden encontrarse ejemplos adicionales de interconversiones de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I). Pueden encontrarse ejemplos adicionales de interconversiones de grupos funcionales y reactivos y condiciones para realizar tales conversiones en, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ª edición, 119, Wiley Interscience, Nueva York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), y Organic Syntheses, Volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8).

En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en una zona no deseada de la molécula. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3ª Edición; John Wiley y Sons, 1999).

Un grupo hidroxilo puede protegerse, por ejemplo, como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo como: un t-butil éter; un bencil, benzhidril (difenilmetil), o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter; o un acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc). Un grupo aldehído o cetona puede protegerse, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2) por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido. Un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo como: una metilamida (NHCO-CH3); una benciloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una tbutoxiamida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxiamida (NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxiamida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxiamida (-NH-Nvoc), como una 2trimetilsililetiloxiamida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NH-Troc), como una aliloxiamida (-NH-Alloc) o como una 2-(fenilsulfonil)etiloxiamida (-NH-Psec). Otros grupos protectores para aminas, tales como aminas cíclicas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen grupos toluensulfonilo (tosilo) y metanosulfonilo (mesilo) y grupos bencilo tales como un grupo parametoxibencilo (PMB). Un grupo ácido carboxílico puede protegerse como un éster, por ejemplo, como: un alquil(C1-7) éster (por ejemplo un metil éster; un tbutil éster); un haloalquil(C1-7) éster (por ejemplo un trihaloalquil(C1-7) éster); un trialquil(C1-7)sililalquil(C1-7) éster; o un aril(C5-20)alquil(C1-7) éster (por ejemplo un bencil éster; un nitrobencil éster); o como una amida, por ejemplo, como una metilamida. Un grupo tiol puede protegerse, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo como: un bencil tioéter; un acetamidometil éter (-SCH2NHC(=O)CH3).

La posición 1(H) del grupo pirazol en los compuestos de fórmula (I) o sus precursores puede protegerse con diversos grupos, seleccionándose el grupo protector de acuerdo con la naturaleza de las condiciones de reacción a las que se expone el grupo. Ejemplos de grupos protectores para el N-H de pirazol incluyen grupos tetrahidropiranilo, bencilo y 4-metoxibencilo.

Muchos de los intermedios químicos descritos anteriormente son nuevos y dichos nuevos intermedios forman un aspecto adicional de la invención.

Formulaciones Farmacéuticas

Aunque es posible administrar solo el compuesto activo, es preferible presentarlo en forma de una composición farmacéutica (por ejemplo como una formulación) que comprenda al menos un compuesto activo de la invención junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, tampones, estabilizadores, conservantes, lubricantes u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los especialistas en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.

Por tanto, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, como se ha definido anteriormente, y métodos para fabricar una composición farmacéutica que comprenden mezclar al menos un compuesto activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más vehículos, excipientes, tampones, adyuvantes, estabilizadores u otros materiales farmacéuticamente aceptables, como se describe en este documento.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están dentro del alcance del sensato juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto (por ejemplo un ser humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, en proporción con un índice beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.

Por consiguiente, en un aspecto adicional la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y subgrupos de la misma, como se define en este documento, en forma de composiciones farmacéuticas.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando se pretenden composiciones para la administración parenteral, pueden formularse para la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para suministro directo en un órgano o tejido diana por inyección, infusión u otro medio de suministro.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas o viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso.

Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos, gránulos o comprimidos estériles.

En una realización preferente de la invención, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración i.v., por ejemplo por inyección o infusión.

En otra realización preferente, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para administración subcutánea (s.c.).

Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, grageas, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches y parches bucales.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I) pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas, véase por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EEUU.

Por tanto, las composiciones en comprimidos pueden contener una dosificación unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte tal como un azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente derivado no de azúcar tal como carbonato sódico, fosfato cálcico, carbonato cálcico o una celulosa o derivado de la misma tal como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes convenciones tales como agentes aglutinantes y de granulación como polivinilpirrolidona, disgregantes (por ejemplo polímeros reticulantes hinchables tales como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo estearatos), conservantes (por ejemplo parabenos), antioxidantes (por ejemplo BHT), agentes tampó (por ejemplo tampones fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no tienen que analizarse en detalle aquí.

Las formulaciones en cápsulas pueden ser de la variedad de gelatina dura o gelatina blanda y pueden contener el componente activo en forma sólida, semi-sólida o líquida. Las cápsulas de gelatina pueden formarse a partir de gelatina animal o equivalentes sintéticos o derivados vegetales de la misma.

Las formas de dosificación sólidas (por ejemplo comprimidos, cápsulas etc.) pueden estar recubiertas o no recubiertas, pero típicamente tienen un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento de película protectora (por ejemplo una cera o barniz) o un recubrimiento de control de la liberación. El recubrimiento (por ejemplo un polímero tipo Eudragit™) puede estar diseñado para liberar el componente activo en una localización deseada dentro del tracto gastrointestinal. Por tanto, el recubrimiento puede seleccionarse para que se degrade en ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, de modo que se libera selectivamente el compuesto en el estómago o en el íleon o duodeno.

En lugar de, o además de, un recubrimiento, el fármaco puede presentarse en una matriz sólida que comprende un agente de control de la liberación, por ejemplo un agente de retardo de la liberación que puede estar adaptado para liberar selectivamente el compuesto en condiciones de acidez o alcalinidad variables en el tracto gastrointestinal. Como alternativa, el material de matriz o el recubrimiento de retardo de la liberación puede adoptar la forma de un polímero erosionable (por ejemplo un polímero de anhídrido maleico) que se erosiona de forma sustancialmente continua según la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal. Como alternativa adicional, el compuesto activo puede formularse en un sistema de suministro que proporciona control osmótico de la liberación del compuesto. Las formulaciones de liberación osmótica y otras formulaciones de liberación retardada o liberación sostenida pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica.

Las composiciones de uso tópico incluyen pomadas, cremas, pulverizaciones, parches, geles, gotas líquidas e insertos (por ejemplo insertos intraoculares). Dichas composiciones pueden formularse de acuerdo con métodos conocidos.

Las composiciones para la administración parenteral se presentan típicamente en forma de soluciones o suspensiones finas acuosas u oleosas estériles, o pueden proporcionarse en forma de un polvo estéril finamente dividido para componerse extemporáneamente con agua estéril para inyección.

Ejemplos de formulaciones para la administración rectal o intravaginal incluyen óvulos y supositorios que pueden formarse, por ejemplo, a partir de un material moldeable o ceroso conformable que contiene el compuesto activo.

Las composiciones para la administración por inhalación pueden adoptar la forma de composiciones en polvo inhalables o pulverizaciones líquidas o en polvo, y pueden administrarse en forma convencional usando dispositivos inhaladores de polvos o dispositivos dosificadores de aerosol. Dichos dispositivos son bien conocidos. Para su administración por inhalación, las formulaciones en polvo típicamente comprenden el compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido inerte tal como lactosa.

Los compuestos de la invención generalmente se presentarán en forma de dosificación unitaria y, por tanto, típicamente contendrá suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral puede contener de 1 nanogramo a 2 miligramos, por ejemplo de 0,1 miligramos a 2 gramos de ingrediente activo, más habitualmente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo de 50 miligramos a 500 miligramos o de 0,1 miligramos a 2 miligramos.

El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para conseguir el efecto terapéutico deseado.

Actividad Inhibidora de Proteína-Quinasa

La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la proteína-quinasa A y la proteína-quinasa B puede medirse mediante los ensayos expuestos en los siguientes ejemplos y el nivel de actividad mostrada por un compuesto dado puede definirse en términos del valor IC50. Los compuestos preferentes de la presente invención son compuestos que tienen un valor IC50 inferior a 1 M, más preferiblemente inferior a 0,1 M, frente a la proteínaquinasa B.

Usos Terapéuticos

Prevención o Tratamiento de Trastornos Proliferativos

Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la proteína-quinasa A y la proteína-quinasa B. Por tanto, se espera que sean útiles para proporcionar un medio para prevenir el crecimiento de o para inducir la apoptosis de neoplasias. Por tanto, se prevé que los compuestos demostrarán utilidad en el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. En particular, tumores con deleciones o mutaciones inactivadoras en PTEN o pérdida de la expresión de PTEN o reordenamientos en el gen TCL-1 (células linfocíticas T) pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de PKB. Tumores que tienen otras anormalidades que conducen a una señal regulada positivamente de la vía PKB también pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de PKB. Ejemplos de dichas anormalidades incluyen, aunque sin limitación, sobre-expresión de una o más subunidades de PI3K, sobre-expresión de una o más isoformas de PKB o mutaciones en PI3K, PDK1 o PKB que conducen a un aumento en la actividad basal de la enzima en cuestión, o la regulación positiva

o sobre-expresión o activación mutacional de un receptor de un factor de crecimiento tal como un factor de crecimiento seleccionado de entre las familias del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), el receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1 (IGF-1R) y el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR).

También se prevé que los compuestos de la invención serán útiles para tratar otras afecciones resultantes de trastornos de la proliferación o supervivencia tales como infecciones víricas y enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo. La PKB desempeña una importante tarea en el mantenimiento de la supervivencia de las células inmunes durante una respuesta inmune y, por tanto, los inhibidores de PKB podrían ser particularmente beneficiosos en trastornos inmunes, incluyendo afecciones autoinmunes.

Por nto, los inhibidores de PKB podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que existe un trastorno de la proliferación, la apoptosis o la diferenciación.

Los inhibidores de PKB también pueden ser útiles en enfermedades resultantes de la resistencia e insensibilidad a la insulina y de la alteración del almacenamiento de glucosa, energía y grasa, tales como la enfermedad metabólica y la obesidad.

Ejemplos de cánceres que pueden inhibirse incluyen, aunque sin limitación, carcinomas, por ejemplo carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), renal, epidérmico, hepático, pulmonar, por ejemplo adenocarcinoma, cáncer pulmonar microcítico y carcinomas pulmonares macrocíticos, de esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, por ejemplo carcinoma pancreático exocrino, de estómago, cuello del útero, endometrio, tiroides, próstata o piel, por ejemplo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de tipo linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de tipo mieloide, por ejemplo leucemias miolegénicas agudas y crónicas, síndrome de mielodisplasia o leucemia de promielocitos; cáncer folicular de tiroides; tumores de origen mesenquimático, por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoacantoma; cáncer folicular de toriodes; o sarcoma de Kaposi.

Por tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o afección que comprende el crecimiento celular anormal, la enfermedad o afección que comprende el crecimiento celular anormal en una realización es un cáncer.

Subconjuntos particulares de cánceres incluyen cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer escamoso y carcinomas pulmonares macrocíticos.

Un subconjunto adicional de cánceres incluye cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer endometrial y glioma.

También es posible que algunos inhibidores de proteína-quinasa B puedan usarse en combinación con otros agentes anti-cancerosos. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un inhibidor que induce la apoptosis con otro agente que actúa mediante un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular tratando así dos de los rasgos característicos del desarrollo del cáncer. Ejemplos de dichas combinaciones se exponen a continuación.

Trastornos Inmunes

Los trastornos inmunes para los que pueden ser beneficiosos los inhibidores de PKA y PKB incluyen, aunque sin limitación, afecciones autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada de forma autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune, reacciones de hipersensibilidad en eccema, asma, COPD, rinitis y enfermedad del tracto respiratorio superior.

Otros Usos Terapéuticos

La PKB desempeña un papel en la apoptosis, la proliferación, la diferenciación y, por tanto, los inhibidores de PKB también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades diferentes de cáncer y aquellas asociadas con la disfunción inmune: infecciones víricas, por ejemplo herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis, adenovirus, VIH, HPV, HCV y HCMV; prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados por VIH; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertrofia cardiaca, reestenosis, aterosclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, lesión isquémica asociada a infartos de miocardio, apoplejía y lesión por reperfusión, enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales.

Métodos de Tratamiento

Se prevé que los compuestos de fórmula (I) serán útiles en la profilaxis o el tratamiento de un rango de patologías o afecciones mediadas por la proteínaquinasa A y/o la proteína-quinasa B. Ejemplos de dichas patologías y afecciones se han expuesto anteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) generalmente se administran a un sujeto que necesite dicha administración, por ejemplo un paciente humano o animal, preferiblemente un ser humano.

Los compuestos típicamente se administrarán en cantidades que son terapéutica o profilácticamente útiles y que generalmente son no tóxicas. Sin embargo, en ciertas situaciones (por ejemplo en el caso de enfermedades que amenazan la vida), los beneficios de administrar un compuesto de fórmula (I) pueden tener más peso que las desventajas de cualquier efecto tóxico o efecto secundario, en cuyo caso puede considerarse deseable administrar los compuestos en cantidades que están asociadas a un grado de toxicidad.

Los compuestos pueden administrarse durante un periodo prolongado para mantener los efectos terapéuticos beneficiosos o pueden administrarse durante un corto periodo solamente. Como alternativa, pueden administrarse de un modo pulsátil.

Una dosis diaria típica del compuesto puede estar en el intervalo de 100 picogramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, típicamente de 10 nanogramos a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal, más típicamente de 1 microgramo a 10 miligramos, aunque pueden administrarse dosis mayores

o inferiores cuando sea necesario. Finalmente, la cantidad de compuesto administrada estará en proporción con la naturaleza de la enfermedad o la afección fisiológica que se está tratando y será al juicio del médico.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como único agente terapéutico o pueden administrarse en terapia de combinación con uno o más compuestos diferentes para el tratamiento de una patología particular, por ejemplo una enfermedad neoplásica tal como un cáncer como se ha definido anteriormente en este documento. Ejemplos de otros agentes terapéuticos o tratamientos que pueden administrarse juntos (sea de forma concurrente o a diferentes intervalos de tiempo) con los compuestos de fórmula (I) incluyen, aunque sin limitación:  Inhibidores de topoisomerasa I  Antimetabolitos  Agentes dirigidos a tubulina  Agentes de unión a ADN e inhibidores de la topoisomerasa II  Agentes alquilantes  Anticuerpos monoclonales  Anti-hormonas  Inhibidores de la transducción de señales  Inhibidores del proteasoma  Metil-transferasas del ADN  Citoquinas y retinoides  Radioterapia

Para el caso de inhibidores de la proteína-quinasa A o la proteína-quinasa B combinados con otras terapias, los dos o más tratamientos pueden darse en programas de dosis individualmente variables y mediante diferentes vías.

Cuando el compuesto de fórmula (I) se administra en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes, los compuestos pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Cuando se administran secuencialmente, pueden administrarse a intervalos muy poco espaciados (por ejemplo durante un periodo de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo separados en 1, 2, 3, 4 o más horas, o incluso separados por periodos más largos cuando sea necesario), siendo proporcional el régimen de dosificación preciso con las propiedades del agente o agentes terapéuticos.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse junto con tratamientos no quimioterapéuticos tales como radioterapia, terapia fotodinámica, terapia génica; cirugía y dietas controladas.

Para su uso en una terapia de combinación con otro agente quimioterapéutico, el compuesto de fórmula (I) y uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos diferentes pueden, por ejemplo, formularse juntos en una forma de dosificación que contiene dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos. En una alternativa, los agentes terapéuticos individuales pueden formularse por separado y presentarse juntos en forma de un kit, opcionalmente con instrucciones para su uso.

El especialista en la técnica sabrá por su conocimiento general los regímenes de dosificación y terapias de combinación a usar.

Métodos de Diagnóstico

Antes de la administración de un compuesto de fórmula (I) puede examinarse un paciente para determinar si una enfermedad o afección que el pacientes está o puede estar padeciendo sería susceptible al tratamiento con un compuesto que tiene actividad contra la proteína-quinasa A y/o la proteínaquinasa B.

Por ejemplo, puede analizarse una muestra biológica tomada de un paciente para determinar si una afección o enfermedad, tal como cáncer, que el paciente está o puede estar padeciendo se caracteriza por una anormalidad genética o por una expresión anormal de proteínas que conduce a una regulación positiva de PKA y/o PKB o a sensibilización de una vía para la actividad normal de PKA y/o PKB, o a regulación positiva de un componente de transducción de señales corriente arriba de PKA y/o PKB tal como, en el caso de PKB, PI3K, el receptor GF y PDK 1 y 2.

Como alternativa, puede analizarse una muestra biológica tomada de un paciente para la pérdida de un regulador negativo o supresor de la vía PKB tal como PTEN. En el presente contexto, el término "pérdida" abarca la deleción de un gen que codifica el regulador o supresor, el truncamiento del gen (por ejemplo por mutación), el truncamiento del producto transcrito del gen o la inactivación del producto transcrito (por ejemplo por mutación puntual) o el secuestro por otro producto génico.

El término regulación positiva incluye la expresión elevada o sobre-expresión, incluyendo amplificación génica (es decir múltiples copias del gen) y expresión aumentada por un efecto transcripcional, e hiperactividad y activación, incluyendo activación de mutaciones. Por tanto, el paciente puede someterse a un ensayo de diagnóstico para detectar una característica marcadora de la regulación positiva de PKA y/o PKB. El término diagnóstico incluye exploración. Por marcador se incluyen marcadores genéticos incluyendo, por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar mutaciones de PKA y/o PKB. El término marcador también incluye marcadores que son característicos de regulación positiva de PKA y/o PKB, incluyendo actividad enzimática, niveles enzimáticos, estado enzimático (por ejemplo fosforilado o no) y niveles de ARNm de las proteínas mencionadas anteriormente.

Los ensayos de diagnóstico y exploraciones anteriores típicamente se realizan sobre una muestra biológica seleccionada de entre muestras de biopsia de tumor, muestras sanguíneas (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales desprendidas), biopsias de deposiciones, esputo, análisis de cromosomas, fluido pleural, fluido peritoneal u orina.

La identificación de un individuo que lleva una mutación en PKA y/o PKB

o un reordenamiento de TCL-1 o una pérdida de expresión de PTEN puede significar que el paciente sería particularmente adecuado para el tratamiento con un inhibidor de PKA y/o PKB. Preferentemente los tumores se exploran para la presencia de una variante de PKA y/o PKB antes del tratamiento. El proceso de exploración típicamente implicará la secuenciación directa, análisis de microseries de oligonucleótidos o un anticuerpo específico de mutante.

Los métodos para la identificación y análisis de mutaciones y regulación positiva de proteínas son conocidos por los especialistas en la técnica. Los métodos de exploración podrían incluir, aunque sin limitación, métodos convencionales tales como reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridación in situ.

En la exploración por RT-PCR, se evalúa el nivel de ARNm en el tumor creando una copia de ADNc del ARNm seguido de amplificación del ADNc por PCR.

Los métodos de amplificación por PCR, la selección de los cebadores y las condiciones para la amplificación son conocidos por los especialistas en la técnica. Las manipulaciones del ácido nucleico y la PCR se realizan por métodos convencionales, tal como se describe por ejemplo, en Ausubel, F.M. y col., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.,

o Innis, M.A. y col., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que implican técnicas de ácido nucleico también se describen en Sambrook y col., 2001, 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Como alternativa, puede usarse un kit disponible en el mercado para RT-PCR (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals), o la metodología expuesta en las patentes de Estados Unidos 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864, y 6.218.529 e incorporadas en este documento como referencia.

Un ejemplo de técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm sería la hibridación in situ de fluorescencia (FISH) (véase Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649).

Generalmente, la hibridación in situ comprende las siguientes etapas principales: (1) fijación del tejido a analizar; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana y para reducir la unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos con el ácido nucleico en la estructura o tejido biológico; (4) lavados post-hibridación para retirar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas usadas en dichas aplicaciones típicamente se marcan, por ejemplo, con radioisótopos o marcadores fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo de aproximadamente 50, 100, ó 200 nucleótidos a aproximadamente 1.000 o más nucleótidos, para posibilitar la hibridación específica con el o los ácidos nucleicos diana en condiciones rigurosas. Los métodos convencionales para realizar FISH se describen en Ausubel, F.M. y col., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview de John M. S. Bartlett en Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2ª ed.; ISBN: 1-59259760-2; marzo de 2004, pág. 077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine.

Como alternativa, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm pueden ensayarse por inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, transferencia Western, electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citrometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos de sitio. Los especialistas en la técnica reconocerán que todas estas técnicas bien conocidas para la detección de la regulación positiva de PKB o para la detección de variantes de PKB podrían ser aplicables en el presente caso.

Por tanto, todas estas técnicas también podrían usarse para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con inhibidores de PKA y/o PKB.

Por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, se ha descubierto que PKB beta está regulada positivamente en el 10 -40% de los cánceres de ovario y páncreas (Bellacosa y col. 1995, Int. J. Cancer 64, 280 -285; Cheng y col. 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan y col. 2000, Oncogene 19, 2324 -2330). Por tanto, se prevé que los inhibidores de PKB, y en particular los inhibidores de PKB beta, pueden usarse para tratar cánceres de ovario y páncreas.

La PKB alfa está amplificada en cáncer humano gástrico, de próstata y de mama (Staal 1987, PNAS 84, 5034 -5037; Sun y col. 2001, Am. J. Pathol. 159, 431 -437). Por tanto, se prevé que los inhibidores de PKB, y en particular los inhibidores de PKB alfa, pueden usarse para tratar el cáncer humano gástrico, de próstata y de mama.

Se ha observado una actividad PKB gamma aumentada en líneas celulares de mama y próstata independientes de esteroides (Nakatani y col. 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 -21532). Por tanto, se prevé que los inhibidores de PKB, y en particular los inhibidores de PKB gamma, pueden usarse para tratar cánceres de mama y próstata independientes de esteroides.

PARTE EXPERIMENTAL

La invención se ilustrará ahora, aunque sin limitación, en referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes procedimientos y ejemplos.

Los materiales de partida para cada uno de los procedimientos descritos a continuación están disponibles en el mercado salvo que se indique de otra manera.

En los ejemplos, los compuestos preparados se caracterizaron por cromatografía líquida, espectroscopía de masas y espectroscopía de resonancia magnética nuclear 1H usando los sistemas y condiciones de funcionamiento expuestos a continuación.

Los espectros de resonancia magnética de protones (1H-RMN) se registraron en un instrumento Bruker A V400 que funciona a 400,13 MHz, en Me-d3-OD a 27ºC salvo que se indique de otra manera y se presentan del siguiente modo: desplazamiento químico /ppm (cantidad de protones, multiplicidad donde s=singlete, d=doblete, t=triplete, c=cuadruplete, m=multiplete, a=ancho). El disolvente prótico residual MeOH (H = 3,31 ppm) se usó como referencia interna.

Para los espectros de masas, donde hay cloro presente, la masa citada para el compuesto es para 35Cl.

En cada uno de los ejemplos, cuando los compuestos se aíslan o forman como la base libre, pueden convertirse en una forma salina como una sal de ácido acético o ácido clorhídrico. A la inversa, cuando los compuestos se aíslan

o forman como una sal, la sal puede convertirse en la base libre correspondiente por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, y después convertirse opcionalmente en otra sal.

Se usaron varios sistemas de cromatografía líquida y estos se describen a continuación.

Sistema Platform

Sistema HPLC: Waters 2795 Detector Espec. Masas: Micromass Platform LC Detector PDA: Waters 2996 PDA Condiciones Analíticas Ácidas 1: Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0,1%) Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1%) Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 3,5 minutos Flujo: 1,5 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4 Max-RP 80A, 50x4,6 mm Condiciones Analíticas Ácidas 2: Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0,1%) Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1%) Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 3,5 minutos Flujo: 0,8 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4 Max-RP 80A, 50x2,0 mm Condiciones Analíticas Ácidas 3:

Eluyente A:

H2O (ácido fórmico al 0,1%)

Eluyente B:

CH3CN (ácido fórmico al 0,1%)

Gradiente:

5-95% de eluyente B durante 15 minutos

Flujo:

0,4 ml/min

Columna:

Phenomenex Synergi 4 Max-RP 80A, 50x2,0 mm

Condiciones Analíticas Básicas 1:

Eluyente A: H2O (tampón NH4HCO3 10 mM ajustado a pH=9,5 con NH4OH)

Eluyente B: CH3CN

Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 3,5 minutos

Flujo: 1,5 ml/min

Columna: Waters XTerra MS C18 5 m 4,6x50 mm

Condiciones Analíticas Básicas 2:

Eluyente A: H2O (tampón NH4HCO3 10 mM ajustado a pH=9,5

con NH4OH)

Eluyente B: CH3CN

Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 3,5 minutos

Flujo: 0,8 ml/min

Columna: Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5 m,

50x2,1 mm

Condiciones Analíticas Básicas 3:

Eluyente A: H2O (tampón NH4HCO3 10 mM ajustado a pH=9,5

con NH4OH)

Eluyente B: CH3CN

Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 3,5 minutos

Flujo: 0,8 ml/min

Columna: Phenomenex Luna C18(2) 5 m, 50x2,0 mm

Condiciones Analíticas Básicas 4:

Eluyente A: H2O (tampón NH4HCO3 10 mM ajustado a pH=9,2

con NH4OH)

Eluyente B: CH3CN

Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 15 minutos

Flujo: 0,8 ml/min

Columna: Phenomenex Luna C18(2) 5 m, 150x2,0 mm

Condiciones Analíticas Polares:

Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0,1%)

Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1%)

Gradiente: 00-50% de eluyente B durante 3 minutos

Flujo: 1,5 ml/min

Columna: Phenomenex Synergi 4 Hydro 80A, 50x4,6 mm

Condiciones MS:

Voltaje capilar: 3,5 kV o 3,6 kV

Voltaje de cono: 30 V

Temperatura de la fuente: 120ºC

Rango de exploración: 165-700 amu

Modo de ionización: Electronebulización negativa, positiva o positiva y negativa

Sistema FractionLynx

Sistema: Waters FractionLynx (anal./prep. dual)

Bomba de HPLC: Waters 2525

Inyector-Tomamuestras: Waters 2767

Detector Espec. Masas: Waters-Micromass ZQ

Detector PDA: Waters 2996 PDA

Condiciones Analíticas Ácidas:

Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0,1%)

Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1%)

Gradiente: 5-95% de eluyente B durante 5 minutos

Flujo: 2,0 ml/min

Columna: Phenomenex Synergi 4 Max-RP 80A, 50x4,6 mm

Condiciones Analíticas Polares:

Eluyente A: H2O (ácido fórmico al 0,1%)

Eluyente B: CH3CN (ácido fórmico al 0,1%)

Gradiente: 00-50% de eluyente B durante 5 minutos

Flujo: 2,0 ml/min

Columna: Phenomenex Synergi 4 Max-RP 80A, 50x4,6 mm

Parámetros MS para condiciones analíticas ácidas y polares:

Voltaje capilar: 3,5 kV

Voltaje de cono: 25 V

Temperatura de la fuente: 120ºC

Rango de exploración: 125-800 amu

Modo de ionización: Electronebulización positiva o electronebulización positiva y negativa

Condiciones Analíticas Quirales:

Eluyente:

MeOH + NH4 al 0,1%/TFA

Flujo:

1,2 ml/min

Tiempo total:

16,00 min

Volumen iny.:

10 l

Conc. muestra:

2 mg/ml

Columna:

Astec, Chirobiotic V; 250x4,6 mm

El espectrómetro de masas se toma fuera de línea.

Sistema Agilent

Sistema HPLC: Agilent 1100 series Detector Espec. masas: Agilent LGMSD VL Detector múlt. long. onda: Agilent 1100 series MWD Software: HP Chemstation Condiciones Analíticas Quirales: Eluyente: MeOH + NH4 al 0,2%/AcOH a temperatura ambiente Flujo: 2,0 ml/min Tiempo total: 8,5 min Volumen iny.: 20 l Conc. muestra: 2 mg/ml Columna: Astec, Chirobiotic V; 250x4,6 mm Condiciones Preparativas Quirales 1: Eluyente: MeOH + NH4 al 0,1%/TFA a temperatura ambiente Flujo: 6,0 ml/min Tiempo total: 10 min Volumen iny.: 100 l Conc. muestra: 20 mg/ ml Columna: Astec, Chirobiotic V; 250x10 mm Condiciones Preparativas Quirales 2: Eluyente: MeOH + NH4 al 0,2%/AcOH a temperatura ambiente Flujo: 20,0 ml/min Tiempo total: 19 min Volumen iny.: 950 l Conc. muestra: 25 mg/ml Columna: Astec, Chirobiotic V2; 250x21,2 mm Condiciones MS (sólo método analítico): Voltaje capilar: 3000 V

Fragmentador: 150 Ganancia: 1,00 Gas de secado: 12,0 l/min T gas de secado: 350ºC

5 Presión nebulizador: 241,25 kPa (35 (psig)) Rango de exploración: 125-800 amu Modo de ionización: Electronebulización Positiva

En los siguientes ejemplos, se usa la siguiente clave para identificar las

10 condiciones LCMS usadas: PS-A Sistema Platform -condiciones analíticas ácidas 1 PS-A2 Sistema Platform -condiciones analíticas ácidas 2 PS-A3 Sistema Platform -condiciones analíticas ácidas 3 PS-B Sistema Platform -condiciones analíticas básicas 1

15 PS-B2 Sistema Platform -condiciones analíticas básicas 2 PS-B3 Sistema Platform -condiciones analíticas básicas 3 PS-B4 Sistema Platform -condiciones analíticas básicas 4 PS-P Sistema Platform -condiciones analíticas polares FL-A Sistema FractionLynx -condiciones analíticas ácidas

20 FL-P Sistema FractionLynx -condiciones analíticas polares FL-C Sistema FractionLynx -condiciones analíticas quirales AG-CA Sistema Agilent -condiciones analíticas quirales AG-CP1 Sistema Agilent -condiciones preparativas quirales 1 AG-CP2 Sistema Agilent -condiciones preparativas quirales 2

25

EJEMPLO 1: 2-Fenil-2-[4-1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

imagen1

A una suspensión de clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina (134 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) (Array PPA-Q02-1) en tolueno (0,8 ml) se añadió 30 bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (3 mg, 1% mol) (Strem) y la mezcla se purgó con nitrógeno. Se añadió una suspensión de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1H-pirazol (107 mg, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) (Aldrich 52,505-7) en etanol (0,8 ml) seguido de carbonato potásico (415 mg, 3,0 mmol, 6 equiv.) en agua (2,5 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno y se selló. La mezcla de reacción se 5 calentó en un microondas CEM Explorer™ hasta 135ºC durante 15 minutos usando 50 vatios de potencia. Los disolventes se retiraron y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaOH 2N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción

10 bruta se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con una mezcla de diclorometano (90 ml):metanol (18 ml):ácido acético (3 ml):H2O (2 ml) para producir el compuesto del título, 14 mg (9%); LCMS (PS-A) Rt 1,79 min; m/z [M+H]+ 264.

15 EJEMPLO 2: 3-Fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il-fenil]-propionitrilo

2A. 2-(3-Bromofenil)-3-fenilpropionitrilo

imagen1

Una solución de KOH al 40% (2,83 g en 5,0 ml de H2O) en etanol (13 ml)

20 se añadió a una solución de benzaldehído (2,85 ml, 28,05 mmol) y 3bromofenilacetonitrilo (5 g, 25,50 mmol) en etanol (9 ml). La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el precipitado se recogió por filtración por succión y se lavó con etanol frío (6,68 g, 92%). El producto bruto (3,45 g, 12,14 mmol) después se disolvió en etanol (35 ml) y se

25 calentó hasta 65ºC. Se añadió borohidruro sódico (459 mg, 12,14 mmol) en porciones y la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas adicionales. Después de refrigeración, se añadió agua (10 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se

30 filtró y se concentró para producir el producto deseado (1,80 g, 52%), que se usó sin purificación.

2B. 3-Fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionitrilo

imagen1

Se hizo reaccionar 2-(3-bromofenil)-3-fenilpropionitrilo con 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. (LC/MS: (PS-A) Rt 2,98 [M+H]+ 274).

EJEMPLO 3: 2-[4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2-fenil-etilamina

imagen1

10 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero usando 3,5-dimetil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroIan-2-il)-1H-pirazol (Boron Molecular D03BM152) en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol dio el compuesto del título. (LC/MS: (PS-A) Rt 1,79 [M+H]+ 292).

15 EJEMPLO 4: 2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero usando 2,2-bis-(4clorofenil)etilamina en lugar de clorhidrato* de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina dio el compuesto del título. (LC/MS: (PS-A) Rt 1,99 [M+H]+ 298).

20 *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en J. Amer.

Chem. Soc., 1983, 105, 3183-3188. EJEMPLO 5: 2-[3-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1-fenil-etilamina

5A. 2-(3-Bromofenil)-1-fenil-etilamina

imagen1

Se añadió gota a gota benzonitrilo (500 mg, 4,849 mmol) a una solución de bromuro de 3-bromobencilmagnesio (solución 0,275M en dietil éter, 21,1 ml, 5,818 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de

10 reacción después se calentó a reflujo durante un periodo de 2 horas, después se dejó enfriar. Después se añadió cuidadosamente hidruro de litio y aluminio (1,0M en THF, 4,85 ml, 4,849 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a reflujo durante 16 horas adicionales. Después de refrigeración, la reacción se interrumpió por adición cuidadosa y gota a gota de agua (5 ml) y después se

15 repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de intercambio iónico produjo el compuesto deseado (420 mg, 31%).

20 5B. 2-[3-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1-fenil-etilamina

imagen1

El producto de 5A se hizo reaccionar con 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil

[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el

Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. (LC/MS: (PS-B) Rt 2,54 [M+H]+ 292).

EJEMPLO 6: 3-Fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

imagen1

A una solución del producto del Ejemplo 2 (70 mg, 0,256 mmol, 1,0 equiv.) en etanol (25 ml) se añadió amoniaco concentrado (0,5 ml) y níquel de Raney (aproximadamente 0,5 ml de la suspensión acuosa) y la mezcla de

5 reacción se sometió a atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y el agua precursora se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título, que se purificó por cromatografía líquida preparativa. (LC/MS: (PS-A) Rt 1,89 [M+H]+ 278.

10 EJEMPLO 7: 3-Fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

7A. 2-(4-Bromofenil)-3-fenil-propionitrilo

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2A pero sustituyendo el 15 3-bromofenilacetonitrilo por 4-bromofenilacetonitrilo se obtuvo el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

7B. 3-Fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionitrilo

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo la

2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina por 2-(4-bromofenil)-3-fenil-propionitrilo se obtuvo

el compuesto del título.

7C. 3-Fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

imagen1

El producto nitrilo del Ejemplo 7B se redujo usando las condiciones descritas en el Ejemplo 6 para dar el compuesto del título. (LC/MS: (PS-B) Rt 5 3,03 [M+H]+ 278.

EJEMPLO 8: {3-(4-Clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina

8A. 3-(4-bromofenil)-2-cianoacrilato de etilo (J. Med. Chem, 1983, 26, 93510 947)

imagen1

A 4-bromobenzaldehído (3 g, 16,21 mmol) y cianoacetato de etilo (1,9 ml, 17,84 mmol) en tolueno se añadió piperidina (27 l) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora con un separador Dean-Stark. El disolvente se

15 retiró a presión reducida, el residuo se trituró con acetato de etilo caliente, se filtró para producir el producto deseado en forma de un sólido amarillo (4,03 g, rendimiento del 89%). LC/MS: (PS-A2) Rt 3,44.

8B. 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-2-cianopropanoato de etilo

imagen5

Una solución de 3-(4-bromofenil)-2-cianoacrilato de etilo (1,5 g, 5,36 mmol) en tolueno seco (12 ml) se añadió gota a gota a bromuro de 4clorofenilmagnesio (solución 0,5M en tetrahidrofurano, 6,96 ml, 6,96 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 3 horas, se vertió en

25 hielo, se acidificó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, el producto bruto se purificó en cromatografía flash en sílice eluyendo con éter de petróleo a acetato de etilo/éter de petróleo (5:95) para producir el producto deseado (1,91 g, rendimiento del 91%). LC/MS: (PS-A2) Rt 3,78 [M+H]-391,93.

8C. Ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)propiónico

imagen1

Una mezcla de 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-2-cianopropanoato de etilo (1,91, 4,87 mmol), ácido acético (10 ml), ácido sulfúrico concentrado (5 ml) 10 y agua (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, el producto bruto se purificó en cromatografía flash en sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para producir el producto deseado (0,82 g, rendimiento del 50%).

15 LC/MS: (PS-A2) Rt 3,39 [M+H]-338,86.

8D. 3-(4-Bromofenil)-3-(4-clorofenil)-N-metil-propionamida

imagen1

Una mezcla de ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)propiónico (0,25 g,

20 0,74 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,12 g, 0,88 mmol) en diclorometano (3 ml) se agitó durante 15 minutos antes de la adición de metilamina (solución al 40% en agua, 0,11 l, 1,47 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida (0,17 g, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre

25 acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS: (PS-A2) Rt 3,20 [M+H]+ 353,95.

8E. [3-(4-Bromofenil)-3-(4-clorofenil)propil]metilamina

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Bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió la 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)N-metil-propionamida bruta a 0ºC, se añadió hidruro de litio y aluminio (0,075 g, 5 1,97 mmol) y dietil éter (3 ml). Con refrigeración, se disolvió cloruro de aluminio (0,23 g, 1,69 mmol) en dietil éter (2 ml) y se añadió. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se interrumpió con la adición de agua, se basificó (NaOH 2N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, el producto bruto se purificó en cromatografía

10 en columna Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2N en metanol para producir el producto deseado (0,254 g, rendimiento del 62% para las etapas 1D y 1E combinadas). LC/MS: (PS-B3) Rt 3,20 [M+H]+ 339,85.

15 8F. {3-(4-Clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina

imagen1

Se hizo reaccionar [3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)propil]metilamina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.

20 LC/MS: (PS-B3) Rt 2,63 [M+H]+ 326,00. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,37-2,47 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,91 (2H, t), 4,05 (1H, t), 7,25-7,34 (6H, m), 7,54 (2H, d), 7,92 (2H, s), 8,51 (1H, s a – debido a ácido fórmico).

EJEMPLO 9: {3-(3,4-Difluorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}25 metilamina

9A. 3-(4-Bromofenil)-3-(3,4-difluorofenil)-N-metil-propionamida

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8A al Ejemplo 8C pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 3,4difluorofenilmagnesio se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 3,12 [M+H]+ 355,84.

9B. 3-(3,4-Difluorofenil)-N-metil-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida

imagen1

Se hizo reaccionar 3-(4-bromofenil)-3-(3,4-difluorofenil)-N-metil

10 propionamida con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,55 [M+H]+ 341,93.

imagen6

Se añadió hidruro de litio y aluminio a una suspensión de 3-(3,4difluorofenil)-N-metil-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida en dietil éter, seguido de una solución de cloruro de aluminio en dietil éter a 0ºC, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió tolueno y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 18 horas. Después de refrigeración, la reacción se interrumpió con la adición de agua, se basificó (NaOH 2N) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto deseado. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,15 [M+H]+ 328,06. 1H RMN (Me-d3OD)  2,19-2,29 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,51 (2H, t), 4,00 (1H, t), 7,06-7,24 (3H, m), 7,27 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,92 (2H, s).

EJEMPLO 10: {3-(3-Clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina

imagen1

10

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 3-clorofenilmagnesio se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,67 [M+H]+ 326,00. 1H RMN (Me-d3OD)  2,43-2,50 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,94 (2H, m), 4,13 (1H, t), 7,24 (1H, m),

15 7,27-7,36 (3H, m), 7,41 (2H, d), 7,66 (2H, d), 8,50 (2H, s).

EJEMPLO 11: 3-(4-Clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9A y 9B pero

20 sustituyendo el bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio por bromuro de 4clorofenilmagnesio se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,54 [M+H]+ 326. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,95 (2H, d), 4,53 (1H, t), 7,27 (6H, m), 7,50 (2H, d), 7,91 (2H, s).

25 EJEMPLO 12: 3-(4-Clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

12A. 3-(4-Bromofenil)-3-(4-clorofenil)propionamida

imagen1

Una solución de ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-cIorofenil)propiónico* (0,25 g, 0,74 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazoI (0,24 g, 1,47 mmol) en diclorometano se 5 agitó durante 45 minutos antes de la adición de amoniaco (solución 2M en metanol, 3,68 ml, 7,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir el compuesto del título (0,091 g, rendimiento del 36%). LC/MS:

10 (PS-A2) Rt 3,08 [M+H]+ 339,93. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo 8A a 8C.

12B. 3-(4-Bromofenil)-3-(4-clorofenil)propilamina

imagen2

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8E pero sustituyendo la 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-N-metil-propionamida por 3-(4-bromofenil)-3-(4clorofenil)propionamida se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 3,88 [M+H]+ 359,87.

12C. 3-(4-Clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

imagen1

Se hizo reaccionar 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)propilamina con 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,54 [M+H]+ 312,04. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,39 (2H, m), 2,84 (2H, t), 4,06 (1H, t), 7,27-7,33 (6H, m), 7,54 (2H, d), 7,91 (2H, s).

EJEMPLO 13: 3-(3,4-Diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 3,4-diclorofenilmagnesio se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,17 [M+H]+ 345,95. 1H RMN

10 (Me-d3-OD)  2,39 (2H, m), 2,84 (2H, t), 4,07 (1H, t), 7,24-7,31 (4H, m), 7,457,49 (2H, m), 7,56 (2H, d), 7,93 (2H, s).

EJEMPLO 14: 4-(4-Clorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

15 14A. 4-(4-Bromofenil)-4-(4-clorofenil)piperidina

imagen1

Una suspensión de 4-(4-bromofenil)piperidin-4-ol (4,02 g, 15,7 mmol) en clorobenceno (30 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de cloruro de aluminio (7,32 g, 54,9 mmol) en clorobenceno (10 ml) a 0ºC. La mezcla de

20 reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas, se inactivó por la adición de hielo y después se añadió metil t-butil éter. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, metil t-butil éter y agua para producir el compuesto del título (5,59 g, rendimiento del 92%). LC/MS: (PSB3) Rt 3,57 [M+H]+ 350, 352.

25

14B. 4-(4-Clorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

Se hizo reaccionar 4-(4-bromofenil)-4-(4-clorofenil)piperidina con 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 7,22 [M+H]+ 338,08. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,64-2,74 (4H, m), 3,22-3,25 (4H, m), 7,33-7,45 (6H, m), 7,65 (2H, d), 8,37 (2H, s).

EJEMPLO 15: 4-(4-Metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 pero sustituyendo el clorobenceno por anisol se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,42 [M+H]+ 334,00. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,69 (4H, m), 3,23 (4H, m), 3,76 (3H, s), 6,90 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,65 (2H, d), 8,53 (2H, s).

15 EJEMPLO 16: 4-(4-Clorofenil)-1-metil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

16A. 4-(4-bromofenil)-4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de etilo

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A una suspensión agitada de 4-(4-bromofenil)-4-(4-clorofenil)piperidina*

(0,28 g, 0,80 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadieron trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmol) y cloroformiato de etilo (0,085 ml, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1N, bicarbonato sódico saturado y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó

5 (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (0,29 g, rendimiento del 94%). LCMS: (PS-A2), Rt 4,02 [M+H]+ 422,424. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo 14A

10 16B. 4-(4-Bromofenil)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina

imagen1

Bajo atmósfera de nitrógeno se suspendieron 4-(4-bromofenil)-4-(4clorofenil)piperidin-1-carboxilato de etilo (0,28 g, 0,66 mmol) e hidruro de litio y aluminio (0,05lg) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitaron durante 2 horas. La

15 mezcla de reacción se inactivó con la adición de agua, se retiró el disolvente a presión reducida, el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaOH 2N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el producto deseado (0,241 g, rendimiento del 99%). LC/MS: (PSB3) Rt 3,78 [M+H]+ 363,95, 365,73.

20

16C. 4-(4-Clorofenil)-1-metil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

Se hizo reaccionar 4-(4-bromofenil)-4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol según el procedimiento 25 expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,90 [M+H]+ 352. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,41-2,53 (2H, m), 2,82 (3H, d), 2,97

3,12 (4H, m), 3,56-3,59 (2H, m), 7,28 (2H, s), 7,34 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,52 (2H, d).

EJEMPLO 17: 4-Fenil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

5

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo el clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina por 4-(4-clorofenil)-4-fenilpiperidina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 1,88 [M+H]+ 304. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,65-2,71 (4H, m), 3,21 (4H, t), 7,18-7,22 (1H, m), 7,32-7,38 (6H,

10 m), 7,55 (2H, d), 7,93 (2H, s).

EJEMPLO 18: 4-[4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-4-fenilpiperidina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo el

15 clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina y el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por 4-(4-clorofenil)-4-fenilpiperidina y 3,5-dimetil-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,95 [M+H]+ 315. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,22 (6H, s), 2,66-2,76 (4H, m), 3,16-3,28 (4H, m), 7,19-7,44 (9H, m).

20

EJEMPLO 19: Dimetil {3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-piridin-2-ilpropil} amina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo el clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina por maleato de bromfeniramina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2,29 [M+H]+ 307. 1H RMN

5 (Me-d3-OD)  2,44-2,54 (1H, m), 2,59-2,70 (1H, m), 2,77 (6H, s), 2,93-3,01 (2H, m), 4,20 (1H, t), 7,25-7,28 (1H, m), 7,32-7,36 (3H, m), 7,54 (2H, d), 7,75 (1H, dt), 7,94 (2H, s a).

EJEMPLO 20: {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina

10

20A. 2,2-Bis(4-clorofenil)-N,N-dimetilacetamida

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Se hizo reaccionar ácido bis(4-clorofenil)acético con dimetilamina siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 8D para dar el compuesto 15 del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 3,40 [M+H]+ 309,95.

20B. [2,2-Bis(4-clorofenil)etil]dimetilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8E pero sustituyendo la

20 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-N-metilpropionamida por 2,2-bis(4-clorofenil)N,N-dimetilacetamida se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 3,75 [M+H]+ 295,99.

20C. {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina

imagen1

Se hizo reaccionar [2,2-bis-(4-clorofenil)etil]dimetilamina con 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 3,07 [M+H]+ 325,99. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,5 (6H, s), 2,98 (2H,dd), 4,34 (1H, t), 7,31-7,36 (6H, m), 7,50 (2H, d), 7,92 (2H, s).

EJEMPLO 21: {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

imagen1

10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 pero sustituyendo la dimetilamina por metilamina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2,83 [M+H]+ 312,07. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,42 (3H, s), 3,20-3,23 (2H, dd), 4,18 (1H, t), 7,27-7,33 (6H, m), 7,54 (2H, d), 7,92 (2H, s a).

15 EJEMPLO 22: (R)-(2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

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Se preparó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 21 pero los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral usando el método AGCP2. LCMS: (AG-CA) Rt 5,58 min, 97,4%ee. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,75 (3H, s),

20 3,78 (2H, d), 4,43 (1H, t), 7,39 (4H, s), 7,44 (2H, d), 7,69 (2H, d), 8,43 (2H, s).

EJEMPLO 23: (S)-{2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

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Se preparó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 21 pero los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral usando el método AG

5 CP2. LCMS: (AG-CA) Rt 4,51 min, 98,0%ee. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,75 (3H, s), 3,79 (2H, d), 4,51 (1H, t), 7,37-7,43 (4H, m), 7,49 (2H, d), 7,73 (2H, d), 8,66 (2H, s).

EJEMPLO 24: 4-{2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}morfolina

10

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 pero sustituyendo la dimetilamina por morfolina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 3,07 [M+H]+ 368,05. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,50 (4H, m), 2,97 (2H, m), 3,60 (4H, t), 4,26 (1H, t), 7,27 (6H, m). 7,49 (2H, d), 7,89 (2H, s).

15

EJEMPLO 25: 4-{4-[1-(4-Clorofenil)-2-pirrolidin-1-iletil]fenil}-1H-pirazol

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 pero sustituyendo la dimetilamina por pirrolidina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 20 2,06 [M+H]+ 354,01. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,85 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,47 (2H,

d), 4,31 (1H, t), 7,30-7,37 (6H, m), 7,54 (2H, d), 7,92 (2H, s).

EJEMPLO 26: {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}isopropilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 pero sustituyendo la dimetilamina por isopropilamina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PSA2) Rt 2,10 [M+H]+ 340. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,31 (6H, d), 3,38-3,45 (1H, m), 3,65-3,74 (2H, m), 4,39 (1H, t a), 7,37 (6H, m), 7,59 (2H, d), 7,94 (2H, s).

EJEMPLO 27: Dimetil {2-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina

imagen1

10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2,82 [M+H]+ 292,11. 1H RMN (Me-d3OD)  2,25 (6H, s), 2,95-3,04 (2H, m), 4,20 (1H, t), 7,16 (1H, t), 7,26-7,33 (6H, m), 7,49 (2H, d), 7,89 (2H, s).

15 EJEMPLO 28: (2,2-Bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2,45 [M+H]+ 358,11. 1H RMN (Me-d3OD)  2,69 (6H, s), 3,59 (2H, d), 4,43 (1H, t), 7,39 (4H, d), 7,57 (4H, d), 7,93 (4H,

20 s).

EJEMPLO 29: {2,2-Bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 se obtuvo el

5 compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2,18 [M+H]+ 344,11. 1H RMN (Me-d3OD)  2,65 (3H, s), 3,60 (2H, d), 4,34 (1H, t), 7,36 (4H, d), 7,59 (4H, d), 7,94 (4H, s).

EJEMPLO 30: (R)-2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

10

imagen1

Se preparó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4 pero los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral usando el método AGCP 1. LCMS: (FL-C) Rt 10,97 min., 95,7%ee. 1H RMN (Me-d3-OD)  3,65 (2H, m), 4,30 (1H, t), 7,35-7,40 (6H, m), 7,64 (2H, d), 8,16 (2H,s).

15

EJEMPLO 31: (S)-2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

imagen1

Se preparó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 4 pero los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral usando el método AG20 CP1. LCMS: (FL-C) R1 9,63 min., 100%ee. 1H RMN (Me-d3-OD)  3,66 (2H, m),

4,30 (1H, t), 7,35-7,40 (6H, m), 7,64 (2H, d), 8,15 (2H, s). EJEMPLO 32: 2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida

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5 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12A seguido de 12C pero sustituyendo el ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-propiónico por ácido bis(4-clorofenil)acético se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,53 [M+H]+ 312. 1H RMN (Me-d3-OD)  4,99 (1H, s), 7,30-7,33 (6H, m), 7,55 (2H, d), 7,86-8,02 (2H, s a).

10

EJEMPLO 33: 1-(2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperazina

33A. Bis(4-clorofenil)acetaldehído

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15 Se añadió peryodinano de Dess-Martin (3,17 g, 7,49 mmol) a una solución de 2,2-bis(4-clorofenil)etanol en diclorometano (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió NaOH 2N (15 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el compuesto del título, que se

20 usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS: (PS-B3) Rt 3,62 [M+H]+ 262,91.

33B. 4-[2,2-bis(4-clorofenil)etil]piperazin-1-carboxilato de t-butilo

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A una solución de bis(4-clorofenil)acetaldehído (3,74 mmol) en metanol se añadió bajo atmósfera de nitrógeno N-BOC-piperazina (1,05 g, 5,61 mmol) ???, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de la adición de cianoborohidruro sódico (0,28 g, 4,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó

5 durante 18 horas, se añadió agua (3 ml) y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua, la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó por cromatografía flash en sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3:7) para producir el compuesto del título (0,18 g, rendimiento del 11% para las etapas 30A y 30B

10 combinadas). LC/MS: (PS-A2) Rt 2,66 [M-BOC+H]+ 335,02.

33C. 1-[2,2-Bis(4-clorofenil)etil]piperazina

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Se trató el 4-[2,2-bis(4-clorofenil)etil]piperazin-1-carboxilato de t-butilo con 15 HCl en acetato de etilo (saturado, 5 ml) durante 1 hora, se retiró el disolvente a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de sal HCl.

33D. 1-{2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperazina

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20 Se hizo reaccionar 1-[2,2-bis(4-clorofenil)etil]piperazina con 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) R1 2,63 [M+H]+ 326,00. 1H RMN (Me-d3-OD)  3,55-3,68 (8H, m), 3,74 (1H, t), 4,104,17 (2H, m), 7,39 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,70 (2H, d), 8,57 (2H, s a).

25

EJEMPLO 34: 1-{2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperidina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 33A, 33B y 33D pero sustituyendo N-BOC-piperazina por piperidina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,21 [M+H]+ 366,09. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,44 (2H, m),

5 1,53 (4H, m), 2,39-2,57 (4H, m), 2,94-3,09 (2H, m), 4,26 (1H, t), 7,22-7,35 (6H, m), 7,50 (2H, d), 7,91 (2H, s).

EJEMPLO 35: 4-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)etil]fenil}-1H-pirazol

10 35A. 2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol

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Se hizo reaccionar 2,2-bis(4-clorofenil)etanol con 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,72 [M+H]+

15 299,00.

35B. (4-Clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetaldehído

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 33A pero sustituyendo 20 el 2,2-bis(4-clorofenil)etanoI por 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol

se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,97 [M+H]-294,98.

35C. 4-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)etil]fenil}-1H-pirazol

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5 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 33B pero remplazando el bis(4-clorofenil)acetaldehído y la N-BOC-piperazina por (4-clorofenil)-[4-(1Hpirazol-4-il)fenil]acetaldehído y azetidina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,99 [M+H]+ 338,09. 1H RMN (Me-d3-OD)  3,57-3,60 (1H, m), 3,63-3,70 (2H, m), 3,71-3,77 (1H, m), 4,01 (2H, m), 4,14 (2H, m), 4,40 (1H,

10 t), 7,40 (4H, s a), 7,49 (2H, d), 7,73 (2H, d), 8,69 (2H, s a).

EJEMPLO 36: 1-Fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 pero remplazando el

15 bromuro de 3-bromobencilmagnesio y el 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por bromuro de 4-bromobencilmagnesio y 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2,44 [M+H]+ 264,04. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,99 (2H, d), 4,13 (1H, t), 7,10 (2H, d), 7,20-7,38 (5H, m), 7,45 (2H, d), 7,91 (2H, s).

20

EJEMPLO 37: [4-(5-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)fenil]acetonitrilo

37A. 4-Bromo-5-metil-1-(tetrahidropiran-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol

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A una solución de 4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol (1,4 g, 6,2 mmol, 1,0 equiv.) en cloroformo (31 ml) se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (118 mg, 0,62 mmol, 0,1 equiv.). La solución se enfrió a 0ºC y se

5 añadió gota a gota 3,4-dihidro-2H-pirano (0,85 ml, 9,3 mmol, 1,5 equiv.) durante 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y los disolventes se retiraron a presión reducida. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con 025% de EtOAc-petróleo sobre un gradiente lineal para producir el compuesto del título 1,4 g (59%),

10 LCMS (PS-A) Rt 3,72 min. [M+H]+ 314.

37B. {4-[5-Metil-1-(tetrahidropiran-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il]fenil}acetonitrilo

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15 El producto del Ejemplo 37A, 4-bromo-5-metil-1-(tetrahidropiran-2-il)-3trifluorometil-1H-pirazol, se hizo reaccionar con ácido 4-(cianometilfenil)bórico (Combi-Blocks, San Diego, EEUU Nº Cat. 2444-001) en las condiciones descritas en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título.

20 37C. [4-(5-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)fenil]acetonitrilo

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A {4-[5-metil-1-(tetrahidropiran-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il]fenil}acetonitrilo (Ejemplo 8B) (35 mg, 0,1 mmol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (1 ml) se añadió HCl en acetato de etilo (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el compuesto del título se purificó por cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente lineal (030% de acetato de etilo-petróleo), 16 mg (60%); LCMS (PS-A) Rt 2,85 min. [M+H]+

266.

37D. Preparación de Compuestos de Fórmula (I) a partir de [4-(5-Metil-3trifluorometil-1H-pirazol-4-il)fenil]acetonitrilo

(i) El producto del Ejemplo 37B puede hacerse reaccionar con benzaldehído en las condiciones descritas en el Ejemplo 2 para dar 2-[4-(5-metil-1(tetrahidropiran-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)fenil]-3-fenilpropionitrilo, que puede desprotegerse por eliminación del grupo 1-tetrahidropiranilo en las condiciones expuestas en el Ejemplo 37C para dar 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil1H-pirazol-4-il)fenil]-3-fenilpropionitrilo.

El 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)fenil]-3-fenilpropionitrilo o su derivado 1-tetrahidropiranilo puede reducirse de acuerdo con el método del Ejemplo 6 (y después de ello, cuando sea necesario, desprotegerse de acuerdo con el método del Ejemplo 41C) para dar 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol4-il)fenil]-3-fenil-propilamina.

El producto del Ejemplo 37B también puede hacerse reaccionar con bromuro de bencilmagnesio o bromuro de fenilmagnesio bajo las condiciones de reacción de Grignard descritas en el Ejemplo 5 para dar (después de desprotección por el método del Ejemplo 37C) 1-bencil-2-[4-(5-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina y 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-1Hpirazol-4-il)fenil]-1-fenil-etilamina, respectivamente.

EJEMPLO 38: Construcción del Sistema de Anillos Pirazol

38A. Síntesis de 4-(4-bromofenil)-3-metil-1H-pirazol

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A 4-bromofenilacetona (5,0 g, 23,5 mmol, 1,0 equiv.) (Acros Organics 34216) se añadió N,N-dimetilformamida dimetil acetal (11,3 ml, 84,6 mmol, 3,6 equiv.) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 6 horas. Los disolventes se retiraron y la goma resultante se disolvió en etanol (235 ml) con calentamiento adicional. Se añadió hidrato de hidrazina (1,37 ml, 28,2 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el sólido se trituró con diclorometano para producir el compuesto del título, 2,24 g (40%); LCMS (PS-A) Rt 2,87 min. [M+H]+ 238. Podría aislarse material adicional a partir del agua precursora.

38B. Conversión de 4-(4-Bromofenil)3-metil-1H-pirazol en compuestos de Fórmula (I)

(i)

El 4-(4-bromofenil)-3-metil-1H-pirazol puede protegerse en la posición 1 del anillo pirazol por la formación del derivado tetrahidropiranilo (THP) siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 38A. Después puede prepararse un reactivo de Grignard a partir del grupo bromo-fenilo tratando el derivado protegido con magnesio en un disolvente éter de forma convencional (véase J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a Edición, 1992, John Wiley, Nueva York, páginas 622-625). El reactivo de Grignard puede hacerse reaccionar con nitroestireno (habiéndose preparado el nitroestireno por un método convencional tal como el método descrito en Organic Syntheses, Volumen colectivo 1, página 413) y el compuesto nitroetilo resultante puede reducirse para dar 2-{4-[3-metil1-(tetrahidropiran-2-il)-1H-pirazol-4-il]fenil}-2-fenil-etilamina. La eliminación del grupo tetrahidropiranilo usando el método del Ejemplo 8C da 2-{4-[3-metil-1Hpirazol-4-il]fenil}-2-fenil-etilamina.

(ii)

El compuesto de bromo del Ejemplo 38A puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que el grupo A contiene un átomo de nitrógeno unido al grupo E. La introducción de una entidad que contiene nitrógeno puede llevarse a cabo por reacción del compuesto del Ejemplo 38A con [3-(4-clorofenilamino)propil]metilcarbamato de t-butilo bajo condiciones de amidación catalizada con paladio del tipo descrito en Organic Letters, 2002, vol. 4, Nº 17, pág. 2885-2888, seguido de eliminación del grupo protector t-butiloxicarbonilo por métodos convencionales.

EJEMPLO 39: [3-(1H-Pirazol-4-il)fenil]acetonitrilo

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Siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 pero usando 3bromofenil-acetonitrilo en lugar de 2-(4-clorofenil)-2-feniletiIamina se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-A) 2,35 min. [M+H]+ 184.

5 Puede usarse el 3-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetonitrilo como intermedio en la preparación de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo mediante reacción de condensación de aldehído tal como se describe en el Ejemplo 2 o una reacción de Grignard tal como se describe en el Ejemplo 5.

10 EJEMPLO 40: 2-(4-Clorofenil)-N-metil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12A seguido de 12C pero sustituyendo el ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)propiónico por ácido bis(4-clorofenil)acético y el amoniaco por metilamina se obtuvo el compuesto del

15 título. LC/MS (PS-A2): Rt 2,64 [M+H]+ 326. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,79 (3H, s), 4,94, (1H, s a), 7,26-7,35 (6H, m), 7,55-7,57 (2H, m), 7,96 (2H, s a).

EJEMPLO 41: N-Metil-2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 40 se obtuvo el

compuesto del título. LC/MS (PS-A2): Rt 2,19 [M+H]+ 358. 1H RMN (Me-d3-OD) 

2,80 (3H, s), 4,95, (1H, s a), 7,32 (4H, d), 7,56 (4H, d), 7,98 (4H, s a).

EJEMPLO 42: {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

42A. 1-(4-Bromofenil)-2-metilamino-etanol

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10 Una solución de 2-(4-bromofenil)oxirano (0,5 g, 2,51 mmol) en metilamina (6,6 ml, 33% en volumen en etanol, 25,12 mmol) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 18 horas, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó sobre sílice flash eluyendo con diclorometano:metanol:ác. acético:agua (120:15:3:2) para producir el compuesto

15 deseado en forma de una sal de ácido acético. La purificación adicional sobre una columna Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2N en metanol dio el producto deseado. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,52 [M+H]+ 230.

20 42B. [2-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenil)etil]metilamina

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Se añadió en porciones cloruro de aluminio (278 mg, 2,087 mmol) a una solución agitada de 1-(4-bromofenil)-2-metilamino-etanol (160 mg, 0,696 mmol) en clorobenceno (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente

25 durante 17 horas. Se añadió gota a gota agua (2 ml) y la mezcla de reacción después se repartió entre diclorometano (100 ml) y NaHCO3 saturado (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto después se purificó por cromatografía en columna Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2N en

30 metanol para producir el producto deseado. LC/MS: (PS-B3) Rt 3,58 [M+H]+ 324.

42C. {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

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Una solución de [2-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenil)etil]metilamina (6,1 g, 13,716 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,3 g, 5 27,431 mmol) y K3PO4 (10,19 g, 48,00 mmol) en etanol (7,5 ml), metanol (11,5 ml), tolueno (7,5 ml) y agua (11,5 ml) se purgó con nitrógeno durante 2 minutos. Después se añadió bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (175 mg, 2,5% mol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 2 minutos adicionales. Después, la mezcla se calentó a 80ºC en nitrógeno durante un periodo de 17 10 horas. Los disolventes se retiraron y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaOH 2N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con diclorometano:metanol:ácido 15 acético:agua (90:18:3:2) para producir el compuesto del título (3,6 g); LCMS

(PS-A2) Rt 2,08 min. [M+H]+ 312.

EJEMPLO 43: {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil)etilamina

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Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 42A a 42C pero sustituyendo la metilamina por etilamina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,11 [M+H]+ 326. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,15 (3H, t), 2,83 (2H, c), 3,35-3,43 (2H, m), 4,25 (1H, t), 7,30-7,48 (6H, m), 7,57 (2H, d), 7,95 (2H,

s). EJEMPLO 44: 4-{4-[1-(4-Clorofenil)-2-imidazol-1-iletil]fenil}-1H-pirazol

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5 Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 42A a 42C pero sustituyendo la metilamina por imidazol se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,73 [M+H]+ 349. 1H RMN (d6-DMSO)  4,60 (1H, t), 4,95 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,42 (4H, s), 7,53-7,60 (3H, m), 7,70 (1H, s), 8,05 (2H, s), 9,0 (1H, s).

10

EJEMPLO 45: Metil {2-(4-fenoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina

45A. [2-(4-Bromofenil)-2-(4-fenoxifenil)etil]metilamina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42B pero sustituyendo

el clorobenceno por difenil éter y empleando nitrobenceno como disolvente se

obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,54 [M+H]+ 382.

45B. Metil {2-(4-fenoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42C pero sustituyendo la [2-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenil)etil]metilamina por [2-(4-bromofenil)-2-(4fenoxifenil)etil]metilamina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt

5 3,04 [M+H]+ 370. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,75 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,38 (1H, t), 6,98 (4H, dd), 7,12 (1H, t), 7,33-7,40 (6H, m), 7,61 (2H, d), 7,95 (2H, s).

EJEMPLO 46: {2-(4-Metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil]metilamina

10 46A. [2-(4-Bromofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]metilamina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42B pero sustituyendo el clorobenceno por anisol se obtuvo el compuesto del título en forma de una mezcla de regioisómeros (aprox. 4:1) con el análogo orto-metoxi

15 correspondiente. LC/MS: (PS-B3) Rt 3,24 [M+H]+ 320.

46B. [2-(4-Bromofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]metilamina

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Se añadió BOC2O (941 mg, 4,309 mmol) a una solución de [2-(420 bromofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]metilamina (y su regioisómero) (1,38 g, 4,309 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo

(1:9) para producir el compuesto intermedio protegido con BOC en forma del

5 isómero individual deseado (540 mg). El producto después se agitó en una solución saturada de HCl en dietil éter (30 ml) durante 3 días. La retirada del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título en forma de la sal HCl. LC/MS: (PS-B3) Rt 3,21 [M+H]+ 320.

10 46C. {2-(4-Metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42C pero sustituyendo la [2-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenil)etil]metilamina por [2-(4-bromofenil)-2-(4metoxifenil)etil]metilamina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt

15 2,52 [M+H]+ 308. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,75 (3H, s), 3,75 (2H, dd), 3,80 (3H, s), 4,38 (1H, t), 6,95 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,70 (2H, d), 8,52 (2H, s).

EJEMPLO 47: Metil {2-[4-(pirazin-2-iloxi)fenil]-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina

20

47A. 4-[1-(4-Bromofenil)-2-metilamino-etil]fenol

imagen1

Se añadió lentamente tribromuro de boro (7,8 ml, 1,0M en diclorometano) a una solución de [2-(4-bromofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]metilamina (500 mg, 25 1,56 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La

mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante una hora adicional. La mezcla se vertió en hielo y después se diluyó con diclorometano y una disolución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir el producto deseado. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,76 [M+H]+ 306.

47B. [2-(4-bromofenil)-2-(4-hidroxifenil)etil]metil-carbamato de t-butilo

imagen1

Se añadió BOC2O (269 mg, 1,23 mmol) a una solución de 4-[1-(4

10 bromofenil)-2-metilamino-etil]fenol (360 mg, 1,18 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir el compuesto del título. LC/MS: (FL-A) Rt 3,85 [M+H]+ 406.

15

47C. {2-(4-Bromofenil)-2-[4-(pirazin-2-iloxi)fenil]etil}metilamina

imagen1

Una solución de [2-(4-bromofenil)-2-(4-hidroxifenil)etil]metil-carbamato de t-butilo (125 mg, 0,31 mmol), 2-cloropirazina (35,2 mg, 0,31 mmol) y K2CO3 (213 20 mg, 1,54 mmol) en dimetilformamida (8 ml) se calentó a 100ºC durante 17 horas. Después de refrigeración, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto después se trató con HCl saturado en dietil éter (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente 25 durante 72 horas. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2N en

metanol para producir el producto deseado (82 mg). LC/MS: (PS-B3) Rt 3,17 [M+H]+ 384.

47D. Metil {2-[4-(pirazin-2-iloxi)fenil]-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina

imagen1

5

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42C, pero sustituyendo la [2-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenil)etil]metilamina por {2-(4-bromofenil)-2-[4(pirazin-2-iloxi)fenil]etil}metilamina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,48 [M+H]+ 372. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,80 (3H, s), 3,75-3,90 (2H,

10 m), 4,50 (1H, t), 7,23 (2H, d), 7,50 (4H, f), 7,75 (2H, d), 8,12 (1H, d), 8,33 (1H, d), 8,42 (2H, s), 8,48 (1H, s).

EJEMPLO 48: Metil {2-fenoxi-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil) amina

15 48A. [2-(4-bromofenil)-2-hidroxietil]metil-carbamato de t-butilo

imagen1

Se añadió BOC2O (1,90 g, 8,69 mmol) a una solución de 1-(4-bromofenil)2-metilamino-etanol (2,00 g, 8,69 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se retiró a presión

20 reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para producir el producto deseado (2,1 g). LC/MS: (PS-B3) Rt 3,16 [M+H]+ 330.

48B. [2-(4-Bromofenil)-2-fenoxietil]metilamina

imagen1

Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (358 l, 2,27 mmol) a una solución de [2-(4-bromofenil)-2-hidroxietil]-metil-carbamato de t-butilo (500 mg, 1,51 mmol), trifenilfosfina (596 mg, 2,27 mmol) y fenol (285 mg, 3,03 mmol)

5 en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto después se purificó por cromatografía en

10 columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9) para producir el compuesto intermedio protegido con BOC, que después se agitó en una solución saturada de HCl en dietil éter (20 ml) durante 24 horas. La retirada del disolvente a presión reducida produjo el compuesto del título en forma de la sal HCl. La purificación adicional por cromatografía en columna

15 Phenomenex_Strata_SCX, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2N en metanol, produjo el producto deseado en forma de la base libre (94 mg). LC/MS: (PS-B3) Rt 4,04 [M+H]+ 406.

48C. Metil {2-fenoxi-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina

imagen1

20

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42C, pero sustituyendo la [2-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenil)etil]metilamina por [2-(4-bromofenil)-2fenoxietil]metilamina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,73 [M-PhO+H]+ 200. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,50 (3H, s), 2,90 (1H, dd), 3,15 (1H,

25 dd), 5,40 (1H, dd), 6,85 (1H, t), 6,90 (2H, d), 7,18 (2H, t), 7,40 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,93 (2H, s).

EJEMPLO 49: 2-{(4-Clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metoxi)etilamina

49A. (4-Bromofenil)-(4-clorofenil)metanol

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Se añadió lentamente bromuro de 4-clorofenilmagnesio (12,97 ml, solución 1M en dietil éter) a una solución de 4-bromobenzaldehído (2,0 g, 10,81 5 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Después se añadió agua (3 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo después se repartió entre acetato de etilo y una disolución de HCl 1N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y

10 se concentró. El producto bruto después se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:9), para producir el compuesto del título (2,30 g). LC/MS: (PS-B3) Rt 3,49 [M-H]+ 297.

49B. 2-{2-[(4-Bromofenil)-(4-clorofenil)metoxi]etil)-isoindol-1,3-diona

imagen1

15

Una mezcla de (4-bromofenil)-(4-clorofenil)metanol (2,3 g, 7,73 mmol), N(2-hidroxietil)ftalimida (1,4 g, 7,36 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (560 mg, 2,94 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 17 horas. Después de refrigeración, el disolvente se retiró y

20 el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4), para producir el compuesto del título (1,95 g). LC/MS: (PS-B3) Rt 4,07 no observable ión másico.

25

49C. Ácido N-(2-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metoxi)etil)ftalámico

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42C, pero sustituyendo la [2-(4-bromofenil)-2-(4-clorofenil)etil]metilamina por 2-{2-[(4-bromofenil)-(4clorofenil)metoxi]etil}isoindol-1,3-diona se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (FS-A) Rt 2,85 [M-H]+ 474.

49D. 2-{(4-Clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metoxi}etilamina

imagen1

Se añadió hidrazina monohidrato (159 l, 3,28 mmol) a una solución de

10 ácido N-(2-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metoxi}etil)ftalámico (260 mg, 0,55 mmol) en metanol (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 16 horas. Después de refrigeración, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con diclilorometano:metanol:ácido acético:agua (90:18:3:2). La purificación adicional

15 por cromatografía en columna Phenomenex_Strata_SCX, eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2N en metanol, produjo el producto deseado en forma de la base libre (120 mg). LC/MS: (FL-A) Rt 2,07 [M-NH2CH2CH2O+H]+ 267. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,85 (2H, t), 3,55 (2H, t), 5,45 (1H, s), 7,35-7,40 (6H, m), 7,58 (2H, d), 7,95 (2H, s).

20

EJEMPLO 50: 4-{4-[1-(4-Clorofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]fenil)-1H-pirazol

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo la metilamina por pirrolidina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,25 [M+H]+ 366. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,83-1,95 (2H, m), 1,95-2,09 (2H, m), 2,4-2,5 (2H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 3,02 (2H, dd), 3,52-3,61 (2H, m), 4,02 (1H, t), 7,25 (4H, c), 7,32 (2H, d), 7,55 (2H, d), 8,41 (2H, s).

EJEMPLO 51:

imagen7

10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo la metilamina por pirrolidina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,18 [M+H]+ 352. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,12-2,25 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,853,98 (5H, m), 4,05-4,17 (2H, m), 7,18 (2H, d), 7,19 (4H, s), 7,45 (2H, d), 7,83 (2H, s).

15

EJEMPLO 52: Metil (3-naftalen-2-il-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil) amina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 2-naftilmagnesio se obtuvo el

20 compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,26 [M+H]+ 342. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,57-2,70 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,90-3,10 (2H, m), 4,32 (1H, t), 7,40-7,52 (5H, m), 7,70 (2H, m), 7,80-7,90 (4H, m), 8,70 (2H, s).

EJEMPLO 53: Dimetil [4-(3-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil)fenil) amina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo el 5 bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-(N,N-dimetil)anilinamagnesio se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 1,55 [M+H]+

335. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,46-2,60 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,27 (6H, s), 4,25 (1H, t), 7,45 (2H, d), 7,60-7,72 (6H, m), 8,50 (2H, s).

10 EJEMPLO 54: (3-(4-Fluorofenil-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil)metilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-fluorofenilmagnesio se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,05 [M+H]+ 310. 1H RMN

15 (Me-d3-OD)  2,40-2,55 (2H, d), 2,70 (3H, s), 2,90-3,0 (2H, m), 4,12 (1H, t), 7,05 (2H, t), 7,32-7,40 (4H, m), 7,63 (2H, d), 8,33 (2H, s).

EJEMPLO 55: 4-{4-[4-(4-Clorofenil)piperidin-4-il]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrilo

imagen1

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 pero usando 4-(4-clorofenil)-4

[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]piperidina en lugar de 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 4-bromo-1H-pirazol-3carbonitrilo en lugar de clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletiIamina dio el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,22 [M+H]+ 363, 1H RMN (Me-d3-OD)  2,52-2,70 (4H, m), 3,10-3,20 (4H, m), 7,25 (4H, s), 7,37 (2H, d), 7,58 (2H, d), 8,02 (1H,s).

EJEMPLO 56: 3-(4-Fenoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

imagen1

10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-fenoxifenilmagnesio y la metilamina por amoniaco se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,28 [M+H]+ 370,34. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,38-2,46 (2H, m), 2,85-2,92 (2H, t), 4,03-4,10 (1H, t), 6,94-7,0 (4H, d), 7,08-7,14 (1H, t), 7,30-7,39 (6H, m), 7,55-7,58

15 (2H, d), 7,90-7,97 (2H, s a), 8,54-8,60 (1H, s a).

EJEMPLO 57: 1-{(4-Clorofenil)-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo el

20 clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletiIamina por 1-(4,4-diclorobenzhidril)piperazina dio el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,82 [M-H]+ 351,27. 1H RMN (Me-d3-OD)  3,0-3,25 (4H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 5,05-5,25 (1H, s a), 7,40-7,50 (2H, d), 7,65-7,83 (6H, m), 8,45 (2H, s).

25 EJEMPLO 58: 1-Metil-4-{fenil-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil)-[1,4]diazepano

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo el clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina por clorhidrato de 1-[pclorodifenilmetil]-4-metil-1,4-diazacicloheptano dio el compuesto del título.

5 LC/MS: (PS-B3) Rt 2,85 [M+H]+ 347,18. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,25-2,60 (2H, m a), 3,00 (3H, s), 3,40-4,18 (8H, m a), 5,78 (1H, s), 7,40-7,48 (1H, m), 7,49-7,55 (2H, t), 7,75-7,80 (2H, d), 7,82-7,98 (4H, m), 8,32 (2H, s).

EJEMPLO 59: (3-(3-Clorofenoxi)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina

10

59A. 1-(4-Bromofenil)-3-cloropropan-1-ol (J. Med. Chem, 2004, 47, 3924-3926)

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A una solución de 1-(4-bromofenil)-3-cloropropan-1-ona (1 g, 4,04 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) y agua (0,58 ml) se añadió borohidruro sódico (0,16 g,

15 4,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con la adición cuidadosa de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS: (PS-A2) Rt 3,07 [M+H]+ Sin ionización.

20

59B. Cloruro de 3-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenoxi)propilo

imagen1

Se hizo reaccionar 3-clorofenol con 1-(4-bromofenil)-3-cloropropan-1-ol

siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 48B para dar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

59C. [3-(4-Bromofenil)-3-(3-clorofenoxi)propil]metilamina

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Una solución de cloruro de 3-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenoxi)propiIo en metilamina al 33% en etanol (4 ml) se calentó en un microondas CEM a 100ºC durante 30 minutos usando 50 W de potencia. El disolvente se retiró y el producto bruto se purificó sobre la columna de intercambio iónico

10 Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 2N en metanol. El producto se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con diclorometano a diclorometano:metanol:ác. acético:agua (90:18:3:2) usando SP4 biotage para producir el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 3,42 [M+H]+ 356,19.

15

59D. {3-(3-Clorofenoxi)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina

imagen1

Se hizo reaccionar [3-(4-bromofenil)-3-(3-clorofenoxi)propiI]metilamina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el

20 procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,80 [M+H]+ 342,26. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,19-2,30 (1H, m), 2,30-2,45 (1H, m), 2,72 (3H, s), 3,10-3,28 (2H, m), 5,40-5,47 (1H, m), 6,806,88 (1H, d), 6,88-6,94 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,15-7,20 (1H, t), 7,38-7,45 (2H, d), 7,57-7,65 (2H, d), 7,98 (2H,s).

25

EJEMPLO 60: Metil {2-fenil-2-[6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil} amina

60A. 6-(3-Metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)nicotinonitrilo

imagen1

A una solución de 6-cloronicotinonitrilo (0,2 g, 1,49 mmoI) y ácido 3-metil1-tritil-1H-pirazol-4-bórico* (0,5 g, 1,36 mmol) en etilenglicol dimetil éter (3 ml), se añadió carbonato sódico (0,36 g, 3,39 mmol) en agua (1,5 ml). La mezcla de

5 reacción se desgasificó con nitrógeno antes de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y después se calentó en un microondas CEM a 135ºC durante 30 minutos (50 W de potencia). La reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, la capa acuosa se basificó con NaOH 2N, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se retiró el disolvente. El

10 producto bruto se suspendió en un pequeño volumen de metanol, el precipitado blanco se filtró para producir el compuesto del título (0,32 g, rendimiento del 53%). LC/MS: (PS-A2) Rt 4,52 [M+H]+ 427,26. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el documento EP1382603A1.

15

60B. (4-Clorofenil)-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metanona

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A una solución de 6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazoI-4-il)nicotinonitrilo (0,5 g, 1,17 mmol) en tetrahidrofurano seco (4 ml) se añadió bromuro de 420 clorobencilmagnesio (1,52 ml, 1M en dietil éter); la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se interrumpió hasta por debajo de pH 2 por la adición de HCl 2N y se agitó durante 1 hora. Después se ajustó a pH 8 con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se retiró el

disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con petróleo a acetato de etilo:éter de petróleo (15:85) para producir el compuesto del título (0,49 mg, rendimiento del 77%). LC/MS: (PS-A2) Rt 4,45 [M+H]+ 540,30, 542,28.

60C. {2-(4-Clorofenil)-2-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]vinil}metil-(1feniletil)amina

imagen1

Se añadió gota a gota n-butillitio (0,47 ml, 0,76 mmol, 1,6M en hexanos) a

10 una solución de (R)-(difenil-fosfinoiImetil)metil (1-feniletil) amina* (0,18 g, 0,51 mmol) en tetrahidrofurano seco (9 ml) a -15ºC. Después de 15 minutos, se añadió una solución de (4-clorofenil)-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metanona (0,14 g, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (0,9 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a -15ºC antes de calentar a

15 temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con dietil éter, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en

20 Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1309-1316.

60D. Metil {2-fenil-2-[6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil) amina

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A una solución de {2-(4-clorofenil)-2-[6-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4

il)piridin-3-il]vinil}metil(1-feniletil)amina en etanol se añadió paladio/carbono 10% en peso y la mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, el agua precursora se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo

5 con diclorometano:metanol:ác.acético:agua (240:20:3:2) a diclorometano: metanol:ác.acético:agua (90:18:3:2) para producir el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 1,59 [M+H]+ 293,18. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,25 (2H, s), 4,15-4,20 (1H, t), 7,10-7,18 (1H, m), 7,25 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,80 (1H, s), 8,38 (1H, s).

10

EJEMPLO 61: 4-{4-[1-(4-Clorofenil)-3-imidazol-1-ilpropil]fenil}-1H-pirazol

61A. 1-(4-Bromofenil)-3-imidazoI-1-ilpropan-1-ol

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15 Una solución de 1-(4-bromofenil)-3-cloropropan-1-ol* (1,5 g, 6,01 mmol) e imidazol (1,23 g, 18,03 mmol) en dimetilformamida (18 ml) se calentó a 100ºC durante 18 horas, después se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo

20 con metanol:diclorometano (2:98) a metanol:diclorometano (6:94) para producir el compuesto del título (0,75 g, rendimiento del 44%). LC/MS: (PS-B3) Rt 2,48 [M+H]+ 281,14, 283,11. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo 43 A.

25

61B. 1-[3-(4-Bromofenil)-3-(4-clorofenil)propil}-1H-imidazol

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Se hizo reaccionar clorobenceno (5 ml) con 1-(4-bromofenil)-3-imidazol-1ilpropan-1-ol (0,41 mg, 1,46 mmol) siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 42B para dar el compuesto del título (0,37 g, rendimiento del 67%). LC/MS: (PS-A2) Rt 2,40 [M+H]+ 375,16, 377,17.

61C. 4-{4-[1-(4-Clorofenil)-3-imidazol-1-ilpropil]fenil}-1H-pirazol

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5

Se hizo reaccionar 1-[3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)propil]-1H-imidazol con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,21 [M+H]+ 363,28. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,55-2,70 (2H,

10 m), 3,85-3,95 (1H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 7,05 (1H, s), 7,10-7,60 (9H, m), 7,65 (1H, s), 7,90-8,00 (2H, d).

EJEMPLO 62: 4-[4-(3-Imidazol-1-il-1-fenoxipropil)fenil]-1H-pirazol

15 62A. 1-[3-(4-Bromofenil)-3-fenoxipropil]-1H-imidazol

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Se hizo reaccionar fenol con 1-(4-bromofenil)-3-imidazol-1-ilpropan-1-ol* siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 48B para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,30 [M+H]+ 357,26, 359,27.

20 *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo 47A.

62B. 4-[4-(3-Imidazol-1-il-1-fenoxipropil)fenil]-1H-pirazol

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Se hizo reaccionar 1-[3-(4-bromofenil)-3-fenoxipropil]-1H-imidazol con 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt

5 2,05 [M+H]+ 345,30. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,30-2,55 (2H, m), 4,25-4,45 (2H, m), 5,10-5,15 (1H, m), 6,80-6,90 (3H, m), 7,10 (1H, s), 7,15-7,20 (2H, t), 7,25 (1H, s), 7,35-7,40 (2H, d), 7,55-7,60 (2H, d), 7,85 (1H, s), 7,95 (2H, s).

EJEMPLO 63: 4-{4-[4-(1H-Pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenol

10

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 pero sustituyendo el clorobenceno por fenol usando nitrobenceno como disolvente se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 5,07 [M+H]+ 320. 1H RMN (d6-DMSO)  7,97 (2H, s), 7,49 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,10 (2H, d), 6,68 (2H, d), 2,840 (4H, s

15 a), 2,376 (4H, s a).

EJEMPLO 64: 1-{(4-Clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 57, se obtuvo el 20 compuesto del título. LCMS: (PS-A3) Rt 6,38 [M+H]+ 319. 1H RMN (Me-d3-OD) 

8,53 (2H, s), 7,90 (2H, d), 7,83 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,40-7,30 (3H, m), 5,70 (1H, s), 3,68 (4H, s a), 3,51-3,48 (4H, m). EJEMPLO 65: {2-(4-Fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina 65A. [2-(4-Bromofenil)-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de bencilo

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A una solución de ácido 3-(4-fluorofenil)-3-(4-bromofenil)propiónico* (1,0 g, 3,09 mmol) en acetona (4 ml) a 0ºC se añadió secuencialmente trietilamina 10 (561 l, 4,02 mmol) en acetona (1,6 ml) y cloroformiato de etil (443 l, 4,64 mmol) en acetona (1,6 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos antes de enfriarse de nuevo a 0ºC y se añadió azida sódica (402 mg, 6,18 mmol) en agua (1,6 ml). La solución marrón resultante se agitó durante 45 minutos antes de la adición de agua (10 ml) y 15 dietil éter (10 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (10 ml). Las aguas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en tolueno anhidro (12 ml) antes de la adición de alcohol bencílico (567 l, 9,27 mmol) y se calentó a 80ºC durante 40 minutos. La reacción se dejó 20 enfriar a temperatura ambiente antes de la adición de acetato de etilo (50 ml) y bicarbonato sódico saturado (50 ml). Las aguas orgánicas se separaron y se lavaron con una disolución de bicarbonato adicional (50 ml), ácido clorhídrico (2N, 100 ml) y salmuera saturada (50 ml) antes de secado (MgSO4) y concentración al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna

25 (SiO2), eluyendo con gradiente de acetato de etilo/petróleo (5:95) a (15:85) para producir el compuesto del título (594 mg, 45%). LC/MS: (PS-A2) Rt 3,18 Sin ionización. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo 8A a 8C, sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4

30 fluorofenilmagnesio.

65B. {2-(4-Fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}carbamato de bencilo

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Se hizo reaccionar [2-(4-bromofenil)-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de bencilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 3,20 [M+H]+ 416.

65C. {2-(4-Fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

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Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (5,3 ml, 5,30 mmol, 1M

10 en tetrahidrofurano) a {2-(4-fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}carbamato de bencilo (439 mg, 1,06 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 51 horas y se inactivó con agua (5 ml), hidróxido sódico acuoso (2N, 5 ml) y acetato de etilo (10 ml). La capa acuosa se separó, se extrajo con

15 acetato de etilo (2x20 ml). Las aguas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera acuosa saturada, después se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con gradiente de diclorometano:metanol:ác.acético:agua (120:15:3:2) a (90:18:3:2) para producir el compuesto del título, que se convirtió posteriormente en la sal

20 clorhidrato (100 mg, 32%). LC/MS: (PS-A2) Rt 1,87 [M+H]+ 296. 1H RMN (Me-d3OD)  8,20 (2H, s), 7,57 (2H, d), 7,34-7,29 (4H, m), 7,02 (2H, t), 4,32 (1H, t), 3,67 (2H, d), 2,65 (3H, s).

EJEMPLO 66: {2-(3-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 65 pero sustituyendo el bromuro de 4-fluorofenilmagnesio por bromuro de 3-clorofenilmagnesio se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 4,92 [M+H]+ 312. 1H RMN

5 (Me-d3-OD)  8,50 (2H, s), 7,63 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,34 (1H, s), 7,30-7,20 (3H, m), 4,40, (1H, t), 3,70 (2H, d), 2,65 (3H, s).

EJEMPLO 67: 4-[4-(2-Metoxietoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

10 67A. 4-(4-Bromofenil)-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47B pero sustituyendo el 4-[1-(4-bromofenil)-2-metilamino-etil]fenol por 4-[4-(4-bromofenil)piperidin-4-il]fenol* se obtuvo el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO)  7,45 (2H, d), 7,25

15 (2H, d), 7,11 (2H, d), 6,68 (2H, d), 3,35-3,18 (4H, m), 2,31-2,20 (4H, m), 1,38 (9H, s). *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo

63.

20 67B. 4-(4-Bromofenil)-4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]piperidin-1-carboxilato de t-butilo

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Una solución de 4-(4-bromofenil)-4-(4-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (100 mg, 0,23 mmol), 2-bromoetil metil éter (200 l) y carbonato

potásico (64 mg, 0,46 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se calentó en un microondas CEM Explorer™ a 50ºC durante 30 minutos usando 50 vatios de potencia. La reacción se vertió en hidróxido sódico (2N, 4 ml), se agitó durante 5 minutos, después se extrajo en acetato de etilo (2x30 ml). Las aguas orgánicas

5 combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con gradiente de acetato de etilo/petróleo (25:75) a (50:50) para producir el compuesto del título (82 mg). LCMS: (PS-A2) Rt 4,00 [M+H]+ 490.

10 67C. 4-[4-(2-Metoxietoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

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Se hizo reaccionar 4-(4-bromofenil)-4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]piperidin-1carboxilato de t-butilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, sustituyendo la

15 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 3,27 [M+H]+ 478.

67D. 4-[4-(2-Metoxietoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

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20 Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución de 4-[4-(2metoxietoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina (87 mg) en diclorometano (1 ml). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, después se extrajo en ácido clorhídrico (2N, 2x20 ml). Las fracciones acuosas combinadas se lavaron con

25 acetato de etilo, después se basificaron (NaOH 2N) antes de re-extracción en acetato de etilo (2x20 ml). Las aguas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de salmuera, después se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto del título (66 mg). LCMS: (PS-A3) Rt 6,08 [M+H]+ 378. 1H RMN (Me-d3-OD)  7,92 (2H, s), 7,51 (2H, d), 7,31 (2H, d),

5 7,25 (2H, d), 6,89 (2H, d), 4,13 (2H, t), 3,73 (2H, t), 3,42 (3H, s), 2,94 (4H, s a), 2,44 (4H, s a).

EJEMPLO 68: 4-[4-(3-Metoxipropoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-piperidina

10 68A. 4-(4-Bromofenil)-4-[4-(3-metoxipropoxi)fenil]piperidin-1-carboxilato de t.butilo

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Se añadió cloruro de tosilo (572 mg, 3,0 mmol) a una solución de 3metoxipropanol (191 l, 2,0 mmol) en piridina (1 ml). Se agitó a temperatura 15 ambiente durante 5,5 horas, después se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con ácido clorhídrico (2N, 3x10 ml) y salmuera saturada (10 ml). Las aguas se secaron (MgSO4) y se concentraron para formar un aceite incoloro (600 mg). Este aceite se disolvió en dimetilformamida (2 ml) y a esta solución se añadió carbonato potásico (64 mg, 0,46 mmol) y 4-(4-bromofenil)-4-(420 hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo* (100 mg, 0,231 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 4 horas. Una vez enfriada, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml). Las aguas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) antes del secado (MgSO4) y concentración. El residuo se purificó por cromatografía en columna

25 (SiO2), eluyendo con un gradiente del 10-20% de acetato de etilo/petróleo para formar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (131 mg). LCMS: Rt 4,20 [M+H]+ 504. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo 67A.

30

68B. 4-[4-(3-Metoxipropoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 67C y 67D pero sustituyendo el 4-(4-bromofenil)-4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]piperidin-1-carboxilato de t-butilo por 4-(4-bromofenil)-4-[4-(3-metoxipropoxi)fenil]piperidin-1-carboxilato

5 de t-butilo se obtuvo el compuesto del título. LCMS: Rt 6,65 [M+H]+ 392. 1H RMN (Me-d3-OD)  7,94 (2H, s), 7,57 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,27 (2H, d), 6,91 (2H, d), 4,04 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,34-3,33 (5H, m), 3,24-3,22 (4H, m), 2,67-2,66 (4H, m).

10 EJEMPLO 69: 3-(3,4-Diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9A y 9B pero sustituyendo el bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio por bromuro de 3,4diclorofenilmagnesio se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 9,82

15 [M+H]+ 360,14, 362,12. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,90-3,00 (2H, d), 4,50-4,60 (1H, t), 7,10-7,30 (3H, m), 7,40-7,45 (2H, d), 7,50-7,55 (2H, d), 7,85-8,05 (2H, s a).

EJEMPLO 70: 2-(4-{2-Metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}fenoxi)isonicotinamida

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 47, pero sustituyendo la 2-cloropirazina por 2-cloro-4-cianopiridina, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,27 [M+H]+ 414. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,45 (3H, s), 3,55 (1H, dd), 3,65 (1H, dd), 4,25 (1H, t), 7,10 (2H, d), 7,30-7,38 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,56 (2H, d), 7,95 (2H, s), 8,22 (1H, d).

EJEMPLO 71: {2-(4-Clorofenoxi)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 48, pero sustituyendo

10 el fenol por 4-clorofenol, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 2,29 [M-ClPhO+H]+ 200. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,50 (3H, s), 2,86 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 5,35 (1H, dd), 6,89 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,93 (2H, s).

15 EJEMPLO 72: 3-{2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}propan-1-ol

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 pero sustituyendo la dimetilamina por 3-aminopropan-1-ol se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,05 [M+H]+ 356. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,87 (2H, quintet.), 1,98

20 (AcOH, s), 3,23 (2H, t), 3,68 (2H, t), 3,75 (2H, dd), 4,4 (1H, t), 7,36 (2H, d), 7,4 (4H, s), 7,62 (2H, d), 7,97 (2H, s).

EJEMPLO 73: 2-{2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}etanol

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 pero sustituyendo la dimetilamina por 2-aminoetan-1-ol se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,05 [M+H]+ 342. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,98 (AcOH, s), 3,10 (2H, s),

5 3,69 (2H, dd), 3,78, (2H, t), 4,39 (1H, t), 7,36 (2H, d), 7,38 (4H, s), 7,61 (2H, d), 7,97 (2H, s).

EJEMPLO 74: {2-(4-Clorofenil)-2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}ciclopropilmetilamina

10

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20 pero sustituyendo la dimetilamina por ciclopropilmetilamina se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,21 [M+H]+ 352. 1H RMN (Me-d3-OD)  -0,4-0,3 (2H, m), 0,35-0,40 (2H, m), 0,78-0,87 (1H, m), 2,42 (2H, d), 3,15-3,25 (2H, m), 4,11 (1H, t), 7,16

15 7,27 (6H, m), 7,45 (2H, d), 7,82, (2H, s).

EJEMPLO 75: Metil [2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-2-(4-piridin-3-ilfenil)etil] amina

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo el

4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por 3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina y acoplando a {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4il)fenil]etil}metilamina* se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,42 [M+H]+ 355. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,94 (AcOH, s), 2,72 (3H, s), 3,73 (2H, d),

5 4,46 (1H, t), 7,41 (2H, d), 7,51-7,56 (3H, m), 7,63 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,96 (2H, s), 8,10 (1H, dt), 8,53 (1H, dd), 8,80 (1H, d). *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo

21.

10 EJEMPLO 76: 4-{3-Metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}fenol

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-anisilmagnesio puede obtenerse el compuesto del título LC/MS: (PS-A2) Rt 1,82 [M+H]+ 308. 1H RMN

15 (Me-d3-OD)  1,92 (AcOH, s), 2,34-2,43 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,86-2,92 (2H, m), 3,96 (1H, t), 6,75 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,93 (2H, d).

EJEMPLO 77: 3-(4-Metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

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20 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-anisilmagnesio y la metilamina por amoniaco (2M en metanol) se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 1,82 [M+H]+ 308. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,23-2,32 (2H, m), 2,74 (2H, dd), 3,65 (3H, s), 3,89 (1H, t), 6,77 (2H, d), 7,11 (2H, s), 7,17 (2H, d),

25 7,41 (2H, d), 7,71 (2H, s), 8,41 (HCO2H, s a).

EJEMPLO 78: 4-(4-Clorofenil)-4-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

78A. 4-(4-Clorofenil)-4-[4-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

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5 Se hizo reaccionar clorhidrato de 4-(4-bromofenil)-4-(4clorofenil)piperidina con ácido 3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-bórico* siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, pero usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador para dar el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2,78 min. [M+H]+ 594.

10 *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el documento EP1382603.

78B. 4-(4-Clorofenil)-4-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

15 Una suspensión de 4-(4-clorofenil)-4-[4-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4il)fenil]piperidina (178 mg, 0,30 mmol) en ácido clorhídrico 5N (5 ml), THF (5 ml) y metanol (5 ml) se agitó durante 140 minutos. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, después la solución resultante se diluyó con HCl 2N y se lavó con éter. La fase acuosa se basificó por la adición de gránulos de hidróxido

20 sódico, después se extrajo con acetato de etilo. Este extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M en metanol (del 5% al 7,5%) y diclorometano. El producto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar el compuesto del título,

25 que se convirtió en su sal diclorhidrato (84 mg, 80%); LCMS (PS-A3) Rt 6,86 min. [M+H]+ 352. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,55 (3H, s), 2,70-2,75 (4H, m), 3,22

3,27 (4H, m), 7,35-7,41 (4H, m), 7,47-7,54 (4H, m), 8,32 (2H, s). EJEMPLO 79: 2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]morfolina

79A. 2-(4-Clorofenil)-2-(4-yodofenil)oxirano

imagen1

Se colocó hidruro sódico bajo N2 (dispersión al 60% en aceite, 128 mg, 3,2 mmol), después se añadió DMSO (5 ml). Se añadió yoduro de trimetilsulfonio (0,66 g, 3,2 mmol) en forma sólida después de 15 min, seguido,

10 después de 30 min adicionales, de (4-clorofenil)-(4-yodofenil)metanona. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua/salmuera 1:2, agua y salmuera (x2). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,01 g, 97%), que se usó sin purificación adicional. LCMS (PS-A2) Rt

15 4,07 min. [M-H]-355.

79B. 1-(4-Clorofenil)-2-(2-hidroxi-etilamino)-1-(4-yodofenil)etanol

imagen1

Una solución de 2-(4-clorofenil)-2-(4-yodofenil)oxirano (0,60 g, 1,68

20 mmol), etanolamina (0,5 ml, 8,3 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmoI) en isopropanol (5 ml) se mantuvo a 50ºC durante 72 horas, después se concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de carbonato potásico/agua (1:9). La fase acuosa se extrajo una segunda vez con acetato de etilo, después los extractos combinados se lavaron

25 con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (701 mg, cuantitativa); LCMS (PS-A2) R1 2,29 min. [M+H]+ 418, [M-H2O+H]+ 400.

79C. 2-(4-Clorofenil)-2-(4-yodofenil)morfolina

imagen1

Una solución de 1-(4-clorofenil)-2-(2-hidroxi-etilamino)-1-(4-yodofenil)

etanol (701 mg, 1,68 mmol) en DCM (10 ml) se trató con H2SO4 concentrado

5 (0,1 ml, 1,9 mmol). Después de 20 horas, se añadió otra porción de H2SO4 (1,0

ml, 19 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla se

diluyó con acetato de etilo y se lavó con carbonato potásico saturado y

salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se

purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con trietilamina al 0,5% 10 en acetato de etilo para producir el compuesto del título (290 mg, 43%); LCMS

(PS-A2) Rt 2,40 min. [M+H]+ 400.

79D. 2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]morfolina

imagen1

15 Se hizo reaccionar 2-(4-clorofenil)-2-(4-yodofenil)morfolina con 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, pero usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador para dar el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 6,88 min. [M+H]+

340. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,84-2,88 (2H, m), 3,32-3,36 (1H, m), 3,45-3,49 (1H,

20 m), 3,69-3,72 (2H, m), 7,31 (2H, d), 7,40 (4H, d aparente), 7,56 (2H, d), 7,92 (2H, s a).

EJEMPLO 80: Ácido (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acético y (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acetato de metilo

25

80A. {4-[4-(4-bromofenil)piperidin-4-il]fenoxi}acetato de etilo

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42B pero sustituyendo

el clorobenceno por fenoxiacetato de etilo y empleando nitrobenceno como

disolvente se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-A2) Rt 2,37 min. [M+H]+

418.

80B. Ácido (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il)fenoxi)acético y (4-{4-[4(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acetato de metilo

imagen1

10 Se hizo reaccionar {4-[4-(4-bromofenil)piperidin-4-il]fenoxi}acetato de etilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, pero usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador y calentando a 80ºC durante 30 minutos, para producir una mezcla de los compuestos del título. En el

15 tratamiento, el extracto acuoso básico se neutralizó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (x2), después estos extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un producto bruto que se recristalizó en agua para producir ácido (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acético (12 mg,

20 5%); LCMS (PS-A3) Rt 5,33 min. [M+H]+ 378. 1H RMN (DMSO-d6)  2,22-2,26 (4H, m), 2,67-2,71 (4H, m), 4,65 (2H, s) 6,67 (2H, d), 7,11 (2H, d), 7,24 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,96 (2H, s a).

El material que no se extrajo en la base se convirtió después de un periodo de reposo en metanol en un único compuesto, {4-[4-(1H-pirazol-425 il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acetato de metilo. Éste se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (18 mg, 7%); LCMS (PS-A3) Rt

6,13 min. [M+H]+ 392. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,34-2,45 (4H, m), 2,87 (4H, t aparente), 3,75 (3H, s), 6,83 (2H, d), 7,21 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,89 (2H, s).

EJEMPLO 81: 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzonitrilo

81A. 4-(4-Clorofenil)-4-(4-yodofenil)piperidina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42B pero sustituyendo 10 el clorobenceno por yodobenceno se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PSA2) 2,68 min. [M+H]+ 398.

81B. 4-[4-(4-Clorofenil)piperidin-4-il]benzonitrilo

imagen1

15 Una mezcla de 4-(4-clorofenil)-4-(4-yodofenil)piperidina y cianuro de cobre (I) en DMF se calentó a 140ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 6 horas, después se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una mezcla de amoniaco conc. y salmuera (x5), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó parcialmente por cromatografía

20 en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M en metanol (del 5% al 10%) y diclorometano para producir el compuesto del título (46 mg, <16%). Éste se llevó a la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (PS-A2) Rt 2,39 min. [M+H]+ 297.

25 81C. 4-{4-[4-(1H-Pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzonitrilo

imagen1

Se hizo reaccionar 4-[4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]benzonitrilo con 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, pero usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como

5 catalizador y calentando a 100ºC durante 15 minutos para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 6,68 min. [M+H]+ 329. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,652,73 (4H, m), 2,77-2,85 (4H, m), 3,75 (3H, s), 7,46 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,71 (2H, d), 8,42 (2H, s a).

10 EJEMPLO 82: {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina

82A. Bis(4-clorofenil)acetato de metilo

imagen1

Se suspendió ácido bis(4-clorofenil)acético (4,33 g, 15,4 mmol) en

15 metanol anhidro (20 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 gotas). Después de 1 día la reacción se interrumpió por adición de una disolución saturada de bicarbonato sódico, después el disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución saturada al 50% de carbonato potásico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó

20 (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo al 10%/petróleo, para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,57 g, 78%); LCMS (PS-B3) Rt 3,79 min. Sin ionización. 1H RMN (CDCl3)  3,74 (3H, s), 4,96 (1H, s), 7,20-7,23 (4H, m), 7,28-7,32 (4H, m).

25

82B. 2,2-Bis-(4-clorofenil)propanoato de metilo

imagen1

Una solución de bis(4-clorofenil)acetato de metilo (1,19 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de LDA (3,0 ml, 6,0 mmol, 2M en heptano/THF/etilbenceno) durante 5

5 minutos, entonces después de 20 minutos adicionales, se añadió yodometano (0,63 ml, 10,1 mmol). Después de 4 horas, la reacción se interrumpió por adición de una disolución saturada de cloruro de amonio y se dejó calentar a temperatura ambiente, después se concentró al vacío para retirar los disolventes orgánicos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/petróleo 1:4 y se lavó con

10 una disolución saturada de cloruro de amonio, después salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/petróleo (del 1% al 2%), para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (210 mg, 17%); LCMS (PS-B3) Rt 4,01 min. Sin ionización. 1H

15 RMN (CDCl3)  1,88 (3H, s), 3,73 (3H, s), 7,11-7,14 (4H, m), 7,26-7,30 (4H, m).

82C. Ácido 2,2-bis(4-clorofenil)propiónico

imagen1

Una solución de 2,2-bis(4-clorofenil)propanoato de metilo (210 mg, 0,67

20 mmol) en THF/agua/metanol (1:1:1, 18 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días, después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N, después la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (186 mg, 93%) en forma de un sólido amarillo, que se usó sin purificación

25 adicional. LCMS (PS-B3) Rt 2,40 min. [M-CO2H]-249 . 82D. 2,2-Bis(4-clorofenil)-N-metil-propionamida

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8D pero sustituyendo

el ácido 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)propiónico por ácido 2,2-bis(4-clorofenil)

propiónico se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt 3,40 min. [M+H]+

308.

82E. [2,2-Bis(4-clorofenil)propil]metilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8E pero sustituyendo la

10 3-(4-bromofenil)-3-(4-clorofenil)-N-metil-propionamida por 2,2-bis(4-clorofenil)-Nmetil-propionamida se obtuvo el compuesto del título. LCMS (FL-A) Rt 2,35 min. [M+H]+ 294.

82F. {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina

imagen2

Se hizo reaccionar [2,2-bis(4-clorofenil)propil]metilamina con 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 6,94 min. [M+H]+ 326. 1H RMN (Me-d3-OD)  1,86 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,89 (2H,

20 s), 7,26-7,33 (4H, m), 7,37-7,40 (2H, m), 7,68 (2H, d), 8,35 (2H, s).

EJEMPLO 83: 1-(4-Clorofenil)-2-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 79A, 79B y 79D pero sustituyendo la etanolamina por metilamina se obtuvo el compuesto del título.

5 LCMS (PS-A3) Rt 5,28 min. [M+H]+ 328, [M-H2O+H]+ 310. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,38 (3H, s), 3,34 (2H, s), 7,28-7,31 (2H, m), 7,41-7,46 (4H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,92 (2H, s).

EJEMPLO 84: 2-Amino-1-(4-clorofenil)-1-[4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]etanol

10

84A. 2-[2-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-2-(4-yodofenil)etil]isoindol-1,3-diona

imagen1

Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-2-(4-yodofenil)oxirano* (571 mg, 1,60 mmol) y ftalimida de potasio (340 mg, 1,84 mmol) en THF (5 ml) y DMSO (2 ml) 15 se calentó a 100ºC durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera (x2), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/petróleo (del 2,5% al 100%) después metanol al 10%/diclorometano, para dar el compuesto

20 del título (273 mg, 34%); LCMS (PS-A2) Rt 3,22 min. [M+H]+ 504. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo 79A.

84B. Ácido N-{2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}ftalámico

imagen1

Se hizo reaccionar 2-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-(4-yodofenil)etil]isoindol1,3-diona con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, pero usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador, para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-A2) Rt 2,62 min. [M-H]-460.

84C. 2-Amino-1-(4-clorofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol

imagen1

10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 49D pero sustituyendo el ácido N-(2-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metoxi)etil)ftalámico por ácido N-{2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}ftalámico se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 6,29 min. [M-H2O+H]+ 296. 1H RMN (Me-d3-OD)  3,29-3,38 (2H, m), 7,32 (2H, d), 7,41-7,46 (4H, m), 7,55 (2H, d), 7,94

15 (2H, s).

EJEMPLO 85: 4-(3,4-Diclorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 pero sustituyendo el

clorobenceno por 1,2-diclorobenceno se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-B4) Rt 7,20 min. [M+H]+ 372. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,62-2,69 (211, m), 2,73-2,81 (2H, m), 3,18-3,30 (4H, m), 7,34 (1H, dd), 7,46-7,52 (3H, m), 7,53 (1H, d), 7,72 (2H, d), 8,56 (2H, s).

EJEMPLO 86: 4-(3-Cloro-4-metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 pero sustituyendo el clorobenceno por 2-cloroanisol se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-B4)

10 Rt 6,24 min. [M+H]+ 368. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,62-2,75 (4H, m), 3,23 (4H, t aparente), 3,86 (3H, s), 7,06 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,69 (2H, d), 8,57 (2H, s).

EJEMPLO 87: 4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

15

87A. 4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de t-butilo

imagen1

Se añadió una solución de bromuro de 4-cloro-3-fluorofenilmagnesio (15 ml, 7,5 mmol, 0,5M en THF), bajo atmósfera de nitrógeno, a 4-oxopiperidin-120 carboxilato de t-butilo (1,02 g, 5,1 mmol). Después de 24 horas, se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio, después el disolvente orgánico se retiró al vacío. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, después este extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir un residuo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con

25 gradiente de acetato de etilo/petróleo (del 0% al 20%), para producir el compuesto del título (511 mg, 30%). 1H RMN (Me-d3-OD)  1,48 (9H, s), 1,67 (2H, d a), 1,92 (2H, td), 3,16-3,29 (2H, m), 3,99 (2H, d a), 7,27 (1H, dd), 7,38 (1H, dd), 7,42 (1H, t).

87B. 4-(4-Bromofenil)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42B pero sustituyendo

el clorobenceno por bromobenceno se obtuvo el compuesto del título. LCMS

(PS-A2) Rt 2,43 min. [M+H]+ 368.

87C. 4-(4-Cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

Se hizo reaccionar 4-(4-bromofenil)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidina con

10 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazoI siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, pero usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador, para obtener el compuesto del título. LCMS (PSA3) Rt 7,11 min. [M+H]+ 356. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,62-2,80 (4H, m), 3,18-3,30 (solapa parcialmente con el disolvente, 4H, m), 7,23 (1H, t), 7,34-7,39 (1H, m),

15 7,22 (1H, dd), 7,30 (1H, dd), 7,43-7,49 (3H, m), 7,71 (2H, d), 8,55 (2H, s).

EJEMPLO 88: Ácido 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzoico

imagen8

Se enfrió en nitrógeno una solución de 4-(4-bromofenil)-4-(4clorofenil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo* (888 mg, 1,97 mmol) en THF (5 ml)

a -78ºC. Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (1,5 ml, 1,6M en hexanos) y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 25 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono gas (generado a partir de hielo seco y secado por paso a través de una columna de gránulos de cloruro cálcico) a través de la 5 solución aniónica durante 80 minutos, después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron al vacío, después el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1N y dietil éter. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Las fases acuosas combinadas se extrajeron adicionalmente con acetato de etilo, este extracto también se secó

10 (MgSO4), se filtró, se combinó con el extracto etéreo y se concentró para producir 4-(4-carboxifenil)-4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (889 mg); LCMS (PS-A2) Rt 3,52 min. [M-tBu+H]+ 360. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en el Ejemplo 14A seguido del Ejemplo 48A.

15

88B. 4-(4-Carboxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-1-carboxilato de tbutilo

imagen1

Se hizo reaccionar 4-(4-carboxifenil)-4-(4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato

20 de t-butilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-A2) Rt 2,92 min. [M+H]+ 448.

88C. Ácido 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzoico

imagen9

Se disolvió 4-(4-carboxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-1carboxilato de t-butilo (26 mg, 0,06 mmol) en dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico 1N (2 ml). Después de 24 horas, la mezcla se concentró al vacío y se trituró con dietil éter para producir el compuesto del título en forma de la sal diclorhidrato

5 (22 mg, 90%); LCMS (PS-A3) Rt 5,22 min. [M+H]+ 348. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,70-2,82 (4H, m), 3,26 (4H, t aparente), 7,46 (2H, d), 7,51 (2H, m), 7,68 (2H, d), 8,00 (2H, d), 8,47 (2H, s).

EJEMPLO 89: 4-[4-(1H-Pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro[4,4']-bipiridinilo

10 89A. 4-(4-Clorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-1-carboxilato de tbutilo

imagen1

Bajo nitrógeno, una solución de bis(2-cloroetil)carbamato de t-butilo* (1,54

15 g, 6,36 mmol) en tolueno (10 ml) se enfrió en hielo. Se añadió 4-(4clorobencil)piridina (1,30 g, 6,36 mmol), seguido en dos minutos en solución de hexametildisilazida sódica (10 ml, 20 mmol, 2 M en THF). La mezcla se agitó a 0ºC durante 3,5 horas, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas adicionales. Se añadió metanol, después la mezcla se

20 concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N (x3) y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para producir un residuo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con gradiente de amoniaco metanólico 2M en diclorometano (del 1% al 5%). Una segunda purificación por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo

25 con acetato de etilo al 50%/petróleo dio el compuesto del título (16 mg, 0,7%). LCMS (PS-A2) Rt 2,65 min. [M+H]+ 373. *Este material de partida puede prepararse por el método descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 2000, pág. 3444-3450.

30 89B. 4-[4-(1H-Pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro[4,4']bipiridinilo

imagen1

Se hizo reaccionar 4-(4-clorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-1carboxilato de t-butilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, seguido de

5 tratamiento con HCl 4M en dioxano, para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-B4) Rt 4,28 min. [M+H]+ 305. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,76 (2H, t a), 3,01 (2H, d a), 3,24 (2H, t a), 3,39 (2H, d a), 7,58 (2H, d), 7,76 (2H, d), 8,17 (2H, d), 8,37 (2H, s), 8,82 (2H, d).

10 EJEMPLO 90: 3-(3-Clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 pero sustituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 3-clorofenilmagnesio y la metilamina por amoniaco se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt

15 2,60 min. [M+H]+ 312. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,44 (2H, cd aparente), 2,87 (2H, dd), 4,14 (1H, t), 7,24 (1H, dt), 7,27-7,33 (2H, m), 7,34 (1H, t), 7,42 (2H, d), 7,68 (2H, d), 8,58 (2H, s).

EJEMPLO 91:

imagen10

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 83 pero sustituyendo la (4-clorofenil-4-yodofenil)metanona por (4-bromofenil-4-nitrofenil)metanona, se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-A) Rt 1,79 [M+H]+ 339. 1H RMN (Me-d3-OD)  8,27 (2H, d), 7,98 (2H, s), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,52 (2H, d), 4,00

5 (2H, dd), 2,73 (3H, s) -CH(OH) se supone que la señal está bajo el pico de agua.

EJEMPLO 92: 2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

imagen1

10 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87B y en el Ejemplo 42C pero remplazando el 1-(4-bromofenil)-2-metilamino-etanol por 2-amino-1-(4bromofenil)etanol y el clorobenceno con 2-cIoroanisol se obtuvo el compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt 2,55 [M+H]+ 328,20. 1H RMN (Me-d3-OD)  3,653,70 (2H, d), 3,90 (3H, s), 4,30-4,35 (1H, t), 7,05-7,10 (1H, d), 7,30-7,35 (1H, d),

15 7,40 (1H, s), 7,45-7,50 (2H, d), 7,70-7,75 (2H, d), 8,60 (2H, s).

EJEMPLO 93: 2-(4-Clorofenil)-2-fluor-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

93A. 2,2-Bis(4-clorofenil)-2-fluoroetilamina

imagen1

20

Se disolvió 2-amino-1,1-bis(4-clorofenil)etanol (293 mg, 1,04 mmol) en piridina-HF (2 ml) con refrigeración. Después de 24 horas, la mezcla se diluyó en una disolución 1N de hidróxido sódico y se extrajo con DCM (x3). Cada extracto se secó (MgSO4) y se filtró antes de combinarse y concentrarse para 25 dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con trietilamina al 0,5% en acetato de etilo, para producir el compuesto del título

(192 mg, 65%); LCMS (PS-B3) Rt 3,34 min. [M-F-]+ 266. 1H RMN (DMSO-d6)  3,41 (2H, d), 7,39-7,46 (8H, m).

93B. 2-(4-Clorofenil)-2-fluor-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

imagen3

Se hizo reaccionar 2,2-bis(4-clorofenil)-2-fluoroetilamina con 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1 excepto en que el calentamiento se realizó a 100ºC durante 5 minutos usando 300 W de potencia en un microondas CEM para

10 obtener el compuesto del título. LCMS (PS-B4) Rt 6,69 min. [M-F-]+ 296. 1H RMN (Me-d3-OD)  4,04 (2H, d), 7,47-7,55 (6H, m), 7,77 (2H, d), 8,41 (2H,d).

EJEMPLO 94: 3-(3,4-Diclorofenil)-3-[6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]propiIamina

imagen1

15 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60 pero remplazando el 6-cloronicotinonitrilo por 6-cloropiridin-3-carbaldehído y remplazando el ácido 3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-bórico por ácido 1-tritil-1H-pirazol-4-bórico y después siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 podría obtenerse el compuesto del título.

20

EJEMPLO 95: 2-(4-Cloro-3-fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87, pero remplazando

el 4-oxopiperidin-1-carboxilato de t-butilo por (2-oxoetil)carbamato de t-butilo

podría obtenerse el compuesto del título.

EJEMPLO 96: 4-(2-Cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 pero remplazando el clorobenceno con 1-cloro-2-fluorobenceno puede obtenerse el compuesto del 10 título.

EJEMPLO 97: 1-{(3,4-Diclorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina

97A. (4-Clorofenil)-(3,4-diclorofenil)metanol

imagen1

15

Pueden hacerse reaccionar bromuro de clorofenilmagnesio y 3,4diclorobenzaldehído disponibles en el mercado juntos de acuerdo con el método descrito en J. Medicinal Chem., (2000), 43(21), 3878-3894 para dar el compuesto del título.

20

97B. 1,2-Dicloro-4-[cloro-(4-clorofenil)metil]benceno

imagen1

Puede hacerse reaccionar el producto del Ejemplo 97A con SO2Cl2 de

acuerdo con el método descrito en Organic Letters, (2003), 5(8), 1167-1169 para

dar el compuesto del título.

97C. 1-{(3,4-Diclorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina

imagen1

El compuesto del título puede prepararse a partir del compuesto del Ejemplo 97C usando el método y las condiciones descritas en Zhongguo Yaowu 10 Huaxue Zazhi (2002), 12(3), 125-129.

EJEMPLO 98: 2-(3,4-Diclorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42 pero, en el Ejemplo 15 42B remplazando el clorobenceno con 1,2-diclorobenceno, puede obtenerse el compuesto del título.

EJEMPLO 99: {2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42 pero, en la etapa 42B sustituyendo el clorobenceno por 2-cloroanisol, se obtuvo el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2,03 [M+H]+ 342. 1H RMN (Me-d3-OD)  2,45 (3H, s), 3,22 (2H, d), 3,85 (3H, s), 4,15 (1H, t), 7,04 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,27-7,34 (3H, m), 7,55 (2H, d), 7,92 (2H, s).

EJEMPLO 100: 4-{4-[2-Azetidin-1-il-1-(4-clorofenoxi)etil]fenil}-1H-pirazol

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 42A, pero remplazando

la metilamina por azetidina y siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45 podría

obtenerse el compuesto del título.

EJEMPLO 101: 3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]propilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 61, pero remplazando el imidazol con ftalimida de potasio en la etapa 61A y remplazando el clorobenceno con 1-cloro-2-metoxibenceno en 61B, y después retirando el grupo protector ftaloílo en las condiciones expuestas en los Ejemplos 84B y 84C puede prepararse el compuesto del título.

EJEMPLO 102: {3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina

imagen1

5

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 61, pero sustituyendo el imidazol por metilamina en el Ejemplo 61A y sustituyendo el clorobenceno por 1-cloro-2-metoxibenceno en el Ejemplo 61B, puede obtenerse el compuesto del título.

10

EJEMPLO 103: 1-[(3-Cloro-4-metoxifenil)-(4-clorofenil)metil]piperazina

103 A.(3-Cloro-4-metoxifenil-4-clorofenil)metanol

imagen1

El compuesto del título puede prepararse usando el método del Ejemplo

97 A pero remplazando el 3,4-diclorobenzaldehído por 3-cloro-4

metoxibenzaldehído.

103B. 2-Cloro-4-[cloro-(4-clorofenil)metil]-1-metoxibenceno

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El compuesto hidroxi del Ejemplo 103 A puede convertirse en el compuesto cloro del título siguiendo el método del Ejemplo 97B.

103C. 1-[(3-Cloro-4-metoxifenil)-(4-clorofenil)metil]piperazina

imagen1

El compuesto del título puede prepararse a partir del producto del Ejemplo 103B siguiendo el método del Ejemplo 97C.

EJEMPLO 104: C-(4-Clorofenil)-C-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 pero sustituyendo el

clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina por C,C-bis(4-clorofenil)metilamina

podría obtenerse el compuesto del título.

EJEMPLO 105: {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

105A. 2-(4-Clorofenil)-N-metil-2-[4-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida

imagen1

15 Se preparó 2,2-bis(4-clorofenil)-N-metilacetamida por reacción del ácido carboxílico correspondiente disponible en el mercado con metilamina usando el método del Ejemplo 21a. El compuesto N-metilacetamida después se convirtió en el compuesto del título por el método descrito en el Ejemplo 1. LCMS (PSB3) Rt 4,21 min.; m/z [M+H]+ 582.

20

105B. 2-(4-Clorofenil)-N-metil-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida

imagen1

El compuesto tritil-protegido del ejemplo 104A se desprotegió por el método descrito en el ejemplo 60D para dar el compuesto del título. LCMS (PSB3) Rt 2,41 min.; m/z [M+H]+ 340. 1H RMN (metanol-d4)  2,40 (3H, s), 2,78 (3H, s), 4,95 (1H, s), 7,29-7,34 (6H, m), 7,41 (2H, d), 7,69 (1H, s).

105C. {2-(4-Clorofenil)-2-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina

imagen1

Siguiendo el procedimiento descrito en ejemplo 20B se obtuvo el

10 compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt 2,80 min.; m/z [M+H]+ 326. 1H RMN (metanol-d4)  2,52 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,80 (2H, d), 4,46 (1H, t), 7,41 (4H, s), 7,49 (2H, d), 7,54 (2H, d), 8,24 (1H, s).

ACTIVIDAD BIOLÓGICA

15

EJEMPLO 106: Medida de la Actividad Inhibidora de la Quinasa PKA (IC50)

Los compuestos de la invención se pueden ensayar para la actividad inhibidora de PK usando el dominio catalítico PKA de Upstate Biotechnology (nº 20 14-440) y el péptido PKA de 9 restos (GRTGRRNSI), también de Upstate Biotechnology (nº 12-257), como sustrato. Se usa una concentración final de enzima 1 nM en un tampón que incluye MOPS 20 mM pH 7,2, ATP 40 M/33PATP y sustrato 5 M. Los compuestos se añaden en solución de dimetilsulfóxido (DMSO) a una concentración final de DMSO del 2,5%. La reacción se deja 25 proceder durante 20 minutos antes de la adición de ácido ortofosfórico en exceso para interrumpir la actividad. Después se separa el 33P-ATP no

incorporado de las proteínas fosforiladas en una placa de filtro Millipore MAPH. Las placas se lavan, se añade reactivo de centello y después las placas se someten a recuento en un Packard Topcount.

El % de inhibición de la actividad PKA se calcula y se representa para determinar la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50% de la actividad PKB (IC50).

Los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 43, 44, 45,46, 47, 48, 49, 52, 54, 59, 63, 66, 67, 73, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86 y 90 tienen valores de IC50 de menos de 1 M mientras los compuestos de los Ejemplos 5, 7 y 80 tienen valores de IC50 de menos de 15 M.

EJEMPLO 107: Medida de la Actividad Inhibidora de la Quinasa PKB (IC50)

La inhibición de la actividad proteína-quinasa B (PKB) por los compuestos puede determinarse esencialmente como se describe por Andjelkovic y col. (Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999)) pero usando una proteína de fusión descrita como PKB-PIF y descrita por completo por Yang y col. (Nature Structural Biology 9, 940 -944 (2002)). La proteína se purifica y se activa con PDK1 como se describe por Yang y col. El péptido AKTide-2T (H-A-R-K-R-E-RT-Y-S-F-G-H-H-A-OH) obtenido de Calbiochem (nº 123900) se usa como sustrato. Se usa una concentración final de enzima 0,6 nM en un tampón que incluye MOPS 20 mM pH 7,2, ATP 30 M/33P-ATP y sustrato 25 M. Los compuestos se añaden en solución de DMSO a una concentración final de DMSO del 2,5%. La reacción se deja proceder durante 20 minutos antes de la adición de ácido ortofosfórico en exceso para interrumpir la actividad. La mezcla de reacción se transfiere a una placa de filtro de fosfocelulosa donde el péptido se une y se retira por lavado el ATP no usado. Después del lavado, se añade reactivo de centelleo y se mide la actividad incorporada por recuento de centelleo.

El % de inhibición de la actividad PKB se calcula y se representa para determinar la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir el 50% de la actividad PKB (IC50).

Siguiendo el protocolo descrito anteriormente, se ha descubierto que los valores IC50 de los compuestos de los Ejemplos 1, 4, 8-10, 12-17, 20-23, 25-31, 33-35, 43, 44, 46, 47, 49-52, 54, 56, 57, 59, 61, 63, 65, 66, 69, 71-73, 76-79, 8187, 90, 91, 94 y 104 son de menos de 1 M mientras que los compuestos de los Ejemplos 2, 3, 5, 6, 7, 11, 18, 19, 24, 32, 36, 45, 48, 53, 55, 58, 60, 64, 67, 68, 75, 80 y 89 tienen cada uno valores de IC50 de menos de 5 M, y los compuestos de los Ejemplos 40, 41, 62 y 70 tienen cada uno valores de IC50 de menos de 50 M.

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

EJEMPLO 108:

(i)

Formulación de comprimidos Una composición de comprimido que contiene un compuesto de fórmula

(I)

se prepara mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente y 3 mg de estearato de magnesio como lubricante y comprimiéndolo para formar un comprimido de forma conocida.

(ii)

Formulación de cápsulas

Una formulación de cápsula se prepara mezclando 100 mg de un compuesto de fórmula (I) con 100 mg de lactosa y cargando la mezcla resultante en cápsulas de gelatina dura opacas convencionales.

(iii) Formulación inyectable I

Una composición parenteral para su administración por inyección puede prepararse disolviendo un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo en una forma salina) en agua que contiene propilenglicol al 10% para dar una concentración de compuesto activo del 1,5% en peso. La solución después se esteriliza por filtración, se carga en una ampolla y se sella.

(iv)

Formulación inyectable II

Una composición parenteral para inyección se prepara disolviendo en agua un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo en forma salina) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), filtrando a esterilidad la solución y cargándola en viales o ampollas de 1 ml sellables.

(v)

Formulación de inyección subcutánea

Una composición para administración subcutánea se prepara mezclando un compuesto de fórmula (I) con aceite de maíz de calidad farmacéutica para dar una concentración de 5 mg/ml. La composición se esteriliza y se carga en un recipiente adecuado.

Equivalentes

Los ejemplos anteriores se presentan para el propósito de ilustrar la invención y no deben entenderse como impositivos de ninguna limitación en el alcance de la invención. Será fácilmente evidente que pueden hacerse numerosas modificaciones y alteraciones a las realizaciones específicas de la invención descrita anteriormente e ilustrada en los ejemplos sin alejarse de los principios subyacentes de la invención. Se pretende que todas estas modificaciones y alteraciones estén abarcadas por esta solicitud.

Claims (49)

1. Compuesto de fórmula (I):

imagen1

NN H (I)

o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo;

5 donde A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y

10 NR2R3, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, flúor e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente

15 no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3 y con la condición de que el grupo oxo, cuando está presente, esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico donde E no sustituido o tiene hasta 4 sustituyentes R8 seleccionados

20 entre hidroxilo, oxo (cuando E es no aromático), cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi C1-2 o hidroxilo; R1 es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o alberga uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo; aciloxi(C1-4); flúor; cloro;

25 bromo; trifluorometilo; ciano; CONH2; nitro; hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) cada uno opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2), carboxi o hidroxilo; acilamino(C1-4); benzoilamino; pirrolidincarbonilo; piperidincarbonilo; morfolincarbonilo; piperazincarbonilo; grupos heteroarilo y heteroariloxi de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo; fenilalquilo(C1-4); fenilalcoxi(C1-4); heteroarilalquilo(C1-4); heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi, donde los grupos heteroarilo, heteroariloxi, fenilo, fenilalquilo(C1-4), fenilalcoxi(C1-4), heteroarilalquilo(C1-4), heteroarilalcoxi(C1-4) y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre aciloxi(C1-2), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, CONH2, hidrocarbiloxi(C1-2) e hidrocarbilo(C1-2) cada uno opcionalmente sustituido con metoxi o hidroxilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor, hidroxilo, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado de entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo enlazador A, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano; R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano y CF3; y R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, hidrocarbiloxi(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, donde R9a es un grupo monocíclico o bicíclico que puede ser carbocíclico o heterocíclico; estando el grupo carbocíclico o el grupo heterocíclico R9a opcionalmente sustituido con uno

o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8) puede opcionalmente remplazarse por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Ia):

imagen2 R2 R1

AN

R3

imagen2

E

imagen3

NN H

(Ia)

10 o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo;

donde

A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una 15 longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre oxo, flúor

20 e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3 y con la condición de que el grupo oxo cuando está presente esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3;

25 E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico donde E está no sustituido o tiene hasta 4 sustituyentes R8 como se ha definido en la reivindicación 1;

R1 es un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido como se ha definido en la reivindicación 1;

R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4); o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno

o más átomos del grupo enlazador A forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros en el anillo y que contiene opcionalmente un segundo miembro heteroatómico en el anillo seleccionado entre O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al que está unido juntos forman un grupo ciano;

R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano y CF3; y

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9;

R9 es fenilo o bencilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4); un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo(C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino(C1-4), grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo(C1-8 ) pueden opcionalmente remplazase por O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1;

Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4); y

X1 es O,SoNRcy X2es =O,=So=NRc.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque A es un grupo enlazador de hibrocarburo saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, teniendo el grupo enlazador una longitud de cadena máxima de 5 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos que se extiende entre E y NR2R3, donde uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede opcionalmente remplazarse por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden albergar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre flúor e hidroxilo, con la condición de que cuando el grupo hidroxilo está presente no esté localizado en un átomo de carbono  con respecto al grupo NR2R3; y

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo(C1-5) saturado, ciano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9.

4.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena máxima de 3 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3.

5.

Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena máxima de 2 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3.

6.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena máxima de 3 átomos que se extiende entre E y NR2R3.

7.

Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena de 2 ó 3 átomos que se extiende entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena de 2 ó 3 átomos que se extiende entre E y NR2R3.

8.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el átomo del grupo enlazador unido directamente al grupo E es un átomo de carbono y el grupo enlazador A tiene un esqueleto todo de carbonos.

9.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la parte R1-A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 donde G es NH, NMe u O; W está unido al grupo E y se selecciona entre (CH2)j-CR20 , (CH2)j-N y (NH)j-CH; b es 0 ó 1, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, m es 0 ó 1, n es 0,

1,2ó3y pes 0ó1;lasumadebyk es 0ó1;lasumadej,k, m,ny p no excede de 4; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre metilo y etilo, o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo; y R20 se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxilo y flúor.

10.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el resto R1-A-NR2R3 está representado por la fórmula R1-(G)k(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 donde G es NH, NMe o O; X está unido al grupo E y se selecciona entre (CH2)j-CH, (CH2)j-N y (NH)j-CH; j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, mes 0 ó 1, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0 ó 1, y la suma de j, k, m, n y p no excede de 4; y R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre metilo y etilo, o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo.

11.

Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque (i) k es 0, m es 0 ó 1, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0; o (ii) k es 0, m es 0 ó 1, n es 0, 1 ó 2 y p es 1.

12.

Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque (i) X es (CH2)j-CH, k es 1, m es 0, n es 0, 1, 2 ó 3 y p es 0; o (ii) X es (CH2)j-CH, k es 1, m es 0, n es 0, 1 ó 2 y p es 1.

13.

Compuesto según la reivindicación 10 o la reivindicación 12, caracterizado porque (i) j es 0; o (ii) j es 1; o (iii) CR6R7 es C(CH3)2.

14.

Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque la parte R1A-NR2R3 del compuesto está representada por la fórmula R1-X-(CH2)nNR2R3 donde X está unido al grupo E y es un grupo CH, y n es 2.

15.

Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1-A(E)-NR2R3 se selecciona de entre los siguientes grupos A1 a A11:

16.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque E es un grupo monocíclico.

17.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

R1 E

N R2 R3 A1 N R1 R3 R2 E * A2 R1 E A3 N R3 R2

R1 E Me

N R3 R2 Me A4 R1 N R3 R2 E Me Me A5 NR1 E R2 R3 A6

R1 E

N R3 R2 A7 R1 N E OH R3 R2 A8 C R1 E N A9

R1 E

N R3 R2 A10 R1 N R2 E A11

5 caracterizado porque E es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes R8 tal como se han definido en la reivindicación 1.

18. Compuesto según la reivindicación 17 seleccionado de entre grupos fenilo, tiofeno, furano, pirimidina y piridina opcionalmente sustituidos,

10 cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes R8 como se han definido en la reivindicación 1.

19. Compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque E es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes R8 como se han definido en la reivindicación 1.

15 20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el grupo A y el grupo pirazol están unidos al grupo E en una orientación relativa meta o para; es decir A y el grupo pirazol no están unidos a miembros adyacentes en el anillo del grupo E.

21. Compuesto según la reivindicación 20, caracterizado porque E se 20 selecciona de entre 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2,5-piridileno y 2,4piridileno, 1,4-piperazinilo, y 1,4-piperazonilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con hasta 4 sustituyentes R8 como se han definido en la reivindicación 1.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, 5 caracterizado porque E tiene 0-3 sustituyentes.

23.

Compuesto según la reivindicación 22, caracterizado porque E tiene 0-2 sustituyentes.

24.

Compuesto según la reivindicación 23, caracterizado porque E tiene 0 ó 1 sustituyente.

10 25. Compuesto según la reivindicación 24, caracterizado porque E no está sustituido.

26. Compuesto según la reivindicación 19 que tiene la fórmula (II): R1 imagen2 R2

imagen2

imagen2

AN

imagen2 R3

R8 imagen2

q

imagen2

R4 imagen2

R5

imagen2

imagen2

imagen2

NN

H

(II)

en la que el grupo A está unido en la posición meta o para del anillo benceno y q es 0-4.

27.

Compuesto según la reivindicación 26, caracterizado porque q es 0, 1 ó 2.

28.

Compuesto según la reivindicación 27, caracterizado porque q es 0 ó 1.

29.

Compuesto según la reivindicación 28, caracterizado porque q es 0.

30.

Compuesto según la reivindicación 19 que tiene la fórmula (III):

imagen2 R2R1 imagen2

A'

N R3

imagen2

imagen2

imagen2

R4 imagen2 R5

NN H

(III)

donde A’ es el resto del grupo A y R1 a R5 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

31. Compuesto según la reivindicación 19 que tiene la fórmula (IV):

R20 imagen2 R2 R1 imagen2 (CH2)z N imagen2

R3

imagen2

imagen2

R4 imagen2 R5

NN H

5 (IV)

en la que z es 0, 1 ó 2, R20 se selecciona entre hidrógeno, metilo, hidroxilo y flúor, con la condición de que cuando z es 0, R20 es diferente de hidroxilo.

32. Compuesto según la reivindicación 19 que tiene la fórmula (V):

imagen2 R3

imagen2 N

imagen2

R1 imagen2

imagen2

imagen2

R4 imagen2 R5

NN H

(V)

en la que R3 se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo(C1-4).

33. Compuesto según la reivindicación 32, caracterizado porque R3 es hidrógeno.

5 34. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, furano, pirimidina y piridina, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.

35. Compuesto según la reivindicación 26, caracterizado porque R1 es fenilo.

10 36. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 está no sustituido o está sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados de entre hidroxilo, aciloxi(C1-4), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi(C1-4) e hidrocarbilo(C1-4) opcionalmente sustituido con alcoxi(C1-2) o hidroxilo.

15 37. Compuesto según la reivindicación 36, caracterizado porque el grupo R1 tiene uno o dos sustituyentes seleccionados de entre flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y metoxi.

38. Compuesto según la reivindicación 37, caracterizado porque R1 es un grupo monoclorofenilo o diclorofenilo.

20 39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 se selecciona entre hidrógeno y metilo.

40.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 se selecciona entre hidrógeno, metilo y ciano.

41.

Compuesto según la reivindicación 40, caracterizado porque R5 es hidrógeno o metilo.

42.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidrocarbilo(C1-4) y acilo(C1-4).

43.

Compuesto según la reivindicación 42, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo.

44.

Compuesto según la reivindicación 43, caracterizado porque R2 y R3 son ambos hidrógeno.

45.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene un peso molecular inferior a 525.

46.

Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I) que es:

2-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 3-fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionitrilo; 2-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-2-feniletilamina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1-feniletilamina; 3-fenil-2-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 3-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; {3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; {3-(3,4-difluorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; {3-(3-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propiI}metilamina; 3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida; 3-(4-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 4-(4-clorofenil)-4-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-clorofenil)-1-metil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-fenil-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-[4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]-4-fenilpiperidina; dimetil {3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-piridin-2-ilpropil} amina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (R)-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (S)-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}morfolina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-2-pirrolidin-1-iletil]fenil}-1H-pirazol; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]etil}isopropilamina; dimetil {2-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; {2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}dimetilamina; {2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; (R)-2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; (S)-2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; 1-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperazina; 1-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}piperidina; 4-{4-[2-azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)etil]fenil}-1H-pirazol; 1-fenil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-N-metil-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; N-metil-2,2-bis[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]acetamida; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}etilamina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-2-imidazoI-1-iletil]fenil}-1H-pirazol metil {2-(4-fenoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; {2-(4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; metil {2-[4-(pirazin-2-iloxi)fenil]-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil} amina; metil {2-fenoxi-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}amina; 2-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metoxi}etilamina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-3-pirrolidin-1-ilpropil]fenil}-1H-pirazol; 4-{4-[3-azetidin-1-il-1-(4-clorofenil)propil]fenil}-1H-pirazol; metil {3-naftalen-2-il-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil} amina; dimetil (4-{3-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}fenil) amina; {3-(4-fluorofenil)-3-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]propiI}metilamina; 4-{4-[4-(4-clorofenil)piperidin-4-il]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrilo; 3-(4-fenoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 1-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; 1-metil-4-{fenil-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}-[1,4]diazepano; {3-(3-clorofenoxi)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; metil {2-fenil-2-[6-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etil} amina; 4-{4-[1-(4-clorofenil)-3-imidazol-1-ilpropil]fenil}-1H-pirazol; 4-[4-(3-imidazol-1-il-1-fenoxipropil)fenil]-1H-pirazol; 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenol; 1-{(4-clorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; {2-(4-fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; {2-(3-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-[4-(3-metoxipropoxi)fenil]-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propionamida; 2-(4-{2-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}fenoxi)isonicotinamida; {2-(3-clorofenoxi)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 3-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]etilamino}propan-1-ol; 2-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}etanol; 3-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}propan-1-ol; 2-{2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamino}etanol; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}ciclopropilmetilamina; metil [2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-2-(4-piridin-3-ilfenil)etil] amina; 4-{3-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}fenoI; 3-(4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 4-(4-clorofenil)-4-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]morfolina; ácido (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acético; (4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}fenoxi)acetato de metilo; 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzonitrilo; {2-(4-clorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; 1-(4-clorofenil)-2-metilamino-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 2-amino-1-(4-clorofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 4-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; ácido 4-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidin-4-il}benzoico; 4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4,5,6-hexahidro-[4,4']bipiridinilo; 3-(3-clorofenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propilamina; 2-metilamino-1-(4-nitrofenil)-1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol; 2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 2-(4-clorofenil)-2-fluor-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[6-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]propilamina; 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina; 4-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]piperidina; 1-{(3,4-diclorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etilamina;

{2-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etil}metilamina; 4-{4-[2-azetidin-1-il-1-(4-clorofenoxi)etil]fenil}-1H-pirazol; 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazoI-4-il)fenil]propilamina; {3-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]propil}metilamina; 1-{(3,4-diclorofenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metil}piperazina; y C-(4-clorofenil)-C-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]metilamina; y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.

47.

Compuesto según la reivindicación 46 que es 2-amino-1-(4-clorofenil)-1[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]etanol o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo.

48.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de sal, solvato, éster o N-óxido.

49.

Compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en medicina.

50.

Compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en (a) la profilaxis o tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa B; o (b) la profilaxis o tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa

A.

51.

Compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección que se selecciona de entre carcinoma de vejiga, mama, colon, riñón, epidérmico, hepático, pulmonar, esofágico, de vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, endometrio, tiroides, próstata, o piel, un tumor hematopoyético de tipo linfoide, un tumor hematopoyético de tipo mieloide, cáncer folicular de tiroides, un tumor de origen mesenquimático, un tumor del sistema nervioso central o periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides o sarcoma de Kaposi.

52.

Compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección que se selecciona de entre cáncer de mama, cáncer de ovario,

cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer escamoso y carcinomas pulmonares macrocíticos.

53.

Utilización de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 para:

5 (a) la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa B; o

(b) la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una patología o afección mediada por la proteína-quinasa A; o

(c) la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de 10 una patología o afección que surge del crecimiento celular anormal;

(d) la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad en la que existe un trastorno de la proliferación, la apoptosis o la diferenciación.

54. Composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto como se

15 ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

55. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, comprendiendo dichos proceso:

20 (a) la reacción de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula

(XI) o un derivado N-protegido del mismo:

imagen2 R2 imagen2 Y R1

AN imagen2 R4 R5 R3 E NN

H

X (XI)

(X)

donde A, E, y R1 a R5 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, uno de los grupos X e Y se selecciona de entre cloro, bromo, yodo y trifluorometanosulfonato, y el otro de los grupos X e

25 Y es un grupo éster borato o ácido bórico, en presencia de un catalizador de paladio y una base;

(b) la aminación reductora de un compuesto de fórmula (XXXVI): R1 imagen2

imagen2 CHO

A' E

imagen3

NN H

(XXXVI) con HNR2R3 en presencia de un agente reductor; y opcionalmente

(c) la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I).