SA05260179B1 - مركبات اريل الكيل امين واريل غير متجانس الكيل امين تحتوي على بيرازول تثبط أو تعدل من نشاط الكيناز البروتيني a (pks) والكيناز البروتيني b (pkb) - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة (I) ذات فاعلية فى تثبيط kinase البروتيني B.حيث A هي مجموعة هيدروكربونية رابطة مشبعة تحتويعلى ما يتراوح بين ١ و٧ ذرة كربون، ويبلغ أقصى طولللسلسلة في المجموعة الرابطة 5 ذرات تمتد بين R1وNR2R3 ويبلغ أقصى طول للسلسلة ٤ ذرات تمتد بين E و NR2R3، حيث يمكن - اختياريأ - أن تحل ذرة أكسجين أو nitrogen محل مجموعة رابطة؛ وحيث يمكن - اختياريأ - أن تحمل ذرات الكربون في المجموعة الرابطة A واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من OXO ، وfluorine ، وhydroxy ، بشرط أنه عندما توجد مجموعة hydroxy فإنها لا تكون موجودة على ذرة الكربون التي في الموضع α بالنسبة لمجموعة NR2R3 وبشرط أنه عندما توجد مجموعة OXO فإنها تكون على ذرة الكربون التي في الموضع α بالنسبة لمجموعة E:NR2 R3 هي مجموعة كربونية حلقية أو حلقية غير متجانسة أحادية أو ثنائية الحلقة؛ R1 هي مجموعة aryl أو aryl غير متجانس؛ و R2 و R3 و R4 و R5 كما سبق تعريفها.كما يتم أيضأ تقديم تركيبات صيدلانية تحتوى على المركبات، وطرق تحضير المركبات واستخدامها كمواد مضادة للسرطان.

Description

‎Y —_‏ _ مركبات اريل الكيل امين واريل غير متجانس الكيل امين تحتوي على بيرازول تثبط أو تعدل من نشاط الكيناز البروتيني له ‎(PKA)‏ والكيناز البروتيني ‎(PKB) B‏ ‎Pyrazole-containing aryl-and heteroaryl-alkylamine compounds that inhibit or modulate‏ ‎the activity of protein kinase A (PKA) and protein kinase B (PKB)‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات ‎aryl- and heteroaryl-alkylamine‏ تحتوي على ‎pyrazole‏ « وهي مركبات تثبط أو تعدل من نشاط ‎kinase‏ البروتيني ‎kinases (PKB) B‏ البروتيني م ‎(PKA)‏ ‏كما يتعلق باستخدام هذه المركبات في علاج - أو الوقاية من - حالات تحدث عبر ‎PKB‏ ‎PRA, ١‏ وبمركبات جديدة ذات نشاط تثبيطي أو تعديلي ل ‎PKA 5 PKB‏ كما يتم أيضاً تقديم تركيبات صيدلانية تحتوي على المركبات ومركبات كيميائية وسيطة جديدة. تكون مركبات ‎kinase‏ البروتيني عائلة كبيرة من الإنزيمات التي تربطها علاقة هيكلية؛ وهي 3 مسئولة عن التحكم في مجموعة كبيرة من عمليات الانتقال العارض في الخلية : ‎(Hardie, 6. and Hanks, 5. (1995) The Protein Kinase Facts Book.

I and II, Academic‏ ‎Press, San Diego, CA) ٠١‏ : ويمكن تقسيم مركبات ‎Kinase‏ إلى عائلات طبقا للمواد الخاضعة التي يمكن لها أن تقوم بفسفرتها (مثل؛ البروتين - ‎tyrosine‏ ¢ والبروتين - ‎tyrosine | serine‏ ¢ والشحوم؛ &( ‎٠‏ وقد تم تحديد أن الوحدات المتكررة من المتوالية تناظر بصفة ‎Fale‏ كل من عائلات ‎kinase‏ هذه: ابابا

داس

(e.g., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEBJ., 9:576-596 (1995); Knighton, et al, Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al, Cell, 73:585-596 .(1993); Garcia-Bustos, et al., EMBOJ., 13 12352-2361 (1994)) ‏البروتيني طبقا لآليات التنظيم لها. وتشمل تلك الآليات على سبيل‎ Kinase ‏ويمكن تمييز مركبات‎ phosphorylation ‏والفسفرة‎ « autophosphorylation ‏الذاتية‎ phosphorylation ‏المثال الفسفرة‎ © ‏والتداخلات بين بروتين وبروتين؛‎ «sal kinase ‏بمركبات‎ transphosphorylation ‏العابرة‎ ‏ويمكن تنظيم‎ . polynucleotide s ‏والتداخلات بين البروتين والشحم؛ والتداخلات بين البروتين‎

‎0s 0 Kinase‏ معين بأكثر من آلية. وتقوم مركبات ‎kinase‏ بتنظيم عمليات مختلفة في الخلية؛ تشملعلى سبيل المثال لا الحصر ‎٠‏ التكاثرء والتمايزء والموت الخلوي 800005159؛ والحركة؛ والنسخ؛ والانتقال والعمليات الأخرى لإرسال الإشارة؛ بإضافة مجموعة ‎phosphate‏ إلى البروتينات المستهدفة. وتعمل أحداث الفسفرة ‎phosphorylation‏ تلك كمحوؤلات ‎A‏ الفتح/ القفل حيث يمكن أن ‎Jes‏ أو تنظم الوظيفة الحيوية للبروثين المستهدف وتحدث فسفرة ‎phosphorylation‏ البروتينات المستهدفة استجابة للعديد من الإشارات خارج الخلوية (هورمونات + مرسلات عصبية ‎neurotransmitters‏ ¢ ‎١‏ عوامل نمو وتمايزء الخ) أحداث دورة ‎cada‏ وضغوط بيئية أو خاصة بالتغذية؛ الخ. ويعمل ‎kinase‏ _البروتيني المناسب في مسارات إرسال الإشارة على تنشيط أو تخميد (سواء بطريقة مباشرة أو غير مباشرة)؛ إنزيم أيضي؛ أو بروتين تنظيمي؛ أو مستقبل؛ أو بروتين خلوي هيكلي؛ أو قناة أو مضخة أيونية؛ أو عامل نسخ؛ وذلك على سبيل المثال. وتعتبر العملية غير المتحكم فيها لإرسال الإشارات نتيجة للتحكم غير السليم في فسفرة ‎phosphorylation‏ البروتين - مسئولة عن العديد من ‎coal pad)‏ على سبيل المثال الالتهاب ‎«inflammation‏ والسرطان

م ‎cancer‏ والحساسية ‎allergy‏ / الربو ‎asthma‏ « وأمراض وحالات الجهاز المناعي ‎diseases and‏ ‎conditions of the immune system‏ « وأمراض وحالات الجهاز العصبي المركزي ‎diseases and conditions of the central nervous system‏ ¢ وتكون الأوعية ‎.angiogenesis‏ ‏ويعتبر الموت الخلوي ‎٠ Apoptosis‏ أو الموت الخلوي المبرمج؛ عملية فسيولوجية هامة تلغي ‎٠‏ وجود الخلايا التي ل تعد مطلوبة للكائن الحي. وهذه العملية هامة في النمو المبكر للجنين مما يسمح بحدوث تكسير متحكم فيه غير مؤدي إلى الموت. وإزالة واسترداد مكونات الخلية والتخلص من الخلايا بالموت الخلوي هو عملية هامَّة أيضاً في المحافظة على التماسك الكروموسومي والجينومي للمجموعات الخلوية النامية. وهناك نقاط اختبار معروفة عديدة في دورة نمو الخلية تتم عند مراقبة تلف ‎DNA‏ والتماسك الجينومي بعناية. ويكون هدف الاستجابة ‎٠‏ ا لاكتشاف حالات الشذوذ عند نقاط الاختبار تلك هو تقييد نمو تلك الخلايا وبدء عملية الإصلاح. وإذا لم يكن من الممكن إصلاح التلف أو حالات الشذوذ؛ ‎fan‏ حالات الموت الخلوي بواسطة الخلية المدمّرة حتى يمكن منع انتشار العيوب والأخطاء. وعادة ما تحتوي الخلايا السرطانية على طفرات عديدة؛ وأخطاء أو تعديلات في ‎DNA‏ الكروموسومي بها. ويعتقد على نطاق واسع أن السبب في ذلك يرجع - جزئياً - إلى أن معظم الأورام تحتوي على عيب ما في عملية واحدة ‎vo‏ أو أكثر من تلك العمليات المسئولة عن بدء ‎Adee‏ الموت الخلوي. ولا تستطيع آليات التحكم الطبيعية ‎JB‏ الخلايا السرطانية؛ وتستمر الأخطاء الكروموسومية أو التي ‎DNA oi‏ في الانتشار. ونتيجة لذلك؛ فإن استعادة تلك الإشارات المصاحبة لحالات الموت الخلوي أو إشارات البقاء الكابحة غير المنظمة هي وسيلة جذابة لعلاج السرطان ‎cancer‏ . وقد عُرف - منذ فترة طويلة - أن مسار الانتقال العارض للإشارة المحتوية على الإنزيمات ‎3-kinase (PI3K) ٠‏ ¢ و1غ1طط؛ ‎PKB‏ من بين آخرين» يتوسط في حدوث مقاومة متزايدة للموت

Zoo

الخلوي أو استجابات البقاء في العديد من الخلايا. وهناك كمية كبيرة من المعلومات التي تشير إلى أن هذا المسار هو مسار هام من أجل البقاء تستخدمه العديد من عوامل النمو لكبح الموت الخلوي ‎٠ Apoptosis‏ ويتم تنشيط الإنزيم 6 بالعديد من عوامل النمو والبقاء» ‎EGP Jie‏ ‎PDGF‏ ومن خلال توليد مركبات ‎jan » polyphosphatidylinositols‏ تنشيط أحداث ما بعد ‎٠‏ إرسال الإشارة ‎Lo‏ في ذلك نشاط مركبات ‎kinase s kinase PDKI‏ البروتيني ‎B (PKB)‏ المعروفة أيضاً. وينطبق ذلك أيضاً على الأنسجة المضيفة؛ مثل الخلايا البطانية الوعائية بالإضافة إلى الأورام الناشئة. ‎PKB‏ هو ‎kinase‏ بروتيني ‎kinase thr/ ser‏ يتكون من نطاق ‎kinase‏ مع نطاق ‎PH‏ به طرف ‎N‏ ونطاق تنتظيمي به طرف ‎.C‏ والإنزيم ‎PKB‏ نفسه هو مفسفر في 308 ‎thr‏ بواسطة ‎PDKI‏ وفي 473 ‎Ser‏ ب©10085 لم يتم تمييزه بعد. ويتطلب التنشيط الكامل ‎٠‏ الفسفرة ‎phosphorylation‏ عند كلا الموضعين بينما يكون الاتحاد الكامل بين نطاق ‎PH 5 PIP3‏ مطلوباً لربط الإنزيم بالوجه السيتوبلازمي ‎cytoplasmic‏ للغشاء الدهني كي يوفر إمكانية دخول

مثالية إلى المواد الخاضعة لتأثير الإنزيم. وبدوره يقوم ‎Jill) PKB‏ بفسفرة ‎phosphorylation‏ مجموعة من المواد الخاضعة لتأثيره مما ‎pe‏ في الاستجابة الكلية للبقاء. وبالرغم من أننا لا نستطيع أن نكون متأكدين من أننا نفهم كل ‎١‏ _العوامل المسئولة عن الوسط في استجابة البقاء المعتمدة على ‎PKB‏ فإن بعض الإجراءات الهامة والتي يعتقد أنها الفسفرة ‎phosphorylation‏ وتخميد العامل المصاحب للموت الخلوي ‎BAD‏ ‎«caspase 9 5‏ وفسفرة ‎phosphorylation‏ عوامل نسخ ‎FKHR Ji Forkhead‏ تؤدي إلى استبعادها من ‎«bl gill‏ وتنشيط مسار ‎NfkappaB‏ بفسفرة ‎kinase CLS y« phosphorylation‏ البعدية في

المجموعة المتعاقبة.

ا وبالإضافة إلى الإجراءات المضادة للموت الخلوي والمؤيدة للبقاء في مسار ‎PKB‏ يلعب الإنزيم دوراً هاماً في تعزيز تكاثر الخلية. ويحتمل أيضاً أن يحدث هذا الإجراء عن طريق إجراءات متعددة؛ ويعتقد أن بعضها ‏ هو فسفرة ‎phosphorylation‏ وتخميد مثبط ‎kinase‏ المعتمد على السيكلين في الا 2ن وفسفرة 210511012000 وتنشيط ‎«mTOR‏ وهو 1026 يتحكم في العديد من السمات الخاصة بنمو الخلية. وإنزيم ‎phosphatase PTEN‏ الذي يفسفر ويخمٌِ 0ر00 هو بروتين رئيسي كابح للورم؛ يعمل بصورة طبيعية على تنظيم مسار بقاء ‎(Sars .01316/ PKB‏ تقييم دور مسار ‎PISK/‏ ‎PKB‏ في توليد الورم من ملاحظة أن ‎PTEN‏ هو أحد أكثر الأهداف شيوعاً للطفرة في الأورام البشرية؛ والطفرات في هذا ‎gil phosphatase‏ وجودها في حوالي ‎75٠‏ من الأورام السوداء ‎et al 1997, Cancer Research 57, 3660-3663( ٠‏ ع:©6105). وسرطانات البروستاتا المتقدمة ‎(Cairns et al 1997 Cancer Research 57, 4997)‏ وتشير تلك الملاحظات وغيرها إلى أن عدداً كبيراً من الأورام البشرية يعتمد على نشاط ‎Gall PKB‏ في نموها وبقائها وسوف تستجيب

PKB ‏لمثبطات مناسبة من‎ Ladle ‏ألفا وبيتا وجاماء والتي تشير الدراسات‎ aud 263 ‏وهناك ¥ صور مكافئة قريبة الصلة ل‎ ‏الجينية إلى أن لها وظائف محددة وإن كانت متراكبة. وتشير الشواهد إلى أنه يمكن لكل منها‎ ١ ‏يتم‎ Uw PKB ‏وعلى سبيل المثالء اتضح أن‎ . cancer ‏على حدة أن يلعب دوراً في السرطان‎ ovarian ‏في سرطانات المبيض‎ 746-1٠ ‏التعبير الوراثي عنه بشكل مفرط أو تنشيطه في‎ . pancreatic cancers ‏والبنكرياس‎ ‎(Bellacosa et al 1995, nt J. Cancer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636- 3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330) Y.

Yy¢n

‎١ -‏ - ويتم تكبير ‎PKB‏ في سرطانات القناة الهضمية في البشر و سرطان البروستاتا 16 وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ :

‎.(Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am.

J.

Pathol. 159, 431-437)‏ وقد تم

‏رصد نشاط ‎PKB‏ جاما المتزايد في سلالة خلية البروستاتا والثدي ‎breast‏ غير المعتمدة على

‎steroid (Nakatani etal 1999, J.BioLChem. 274, 21528-21532) °‏ ويؤثر مسار ‎PKB‏ في الأنسجة الطبيعية للنمو والبقاء ويمكن تنظيمه أثناء الوظائف الحيوية الطبيعية للتحكم في وظيفة الخلية والنسيج. وهكذاء فإن الاضطرابات المصاحبة للتكاثر غير المرغوب فيه وبقاء الخلايا والأنسجة يمكن أن يكون مفيداً من الناحية العلاجية أكثر من العلاج باستخدام ‎PKB‏ ومن أمثلة تلك الاضطرابات يمكن ذكر اضطرابات الخلايا المناعية المصاحبة

‎ye‏ للتمدد طويل الأمد وبقاء مجموعات الخلايا الذي يؤدي إلى استجابة مناعية ممتدة أو مصحوبة بزيادة متحكم فيها. وعلى سبيل المثال؛ تنشّط استجابة الخلية الليمفية ‎By T‏ لمولدات الضد المتجانسة أو عوامل النمو المتجانسة ‎interleukin-2 Jie‏ ¢ مسار 21312/0103 وتكون مسئولة

‏عن الحفاظ على بقاء مستنسخات الخلية الليمفية ذات الخصوصية تجاه مولد الضد أثناء الاستجابة المناعية. وفي ظل الظروف التي تستجيب ‎Led‏ الخلايا الليمفية لمولدات ضد غير سليمة سواء

‎١‏ كانت ذاتية أو غريبة؛ أو التي تؤدي فيها حالات شذوذ أخرى إلى تنشيط طويل الأمد؛ فإن مسار ‎PKB‏ يساهم في إحداث إشارة بقاء هامَّة تمنع الآليات الطبيعية التي يتم بها إنهاء الاستجابة المناعية عن طريق الموت الخلوي 8ا10م0مم_للتجمع المُنشط للخلية. وهناك كمية لا بأس بها

‏من الشواهد التي توضح ‎cleat Aa‏ الخلية الليمفية استجابة لمولدات ضد ذاتية في حالات مناعة ذاتية ‎Jie‏ التصلب المتعدد والتهاب المفاصل. وامتداد تجمعات الخلية الليمفية المستجيبة

‎٠‏ بطريقة غير سليمة لمولدات ضد غريبة هو سمة لمجموعة من الحالات مثل الاستجابات الخاصة

م -

بالحساسية ‎allergy‏ والربو ‎asthma‏ . وتلخيصاً لما سبق؛ يمكن القول ‎ob‏ تثبيط ‎PKB‏ يمكن أن

يعطي علاجاً مفيداً للدضطرابات المناعية ‎.immune disorders‏ وتشمل الأمثلة الأخرى على الحالات غير المناسبة للتمدّد والنمو والتكاثر. وفرط تكاثر النسيج؛

والبقاء للخلايا الطبيعية التي يمكن أن يلعب فيها ‎PRB‏ دوراًء؛ ما يلي على سبيل المثال لا cardiac cardiac myopathy ‏عضلة القلب‎ Placle atherosclerosis ‏العصيدي‎ lal ‏الحصر:‎ 0 . glomerulonephritis ‏والتهاب كبيبات الكلى‎ myopathy :

وبجائب دوره في نمو الخلية وبقائهاء يؤثر مسار ‎PKB‏ في التحكم في تمثيل جليكوز بالإنسولين.

وتشير الشواهد المتوفرة من الفئران التي تعاني نقصاً في الصور المتكافئة من ألفا وبيتا ل

‎PKB‏ إلى أن هذا الفعل تتوسطه الصورة المكافئة بيتا. ونتيجة لذلك؛ فإن معدلات نشاط ‎PKB‏ قد ‎٠‏ تجد استخداماً في علاج الأمراض التي تكون مصحوبة باختلال تمثيل ‎glucose‏ وتخزين الطاقة

‎. obesity ‏والسمنة‎ metabolic disease ‏واختلال التمثيل الغذائي‎ diabetes ‏مرض السكر‎ Jie

‎threonine | serine ‏بروتين‎ kinase ‏الحلقي هو‎ AMP ‏المعتمد على‎ (PKA) ‏البروتيني‎ kinase

‏يفسفر ‎phosphorylates‏ عدداً كبيراً من المواد الخاضعة لتأثيره ويشترك في تنظيم العديد من

‏العمليات الخلوية ‎La‏ في ذلك نمو الخلية؛ وتمايز الخلية؛ وموصليّة قناة الأيون ‎cion-channel‏ ‎١‏ ونسخ المورث والإطلاق من العقد العصبية للمرسلات العصبية. وفي صورته غير النشطة؛ فإن

‏الإنزيم الشامل ‎PKA‏ هو مركب رباعي الوحدات يشتمل على وحدتين فرعيتين تنظيميتين

‎.two catalytic subunits ‏ووحدتين فرعيتين حفزيتين‎ two regulatory subunits

‏وتعمل ‎PKA‏ كوصلة بين أحداث نقل طاقة الإشارة عبر البروتين © والعمليات الخلوية التي

‏تنظمها. وينشط ارتباط مركب الهورمون الترابطي ‎glucagon Jia‏ بالمستقبل عبر الغشائي من © _البروتين = 6 المقترن بالمستقبل (بروتين ربط وحل مائي - 077). وعند التنشيطه فإن الوحدة

- oq ‏وتنشطه؛ والذي بدوره يقوم‎ adenylate cyclase ‏للبروتين 6 تتفكك وترتبط بإنزيم‎ a ‏الفرعية‎ ‏المنتج بهذه الطريقة بربط‎ camp ‏وعندئذ يقوم‎ (camp) ‏حلقي‎ - AMP ‏إلى‎ ATP ‏بتحويل‎ ‏مما يؤي إلى تفكك الوحدات الفرعية الحفزية المتحدة. أما‎ PKA ‏الوحدات الفرعية التنظيمَّة ل‎ ‏والتي هي غير نشطة عند اتحادها مع الوحدات الفرعية‎ PKA ‏الوحدات الفرعية الحفزية ل‎ ‏البروتينات التنظيمية‎ phosphorylation ‏التنظيمية؛ فتصبح نشطة عند تفككها وتشترك في فسفرة‎ oo ‏الأخرى.‎ ‎phosphorylation kinase ‏تقوم بفسفرة‎ PKA ‏وعلى سبيل المثال؛ فإن الوحدة الحفزية الفرعية ل‎ ‏وهو الإنزيم‎ « Phosphorylase phosphorylation ‏المشترك في فسفرة‎ kinase Phosphorylase . glucose ‏لإطلاق‎ glycogen ‏المسئول عن تكسير‎ ‏وتخميد إنزيم‎ phosphorylation 3 duds glucose Cb sia ‏في تنظيم‎ PKA ‏كما يشترك‎ ٠ (PKA ‏(وهي معدلات يمكن أن تزيد أو تقلل نشاط‎ PRA ‏وهكذاء فإن مُعدّلات نشاط‎ . glycogen ‏وتخزين الطاقة‎ glucose ‏قد تكون مفيدة في علاج أو معالجة أمراض مصحوبة باختلال في تمثيل‎ . obesity ‏وأمراض التمثيل الغذائي والسمنة‎ diabetes ‏مرض السكر‎ Jie ‏ورفاقه‎ Anndahl ‏لتنشيط خلية 7. وقد بحث‎ sla ‏يعمل كمثبط‎ PKA ‏وقد استقر الرأي على أن‎ ‏على أساس‎ HIV ‏المستحث بواسطة‎ T ‏في اضطراب خلية‎ ١ ‏من النوع‎ PRA ‏_الدور المحتمل ل‎ ١ ‏وهي أكثر‎ camp ‏أن خلايا 7 من مرضى مصابين ب 1177 كان بها مستويات مرتفعة من‎ ‏حساسية للتثبيط بأشباه 0 بالمقارنة بخلايا 7 الطبيعية. ونتيجة للدراسات التي قاموا بهاء‎ ‏في اختلال خلايا 7 النشط‎ pend ‏من النوع الأول يمكن أن‎ PKA ‏استنتجوا أن التنشيط المتزايد ل‎ ‏يمكن لذلك أن يكون هدفاً ممكناً للعلاج القائم على‎ ١ ‏(النوع‎ PKA ‏وأن‎ HIV ‏عند المصابين ب‎ ‏التعديل المناعي.‎ ©

١و‎

Aandahl, E. M., Aukrust, P., Skalhegg, B. S., Miiller, F., Freland, 5. S., Hansson, V.,

Tasken, K. Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from

HIV-infected patients. FASEB J. 12, 855-862 (1998) ‏يمكن أن تؤدي إلى تنشيط‎ PKA ‏وقد ثبت أيضاً أن الطفرات في الوحدة الفرعية التنظيمية من‎ . endocrine tissue ‏فائق في نسيج الغدة الصماء‎ © camp ‏كرسول في تنظيم الخلية؛ فإن الاستجابات غير العادية ل‎ PRA ‏ونظراً لتنوع وأهمية‎ ‏يمكن أن تؤدي إلى العديد من الأمراض البشرية مثل النمو والتكاثر غير المنتظمين للخلية.‎ (Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases. Trends .Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52) ‏في العديد من الخلايا السرطانية البشرية بما في ذلك‎ PKA ‏وقد شوهد التعبير الوراثي الزائد ل‎ ٠ ‏ولذلك يمكن أن‎ . colon ‏أو القولون‎ breast ‏تلك المأخوذة من مرضي بسرطان المبيض أو الثدي‎ ‏مدخلاً لعلاج السرطان‎ PRA ‏يكون تثبيط‎ (Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in5 Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939- cancer 971). ‏في الأمراض البشرية؛ أنظر على سبيل المثال‎ PKA ‏ولمراجعة دور‎ ١

Protein Kinase A and Human Disease, Edited by Constantine A. Stratakis, Annals of the

New York Academy of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331-412-9

Yvysn

وقد تم الكشف عن فئات عديدة من المركبات باعتبارها تتمتع بنشاط تثبيطي ل ‎PKA‏ ‎.PKB‏ ‏وعلى سبيل المثال؛ فقد تم الكشف عن 4% من مركبات ‎isoquinolinyl-sulphonamido-diamines‏ ‏وذلك في براءة الاختراع الدولية ‎١1/511784‏ . © وتكشف براءة الاختراع الدولية ‎(Chiron) ٠٠/١97949‏ عن مركبات ‎pyrazole‏ بها استبدال ذات نشاط لمضاد مستقبل ‎estrogen‏ . ووصف المركبات بأنها مفيدة في علاج أو منع سرطان الثدي 1 الذي يحدث عبر مستقبل ‎estrogen‏ ؛ وذلك من بين أشياء ولكن لم يتم الكشف عن قدرة ‎PKB‏ التثبيطية. وتكشف براءة الاختراع الدولية ‎(Searle) + «FY + TF‏ عن مركبات ‎pyrazole‏ مستبدلة باعتبارها kinase P38 ‏مشبطات ل‎ ٠ pyrazolone ‏عن فئة من مثبطات‎ (Cephalon) + ٠/7775 ‏وتكشف براءة الاختراع الدولية‎ ‏فتكشف عن‎ (X-Ceptor Therapeutics) ٠/١ 94484 ‏أما براءة الاختراع الدولية‎ . kinase ‏كمعدلات للمستقبلات النووية.‎ N ‏بها استبدال ب‎ pyridine ‏مركبات‎ ‏بها استبدال باعتبارها‎ pyridones ‏مركبات‎ ge ¥/eTAYY ‏وتكشف براءة الاختراع الدولية‎

P38 MAP ‏معدلات لها‎ ٠ ‏عن فئة من‎ (Dr Reddy's Research Foundation) ٠٠/176837 ‏وتكشف براءة الاختراع الدولية‎ ‏لاستخدامها كمواد مضادة‎ ١ ‏في الموضع‎ phenyl ‏مركبات 0782016 المحتوية على استبدال‎ ‏للالتهاب. ويكون في مجموعة 60(1م-1 استبدال بمجموعة استبدال تحتوي على الكبريت‎ . sulphonyl ‏أو‎ sulphonamide ‏في صورة مجموعة‎ sulphur

الوصف العام للاختراع يقدم الاختراع مركبات لها نشاط تثبيطي أو تعديلي تجاه ‎kinase‏ البروتيني 8 ‎(PKB)‏ والبروتين ‎(PKA) A‏ والتي تعتبر مفيدة في منع أو علاج حالات مرضية تحدث عبر ‎PKB‏ أو ‎PKA‏ ‏وفي سمة أولى؛ يقدم الاختراع مركبات من الصيغة (0: 2 ‎R‏ ‏/ 1 ‎R—A-—N‏ ‎Rr‏ ‎E‏ ‎HN R®‏ / ‎N —N‏ ° )0 0 ملح؛ أو ذوّابة أو مركب صنوي ‎tautomer‏ أو ‎ta N-oxide‏ حيث يتم تمثيل الجزء 8-4-1828 من لمركب بواسطة الصيغة -,17-0-(0()012)-1 ‎Cua (CH)(CRR)-NR'RY‏ تكون 6 عبارة عن ‎NH‏ أو ‎Nme‏ أو 0؛ ويتم توصيل ‎IW‏ ‏المجموعة ‎E‏ ويتم اختيارها من ‎(CHo)Ns (CH2)-CR™‏ و011-(0011؛ وتكون ‎b‏ عبارة عن ‎٠‏ صفر أو ١ء‏ وتكون زعبارة عن صفر أو ١؛‏ وتكون ‎k‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ وتكون « عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو " أو ‎١“‏ وتكون م عبارة عن صفر أو ١؛‏ ويكون مجموع تا ‎Ky‏ عبارة عن صفر أو ١؛‏ ولا يتجاوز مجموع زوءا و« و« وم الرقم ؛؛ وتكون 85 و7 متماثلة أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎methyl‏ و ‎ethyl‏ « أو تشكل تك مجموعة ‎cyclopropyl‏ ؛ ويتم اختيار 1829 من ‎hydrogen‏ و ‎fluorine 5 hydroxy s methyl‏ ؛ و ‎AE ٠‏ مجموعة ‎aryl‏ أحادية الحلقة أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس والتي يتم اختيارها من مجموعات ‎pyridines pyrimidine s furans thiophene s phenyl‏ ؛ تكون كل منها ليس بها

استبدال أو لها حتى § مجموعة استبدال ‎RE‏ مختارة من ‎hydroxy‏ و ‎bromine chlorine‏ و ‎hydrocarbyloxy Cia cyano trifluoromethyl‏ وير ‎hydrocarbyl‏ بها استبدال اختياري بواسطة ير ‎alkoxy‏ أو ‎hydroxyl‏ ¢ ‎R!‏ عبارة عن ‎aryl de jana‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس مختارة من ‎phenyl‏ و ‎naphthyl‏ ‎pyridines pyrimidine furan | thienylg ©‏ ؛ وتكون مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ليس بها استبدال أو تحمل مجموعة استبدال واحدة أو أكثر مختارة من: ‎hydroxy .‏ ؛ و ‎acyloxy Ci4 ٠‏ ؛ و ‎fluorine .‏ ؛ و 2" عصتدملط»؛ و ‎bromine ٠.‏ ؛ و ‎trifluoromethyl .‏ ؛ و ‎cyano .‏ ؛ و ‎٠‏ ؛ و د ‎nitro eo‏ ¢ و ‎hydrocarbyl Cis hydrocarbyloxy Ci. ٠‏ كل بها استبدال اختياري بواسطة ‎Cry‏ ‎alkoxy‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy‏ ؛ و ‎YY Cm‏

‎٠.‏ مل ‎acylamino‏ ؛ و ‎benzoylamino ٠‏ ؛ و ‎pyrrolidinocarbonyl ٠‏ ؛ و ‎piperidinocarbonyl .‏ ؛ و © ب ‎morpholinocarbonyl‏ ؛ و ف - مجموعات ‎aryl‏ غير متجانس ‎aryls‏ غير متجانس ‎oxy‏ غير متجانس من خمس أو ست ذرات تحتوي على ذرة غير متجانسة أو ذرتين مختارة من 11 و0 و5؛ و ‎phenyl .‏ ؛ و ‎phenyl .‏ - بن ‎alkyl‏ ؛ و ٠ل ‎phenyl‏ - بر ‎alkoxy‏ ؛ و ‎aryl .‏ غير متجانس- ‎alkyl Cia‏ ؛؟؛و ‎aryl 0‏ غير متجانس- بر ‎alkoxy‏ ؛ و ‎phenoxy ٠.‏ ¢ حيث تكون كل من مجموعات ‎aryl‏ غير متجانس ‎aryly‏ غير متجاتس ‎phenyl oxy‏ ‎phenyls ٠‏ — ينه ‎phenyls alkyl‏ - بر ‎aryly alkoxy‏ غير متجاتس- بر ‎aryl s alkyl‏ غير متجانس- ‎phenoxy s alkoxy Cis‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ أو ؟ أو ¥ ‎ic gona‏ استبدال مختارة من ‎trifluoromethyl 5 bromine 3 chlorine y fluorine acyloxy Cia‏

— \ o —

‎hydrocarbyloxy Cis CONH2 5 cyano s‏ وير ‎hydrocarbyl‏ كل منها بها استبدال بواسطة

‎methoxy‏ أو ‎hydroxy‏ ¢ و

‏تج و3 يتم اختيار كل منهما على حدة من ‎hydrocarbyl Cras hydrogen‏ وبر ‎acyl‏ ¢ و

‎Clss ‏مشبعة‎ hydrocarbyl ‏و01-5‎ « halogens <hydrogen ‏يتم اختيارها من‎ rR

‎hydrocarbyloxy ٠‏ مشبعة ‎¢CF3 5 ¢ cyano gs‏ و

‎hydrocarboxy Cj.s.s ‏مشبعة‎ hydrocarbyl ‏وير‎ halogens « hydrogen ‏يتم اختيارها من‎ R’

‎NH, s ‏رمتل‎ CONHR’ 5 CONH, 5 cyano g ‏مشبعة‎

‎SNHCONHR® 5 NHCOR®‏ و

‎R‏ هي مجموعة ‎R® Cus (CHp) RJ R™‏ هي مجموعة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة يمكن ‎٠‏ أن تكون حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة؛ و

‏ويمكن أن يكون في المجموعة الكربونية الحلقية أو المجموعة غير المتجائسة “38 استبدال

‏اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر .يتم اختيارها من ‎hydroxys halogen‏ ؛

‎mono- or di-Cl-4 ‏ولإ«مطتق « ومختصة ¢ و‎ ¢ nitrog ) ‏و7800‎ ¢ trifluoromethyl 5

‎0, CO, XCD), COAX, ‏هي رابطة‎ R* ‏حيث‎ RAR” 4c sens ‏؛ أو‎ hydrocarbylamino ‏ويكون‎ hydrogen ‏من‎ RP ‏ويتم اختيار‎ NSO, ‏,لاثمت أو‎ S, SO, 80« NRC, ‏ا‎ vo

‏في المجموعات غير المتجائسة ما يتراوح بين ¥ و7١‏ ذرة في الحلقة؛ ويكون في مجموعة ‎Crs‏

‎hydrocarbyl‏ استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎hydroxy‏ ؛

‎mono- or di-Cj4 ‏و‎ ¢ amino ¢ carboxys ¢ ‏وصعالط‎ ¢ cyano ¢ halogens ¢ 0X0

‎hydrocarbylamino‏ ¢ ومجموعات حلقية كربونية ومجموعات غير متجانسة بها ما يتراوح بين

‏باب

_— أ" \ — ¥ و١١‏ ذرة في الحلقة؛ وحيث يمكن ‎S, SO, SO, NRC, X'C(X), C(XHX' Dla)‏ ,0 ‎orX'C(XHX'‏ محل ذرة كربون واحدة أو أكثر في مجموعة ‎hydrocarbyl Cj.‏ . عع يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ وبر ‎hydrocarbyl‏ ¢ و ‎2X‏ 0 أو 5 أو 118و م كمي مح أر وى أرى ‎=NRC‏ ‏كما يقدم الاختراع أيضاً ما يلي: . مركب ينتميء في ‎ead aa‏ إلى الصيغة ‎av)‏ أو أي مجموعة فرعية أخرى أو نموذج من الصيغة (1) كما هي ‎Apel‏ هنا. . مركب من الصيغة () أو (07 أو أي ‎do sans‏ فرعية منها كما هي ‎diel‏ هنا ‎٠‏ للاستخدام في العلاج أو الوقاية من ‎Alla‏ مرضية تحدث عبر ‎kinase‏ البروتيني ‎B‏ ‏. استخدام مركب من الصيغة () أو ‎(IV)‏ أو أي ‎Ae sana‏ فرعية منها كما هي مُعرْفة هنا للاستخدام في العلاج أو الوقاية من حالة مرضية تحدث عبر ‎kinase‏ البروتيني ‎B‏ ‏. مركب من الصيغة () أو ‎(IV)‏ أو أي مجموعة فرعية أو نموذج منها كما هي مُعرفة هنا للاستخدام في العلاج أو الوقاية من حالة مرضية تحدث عبر ‎kinase‏ البروتيني ‎A‏ ‏0 0 استخدام مركب من الصيغة () أو ‎SAV)‏ أي مجموعة فرعية أو نموذج منها كما هي ‎Ada‏ هنا للاستخدام في العلاج أو الوقاية من ‎Alla‏ مرضية تحدث عبز ‎kinase‏ البروتيني ‎A‏ ‏6 للا الا

— الا \ _

. استخدام مركب من الصيغة (0 أو ‎SAV)‏ أي مجموعة فرعية منها كما هي معرّفة هنا.

لتصنيع عقار أو للوقاية من أو علاج مرض أو حالة تشتمل على - أو تنشأ من - نمو غير

عادي للخلية أو موت مكبوح غير عادي للخلية أو الموت الخلوي ‎Apoptosis‏ المكبوح.

‎٠‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب جديد من الصيغة (0) أو ‎(AV)‏ أو أي مجموعة

‏م فرعية منها كما هي معرّفة هنا مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً.

‏. مركب من الصيغة () أو ‎AV)‏ أو أي مجموعة فرعية منها كما هي معرّفة هنا للاستخدام كدواء .

‎٠‏ استخدام مركب من الصيغة () أو ‎(AV)‏ أي مجموعة فرعية منها كما هي معرّفة هنا لتصنيع عقار للوقاية من أو علاج أي من الأمراض أو الحالات المرضية التي يتم الكشف عنها

‎٠‏ هنا. . استخدام مركب من الصيغة (0؛ أو ‎Jv) Fav) Sam Sm Sap) Sa)‏ أي مجموعة فرعية منها كما هي معرفة هنا لتصنيع عقار لعلاج؛ أو الوقاية من؛ مرض أو حالة مرضية في مريض تم فحصه ‎Sais‏ أنه يعاني من أو ‎Jas‏ أن يعاني من؛ مرض أو حالة مرضية يمكن أن تستجيب للعلاج بمركب يتمتع بنشاط ‎kinase wa‏ البروتيني 5. ‎ee‏ استخدام مركب من الصيغة 0؛ أو ‎JW) Savy Sam San Ja) Sa)‏ أي مجموعة فرعية منها كما هي معرّفة هنا لتصنيع عقار لعلاج. أو الوقاية من مرض أو حالة مرضية في مريض تم فحصه ‎dats‏ أنه يعاني من أو يحتمل أن يعاني ‎com‏ مرض أو حالة مرضية يمكن أن تستجيب للعلاج بمركب يتمتع بنشاط ضد ‎kinase‏ البروتيني ‎A‏ ‏تعريفات وأمور مفضلة بصفة عامة: 6 الال

- ١ ‏و5 و8 حتى كع‎ A ‏التعريفات والأمور المفضلة التالية سوف تنطبق على كل جزء من الأجزاء‎ ‏وأي تعريف فرعى؛ أو مجموعة فرعية أو نموذج منهاء مالم ينص السياق على خلاف‎ Rs ‏ذلك.‎ ‏وأي مجموعة فرعية أخرى‎ (IV) ‏وأي إشارة إلى الصيغة () هنا سوف تشير أيضاً إلى الصيغة‎ ‏_من المركبات داخل نطاق الصيغة () مالم ينص في السياق خلاف ذلك.‎ ٠ - ‏وتشمل الإشارة إلى المجموعات "الحلقية الكربونية” و"الحلقية غير المتجانسة” والمستخدمة هنا‎ ‏من النظم الحلقية العطرية وغير العطرية. وبصفة‎ SS - ‏مالم ينص على خلاف ذلك في السياق‎ ‏عامَّة؛ يمكن أن تكون تلك المجموعات أحادية أو ثنائية الحلقة؛ ويمكن أن تحتوي - على سبيل‎ ‏ذرات في الحلقة.‎ ٠١ ‏ذرة في الحلقة؛ وعادة من © إلى‎ ١7و‎ Ge ‏المثال - على ما يتراوح‎ ‏ومن أمثلة المجموعات أحادية الحلقة يمكن ذكر المجموعات التي تحتوي على و4 و8 و ولأ‎ ٠ ‏والأفضل © أو 6 ذرات في الحلقة. ومن‎ ١ ‏ذرات في الحلقة. والأكثر شيوعاً من © إلى‎ A ‏و9 و١٠ و١١ و١١ والأفضل‎ A ‏أمثلة المجموعات ثنائية الحلقة يمكن ذكر تلك التي تحتوي على‎ ‏ذرات في الحلقة.‎ ٠١ ‏أو‎ 4 ‏ويمكن أن تكون المجموعة الكربونية الحلقية أو المجموعات غير المتجائسة عبارة عن‎ ‏أو 1ه غير متجانس بها ما يتراوح بين © و7١ ذرة؛ والأفضل ما يتراوح‎ aryl ‏مجموعات‎ ٠ ‏كما هو مستخدم هنا إلى مجموعة كربونية‎ aryl’ ‏بين © و١٠ ذرة في الحلقة. ويشير تعبير‎ ‏غير متجانس" كما هو مستخدم هنا إلى‎ aryl’ ‏حلقية ذات خصائص عطرية؛ ويشير تعبير‎ ‏غير متجانس" نظماً‎ aryl's" aryl’ ‏مجموعة غير متجانسة ذات خصائص عطرية. ويعني تعبيرا‎ ‏حلقية متعددة (ثنائية الحلقات على سبيل المثال) حيث تكون مجموعة واحدة أو أكثر من هذه‎ ‏الحلقات غير عطرية؛ بشرط أن تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية. وفي تلك النظم عديدة‎ ٠ ‏)باب‎

و١‏ - ‎lila]‏ يمكن أن تتصل المجموعة عن طريق عطرية أو عن طريق حلقة غير عطرية. ويمكن أن تكون مجموعات ‎aryl 5 aryl‏ غير المتجانس أحادية أو ثنائية الحلقة ويمكن ألا يكون بها استبدال أو يكون بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر؛ وعلى سبيل المثال مجموعة واحدة أو أكثر من ‎RY‏ كما سبق تعريفها. © ويعني تعبير مجموعة غير عطرية نظماً حلقية غير مشبّعة بدون خاصية عطرية؛ ونظماً حلقية كربونية وغير متجانسة مشبعة جزئياً وغير مشبعة إطلاقاً. وتعني تعبيرات "غير مشبعة و'مشبعة ‎"a‏ حلقات تحتوي فيها البنيات الحلقية على ذرات تتقاسم أكثر من رابطة أي أن الحلقة تحتوي على رابطة متعددة واحدة على ‎«C=C Jie «JN‏ أو ‎«C=C‏ أو ‎N=C‏ ‏ويعني تعبير 'مشبعة تماماً" حلقات لا تكون بها روابط متعددة بين ذرات الحلقة. وتشمل ‎cle gana 1‏ الكربونية الحلقية المشبعة جزئياً مجموعات ‎cycloalkenyl‏ كما سبق تعريفها؛ مثل ‎cyclooctenyl 5 cycloheptenyl s « cyclopentenyl‏ . وتشمل أمثلة المجموعات غير المتجانسة المجموعات الحلقية الأحادية والثانية التي تحتوي على ما يتراوح بين © و١‏ ذرة في الحلقة؛ والأفضل من © إلى ‎.٠١‏ ويمكن على سبيل المثال أن تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة حلقة ذات خمس أو ست ذرات أو حلقتين سداسيتين ‎Vo‏ مندمجتين. ويمكن أن تحتوي كل حلقة على حوالي ؛ ذرات غير متجانسة يتم اختيارهما على وجه التحديد من ‎nitrogen‏ والكبريت ‎oxygen s sulphur‏ . ونمطياًء تحتوي الحلقة غير المتجانسة على ما يصل إلى * ذرات غير متجانسة؛ والأكثر شيوعاً حتى 7 ذرة؛ وعلى سبيل المثال ذرة غير متجانسة واحدة. وفي أحد النماذج تحتوي حلقة ‎aryl‏ غير المتجانس على ذرة ‎nitrogen‏ ‏واحدة في الحلقة. ويمكن أن تكون ذرة ‎nitrogen‏ في حلقات ‎aryl‏ غير المتجانس قاعدية كما ‎٠‏ هو الحال في ‎imidazole‏ أو ‎pyridine‏ ¢ أو غير قاعدية ‎Ll‏ كما هو الحال مع ذرة ‎nitrogen‏

في 00016 أو ‎pyrrole‏ . وبصفة ‎le‏ فإن عدد ذرات © القاعدية الموجودة في مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسء بما في ذلك أي مجموعة استبدال ب ‎amino‏ في الحلقة؛ ستكون أقل من 0 وتشمل الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي بها © ذرات - على سبيل المثال لا ‎Qo‏ الحصر : ‎pyrrole, furan, thiophene, imidazole, furazan, oxazole, oxadiazole, oxatriazole,‏ ‎isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, triazole and tetrazole‏ وتشمل الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي بها 7 ذرات - على سبيل المثال لا الحصر - ‎.pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine and triazine‏ ‎٠‏ ويمكن اختيار مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانس - على سبيل المثال - من الآتي: 0( حلقة بنزين مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات تحتوي على ‎١‏ أو 7 أو ؟ ذرة غير متجانسة في الحلقة. ب) حلقة ‎pyridine‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎JY‏ ؟ ذرة غير متجانسة في الحلقة. ‎(z ٠‏ حلقة ‎pyrimidine‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 6 ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ؟ أو * ذرة غير متجانسة في الحلقة. د حلقة بيرول مندمجة مع حلقة بها © أو + ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎LEAT FY‏ متجانسة في الحلقة. ع ابا ابح

0( حلقة عامه«رم_مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ؟ أو * ذرة غير متجانسة في الحلقة. و حلقة ‎imidazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو + ذرات تحتوي على ‎١‏ أو 7 أو ‎BAY‏ ‏غير متجانسة في الحلقة. ° ز حلقة ‎oxazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎JY‏ ذرة غير

متجانسة في الحلقة. ح حلقة ‎isoxazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ؟ أو * ذرة غير متجانسة في الحلقة. +( حلقة ‎thiazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎JY‏ ؟ ذرة غير

‎٠‏ متجانسة فى الحلقة. ( حلقة ‎ isothiazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎JY‏ * ذرة غير متجانسة فى الحلقة. 4( حلقة ‎thiophene‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ؟ أو ‎FY‏ ‏غير متجانسة في الحلقة.

‎(J \o‏ حلقة ‎furan‏ مندمجة مع حلقة بها © أو “> ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ أو 7 ذرة غير متجانسة في الحلقة. ‎(p‏ حلقة ‎oxazole‏ مندمجة مع حلقة بها ه أو + ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ' ذرة غير متجانسة في الحلقة.

‏لال

®@ حلقة ‎isoxazole‏ مندمجة مع حلقة بها © أو ‎١‏ ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎١‏ أو * ذرة غير متجانسة في الحلقة. س) حلقة ‎cyclohexyl‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ؟ أو “ ذرة م ع حلقة ‎cyclopentyl‏ مندمجة مع حلقة بها © أو 7 ذرات تحتوي على ‎١‏ أو ‎SAT JY‏ غير متجانسة فى الحلقة. وتشمل أمثلة مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس ثنائية الحلقة المحتوية على حلقة بها 6 ذرات مندمجة في حلقة بها © ذرات تشتمل - على سبيل المثال لا الحصر - على ‎benzfuran, benzthiophene, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzthiazole,‏ ‎benzisothiazole, isobenzofuran, indole, isoindole, indolizine, indoline, isoindoline, ٠١‏ ‎purine‏ ‏(مثل ‎indazole, benzodioxole and pyrazolopyridine 5 (adenine, guanine‏ . وتشمل أمثلة مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس ثنائية الحلقة المحتوية على حلقتي مندمجتين بهما 1 ذرات - على سبيل المثال لا الحصر ‎TT‏ ‎quinoline, isoquinoline, chroman, thiochroman, chromene, isochromene, chroman, yo‏ ‎isochroman, benzodioxan, quinolizine, benzoxazine, benzodiazine, pyridopyridine,‏ ‎quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phthalazine, naphthyridine and pteridine‏ ‎we Lm‏

— سإ وتشمل أمثلة مجموعات ‎aryl 5 aryl‏ غير المتجانس عديدة الحلقات المحتوية على حلقة عطرية وحلقة غير عطرية : ‎tetrahydronaphthalene, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, dihydrobenzthiene,‏ ‎dihydrobenzfuran, 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine, benzo[1,3]dioxole, 4,5,6,7-‏ ‎tetrahydrobenzofuran, indoline and indane °‏ وتشمل أمثلة مجموعات ‎aryl‏ الكربونية الحلقية تشمل : ‎phenyl, naphthyl, indenyl, and tetrahydronaphthyl‏ وتشمل أمثلة المجموعات غير العطرية الحلقية غير المتجانسة تلك المجموعات التي بها ما يتراوح بين ؟ و7١‏ ذرة في الحلقة والأكثر شيوعاً ما يتراوح بين © و١٠‏ ذرات في الحلقة ويمكن أن تكون تلك المجموعات أحادية أو ثنائية ‎٠‏ الحلقة على سبيل المثال؛ ونمطياً يكون بها ما يتراوح بين ‎١‏ و© ذرة غير متجانسة في الحلقة (والأكثر شيوعاً ‎١‏ أو ؟ أو © أو ؛ ذرة غير متجانسة في الحلقة)؛ عادة ما يتم اختيارها من ‎oxygens nitrogen‏ والكبريت ‎sulphur‏ . ويمكن - على سبيل المثال - أن تحتوي المجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ على أجزاء ‎ether‏ ‏حلقية ‎LS)‏ هو الحال في ‎«(tetrahydrofuran and dioxane‏ وأجزاء ‎cyclic thioether‏ (كما هو ‎vo‏ الحال في ‎٠ (tetrahydrothiophene and dithiane‏ وأجزاء ‎amine‏ حلقية ‎cyclic amine‏ (كما هو الحال في ‎o(pyridine‏ وسلفونات حلقية ‎LS) cyclic sulphones‏ هو الحال في ‎sulfolene‏ ( و ‎cyclic sulphoxides‏ ¢ ومركبات ‎cyclic sulphonamides‏ وتوليفات منها ‎.(thiomorpholine Jie)‏ وتشمل الأمثلة الأخرى على المجموعات غير العطرية الحلقية غير المتجانسة أجزاء ‎cyclic‏ ‎LS) amide‏ هو ‎Jal‏ .في ‎pyrrole‏ يدون) ‎٠‏ وأجزاء ‎WS) cyclic ester‏ هو الحال في ‎butyrolactone ٠٠‏ ). ‎YyYyst‏

— ¢ 7 ب وتشمل أمثلة المجموعات غير العطرية الحلقية غير المتجانسة أحادية الحلقة المجموعات غير المتجانسة الأحادية التي بها © و76 و١‏ ذرات. وتشمل الأمثلة الخاصة على ذلك : ‎morpholine, thiomorpholine and its S-oxide‏ الخاص بها (خصوصاً ‎thiomorpholine‏ (¢ ‎1-piperidinyl, 2-piperidinyl 3-piperidinyl and 4-piperidinyl Jie) pyridine 5‏ ( ومركبات ‎N-alkyl piperidines such as N-methyl piperidine, piperidone, pyrrolidine °‏ (مثل : ‎(1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidiny! and 3-pyrrolidinyl), pyrrolidone, azetidine, pyran (2H-‏ ‎pyran or 4H-pyran), dihydrothiophene, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrothiazole,‏ ‎tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxane, tetrahydropyran (e.g. 4-tetrahydro‏ ‎pyranyl), imidazoline, imidazolidinone, oxazoline, thiazoline, 2-pyrazoline, pyrazolidine,‏ ‎piperazone, piperazine, and N-alky! piperazines such as N-methyl piperazine, N-ethyl ٠١‏ ‎piperazine and N-isopropylpiperazine.‏ وتشمل إحدى المجموعات الفرعية الحلقية غير المتجانسة أحادية الحلقة وغير العطرية : ‎morpholine, piperidine (e.g. 1-piperidinyl, 2-piperidinyl 3-piperidinyl and 4-piperidinyl),‏ ‎piperidone, pyrrolidine (e.g. 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl),‏ ‎pyrrolidone, pyran (2H-pyran or 4H-pyran), dihydrothiophene, dihydropyran, Vo‏ ‎dihydrofuran, dihydrothiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxane,‏ ‎tetrahydropyran (e.g. 4-tetrahydro pyranyl), imidazoline, imidazolidinone, oxazoline,‏ ‎thiazoline, 2-pyrazoline, pyrazolidine, piperazone, piperazine, and N-alkyl piperazines‏ ‎such as N-methyl piperazine‏ ‎YYsH‏

‎Y o —‏ — وبصفة ‎le‏ تشمل المجموعات غير العطرية الحلقية غير المتجانسة ‎pyrrolidine 5 pyridine‏ ‎piperazine s « morpholine azetidine‏ ومركبات ‎N-alkyl piperazines‏ . وهناك مثال آخر خاص على مجموعات الحلقية غير العطرية وغير المتجانسة؛ والتي تشكل أيضاً جزءاً من المجموعة السابقة للمجموعات الحلقية غير العطرية وغير المتجانسة وهو ‎.azetidine‏ ‏© وتشمل أمثلة المجموعات الحلقية غير المتجانسة وغير العطرية مجموعات ‎Jie cycloalkane‏ ‎cyclohexyl‏ و ‎cyclopentenyl Jie ¢ cycloalkenyl 3 + cyclopentyl‏ و ‎cycloalkenyl‏ ‎cycloheptenyl s‏ والإصعاءوماعءن بالإضافة إلى ‎cyclooctatetraene 5 « cyclohexadienyl‏ ¢ و ‎decalinyl 5 tetrahydronaphthenyl‏ . ويمكن - اختيارياً - أن يستبعد كل تعريف من تعاريف المجموعات الحلقية الكربونية وغير ‎٠‏ المتجانسة في هذه المواصفات أي جزء أو توليفة من جزئين أو أكثر مما يلي: — حلقات بيروليدون بها استبدال أو لا يوجد بها استبدال. - حلقات ‎pyrrolo[1,2-a]pyrimid-4-ones‏ بها استبدال أو لا يوجد بها استبدال. = مركبات ‎pyrazolones‏ بها استبدال أو لا يوجد بها استبدال. وحينما تتم الإشارة إلى مجموعات حلقية كربونية غير متجانسة؛ يمكن ‎I‏ يكون في الحلقة ‎١‏ الكربونية أو الحلقة غير المتجانسة - ما لم يذكر خلاف ذلك - استبدال أو يكون بها استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر من ‎RY‏ يتم اختيارها من ‎hydroxy s halogen‏ و ‎trifluoromethyl‏ ‎amino s carboxy s nitro s cyano s‏ و ‎mono- or di-C1-4 hydrocarbylamino‏ ومجموعات حلقية كربونية وغي رمتجانسة بها من © إلى ‎١١‏ ذرة في الحلقة؛ ومجموعة ‎R® Cus RER®‏ هي رابطة 5 ‎R‏ 115750 لتتاية ‎SO, SOz, NRE,‏ ,8 لتنضده: أضهه ,1160 ‎CO,‏ ,0 ‎Yves‏

ب 4+ ‎Y‏ ب_ ‎RO‏ يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ والمجموعات الحلقية الكربونية وغير المتجانسة التي بها من ؟ إلى ‎١١‏ ذرة في الحلقة ‎hydrocarbyl ©, dc ganas‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎hydroxy‏ وه«ه ‎cyanos halogens‏ ‎carboxy y nitro s‏ ومقتصة و ‎hydrocarbylamino‏ 014-تل ‎mono- or‏ المجموعات الحلقية ‎٠‏ الكربوتية وغير المتجانسة التي بها من ‎١١ JY‏ ذرة كربون وحيث يمكن أن يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في ‎hydrocarbyl Crs‏ — ,115716000 ,80 ,50 ,5 ,© ارتو ايت ‎COAX or‏ ‎RC‏ يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ وبر ‎hydrocarbyl‏ ؛ و ‎aX‏ 0 أو 8 أو 185 و ‎٠‏ تمي فوح أر فى ‎J‏ كلا - . ‎Cua‏ تشتمل مجموعة الاستبدال ‎RY‏ على مجموعة حلقية كربونية أو غير متجانسة؛ ويمكن ألا يكون فى هذه المجموعة الحلقية الكربونية أو غير المتجانسة استبدال أو يكون بها استبدال بواحد أو ‎ST‏ من مجموعات الاستبدال الأخرى ‎RY‏ وفي إحدى المجموعات الفرعية لمركبات الصيغة ‎oT)‏ فإن مجموعات الاستبدال الأخرى ‎RY‏ تلك يمكن أن تشتمل على مجموعات حلقية كربونية أو غير متجانسة والتي يمكن ألا تكون هي نفسها محتوية على استبدال. وفي مجموعة فرعية أخرى من مركبات الصيغة ‎(I)‏ لا تشتمل مجموعات الاستبدال الأخرى مجموعات حلقية كربونية أو غير متجانسة ولكن يتم اختيارها من المجموعات السابق ذكرها في التعريف ‎RI‏

ويمكن اختيار مجموعة الاستبدال ‎RY‏ بحيث تحتوي على مالا يزيد عن ‎7١‏ ذرة غير ‎hydrogen‏ ‎٠‏ وعلى سبيل المثال؛ ‎Via‏ يزيد عن ‎V0‏ ذرة غير ‎hydrogen‏ ؛ وعلى سبيل المثال مالا يزيد عن ‎١١“‏ أو ‎٠١‏ أو ‎q‏ أو ‎A‏ أو لا أو 1 أو © ذرات غير ‎hydrogen‏ . وحينما يكون للمجموعات الحلقية الكربونية وغير المتجانسة زوج من مجموعات الاستبدال على ‎٠‏ ذرتين متجاورتين في ‎Alla)‏ يمكن أن ترتبط مجموعتا ‎Jain)‏ بحيث يتم تكوين مجموعة حلقية. وعلى سبيل المثال؛ فإن زوج مجاور من مجموعا الاستبدال على ذرتين متجاورتين في الحلقة يمكن أن يرتبط عن طريق واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة ومجموعات ‎alkylene‏ التي بها استبدال اختياري لتكوين مجموعة مندمجة : ‎oxa-, dioxa-, aza-, diaza- or oxa-aza-cycloalkyl‏ ‎٠‏ وتشمل أمثلة مجموعات الاستبدال المرتبطة تلك على ما يلي: 0 0 ‎Tn pS, x)‏ 0 0 0 0 ل ‎N F‏ ‎pe‏ ‎TI) TX F N‏ ‎H‏ ‏وتشمل أمثلة مجموعات الاستبدال ب ‎iodine s bromine y chlorine y fluorine halogen‏ « ويفضل بصفة خاصة ‎.chlorine 5 fluorine‏ الوصف التفصيلي ‎vo‏ في تعريف مركبات الصيغة ‎(I)‏ السابقة؛ وكما هو مستخدم هنا فيما بعدء فإن ‎hydrocarbyl’ ual‏ ' هو تعبير عام يشمل المجموعات الأليفاتية والحلقية الدهنية والعطرية والتي لها سلسلة رئيسية

‎Y A —‏ _ من الكربون؛ مالم يذكر خلاف ذلك. وفي حالات خاصة؛ كما هو مُعرف هناء فإن واحدة أو أكثر من ذرات الكربون التي تكوّن سلسلة الكربون الرئيسية يمكن إحلال ذرة معينة أو مجموعة معينة من الذرات محلها . وتشمل أمثلة مجموعات : ‎alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, carbocyclic aryl, alkenyl, alkynyl, cycloalkylalkyl,‏ ‎cycloalkenylalkyl, and carbocyclic aralkyl, aralkenyl and aralkynyl °‏ ويمكن ألا يكون في تلك المجموعات استبدال؛ أو حينما يتم النص على ذلك؛ يمكن أن يكون بها استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر كما هو مُعرّف هنا. وتنطبق الأمثلة والتفضيلات المعبر عنها فيما يلي على كل مجموعات الاستبدال ب ‎hydrocarbyl‏ أو مجموعات الاستبدال المحتوية على مجموعات ‎hydrocarbyl‏ المشار إليها في التعريفات المختلفة لمجموعات الاستبدال ‎٠‏ - لمركبات الصيغة ‎(I)‏ مالم ينص على خلاف ذلك. وبصفة ‎dale‏ وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يكون في مجموعات ‎hydrocarbyl‏ حتى حوالي ‎A‏ ‏ذرات كربون ¢ مالم يتطلب النص ما يخالف ذلكء وداخل المجموعة الفرعية من مجموعات ‎hydrocarbyl‏ التي بها من ‎١‏ إلى ‎A‏ ذرات كربون ‎٠‏ تكون الأمثلة المحددة عبارة عن ‎Cis‏ ‎hydrocarbyl‏ مثل بره ‎Jw) hydrocarbyl‏ من ‎hydrocarbyl Ci, hydrocarbyl‏ ( وتكون ‎yo‏ الأمثلة المحددة ‎ke‏ 5 عن قيمة منفصلة أو توليفة من القيم التي يتم اختيارها من ‎C35 Cos Cr‏ ‎hydrocarbyl Css Cis Ces Css Cys‏ . ويعطي تعبير ‎alkyl’‏ كلا من مجموعات ‎alkyl‏ ذات السلسلة المستقيمة والمتفرّعة. وتشمل أمثلة مجموعات : ‎Yyen‏ methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl butyl, 3-methy! butyl, and n-hexyl ‏إلى 4 ذرات‎ ١ ‏التي بها من‎ alkyl ‏وداخل المجموعة الفرعية لمجموعات‎ «isomers ‏وأيزومراتها‎ ‎Ciz ‏أن‎ alkyl ‏(مثل فر‎ alkyl ‏مثل ب‎ alkyl Cg le sana ‏كربون تشمل الأمثلة الفرعية‎ (alkyl « : ‏تلك المشتقة من‎ cycloalkyl ‏وتشمل أمثلة مجموعات‎ ‏وفي داخل‎ cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane ‏سوف يكون بها من ؟‎ cycloalkyl ‏فإن مجموعة‎ cycloalkyl ‏المجموعة الفرعية لمجموعات‎ . cycloalkyl ‏ذرات كربون ومن الأمثلة الخاصة على ذلك من‎ A ‏إلى‎ ‎: ‏على سبيل المثال لا الحصر‎ alkenyl ‏وتشمل أمثلة مجموعات‎ ٠ ethenyl (vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, butenyl, buta-1,4-dienyl, pentenyl, and hexenyl ‏ذرة كربون»‎ A5Y (alkenyl ‏سوف يكون لمجموعة‎ alkenyl ‏وفي داخل المجموعات الفرعية‎ . alkenyl ‏بدن‎ Jie alkenyl Cog ‏والأمثلة الخاصة على ذلك هي‎ : ‏على سبيل المثال لا الحصر‎ cycloalkenyl ‏وتشمل أمثلة مجموعات‎ ٠ ‏وداخل‎ cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl and cyclohexenyl

Ve ‏يكون بها‎ cycloalkenyl ‏فإن مجموعات‎ cycloalkenyl ‏المجموعة الفرعية لمجموعات‎ . cycloalkenyl Css ‏إلى 8 ذرة كربون؛ والأمثلة الخاصة على ذلك هي مجموعات‎

Yyéen

‎VY. —‏ - وتشمل مجموعات ‎alkynyl‏ = على سبيل المثال لا الحصر - ‎ile gana‏ : ‎ethynyl and 2-propynyl (propargyl)‏ وداخل المجموعات الفرعية لمجموعات ‎alkynyl‏ التي بها من ‎A IY‏ ذرة كربون فإن الأمثلة الخاصة على ذلك هي مجموعات ‎Jie alkynyl Cas‏ مجموعات ‎alkynyl Coa‏ . هه وتشمل أمثلة مجموعات ‎carbocyclic aryl‏ على سبيل المثال لا الحصر المجموعات ‎AY‏ التي قد تكون مستبدلة ‎of‏ غير مستبدلة: ‎-phenyl, naphthyl, indane and indene‏ وتشمل أمثلة " ‎cycloalkylalkyl, cycloalkenylalkyl, carbocyclic aralkyl, aralkenyl and aralkynyl‏ ما يلي : ‎phenethyl, benzyl, styryl, phenylethynyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl,‏ ‎cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl and cyclopentenylmethyl ٠١‏ وعندما تكون موجودة؛ وعندما يتم التص على ذلك يمكن أن يكون في مجموعة ‎hydrocarbyl‏ ‏استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : ‎hydroxy, oxo, alkoxy, carboxy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- or di-C 1-4‏ ‎hydrocarbylamino, and monocyclic or bicyclic carbocyclic and heterocyclic‏ ‎vo‏ بها من ‎١١ JF‏ (نمطياً من ؟ إلى ‎٠١‏ والأكثر شيوعاً من © إلى ‎(Ve‏ ذرة في الحلقة. وتشمل مجموعات الاستبدال المفضلة ‎fluorine Je halogen‏ . وهكذاء فإن على سبيل المثال يمكن أن تكون مجموعة ‎hydrocarbyl‏ المحتوية على استبدال ‎fluorinated 3 fluorine‏ جزئياً أو فوق ‎perfluorinated 3 fluorine‏ مثل ‎difluoromethyl‏ أو ‎trifluoromethyl‏ وفي أحد النماذج تشمل

‎١ —‏ 8 — مجموعات الاستبدال المفضلة المجموعات الكربونية الحلقية وغير المتجانسة المجموعات التي بها من ‎١ IY‏ ذرات في الحلقة. وحينما يتم النص على ذلك؛ فإن واحدة أو أكثر من ذرات الكربون في مجموعة ‎hydrocarbyl‏ ‏يمكن اختيارياً أن يتم استبدالها ب ‎or XCCXAX!‏ عض رضم كلا ‎SO,‏ ,50 .5 ,0 )4 © مجموعة فرعية منها) حيث !+ و2 كما سبق ‎elegy pet‏ بشرط أن تظل ذرة كربون واحدة على الأقل من مجموعة ‎hydrocarbyl‏ . وعلى سبيل المثال يمكن أن تحل ذرة أو مجموعة من اسابق ذكرها محل ‎١‏ أو ‎SY JY‏ ؛ ذرة كربون في مجموعة ‎hydrocarbyl‏ ؛ ويمكن أن تكون الذرات أو المجموعات التي تم الإحلال بها متماثلة أو مختلفة. وبصفة ‎dle‏ فإن عدد ذرات الكربون الخطية أو التي تشكل السلسلة الرئيسية والتي يمكن أن تحل محلها ذرات أخرى سوف ‎٠‏ يناظر عدد الذرات الخطية أو التي تشكل السلسلة الرئيسية في المجموعة التي تحل محلها. وتشمل أمثلة المجموعات التي تم فيها إحلال ذرة أو مجموعة إحلال محل ذرة كربون واحدة أو أكثر من : ‎ethers and thioethers (C replaced by O or S), amides, esters, thioamides and thioesters‏ ‎(C-C replaced by X'C(X?) or cxHXH, sulphones and sulphoxides (C replaced by SO or‏ ‎S0O,), amines (C replaced by NR®). Vo‏ وتشمل الأمثلة الأخرى مركبات ‎carbonates 3 ureas‏ و ‎carbamates (C-C-C replaced by X1C(X2)X1).‏ ‎yven‏

لم - وحينما يكون لمجموعة ‎amino‏ مجموعتى استبدال ‎hydrocarbyl‏ يمكن - مع بعضها ومع ذرة ‎A nitrogen‏ يرتبطان بهاء واختيارياً مع ذرة غير متجانسة أخرى ‎nitrogen Je‏ أو الكبريت ‎sulphur‏ أو © أو يرتبطا ليشكلا بنية حلقية من 7-4 ذرات. وتعريف "82-8 كما هو مستخدم هناء سواء بالنسبة لمجموعات الاستبدال الموجودة في جزء حلقي كربوني أو غير متجانسء أو بالنسبة لمجموعات الاستبدال الأخرى الموجودة في مواضع أخرى على مركبات الصيغة )+( يشمل - من بين مركبات أخرى - المركبات التي تكوقن فيها ‎BR?‏ تم اختيارها من رابطة ‎SCINR),‏ ,قنس0عه ‎CO, OC(0), SC(0), NREC(0), OC(S), SC(S), NR“C(S),‏ ,0 ‎NRCCNRS), C(0)0, C(0)S, C(O)NRE, C(S)0, C(S)S, C(S) NRE, CINR)0, CNRS,‏ ‎CINROHNRE, 0C(0)0, SC(0)0, NREC(0)0, OC(S)0, SC(S)0, NRC(S)0, OCINRYO, i»‏ ‎SC(NRS)0, NREC(NR)0, OC(0)S, SC(0)S, NREC(0)S, OC(S)S, SC(S)S, NRC(S)S,‏ ‎OCNRS)S, SCINRE)S, NRECINRE)S, OC(O)NRE, SC(O)NR®, NRC(0) NRE, OC(S)NRS,‏ ‎SC(S) NRE, NREC(S)NRE, OCINRONRE, SCINRONRE, NRECINRNRS, 5, SO, SO, NR",‏ ‎SO,NR® and NR°SO,‏ ‎٠‏ حيث ‎WSR‏ سبق تعريفها. ويمكن أن يكون الجزء 18 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة يتم اختيارها من المجموعات الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة التي بها من © إلى ‎١١‏ ذرة في الحلقة (نمطياً من “ إلى ‎٠١‏ ‏ذرات والأكثر شيوعاً من © إلى ‎)٠١‏ ومجموعة ,© ‎hydrocarbyl‏ يكون بها استبدال اختياري كما سبق تعريفها. والأمثلة على مجموعات ‎hydrocarbyl‏ والمجموعات الحلقية الكربونية وغير ‎vo‏ المتجانسة هي كما سبق ذكره.

سر _- وعندما تكون 18 هي ‎Rs O‏ هي و0 ‎٠ hydrocarbyl‏ تكون 3ق وقلع مع بعضهما مجموعة ‎hydroxy‏ كربيل . وتشمل مجموعات ‎hydrocarbyloxy‏ المفضلة مجموعات ‎hydrocarbyloxy‏ ‏المشبعة ‎Jie) alkoxy Jie‏ من ‎٠ alkoxy‏ والأكثر شيوعاً مب ‎ethoxy Jie alkoxy‏ ؛ وخصوصاً ‎cyclopropyloxy Ji cycloalkoxy Cig Jw) cycloalkoxy «( methoxy‏ و ‎cyclobutyloxy ©‏ و ‎cyclohexyloxys cyclopentyloxy‏ ( و ‎Css Jie) cycloalkyalkoxy‏ ‎cycloalkyl‏ - ور ‎alkoxy‏ مثل ال ‎(cyclopropylmethoxy‏ ‏ويمكن أن يكون في مجموعات ‎hydrocarbyloxy‏ استبدال بمجموعات الاستبدال مختلفة كما سبق تعريفها. وعلى سبيل المثال. فإن مجموعات ‎alkoxy‏ يمكن أن يكون. فيها استبدال ب ‎halogen‏ ‎LS)‏ هو ‎Jal‏ في ‎difluoromethoxy‏ و ‎hydroxy s ) trifluoromethoxy‏ (كما هو الحال في ‎(hydroxyethoxy ٠‏ وير ‎Ls) alkoxy‏ هو الحال في ‎Cia = hydroxy «( methoxyethoxy‏ ‎alkyl‏ (كما هو_الحال في ‎(hydroxyethoxyethoxy‏ أو مجموعة حلقية ‎Jie)‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة غير عطرية وغير متجانسة كما سبق تعريفها) ‎٠‏ ومن أمثلة مجموعات ‎alkoxy‏ التي تحمل مجموعة غير عطرية وغير متجانسة كمجموعة استبدال هي تلك التي تكون ‎Led‏ المجموعة الحلقية غير المتجانسة هي ‎amine‏ حلقي مشبع مثل : ‎piperazine s pyrrolidine 5 pyridines morpholine Vo‏ ومركبات بن ‎alkyl-piperazines‏ ‏ومركبات من ‎tetrahydropyran 5 cycloalkyl-piperazines‏ أو ‎dc gana tetrahydrofuran‏ ‎alkoxy‏ هي بر ‎٠ alkoxy‏ وبتحديد أكثر مجموعة :© ‎methoxy Jie alkyl‏ أى ‎ethoxy‏ أو ‎٠ N-Propoxy‏ ويمكن أن يكون هناك استبدال في مجموعات ‎«alkoxy‏ على سبيل المثال - بمجموعة أحادية ‎٠‏ الحلقة مثل ‎piperazine s morpholine pyridine 5 pyrrolidine‏ والمشتقات التي بها استبدال

على ذرة ‎nitrogen‏ منها مثل مجموعات ‎:N-benzyl, N-C, 4 acyl and N-C.4 alkoxycarbonyl‏ وتشمل الأمثلة الخاصة على ذلك ‎pyrrolidinoethoxy, piperidinoethoxy and piperazinoethoxy‏ حيث 16 هي رابطة ‎Rs‏ هي مجموعة ‎hydrocarbyl Cig‏ والأمثلة على ‎hydrocarbyl cule gana‏ ‎RR?‏ كم هي مُعرفة ‎Lin‏ ويمكن أن تكون مجموعات ‎hydrocarbyl‏ مشبعة مثل ‎cycloalkyl‏ ‏م ‎alkyls‏ ؛ وتشمل ‎andy‏ الخاصة على تلك المجموعات ‎cyclopropyl 5 ethyl s methyl‏ . ويمكن أن يكون في مجموعات ‎(alkyl Ji) hydrocarbyl‏ استبدال بمجموعات وذرات عديدة كما سبق تعريفها. وتشمل أمثلة مجموعات ‎alkyl‏ التي بها استبدال مجموعات ‎alkyl‏ التي بها استبدال بذرة ‎halogen‏ واحدة أو أكثر مثل ‎chlorine s fluorine‏ (وتشمل الأمثلة الخاصة : ‎bromoethyl, chloroethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethy! and perfluoroalkyl‏ و ‎alkyl‏ ‎trifluoromethyl Jia ٠‏ ( أو ‎Cis ¢( ethyl hydroxys methyl hydroxy Ji) hydroxy‏ ‎amino _y ¢ ( acetoxymethyl and benzyloxymethyl Jie) acyloxy‏ و ‎Jie mono- and dialkylamino‏ : ضرع ‎aminoethyl, methylaminoethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl and‏ ‎butylaminomethyl‏ ‎Ji) alkoxys ٠‏ من ‎alkoxy‏ مثل ‎methoxy‏ - كما هو الحال في ‎methoxy ethyl‏ ) والمجموعات الحلقية مثل مجموعات ‎cycloalkyl‏ ¢ ومجموعات ‎aryl‏ و ‎aryl‏ غير المتجانس والمجموعات غير العطرية غير المتجانسة كما سبق ذكرها). وتشمل الأمثلة الخاصة على مجموعات ‎alkyl‏ المحتوية على استبدال بمجموعة حلقية تلك التي تكون فيها المجموعة الحلقية هي ‎amine‏ حلقي مشبع مثل :

— مج ‎Ag‏ — ‎morpholine, piperidine, pyrrolidine, piperazine, C).4-alkyl-piperazines, Cj.7-cycloalkyl-‏ ‎piperazines, tetrahydropyran or tetrahydrofuran‏ ومجموعة ‎alkyl‏ هي ‎alkyl Cg‏ ؛ وبمزيد من التحديد ‎alkyl C13‏ مثل ‎ethyly methyl‏ و ‎n-propyl‏ . وتشمل الأمثلة الخاصة على مجموعات ‎alkyl‏ .التي بها استبدال بمجموعة حلقية ٠ه‏ عناعن مثل : ‎pyrrolidinomethyl, pyrrolidinopropyl, morpholinomethyl, morpholinoethyl,‏ ‎morpholinopropyl, piperidinylmethyl, piperazinomethyl‏ والصور التي بها استبدال على ‎N‏ منها كما سبق تعريفها هنا. وتشمل الأمثلة الخاصة على مجموعات ‎alkyl‏ التي بها استبدال مجموعات ب ‎aryl‏ و ‎aryl‏ ‎٠‏ غير المتجانس مجموعات ‎.benzyl, phenethyl and pyridylmethyl‏ وحينما تكون 188 هي 502185 و18 هي على سبيل المثال؛ ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎Cis‏ ‎hydrocarbyl‏ بها استبدال اختياري أو مجموعة حلقية كربونية وغير متجانسة. وتشمل أمثلة ‎R%‏ ‎RP‏ حيث تكون “18 عبارة عن “50:08 ما يلي: مجموعة : ‎aminosulphonyl, C4 alkylaminosulphony! and di-C;.4 alkylaminosulphony! groups, and‏ ‎sulphonamides Vo‏ المتكونة من مجموعة ‎amino‏ حلقية ‎Jie‏ : ‎piperidine, morpholine, pyrrolidine, or an optionally N-substituted piperazine‏ به استبدال اختياري مثل ‎٠ N-methyl piperazine‏

وتشمل الأمثلة على ‎RAR‏ حيث 188 هي ‎SO;‏ ما يلي: مجموعات ‎aryls sulphonyl alkyl‏ غير متجائس ‎٠ sulphonyl aryls sulphonyl‏ وخصوصا مجموعات ‎sulphonyl‏ أحادية الحلقة وغير المتجانسة. وتشمل الأمثلة الخاصة ‎sulphonyl phenyl s ¢ methyl sulphonyl‏ ‎toluenesulphonyl s‏ . م وحينما تكون 188 هي ‎NRC‏ يمكن أن تكون 8 ؛ على سبيل المثال؛ ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎Cig‏ ‎hydrocarbyl‏ بها ‎«Jad‏ أو مجموعة حلقية كربونية أو غير متجانسة. وتشمل أمثلة ‎RR”‏ ‏حيث 183 هي “بي ما يلي: ‎amino, C;.4 alkylamino (e.g. methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino,‏ ‎tert-butylamino), di-C;.4 alkylamino (e.g. dimethylamino and diethylamino) and‏ ‎cycloalkylamino (e.g. cyclopropylamino, cyclopentylamino and cyclohexylamino). \‏ أمثلة محددة على الأنواع المفضلة من ‎Es A‏ ومن 8 إلى 18 و87 المجموعة ‎"A"‏ : طبقاً للاختراع في الصيغة ‎ol)‏ فإن الجزء 2-4-0828 للمركب سيتم تمثيلها بالصيغة -8 ‎G Cus (G)k-(CH2)-W-Ob-(CH2),- (CR'R")p-NR?R?‏ هي ‎NH‏ أو ‎Nme‏ أو ‎tO‏ و17 ترتبط بالمجموعة 2 ويتم اختيارها من ‎bs (NH)-CHs (CH)-Ns «(CHDJ-CR®‏ هي صفر أو ‎١‏ ‏وزهي صفر أو ‎١‏ و16 هي ‎ia‏ أو ‎amy)‏ صفر أو ‎١‏ و« هي صفر أو ‎١‏ أو ‎Pye SY‏ هي صفر و١؛‏ ومجموع ا وكا هو صفر أو ١؛‏ ومجموع ز و18 وى« و« و7 لا يتجاوز ؛؛ أو تكون ‎CRR7‏ مجموعة ‎cyclopropyl‏ ¢ ويتم اختيار 12 من ‎hydrogen‏ و ‎hydroxy s methyl‏ ‎fluorine‏ ؛

— vv —_

ومن المجموعات الخاصة ل 08587 مجموعه ‎.C(CH3);‏

والتوزيعات الخاصة التي يكون ‎led‏ جزء 81-4-8287 للمركب ممثلاً بالصيغة ‎RAG)‏

‎(CH) W-Ob(CH)(CRRT),-NRR‏ هي تلك التي يكون فيها:

‎ms ja 4 K .‏ هي صفر؛ ‎Wy‏ هي ‎(CH-CR®‏ وز هي صفر؛ ‎Rs‏ هي ‎hydrogen ٠‏ و5 هي ‎Any)‏ ؟ و7 هي صفر.

‎hydroxy ‏هي‎ RY, ‏وز هي صفر‎ «(CH%)j-CR*® ‏و10 هي صفرء و0 هي‎ ha AK ٠.

‎bs ¢‏ هي صفر ‎ns‏ هي \ ‎Ps‏ هي صفر .

‎bs methyl ‏هي‎ R¥ 5 ‏صفر‎ oa js «(CH?)j-CR® ‏هي‎ W ‏هي صفر‎ my Jia ‏هي‎ K .

‏هي صفر ‎ns‏ هي \ ‎Ps‏ هي صفر. ‎K 0‏ هي صفر ‎my‏ هي صفر ‎Wy‏ هي ‎«(CHp)j-CRy-‏ وز هي صفر 5 ‎R¥‏ هي ‎fluorine‏ «

‎٠ ‏هي صفر‎ Ps \ ‏في‎ ng ‏هي صفر‎ bs

‏وفى إحدى الترتيبات المفضلة؛ فإن جزء ‎REANRIR?‏ من المركب يتم تمثيله بالصيغة ‎RI-X-‏

‎X Cua )011(,7‏ ترتبط بالمجموعة 1 وتكون هي المجموعة ‎«CH‏ وتكون 1 هي ؟.

‏والأمثلة الخاصة على المجموعة الرابطة 8؛ مع نقاط الاتصال لها مع المجموعات © ‎Es‏ ‎{NR?R® 5 yo‏ موضحة في الجدول ‎١‏ التالي :

‎YY

١ ‏جدول‎ ‏م أ م‎

AR TY

E Rr E R

A3 A2 2 Me Me 2 Me Me , 1 | 1 _R R R

R NI R N N hg R ls ly : N ER ‏كم‎ ER ‏بجر‎ ‏اج‎ ‏2ج‎ ‏ل‎ ‎3 ‎E " ‏بم‎ ‎R? ‎E A10 ‏أ أ‎ 2

R? 5 1 ‏اك‎ N ‏و‎ NT ~ ‏3ج‎ ‏ا‎ 3

E R E

‏7م 8م‎

RL. 0 2 ‏تاي و‎

E Rr?

Al9

Me OH

R' _R? ‏أ‎ _R? : ;

E ‏ثم‎ E R

_ ‏؟‎ 9 _ ‏ا ا‎

F

‏اج‎ _R? \

E Rr

A25 _R? ‏1ج‎ _ 2

YY TO)

E Rr E FR

A3 A2 وتشمل المجموعات المفضلة حاليا ‎Ass Ass Ap‏ وريط. وفي المجموعة ‎A;‏ تعني العلامة ‎andl‏ وجود مركز لا ‎GDS‏ . والمركبات التي لها توزيع +1 عند هذا المركز اللا تماثلي تمثل ‎sa)‏ المجموعات الفرعية المفضلة لمركبات الاختراع. :R! المجموعة ‎R!‏ هي مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس مختارة من مختارة من ‎phenyl‏ ‎pyridines pyrimidines furans thienyl s naphthyl‏ ¢ وتكون مجموعة ‎aryl‏ أو ‏مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس ليس بها استبدال أو تحمل مجموعة استبدال واحدة أو أكثر مختارة ‏من؛ ‎hydroxy ٠.‏ ؛ و ‎"0٠٠‏ من ‎acyloxy‏ ؛ و ‎fluorine ٠‏ ؛ و ‎Yyén‏

‎‘chlorine .‏ و

‎bromine ٠‏ ؛ و

‎trifluoromethyl ٠‏ ؛ و

‎cyano .‏ ؛ و ‎¢CONH, 0 oo‏ و

‎nitro ٠‏ ¢ و

‎hydrocarbyloxy Ci 0‏ وبر© ‎JS hydrocarbyl‏ بها استبدال اختياري بواسطة ©

‎alkoxy‏ أو ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy‏ ؛ و

‎٠‏ بل ‎acylamino‏ ¢ و ‎benzoylamino 0٠‏ ؛ و

‎pyrrolidinocarbonyl ٠‏ ؛ و

‎piperidinocarbonyl .‏ ؛ و

‎morpholinocarbonyl ٠‏ ؛ و

‎٠‏ مجموعات ‎aryl‏ غير متجانس ‎aryls‏ غير متجانس ‎oxy‏ غير ‎palate‏ من خمس أو ‎١‏ ست ذرات تحتوي على ذرة غير متجانسة أو ذرتين مختارة من ‎N‏ وه و5؛و

‎phenyl ٠‏ ؛ و

‎١ -‏ - ‎phenyl .‏ - مر ‎alkyl‏ ؛ و ‎phenyl ٠‏ - بر ‎alkoxy‏ ؛ و ‎aryl .‏ غير متجانس- 0:4 ‎alkyl‏ ؛ و ‎aryl .‏ غير متجانس- :0 ‎alkoxy‏ ¢ و ‎phenoxy * ©‏ ¢ : حيث تكون كل من مجموعات ‎aryl‏ غير متجانس ‎aryly‏ غير متجانس ‎phenyly oxy‏ ‎phenylys alkyl C4 - phenyl 4‏ - يب ‎aryl alkoxy‏ غير متجانس- بر ‎alkyl‏ و ‎aryl‏ ‏غير متجانس- 0:4 ‎phenoxy alkoxy‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ¥ ‎ic gana‏ استبدال مختارة من ‎trifluoromethyl s bromine s chlorine s fluorine s acyloxy Cia‏ ‎cyanos ٠‏ 0011112 ومن ‎hydrocarbyloxy‏ و ‎hydrocarbyl Cp,‏ كل ‎Lie‏ بها استبدال بواسطة ‎methoxy‏ أى ‎hydroxy‏ ؛ و ويمكن ألا يكون في المجموعة ‎RY‏ استبدال أو يكون بها استبدال بما يصل إلى © مجموعات استبدال؛ وتشمل مجموعات الاستبدال المفضلة : : ‎\o‏ بر ‎acyloxy; fluorine; chlorine; bromine; trifluoromethyl; cyano;‏ بن ‎hydroxy;‏ ‎hydrocarbyl‏ بر ‎hydrocarbyloxy and‏ يمكن أن يكون في كل منها استبدال ب :

لم ‎acylamino; benzoylamino; pyrrolidinocarbonyl;‏ مر ‎alkoxy or hydroxy;‏ من ‎piperidinocarbonyl; morpholinocarbonyl; piperazinocarbonyl;‏ ومجموعات ‎aryl‏ غير متجانسة بها 0 أو 7 ذرات تحتوي على واحدة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس يتم اختيارها من 17 و0 و5 ويمكن أن يكون هناك استبدال اختباري في مجموعات ‎aryl‏ ‎٠‏ غير المتجانس بواحدة أو أكثر من ‎alkyl Cry‏ ؛ ‎phenyls‏ ؛ و ‎pyridyl‏ ؛ ‎ua phenoxy s‏ يمكن أن يكون في كل من ‎phenyl‏ و1وعتدرم ‎phenoxys‏ استبدال ب ‎١‏ أو ؟ أو ¥ مجموعات استبدال يتم اختيارها من ‎bromine s chlorine s fluorine acyloxy Cio‏ و ‎trifluoromethyl‏ ‎cyano‏ رج ‎hydrocarbyloxy‏ وير ‎hydrocarbyl‏ ؛ والتي ‎(Say‏ أن يكون بكل منها استبدال ب ‎methoxy‏ أو ‎hydroxy‏ . ‎0٠‏ وفي إحدى المجموعات الفرعية للمركبات؛ يتم اختيار مجموعات الاستبدال ل18 من ‎hydroxy‏ ؛ يبن ‎trifluoromethyl 5 « bromine s tchlorine 5 fluorine 5 ¢ acyloxy‏ ؛ ‎cyano‏ ¢ ربرن ‎hydrocarbyl Cj. « hydrocarbyl oxy‏ ويمكن أن يكون في كل منها استبدال ب ‎alkoxy Cz‏ أو ‎hydroxy‏ . وبالرغم من أنه يمكن وجود حتى © مجموعات استبدال فعلى وجه التحديد هناك صفر أو ‎١‏ أو ‎١٠‏ "أو “أو ؛ مجموعات استبدال؛ ويفضل صفر أو ‎١‏ أو أو ‎oF‏ ويفضل أكثر صفر أو ‎١‏ أو ‎Y‏ ‏وفي أحد النماذج؛ لا يكون هناك استبدال في ‎RY‏ أو يكون بها استبدال بما يصل إلى * ‎٠‏ مجموعات يتم اختيارها من ‎fluorine 5 ¢ acyloxy Cj. ¢ hydroxy‏ ؛ وعصضملطه؟؛ ‎bromine y‏ ¢ ‎trifluoromethyl 5‏ ¢ ومصمنن ¢ وير ‎hydrocarbyloxy‏ وبر ‎hydrocarbyl‏ ويمكن أن يكون في ‎Kv.‏ منها استبدال ب ‎alkoxy Crp‏ أى ‎hydroxy‏ . 7:1"

‎Ay‏ نموذج آخر يمكن أن يكون على المجموعة ‎RY‏ مجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : ‎hydroxy, fluorine, chlorine, cyano, phenyloxy, pyrazinyloxy, benzyloxy, methyl and‏ ‎methoxy‏ ‎oo‏ وفي نموذج ‎AT‏ يمكن أن يكون على مجموعة !© مجموعة استبدال أو مجموعتين يتم اختيارهما من ‎fluorine s fluorine‏ ,و ‎trifluoromethyl‏ و ‎methoxy 3 methyl‏ . وحينما تكون 18 هي مجموعة ‎phenyl‏ ؛ تشمل أمثلة خاصة من توليفات مجموعة الاستبدال ‎.mono-chlorophenyl and dichlorophenyl‏ وتشمل الأمثلة الأخرى على التوليفات لمجموعات الاستبدال تلك التي تكون فيها ‎RY‏ هي : ‎hydroxyphenyl, fluorochlorophenyl, cyanophenyl, methoxyphenyl, methoxy- ٠١‏ ‎chlorophenyl, fluorophenyl, difluorophenyl, phenoxyphenyl, pyrazinyloxyphenyl or‏ ‎benzyloxyphenyl.‏ ‎RY Cua‏ هي مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس بها ‎T‏ ذرات؛ ومجموعة استبدال يمكن أن تكون موجودة عند الموضع ‎para‏ على الحلقة السداسية. وحينما توجد مجموعة استبدال في ‎١‏ الموضع باراء يفضل أن تكون أكبر حجماً من ذرة ‎fluorine‏ . 2 و3 يتم اختيار كل من 12 ‎Ry‏ على حدة من ‎hydrogen‏ وير ‎hydrocarbyl‏ وير ‎acyl‏ ؛ و ا 777

— $ _ ونمطياً؛ فإن مجموعة ‎hydrocarbyl‏ هي مجموعة ‎alkyl‏ ؛ والأكثر شيوعاً مجموعة ‎Ci alkyl‏ أو © أو ب ويفضل مجموعة ‎methyl‏ . وفي إحدى المجموعات الفرعية للمركبات؛ يتم اختيار ‎R?‏ - كل منهما على حدة - من ‎methy 15 hydrogen‏ ولذلك يمكن أن تكون 118283 هي ‎amino‏ » أى ‎methylamino‏ أو مجموعة ‎dimethylamino‏ + وفي أحد النماذج الخاصة يمكن أن م تكون 10828 مجموعة ‎amino‏ . وفي نموذج ‎AT‏ مفضل؛ ‎(Sa‏ أن تكون 108287 مجموعة ‎٠ methylamino‏ وفي نموذج مرادف»؛ يمكن أن تكون مجموعة ب :© ‎hydrocarbyl‏ عبارة عن ‎cyclopropyl‏ أو ‎methyl cyclopropyl‏ أو ‎cyclobutyl‏ . ‎R*‏ ‎٠‏ في الصيغة (1)؛ يتم اختيار ‎hydrocarbyl Cis halogens « hydrogen (je R*‏ غير مشبع؛ وير ‎hydrocarbyloxy‏ غير مشبع ‎-CF35 cyano‏ وبمزيد من التحديدء يتم اختيار ‎R*‏ من ‎halogens hydrogen‏ ومر© ‎hydrocarbyl‏ مشبع ‎.CF35 cyano‏ والقيم المفضلة ل “18 تشمل ‎halogen‏ و ‎methyl‏ . وفي نموذج خاص تكون 58 هي ‎٠ hydrogen‏ ‎R5 ve‏ في الصيغة (1)؛ يتم اختيار 8 من ‎hydrocarbyl Crs halogens hydrogen‏ مشبع؛ ‎Cis‏ ‎CONHR’s CONH,5 cyano sada hydrocarbyloxy‏ ريه ‎NH,s5‏ 111060877 ‎(NHCONHR®‏ حيث 111100111187 هي المجموعة 89 أو “89 أو ‎(CH)R™‏ حيث ‎R™‏ هي ‎Yvyén‏

اجنم - مجموعة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة بها استبدال اختياري ويمكن أن تكون كربونية حلقية أو وهناك أمثلة المجموعات الكربونية الحلقية وغير المتجانسة سبق توضيحها في قسم "التعريفات العامة والمواد المفضلة". ° ونمطياً تكون المجموعات الحلقية الكربونية وغير المتجانسة أحادية الحلقة. ويفضل أن تكون المجموعات غير المتجانسة والكربونية الحلقية عطرية. والأمثلة الخاصة على المجموعة ‎R‏ هي مجموعات ‎phenyl‏ و ‎i benzyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري. ويفضل اختيار ‎R‏ من ‎halogens hydrogen‏ ري ‎hydrocarbyl‏ مشبع 3 ‎cyano‏ و :01111 ‎NHCONHR® 5 NHCOR® 5 NH, 5 CF; CONHR’; ٠‏ حيث 18 يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بال ‎benzyl J phenyl‏ . والأفضل كثيراً أن يتم اختيار ‎R®‏ من ‎hydrocarbyl Cis « halogens hydrogen‏ مشبع؛ ‎NHCONHR® 5 (NHCOR® 5 (NH, 5 CF 5 « cyano s‏ حيث “8 يمكن أن يكون بها استبدال اختياري ب ‎benzyl‏ . ‎١‏ والمجموعة ‎AR‏ - بصورة نمطية - ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ ليس بهما استبدال أو ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ بهما استبدال ب ‎١‏ أو 7 أو ¥ مجموعات استبدال يتم اختيارها من : ‎acyloxy;‏ بر ‎halogen; hydroxy; trifluoromethyl; cyano; carboxy; C 14alkoxycarbonyl;‏ ‎amino; mono- or di-Cy.4 alkylamino,‏ ‎YYér‏

— 9 $ — ؛ ‎alkyl Cru‏ به استبدال اختياري ب ‎hydroxy s « halogen‏ أو يب ‎Cras ¢ alkoxy‏ ‎alkoxy‏ 44 استبدال اختياري ب ‎hydroxy s 6 halogen‏ أى ‎alkoxy Ci,‏ ¢ والإمعغطم ومجموعات ‎aryl‏ متجانس به 0 أو + ذرات تحتوي على ما يصل إلى * ذرات غير متجانسة يتم اختيارها من 0 و11 و5؛ ومجموعات مشبعة كربونية حلقية وغير متجانسة تحتوي على ما © يصل إلى " ذرة غير متجانسة يثم اختيارها من 0 و5 وأا. وتشمل الأمثلة الخاصة على جزء ‎methyl y bromine y chlorine 5 fluorine s hydrogen R®‏ ‎NHCOR®® NH, 5s CF35 cyanos methoxy methyl s ethyl hydroxy s ethyl‏ و ‎NHCONHR®‏ حيث ‎R®‏ هي ‎phenyl‏ أو ‎Les benzyl‏ استبدال اختياري ب ‎hydroxy‏ و بن ‎cyano trifluoromethyl 5 bromine 5 chlorine 4 fluorine 5 « acyloxy‏ و ‎alkyl Ji) hydrocarbyl C4 ( alkoxy Jie) hydrocarbyloxy Cis ٠‏ ( ويمكن أن يكون بها استبدال اختياري ب ‎hydroxy sf alkoxy Cia‏ . وتشمل الأمثلة المفضلة ل ‎hydrogen RY‏ ولرطاعة ‎cyanos‏ . ويفضل أن تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ . المجموعة ‎"EM‏ ‎vo‏ في الصيغة ‎ED)‏ مجموعة ‎aryl‏ أحادية الحلقة أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانس والتي يتم اختيارها من مجموعات ‎phenyl‏ وعدعطتمتط ‎pyridine pyrimidine 5 furan‏ ؛ تكون كل منها ليس بها استبدال أو لها حتى ؛ ‎de gana‏ استبدال 8 مختارة من ‎chlorine s hydroxy‏ ‎cyano s trifluoromethyl 5 bromine s‏ رب ‎hydrocarbyloxy‏ رين ‎hydrocarbyl‏ بها استبدال اختياري بواسطة ‎alkoxy C.;‏ أو ‎hydroxyl‏ ¢

ويفضل ألا تكون المجموعة ‎A‏ ومجموعة 08 متصلتين بذرتى كربون متجاورتين في الحلقة في المجموعة ©. وعلى سبيل ‎Jal‏ يمكن أن تكون مجموعة ‎pyrazole‏ متصلة بالمجموعة 15 في الوضع ميتا أو بارا بالنسبة لها. وتشمل أمثلة تلك المجموعات : ‎1,4-phenylene, 1,3-phenylene, 2,5-pyridylene and 2,4-pyridylene, 1,4-piperazinyl, and‏ ‎1,4-piperazonyl. °‏ وتشمل الأمثلة الأخرى الحلقات الخماسية التي بها استبدال ثنائي في الموضعين ‎Fo)‏ ‏ويمكن ألا يكون في المجموعات 5 استبدال أو يمكن أن يكون بها حتى ؛ مجموعات استبدال ‎RE‏ ‎bromine «chlorin) ¢ hydroxy‏ ( ¢ و ‎cyano ¢ trifluoromethyl‏ وير ‎hydrocarbyloxy‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري ب ‎alkoxy Cia‏ أو ‎hydrocarbyl Cia ¢ hydroxy‏ يمكن أن ‎Ye‏ يكون بها استبدال اختياري ب ‎alkoxy Cio‏ أو ‎hydroxy‏ . ويفضل أن تكون هناك من صفر إلى * مجموعات استبدال؛ والأفضل من صفر إلى 7 مجموعة استبدال؛ مثل من صفر إلى ‎١‏ وفي أحد النماذج؛ تكون المجموعة غير محتوية على استبدال. وتشمل الأمثلة الخاصة على المجموعة الرابطة ‎BE‏ مع نقاط اتصالها بالمجموعة ‎A‏ )2( وحلقة ‎pyrazole‏ (*) موضحة في الجدول ؟ التالي :

(Y ) ‏جدول‎ ‎3 a a ١١ ‏م‎ ‏اب" .لي‎ © BI * B2 * B3 a a a a 13

MeO R" . 89 B10 811 B12 fluorine s chlorine s methyl ‏من‎ RP ‏وفي هذا الجدول + يتم اختيار مجموعة الاستبدال‎ . trifluoromethyl s

LIV) ‏هناك مجموعة فرعية من المركبات يمكن تمثيلها بالصيغة‎ (ITT) ‏وداخلا لصيغة‎ 2 ٍ ‏20ج‎ R

R (CHIN ;

R

RA y ‏5ج‎ ‎/ ‎N—N ‎: 1 av) hydroxy s methyls hydrogen ‏من‎ RY ‏ويتم اختيار‎ oY ‏أو‎ ١ ‏حيث 7 هي صفر أو‎ yi ‏فإن 20ج يجب‎ pea (AZ ‏تكون‎ Laie ‏كما سبق تعريفهماء بشرط أنه‎ R’ R's fluorine s . hydroxy ‏تكون‎ ‎YY S$

في الصيغة ‎(IV)‏ يفضل أن تكون !© مجموعة ‎phenyl‏ بها استبدال اختياري كما هي معرفة هنا . ‎PE . 2‏ . : ولتجنب اللبس يجب أن يكون مفهوما أن كل نوع محدد ‎(Janda‏ ويمكن دمج نمودج ومثال المجموعات © مع كل ‎sale‏ مفضلة أو عامة؛ وتقع نماذج وأمثلة المجموعات 22 و/أو 83 و/أو م ‎J/sR'‏ واو ئع وكل التوليفات الممكنة منها في نطاق هذا الطلب. المجموعات الوظيفية ومجموعات الاستبدال التي تكوّن مركبات الصيغة )1( يتم اختيارها نمطياً بحيث لا يتجاوز الوزن الجزيئي لمركب الصيغة (0) ‎Veen‏ والأكثر شيوعاً ألا يقل الوزن الجزيئي عن ‎5٠‏ كأن يكون ‎7٠١‏ أو أقل من 150 أو أقل من ‎10١‏ أو أقل من 0+©©. والأكثر تفضيلا أن يكون الوزن الجزيئي أقل من 75©؛ وأن يكون - على سبيل المثال - أقل من ‎.٠٠١‏ ‎٠‏ ويتم اختيار المركبات الخاصة بالاختراع والموضحة في الأمثلة التالية كالآتي: ‎2-phenyl-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethylamine;‏ ‎2-[4-(3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -2-phenyl-ethylamine;‏ ‎2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethylamine;‏ ‎2-[3-(3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-1 -phenyl-ethylamine;‏ ‎3-phenyl-2-[3-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propylamine; Vo‏ ‎3-phenyl-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine;‏ ‎{3-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -methyl-aminc;‏

— 0. — {3-(3,4-difluoro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propyl }-methyl-amine; {3-(3-chloro-phenyl)-3-{4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -methyl-amine; 3-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine; 3-(3,4-dichloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine; dimethyl-{3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-3-pyridin-2-yl-propyl} -amine; ° {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -dimethyl-amine;

{2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine; {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine (R); {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine (S); {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -isopropyl-amine; ١ dimethyl-{2-phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -amine; {2,2-bis-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-dimethyl-amine; {2,2-bis-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-methyl-amine;

2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine (R); ‏ض‎ ‏ل‎ 1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine (S); Vo

- oy — 1-phenyl-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine; {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-y])-phenyl]-ethyl }-methyl-amine; {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl } -ethyl-amine; methyl-{2-(4-phenoxy-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-ethyl} -amine; {2-(4-methoxy-phenyl)-2-{4-(1H-pyrazo ]-4-y1)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine; ° methyl-{2-[4-(pyrazin-2-yloxy)-phenyl}-2- [4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -amine; methyl-{2-phenoxy-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl}-amine; 2-{(4-chloro-phenyl)-[4-(1H-pyrazol-4 -yD)-phenyl]-methoxy}-ethylamine; methyl-{3-naphthalen-2-yl-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl }-amine; dimethyl-(4-{3-methylamino-1-[4-(1H-pyrazo 1-4-y1)-phenyl}-propyl}-phenyl)-amine; ٠١ {3-(4-fluoro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol -4-yl)-phenyl]-propyl}-methyl-amine; 3-(4-phenoxy-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine; {3-(3-chloro-phenoxy)-3-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-propyl} -methyl-amine; methyl-{2-phenyl-2-[6-(1H-pyrazo ]-4-y])-pyridin-3-yl]-ethyl }-amine; {2-(4-fluoro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine; Vo ‏باع باب‎

- of - {2-(3-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl}-m ethyl-amine; 2-(4-{2-methylamino-1-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -phenoxy)-isonicotinamide; {2-(3-chloro-phenoxy)-2-[4-(1H-pyrazo ]-4-y)-phenyl]-ethyl}-methyl- amine; {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-y1)-phenyl}-ethyl}-cycl opropylmethyl-amine; 4-{3-methylamino-1-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -phenol; 3-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-propylamine; ° {2-(4-chloro-phenyl)-2- [4<( 1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -methyl-amine; 1-(4-chloro-phenyl)-2-methylamino-1- [4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethano 8 2-amino-1 -(4-chloro-phenyl)- 1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethanol; 3-(3-chloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-propylamine; 2-methylamino-1-(4-nitro-phenyl)-1-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethanol; ٠١ 2-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo I-4-yl)-phenyl]-ethylamine; 2-(4-chloro-phenyl)-2-fluoro-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-ethylamine; 3-(3,4-dichloro-phenyl)- 3 -[6-(1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3 -yl]-propylamine; 2-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl}-ethylamine;

- ov — 2-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4 -yl)-phenyl]-ethylamine; {2-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-2- [4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine; 3-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine; {3-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-3- [4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -methyl-amine; 1-{(3,4-dichloro-phenyl)-[4-(1H-pyrazo [-4-yl)-phenyl]-methyl}-piperazine; and

C-(4-chloro-phenyl)-C-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-methylamine; and salts, solvates, tautomers and N-oxides thereof. °

In one embodiment, the compound of the formula (I) is selected from the group consisting of: {2-(4-chloro-phenyl)-2- [4-( 1H-pyrazol-4-yl)-phenyl}-ethyl} -methyl-amine (R); 3-(4-chloro-phenyl)-3- 4 (1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl amine; 3-(3,4-dichloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine; ٠١ {3-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -methyl-amine; {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4~(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -dimethyl-amine; and 2-(4-chloro-phenyl)-2- [4 1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine. ‏تتكون من.‎ (I) ‏وهناك مجموعة أخرى من مركبات الصيغة‎

—- $ 0 -— ‎2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-( 1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine (R isomer);‏ وأملاحها وذوّاباتها ومركباتها الصنوية ‎N-oxidess tautomeric‏ لها. الأملاح؛ والذوّابات؛ والمركبات الصنوية ‎tautomeric‏ ¢ والأيزومرات؛ ‎esters 3 « N-oxides s‏ ؛ والعقاقير الأولية والنظائر ‎٠‏ في هذا القسم؛ كما في الأقسام الأخرى من هذا الطلب؛ ما لم ينص السياق على خلاف ذلك؛ تشتمل الإشارات إلى الصيغة )1( الإشارات إلى الصيغة ‎(IV)‏ وكل المجموعات الفرعية الأخرى والأنواع المفضلة والأمثلة الخاصة بها والمذكورة هنا. وما لم ‎at‏ على خلاف ذلك؛ فإن الإشارة إلى مركب معين تشمل أيضاً الصور الأيونية والملح والذوّابة والصور المحمية منه؛ على سبيل المثال؛ كما سبقت مناقشتها. ‎٠‏ ويمكن أن توجد العديد من مركبات الصيغة ‎(I)‏ في صورة أملاح؛ مثل أملاح إضافة الحمض؛ وفي بعض الحالات أملاح لقواعد عضوية وغير عضوية ‎carboxylate Jia‏ وأملاح ‎phosphate s sulphonate‏ . وكل تلك الأملاح تقع في نطاق هذا الاختراع؛ وتشمل الإشارات إلى مركبات الصيغة ‎(I)‏ صور الملح للمركبات. وكما هو الحال في الأقسام السابقة من هذا ‎cll‏ فإن كل الإشارات إلى الصيغة ‎(D‏ يجب اعتبارها تشير أيضاً إلى الصيغة ‎AV)‏ ‎١‏ والمجموعات الفرعية منها ما لم يتم النص في السياق على ما يخالف ذلك. ويمكن اختيار أنواع الأملاح وفقا للطرق المشروحة في : ‎Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille

G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002

- oo — ‏وعلى سبيل المثالء فإن أملاح إضافة الحمض يمكن تحضيرها بإذابة القاعدة الحرة في مذيب‎ ‏عضوي لا تكون صورة الملح محل الاهتمام قابلة للذوبان فيه أو تكون شحمية الذوبان فيه ثم تتم‎ ‏الملح من المحلول.‎ i ‏إضافة الحمض المطلوب في مذيب مناسب بحيث‎ ‏ويمكن تكوين أملاح إضافة الحمض باستخدام مجموعة كبيرة من الأحماض؛ سواء كانت غير‎ ‏عضوية أم عضوية. وتشمل الأمثلة على أحماض الإضافة تلك الأحماض المتكوّنة من حمض‎ © : ‏يتم اختياره من المجموعة التي تتكن من‎ acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (e.g.

L-ascorbic), L-aspartic, benzenesulphonic, benzoic, 4-acetamidobenzoic, butanoic, (+) camphoric, camphor- sulphonic, (+)-(1S)-camphor-1 0-sulphonic, capric, caproic, caprylic, cinnamic, citric, cyclamic, dodecylsulphuric, ethane-1 ,2-disulphonic, ethanesulphonic, 2- \ hydroxyethanesulphonic, formic, fumaric, galactaric, gentisic, glucoheptonic, D- gluconic, glucuronic (e.g.

D-glucuronic), glutamic (e.g.

L-glutamic), a-oxoglutaric, glycolic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, hydriodic, isethionic, lactic (e.g. (+)-L- lactic and (+)-DL-lactic), lactobionic, maleic, malic, (-)-L-malic, malonic, (+)-DL- mandelic, methanesulphorc naphthalenesulphonic (e.g. naphthalene-2-sulphonic), yo naphthalene-1 ,5-disulphonic, 1 -hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, nitric, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamoic, phosphoric, propionic, L-pyroglutamic, salicylic, 4-amino- salicylic, sebacic, stearic, succinic, sulphuric, tannic, (+)-L-tartaric, thiocyanic, toluenesulphonic ‏با باب‎

‎A —‏ م - (مثل ‎valericy undecylenic «( P-TOLUENESULPHONIC‏ بالإضافة إلى ‎amino acids‏ المحتوية على مجموعة ‎acyl‏ وراتنجات التبادل الكاتوني ‎cation exchange resins‏ . وتشمل إحدى المجموعات الخاصة لأملاح إضافة الحمض الأملاح ‎ASIA‏ مع : ‎hydrochloric, hydriodic, phosphoric, nitric, sulphuric, citric, lactic, succinic, maleic,‏ ‎malic, isethionic, fumaric, benzenesulphonic, toluenesulphonic, methanesulphonic, °‏ ‎ethanesulphonic, naphthalenesulphonic, valeric, acetic, propanoic, butanoic, malonic,‏ ‎glucuronic and lactobionic acids.‏ وتشمل مجموعة أخر ى من أملاح إضافة الحمض الأملاح المتكوّنة من : ‎acetic, adipic, ascorbic, aspartic, citric, DL-Lactic, fumaric, gluconic, glucuronic,‏ ‎hippuric, hydrochloric, glutamic, DL-malic, methanesulphonic, sebacic, stearic, succinic KE‏ ‎and tartaric acids.‏ ويمكن أن توجد مركبات الاختراع في صور أملاح أحادية أو ثنائية طبقاً ل ‎Pha‏ للحمض الذي يتكوّن منه الملح. ففي الأحماض القوية؛ فإن ‎eld) pyrazole nitrogen‏ بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ 8 المجموعة 008283 يمكن أن يشتركا في تكوين الملح. وعلى سبيل ‎(JE‏ فحينما ‎١‏ يكون للحمض ‎Pka‏ تقل عن حوالي ¥ ‎Je)‏ سبيل المثال حمض مثل ‎hydrochloric acid‏ + أو ‎sulphuric acid‏ « أو ‎trifluoroacetic acid‏ ( سوف تكون مركبات الاختراع الحالي - بطريقة نمطية - أملاح مع ؟ مكافئ جزيئي من الحمض. وإذا كان المركب هو مركب أنيوني؛ أو به مجموعة وظيفية يمكن أن تكون أنيونية ‎Ju)‏ ‎COOH‏ — تعطي 600)؛ فإن الملح يمكن أن يتكون باستخدام ‎cation‏ مناسب. وتشمل أمثلة ايا انبا

‎Cov -‏ : ‎cations‏ غير العضوية = على سبيل المثال لا الحصر. أيونات المعادن القلوية مثل ‎K+ 5 Nat‏ ‎cations s‏ القلويات الأرضية ‎Jue‏ +082 و ‎Mg2+‏ ويدمناه» الأخرى مثل ‎JAR‏ وتشمل أمثلة العضوية _المناسبة على سبيل المثال لا الحصر ‎(NH4+ Jie) ammonium ion‏ ‎ammonium ions 5‏ التي يوجد بها استبدال ‎.(NR4+ 5 <NHR3+ 5 «NH2R2+ 5 NH3R+ Jue)‏ 0 ومن أمثلة بعض ‎ammonium ions‏ المستبدلة المناسبة يمكن ذكر تلك المشتقة من: ‎ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine,‏ ‎ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine,‏ ‎phenylbenzylamine, choline, meglumine, and tromethamine‏ بالإضافة إلى ‎arginine lysine Jie amino acids‏ . ومن أمثلة ‎ammonium ions‏ الرباعية ‎٠‏ الشائعة ‎N(CH3)4+‏ ‏وحينما يحتوي مركب الصيغة ‎(T)‏ على مجموعة ‎amine‏ وظيفية؛ فإنها يمكن أن تكن أملاح أمونيوم رباعية؛ كما يحدث عند التفاعل مع عامل مؤلكل وفقا لطرق معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. وتقع مركبات الأمونيوم الرباعية ‎quaternary ammonium‏ تلك في نطاق الصيغة ‎-(D‏ ‏10 ويمكن أيضاً أن تكوّن مركبات الصيغة ‎(I)‏ المحتوية على مجموعة ‎amine‏ وظيفية ‎ Neoxides‏ ‏ويمكن الإشارة هنا إلى أن الصيغة ‎(I)‏ والتي تحتوي على مجموعة ‎amine‏ وظيفية تحتوي ‎Lad‏ ‏على ‎N-oxide‏ .

‎A —_‏ 0 — وحينما يحتوي مركب على عدة مجموعات ‎amine‏ وظيفية؛ يمكن أكسدة واحدة أو أكثر من ذرات ‎nitrogen‏ لتكوين ‎N-oxide‏ وتشمل الأمثلة الخاصة على ‎N-oxide‏ لل ‎tertiary amine‏ أو ذرة 10 في ‎ada‏ غير متجانسة تحتوي على ‎nitrogen‏ . ويمكن عمل ‎N-oxides‏ بمعالجة ‎amine‏ المناظر بعامل مؤكسد مثل فوق ‎hydrogen peroxide‏ أو فوق حمض ‎(peroxycarboxylic acid Ji)‏ أنظر على سبيل المثال : ‎Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 49 Edition, Wiley Interscience, pages‏ وبمزيد من التحديد» يمكن عمل ‎N-oxides‏ بالإجراء المتبع بواسطة : ‎(LW.

Deady (Syn.

Comm. 1977, 7, 509-514)‏ حيث_يتم عمل تفاعل لمركب ‎amine‏ ‏باستخدام ‎٠» m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA)‏ على سبيل المثال؛ في مذيب خامل مثل ‎dichloromethane | ٠‏ . ويمكن أن توجد مركبات الصيغة ‎(I)‏ في عدد من الصور الأيزومرية الهندسية ‎geometric‏ ‎isomeric‏ والصنوية ‎tautomeric‏ ؛ وتشمل الإشارات إلى مركبات الصيغة ‎(I)‏ كل تلك الصور. 3 £ £ £ ولتجنب اللبس؛ وحينما يمكن أن يوجد مركب في عدة صور أيزومرية ‎isomeric‏ أو صنوية ‎tautomeric‏ ويتم شرح واحدة فقط منهاء فإن كل تلك الصور مشمولة في نطاق الصيغة ‎(I)‏ ‎١‏ وعلى سبيل المثال؛ فإنه في مركبات الصيغة () يمكن أن تأخذ مجموعة ‎pyrazole‏ أحد تلك الصور الصنوية ‎tautomeric‏ له ‎By‏ ‎$M |‏ باب

_ 9 0 — ‎Re Re‏ ‎_N‏ مج ‎RL.

No‏ ‎SR?‏ ب 3ج ‎SA‏ ‎E E‏ ‎R ON R 5 A R 5‏ \ / ‎N—N N—N‏ ‎H H‏ ‎A B‏ وللتبسيط؛ فإن الصورة العامة )1( توضح الصورة ‎(A)‏ ولكن الصيغة يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنها تصمم كلا الصورتين ‎Bs A‏ وحينما تحتوي مركبات الصيغة (1) على واحد أو أكثر من المراكز اللا ‎Ala‏ ويمكن أن توجد ‎٠‏ في صورة أيزومرين ضوئيين أو أكثرء فإن الإشارة إلى مركبات الصيغة )1( تشمل كل الصور الأيزومرية لها (مثل المتشاكلات 65 ومزدوجات التجاسم ‎diastereoisomers‏ (« إما في صورة أيزومرات ضوئية ‎optical isomers‏ مستقلة أو كمخاليط من اثنين أو أكثر من الأيزومرات الضوئية؛ مالم يتطلّب النص خلاف ذلك. وعلى سبيل المثال يمكن أن تشتمل المجموعة م على مركز لا تماثلي واحد أو أكثر. وهكذا ‎٠‏ فحينما تتصل كل من 15 ‎RS‏ بنفس ذرة الكربون على المجموعة الرابطة ‎A‏ فإن ذرة الكربون تلك تكون لا تماظلية نمطياً وبذلك يوجد مركب الصيغة ‎(D‏ كزوج من المتشاكلات ‎enantiomers‏ ‏(أو أكثر من زوج من المتشاكلات حيث يوجد أكثر من مركز لا تماثلي في المركب الحالي). ويمكن تمييز الأيزومرات الضوئية ‎Optical isomers‏ وتحديدها بنشاطها الضوئي (أي أيزومرات + و -) أو يمكن تمييزها بدلالة التوزيع الفراغي المطلق لها باستخدام السمية ب "8" و87" التي م استحدثها ‎«Prelog s Ingold 5 Chan‏ أنظر : ‎YY en‏

EE

Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4™ Edition, John Wiley & Sons, New York, : ‏وأنظر أيضاً‎ .1992, pages 109-114

Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1966, 5, 385-415 ‏_من_التقنيات بما في ذلك‎ day Optical isomers ‏فصل الأيزومرات الضوئية‎ (Sas ‏مدعمة لا تماثلية) ومثل هذه التقنيات‎ sale ‏كروماتوجرافياً اللا تمائل (فصل كروماتوجرافي على‎ ‏معروفة تماماً لذوي الخبرة في هذا المجال.‎ ‏بتكوين أملاح‎ Optical isomers ‏وكبديل لتقنية الكروماتوجراف يمكن فصل الأيزومرات الضوئية‎ : ‏مثل‎ ALS ‏مع أحماض لا‎ diastereoisomers ‏لمزدوجات التجاسم‎ (+)-tartaric acid, (-)-pyroglutamic acid, (-)-di-toluloyl-L-tartaric acid, (+)-mandelic acid, (-)-malic acid, and (-)-camphorsulphonic ١ ‏ثم فصل مزدوجات التجاسم 005 بالتبلر التفضيلي؛ ثم تحليل الأملاح للحصول‎ ‏على متشاكل منفصل من القاعدة الحرة.‎ ‏في صورتين أيزومريتين ضوئيتين أو أكثرء فإن أحد‎ (D ‏وحينما توجد مركبات الصيغة‎ ‏النشاط‎ Jie ‏في الزوج المتشاكل يمكن أن يبدي مزايا تفوق الآخرء‎ enantiomers ‏المتشاكلات‎ ‎- ‏وهكذاء فإنه في ظروف معينة؛ قد يكون من المرغوب فيه استخدام كعامل علاجي‎ ٠ ‏الحيوي‎ ١ ‏وأحد فقط من زوج المتشاكلات؛ أو واحد فقط من مجموعة من مزدوجات التجاسم‎ )( ‏على ذلك يوفر الاختراع تركيبات تحتوي على مركب الصيغة‎ ely. diastereoisomers ‏أو 65 أو‎ ٠١ ‏(كأن يوجد‎ oo ‏حيث يوجد على الأقل‎ ٠ ‏التي بها مركز عدم تماثل واحد أو أكثر‎ ‏أو 9 على الأقل) من مركب الصيغة 1 في صورة أيزومر‎ ٠١ Jae ‏أو 5لا أو 86 أو‎ ٠

ضوئي مفرد (متشاكل أو مزدوج التجاسم). وفي نموذج عام يكون 14 # أو أكثر (أي جميعهم تقريباً) من الكمية الكلية لمركب الصيغة )1( موجودا في صورة أيزومر ضوئي مفرد (متشاكل أو مزدوج تجاسم). وتقع ‎esters‏ مثل ‎carboxylic acid esters‏ وى ‎acyloxy esters‏ لمركبات الصيغة ‎(I)‏ التي تحمل هم مجموعة ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة ‎hydroxyl‏ في نطاق الصيغة 00 وفي أحد نماذج الاختراع؛ تشتمل الصيغة ‎(I)‏ في نطاق ‎esters‏ مركبات الصيغة () التي تحمل مجموعة ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة ‎hydroxyl‏ . وفي نموذج ‎AT‏ من نماذج الاختراع؛ لا ‎Jain‏ الصيغة ‎(I)‏ داخل نطاق ‎esters‏ المركبات مركبات الصيغة ‎(I)‏ التي تحمل مجموعة ‎carboxylic acid‏ أو مجموعة ‎hydroxyl‏ . ‎ay ٠‏ أمثلة ‎esters‏ المركبات التي تحتوي على المجموعة 0(01-)0-؛ حيث ‎R‏ هي مجموعة استبدال ‎«ester‏ على سبيل المثال < مجموعة ‎alkyl Cig‏ 6 ومجموعة وودون غير متجانسة؛ أو مجموعة ‎aryl Cs.‏ 6 ويفضل ‎alkyl C7‏ . وتشمل الأمثلة الخاصة على ‎—ester ile gana‏ على سبيل المثال لا الحصر ‎-C(=0)OCH3, -C(=0)OCH,CHj, -C(=0)0C(CH;);‏ ‎-C(=0)Oph 5‏ . ‎٠‏ ويتم تمثيل ‎ester) acyloxy Cle gana‏ عكسي) ب 0(5-)00-؛ حيث ‎R‏ هي مجموعة استبدال ‎Jia acyloxy‏ مجموعة ‎alkyl Crs‏ ؛ ومجموعة 0:20 حلقية غير متجانسة؛ أو مجموعة 0520 ‎aryl‏ « أو يفضل مجموعة ‎٠. alkyl Cig‏ وتشمل الأمثلة الخاصة مجموعات ‎acyloxy‏ - على سبيل المثال لا الحصر - ‎—OC(=0O)phs — OC(=0)C(CH3),.s ( acetoxy) - OC(=0) CH;‏ و 6م011 (0-)00 -.

- 7+ - كما يقع في نطاق الصيغة (1) أي صور بللورية متعددة للمركبات؛ والذوّابات (مثل ‎hydrates‏ ) والمعقدات ‎Jia)‏ معقدات الاحتواء أو المركبات الاحتوائية مع مركبات ‎cyclodextrins Jia‏ ؛ أو معقدات مع المعادن) للمركبات؛ والعقاقير الأولية للمركبات. ونقصد ب "العقار الأولي" أي مركب يتحول في الجسم الحي إلى مركب نشط من الصورة ‎(I)‏ ‏© وعلى سبيل المثال؛ء فإن بعض العقاقير الأولية هي ‎esters‏ للمركب ‎esters J) Jill‏ التي تتغير بالتمثيل والمقبولة صيدلانياً). وأثناء التمثيل الغذائي؛ ‎dais‏ مجموعة ‎ester(-C(=0)OR)‏ ‏لكي تعطي عقاراً ‎Ni‏ ويمكن عمل مثل هذه ‎esters‏ بالاسترة ؛ لأي مجموعة ‎carboxylic acid‏ على سبيل المثال ‎(-C(=0)OH)‏ في المركب الأصلي؛ حينما يكون ذلك مناسباً؛ قبل حماية أي مجموعات ‎Ald‏ أخرى في المركب الأصلي؛ ويلي ذلك نزع الحماية إذا لزم الأمر. ‎٠‏ وتشمل أمثلة تلك ‎esters‏ التي تتغير أثناء التمثيل الغذائي تلك المركبات التي لها الصيغة ‎R cua C(=0)OR‏ هي: ‎Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);‏ ‎C1-7 aminoalkyl (e.g., aminoethyl; 2-(N,N-diethylamino)ethyl; 2-(4-morpholino)ethyl);‏ ‎and acyloxy-C.7alkyl (e.g., acyloxymethyl; acyloxyethyl; pivaloyloxymethyl;‏ ‎acetoxymethyl; 1-acetoxyethyl; 1-(1-methoxy-1-methyl)ethyl-carbonyloxyethyl; 1- Vo‏ ‎(benzoyloxy)ethyl; isopropoxy-carbonyloxymethyl; 1-isopropoxy-carbonyloxyethyl;‏ ‎cyclohexyl-carbonyloxymethyl; 1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl; cyclohexyloxy-‏ ‎carbonyloxymethyl; 1-cyclohexyloxy-carbonyloxyethyl; (4-tetrahydropyranyloxy)‏ ‎carbonyloxymethyl; 1-(4-tetrahydropyranyloxy)-carbonyloxyethyl; (4-‏ ‎tetrahydropyranyl)carbonyloxymethyl; and 1-(4-tetrahydropyranyl)-carbonyloxyethyl). Y.‏

كما يتم ‎Lad‏ تنشيط بعض العقاقير الأولية باستخدام الإنزيمات للحصول على مركب نشط؛ أو مركب يعطي - بعد عملية تنشيط كيميائية أخرى - مركباً نشطاً (كما هو الحال على سبيل المثال مع العلاج الإنزيمي بالعقار الأولي ‎gall‏ 45 بمولد الضد ‎(ADEPT)‏ والعلاج الإنزيمي بالعقار الأولي الموجه بالمؤّرث (010177. وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يكون العقار الأولي 0 مشتق سكري أو مترافق ‎AT glycoside‏ أو يمكن أن يكون مشتق ‎amino acid ester‏ . طرق لتحضير مركبات الصيغة (1) في هذا القسم؛ كما هو الحال في الأقسام الأخرى من هذا الطلب؛ ما لم ينص السياق على خلاف ‎cells‏ فإن الإشارات إلى الصيغة () تشمل الإشارات إلى الصيغة ‎(IV)‏ وكل المجموعات الفرعية الأخرى؛ والأنواع المفضلة منها والأمثلة الخاصة بها والسابق تعريفها. ‎٠‏ ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ بتفاعل مركب من الصيغة ‎(X)‏ مع مركب من الصيغة ‎(XD)‏ ‏أو مشتق محمي عند ‎N‏ منها. : 7 2 / 1 ‎A 4 5‏ 7 د ‎R 1 N‏ ‎R /‏ ‎E N—N‏ ‎(XD)‏ 1 وم * حيث ‎Es A‏ ولج حتى ع كما سبق تعريفهم؛ ‎sa)‏ مجموعات ‎X‏ و7 تكون ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ أو ‎iodine‏ أو مجموعة ‎trifluoromethanesulphonate (triflate)‏ وتكون المجموعات ‎ve‏ الأخرى من ع3 وآ هي ‎boronate ester Jie « boronate‏ أو الوحدة البنائية من ‎boronic acid‏ . ويمكن إجراء التفاعل في ظروف إقران نمطية ‎Suzuki‏ في وجود محفز ‎Jie palladium‏ :

- 1g .( potassium carbonate Fra ‏كربونات‎ Jia) ‏مع قاعدة‎ bis(tri-z-butylphosphine)palladium ‏مائي ويتم نمطياً إخضاع خليط‎ ethanol ‏ويمكن إجراء التفاعل في نظام المذيب مائي مثل‎ ‏التفاعل للتسخين؛ عند درجة تزيد عن ١٠٠٠م على سبيل المثال.‎ .١ ‏وهي موضحة في مخطط‎ Suzuki ‏وهناك طريقة تخليقية توضيحية تتضمن خطوة إقران‎ ‏غير متجانس‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏هي‎ ١ ‏والمادة البادئة للطريق التخليقي الموضح في المخطط‎ ٠ ‏أو‎ bromine ‏أو‎ chlorine ‏عبارة عن‎ X ‏تكون‎ Cus (XII) halo ‏بها استبدال ب‎ methyl nitrile ‏في وجود‎ R'CHO aldehyde ‏مع‎ (XII) nitrile ‏ويتم تكثيف‎ . triflate ic seme ‏أو‎ iodine call ethanol ‏في نظام لمذيب مائي مثل‎ sodium or potassium hydroxide Jie ‏مادة قلوية‎ ‏ويمكن إجراء التفاعل عند درجة حرارة الغرفة.‎

‎٠‏ وعندئذ تتم معالجة المشتق ‎acrylonitrile (XII)‏ المحتوي على استبدال وذلك بعامل مختزل والذي سيقوم انتقائياً باختزال الرابطة المزدوجة في ‎alkene‏ بدون اختزال مجموعة ‎nitrile‏ ‏ويمكن استخدام ‎sodium borohydride Jie borohydride‏ لهذا الغرض للحصول على مشتق ‎acetonitrile‏ به استبدال ‎(XIV)‏ ونمطياً يتم تنفيذ تفاعل الاختزال في مذيب مثل ‎ethanol‏ ويتم ذلك عادة مع التسخين؛ وحتى درجة حرارة تصل إلى حوالي 65م على سبيل المثال.

‎(XV) pyrazole ‏لل‎ boronate ester ‏مع‎ (XIV) ‏المختزل‎ nitrile ‏وعندئذ يتم عمل اقتران لل‎ ١ led ‏السابق شرحها للحصول على مركب الصيغة () والتي تكون‎ Suzuki ‏في ظروف اقتران‎ ‏بها استبدال.‎ acetonitrile ‏هي مجموعة‎ A-NR'R’

‎AE

‎o —‏ 5 _ ‎R'‏ واج ‎I‏ هط ‎X—E—CH;yCN‏ ‎KOH/EtOH E CN‏ ‎(XI) X (XI)‏ ‎NaBH,‏ ‎EtOH‏ ‎Me Me‏ ‎Me Me‏ ‎R'‏ ‎E CN‏ 5 4 ‎i‏ ‎xn NN 2 xv)‏ ‎Pd(0)‏ ‎catalyst‏ ‏3 أ" با ض هب ع ‎Ni/NH,‏ َ 5ج رخ ‎R RS EtOH‏ ‎NN NN‏ ‎(XVI) (Xvi)‏ ‎Scheme 1‏ ‎Baie‏ يمكن اختزال مركب ‎acetonitrile‏ المحتوي على استبدال ‎(XVI)‏ إلى ‎Lhd amine‏ ‎(XVID)‏ بالمعالجة بعامل مختزل مناسب مثل ‎ammonia Raney nickel‏ في ‎ethanol‏ . ويؤدي الطريق التخليقي الموضح في مخطط ‎١‏ إلى الحصول على مركبات ‎amino‏ للصيغة ‎(I)‏ ‎٠‏ والتي تكون ‎aryl de sane led‏ غير المتجانس 1 متصل في الموضع 8 للمجموعة م بالنسبة لمجموعة ‎amino‏ . وحتى يمكن الحصول على مركبات ‎amino‏ للصيغة )1( والتي تكون فيها أ متصلة في الموضع 8 بالنسبة لمجموعة ‎amino‏ ؛ فإن المجموعات الوظيفية على المادتين البادئتين في خطوة التكثيف يمكن عكسهما بحيث يتم تكثيف المركب ذو الصيغة ‎X-E-CHO‏ ‏حيث ‎X‏ هي ‎bromine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎iodine‏ أو مجموعة 011816 ‎aa‏ مركب من الصيغة ات

ST

1-072-0 للحصول على مشتق ‎acetonitrile‏ به استبدال وعندئذ يتم اختزاله إلى مشتق ‎acetonitrile‏ المناظر قبل اقترانه مع ‎(XV) pyrazole boronate‏ واختزال مجموعة ‎cyano‏ إلى ‎. amino ‏مجموعة‎ ‏ويمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة () والتي فيها ‎RY‏ مرتبطة بالموضع » بالنسبة م ‎aminod! de saad‏ وذلك بسلسلة من التفاعلات الموضحة في مخطط ؟. ‏وفي مخطط ؟؛ تكون المادة البادئة هي معامل جرينيار (عبارة عن ‎aryl‏ أو ‎methyl aryl‏ غير ‏متجانس به استبدال ب ‎XVII) halo‏ حيث ‎X‏ هي ‎bromine‏ أو ‎(chlorine‏ حيث يتفاعل مع ‎nitrile ‏ملع في ‎ether‏ جاف ‎diethyl ether Jie‏ للحصول على ‎amine‏ وسيط (غير موضح) يتم ‎٠‏ اختزاله للحصول على ‎(XIX) amine‏ باستخدام عامل مختزل ‎lithium aluminium Jie‏ ‎(Says .08‏ عمل تفاعل ‎amine (XIX)‏ مع ‎boronate ester (XV)‏ في ظروف اقتران ‎(XX) amine ‏السابق شرحها للحصول على‎ Suzuki

0 ‏عاج‎ ‎X—E—CH;-MgBr Et,0 1 ‏أ‎ ‏وود‎ ‎(XVIII) (i) LiATH, X NH, (XIX)

Me Me

Me ‏بدا‎ Me 00 8

RA R’ xv) NN

Pd(0) catalyst ‏مح‎ NH,

E

Se R® /

N—N

H

(XX)

Scheme 2 (XXD) ‏المحتوي على استبدال‎ nitrile ‏من مركب‎ (I) ‏كما يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ 2 N

E

RA R® /

N—N

PG (XX) ‏و ااا‎

حيث ‎PG‏ هي مجموعة واقية مثل مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ . ويمكن تكثيف ‎(XXI) nitrile‏ مع ‎aldehyde‏ الصورة ‎R'S(CH2)-CHO‏ حيث ‎ar‏ صفر أو ‎١‏ ويتم بعد ذلك اختزال الأكريلو ‎nitrile‏ الناتج المحتوي على استبدال إلى ‎nitrile‏ المناظر المحتوي على استبدال في ظل ظروف مشابهة لتلك التي ثم توضيحها في مخطط ‎١‏ السابق. وعندئذ يمكن إزالة المجموعة © الواقية ‎PG‏ بطريقة مناسبة. ويمكن بعد ذلك اختزال مركب ‎nitrile‏ إلى ‎Jill amine‏ باستخدام عامل مختزل مناسب كما سبق شرحه. كما يمكن أيضاً عمل تفاعل لمركب ‎(XXI) nitrile‏ مع ‎(Grignard reagent‏ الصيغة :1-000 في ظل ظروف قياسية ل ‎Grignard reagent‏ ثم يلي ذلك نزع الحماية للحصول على مركب ‎amino‏ الخاص بالاختراع والذي له البنية الموضحة في الصيغة ([60) ‎RN.‏ ‎CH )r‏ ‎NH,‏ ‎E‏ ‎RA R®‏ / ‎N—N‏ ‎١ H (XXII)‏ وفي الإجراءات التحضيرية السابق تلخيصهاء؛ يتم تنفيذ عملية اقتران مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ ‏غير المتجانس ‎E‏ مع ‎pyrazole‏ بتفاعل مركب ‎pyrazole - halo‏ أو ‎aryl = halo‏ أو مركب ‎aryl‏ غير متجانس مع ‎boronate ester‏ أو ‎s* boronic acid‏ وجود محفز من ‎palladium‏ ‏وقاعدة. وهناك العديد من البرونات المناسبة للاستخدام في تحضير مركبات الاختراع متوفرة ‎oe‏ تجاريا ‎Jia‏ تلك المتوفرة لدى ‎«Boron Molecular Limited of Noble Park, Australia‏ لدى ‎leisy .Combi-Blocks Inc, of San‏ لا تكون ‎boronates‏ متوفرة ‎AR‏ يمكن تحضيرها

‎.N.

Miyaura and A.

Suzuki, Chem.

Rev. 1995, 95, 2457‏ وهكذاء فإن ‎boronates‏ يمكن

‏تحضيرها بتفاعل مركب ‎bromine‏ و مع ‎butyl lithium Ji alkyl lithium‏ ثم عمل تفاعل مع

‎. boronates ester ‏ويمكن عمل تحلل مائي - عند الرغبة - لمشتق‎ . boronates ester ‏المناظر.‎ boronic acid ‏للحصول على‎

‎e‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة 0 والتي فيها تحتوي المجموعة ‎(A)‏ على ذرة ‎nitrogen‏ تتصل بالمجموعة ‎E‏ بإجراءات تخليق معروفة من مركبات الصيغة ‎(XXII)‏ أو صورة محمية منها. ويمكن الحصول على مركبات الصيغة ‎(XXIII)‏ باقتران ‎Suzuki‏ لمركب من الصيغة ‎(XV)‏ ‏(أنظر مخطط ‎)١‏ مع مركب من الصيغة ‎4A-bromoaniline Jie Br-E-NH,‏

‏ما ‏2 ‎SN R®‏ / ‎N—N‏ ‎H (XXII)‏ ‎٠‏ ويمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(D‏ التي تتصل بها ‎Eg RY‏ بنفس ذرة الكربون بالطريقة الموضحة في مخطط .

— VY. =

NC CO,Et base

X—E—CHO + NC-CH;COEt —— = T

E (XXV) (XXIV) x

R'MgBr

CO H

2 (i) hydrolysis NC. COE 1 (ii) decarboxylation ‏اع‎ OR ‏نج اع‎

X (XXVI) x (XXVI) ‏ض‎ amide coupling reaction

CONR®R’ reduction of amide [om x ‏اج اج‎ 5 R'

X (XXVIII) X (XXIX)

Me Me Me, ie Me Me Ve, ‏0ر0‎ : : 00 “BY Suzuki Coupling +

SN R® Py R®

N—-N (XV) (XV) N-N

H H

Pd) Pd(0) ‏م‎ jo ‏نج اع اج اج‎

PN RS reduction of amide RN R® / / ‏لاحلا‎ N—N

H H

(XXX) (XXX)

Scheme 3

وفي مخطط ‎VF‏ يتم تكثيف مركب ‎(XXIV) aldehyde‏ حيث ‎X‏ هي ‎bromine‏ أو ‎chlorine‏ أو ‎iodine‏ أو مجموعة ‎triflate‏ مع ‎cyanoacetate‏ الاطاء .في وجود قاعدة لكي يعطي مركباً وسيطا عبارة عن ‎.(XXV) cyanoacrylate ester‏ ونمطياً يتم تنفيذ التكثيف في وجود قاعدة؛ ويفضل ‎pyridine Jie non-hydroxide‏ ؛ وذلك بالتسخين في ظروف ‎Dean Stark‏ . وعندئذ يتم عمل تفاعل ‎cyanoacrylate‏ الوسيط ‎(XXV)‏ مع معامل ‎Grignard reagent R'MgBr‏ المناسب لإدخال المجموعة !»+ بتفاعل إضافة ‎Michael‏ إلى الرابطة المزدوجة كربون - كربون في جزء ‎acrylate‏ . ويمكن إجراء ‎Grignard reaction Jel‏ في ‎cule‏ قطبي غير مانح للبروتونات ‎tetrahydrofuran Jie‏ عند درجة حرارة منخفضة؛ على سبيل المثال عند صف م تقريباً. وناتج ‎Jeli‏ جرينيارد ‎Grignard reaction‏ هو ‎cyano propionic acid ester (XXVI)‏ ‎٠‏ ويتم إخضاعه للتحلل المائي ونزع الكربوكسيل ‎decarboxylation‏ للحصول على مشتق : ‎Man (Sas propionic acid (XXVID‏ خطوات التحلل ‎Ala‏ ونزع الكربوكسيل ‎decarboxylation‏ بالتسخين في وسط حمضي» ‎Je‏ خليط من حمض ‎sulphuric acid‏ و ‎acetic acid‏ . ويتم تحويل مشتق ‎(XXVIII) amide «propionic acid (XXXVI)‏ بالتفاعل مع ‎amine‏ ‎١‏ 1008283 في ظروف مناسبة لتكوين رابطة ‎amide‏ . ويفضل إجراء تفاعل الاقتران بين مشتق ‎HNR?R® amine 5 propionic acid (XXVID)‏ في وجود معامل من النتوع المستخدم عادة في تكوين روابط ‎peptide peptide linkages‏ وتشمل أمثلة تلك المعاملات : ‎al, J.

Amer.

Chem Soc. 1953, 71,‏ أن ‎1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (Sheehan‏ ‎1-ethyl-3-(3’ -dimethylaminopropyl)-carbodiimide‏ ,)1067 ‎Yyet‏

(يشار )4 هنا ‎WL‏ ب ‎EDC‏ أو ‎(Sheehan et al, J.

Org.

Chem., 1961, 26, 2525) (EDAC‏ ومواد اقتران أساسها ‎Jie uronium‏ : ‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N,N tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎(HATU)‏ ‏© ومواد اقتران أساسها ‎Jie phosphonium‏ : ‎1-benzo-triazolyloxytris-(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP)‏ ‎(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205).‏ ويفضل استخدام مواد الاقتران التي أساسها ‎Carbodiimide‏ بالاشتراك مع : ‎1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOA?) (L.

A.

Carpino, J.

Amer.

Chem.

Soc., 1993, 115,‏ ‎or 1-hydroxybenzotriazole (HOB) (Konig et al, Chem.

Ber., 103, 708, 2024- ٠١‏ )4397 .)2034 وتشمل مواد الإقران المفضلة ‎DDC 5 EDC (EDAc)‏ بالاشتراك مع ‎HOA‏ أو ‎HOBt‏ ‏ويتم نمطيا تنفيذ تفاعل الاقتران في مذيب غير مائي وغير ‎mile‏ للبروتونات مثل : ‎acetonitrile, dioxan, dimethylsulphoxide, dichloromethane, dimethylformamide or N-‏ ‎methylpyrrolidine Vo‏ أو في مذيب مائي واختيارياً مع واحد أو أكثر من المذيبات القابلة للامتزاج ببعضها. ويمكن إجراء التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎of‏ حينما تكون المواد المتفاعلة ‎OF‏ نشاطاً (على سبيل المثال في حالة مركبات ‎anilines‏ الفقيرة في الإلكترونات والتي تحمل مجموعات ساحبة

للإلكترونات ‎Jie‏ مجموعات ‎sulphonamide‏ ( عند درجات حرارة مرتفعة بدرجة مناسبة.

ويمكن ‎ef ja)‏ التفاعل في وجود قاعدة لا تتداخل مع سير التفاعل؛ ‎tertiary amine Jie‏ كما هو triethylamine or N, N-diisopropylethylamine ‏الحال مع‎

وحينما يكون ‎HNR?R® amine‏ هر ‎ammonia‏ « فإن ‎Jeli‏ إقران ‎amide‏ يمكن تنفيذه باستخدام ‎1,1°-carbonyldiimidazole (CDI) ٠‏ لتنشيط ‎carboxylic acid‏ قبل إضافة ‎ammonia‏ .

وبديلاً ‎(lil‏ فإن المشتق النشط ‎carboxylic acid‏ ؛» مثل ‎anhydride‏ أو ‎acid chloride‏ ¢ يمكن

استخدامها. ونمطياً يتم إجراء تفاعل مع مشتق نشط ‎anhydride Jie‏ بتقليب ‎anhydride 5 amine‏

عند درجة حرارة الغرفة في وجود قاعدة مثل ‎pyridine‏ .

ويمكن تحويل ‎(XXVID amide‏ إلى مركب من الصيغة ‎(XXX)‏ (تناظر مركب الصيغة () ‎٠‏ حيث ‎A‏ بها مجموعة استبدال ‎oxo‏ بجوار ‎(NR°R’ dc gana‏ بالتفاعل مع ‎(XV) carbonates‏

في ظروف اقتران ‎Suzuki‏ كما سبق شرحه. ويمكن بعد ذلك اختزال ‎(XXX) amide‏ باستخدام aluminium chloride ‏في وجود‎ lithium aluminium hydride ‏مثل‎ hydride ‏عامل اختزال من‎

لكي يعطي ‎amine‏ من الصيغة ‎(XXX)‏ (وهي تناظر مركباً من الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎A‏ هي ‎CH-‏

‎(CH,-CH;-‏ ونمطياً يتم إجراء تفاعل الاختزال في مذيب ‎ether‏ ¢ مثل ‎diethyl ether‏ مع ‎yo‏ التسخين وإرجاع للمذيب. ‏وبدلاً من تفاعل ‎(XXVIID amide‏ مع ‎(XV) boronates‏ فإن ‎amide‏ يمكن ‎Ya‏ من اختزاله

‏ب ‎aluminium chloride [lithium aluminium hydride‏ « عند درجة حرارة الغرفة؛ للحصول

‏على ‎(XXIX) amine‏ والذي يتم عندئذ عمل تفاعل له في ظروف اقتران ‎Suzuki‏ السابق

‏شرحها للحصول على ‎(XXX)‏

وحتى يمكن الحصول على نظير ‎(XXIX) amine‏ المحتوي على مجموعة ‎«Ji methylene‏ يمكن تحويل الحمض ‎(XXVID‏ إلى ‎azide‏ بطرق قياسية ويتم تعريضه لعملية تعديل في وجود ‎benzyl alcohol Jie J eas‏ للحصول على ‎carbamate‏ ¢ أنظر : ‎Advanced Orgainic Chemistry, 4 edition, by Jerry March, John Wiley & sons, 1992,‏ ‎pages 1091-1092) °‏ وتعمل ‎benzylcarbamate‏ كمجموعة 485 لل ‎amine‏ أثناء خطوة اقتران ‎Suzuki‏ التالية؛ وعندئذ يمكن إزالة جزء ‎benzyloxycarbonyl‏ بطرق قياسية بعد خطوة الاقتران. وبديلاً ‎ld‏ ‏فإن مجموعة ‎benzylcarbamate‏ يمكن معالجتها بعامل ‎hydride‏ مختزل ‎lithium aluminium Jie‏ ‎hydride‏ للحصول على مركب تكون فيه ‎NRZR?‏ هي مجموعة ‎methylamino‏ بدلا من مجموعة ‎amino \-.‏ . ويمكن تحضير المركبات الوسيطة للصيغة () التي يكون فيها جزء ‎«chlorine X‏ أو ‎bromine‏ أو ‎iodine‏ وتكون ‎A‏ هي المجموعة ‎CH-CHy-‏ وذلك عن طريق عملية ‎amination‏ ‏اختزالية لمركب ‎aldehyde‏ من الصيغة ‎(XXXII)‏ ‎Nr CHO‏ 1 ‎X (XXXII)‏ ‎vo‏ وذلك مع ‎amine‏ من الصيغة ‎HNR’R®‏ في ظروف ‎amination‏ اختزالية؛ على سبيل المثال في وجود ‎sodium borohydride cyano‏ في مذيب ‎alcohol‏ مثل ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ . ‎YY¢1‏

— م ‎Vv‏ _ ويمكن الحصول على مركب ‎(XXX) aldehyde‏ بأكسدة الكحول المناظر ‎(XXXII) oxidation of the corresponding alcohol‏ باستخدام ‎Dess-Martin periodinane‏ على سبيل المثال. راجع : ‎D.B.; Martin, J.C.

J.

Org.

Soc, 1983, 48, 4155 and Organic Syntheses, Vol. 77, 141‏ ,10655 ‎CH,OH‏ بح ‎R‏ ‎v‏ ‎X (XXXII)‏ 5 وجد أن يكون للتفاعل ‎Friedel Crafts‏ إمكانية تطبيق ‎dale‏ على تحضير مدى مركبات وسيطة من الصيغة ©0. تبعاً لذلك؛ وفي طريقة عامة لعمل مركبات من الصيغة ©)؛ يتم تفاعل مركب من الصيغة ‎H(LXX)‏ ‏2 ‏ ‏ولا ‎HO‏ ‎A R‏ 7 ‎X (LXX)‏ ‎٠‏ .مع مركب من الصيغة 8-11 تحت ظروف الكلة ‎(Freidel Crafts alkylation‏ على سبيل المثال في وجود ‎aluminium, halide‏ (على سبيل المثالء ‎(AICI;‏ . في طريقة إضافية لتحضير مركب من الصيغة )1( حيث يتم توصيل الجزء 10828 إلى مجموعة ‎CH,‏ للجزء ‎Sa A‏ إقران ‎aldehyde‏ من الصيغة ‎(XXXVI)‏ مع ‎amine‏ من الصيغة ‎HNRZR?‏ تحت ظروف ‎amination‏ اختزالية كما هو مشروح من قبل. في الصيغ ‎(XXXVI)‏ ‎(XXXVIDs ٠‏ تكون "له عبارة عن المتبقي من المجموعة /- أي تشكل الشقوق له و0112 سويا

المجموعة له. ‎(Say‏ تكوين ‎(XXXVI) aldehyde‏ بواسطة أكسدة الكحول المناظر باستخدام تطويق ‎<Dress-Martin‏ على سبيل المثال. 1 ‎~CH,OH‏ م لاس د ‎E E‏ 4 ‎R A R Se R®‏ ‎N—N N—N‏ يمكن أيضاً استخدام إجراء ألكلة ‎Freidel Crafts alkylation‏ من النوع المشروح من قبل لتحليل © المركبات الوسيطة من الصيغة ‎(XXXIV)‏ لتحضير المركبات الوسيطة من الصيغة ‎Cua (X)‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎bromine‏ . يتم بيان مثال لإجراء مثل هذا في المخطط رقم 4 . ‎OH‏ 23 0 2 — إل — ‎Br—E—<]] Br—E +‏ وبا ‎(XXXIX)‏ ((006/1) 2 أ ‎AlCI‏ ‏ع ‎s—e—‏ ‎N‏ ‏وبا ‎(XL) R‏ ‎Scheme 4‏ تكون مادة البداية للمسار التخليقي المبين في المخطط رقم ¢ هي ‎epoxide (XXXVI)‏ والذي يمكن الحصول عليه إما تجارياً أو يمكن ‎alee‏ بواسطة طرق معروفة جيداً للشخص الماهرء على ‎٠‏ سبيل المثال بواسطة تفاعل ‎Br-E-CHO aldehyde‏ تحت ظروف مناسبة لتفاعل فتح حلقة مع الال

VIVE

‎Shedd epoxide‏ مركب من الصيغة ‎(XXXIX)‏ يمكن تنفيذ تفاعل فتح الحلقة في مذيب قطبي ‎ethanol Jie‏ في درجة حرارة الغرفة أو اختيارياً مع تسخين معتدل؛ وبصورة نمطية مع زيادة ‏كبيرة من ‎amine‏ . ‏يتم عندئذ تفاعل ‎(XXXIX) amine‏ مع مركب ‎(R'H aryl‏ وبصورة نمطية مركب ‎phenyl‏ « ‎٠‏ قادر على المشاركة في ألكلة ‎Friedel Crafts alkylation‏ راجع على سبيل المثال : ‎«Ady Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, pages 534-542‏ يتم بصورة ‏نمطية تفاعل ‎amine‏ .من الصيغة ‎po (XXXIX)‏ مركب ‎RH aryl‏ في وجود محفز ‎aluminium chloride‏ في أو حوالي درجة حرارة الغرفة. حيث يكون مركب ‎aryl‏ 8/11 عبارة ‏عن سائل؛ على سبيل المثال في حالة ‎Je) methoxybenzene‏ سبيل المثال ‎anisole‏ ( أو ‎chlorobenzene Jie halobenzene ٠‏ ¢ يعمل مركب ‎aryl‏ كالمذيب. خلاف ذلك؛ يمكن استخدام ‏مذيب متفاعل أقل مثل ‎nitro‏ بنزين. تعطي الكلة ‎Freidel Crafts alkylation‏ للمركب ‎R'H‏ مع ‎X ‏حيث تكون‎ (X) ‏والذي يناظر لمركب الصيغة‎ (XL) ‏مركب من الصيغة‎ (XXXIX) amine ‏عبارة عن ‎bromine‏ وتكون ‎A‏ عبارة عن ‎.CHCH,‏ ‏يمكن أيضاً استخدام مركب ‎(XXXIX) hydroxy‏ في المخطط رقم ؛ لتحضير مركبات من الصيغة 00 التي يتم فيها إحلال ذرة الكربون لهيدروكربون مجموعة التوصيل ‎A‏ بجوار ‏المجموعة ‎R!‏ بواسطة ذرة ‎oxygen‏ . بذلك يمكن تفاعل المركب من الصيغة ‎XXXIX‏ أو مشتقه ‏المحمي عند الطرفية ‎Cua) N‏ تكون ‎R?‏ أو ‎RP‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ) مع مركب ‎phenolic‏ ‏من الصيغة 1-011 تحت ظروف ألكلة ‎Mitsumobu alkylation‏ على سبيل المثال؛ في وجود ‎azodicarboxylate and triphenylphosphine‏ 016071. يتم بصورة نمطية تنفيذ التفاعل في مذيب ‎YY ‏ض‎

قطبي غير ‎ile‏ للبروتونات مثل ‎tetrahydrofuran‏ في درجة حرارة معتدلة مثل درجة حرارة الجو المحيط. يكون استخدام ‎hydroxy «Sel Al‏ وسيط ‎(XXXIX)‏ هو لتحضير مركب ‎fluorine‏ و المناظر ‎cdl.‏ يمكن إحلال مجموعة ‎hydroxy‏ بواسطة ‎fluorine‏ بواسطة تفاعل مع معقد هه ‎hydrogen fluoride : pyridine‏ (متفاعل ‎(Olah‏ يمكن عندئذ إخضاع المركب الوسيط المعالج ‎fluorinew‏ إلى تفاعل إقران ‎Suzuki‏ ليعطي مركب من الصيغة ‎(I)‏ مع مجموعة هيدروكربون معالجة ب ‎LA fluorine‏ يمكن بصورة بديلة تحضير مركب معالج ب ‎fluorine‏ من الصيغة )1( بواسطة أولاً إقران مركب ‎hydroxy‏ الوسيط ‎(XXXIX)‏ أو صورة محمية ‎die‏ مع ‎pyrazole boronic acid‏ أو ‎boronate‏ تحت ظروف ‎Suzuki‏ وإحلال مجموعة ‎hydroxy‏ عندئذ ‎٠‏ في المركب الناتج من الصيغة ‎(I)‏ مع ‎fluorine‏ باستخدام معقد ‎-hydrogen fluoride : pyridine‏ يمكن تحضير مركبات من الصيغة ‎(I)‏ يكون فيها الجزء: 2 / ‎R—A—N‏ ‏قا ‎E R‏ عبارة عن مجموعة: ع ‎R—CH-O—A"-N‏ ‏وبا ‎E R‏ ‎vo‏ حيث تكون ‎AT‏ عبارة عن متبقي الهيدروكربون للمجموعة ‎A‏ بواسطة تسلسل من التفاعلات المبينة في المخطط رقم 2 ٍ ا » لاب

R*MgBr R

X—E—-CHO ‏ليإ‎ X—E—CH-OH (XXIV) (XLI) rR”

Me Me | 1 /

MoE X—A ‏المج‎ 5

R

3.5 (XLII)

B

RA R 5 R 1 R 2' / \ X—E-CH-O—A"-N xv) N ‏وبا‎ ‎(XLII ‎Pd(0) ‏أ‎ 2

R

CH-O—A"-N \ gy

E R

RP R (X L IV)

N—N

H

Scheme §

Grignard ‏مع مادة تفاعل‎ (XXIV) aldehyde ‏كما هو مبين في المخطط رقم 0 يتم تفاعل‎ (XLI) secondary alcohol ‏تحت ظروف 10 قياسية ليعطي الكحول الثانوي‎ 7: ‏تمثل فيه‎ (XLIT) ‏مركب من الصيغة‎ ae secondary alcohol ‏يمكن عندئذ تفاعل الكحول الثانوي‎ (sie ‏وتكون “له عبارة عن‎ ¢ amine ‏حماية‎ dc gana ‏أو‎ Rs 182 ‏ف اع و83 المجموعات‎ ‏أو مجموعة تاركة.‎ hydroxy ‏المجموعة 8؛ وتمثل 76 مجموعة‎

‎As —‏ - يمكن أن تكون مجموعة حماية ‎amine‏ « على سبيل المثال؛ عبارة عن مجموعة ‎phthalolyl‏ ‏حيث تكون في هذه الحالة 1182183 عبارة عن مجموعة ‎phthalimido‏ . عندما تكون 36 عبارة عن مجموعة ‎hydroxyl‏ ؛ يمكن أن يأخذ التفاعل بين المركب ‎(XL)‏ ‎(XLII) 5‏ صورة تفاعل تكثيف محفز بواسطة ‎toluene sulphonic acid‏ . بصورة ‎«dy‏ عندما 0 تكون © عبارة عن مجموعة تاركة مثل ‎halogen‏ ؛ يمكن أولاً تفاعل الكحول ‎(XLI)‏ مع قاعدة قوية ‎sodium hydride Jie‏ لتكوين ‎alcoholate‏ والتي تتفاعل عندئذ مع المركب ((01). يتم عندئذ إخضاع المركب الناتج من الصيغة ‎(XLID‏ إلى تفاعل إقران ‎Suzuki‏ مع مفاعل ‎(XV) pyrazole boronate‏ تحت ظروف إقران ‎Suzuki‏ نمطية من النوع المشروح من قبل ليعطي مركب من الصيغة ‎Sa (XLIV)‏ عندئذ ‎All)‏ مجموعة الحماية من مجموعة ‎amine‏ ‎٠‏ المحمية 1182183 لتعطي مركب من الصيغة ‎(I)‏ ‎(Sa‏ تحضير مركبات من الصيغة ‎(I)‏ يكون فيها الجزء: ‎R?‏ ‏/ 1 ‎R—A—N‏ ‏3 \ ‎E R‏ ‎ke‏ 3 عن مجموعة: ‎R‏ ‎R-0-CH-A"-N‏ ‏وبأ ‎E R‏ حيث تكون ‎AT‏ عبارة عن متبقي الهيدروكربون للمجموعة ‎A‏ بواسطة تسلسل من التفاعلات المبينة في المخطط رقم ‎A‏

ب" ‎NaBH,‏ رج —_— ‎I 0 00/0‏ ‎(XLV) DEAD |‏ ‎Ph,P‏ ‎R'OH‏ ‏2ج ‎von‏ 1 امه ‎ R—O0.‏ تعتعيين ‎R oN A‏ ‎Roe |‏ ‎(XLVI) E E‏ ‎x 0 (XLVI)‏ ‎Me Me 2‏ ‎Mee R‏ ‎-N ;‏ محا (80)0 ‎o_O R‏ ‎B E‏ ‎A R® RL_~ R®‏ / / يحلا صو ‎١١‏ ل ‎xv)‏ ‎Scheme 6‏ تكون مادة البداية للمخطط رقم + عبارة عن مركب ‎(XLV) chloroacyl‏ والذي يمكن أن يتم تحضيره بواسطة طرق النشرات والوثائق (على سبيل المثال الطريقة المشروحة في : ‎J.

Med.

Chem, 2004, 47, 3924-3926‏ أو طرق مناظرة لها. يتم تحويل المركب ‎(XLV)‏ إلى الكحول الثانوي ‎(XLVI) secondary alcohol‏ بواسطة الاختزال بواسطة عامل اختزال ‎hydride‏ ‎sodium borohydride Jie‏ في مذيب قطبي ‎tetrahydrofuran [ele Jie‏ . يمكن عندئذ أن يتم تفاعل الكحول الثانوي ‎(XLVI) secondary alcohol‏ مع مركب ‎phenolic‏ ‏من الصيغة 1-011 تحت ظروف الكلة ‎<Mitsumoba alkylation‏ على سبيل المثال؛ في وجود

الم - ‎diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine‏ ¢ كما هو مشروح من ‎(JB‏ ليعطي مركب ‎(XLVI) aryl ether‏ يتم عندئذ إزاحة ذرة ‎chlorine‏ في مركب ‎(XLVI) aryl ether‏ بواسطة ‎Jeli‏ مع ‎amine‏ ‎HNR’R?‏ ليعطي مركب من الصيغة ‎(XLVI‏ يمكن تنفيذ تفاعل الإزاحة الأليف للنواة بواسطة م تسخين ‎amine‏ مع ‎(aryl ether‏ مذيب قطبي مثل كحول في درجة حرارة مرتفعة؛ على سبيل المثال ‎٠٠١‏ م تقريباً. ‎(Sa‏ عندئذ إخضاع ‎amine‏ الناتج (007-17110 إلى إجراء إقران ‎Suzuki‏ مع بورونات من الصيغة ‎(XV)‏ كما هو مشروح من قبل ليعطي المركب (0117). في تغيير على تسلسل التفاعل المبين في المخطط رقم 1 ‎(Say‏ إخضاع الكحول الثاتوي ‎secondary alcohol‏ ‎(XLV)‏ إلى تفاعل إزاحة ‎calf‏ للنواة ‎amine ge‏ 1108283 قبل إدخال المجموعة ل بواسطة ‎Mitsunoba Jel& ٠‏ لتكوين ‎ether‏ . يتم في المخطط رقم ‎١‏ توضيح مسار ‎AT‏ لمركبات الصيغة ‎(D)‏ يتم فيها توصيل 1 و8 إلى نفس ذرة الكربون في المجموعة ‎A‏ ‎Yvé¢n‏

CN

HO. __OH

B E

RAN R 5 X-E-CN R ‏رخا‎ R 5 ‏إولبالسلس7سسسسسسس‎ /

N—N Pd(0) ‏لاحلا‎ ‎PG PG (LI) (L)

R'MgBr (LD 0 Me Me

Me Pree ° 0

R ‏حب‎ N AN Ph Ph R >

E Me E

R “A R 5 n-BuLi R “A R 5

LIV

N—N (LIV) N—N

PG PG

(LI)

Pd/C

H,

R! 1

E Me

RN rR’

NNW

Scheme 7 ‏تحت‎ )1( N ‏محمي عند الطرفية‎ pyrazolyl boronic acid deli ‏في المخطط رقم 7ء يتم‎ ‏بصورة نمطية عبارة عن‎ X ‏تكون فيه‎ X-E-CN cyano ‏مع مركب‎ Suzuki ‏ظروف إقران‎ ‏لحلقة‎ ١ ‏في الموضع‎ PG ‏قد تكون مجموعة الحماية‎ chlorine ‏أو‎ bromine ‏مثل‎ halogen .triphenylmethyl (trityl) ic gana ‏على سبيل المثال؛‎ « pyrazole ©

يمكن أن يتم تحضير ‎(L) boronic acid‏ باستخدام الطريقة المشروحة في براءة الاختراع الاوروبية رقم ‎٠877507‏ أو طرق مناظرة لها. قد يتم عندئذ تفاعل ‎nitrile‏ الناتج ‎(LI)‏ مع مفاعل ‎R'-MgBr Grignard‏ لإدخال المجموعة ‎R!‏ ‏وتكوين ‎(LI) ketone‏ يتم تحويل ‎(LID) ketone‏ إلى ‎(LIV) enamine‏ بواسطة تفاعل مع ٠ه ‎diphenylphosphinoylmethylamine (LI)‏ في وجود قاعدة قوية ‎alkyl lithium Jw‏ ¢ وبصفة خاصة ‎butyl lithium‏ . يتم عندئذ ‎(LIV) enamine glad)‏ إلى هدرجة باستخدام محفز ‎palladium‏ على فحم نباتي لاختزال الرابطة المزدوجة ‎enamine‏ وإزالة المجموعة 91ط16060م-1. ‎Cua‏ تكون مجموعة الحماية ‎PG‏ عبارة عن ‎trityl Ae same‏ ؛ تزيل عملية الهدرجة أيضاً مجموعة 01؛ مما ينتج ‎٠‏ بذلك مركب من الصيغة ‎(LV)‏ ‏بصورة بديلة؛ يمكن اختزال ‎enamine‏ بواسطة عامل اختزال ‎hydride‏ تحت ظروف مشروحة في 1309-1316 )2003( 14 ‎Tetrahedron: Asymmetry‏ وإخضاعه إلى فصل كيرالي. عندئذ تعطي إزالة المجموعة الحامية ‎2-phenethyl‏ ومجموعة الحماية ‎PG‏ صورة فعالة ضوئياً من مركب الصيغة ‎(LV)‏ ‎Vo‏ يمكن تحضير مركبات وسيطة من الصيغة ‎Cus (X)‏ تتصل ‎A‏ و82 لتكوين حلقة تحتوي على ذرة ‎oxygen‏ بواسطة الطريقة العامة الموضحة في المخطط رقم 8.

_ AO —

R\__O RL__O oF 7115 ‏ل‎ ‏سإ‎ ‎E NaH E

X win X (LVI) oH

H,N ‏بح‎ ‎(LIX) ‏1ج‎ 07 concH,SO, ‏ب‎ OH “No NH ‏تبه‎ R ‏محص حك‎ OH

H

E v

X Pd(0) X (LVI)

Me Me

Me | Me ‏أ‎ 0-5 ‏0ر0‎ So NH

E y / ‏ثم‎ ٍ rR?

XV 0 (XV) ‏نا‎ Ne

H

Scheme 8 0258 trimethylsulphonium iodide ‏مع‎ (LVI) ketone Jeli ‏يتم‎ «A ‏في المخطط رقم‎ sodium Jw hydride ‏ع0<10م»._يتم تنفيذ التفاعل بصورة نمطية في وجود قاعدة‎ (LVI) . dimethylsulphoxide Ji ‏في مذيب قطبي‎ hydride ‏مما‎ mono- or dialkylamines ‏مع مركبات‎ « amine ethanol ‏مع‎ epoxide (LVI) Jeli ‏قد يتم‎ © ‏يوفر بذلك مسار إلى مركبات تحتوي على الجزء:‎

OH

R? 1

E ‏ثم‎

يمكن تحضير مركبات حيث تكون ‎R?‏ و83 كلاهما عبارة عن ‎hydrogen‏ بواسطة تفاعل ‎epoxide (LVII)‏ مع ‎potassium phthalimide‏ في مذيب قطبي مثل ‎.DMSO‏ أثناء خطوة إقران ‎Suzuki‏ ¢ قد تجتاز مجموعة ‎phthalimide‏ تحليل مائي جزئي لتعطي ‎phthalamic acid‏ المناظر والذي ‎(Sa‏ شطره باستخدام ‎hydrazine‏ ليعطي مجموعة ‎NH, amino‏ بصورة بديلة؛ 0 يمكن إعادة تكوين حلقات لل ‎phthalamic acid‏ إلى ‎phthalamic acid‏ باستخدام مفاعل قياس لتكوين ‎amide‏ وإزالة مجموعة ‎phthalolyl‏ عندئذ باستخدام ‎hydrazine‏ ليعطي ‎amine‏ . 1 ‎E +‏ ‎X‏ ‎(LX) Cl (LX)‏ ‎base‏ ‎_PG‏ ‎NG‏ ‎R‏ ‎Tan‏ ‎X‏ ‎Scheme 9‏ يمكن أن يتم تكوين مركبات من الصيغة ‎(I)‏ التي يكون فيها الجزء: 2 / 1 ‎R—A—N‏ ‎i \ 4‏ ‎E R‏ ‎٠‏ عبارة عن مجموعة ‎R?‏ مالم 4 | + ‎R—C—CH; N‏ 3 \ ‎E R‏ ‎YY ER‏

حيث تكون ‎"ALK"‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl‏ صغيرة ‎methyl Jie‏ أو ‎ethyl‏ مكونة بواسطة المسار التخطيطي الموضح في المخطط رقم ‎Do‏ ‎R\._COH R\_ _CO,Me‏ ‎MeOH/H* hg‏ و ‎E -— = E‏ ‎X (LXV) X (LXV)‏ ‎LDA‏ ‎Alk-|‏ ‏كاله , مال , ‎R\._] ~COH H,0 R\_| ~CO,Me‏ 77 تا ‎١‏ آ ‎X (LXV) X (LXV)‏ ‎HNR2R?‏ ‎Alk R‏ 1ج ‎LAI,‏ م ‎Ak‏ 5 ض بحب ‎es‏ ‏ ‏ع ‎N _R?‏ ع ‎x R X‏ ‎(LXV) (LXIX)‏ ‎Scheme 10‏ في المخطط رقم ‎«Ve‏ تتم استرة ‎(pe carboxylic acid‏ الصيغة ‎(LXIV)‏ بواسطة معالجة © بواسطة ‎methanol‏ في وجود محفز حمض ‎.hydrochloric acid Jie‏ يتم ‎Mae‏ تفاعل ‎ester‏ ‎(LXV)‏ مع قاعدة قوية ‎lithium diisopropylamide (LDA) Ji‏ و ‎methyl Jie alkyl iodide‏ ‎A iodide‏ درجة حرارة منخفضة ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ بين صفر م و-لا 6 ‎٠‏ يتم عندئذ التحليل المائي لل ‎ester‏ المتفرع ‎(LXVD)‏ إلى حمض (13071 وإقرانه مع ‎amine‏ 11018283 تحت

مم - ظروف قياسية لتكوين ‎amide‏ .من النوع المشروح من قبل. يمكن عندئذ اختزال ‎amide‏ ‎(LXVII)‏ إلى ‎(LXIX) amine‏ باستخدام ‎«lithium aluminium hydride‏ ويتم عندئذ تفاعل ‎(IXIX) amide‏ مع ‎pyrazole boronate‏ أو ‎boronic acid‏ تحث ظروف إقران ‎Suzuki‏ ليعطي مركب من الصيغة ().

‎٠‏ بمجرد تكوينهاء يمكن أن يتم تحويل الكثير من مركبات الصيغة () إلى مركبات إلى مركبات أخرى من الصيغة ‎(I)‏ باستخدام تحويلات بينية لمجموعة وظيفية قياسية. على سبيل المثال؛ يمكن اختزال مركبات الصيغة ‎(I)‏ بشكل فيها 118283 جزء من ‎nitrile de gene‏ إلى ‎amine)‏ ‏المناظطر. يمكن تحويل المركبات التي تكون فيها 118283 عبارة عن مجموعة ‎NH;‏ إلى ‎alkyl‏ ‎amine‏ المناظر بواسطة ألكلة ‎alkylation‏ اختزالية إلى ‎alkylamine‏ المناظر بواسطة ألكلة

‎alkylation ٠‏ اختزالية؛ أو إلى مجموعة حلقية. يمكن استخدام المركبات حيث تحتوي !© على ذرة ‎halogen‏ مثل ‎chlorine‏ أو ‎bromine‏ الإدخال ‎dc sane‏ استبدال لمجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس إلى المجموعة أ بواسطة تفاعل إقران ‎Suzuki‏ . يمكن وجود أمثلة إضافية لتحويلات بينية لأحد مركبات الصيغة )1( إلى مركب ‎AT‏ من الصيغة () في الأمثلة التالية. ‎(Say‏ وجود أمثلة إضافية لتحويلات بينية لمجموعات وظيفية ومواد تفاعل وظروف تفاعل لتنفيذ مثل هذه

‎1s‏ التحويلات في؛ على سبيل المثال: ‎New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited‏ ‎by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), and Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley,‏ ‎edited by Jeremiah P.

Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)‏ ‎Yves‏

في الكثير من التفاعلات المشروحة من ‎(JE‏ قد يكون من الضروري حماية مجموعة واحدة أو أكثر لمنع التفاعل من الحدوث في موضع غير مرغوب على الجزئ. يمكن وجود أمثلة لمجموعات حماية وطرق الحماية وإزالة الحماية للمجموعات الوظيفية؛ في : ‎Protective Groups in Organic Synthesis (T.

Green and P.

Wuts; 3rd Edition; John Wiley‏ ‎and Sons, 1999) °‏ قد تتم حماية مجموعة ‎hydroxy‏ ¢ على سبيل المثال»؛ مثل ‎«((OC(=O)R) ester 4 (-OR) ether‏ على سبيل المثال: ‎t-butyl ether; a benzyl, benzhydryl (diphenylmethyl), or trityl (triphenylmethyl) ether; a‏ ‎trimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl ether; or an acetyl ester (-OC(=O)CHj3, -OAc).‏ ‎٠‏ قد تتم حماية مجموعة ‎aldehyde‏ أو ‎ketone‏ ؛ على سبيل المثال : ‎«acetal (R-CH(OR),) or ketal (RyC(OR),)‏ على الترتيب؛ يتم فيها تحويل مجموعة : ‎carbonyl group (>C=0) is converted to a diether (>C(OR),),‏ بواسطة تفاعل مع؛ على سبيل المثال» كحول أولي ‎٠‏ يتم بسهولة تحديد ‎aldehyde de sama‏ أو ‎ketone‏ بواسطة التحليل ‎Al‏ باستخدام زيادة كبيرة من الماء في وجود حمض. قد تتم حماية مجموعة ‎١ amine‏ على ‎٠‏ سبيل المثال ‎amide (-NRCO-R) or a urethane (-NRCO-OR),‏ على سبيل المثال : ‎methyl amide (-NHCO-CHj3); a benzyloxy amide (-NHCO-OCH,Cg¢Hs, -NH-Cbz);‏ مثل: ‎Yven‏ t-butoxy amide (-NHCO-OC(CHj)s, -NH-Boc); a 2-biphenyl-2-propoxy amide (-NHCO-OC(CHj3),C¢H4CsHs, -NH-Bpoc), : ‏أو مثل‎ 9-fluorenylmethoxy amide (-NH-Fmoc), Je : ‏أو مثل‎ 6-nitroveratryloxy amide (-NH-Nvoc), : Jie ‏أو‎ 2-trimethylsilylethyloxy amide (-NH-Teoc), °

Je ‏أو‎ allyloxy amide (-NH-Alloc), Jw ‏أو‎ 2,2,2-trichloroethyloxy amide (-NH-Troc), 2-(phenylsulphonyl)ethyloxy amide (-NH-Psec). ‏حلقية ومجموعات‎ amine ‏مركبات‎ Jia ¢ amine ‏تشتمل مجموعات حماية أخرى لمجموعات‎ : ‏حلقية غير متجانسة؛ على مجموعات‎ N-H ‏مثل مجموعة‎ toluenesulphonyl (tosyl) and methanesulphonyl (mesyl) groups and benzyl ٠ ‏على‎ ester ‏مثل‎ carboxylic acid ‏تتم حماية مجموعة‎ 28. para-methoxybenzyl (PMB) ‏أو‎ «(ester; a t-butyl ester « methyl ester ‏سبيل المثال‎ Je) alkyl Cig ester ‏سبيل المثال‎ ‏تراى ب‎ ester ‏ب (¢ أو‎ trihaloalkyl ester ‏سبيل المثال»‎ Je) alkyl halo Cig ester alkyl C1- aryl Cs. ester « alkyl Cp; - ‏سيليل‎ alkyl ester ‏سبيل المثال؛‎ Je) triCy alkylsilyl-Cy.7alkyl ester; or a Cs. aryl-Cig alkyl ester Vo ‏قد تتم‎ . amide methyl ‏؛ على سبيل المثال» مثل‎ amide ‏؛ أو‎ ( benzyl nitro ester ¢ benzyl benzyl ‏سبيل المثال؛ مثل:‎ Je thioether (-SR) ‏؛ على سبيل المثال‎ thiol ‏حماية مجموعة‎ .(-S-CH,NHC(=0)CH3) ether methyl ‏و‎ estamide «thioester

YyYst

_ a \ —

‎benzyl thioether; an acetamidomethyl ether (-S-CH,NHC(=0)CH).‏ يمكن أن تتم حماية

‏الموضع ‎)11(١‏ لمجموعة ‎pyrazole‏ في مركبات الصيغة ‎(I)‏ أو موادها الأولية بواسطة تنوع من

‎cle pend‏ يتم اختيار مجموعة الحماية طبقاً لطبيعة ظروف التفاعل التي يتم تعرض

‎dc gana‏ لها. تشتمل أمثلة لمجموعات حماية لل ‎pyrazole‏ 1111 على مجموعات ‎.tetrahydropyranyl, benzyl and 4-methoxybenzyl ©‏

‏تعتبر الكثير من المكونات الكيميائية الوسيطة المشروحة من قبل جديدة وتشكل مثل هذه

‏المركبات الوسيطة الجديدة سمة إضافية للاختراع.

‏صيغ صيدلانية:

‏بينما يمكن أن يتم إعطاء المركب الفعال بمفرده؛ فإنه من المفضل تقديمه على هيئة تركيبة ‎٠‏ صيدلانية (على سبيل ‎(JO‏ صيغة) تشتمل على مركب فعال واحد على الأقل للاختراع مع

‏مادة واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياً من مادة حاملة أو مادة مساعدة أو سواغ أو مادة مخففة أو

‏مادة مالئة أو مادة منظمة للرقم الهيدروجيني 11م أو مادة مثبتة أو مادة خافضة أو مادة مزلقة

‏أو مادة أخرى معروفة لذوي المهارة في المجال واختيارياً عوامل أخرى علاجية أو وقائية.

‏يوفر الاختراع الحالي علاوة على ذلك تركيبات ‎dy dna‏ كما هي معينة من قبل ¢ وطرق لعمل ‎١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على خلط مركب فعال واحد على الأقل؛ كما هو معين من قبل؛ مع

‏واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياً من مواد حاملة ‎carriers‏ أو سواغات ‎excipients‏ أو مواد

‏منظمة للرقم الهيدروجيني 11م أو مواد مساعدة أو مواد مثبتة أو مواد أخرى؛ كما هي

‏مشروحة في هذه البراءة.

- ay -

يتعلق التعبير "'مقبول صيدلانياً” كما هو مستخدم في هذه البراءة بمركبات ومواد وتركيبات و/أو

صور جرعة والتي تكون؛ داخل مجال حيث التقدير الطبي؛ مناسبة للاستخدام في تلامس مع

أنسجة مريض (على سبيل المثال إنسان) بدون سمية مفرطة؛ أو تهيد؛ أو استجابة حساسية؛ أو

مشكلة أو مضاعف آخر معادلة لنسبة معقولة من فائدة/ خطر. يجب أيضاً أن تكون كل مادة

حاملة أو سواغ.. الخ؛ 'مقبولة" في اتجاه أن تكون متوافقة مع المكونات الأخرى للصيغة.

‎ol Les‏ وفي سمة إضافية؛ يوفر الاختراع مركبات من الصيغة )1( ومجموعات فرعية منها

‏كما هي معينة في هذه البراءة في صورة تركيبات صيدلانية.

‏يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في أي صورة مناسبة للإعطاء عن طريق الفم؛ أو طريق

‏غير معوي؛ أو موضعيء أو في الأنف؛ أو العين؛ أو الأذنء أو المستقيم؛ أو داخل المهبل؛ أو ‎٠‏ عبر الأدمة. حيث تكون التركيبات مقصودة للإعطاء عن طريق غير معوي؛ يمكن صياغتها

‏للإعطاء في الوريد أو في العضل أو في التجويف البريتوني تحت الجلد أو للتوصيل المباشر في

‏العضو أو النسيج المستهدف بواسطة الحقن أو التشريب أو وسيلة توصيل أخرى.

‏تشتمل صيغ صيدلانية مهيأة للإعطاء عن طريق غير معوي على محاليل حقن معقمة مائية

‏وغير مائية والتي قد تحتوي على مواد مضادة للأكسدة ومواد منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ‎١‏ _ومواد كابحة ‎sal‏ الجراثيم وذوابات والتي تجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم المستقبل

‏المقصود؛ ومعلقات معقمة مائية وغير مائية والتي قد تشتمل على عوامل تعليق وعوامل تغليظ.

‏قد يتم تقديم الصيغ في حاويات وحدة جرعة أو حاويات متعددة الجرعة؛ على سبيل المثال

‏أمبولات وقنينات محكمة الإغلاق؛ وقد يتم تخزينها في ظروف تجفيف بالتجميد تحتاج فقط إلى

‏إضافة مادة حاملة سائلة معقمة؛ على سبيل المثال ماء لعمليات الحقن؛ قبل الاستخدام مباشرة.

دسو قد يتم تحضير محاليل ومعلقات حقن مرتجلة من مساحيق وحبيبات وأقراص معقمة. في أحد النماذج المفضلة للاختراع؛ تكون التركيبة الصيدلانية في صورة مناسبة للإعطاء تحت الجلد (5.0). تشتمل صور الجرعة الصيدلانية مناسبة للإعطاء عن طريق لقم على أقراص وكبسولات ‎٠‏ وكبسولات صغيرة وحبات وبرشامات وأشربة ومحاليل ومساحيق وحبيبات وإكسيرات ومعلقات وأقراص استحلاب وبسكويتات أو لطخات أو لطخات شدقية ‎sublingual tablets‏ يمكن صياغة تركيبات صيدلانية محتوية على مركبات الصيغة )1( طبقاً لتقنيات معروفة؛ راجع على سبيل ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, «Jal!‏ ‎Easton, PA, USA‏ ‎٠‏ بذلك؛ يمكن أن تحتوي تركيبات أقراص على وحدة جرعة من مركب فعال مع مادة مخففة خاملة أو مادة حاملة خاملة ‎Jie‏ سكر أو كحول سكر ‎sugar alcohol‏ ؛ على سبيل المثال» ‎lactose‏ أو ‎Sucrose‏ أو ‎mannitol 0 sorbitol‏ ؛ و/أو مادة مخففة مشتقة من مادة غير السكر ‎non-sugar‏ ‎sodium carbonate (Jie‏ أو ‎calcium phosphate‏ أو ‎calcium carbonate‏ أو ‎cellulose‏ أو مشتق مته مثل ‎hydroxypropyl methyl cellulose 5 cellulose ethyl s cellulose methyl‏ ‎١‏ _ومواد نشوية مثل نشا ذرة. قد تحتوي الأقراص أيضاً على مثل هذه المكونات القياسية كعوامل ربط وتحبيب ‎polyvinylpyrrolidone fie‏ ¢ ومواد مفككة ‎disintegrants‏ (على سبيل ‎«Jill‏ ‏بوليمرات متشابكة قابلة ‎cellulose carboxy methyl Jie alll‏ متشابك)؛ وعوامل مزلقة ‎lubricating‏ (على سبيل المثال؛ مركبات ‎stearates‏ )؛ ومواد حافظة ‎Je)‏ سبيل ‎(JB‏ مركبات ‎Jf sa g¢ (parabens‏ مضادة للأكسدة ‎Je)‏ سبيل المثال ‎«(BHT‏ وعوامل منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH ov.‏ (على سبيل المثال مواد منظمة للرقم الهيدروجيني ‎phosphate pH‏ أو ‎¢f citrate‏ وعوامل

يو -

فوارة مثل خلائط ‎citrate‏ / بيكربونات؛ ‎Jie‏ هذه السواغات ‎excipients‏ معروفة جيداً ولا ‎Gala‏

لشرحها بالتفصيل هنا.

قد تكون صيغ الكبسولات من تشكيلة الجلاتين الصلب ‎hard gelatin‏ والجلاتين اللين ‎soft gelatin‏

ويمكن أن تحتوي على المكون الفعال في صورة صلبة؛ أو شبه صلبة؛ أو سائلة. يمكن تكوين

كبسولات الجيلاتين من جيلاتين حيواني أو مكافئاتها المشتقة صناعياً أو نباتياً.

‎(Sa‏ تغليف صور الجرعات الصلبة ‎Je)‏ سبيل المثال؛ أقراص؛ كبسولات؛ الخ) أو عدم

‏تغليفهاء ولكن لها بصورة نمطية غلاف) على سبيل المثال غلاف طبقة رقيقة واقية (على سبيل

‏المثال شمع أو ورنيش) أو غلاف تحكم في الإطلاق. يمكن تصميم الغلاف (على سبيل المثال؛

‏بوليمر من نوع ‎(Budragit™‏ لإطلاق المكون الفعال عند موضع مرغوب داخل القناة المعدية ‎٠‏ المعوية. بذلك؛ يمكن اختيار الغلاف للتحلل تحت ظروف رقم هيدروجيني ‎pH‏ معين داخل

‏القناة المعدية المعوية ؛ مما يجعله انتقائي الإطلاق بذلك للمركب في المعدة أو اللفائفي أو الإثنى

‏عشر.

‏بدلاً من أو بالإضافة إلى؛ غلاف؛ يمكن تقديم العقار في حاوية صلبة تشتمل على عامل تحكم

‏في الإطلاق؛ على سبيل المثال عامل تأخير إطلاق والذي قد تتم تهيئته لإطلاق المركب بصورة ‎vo‏ انتقائية تحت ظروف حمضية أو قلوية متغيرة في القناة المعدية المعوية. بصورة بديلة؛ يمكن أن

‏تأخذ مادة الحاوية أو غلاف تأخير الإطلاق صورة بوليمر قابل للتآكل ‎le)‏ سبيل المثال؛

‎(maleic hydride polumer‏ والذي يتم بصورة مستمرة أساساً ‎AKG‏ أثناء مرور صورة الجرعة

‏خلال القناة المعدية المعوية. كبديل إضافي؛ يمكن صياغة المركب الفعال في نظام توصيل يوفر

‏التحكم بالتناضح في إطلاق المركب. يمكن تحضير صيغ إطلاق بالتناضح أو إطلاق ‎dase‏ آخر © أو إطلاق متواصل طبقاً لطرق معروفة جيداً لذوي المهارة في المجال.

‏$1 لل

_ 4 o —

تشتمل تركيبات للاستخام الموضعي على مراهم وكريمات ورشاشات ولطخات ومواد هلامية

وقطرات سائلة وولائج (على سبيل المثال ولائج داخل العين) . يمكن صياغة ‎Jia‏ هذه التركيبات

طبقا لطرق معروفة.

يتم بصورة نمطية تقديم تركيبات للإعطاء عن طريق غير معوي على هيئة محاليل أو معلقات هه دقيقة مائية أو زيتية معقمة؛ أو 28 يتم توفيرها في صورة مسحوق معقم مجزاً ‎day‏ للصنع

بصورة ارتجالية مع ماء معقم للحقن.

تشتمل أمثلة لصيغ للإعطاء عن طريق المستقيم أو داخل المهبل على تحاميل مهبلية وتحاميل

والتي قد يتم تكوينهاء على سبيل المثال من مادة بشكل قابل للقولبة أو شمعية تحتوي على

المركب الفعال.

‎٠‏ قد تأخذ تركيبات للإعطاء بواسطة الاستنشاق صورة التركيبات القابلة للاستنشاق أو رشاشات سائل أو مسحوق؛ ويمكن إعطاؤها في صورة قياسية باستخدام أجهزة استتشاق مسحوق أو أجهزة توزيع رذاذ ‎٠.‏ مثل هذه الأجهزة معروفة جيداً. للإعطاء عن طريق الاستنشاق ‎٠»‏ تشتمل الصيغ المسحوقة بصورة نمطية على المركب الفعال مع مادة صلبة خاملة مسحوق مخففة مثل ‎lactose‏ .

‎\o‏ سوف يثم بصفة عامة تقديم مركبات الاختراع في صورة وحدة ‎‘de a‏ وفي حد ذاتهاء سوف تحتوي بصورة نمطية على مركب كافي لتوفير مستوى مرغوب للنشاط الحيوي. على سبيل المثال؛ قد تحتوي صيغة مقصودة للإعطاء عن طريق الفم على من ‎١‏ نانوجرام إلى ‎(ada Y‏ وعلى سبيل المثال ‎١0٠‏ مجم إلى ؟ جرام من المكون الفعال؛ وفي المعتاد أكثر من ‎٠١‏ مجم إلى ‎١‏ جرام؛ على سبيل ‎Ow Sl)‏ مجم إلى ‎Can‏ مجم؛ أو ‎١‏ مجم إلى ‎Y‏ مجم.

— 9 4 —

سوف يتم إعطاء المركب الفعال على مريض في حاجة إليه (على سبيل المثال مريض إنسان أو

حيوان) بكمية كافية لتحقيق التأثير العلاجي المرغوب.

فاعلية التثبيط لل ‎kinase‏ البروتيني:

يمكن قياس فاعلية مركبات الاختراع كمثبطات 68 -البروتيني ‎kinases A‏ البروتيني ‎B‏

0 باستخدام تجارب مبينة في الأمثلة التالية ويمكن تعيين مستوى فاعلية مركب معلوم ‎ANY‏ القيمة

0. تعتبر المركبات المفضلة للاختراع الحالي هي مركبات ذات ‎dad‏ 1050 أقل من ‎١‏

ميكرومولار؛ وأكثر تفضيلاً أقل من ‎60٠‏ ميكرومولارء مقابل ‎kinase‏ البروتيني 8.

الاستخدامات العلاجية

منع أو علاج اضطرابات التكائر الخلوي ‎Prevention or Treatment of Proliferative Disorders‏ ‎ye‏ مركبات الصيغة ‎(I)‏ هي مثبطات لل ‎kinase‏ البروتيني ‎kinases A‏ البروتيني 5؛ ولذلك ‎als‏

يتوقع أن تكون مفيدة في توفير وسيلة لمنع حدوث أو منع حث موت الخلايا الناشئة. ولذلك فإنه

من المتوقع أن تكون المركبات مفيدة في علاج أو منع اضطرابات التكاثر الخلوي مثل السرطان

‎cancer‏ ات. وبصفة خاصة فإن الأورام التي بها حالات حذف أو طفرات تثبيط في ‎PTEN‏ أو

‏فقد في تعبير ‎PTEN‏ أو تعديلات في مورث 1201-1 (الخلية الليفية ‎(T‏ يمكن أن تكون حساسة ‎vo‏ بصفة خاصة تجاه مثبطات ‎PKB‏ أما الأورام التي لها مظاهر شذوذ أخرى ‎gam‏ إلى مسار

‏إشارة ‎PKB‏ به زيادة متحكم فيها ‎(Sash‏ أن تكون حساسة ‎Lind‏ بصفة خاصة تجاه مثبطات ‎PKB‏

‏وتشمل الأمثلة على حالات الشذوذ تلك - على سبيل المثال لا الحصر - التعبير الزائد عن واحد

‏أو أكثر من الوحدات الفرعية 01316؛ والتعبير الزائد عن واحد أو أكثر من الصور المكافئة ل

‎PKB‏ أو طفرات في ‎PBK‏ أو 20161 أو ‎PKB‏ تؤدي إلى زيادة النشاط القاعدي للإنزيم محل

‎ay -‏ - الاهتمام» أو زيادة متحكم فيها أو تنشيط طفري لمستقبل عامل النمو مثل عامل النمو الذي يتم اختياره من مستقبل عامل نمو فوق الجلدي. ‎(EGFR)‏ ومستقبل عامل نمو خلية الليف الأولية ‎(FGFR)‏ ومستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح ‎(PDGFR)‏ ومستقبل عامل النمو رقم ‎١‏ ‏الشبيه بالإنسولين ‎(IGF-1R)‏ ومستقبل عامل نمو الخلايا البطاينة 5 ‎de‏ (178078).

‎٠‏ ومن المتوقع ‎Lad‏ أن تكون مركبات الاختراع مفيدة في علاج حالات آخرى ‎Lin‏ من اضطرابات في التكاثر أو البقاء مثل الإصابة الفيروسية؛ وعلى سبيل المثال أمراض الضمور العصبي. ويلعب ‎PKB‏ دوراً هاماً في الحفاظ على بقاء الخلايا المناعية أثناء الاستجابة المناعية ولذلك فإن مثبطات ‎PKB‏ يمكن أن تكون مفيدة في الاضطرابات المناعية ‎Ley‏ في ذلك حالات المناعة الذاتية.

‎٠‏ ولذلك يمكن أن تكون ‎PKB‏ مفيدة في العلاج من أمراض يحدث فيها اضطراب في التكاثر؛ أو الموت الخلوي ‎Apoptosis‏ أو التمايز. ويمكن أن تكون مثبطات ‎PKB‏ مفيدة أيضاً في علاج حالات النقص الناتجة عن مقاومة الإنسولين وعدم الحساسية ‎allergy‏ ¢ وتقطع ‎glucose‏ ؛ وتخزين الطاقة والدهون ‎Jie‏ الأمراض الخاصة بالتمثيل الغذائي والسمنة ‎obesity‏ .

‎١‏ وتشمل أمثلة السرطانات التي يمكن تثبيطها ؛ على سبيل المثال لا الحصر الأورام السرطانية؛ ‎Jue‏ سرطان المثانة ‎bladder‏ والثدي ‎breast‏ والقولون ‎colon‏ (مثل سرطانات القولون والمستقيم ‎Jia colorectal carcinomas‏ السرطانات الغدية ‎adenocarcinoma‏ وسرطان المستقيم الغدي) وسرطان الكلية ‎kidney‏ ؛ والجلد ‎epidermal‏ ؛ والكبد ‎liver‏ ؛ والرئة ‎lung‏ مثل السرطان الغدي ‎adenocarcinoma‏ ؛ وسرطان الخلايا الصغيرة في الرئة ‎«small cell lung cancer‏

‎٠‏ وسرطان الخلايا غير الصغيرة في الرئة والمرئ ‎non-small cell lung carcinomas‏ » والمرارة

والمبيض ‎ovary‏ ¢ والبنكرياس ‎pancreas‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic carcinoma‏ في ‎LOA)‏ خارجية الإفراز؛ وسرطانات المعدة ‎stomach‏ وعنق الرحم ‎cervix‏ ¢ وبطانة الرحم ‎endometrium‏ » والغدة الدرقية ‎thyroid‏ ¢ والبروستاتا ‎prostate‏ ء والجلد ‎Jie «skin‏ سرطان الخلية الحرشفي ‎squamous cell carcinoma‏ ¢ وورم تكون ‎La‏ في السلالة_الليمفية ‎hematopoietic tumour of lymphoid lineage ٠‏ ؛ ‎Jie‏ سرطان ‎leukaemia pall‏ ¢ وسرطان الدم في الخلايا الليمفية ‎lymphocytic leukaemia‏ ¢ وورم الخلية الليمفية ‎B-cell -cell lymphoma‏ ‎lymphoma‏ ¢ وورم الخلية الليمفية ‎T-cell lymphoma‏ ؛ وورم الخلايا الليمفية ‎Hodgkin’s‏ ‎١ lymphoma‏ ومن الخلايا الليمفية ‎non-Hodgkin's lymphoma‏ « وورم الخلايا الليمفية الشعرية ‎hairy cell lymphoma‏ « أو ورم الخلايا الليمفية ‎Burkett's lymphoma‏ ؛ وورم تكون الدم في ‎٠‏ سلاسلة ‎4nd‏ النخاع ‎hematopoietic tumour of myeloid lineage‏ ¢ مثل سرطانات الدم ‎3a gall‏ للنخاعين سواء كانت حادة أم مزمنة ‎acute and chronic myelogenous leukaemias‏ ؛ ومتلازمة سوء_النمو النخاعي ‎١ myelodysplastic syndrome‏ وسرطان_الدم في طليعة الخلية ‎promyelocytic leukaemia‏ ؛ والسرطان الجريبي في الغدة الدرقية ‎thyroid follicular cancer‏ ¢ والورم ذو ‎Lad‏ اللحمي المتوسطي ‎Jie ¢ tumour of mesenchymal origin‏ الورم الليفي م٠ ‎fibrosarcoma‏ أو السركوما العضلية ‎habdomyosarcoma‏ ؛ وورم الجهاز العصبي المركزي أو الطرفي ‎Jie « tumour of the central or peripheral nervous system‏ ورم الخلايا النجمية ‎astrocytoma‏ والورم الجذعي العصبي ‎neuroblastoma, glioma‏ والورم الدبقي ‎schwannoma‏ ‏أو الورم الشفاني ؛ والورم الأسود ‎teratocarcinoma‏ ؛ والورم المنوي الخصوي ‎seminoma‏ ء والورم المسخى ‎osteosarcoma‏ وأورام العظام والزينوديروما ‎xenoderoma pigmentosum‏ ‎٠‏ والورم الصبغي 1810000008 والورم القرني + والسرطان الجريبي في الغدة الدرقية

Kaposi's sarcoma ‏أو سرطان‎ « thyroid follicular cancer

‎di‏ فإنه في التركيبات الصيدلانية؛ فإن استخدامات وطرق هذا الاختراع ‎gad‏ مرض أو حالة تشتمل على نمو خلوي غير طبيعي؛ أو مرض أو حالة تشتمل على نمو خلوي غير عادي في أحد النماذج يعني السرطان ‎cancer‏ . وتشمل المجموعات الفرعية ذات الأهمية الخاصة سرطان الثدي ‎breast‏ وسرطان المبيض ‎٠‏ وسرطان ‎Glaus colon Old‏ البروستاتا وسرطان المرئ؛ وسرطان ‎WAY‏ الحرشفية وسرطان الخلايا غير الصغيرة في الرئة. وتشمل مجموعة أخرى من السرطانات سرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان البروستاتا وسرطان بطانة الرحم والورم الدبقي. ويمكن أيضاً استخدام بعض مثبطات ‎kinase‏ البروتيني 3 بالاشتراك مع عوامل أخرى مضادة ‎٠‏ للسرطان وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يكون من المفيد دمج مثبط يحث الموت الخلوي ‎Apoptosis‏ مع عامل آخر يعمل عن طريق ‎all‏ مختلفة لتنظيم النمو الخلوي وبذلك تتم معالجة نوعين من السمات المميزة لتطور السرطان ‎cancer‏ . والأمتلة على تلك التوليفات مدرجة فيما الاضطرابات المناعية ‎Sa vo‏ أن تشتمل الاضطرابات المناعية التي تكون مثبطات ‎PKA‏ و2108 مفيدة ‎led‏ ما يلي على سبيل ‎JED‏ لا الحصر حالات المناعة ‎ASU‏ والأمراض الالتهابية المزمنة ؛ ‎(Je‏ سبيل المثال؛ الذئبة الحمراء الجهازية والتهاب كبيبات الكلى ‎glomerulonephritis‏ الذي لا

- ١١.

يحدث بسبب المناعة الذاتية؛ والتهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية ومرض التهاب الأمعاء ومرض السكر ‎diabetes‏ المرتبط بنقل المناعة الذاتية وردود الفعل نتيجة الحساسية المفرطة للإكزيما ‎asthma sly «Eczema hypersensitivity reactions‏ » والتهاب الأنف ‎rhinitis‏

.upper respiratory tract disease ‏وأمراض القناة التنفسية العليا‎

‎oo‏ استخدامات علاجية أخرى يلعب ‎PKB‏ دوراً في الموت الخلوي ‎Apoptosis‏ والتكاثر والتمايز ولذلك فإن مثبطات ‎PKB‏ ‏يمكن أن تكون مفيدة أيضاً في علاج الأمراض الآتية غير السرطان مثل تلك التي تصاحب اضطراب المناعة : الإصابات الفيروسية ‎Jie‏ يروس الحلا ‎herpes virus‏ والحمى الجُدرية ‎pox virus‏ وفيروس ‎«Epstein-Barr‏ وفيروس ‎Sinddis‏ والقيروس الغدي ‎adenovirus‏ « و ‎HIV‏ ‎HCV 5 (HPVs ٠‏ و ‎HOMV‏ ومنع تطور الإيدز ‎AIDS‏ في الحالات المصابة ب ‎SHIV‏ والأمراض القلبية الوعاثئية ‎Jie‏ تضخم القلب ‎cardiac hypertrophy‏ » وإعادة التضيِّق ‎restenosis‏ ¢ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ¢ واضطرابات ضمور الأعصاب ‎neurodegenerative disorders‏ « ‎Jie‏ الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ والعته المرتبط بالإيدز ‎AIDS-related dementia‏ + ومرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ والتصلب الجانبي الضموري غير الغضلي ‎amyotropic lateral‏ ‎sclerosis Vo‏ واعتلال الشبكية ‎retinitis pigmentosa‏ والأورام الصبغية ‎spinal muscular atropy‏ والتحلل المخيخي العضلي الشوكي ‎cerebellar degeneration‏ والتهاب كبيبات الكلى ‎glomerulonephritis‏ ؛ ومتلازمة سوء النمو النخاعي ‎myelodysplastic syndromes‏ والإصابة بقصور الدم المصاحبة لاحتشاء عضلة ‎ischemic injury associated myocardial lil‏ ‎infarctions‏ والإصابة بالسكتة ‎stroke‏ وإعادة الإزواء ‎«reperfusion injury‏ والأمراض ‎٠‏ الإنحلالية لنظام الهيكل العرضي ‎degenerative diseases of the musculoskeletal system‏ «

_ \ ٠ ١ _

على سبيل ‎(Jha‏ هشاشة العظام ‎osteoporosis‏ والتهاب المفاصل ‎«arthritis‏ والتهاب الجيوب الأنفية الحساس للإسبر ين ‎aspirin-sensitive rhinosinusitis‏ ¢ والتليف ‎ay all‏ ‎cystic fibrosis‏ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ وأمراض الكلية ‎kidney diseases‏ الطرق والعلاج

‎٠‏ يلاحظ أن مركبات الصيغة )1( سوف تكون مفيدة في الوقاية من - وعلاج = العديد من الحالات المرضية التي تحدث عبر ‎kinase‏ البروتينيي ‎A‏ و/أو ‎kinase‏ البروتينيي 8. والأمثلة على تلك الأمراض والحالات تم ذكرها فيما سبق. وبصفة عامة تُعطي مركبات الصيغة () إلى مريض بحاجة إلى هذا العلاج؛ مثل مريض من البشر أو الحيوان؛ ويفضل البشر.

‎) 0 ‏غير‎ fle ‏أو وقائياً وتكون بصفة‎ Ladle ‏ونمطياً سيتم إعطاء المركبات بكميات تكون مفيدة‎ ٠ ‏سامَّة. ومع ذلك؛ ففي حالات معينة (مثل الحالات التي تهدد فيها الأمراض الحياة) فوائد إعطاء‎ ‏وفي هذه الحالة يمكن أن‎ duals ‏مركب الصيغة (1) قد ترجح عيوب أي تأثيرات سامة أو آثار‎ ‏يكون من المرغوب فيه إعطاء المركبات بكميات تتفق مع درجة السمية.‎ ‏ويمكن إعطاء المركبات خلال فترة طويلة للحفاظ على التأثيرات العلاجية المفيدة أو يمكن‎

‎vo‏ إعطاؤها خلال فترة قصيرة. وبديلاً لذلك يمكن إعطاؤها بطريقة متقطعة. ويمكن أن تتراوح الجرعة اليومية النمطية بين ‎٠٠١‏ بيكوجرام إلى ‎٠٠١‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم؛ ونمطيا بين ‎٠١‏ نانوجرام إلى ‎٠١‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم والأفضل بين ‎١‏ ‏ميكروجرام و١٠‏ مجم من وزن الجسم كما يمكن إعطاء جرعات أكبر أو أقل عند الحاجة.

‏ع انا ابا

‎٠ Y —_‏ \ — وأخيراًء فإن كمية المركب الذي سيتم إعطاؤه سوف تتلاءم مع طبيعة المرض أو الحالة الفسيولوجية المطلوب علاجها وسوف تتم تحت إشراف الطبيب المعالج. ويمكن إعطاء مركبات الصيغة ‎(I)‏ كعامل علاجي وحيد أو يمكن إعطاؤها بالاتحاد لعلاج مشترك بالاشتراك مع مركب واحد أو أكثر لعلاج حالة مرضية معينة؛ وعلى سبيل المثال ‎oo‏ مرض ناشئ مثل السرطان ‎cancer‏ كما سبق تحديده. وتشمل أمثلة العوامل العلاجية أو العلاجات التي يمكن إعطاؤها بصفة مشتركة (سواء في نفس الوقت أو في فترات زمنية مختلفة) . مثبطات إنزيم ‎.Topoisomerase‏ ‏. مضادات نواتج التمثيل الغذائي ‎.Antimetabolites‏ ّ ‎oe \.‏ عوامل استهداف ‎.Tubulin targeting agents‏ . رابط ‎DNA‏ ومثبطات إنزيم 11 ‎topoisomerase‏ ‏. مواد مؤلكلة ‎.Alkylating‏ ‎٠.‏ أجسام مضادة أحادية الاستتساخ ‎.Monoclonal Antibodies‏ ‎٠‏ مضادات الهورمونات ‎.Anti-Hormones‏ ّ م . مثبطات الانتقال العارض ‎.Signal Transduction Inhibitors‏ . مثبطات الجسم البروتيني ‎Proteasome Inhibitors‏ . إنزيمات ‎.DNA methyl transferases‏

— ١.

retinoids ‏وأشباه الراتنج‎ Cytokines .

. العلاج بالأشعة ‎Radiotherapy‏

وفي حالة مثبطات الكينز البروتيني ‎A‏ أو ‎kinase‏ البروتينيي ‎B‏ المرتبطة بعلاجات ‎esa)‏ يمكن

إعطاء المركبات آنياً أو بطريقة تتابعية. وعند إعطائه تتابعياً؛ يمكن إعطاؤها على فترات ذات فواصل صغيرة (كأن يتم ذلك عبر فترة كه - ‎٠١‏ دقائق) أو على فترات أطول (مثل ‎FY)‏

‎of‏ ساعة أو أكثرء أو حتى بفاصل أكبر حينما تدعو الحاجة إلى ذلك). وسوف يعتمد نظام

‏الجرعة المتبع على خواص العامل العلاجي أو العوامل العلاجية.

‏كما يمكن أيضاً إعطاء مركبات الاختراع بالاشتراك مع علاجات ليست كيماوية مثل العلاج

‏بالأشعة والعلاج الحركي الضوئي والعلاج بالجينات والجراحة ونظم التغذية المتحكم فيها.

‎٠‏ وللاستخدام في العلاج المشترك مع عامل علاجي ‎al‏ فإن مركب الصيغة (1) وواحد أو اثنين أو ثلاثة أو أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية يمكن صياغتها في صورة جرعة تحتوي على اثنين أو ثلاثة أو أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية. وكبديل ‎cll]‏ يمكن صياغة العوامل العلاجية كل على حدة وتقديمها مع بعضها في صورة مجموعة؛ واختيارياً مع تعليمات للاستخدام.

‎١‏ ويستطيع الشخص المتمرس في هذا المجال أن يعرف من خلال معلوماته العامة نظم إعطاء الجرعة والعلاجات المشتركة التي يمكن استخدامها.

‎YYéH

EP

‏طرق التشخيص‎ ‏يمكن فحص المريض لتحديد ما إذا كان المرض أو الحالة التي‎ ofl) ‏وقبل إعطاء مركب الصيغة‎ ‏يعاني منها المريض - أو التي سيعاني منها - ستكون قابلة للعلاج بمركب له نشاط مضاد‎ .8 ‏البروتينيي‎ kinase Ss A ‏البروتينيي‎ 1188© ‏يمكن تحليل عينة حيوية مأخوذة من مريض لتحديد ما إذا كانت الحالة أو‎ Jha) ‏وعلى سبيل‎ 0 ‏بشذوذ‎ aE ‏السرطان ؛ والتي يعاني منها المريض أو سيعاني منها هي واحدة‎ Jie ‏المرض‎ ‎PKB ‏و/أو‎ PKA ‏جيني أو تعبير دوراني بروتيني غير طبيعي يؤدي إلى زيادة متحكم فيها ل‎ ‏العادي؛ أو تجاه الزيادة المتحكم فيها لمكوّن‎ PKB ‏و/أو‎ PKA ‏أو تحسيس المسار تجاه نشاط‎

PDK1s ‏و1316 و07‎ PKB ‏في حالة مستقبل‎ PKB ‏و/أو‎ PKA ‏فحص طاقة الإشارة قبل‎

PDK25 ٠ ‏يمكن تحليل عينة حيوية مأخوذة من مريض للوقوف على فقد منظم سلبي أو كابح‎ oll ‏وبديلاً‎ ‏المنظم أو‎ Fas ‏وفي السياق الحالي يشمل تعبير 'فقد" حذف مورث‎ PTEN Jie PKB ‏لمسار‎ ‏الكابح؛ أو بتر مورّث (عن طريق الطفرة على سبيل المثال)؛ أو بتر المنتج المستنسخ لمورث‎ ‏ماء أو تخميد المنتج المستنسخ (بواسطة الطفرة النقطية على سبيل المثال) أو التحية بواسطة‎ ‏منتج جيني آخر.‎ Vo ‏ويشتمل تعبير 'زيادة متحكم فيها" التعبير الوراثي المرتفع أو الزائد بما في ذلك التكبير (أي‎ ‏النسخ المتعددة للمورث) والتعبير المتزايد بالتأثير النسخي؛ وفرط النشاط والتنشيط؛ بما في ذلك‎ ‏التنشيط بالطفرات. وهكذا يمكن أن يخضع المريض إلى فحص تشخيصي لاكتشاف خصائص‎ ‏ويشمل تعبير 'تشخيص" عملية الفحص. ونعني‎ PKB ‏و/أو‎ PKA ‏مميزة للزيادة المتحكم فيها في‎ ‏لتحديد طفرات‎ DNA ‏تلك المظهرات التي تضم؛ على سبيل المثال؛ قياس تركيب‎ "pela ‏بال‎ © ‏ابر ص‎

— \ «Oo —

‎PKA‏ و/أو ‎LS PKB‏ يشتمل تعبير "مُظهر” تلك المظهرات التي تميزٌ الزيادة المتحكم فيها ل

‎PKA‏ و/أو ‎PKB‏ بما في ذلك نشاط الإنزيم ومستويات الإنزيم وحالة الإنزيم (سواء كان مفسفراً

‎(YA‏ ومستويات ‎MRNA‏ للبروتينات سابقة الذكر.

‎Lhe od‏ تنفيذ الاختبارات التشخيصية وعمليات الفحص السابقة على ‎die‏ حيوية يتم م اختيارها من ‎lie‏ مأخوذة من الأورام؛ وعينات دم (عزل ثم إغناء للخلايا المتحصل عليها)

‏وعينات من البرازء أو البلغم؛ أو تحليل الصبغيات؛ أو ‎wile‏ الغشاء البلوري؛ أو مائع الغشاء

‏البريتوني؛ أو البول. ‏ويمكن أن يعني تصنيف شخص ما على أنه يحمل طفرة في ‎PRA‏ و/أو ‎PKB‏ أو تعديل في

‎TCL-1‏ أو فقد في تعبير ‎PTEN‏ أن المريض يمكن أن يكون قابلاً بصفة خاصة للعلاج باستخدام ‎٠‏ مثبط ‎PKA‏ و/أو ‎PKB‏ ويمكن بطريقة تفضيلية فحص الأورام للوقوف على وجود متغير ‎PKA‏

‏و/أو ‎PKB‏ قبل العلاج. وسوف تشتمل عملية الفحص - بطريقة نمطية - على تسلسل مباشرء

‏وتحليل للرصة الدقيقة لل ‎«oligonucleotide‏ أو جسيم مضاد مختص بالطفرة.

‏وطرق تحديد وتحليل الطفرات وحالات الزيادة المتحكم فيها للبروتينات معروفة في هذا المجال .

‏ويمكن أن تشمل طرق الفحص؛ على سبيل المثال لا الحصر - الطرق التقليدية ‎(Jie‏ التفاعل ‎١‏ العكسي المتسلسل لل ‎polymerase‏ - إنزيم ‎Fill‏ العكسي ‎(PT-PCR)‏ أو التهجين في الموقع.

‏وعند الفرز بواسطة ‎(PT-PCR‏ فإن مستوى ‎MRNA‏ في الورم يتم تقييمه بعمل نسخة من ‎cDNA‏

‏من ‎mRNA‏ حيث يلي ذلك تكبير ‎cDNA‏ بواسطة ‎PCR‏

‏وطرق تكبير ‎(PCR‏ واختيار البوادئ؛ وظروف التكبير معروفة للمتمرسين في هذا المجال. وتتم

‏معالجة عمليات الحمض النووي و7018 بطرق قياسية؛ كما هو مشروح على سبيل المثال في :

‏أ

‎Ye" =‏ - ‎Ausubel, F.M. et al., eds.

Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley &‏ ‎Sons Inc., or Innis, M.A: et-al., eds.

PCR Protocols: a guide to methods and‏ ‎applications, 1990, Academic Press, San Diego‏ وهناك أيضاً شرح للتفاعلات وعمليات المعالجة التي تتضمن تقنيات الحمض النووي مشروحة ° أيضاً في : ‎Sambrook et al., 2001, 3" Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring‏ ‎Harbor Laboratory Press.

Alternatively a commercially available kit for RT-PCR (for‏ ‎example Roche Molecular Biochemicals)‏ ‎oi ced Sa,‏ الطاقم المتوفر تجارياً ‏ ل ‎Ji) PT-PCR‏ ذلك الخاص بشركة ‎(Roche Molecular Biochemicals ٠‏ يمكن استخدامه؛ كما يمكن استخدام الطريقة الموضحة في براءات الاختراع الأمريكية الآتية: 1714 رو ‎OAAYATE‏ و ‎©7١8١‏ و ‎©٠97759‏ و 5/8157 و 54182777 و ‎£1TTAYA‏ والمستخدمة كمراجع لنا هنا. ومن أمثلة تقنيات التهجين في الموقع لاختبار تعبير ‎mRNA‏ يمكن ذكر التهجين في اموقع ‎(FISH) 5 fluorine ١٠١‏ أنظر 649 :152 ‎-(Angerer, 1987 Meth.

Enzymol.,‏ وبصفة ‎ale‏ تشتمل عملية التهجين في الموقع الخطوات الرئيسية الآتية: ‎١‏ ( تثبيت النسيج المطلوب تحليله؛ ) ‎Y‏ ( معالجة ما قبل التهجين للعينة لزيادة القدرة على الوصول إلى الحمض النووي المستهدف ولتقليل الارتباط غير النوعي؛ (7) عمل تهجين لخليط الأحماض النووية في البنية الحيوية أو النسيج؛ )8( عمليات الغسيل بعد التهجين لإزالة شظايا الحمض النووي غير

- ١. ‏في التهجينء و(*5) اكتشاف شظايا الحمض النووي المهجنة. وتكون المجسات‎ dag ll ‏ية‎ fluorine ‏المستخدمة في التطبيقات موسومة نمطياً؛ وذلك باستخدام نظائر مشعة أو مرسلات‎

Yoo ‏أو‎ ٠٠١ ‏أو‎ 5٠ ‏على سبيل المثال. وتكون المجسات المفضلة طويلة؛ كأن يبلغ طولها‎ ‏أو أكثر؛ وذلك حتى يمكن عمل تهجين نوعي‎ nucleotides ٠ ‏وحتى حوالي‎ nucleotides ‏ونعاع«المستهدفة) في ظروف‎ acid(s) ‏مع الحمض النووي المستهدف (أو الأحماض النووية‎ : ‏نجدها مشروحة في‎ FISH ‏محددة. والطرق القياسية لتنفيذ‎

Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley &

Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: : ‏وهناك استعراض لها في‎ ed.; John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ٠١

ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine ‏يمكن تقييمها بطرق‎ MRNA ‏وبديلاً لذلك؛ فإن منتجات البروتين المعبر عنها من مجموعات‎ ‏الكيمياء المناعية لعينات الورم» والتقييم المناعي للطور الصلب باستخدام صفائح العيار الحجمي‎ ‏باستخدام 505 ثتائي‎ polyacrylamide gel ‏والاستشراد الكهربي ل‎ «Western ‏الدقيق؛ ونقع‎ ‏والعد الخلوي للتدفق والطرق الأخرى المعروفة في المجال للكشف عن‎ «ELISA RY Vo ‏بروتينات معينة. وتشمل طرق الكشف استخدام الأجسام المضادة الخاصة بموقع معين. وسوف‎ ‏يدرك الشخص المتمرس في هذا المجال أن كل تلك التقنيات المعروفة للكشف الزيادة المتحكم‎ ‏يمكن أن ينطبق على الحالة الحالية.‎ PKB ‏أو الكشف عن أنواع‎ PKB ‏فيها في‎ "7:7

‎YA - :‏ - ولذلك؛ فإن هذه التقنيات يمكن أيضاص استخدامها لتحديد الأورام وخصوصاً تلك التي تقبل العلاج بمشبطات ‎PKB l/s PKA‏ وعلى سبيل المثال؛ وكما سبق ذكره؛ اتضح أن ‎PKB‏ بيتا قد حدثت له زيادة متحكم فيها من ‎66-٠‏ / في سرطانات المبيض والبنكرياس ‎ovarian and pancreatic cancers‏ : ‎(Bellacosa et al 1995, Int.

J.

Cancer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636- °‏ ‎Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330)‏ ;3641 ولذلك فمن المقصود أن مثبطات ‎PKB‏ وبصفة خاصة مثبطات ‎PKB‏ بيتا يمكن استخدامها لعلاج سرطانات المبيض والبنكرياس ‎٠ ovarian and pancreatic cancers‏ ويتم تكبير ‎PRB‏ ألفا في حالات سرطان المعدة والبروستاتا والثدي ‎breast‏ .في البشر ‎(Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am.

J.

Pathol. 1 59,431 -437) ©.‏ ولذلك فمن المتصور أن مثبطات ‎PKB‏ وبصفة خاصة مثبطات ‎PKB‏ ألفاء يمكن أن تستخدم في علاج سرطان المعدة والبروستاتا والثدي في البشر . وقد لوحظ نشاط ‎PKB‏ جاما في سلالات خلايا البروستاتا والثدي غير المعتمدة على ‎steroid‏ ‎(Nakatani et al 1999, J.

Biol.

Chem. 274, 21528 - 21532)‏ ولذلك ‎(ad‏ المتصور أن مثبطات ‎PKB2 eo‏ وبصفة خاصة ‎PKB‏ جاماء يمكن أن تستخدم في علاج سرطان المعدة والبروستاتا والثدي في البشر.

‎١٠١.9 -‏ - سوف يتم الأن توضيح الاختراع؛ على سبيل المثال وليس الحصرء بالإشارة على النماذج المحددة المشروحة في الإجراءات والأمثلة التالية تكون مواد البداية لكل من الإجراءات المشروحة فيما يلي متاحة تجارياً مالم يحدد خلاف ذلك.

‏م في الأمثلة؛ تم تمييز المركبات المحضرة بواسطة كروماتوجراف السائل وطيف الكتلة وطيف الرنين النووي المغناطيسي ‎'H‏ باستخدام أنظمة وظروف تشغيل مبينة ‎Lad‏ يلي. تم تسجيل أطياف الرنين المغناطيسي للبروتون ‎('H NMR)‏ على جهاز قياس ‎BrukerAV400‏ مشغل عند 7 ميجاهزء في ‎Me-ds-OD‏ عند ©270؛ مالم ‎SY‏ خلاف ذلك وتم التقرير كما يلي: الإزاحة الكيميائية ‎S/PPm‏ (عدد البروتونات؛ التضاعف حيث 5 = مفرد؛ ول = ثنائي؛ و« -

‏. متعددء ‎bry‏ = واسع). تم استخدام ‎MeOH‏ مذيب متبقي مانح للبروتونات ‎(8H 3.31 PPm)‏ كمرجع داخلي . بالنسبة لأطياف الكتلة؛ حيث يوجد ‎chlorine‏ تكون الكتلة المقسمة للمركب هي ‎CI chlorine)‏ في كل من ‎ABI‏ حيث تم عزل المركبات أو تكوينها على هيئة قاعدة حرة؛ يمكن تحويلها إلى صورة ملح مثل ملح ‎acetic acid‏ أو ‎hydrochloric acid‏ . على العكس؛ حيث يتم ‎Jie‏

‎ve‏ المركبات أو تكوينها على هيئة ملح؛ يمكن تحويل الملح إلى القاعدة الحرة المناظرة بواسطة طرق معروفة لشخص ماهر وتحويلها عندئذ بصورة اختيارية إلى ملح آخر. تم استخدام عدد من أنظمة كروماتوجراف سائل ويتم شرح هذه فيما يلي.

‏اا الا

— و \ \ ب نظام البرنامج: نظام ‎Waters 2795 | HPLC‏ مكتشف طيف الكتلة | ‎Micromass Platform LC‏ مكتشف ‎Waters 2796 PDA 8 PDA‏ الظروف التحليلية الحمضية ‎:١‏ ‏مادة الشطف أ 8 ‎Formic Acid 7+.) ) H,O‏ ( ‎Formic Acid /+.)) CH;CN | ma |‏ ( ترج ا 90-0 مادة الشطف ب على مدى ‎v.00‏ دقيقة ‎wee ee‏ ‎ed‏ | صصص ‎4.6x5‏ مد 5 ‎Waters XTerra MS 0 g‏ ‎٠‏ الظروف التحليلية الحمضية ؟: مادة الشطف أ 0 ‎Formic Acid 61 ) H,O‏ ( ‎Formic Acid 26 01( CH;CN Hi‏ ( ‎wire puget foe || a‏ ‎ww ss‏ ‎Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 Sjam, 50x2. Imm | aed |‏ الظطروف التحليلية الحمضية : مادة الشطف أ ‎Formic Acid 7 01( H20 HN‏ ( ادة الشطف ب | ‎Formic Acid 601 ( CH3CN‏ ( رج ‎os]‏ مادة الشطفاب على مدى ‎١‏ دققة ‎es‏ اسه ا ‎Phenomenex Luna C18(2) 50m, 50x2.0mm A‏

‎١1١١٠ -‏ - الظروف التحليلية القاعدية ‎:١‏ ‎sale‏ الشطف أ ‎V+) H20‏ ملي مولار 011411003 مادة منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ مضبوطة الرقم هيدروجيني ‎pH‏ إلى 8 بواسطة ‎OH‏ 11114. الب 0 0 ‎arn‏ 95-0 مادة الشطف ب على مدى ©.؟ دقيقة ‎we ea‏ ‎Waters XTerra MS C18 Sum 4.6x50mm | ser |‏ الظطروف التحليلية القاعدية ‎:١‏ ‏مادة الشطف أ ‎٠١( H20‏ ملي مولار 1111411003 مادة منظمة للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ مضبوطة الرقم هيدروجيني ‎pH‏ إلى ‎q.0‏ بواسطة ‎.NH4 OH‏ ‎cies oma‏ ‎oa |‏ | 7955-0 مادة الشطف ب على مدى ‎v0‏ دقيقة ‎wm ea‏ ‎Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 50m, 50x2.1mm | ed |‏ © وسيلة الحقن — وسيلة أخذ عينة ذاتية: 2767 ‎Waters‏ مكتشف طيف الكتلة: ‎Waters - Micro mass ZQ‏ . مكتشف ‎Waters 2996 PDA :PDA‏

‎١١١ -‏ - الظروف التحليلية الحمضية: مادة الشطف أ ‎Formic Acid 7 01( 0 BH‏ ( ‎Formic Acid /+.}) CH3CN | cama‏ ( ‎cm‏ |[ ا لامشلاب عرسي دش ‎[es‏ اننا ا كان ‎Phenomenex Synergi 4\i Max-RP 80A, 50x4.6mm | ae‏ الظروف التحليلية القطبية: مادة الشطف أ 0 0 ‎Formic Acid 6 ١١(‏ ( ‎Formic Acid Z+.Y) CH3CN | oma |‏ ( ‎١‏ التترج || صقر داءه ‎Soom eon‏ ‎es‏ لاس ا ‎Phenomenex Synergi 4p.

Max-RP 80A, 50x4.6mm | ned |‏ © معاملات ‎MS‏ للظروف التحليلية الحمضية والقطبية: الجهد الشعري | 5. كيلو فولت ‎mee‏ ارا 0 ‎ae‏ ‏ممعي مم اا ا ضع ‎mee‏ ‏أسلوب التأيين 1 رش كهربي موجب أو رش كهربي موجب وسالب »الا

- ١1١٠١7 - ‏الظروف التحليلية الكيرالية:‎

TFA/NH4 7+.) + MeOH | sn won sa en [sew see] ee] oe sts

Astec, Chirobiotic V; 250x4.6 mm | ‏لصود‎ :Agilent ‏نظام‎ ‎Agilent 1100 series B HPLC ‏نظام‎ ‎Agilent LC/MSD VL ‏مكتشف طيف الكتلة‎

Agilent1100 series MWD H ‏مكتشف متعدد الطول الموجي‎

HP Chemstation B ‏البرنامج‎ ‏الظروف التحليلية الكيرالي:‎ ‎AcOH/NH4 707 + MeOH I‏ في درجة حرارة الغرفة ‎ee Tae‏ ‎we we‏ ‎ses [se‏ ‎bo a

Astec, Chirobiotic V; 250x4.6 mm | ‏الود‎

- ١١6 - :١ ‏الظروف التحضيرية الكيرالية‎ ms fo von || ‏مد تشطف‎ wn | sa ee. Taw hse gee deer sess] rE :7 ‏الظروف التحضيرية الكيرالية‎ sumsgnorm rue | | wr ww [se wen lamar ‏روا اد‎ | ge

Sears | mss)

Avec ‏لمتكيل اس‎ || sed ‏(مجرد طريقة تحليلية):‎ MS ‏م ظروف‎ ‏الجهداشري | للش اد‎ eT ‏اله‎ ‎Te ‎ween ama dre ma ess ‏البوصة المربعة قراءة الجهاز)‎ eggs || ‏ضغط الترئيد‎ ‏لاجيس ا‎ aan ‏بست سا‎

Yysn

- ١١5 - ‏في الأمثلة التالية؛ يتم استخدام المفتاح التالي لتعيين ظروف 10145 المستخدمة:‎ esses ‏و لسكا سس‎ ros mamas ‏فو‎ ‎١ ‏وهو د 0 نظام ما - ظروف تطيلية قاعنية‎ ١ ‏نظام عام - ظروف تطيية قاعية‎ pe ‏ا ا‎ [ay eee woman || pene wees memes [ime ees - ‏ام سات‎ pr asus fms pr sums mimi |: ne swam [ile wwe times roo usw mms am ١ ‏مثال رقم‎ 2-Phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine © NH,

CO NH,

He 6 ry A 2 0

HY 0 1 : ‏مكافئ)‎ ١ ‏ملي مول؛‎ ١05 ‏مجم؛‎ ١74( ‏إلى معلق من‎

Yven

- ١١1 - ‎2-(4-chlorophenyl)-2-phenylethylamine hydrochloride‏ في ‎٠ A)‏ مل) ‎toluene‏ تمت إضافة ‎7١ pat)‏ مول) )0( ‎Sy (Strem) bis(tri-t-butylphosphine)palladium‏ تنظيف الخليط ‏بواسطة ‎nitrogen‏ . تمت إضافة معلق من ‎٠ V)‏ مجمء 100+ ملي مول؛ ‎٠١١٠‏ مكافئ) : ‎(Aldrich 52505-7) 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ في ‎ethanol (Ja +.A) ٠‏ متبوعاً بواسطة )£10 مجمء 7 ملي مولء + مكافئ) ‎potassium‏ ‎carbonate‏ في )© ‎(Ja ٠‏ ماء. تم تنظيف الخليط بواسطة ‎nitrogen‏ وإحكام إغلاقه. تم تسخين ‏خليط التفاعل في ميكرو ويف ‎CEM Explorer™‏ إلى ‎١76‏ م ‎١١ sad‏ دقيقة باستخدام طاقة ‎ov‏ ‏وات. تمت إزالة المذيبات وتم تقسيم المتبقي بين ‎١ NaOH; ethyl acetate‏ عياري. تم ‏استخلاص الطبقة المائية بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المدمجة بواسطة ‎٠‏ محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ,14850 وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية خليط ‏التفاعل الخام بواسطة كروماتوجراف العمود (د5:0)؛ والشطف بواسطة (950 ‎(Jo‏ ‎١( ‏مل) 11:0 ليعطي‎ 7( : acetic acid (Ja ¥) : methanol (Je A) : dichloromethane ‎-LCMS (PS-A) Rt 1.79 min; m/z [M+H]" 264 ‏مجم؛ £9( من مركب العنوان؛‎ ‎١ ‏مثال رقم‎ 3-Phenyl-2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propionitrile ٠٠ ‎2-(3-Bromo-phenyl)-3-phenyl-propionitrile (i Y )

J CU

Cr © Cs, 008 Cl Cay,

Br Br Br :

YY £1

: - ١١١ -

تمت إضافة ‎YAY)‏ جرام في © مل ‎KOH (H;0‏ 740 في ‎VY)‏ مل) ‎ethanol‏ إلى محلول

من ‎Yo.0 «lia ©)5 benzaldehyde (Use eo YA da YAO)‏ ملي مول)

‎43-bromophenylacetonitrile‏ (9 مل) ‎ethanol‏ . تم عندئذ تقليب خليط التفاعل في درجة

‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتم تجميع الراسب بواسطة الترشيح ‎Lal,‏ وغسله بواسطة ‎TAA)‏ ‎٠‏ جرام؛ 7)) ‎ethanol‏ _بارد. تمت عندئذ إذابة (45. جرام» ‎١7١٠4‏ ملي مول) من المنتج

‎pla)‏ في ‎ethanol (Ja Yo)‏ وتسخينه إلى 66 . تمت إضافة )£09 ‎١١٠ cana‏ ملي مول)

‏بورو ‎sodium hydride‏ في أجزاء وتم الحفاظ على الخليط في درجة الحرارة هذه لمدة ساعتين

‏إضافيتين. عند التبريدء تمت إضافة ‎(Jo ٠١(‏ ماء وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض. تم

‏تقسيم المتبقي بين ‎(de ٠٠١(‏ ماء و(١٠٠_مل) ‎ethyl acetate‏ . تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها لتعطي ‎VAY)‏ جرام؛ 757) من المنتج

‏المرغوب والذي تم استخدامه بدون تنقية.

‎3-Phenyl-2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propionitrile ‏”ب‎ )

‎J ‎Cr ‎0

‏تم ‎2-(3-Bromo-phenyl)-3-phenyl-propionitrile Jeli‏ مع ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎lols dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole Vo‏ الإجراء المبين في المثال رقم ‎١‏ ليعطي مركب

‎.LCMS (PS-A) Rt 2.98 min; m/z [M+H]" 274 ‏العنوان.‎

‎yven

- YYA - 2-[4-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-ethylamine : ¥ ‏مثال رقم‎ ‏لح‎ NH,

Me—_~ ) Me

N—N

H

: ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏أعطى اتباع إجراء المثال رقم‎ 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole . 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ‏ه بواسطة‎ (PS-A) Rt 1.79 min; m/z [M+H]" 292 ‏مثال رقم ؛‎ 2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine

Cl

Hy ©

N—N

H

: ‏ولكن باستخدام‎ ١ ‏أعطى اتباع إجراء المثال رقم‎ ٠ 2,2-bis-(4-chloro-phenyl)-ethylamine in place of 2-(4-chlorophenyl)-2-phenylethylamine .LCMS (PS-A) Rt 1.99 min; m/z [M+H]" 298 ‏مركب العنوان.‎ hydrochloride* ‏ا ع انا ابا‎

‎1١٠8 -‏ - يمكن عمل مادة البداية هذه بواسطة الطريقة المشروحة في : ‎Amer.

Chem.

Soc., 1983, 105, 3183-3188‏ ل مثال رقم ‎o‏ ‎2-[3-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]- 1 -phenyl-ethylamine‏ م )° { ‎2-(3-Bromo-phenyl)-1-phenyl-ethylamine‏ ‎N‏ ‎Il]‏ ‏© ‎MgBr‏ ‎NH,‏ ‎Br Br‏ تمت إضافة ( ‎٠‏ مجمء 5.049 ملي مول) ‎Benzonitrile‏ قطرة قطرة إلى محلول من ‎YY)‏ ‎(a‏ 8.818 ملي مول) ‎bromobenzylmagnesium bromide‏ (محلول ‎+.YVo‏ _مولار في ‎(diethyl ether‏ في جو من ‎nitrogen‏ درجة حرارة الغرفة. تم عندئذ تسخين خليط التفاعل ‎٠‏ إلى درجة الارتجاع لمدة ساعتين والسماح له بالبرودة. تمت عندئذ بعناية إضافة ‎(do £.A0)‏ 4 ملي مول) ‎١( lithium aluminium hydride‏ مولار في ‎(THF‏ وتم السماح لخليط التفاعل بالتسخين إلى درجة الارتجاع لمدة ‎١76‏ ساعة إضافية. عند التبريدء تم إخماد التفاعل ‎Ua‏ وإضافة ) ‎ela (Ja o‏ قطرة قطرة وتقسيمه ‎aie‏ بين ) ‎٠‏ أ ‎(Je‏ ماء و) ‎ethyl (Je \ ٠٠‏ ‎acetate‏ . تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها. أعطت ‎١‏ التنقية بواسطة كروماتوجراف التبادل الأيوني ‎(ZF) cana ؛7١( on exchange‏ من المركب المرغوب. ‎Yyét‏

- ١7. 2-3-5 _Dimethyl- 1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-1-phenyl-ethylamine ( ‏دب‎ ) lm,

Me ~ ) Me

N—N

H

: ‏تم تفاعل المنتج من (دب) مع‎ ‏باتباع الإجراء‎ 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole -(LCMS (PS-B) Rt 2.54 min [M+H]" 292) ‏ليعطي مركب العنوان.‎ ١ ‏المبين في المثال رقم‎ ٠ 6 ‏مثال رقم‎ 3-Phenyl-2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine 6 /

N—N

H

(Je Y °) ‏مكافئ) منتج المثال رقم في‎ ١ ‏إلى محلول من ولا مجم؛ 17 . ملي مول؛‎ ae ‏مركزة و(*.١ مل تقريبا معلق مائي) نيكل‎ ammonia (Je +.0) ‏تمت إضافة‎ ethanol ٠ ‏ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال‎ ١١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏وتم إخضاع خليط التفاعل إلى جو من‎ ‏وتم تركيز السائل الأم تحت ضغط منخفض ليعطي مركب العنوان والذي تمت تنقيته‎ © (LC/MS: (PS-A)R; 1.89 [M+H]" 278 ‏بواسطة كروماتوجراف سائل تحضيري.‎

‎١١7١ -‏ - مثال رقم ‎١7‏ ‎3-Phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine‏ ‏(7أ) ‎2-(4-Bromo-phenyl)-3-phenyl-propionitrile‏ ‎~N‏ ‏ ‎Br‏ ‏0 أعطى اتباع إجراء المثال رقم ) ‎(Iv‏ ولكن باستبدال ‎4-bromophenylacetonitrile‏ بواسطة ‎3-bromophenylacetonitrile‏ مركب العنوان والذي تم اسخدامه في ‎٠‏ الخطوة التالية بدون تنقية (لاب) ‎3-Phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propionitrile‏ ‎~N‏ ‎CoC‏ ض 7 ‎N—N‏ ‎H‏ ‎٠‏ باتباع الإجراء المبين في المثال رقم ‎١‏ ولكن باستبدال : ‎2-(4-Bromo-phenyl)-3-phenyl-propionitrile‏ بواسطة : ‎2-(4-chlorophenyl)-2-phenylethylamine‏ تم الحصول على مركب العنوان.

‎١١77 -‏ - ((اج) ‎3-Phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine‏ ‎NH,‏ ‏© ‎N—N‏ ‎H‏ ‏تم اختزال منتج ‎nitrile‏ للمثال ‎(oY)‏ باستخدام الظروف المشروحة في المثال رقم + ليعطي مركب العنوان. 278 ‎-LCMS (PS-B) Rt 3.03 [M+H]"‏ 0 مثال رقم ‎A‏ ‎{3-(4-Chloro-phenyl)-3-[4~(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl } -methyl-amine‏ ‎3-(4-Bromo-phenyl)-2-cyano-acrylic acid ethyl ester (iA)‏ ‎(J.

Med.

Chem., 1983, 26, 935-947)‏ 0 \ > 0 ‎oS‏ | 0 0 ‎New .‏ ‎or SA om‏ ‎Br‏ ‎Br‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎ol al)‏ 171 ملي مول) ‎V.4) 5 4-Bromobenzaldehyde‏ ملء ‎١7.44‏ ملي مول) ‎ethyl cyanoacetate‏ في ‎V) « toluene‏ " ميكرو لتر) ‎piperidine‏ وتم ارتجاع خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة بواسطة جهاز فصل ل0680-5. تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض؛ وسحن المتبقي بواسطة ‎ethyl acetate‏ دافئ؛ وترشيحه لينتج )¥ ‎٠‏ جرام؛ حصيلة 4) المنتج المرغوب على هيئة ‎sale‏ صلبة صفراء. 3.44 ‎‘LC/MS (PS-A2) Rt‏

‎١77 -‏ - ‎(<A)‏ : ‎3-(4-Bromo-phenyl)-3 -(4-chloro-phenyl)-2-cyano-propionic acid ethyl ester‏ ‎N 0 N 7‏ ب تك بن ‎cl‏ رآ و ‎Br Br‏ تمت إضافة محلول من )¥ جرام؛ ‎٠.7١‏ ملي مول) من : م ‎toluene (da VY) 3-(4-bromo-phenyl)-2-cyano-acrylic acid ethyl ester‏ جاف قطرة قطرة إلى )1 ‎(Ja v4‏ 1.97 ملي مول) ‎4-chlorophenylmagnesium bromide‏ (محلول 0.+ مولار في ‎tetrahydrofuran‏ 4 درجة صفرم. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎Ao‏ 1 لمدة ¥ ساعات»؛ وصبه على ثلج؛ وتحميضه بواسطة ‎١ HCI‏ عياري واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتركيزهاء وتمت تنقية المنتج ‎٠‏ الخام بواسطة كروماتوجراف ‎silica‏ ومضي؛ والشطف بواسطة ‎petroleum ether‏ إلى ‎petroleum ether / ethyl acetate‏ )0: 30( ليعطي )1.9 مجمء )79( من المنتج المرغوب؛ ‎LC/MS (PS-A2) Rt 3.78 [M+H]" 391.93‏ ‎3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid (MN)‏ ‎Na 0 0‏ ‎oS OH‏ ‎ge 5 . 0 .‏ ‎\o‏ ثم ارتجاع خليط من ) ‎٠.41١‏ جرام؛ و ملي مول) : ‎Yyén‏

‎١74 -‏ - ‎3-(4-bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-2-cyano-propionic acid ethyl ester‏ في ) ‎٠‏ مل) ‎(do ©) Sa sulfuric acid (Je ©) « acetic acid‏ ماء لمدة ساعتين. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها باستخدام ,14850 وترشيحها وتركيزهاء وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف ‎silica‏ ومضي؛ والشطف بواسطة ‎Yo ) petroleum ether / ethyl acetate‏ ( ‎oo‏ ليعطي ‎LAY)‏ جرام؛ ‎5٠‏ %( من المنتج المرغوب؛ 338.86 ‎(PS-A2) Rt 3.39 [M+H]‏ 10/15. ‎3-(4-Bromo-pheny!l)-3-(4-chloro-phenyl)-N-methyl-propionamide (2A)‏ ‎HN‏ 0 ‎OH 0‏ [ ‎Br Cl Br | Ci‏ ثم تقليب خليط من (5 زو جرام؛ ‎LYE‏ ملي مول) : ‎3-(4-bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid‏ و ‎VY‏ 0 جرام؛ لا ا مول) ‎l-hydroxybenatriazole ٠‏ في )¥ ‎dichloromethane (Je‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة قبل إضافة ‎v1)‏ ‏ميكرو لتر ا ملي مول) ‎amine methyl‏ (محلول / في ‎)s (sla‏ د جزلي ‎CAA‏ ‏ملي ‎٠ 1-(3-dimethylaminopropyl)-ethylcarbodiimide hydrochloride (Use‏ تم تقليب خليط التفاعل ‎dela ١١ sad‏ وإزالة المذيب تحت ضغط منخفض» وتقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ ‎١ HCI,‏ عياري. تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها باستخدام ,14850 وترشيحها وتركيزها ‎=i ١‏ مركب العنوان والذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎LC/MS (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]" 5‏ ‎Yyén‏

_ ١ Y oo — [3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propyl]-methyl-amine (—2A)

HN” HN oT oC oa

Br cl Br cl : ‏تم تبريد‎ «nitrogen ‏تحث جو‎ ‏الخام إلى صفرم؛ وتمت‎ 3-(4-bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-N-methyl-propionamide diethyl ether (Ja ‏و(‎ lithium aluminium hydride ‏ملي مول)‎ ٠.577 ‏جرلي‎ +. 0 VO) ‏إضافة‎ © (Js ¥) ‏في‎ aluminium hydride ‏ملي مول)‎ ٠.64 loa YF) ‏مع التبريد؛ تمت إذابة‎ ‏ساعة؛ وإخماده بواسطة إضافة ماء‎ VT ‏وإضافته. ثم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ diethyl ether

All ‏تم فصل‎ ethyl acetate ‏عياري) واستخلاصه بواسطة‎ 7 NaOH) ‏قاعدياً‎ ales, ‏وترشيحها وتركيزها ¢ وتمثت تنقية المنتج الخام باستخدام‎ MgSO, ‏العضوية؛ وتجفيفها باستخدام‎ ‏متبوعا بواسطة‎ methanol ‏والشطف بواسطة‎ Phenomenex-Strata-SCX ‏كروماتوجراف عمود‎ ٠ ‏حصيلة الخطوة د وه مدمجة‎ al a +. Yo! ) ‏عياري ليعطي‎ ¥ methanol ‏في‎ ammonia

LC/MS (PS-B3) Rt 3.20 [M+H]" 339.85 . (% Ty {3-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl }-methyl-amine (5 A) lo] ‏1و‎ ‎HN © H a }

Br 0 ‏رآ‎ Cl ©

N—N

H

- ١77 - ‏مع‎ [3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propyl]-methyl-amine ‏تم تفاعل‎ ‏باتباع الإجراء المبين في‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole

LC/MS (PS-B3) Rt 2.63 [M+H] "326 ‏ليعطي مركب العنوان.‎ ١ ‏المثال رقم‎ "HNMR (Me-d3-OD) 5 2.37-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.91 (2H, 1), 4.05 (1H, t), 7.25-7.34 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, s), 8.51 (1H, br s - due to formic acid) ° 1 ‏مثال رقم‎ {3-(3,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propyl }-methyl-amine 3-(4-Bromo-phenyl)-3-(3 ,4-difluoro-phenyl)-N-methyl-propionamide 1 5 )

F

F

Uh ‏.لا‎ ‎© ‎ْ Br ‏ولكن_باستبدال‎ (2A) ‏إلى_المثال رقم‎ (1A) a, ‏الإجراء المشروح في _المثال‎ glib oy. ‏ثم‎ « 3,4-difluorophenylmagnesium bromide ‏بواسطة‎ 4-chlorophenylmagnesium bromide

LC/MS (PS-A2) Rt 3.12 [M+H] "355.84 ‏الحصول على مركب العنوان.‎ : ‏(كب)‎ ‎3-(3,4-Difluoro-phenyl)-N-methyl-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propionamide

‎١97 -‏ - 3 ‎F‏ ‎J i‏ ‎F NS‏ ‎i‏ ‎J‏ — آل © ‎Br N-N‏ تم تفاعل ‎3-(4-Bromo-phenyl)-3-(3,4-difluoro-phenyl)-N-methyl-propionamide‏ مع ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ باتباع الإجراء المبين في المثال رقم ‎١‏ ليعطي مركب العنوان. ‎LC/MS (PS-A2) Rt 2.55 [M+H]'341.93‏ ‎Y) 5‏ : ‎{3-(3,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl}-methyl-amine‏ ‎F F‏ ‎F F‏ لكا الخل ٍِ 0 7 7 7 ‎N-N‏ نحل تمت إضافة ‎lithium aluminium hydride‏ إلى معلق من : ‎3-(3,4-Difluoro-phenyl)-N-methyl-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propionamide‏ ‎٠‏ في ‎diethyl ether‏ « متبوعاً بواسطة محلول ‎aluminium chloride‏ في ‎diethyl ether‏ في درجة صفرام تحت جو ‎nitrogen‏ . وتمت إضافة ‎toluene‏ وتم تسخين خليط التفاعل في درجة 70 م لمدة ‎YA‏ ساعة. عند التبريدء تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ماء وجعله قاعدياً ‎١ NaOH)‏

= YYA - ‏تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها باستخدام‎ . ethyl acetate ‏عياري) و استخلاصه بواسطة‎ ‏وترشيحها وتركيزها لتعطي المركب المذكور.‎ MgSO,

LC/MS (PS-A2) Rt 2.15 [M+H]" 328.06 "HNMR (Me-d5-OD) 8 2.19-2.29 (2H, m), 2.35 (3H, 5), 2.51 (2H, t), 4.00 (1H, t), 7.06- 7.24 (3H, m), 7.27 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.92 (2H, 5) ° ٠١ ‏مثال رقم‎ {3-(3-Chloro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl}-methyl-amine

Ci

H

7 )

N—N

H

4-chlorophenylmagnesium bromide ‏ولكن باستبدال‎ A ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ ‏؛ تم الحصول على مركب العنوان.‎ 3-chlorophenylmagnesium bromide ‏بواسطة‎ ٠

LC/MS (PS-B3) Rt 2.67 [M+H]*326 "HNMR (Me-d5-OD) 6 2.43-2.50 (2H, m), 2.68 (3H, 5), 2.94 (2H, m), 4.13 (IH, 1), 4 (1H, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.50 (2H, s).

Yyen

- ١" - ١١ ‏مثال رقم‎ 3-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propionamide cl

Lm 0 : 2 /

N—N

H

: ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم )19( و(*ب) ولكن باستبدال‎ ¢ 4-chlorophenylmagnesium bromide: ‏بواسطة‎ 3,4-difluorophenylmagnesium bromide ‏م‎ ‎LC/MS (PS-A2) Rt 2.54 [M+H] "326 ‏ثم الحصول على مركب العنوان.‎ 111 (Me-d;-OD) 6 2.95 (2H, d), 4.53 (1H, 1), 7.27 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s). 3-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine : ١١ ‏مثال رقم‎ 3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionamide (i VY ) 0 NH,

OH 0

Br J | Cl Br | Cl Vs : (Use ‏ملي‎ YE ‏جرام‎ LY °) ‏ثم تقليب محلول من‎ ‏جرامء لا.٠ ملي‎ vv ‏و‎ 3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid* ‏مل؛‎ ¥.TA) ‏لمدة £0 دقيقة قبل إضافة‎ dichloromethane ‏في‎ 1,1’-carbonyldiimidazole ‏مول)‎

— ١. ‏تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ .) methanol ‏(محلول ؟ مولار في‎ ammonia ‏ملي مول)‎ silica ‏ساعتين» وإزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف‎ ‏جرام؛‎ ٠.0 41( ‏ليعطي‎ (€ :١( petroleum ether / ethyl acetate ‏ومضيء؛ والشطف بواسطة‎

LC/MS (PS-A2) Rt 3.08 [M+H] 339.93 ‏من المنتج المرغوب؛‎ (77 ‏إلى (4ج).‎ (1A) ‏يمكن عمل مادة البداية هذه بواسطة الطريقة المشروحة في المثال‎ * ٠ 3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propylamine )با١‎ Y )

NH, NH, on ‏رأ‎ C oa

Br cl Br Cl : ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم (4ه) ولكن باستبدال‎ : ‏بواسطة‎ 3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionamide ‏تم الحصول على‎ «3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-N-methyl-propionamide ٠ ‏مركب العنوان.‎

LC/MS (PS-B2) Rt 3.88 1+7 3-(4-Chloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine @Y) al

NH, © NH,

B oo 0 ©

N—N

H

YYén

- ١١ - ‏مع‎ 3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propylamine ‏تم تفاعل‎ ‏باتباع الإجراء المبين في‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole

LC/MS (PS-B3) Rt 2.54 [M+H]" 312.87 ‏ليعطي مركب العنوان.‎ ١ ‏المثال رقم‎ 'H NMR (Me-d5-0OD) 6 2.39 (2H. m), 2.84 (2H, t), 4.06 (1H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.91 (2H, s). ° 7 ‏مثال رقم‎ 3-(3,4-Dichloro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine ci cl ‏ض‎ om ©

N—N

H

. ‏ولكن باستبدال‎ ١" ‏باتباع الإجرا ع المشروح في المثال رقم‎ ¢ 3,4-dichlorophenylmagnesium bromide ‏بواسطة‎ 4-chlorophenylmagnesium bromide Ve

LC/MS (PS-A2) Rt 2.17 [MHH] "345.95 ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ 'H NMR (Me-d5-OD) 6 2.39 (2H, m), 2.84 (2H, t), 4.07 (1H, t), 7.24-7.31 (4H, m), 7.45- 7.49 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.93 (2H, s).

- YY -

Ve ‏مثال رقم‎

Dimethyl-{3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-3 -pyridin-2-yl-propyl}-amine : 2 ‏ل‎ ‎SN > = 2 /

N—N

H

: ‏ولكن باستبدال‎ ١ ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ brompheniramine maleate ‏بواسطة‎ 2-(4-chlorophenyl)-2-phenylethylamine hydrochloride ٠ -LC/MS (PS-B2) Rt 2.29 [M+H] 307 ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ 111 (Me-d3-OD) 6 2.44-2.54 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.77 (6H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 4.20 (1H, 1), 7.25-7.28 (1H, m), 7.32-7.36 (3H, m), 7.54 (2H, d), 7.75 (1H, dt), 7.94 (2H, brs). : ١ o ‏مثال رقم‎ ١ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -dimethyl-amine 2,2-Bis-(4-chloro-pheny!)-N,N-dimethyl-acetamide (I ١ °)

Oy OH ON oa Cl cr _ 3 “Cl

‎Ary -‏ - تم تفاعل ‎Bis-(4-chloro-phenyl)-acetic acid‏ مع ‎dimethylamine‏ باتباع الإجراء المبين في المثال ‎A‏ ليعطي مركب العنوان. 309.95 [11+11] 3.40 ‎(PS-A2) Rt‏ 1].0/115. )© ب) ‎[2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-dimethyl-amine‏ ‏ ‏- 5 5 ‎Cl‏ ض ض ‎Cl Ci‏ | 0 0 باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم (4ه) ولكن باستبدال : ‎3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-N-methyl-propionamide‏ بواسطة : ‎2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-N,N-dimethyl-acetamide‏ تم الحصول ‎Je‏ مركب العنوان. ‎.LC/MS (PS-B2) Rt 3.75 [M+H] 295.99‏ : ‎{2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -dimethyl-amine : (z ©)‏ ‎Cl‏ ‎rr‏ ؤ ‎go 9‏ ‎AT UL,‏ )2 ‎N—N‏ ‎H \‏ تم تفاعل ‎[2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-dimethyl-amine‏ مع ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ باتباع الإجراء المبين في المثال رقم ‎١‏ ليعطي مركب العنوان. 325.99 ‎(PS-B2) Rt 3.07 [M+H]‏ 1.0/115.

- ١7 - "HNMR (Me-d;-OD) § 2.5 (6H, 5), 2.98 (2H,dd), 4.34 (1H, vt), 7.31-7.36 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.92 (2H, s). ٠١ ‏مثال رقم‎ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-methyl-amine cl ” 8

H

©

N—N

H 0 ‏بواسطة‎ dimethylamine ‏ولكن باستبدال‎ 7١0 ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ ‏الحصول على مركب العنوان.‎ 5c amine methyl

LC/MS (PS-B2) Rt 2.83 [M+H]" 312.07 "HNMR (Me-d;-OD) ‏ة‎ 2.42 (3H, s), 3.20-3.23 (2H, dd), 4.18 (1H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, br s). 0 ْ' ١١7 ‏مثال رقم‎ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine (R)

- \Yo -

Cl ‏م‎ ‎H ‎7 ‎/ ‎N-—N ‎H ‎enantiomers ‏ولكن فصلت المتشاكلات‎ VY ‏محضر باستخدام نفس الإجراء كما في المثال رقم‎ .AG-CP2 ‏تحضيري كيرالي باستخدام طريقة‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎.ee/ LC/MS (AG-CA) Rt 5.58min,97.4 "HNMR (Me-d5-OD) § 2.75 (3H, s), 3.78 (2H, d), 4.43 (1H, t), 7.39 (4H, s), 7.44 (2H, d), ° 7.69 (2H, d), 8.43 (2H, s).

YA ‏مثال رقم‎ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl } -methyl-amine (S) 0 -

H

2 /

N—N

H enantiomers ‏ولكن فصلت المتشاكلات‎ YY ‏محضر باستخدام نفس الإجراء كما في المثال رقم‎ ٠ ‏تحضيري كير الي باستخدام طريقة 0-072م.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎ee/ LC/MS (AG-CA) Rt 4.51min,98.0

١1 - "HNMR (Me-d3-0OD) ‏ة‎ 2.75 (3H, 5), 3.79 (2H, d), 4.51 (1H, t), 7.37-7.43 (411, m), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.66 (2H, s). ١5 ‏مثال رقم‎ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl ( -isopropyl-amine cl 9 0

H

©

N—N

H 0 ‏بواسطة‎ dimethylamine ‏ولكن باستبدال‎ Yoo ‏الإجراء المشروح في المثال رقم‎ glib .1.0115 (PS-A2) Rt 2.10 [M+H]" 340 ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ ¢ isopropylamine "HNMR (Me-d5-OD) & 1.31 (6H, d), 3.38-3.45 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.39 (1H, br t), 7.37 (6H, m), 7.59 (2H, d), 7.94 (2H, s).

Y. ‏مثال رقم‎ ye.

Dimethyl-{2-phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl } -amine on 0 © : N—N

H

Yven

- YY - ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ ٠١ ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ .LC/MS (PS-B2) Rt 2.82 [M+H] 1 ‏يرا‎ NMR (Me-d5-OD) ‏ة‎ 2.25 (6H, s), 2.95-3.04 (2H, m), 4.20 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.26- 7.33 (6H, m), 7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s). 7١ ‏مثال رقم‎ oo {2,2-Bis-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]}-ethyl ( -dimethyl-amine

HN nr 0 ©

N—N

H

LC/MS (PS- ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ Yr ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ .B2) Rt 2.45 [M+H]" 358.11 'H NMR (Me-d5-OD) ‏ة‎ 2.69 (6H, s), 3.59 (2H, d), 4.43 (1H, t), 7.39 (4H, d), 7.57 (4H, \ d), 7.93 (4H, s).

YY ‏مثال رقم‎ {2,2-Bis-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine

Yyéen

- AYA -

N= _ N ‏و2‎ ‎8 ‎© ‎N—N ‎H ‎LC/MS (PS-B2) Rt 2.18 [M+H] 344.11 "HNMR (Me-d5-OD) ‏ة‎ 2.65 (3H, 5), 3.60 (2H, d), 4.34 (1H, t), 7.36 (4H, d), 7.59 (4H, d), 7.94 (4H, s). °

YY ‏مثال رقم‎ 2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine (R)

Cl - 0 N H, 7

N—N

H enantiomers ‏رقم ؛ ولكن فصلت المتشاكلات‎ JU ‏محضر باستخدام نفس الإجراء كما في‎ ‏تحضيري كيرالي باستخدام طريقة 0-001م.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ٠ .ee/ LC/MS (FL-C) Rt 10.97min,95.7

- Ava - '"H NMR (Me-d5-OD) ‏ة‎ 3.65 (2H, m), 4.30 (1H, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H, d), 8.16 (2H, s).

YE ‏مثال رقم‎ 2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine (S)

QO

7 7

N—N

H o enantiomers ‏محضر باستخدام نفس الإجراء كما في المثال رقم ؛ ولكن فصلت المتشاكلات‎ ‏تحضيري كيرالي باستخدام طريقة 0-01.ي.‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‎.ee/.LC/MS (FL-C) Rt 9.63min,100 "H NMR (Me-ds-OD) ‏ة‎ 3.66 (2H, m), 4.30 (1H, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H, d), 8.15 (2H,s). ٠

Yo ‏مثال رقم‎ 2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetamide cl

Ud ©

N—N

H

Yyén

- ١7.0 : ‏ولكن باستبدال‎ (2) Y) ‏متبوعاً بواسطة‎ (VY) ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ : ‏بواسطة‎ 3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid ‏ثم الحصول على مركب العنوان.‎ » Bis-(4-chloro-phenyl)-acetic acid .LC/MS (PS-A2) Rt 2.53 1+2

IHNMR (Me-d3-0OD) 6 4.99 (1H, s), 7.30-7.33 (6H, m), 7.55 (2H, d), 7.86-8.02 ° (2H, brs). 1-Phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine : 7 ‏مثال رقم‎

NH, 7

N—N

H

: ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم © ولكن باحلال‎ 3-bromobenzylmagnesium bromide and 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- ٠١ [1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole . ‏بواسطة‎ ‎4-bromobenzylmagnesium bromide and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)- 1H-pyrazole . ‏ثم الحصول على مركب العنوان‎ Vo

Yyén :

‎١ -‏ - 4 رتم 2.44 ‎LC/MS (PS-B2) Rt‏ ‎THNMR(Me-d3-OD) 6 2.99 (2H, d), 4.13 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.20-7.38 (SH, m), 7.45‏ ‎(2H, d), 7.91 (2H, s).‏ ‎Ja‏ رقم ‎١‏ : ‎[4-(5-Methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetonitrile ~~ ©‏ ‎37A. 4-Bromo-5-methyl-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole { Y V)‏ ‎Br‏ ‎Br os AN or,‏ ‎Me /‏ ‎N—N‏ —— ا 2 ‎N—N‏ ‎H ( 0‏ إلى محلول ( 4 جرام؛ ‎TY‏ ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) من : ‎BAR ) * [4-(5-Methyl-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetonitrile‏ ( ‎chloroform | ٠‏ تمت إضافة ) 14 مجم ‎OY‏ ملي مول؛ ‎٠.١‏ مكافئ) ‎٠‏ ثم تبريد المحلول إلى ‎pia‏ وتمت إضافة )0 4.. ملء 5.7 ملي مولء ‎٠.5‏ مكافئ) ‎3,4-dihydro-2H-pyran‏ قطرة قطرة على مدى © دقائق. تمت إتاحة تدفئة الخليط إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتمت إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الخليط الخام بواسطة كروماتوجراف العمود ‎«(S102)‏ والشطف بواسطة صفر- ‎/Yo‏ عحدما- بترول على مدى تدرج خطي ليعطي ‎al ya ٠84 ) Vo‏ 09 0 من مركب العنوان 314 "'[11+11] منص 2.72 ‎.LC/MS (PS-A) Rt‏

- ١٠67 - : ‏ب‎ Y v) {4-[5-Methyl-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl]-phenyl } - acetonitrile ~N ‏ب‎ ‎9 CF,

N—N

O

: ‏منتج المثال رقم (7؟ أ) من‎ Jeli ‏م تم‎ : ‏مع‎ 4-bromo-5 methyl- 1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole ¢ 4-(cyanomethylphenyl)boronic acid ‏تحت الظروف المشروحة في المثال‎ (Combi-Blocks, San Diego, USA Cat. No. 2444-001 ) ‏رقم 3 ليعطي مركب العنوان.‎ 4-(5-Methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetonitrile ‏ج)‎ 7١ ٠١ ‏ج‎ ‎~N ‎0 ّ —CF,

N—N

H

: ‏مكافئ)‎ Yo ‏مجم؛ + ملي مول‎ Yo ) ‏إلى محلول‎

Yven

‎{4-[5-Methyl-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-3 -trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl] -phenyl}-‏ ‎acetonitrile |‏ (مثال رقم ‎(A‏ في ‎ethyl acetate (da ١(‏ تمت إضافة ‎HCI‏ في ‎ethyl acetate (Ja ١(‏ وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض وتمت تنقية مركب 0 العنوان بواسطة كروماتوجراف العمود ‎«(S5102)‏ والشطف (بواسطة صفر- ‎ethyl acetate 1 ٠‏ - بترول) ‎cana V1)‏ 750)؛ 266 [14+11] ‎LC/MS (PS-A) Rt 2.85min‏ ‎Y v)‏ د تحضير مركبات الصبغة 0( من : ‎[4-(5-Methyl-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetonitrile‏ ‎١‏ ( يمكن تفاعل منتج المثال رقم (لا "ب مع ‎benzaldehyde‏ تحت الظروف المشروحة في ‎Jha.‏ رقم ؟ ليعطي : ‎2-[4-(5-methyl-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-3 -trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-3-‏ ‎phenyl-propionitrile‏ ‏والذي يمكن أن تتم إزالة حمايته بواسطة إزالة المجموعة ‎1-tetrahydropyranyl‏ تحت الظروف المبينة في المثال رقم ‎YV)‏ ج ليعطي : ‎2-[4-(5-methyl-3 -trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-3 -phenyl-propionitrile ٠١‏ يمكن اختزال :

‎١46 -‏ - ‎2-[4-(5-Methyl-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-3-phenyl-propionitrile‏ أو مشتقه ‎1-tetrahydropyranyl‏ طبقاً لطريقة المثال رقم ‎١‏ (ومن الآن فصاعدا حسب ضرورة إزالة الحماية طبقاً لطريقة المثال رقم ‎4١‏ ج) ليعطي : ‎2-[4-(5-methyl-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-3-phenyl-propylamine‏ ‎٠‏ يمكن ‎Lad‏ تفاعل منتج المثال رقم (77 ب) مع : ‎benzyl magnesium bromide‏ لو ‎phenyl magnesium bromide‏ تحت ظروف تفاعل 2 المشروحة في المثال رقم © ليعطي (بعد إزالة الحماية بواسطة طريقة المثال رقم و ج : ‎1-benzyl-2-[4-(5-methyl-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine and 2-‏ ‎[4-(5-methyl-3-trifluoromethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-1 -phenyl-ethylamine ٠١‏ ‎respectively.‏ ‏مثال رقم ‎YA‏ ‏إنشاء نظام حلقة ‎pyrazole‏ ‎A) ٠‏ ¥ أ) تخليق ‎4-(4-Bromo-phenyl)-3-methyl-1H-pyrazole‏ ‎Br Br‏ ‎١‏ ‎—~Me‏ َ َ ‎Me N A‏ ‎H‏

ه2١‏ - إلى )0 جرام؛ 77.5 ملي ‎١ «J sa‏ مكافئ) ‎4-(4-Bromo-phenyl)-3-methyl-1H-pyrazole‏ ‎(Acros Organics 3421 6)‏ تمت إضافة ‎ALT (da VY)‏ ملي مول؛ ‎YT‏ مكافئ) : ‎N,N-dimethylformamide dimethyl acetal‏ وتم تسخين الخليط إلى ‎Vo‏ 1 لمدة 7 ساعات. تمت إزالة المذيبات وتمت إذابة الصمغ الناتج في ‎ethanol (Je " Yo)‏ مع تسخين إضافي. تمت

ه إضافة ‎٠ TV)‏ ملء 78.7 ملي مولء ‎٠١١‏ مكافئ) ‎Hydrazine hydrate‏ وتم تسخين الخليط إلى

درجة الارتجاع لمدة ‎Vo‏ ساعة. تمت إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض وتم سحن المادة

الصلبة بواسطة ‎dichloromethane‏ لتعطي ) 4 جرام؛ ‎(X80‏ من مركب العنوان؛ ‎LC/MS (PS-A) Rt 2.87min 1148‏

)( ‏إلى مركبات من الصيغة‎ 4-(4-Bromo-phenyl)-3-methyl-1H-pyrazole ‏ب) تحويل‎ YA)

‎)١( ٠‏ يمكن حماية ‎4-(4-Bromo-phenyl)-3-methyl-1H-pyrazole‏ عند الموضع ‎١‏ لحلقة ‎pyrazole‏ بواسطة تكوين المشتق ‎(THP) tetrahydropyranyl‏ بواسطة الإجراء التالي المبين في المثال رقم ‎٠. 1 YA)‏ يمكن عندئذ تحضير مادة تفاعل ‎Grignard‏ من جزء ‎bromine‏ و - ‎phenyl‏ ‏بواسطة معالجة المشتق المحمي بواسطة ‎magnesium‏ في مذيب ‎ether‏ بطريقة قياسية (راجع

‎J.

March,4dvanced Organic Cchemistry, 4h Edition, 1992, John Wiley, New York, pages 622-625 Vo ‏بواسطة‎ nitrostyrene ‏(تم تحضير‎ nitrostyrene ‏مع‎ Grignard ‏تفاعل‎ sala Jel ‏يمكن‎ ‏واختزال‎ (Organic Syntheses, Collective Volume 1, page 413 ‏طريقة قياسية مشروحة في‎ : : ‏الناتج ليعطي‎ nitroethyl ‏مركب‎ ‎Yyéen

‎١65 -‏ - ‎2-{4-[3-methyl-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-phenyl}-2-phenyl-ethylamine‏ تعطي إزالة المجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ باستخدام الطريقة المشروحة للمثال رقم ‎(2A)‏ ‎Kay )7( 2-{4-[3-methyl-] H-pyrazol-4-yl]-phenyl }-2-phenyl-ethylamine‏ تحويل مركب ‎bromine‏ و للمثال رقم ‎YA)‏ { إلى مركبات من الصيغة )1( تحتوي فيها المجموعة ‎A‏ على ذرة ‎nitrogen ٠‏ والتي يتم توصيلها إلى المجموعة 8. يمكن تنفيذ إدخال الكيان المحتوي على ‎nitrogen‏ بواسطة تفاعل مركب المثال رقم (78 ( مع : ‎[3-(4-chloro-phenylamino)-propyl]-methyl-carbamic acid tert-butyl ester‏ تحت ظروف ‎amination‏ محفزة ب ‎oe palladium‏ النوع المشروح في : ‎«Organic Letters, 2002,vol. 4, No 17, 002885-48‏ متبوعة بواسطة إزالة مجموعة الحماية ‎£-butyloxycarbonyl | ٠‏ بواسطة طرق قياسية. مثال رقم 4 : ‎[3-(1H-Pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetonitrile‏ ‎C‏ ‎Sy‏ ‏2 ‏ ‎N—N‏ ‎H‏ ‏باتباع الإجراء المبين في المثال رقم ‎١‏ ولكن باستخدام : ‎3-bromophenyl- acetonitrile‏ بدلاً من ‎«2-(4-chlorophenyl)-2-phenylethylamine‏ ثم الحصول ‎٠‏ على مركب العنوان. 184 ‎LC/MS (PS-A) Rt 2.35min [M+H]"‏

‎VEY -‏ - يمكن استخدام ‎H-Pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetonitrile‏ 1 كمركب وسيط في تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ على سبيل المثال بواسطة تفاعل تكثيف ‎aldehyde‏ كما هو مشروح في المثال رقم ¥ أو تفاعل ‎Grignard‏ كما هو مشروح في المثال رقم 0 يمكن استخدام ‎3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid‏ كمركب وسيط في هت تحضير مركبات الصيغة ‎«D‏ على سبيل المثال بواسطة تفاعل تكثيف ‎aldehyde‏ كما هو مشروح في المثال رقم ؟ أو تفاعل ‎Grignard‏ كما هو مشروح في المثال رقم #. مثال رقم ‎٠١‏ ‎2-(4-Chloro-phenyl)-N-methyl-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetamide‏ ‎AU‏ ‎N H‏ 2 ‎N-N‏ ‎H‏ ‎٠‏ باتباع الإجراء المبين في المثال رقم ‎(IVY)‏ متبوعاً بواسطة )7 )2( ولكن باستبدال : ‎3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid‏ بدلاً من ‎Bis-(4-chloro-phenyl)-‏ ‎acetic acid‏ و ‎ammonia‏ بدلاً من ‎amine methyl‏ + ثم الحصول على مركب العنوان. ‎LC/MS (PS-A2) Rt 2.64min [M+H]" 326‏ ‎'H NMR (Me-d;-OD) 6 2.79 (3H, 5), 4.94, (1H, brs), 7.26-7.35 (6H, m), 71.55- 7 (2H,‏ ‎m), 7.96 (2H, br s). \o‏ ‎Yyén‏

- ١/8 -

N-Methyl-2,2-bis-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetamide : ¥) ‏مثال رقم‎

N=

N =

ULE

N

0 7 /

N-N باتباع الإجرا ‎c‏ المبين في المثال رقم م ثم الحصول على مركب العنوان .

LC/MS (PS-A2) Rt 2.19min [M+H]" 358 'H NMR (Me-d3-OD) 2.80 (3H, 5), 4.95, (1H, br), 7.32 (4H, d), 7.56 (4H, d), 7.98 (4H, ‏م‎ ‎br s) مثال رقم ‎YY‏ ‎{2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl } -methyl-amine‏ ‎-(4-Bromo-phenyl)-2-methylamino-ethanol (ivy ) ٠‏ 1 ‎oH H‏ 0 حلا جر ‎jon‏ ‎Br Br‏ تم تقليب محلول من )0.0 جرام؛ ‎7.0١‏ ملي مول) ‎2-(4-bromophenyl)-oxirane‏ في )1.1 ‎«Ja‏ ‎You‏ ملي مول) ‎amine methyl‏ (777 بالحجم في ‎ethanol‏ ) في حرارة الغرفة في جو من

‎tq -‏ - ‎nitrogen‏ . بعد ‎YA‏ ساعة تمت إزالة المذيب في جو مفرغ وتمت تنقية المتبقي باستخدام ‎silica‏ ومضية والشطف بواسطة ‎AY. ) ela : acetic acid : methanol : dichloromethane‏ ‎١ (YoY no‏ ليعطي المركب المرغوب على هيئة ملح ‎acetic acid‏ . أعطت تتقية إضافية باستخدام عمود ‎Phenomenex-Strata-SCX‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ متبوعا بواسطة هه ‎ammonia‏ في ‎Y methanol‏ عياري المنتج المرغوب. ‎LC/MS (PS-B3) Rt 2.52 [M+H]" 230‏ ‎"١ )‏ ب) ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-methyl-amine‏ ‎Ci‏ ‎OH H 0‏ للم احج ‎Br Br‏ تمت إضافة ‎YVAY‏ مجم ‎You AY‏ ملي مول) ‎Aluminium chloride‏ جزء جزء إلى محلول مقلب ‎٠‏ من ) ‎cana ٠‏ 2797+ ملي مول) ‎1-(4-Bromo-phenyl)-2-methylamino-ethanol‏ في )¥ ‎chlorobenzene (Ja‏ وتقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت إضافة ‎(JY)‏ ماء قطرة قطرة وتم عندئذ تقسيم خليط التفاعل بين ‎dichloromethane (Jo ٠٠١(‏ ‎NaHCO; (Je Yo)‏ مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎MgSOy‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت عندئذ تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف عمود : م ‎Phenomenex-Strata-SCX‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ متبوعاً بواسطة ‎ammonia‏ .في ‎methanol‏ ¥ عياري ‎aed‏ المنتج المرغوب. 324 ‎LC/MS (PS-B3) Rt 3.58 [M+H]'‏

— .وج ‎١‏ -_ ‎{2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine (z YY )‏ ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-methyl-amine‏ و(. 0 ‎772.47١ la‏ ملي مول) ‎Ve) 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ جرام؛ ‎EA 5‏ ملي مول) ‎toluene (Ja V.¢) 5 methanol (Ja ¥Y.0) 5 ethanol (Ja V.0) HAK;PO,‏ ‎ele (Ja ٠ °)‏ بواسطة ‎nitrogen‏ لمدة دقيقتين. تمت ‎Nye‏ إضافة )0 ‎١١‏ مجم؛ 77.6 مول) ‎Bis(tri-t-butylphosphine)palladium (0)‏ وتم تنظيف خليط التفاعل بواسطة ‎nitrogen‏ لمدة دقيقتين إضافيتين. تم عندئذ تسخين الخليطء في جو من ‎nitrogen‏ لفترة ‎VY‏ ساعة. تمت إزالة المذيبات وتم تقسيم المتبقي بين ‎١ NaOH 5 ethyl acetate‏ عياري. تم استخلاص الطبقة المائية ‎٠١‏ بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقات العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة كروماتوجراف العمود (د5:0) ‎٠‏ والشطف بواسطة ‎dichloromethane‏ إلى ‎dichloromethane‏ : ‎acetic acid : methanol‏ : ماء ) 6 ‎(YF VA‏ ليعطي )1 © مجم) من مركب العنوان؛ ‎-LCMS (PS-A2) Rt 2.08 min; [M+H]" 312‏ ‎١‏ _مثال ‎YY,‏ ‎{2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol -4-yl)-phenyl]-ethyl}-ethyl-amine‏ ‎cl‏ ‎or‏ ‎H‏ ‏و2 ‎N—N‏ ‎H‏ ‎Yyén‏

— \ o \ _— amine methyl ‏ج) ولكن باستبدال‎ 77( (IVY) ‏باتباع الإجراء المشروح في الأمثلة أرقام‎ ‏؛ تم الحصول على مركب العنوان.‎ amine ethyl ‏بواسطة‎ ‎LC/MS (PS-A2) Rt 2.11 [M+H]" 326 'H NMR (Me-d5-OD) 6 1.15 (3H, t), 2.83 (2H, q), 3.35-3.43 (2H, m), 4.25 (1H, t), 7.30- 7.48 (6H, m), 7.57 (2H, d), 7.95 (2H, s). ° "HNMR (de-DMSO) 6 4.60 (1H, 1), 4.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.42 (4H, s), 7.53-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, s), 8.05 (2H, 5), 9.0 (1H, s). ‏رقم 4 ؟‎ Jha

Methyl-{2-(4-phenoxy-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-amine [2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-phenoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amine (iv ¢ ) ٠١

HO N pd 4 Uo

H

. Br

Br ‏بواسطة‎ chlorobenzene ‏ولكن باستبدال‎ («= YY) ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال أرقام‎

LEMS ‏كمذيب؛ تم الحصول على مركب العنوان.‎ nitrobenzene ‏واستخدام‎ diphenyl ether .(PS-A2) Rt 2.54 [M+H]" 382

_ \ o Y —

Methyl-{2-(4-phenoxy-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -aminc ‏(؛ آب)‎ 0) 0

Br 7 7

N—N

H

: ‏ج) ولكن باستبدال‎ YY) ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال أرقام‎ : ‏بواسطة‎ [2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-methyl-amine ‏تم الحصول على‎ [2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-phenoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amine ٠ -LC/MS (PS-B3) Rt 3.04 ]1+11[ 370 ‏مركب العنوان.‎ 11 (Me-d5-OD) 6 2.75 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.38 (1H, t), 6.98 (4H, dd), 7.12 (1H, t), 7.33-7.40 (6H, m), 7.61 (2H, d), 7.95 (2H, s).

Yo ‏مثال رقم‎ {2-(4-Methoxy-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl}-methyl-amine ٠ [2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl] -methyl-amine (iv ° ) 0 7

OH ‏زر‎ ~ CJ

H 0 = ort = ~

Br Br Br ®

Yyen

‎o Ag —‏ \ — باتباع الإجراء المشروح في المثال أرقام ‎VY)‏ ب) ولكن باستبدال ‎chlorobenzene‏ بواسطة 6 + تم الحصول على مركب العنوان على هيئة خليط من أيزومرات نطاقية (©: ‎١‏ تقريباً) مع شبيه ‎ortho-methoxy‏ المناظر. 320 [11+11] 3.24 ‎(PS-B3) Rt‏ 1.0/115. ‎Yo)‏ ب ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amine‏ ‎~o‏ ”0 ب" ‎oo hs 3‏ مل ~ بحا 1 © “! ل ‎pe‏ ‏هت ‎Br‏ : تمت إضافة )£4 مجم؛ 4 ملي مول) 800 إلى محلول من ‎la VA)‏ 5.708 ملي مول) ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amine‏ (وأيزومره النطاقي) في ‎dichloromethane (da ٠١(‏ . بعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف ‎٠‏ الوميض والشطف بواسطة ‎zy (3 :)) petroleum cther/ ethyl acetate‏ ) 6 مجم) من المركب المحمي بواسطة المركب الوسيط ‎BOC‏ على هيئة الأيزومر المفرد المرغوب.تم عندئذ تقليب المنتج في محلول مشبع من ‎HCL‏ في )+¥ ‎diethyl ether (Ja‏ لمدة ¥ أيام. أعطت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض مركب العنوان على هيئة ملح ‎HCL‏ ‎.LC/MS (PS-B3) Rt 3.21 [M+H]" 320‏ ‎{2-(4-Methoxy-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-methyl-amine (z Ye) ٠‏ باتباع الإجراء المشروح في المثال أرقام ‎YY)‏ ج) ولكن باستبدال :

‎١ © $ —‏ - ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-methyl-amine‏ ‏بواسطة ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amine‏ ؛ تم الحصول على مركب العنوان. 308 ‎:LC/MS (PS-B3) Rt 2.52 [M+H]"‏ ‎'H NMR (Me-d5-0D) 6 2.75 (3H, s), 3.75 (2H, dd), 3.80 (3H, s), 4.38 (1H, t), 6.95 (2H,‏ ‎d), 7.32 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.52 (2H, s). ©‏ مثال رقم 7؟ ‎Methyl-{2-[4-(pyrazin-2-yloxy)-phenyl]-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-amine‏ ‎4-[1-(4-Bromo-phenyl)-2-methylamino-ethyl]-phenol (I 1 )‏ ~ ‎OH‏ 0 ‎H‏ ‎H‏ ‎N‏ ‏07 2 : ‎Br Br‏ ‎٠‏ تمت إضافة ‎VA)‏ مل؛ ‎١‏ مولار في ‎dichloromethane‏ ( ببطء إلى محلول من )00 مجم؛ ‎٠7‏ ملي مول) ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amine‏ في ‎dichloromethane (Ja A)‏ في درجة صفرم»؛ في جو من ‎nitrogen‏ . تمت إتاحة تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم تقليبه لمدة ساعة إضافية. تم صب الخليط على تلج وتخفيفه عندئذ بواسطة ‎dichloromethane‏ ومحلول ‎NaHCO;‏ مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية ‎vo‏ باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها لتعطي المنتج المرغوب.

— \ 00 —

LC/MS (PS-B3) Rt 2.76 [M+H]" 306 : ‏ب‎ 1 ) [2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl}-methyl-carbamic acid tert-butyl ester

OH

0 OH

N

> ‏مب«‎ ‎Jo ‏بحرا رم‎

Br م تمت إضافة )1 1 مجمء ‎٠.77‏ ملي مول) 300:0 إلى محلول من ‎7١(‏ مجمء ‎٠١١١‏ ملي ‎-(4-Bromo-phenyl)-2-methylamino-ethyl]-phenol (Js‏ 1]-4 في ‎Yr)‏ مل): ‎dichloromethane‏ . بعد التقليب في درجة حرارة الغرفة ‎١١ sad‏ ساعة تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود ‎٠ Si0,))‏ والشطف بواسطة ‎:١( petroleum ether/ ethyl acetate‏ ؛) لإنتاج مركب العنوان. ‎LC/MS (FL-A) Rt‏ ‎3.85 [M+H] 406 ٠ : ‏ج‎ v1) {2-(4-Bromo-phenyl)-2-[4-(pyrazin-2-yloxy)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine

NE) NZ a J ‏ا ر ب"‎ > . ore 0-62 ot

Br Br Br

‎o 4 —‏ 3 — تم تسخين محلول من ( ‎NYO‏ مجم؛ ‎١7١‏ ملي مول) : ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-hydroxy-phenyl)-ethyl]-methyl-carbamic acid tert-butyl ester‏ ‎Yo.¥ )s‏ مجم؛ ‎A‏ ملي ‎2-chloropyrazine (Use‏ و( ‎Y‏ مجم « ‎٠.‏ ملي مول) 100 في ‎A)‏ مل) ‎dimethylformamide‏ إلى درجة ‎Vos‏ 5 لمدة ‎VY‏ ساعة. عند التبريدء تمت إزالة المذيب ‎oo‏ تحث ضغط منخفض وتم تقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎NaHCO;‏ مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها. تمت عندئذ معالجة المنتج الخام بواسطة ‎HCl‏ مشبع في ) ‎diethyl ether (Ja ٠١‏ وتقليبه في درجة حرارة الغرفة ‎VY sad‏ ساعة. تمت عندئذ إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ‎Phenomenex-Strata-SCX‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ متبوعاً بواسطة ‎ammonia‏ في ‎Y methanol ٠‏ عياري ‎AY) had‏ مجم) من المنتج المرغوب. 3.17 ‎LC/MS (PS-B3) Rt‏ ‎[IM+H]" 384‏ ‎p(s)‏ ‎Methyl-{2-[4-(pyrazin-2-yloxy)-phenyl]-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -amine‏ ‎ro‏ ‎NT) Nn‏ ‎JANN 0 0‏ ‎C v‏ ‎H‏ جم ‎H‏ ‎XL J‏ ص ‎Br‏ ‎N—N‏ ‎H‏ ‎vo‏ باتباع الإجراء المشروح في المثال أرقام ‎YY)‏ ج) ولكن باستبدال :

: - Yov - : ‏بواسطة‎ [2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-methyl-amine ‏ثم الحصول‎ ¢ {2-(4-Bromo-phenyl)-2-[4-(pyrazin-2-yloxy)-phenyl]-ethyl }-methyl-amine .LC/MS (PS-B3) Rt 2.48 [M+H] 372 ‏على مركب العنوان.‎ "HNMR (Me-d;-OD) & 2.80 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 4.50 (1H, 1), 7.23 (2H, d), 7.50 (4H, t), 7.75 (2H, d), 8.12 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.42 (2H, s), 8.48 (1H, s). °

YY ‏مثال رقم‎

Methyl-{2-phenoxy-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl } -amine [2-(4-Bromo-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-methyl-carbamic acid tert-butyl ester (i ¥v)

OH OH or — ‏مخض جر‎

Br Br 0 ‏ملي‎ 8.79 alga 7( ‏إلى محلول من‎ BOCO (Use ‏ملي‎ 8.54 cal a 1.90) ‏إضافة‎ cos ٠ ‏بعد‎ . dichloromethane (Je ٠١( ‏في‎ 1-(4-Bromo-phenyl)-2-methylamino-ethanol ‏مول)‎ ‏ساعة تمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتمت‎ VT ‏التقليب فى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ethyl acetate ‏والشطف بواسطة‎ (SiO) ‏تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود‎

LC/MS (PS-B3) Rt 3.16 [M+H]330 ‏لإنتاج المنتج المرغوب.‎ ( 0:1 ) petroleum ether/ [2-(4-Bromo-phenyl)-2-phenoxy-ethyl}-methyl-amine ‏ب‎ Yv) Vo ‏يلك اد مل ا م‎ ‏لدع ا كدت الهدتم‎

Foy

Br 0 87 Br

‎١١8 -‏ - تمت إضافة ‎Yo A)‏ ميكرو لترء 7.77 ملي مول) ‎Diethyl azodicarboxylate‏ قطرة قطرة إلى محلول من )044 ‎cana‏ )1.0 ملي مول) : ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-methyl-carbamic acid tert-butyl ester‏ و( ‎oq‏ ‏مجم ‎cana YA ©) triphenylphosphine (Y.YV‏ 2.07 ملي مول) ‎phenol‏ في ‎(do ٠١(‏ ‎tetrahydrofuran ©‏ وتقليب خليط التفاعل في ‎As‏ حرارة الغرفة؛ في جو من ‎nitrogen‏ ؛ لمدة ‎VY‏ ساعة. تمت عندئذ إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتم تقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎NaHCO;‏ مشبع. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ,14850 وترشيحها وتركيزها. تمت عندئذ تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود ‎¢(Si0;)‏ والشطف بواسطة ‎ethyl‏ ‎:١( petroleum ether/ acetate‏ 1) لإنتاج المركب المحمي بواسطة المركب الوسيط ‎BOC‏ ‎٠‏ والذي تم عندئذ تقليبه في محلول مشبع من ‎HCI‏ في ‎diethyl ether (Ja 7١(‏ لمدة 4 ساعة. أعطت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض مركب العنوان على هيئة ملح ال ‎HCL‏ أعطت تنقية إضافية بواسطة كروماتوجراف عمود ‎Phenomenex-Strata-SCX‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ ‏متبوعاً بواسطة ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ ؟ عياري ليعطي (94 مجم) من المنتج المرغوب على هيئة قاعدة حرة. 406 [11+11] 4.04 ‎(PS-B3) Rt‏ 1.0/145. ‎Vo‏ (لا 3 =( ‎Methyl-{2-phenoxy-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl}-amine‏ ‏لي © 7 ‎Br i‏

‎Yyén

_ 9 م \ — باتباع الإجراء المشروح في المثال أرقام ‎YY)‏ ج) ولكن باستبدال : ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-methyl-amine‏ بواسطة : ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-phenoxy-ethyl]-methyl-amine‏ تم الحصول على مركب العنوان. ‎.LC/MS (PS-B3) Rt 2.73 [M-PhO+H]" 200‏ ‎(3H, 5), 2.90 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 5.40 (1H, dd), 6.85 (1H, ٠‏ 2.50 ة ‎NMR (Me-d5-OD)‏ يز ‎t), 6.90 (2H, d), 7.18 (2H, t), 7.40 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, 5).‏ مثال رقم ‎YA‏ ‎2-{(4-Chloro-phenyl)-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-methoxy} -ethylamine‏ ‎(4-Bromo-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanol (vA)‏ ‎OH‏ 0 ‎or‏ ‎Br Br Cl .‏ تمت إضافة ‎VY.4V) 4-Chlorophenylmagnesium bromide‏ ملء محلول ‎١‏ مولار في ‎diethyl‏ ‎(ether‏ ببطء إلى محلول من (؟ ‎٠٠١8١ cal a‏ ملي مول) £ ‎4-bromobenzaldehyde‏ في ‎Yo)‏ ‎A tetrahydrofuran (Se‏ درجة صفرم؛ في جو من ‎nitrogen‏ . تمت إتاحة تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎١١‏ ساعة. تمت عندئذ إضافة )7 مل) ‎ele‏ وتمت إزالة ‎١‏ _ المذيب تحت ضغط منخفض. تم تقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول 1101 ‎١‏ عياري. تم غسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام 18507 وتركيزها. تمت عندئذ تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(SiO)‏ ‘ والشطف بواسطة : ‎Yven‏

‎VT. 0-‏ - ‎:١( petroleum ether/ ethyl acetate‏ 3( لإنتاج ‎7.٠١(‏ جرام) من مركب العنوان. ‎LCMS‏ ‎.(PS-B3) Rt 3.49 min; [M+H]" 297‏ ‎YA)‏ ب : ‎2-{2-[(4-Bromo-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methoxy]-ethyl} -isoindole-1,3-dione‏ 0 \ ‎J‏ ‎OH 0‏ ثم تسخين خليط من (. ‎Y‏ جرام؛ اللا ملي ‎(Use‏ : ‎(4-Bromo-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methanol‏ و( ‎٠4‏ جرام» 77./ا ملي مول) : ‎N-(2-hydroxyethyl)phthalimide‏ و )+07 ‎٠.4 cana‏ ملي مول) من : ‎para-toluenesulphonic acid monohydrate‏ في ‎toluene (Je © ١(‏ إلى درجة الارتجاع تحت ‎٠‏ ظروف ‎Dean-Stark‏ لمدة ‎VY‏ ساعة. عند التبريد؛ تمت إزالة المذيب ‎Gad‏ ضغط منخفض وتم تقسيم المتبقي بين ‎clay ethyl acetate‏ تم عندئذ تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ,1850 وترشيحها وتركيزها. تمت عندئذ تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود (د5:0)؛ والشطف بواسطة ‎:١( petroleum ether/ ethyl acetate‏ 4)؛ لإنتاج )1.90 جرام) من مركب العنوان. ‎LCMS (PS-B3) Rt 4.07 ٠‏ ولم يلاحظ ‎ALS jon‏ ‎Yvet‏

- VY - : (z YA)

N-(2-{(4-Chloro-phenyl)-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-pheny!]-methoxy} -ethyl)-phthalamic acid

HO, ° 07 “NH

OTN 0 cl 2 . ‏ل‎ oF -

Br 7 /

N—N

H

: ‏ج) ولكن باستبدال‎ YY) ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال أرقام‎ : ‏بواسطة‎ [2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-chloro-phenyl)-ethyl]-methyl-amine | © 2-{2-[(4-Bromo-phenyl)-(4-chloro-phenyl)-methoxy]-ethyl } -isoindole-1,3-dione .LC/MS (FS-A) Rt 2.85 [M- H]" 474 ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ : ‏د)‎ ( 2-{(4-Chloro-pheny!)-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-methoxy}-ethylamine

HO - ° 07 “NH J

Cl / Ci © ©

N—N N—N

H H ٠١

‎١١7 -‏ - تمت إضافة )104 ميكرو ‎«Al‏ 7.78 ملي مول) ‎hydrazine monohydrate‏ إلى محلول من ‎Yi. )‏ مجم؛ ل ملي مول) : ‎N-(2-{(4-Chloro-phenyl)-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-methoxy } -ethyl)-phthalamic acid‏ في ‎methanol (Ja)‏ .وتم تقليب خليط التفاعل في درجة ‎As‏ 5 لمدة ‎١١‏ ساعة. عند التبريدء 0 ثمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وثمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(SiO)‏ والشطف ‎AY :¥ YA :494) ele : acetic acid : methanol : dichloromethane‏ أعطت تنقية إضافية بواسطة كروماتوجراف عمود ‎Phenomenex-Strata-SCX‏ والشطف بواسطة ‎methanol‏ متبوعاً بواسطة ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ ؟ عياري ليعطي ‎٠١١(‏ مجم) من المنتج المرغوب على هيئة قاعدة حرة. ‎.LC/MS (FL-A) Rt 2.07 [M-NH,CH,CH,0+H]" 267 Ve‏ ‎"HNMR (Me-d5-OD) 6 2.85 (2H, t), 3.55 (2H, t), 5.45 (1H, s), 7.35-7.40 (6H, m), 7.58 (2H,‏ ‎d), 7.95 (2H, s).‏ ‎Jha‏ رقم ‎Ya‏ ‎Methyl-{3-naphthalen-2-yl-3-[{4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl } -amine‏ ‎Li‏ ‏© ‎N—N‏ ‎H Vo‏ باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم ‎A‏ ولكن باستبدال:

- ١1 - ‏تم‎ « 2-naphthylmagnesium bromide ‏بواسطة‎ 4-chlorophenylmagnesium bromide

LC/MS (PS-A2) Rt 2.26 [M+H]"342 ‏الحصول على مركب العنوان.‎ 'H NMR (Me-d5-OD) 6 2.57-2.70 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 4.32 (1H, 1), 7.40-7.52 (5H, m), 7.70 (2H, m), 7.80-7.90 (4H, m), 8.70 (2H, s). 2 ‏مثال رقم‎ 0

Dimethyl-(4- {3-methylamino-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -phenyl)-amine ‏ا‎ ‏1و‎ ‎lh ‎7 ‎N—N ‎H ‎4-chlorophenylmagnesium bromide ‏ولكن باستبدال‎ A ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ ‏الحصول على مركب العنوان.‎ ¢ 4-(N,N-dimethyl)anilinemagnesium bromide ‏بواسطة‎ ‎.LC/MS (PS-A2) Rt 1.55 [M+H]'335 ٠ 'H NMR (Me-d5-OD) & 2.46-2.60 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.95 (2H, 1), 3.27 (6H, 5 (1H, t), 7.45 (2H, d), 7.60-7.72 (6H, m), 8.50 (2H, s).

0 41 ‏مثال رقم‎ {3-(4-Fluoro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl ( -methyl-amine

F

Li ©

N—N

H

4-chlorophenylmagnesium bromide ‏ولكن باستبدال‎ A ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ ¢ 4-fluorophenylmagnesium bromide ‏بواسطة‎ ©

LC/MS (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]" 0 'H NMR (Me-d3-OD) § 2.40-2.55 (2H, d), 2.70 (3H, s), 2.90-3.0 (2H, m), 4.12 (1H, 1), 7.05 (2H, t), 7.32-7.40 (4H, m), 7.63 (2H, d), 8.33 (2H, 5). 47 ‏مثال رقم‎ 3-(4-Phenoxy-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine ٠ 0

Cy 5 ©

N—N

H

‎hy oS —‏ \ _ باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم ‎A‏ ولكن باستبدال ‎4-chlorophenylmagnesium bromide‏ بواسطة ‎4-phenoxyphenylmagnesium bromide‏ بواسطة ‎ammonia‏ تم الحصول على مركب العنوان. 370.34 ‎LC/MS (PS-A2) Rt 2.28 [M+H]*‏ ‎HNMR (Me-ds-OD) 6 2.38-2.46 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, 1), 4.03-4.10 (1H, 1), 6.94-7.0‏ ‎(4H, d), 7.08-7.14 (1H, 1), 7.30-7.39 (6H, m), 7.55-7.58 (2H, d), 7.90-7.97 (2H, br s), 5‏ ‎(1H, br s).‏ 8.54-8.60 مثال رقم 1 ‎{3-(3-Chloro-phenoxy)-3-{4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl}-propyl } -methyl-amine‏ ‎1-(4-Bromo-phenyl)-3-chloro-propan-1-ol (i £Y)‏ ‎(J.

Med.

Chem., 2004,47,3924-3926) \‏ ‎c , Cl . , Cl‏ ‎Br Br‏ إلى محلول من ‎١(‏ جرام؛ £08 ملي ‎1-(4-Bromo-phenyl)-3-chloro-propan-1-one (Use‏ في ‎(Je +.0A) tetrahydrofuran (Je 4)‏ ماء تمت إضافة )11+ جرام»؛ ‎£.YA‏ ملي مول) ‎sodium borohydride‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وإخماده ‎٠‏ بإضافة ماء بعناية واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام 4 وترشيحها وتركيزها لتعطي مركب العنوان والذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ‎LC/MS (PS-A2) Rt 3.07 [MH]‏ لايوجد تأين.

[3-(4-Bromo-phenyl)-3-(3-chloro-phenoxy)-propyl]-chloride ‏ب‎ ¢ 9 ‏ا‎ : 0 jes : Cl

Br Br 3-Chlorophenol was reacted with 1-(4-Bromo-phenyl)-3-chloro-propan-1-ol ‏تم تفاعل‎ باتباع الإجراء المبين في المثال رقم ‎TA)‏ ب) ليعطي مركب العنوان؛ والذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. [3-(4-Bromo-phenyl)-3-(3-chloro-phenoxy)-propyl]-methyl-amine (z ¢V)

H

7 | Cl UU, | NC

Br Br تم تسخين محلول من ‎3-(4-Bromo-phenyl)-3-(3-chloro-phenoxy)-propyl]-chloride‏ في ) ¢ ‎amine methyl (Ja‏ في ‎/7١ ethanol‏ في ميكروويف ‎CEM‏ في درجة ‎٠٠١‏ م ‎Ye saad‏ دقيقة ‎٠‏ باستخدام طاقة 0 وات. تمت إزالة المذيب وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود تبادل أيوني ‎Y ammonia ‏متبوعاً بواسطة‎ methanol ‏والشطف بواسطة‎ Phenomenex Strata SCX ‏عياري. تمت تتقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود (د5:0)؛ والشطف بواسطة ‎(Y :¥ ‏(إمكخخل:‎ cla: acetic acid : methanol : dichloromethane ‏إلى‎ dichloromethane ‏باتباع الإجراء المبين في المثال رقم ‎YA)‏ ب ليعطي مركب العنوان والذي تم استخدامه في ‎vo‏ الخطوة التالية بدون 485 إضافية.؛ 356.19 ‎.LCMS (PS-B3) Rt 3.42; [M+H]"‏

(2¢Y) {3-(3-Chloro-phenoxy)-3-[{4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl } -methyl-amine opt ‏ب‎ ‎: 8 r 7 )

N—N

H

: dels ‏ثم‎ ‎: ‏مع‎ [3-(4-Bromo-phenyl)-3-(3-chloro-phenoxy)-propyl]-methyl-amine ه٠‎ ‏الإجراء المبين في‎ glob 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole

LC/MS (PS-B3) Rt 3.80 [M+H]" 342.26 ‏ليعطي مركب العنوان.‎ ١ ‏المثال رقم‎ 'H NMR (Me-d;-OD) 8 2. 19-2.30 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m), 5.40-5.47 (1H, m), 6.80-6.88 (1H,d), 6.88-6.94 (1H, ‏.لل‎ 6.96 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, t), 7.38-7.45 (2H, d), 7.57-7.65 (2H, d), 7.98 (2H,s). 0٠ 54 ‏مثال رقم‎ ٍ Methyl-{2-phenyl-2-[6-(1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl} -amine

- ١1/8 6-(3-Methyl-1 -trityl-1H-pyrazol-4-yl)-nicotinonitrile { £¢ ) : N 1 ‏00ر40‎ x 8 . ‏لاه‎ ‎Qe ‎N-—-N © 2

CU ‏ا‎ ‎-H) - ‏ترايتيل‎ ١ - methyl —-Y ‏جرام؛ ا ملي مول) حمض‎ ٠ 7 ‏إلى محلول من‎ ‏تمت إضافة‎ «ether methyl (gla ‏ين جليكول‎ ethyl (Ja ¥) ‏بورونيك* في‎ —¢ - pyrazole ‏ماء. تمت إزالة الغازات من‎ (Je 1.0) ‏ملي مول) كربونات صوديوم في‎ 7.79 ala ٠ XY) ٠ palladium ‏فوسفين)‎ phenyl ‏قبل إضافة تتراكيس (تراي‎ nitrogen ‏خليط التفاعل بواسطة‎ ‏وات).‎ 5٠ ‏دقيقة (طاقة‎ ٠0 ‏في درجة 0 "١م لمدة‎ CEM ‏(صفر) وتسخينه عندئذ في ميكروويف‎ ١ NaOH ‏وجعل الطور المائي قاعدياً بواسطة‎ ethyl acetates ele ‏تم تقسيم خليط التفاعل بين‎ ‏عياري» وتم دمج الخلاصات العضوية وتجفيفها باستخدام 148507 وإزالة المذيب. وتعليق المنتج‎ ‏جرام؛ حصيلة‎ YY ) ‏وترشيح الراسب الأبيض ليعطي‎ methanol ‏الخام في حجم صغير من‎ ٠١

LC/MS (PS-A2) Rt 4.52 [M+H]" 427.26 ‏م( من مركب العتوان.‎ .EP1382603A1 ‏يمكن عمل مادة البداية هذه بواسطة الطريقة المشروحة في‎ * (= £1) (4-Chloro-phenyl)-[6-(3-methyl-1-trityl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl] -methanone

‎١19 -‏ - ‎cl‏ ‎N‏ ‎I 0‏ ‎x‏ = بر ! ‎PN‏ ‎ee 2‏ ‎N—N N—N‏ إلى محلول من ) 0+ جرام؛ ااا ملي مول) : ‎6-(3-Methyl-1-trityl-1H-pyrazol-4-yl)-nicotinonitrile‏ في )¢ ‎ila tetrahydrofuran (Je‏ تمت إضافة ( 7 ‎٠.97 Ja‏ ملي مول) ‎١( 4-chlorobenzenemagnesium bromide‏ مولار © في ‎(diethyl ether‏ ؛ وتم تقليب خليط التفاعل في جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎V1‏ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل إلى مادون رقم هيدروجيني 11م ¥ بواسطة إضافة ‎١ HCI‏ عياري وتقليبه لمدة ‎dels‏ ثم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ إلى ‎A‏ بواسطة ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ . وتم دمج الخلاصات العضوية وتجفيفها باستخدام ‎MgSO;‏ ‏وإزالة المذيب وتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود ‎¢(Si0;)‏ والشطف بواسطة بترول ‎٠‏ إلى ‎(Ao :Vo) petroleum ether : ethyl acetate‏ لإنتاج ‎٠.49(‏ مجم؛ حصيلة ‎(AVY‏ من مركب العنوان. 542.28 ,540.30 ‎LC/MS (PS-A2) Rt 4.45; [M+H]"‏ ‎(zt)‏ ‎{2-(4-Chloro-phenyl)-2-[6~(3-methyl-1-trityl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl]-vinyl } -‏ ‎methyl-(1-phenyl-ethyl)-amine‏

ذو 7 \ — ‎C Cl ]‏ ‎A :‏ 0 0 | >< >< ٍْ لاه | لا 4 ٍِ 0 ٍِ ‎N—N N—N‏ ثمت إضافة ‎L$ Y)‏ جرام؛ . ملي مول) ‎n-Butyllithium‏ ) .أ مولار في هكسانات) قطرة قطرة إلى محلول من ‎٠. A)‏ جرام؛ ‎..,2١‏ ملي مول) : ‎(Ja 4 ) st R) (Diphenyl-phosphinoylmethyl)-methyl-(1-phenyl-ethyl)-amine *‏ ‎tetrahydrofuran ©‏ جاف في درجة — ‎yo‏ م . بعد ‎١6‏ دقيقة تمت إضافة محلول من ‎VE)‏ جرام؛ ‎«Yo‏ ملي ‎(Use‏ : ‎ (4-Chloro-phenyl)-[6-(3 -methyl-1-trityl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl]-methanone‏ * ‎tetrahydrofuran (Je +9)‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Ve‏ دقيقة إضافية في درجة - ‎Vo‏ 1 قبل التدفئة إلى ‎day‏ حرارة الغرفة على مدى ساعة واحدة. ثم إخماد خليط التفاعل بواسطة ماء ‎٠‏ واستخلاصه بواسطة ‎ethyl acetate‏ .وتم دمج الخلاصات العضوية وتجفيفها باستخدام ‎MgSO;‏ ‏وتركيزها لتعطي مركب العنوان ‎٠‏ والذي تم استخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. * يمكن عمل مادة البداية هذه بواسطة الطريقة المشروحة في : ‎Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1309-1316‏

- ١٠١ -

Methyl-{2-phenyl-2-[6-(1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl]-ethyl ( -amine ‏د‎ ¢¢ ) a -

ZN x | : ‏أ‎ َ ‏مإ‎ x 0 > —N

GO 0 —N : ‏إلى محلول من‎ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[6-(3-methyl-1-trityl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl]-vinyl} - mcthyl-(1-phenyl-ethyl)-amine ° ‏بالوزن على كربون منشط وتم إخضاع خليط‎ 7/٠٠ ¢ palladium ‏في 9001© .تمت إضافة‎ ‏تم تركيز‎ «Celite® ‏ساعة. تم ترشيح الخليط خلال‎ VV ‏لمدة‎ nitrogen ‏التفاعل إلى جو من‎ ‏والشطف بواسطة‎ ((Si0;) ‏الأم وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود‎ Jil dichloromethane ‏إلى‎ )١ :¥ :Y+« :Y&+) ‏ماء‎ : acetic acid : methanol : dichloromethane

LC/MS (PS-A2) ‏ليعطي مركب العنوان.‎ (Y iY 0YA 94) ‏ماء‎ : acetic acid : methanol : ٠

Rt 1.59; [M-+H]" 293.18 '"H NMR (Me-d5-OD) ‏ة‎ 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, ‏,ل‎ 3.25 (2H, 5), 4.15-4.20 (1H, t), 7.10- 7.18 (1H, m), 7.25 (4H, m), 7.45 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.80 (1H, s), 8.38 (1H, 5).

‎١١7 -‏ - مثال رقم ‎to‏ ‎{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine‏ ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-carbamic acid benzyl ester { ¢o )‏ ‎F F‏ ‎OJ‏ ل ‎OH “5 N J 0‏ 5“ ‎H‏ ‎TQ ©‏ 0 ‎Br Br‏ إلى محلول من ) ‎١‏ جرام؛ ‎v..4‏ ملي مول) من : ‎3-(4-fluorophenyl)-3-(4-bromophenyl)propionic acid* | ٠‏ تمت إضافة في (4 ‎acetone (Jo‏ في ‎dan‏ صفرم تمت بصورة تتابعية إضافة ‎0M)‏ ميكرو 1 4.07 ملي مول) ‎triethylamine‏ في )1.1 ‎££Y) 5 acetone (Je‏ ميكرو ‎«fl‏ 4.74 ملي مول) ‎ethyl‏ ‎chloroformate‏ في ‎acetone (Je V.1)‏ . تمت إتاحة تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتقليبه لمدة ‎9٠‏ دقيقة قبل التبريد مرة ثانية إلى صفرام وتمت إضافة (407 مجم ‎TVA‏ ‎٠‏ ملي مول) ‎sodium azide‏ في في ( 7 ‎(do‏ ماء. تم تقليب المحلول البني الناتج لمدة £0 دقيقة قبل إضافة ‎(Ja ٠١(‏ ماء و(١٠‏ مل) ‎diethyl ether‏ تم فصل الطبقة المائية واستخلاصها إضافياً بواسطة ) ‎ethyl acetate (Se Yo‏ . تم غسل السوائئل العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي مشبع وتجفيفها باستخدام ,14850 وتركيزها في جو مفرخغ. تمت إذابة المتبقي في ‎VY)‏ مل) ‎toluene‏ لا ‎Sl‏ قبل إضافة )07 ميكرو لترء 9.077 ملي مول) ‎benzyl alcohol‏ والتسخين ‎١‏ إلى ‎Av‏ م لمدة 40 دقيقة. تمت ‎dal‏ تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة قبل إضافة ‎ethyl acetate (Jo ٠‏ و )+© ‎sodium bicarbonate (Ja‏ مشبعة. تم فصل السوائل العضوية يم

‎AVY -‏ - وغسلها بواسطة ) ‎sodium bicarbonate (Je ٠‏ إضافية و(١٠٠ ‎hydrochloric acid (Je‏ " عياري 5 )04 مل) محلول ملحي مشبع قبل التجفيف باستخدام ‎MSO,‏ وتركيزها في جو مفرغ. تمت تنقية المتبقي الخام بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(SiO)‏ والشطف بواسطة تدرج ‎ethyl acetate‏ /بترول )0: 90( إلى ‎(A0 V0)‏ ليعطي )04 ‎cane‏ 45 7) من مركب العنوان. ‎LC/MS (PS-A2) 823.18 ©‏ لايوجد تأين. * يمكن عمل مادة البداية هذه بواسطة الطريقة المشروحة في مثال ‎(ZA) (1A)‏ باستبدال : ‎4-chlorophenylmagnesium bromide for 4-fluorophenylmagnesium‏ )£0 =( ‎{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl } -carbamic acid benzyl ester‏ ‎og‏ ل محل مل © ان 0 ‎Br‏ ‏7 ‎N—N‏ ‎H \‏ تم تفاعل ‎[2-(4-Bromo-phenyl)-2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-carbamic acid benzyl ester‏ مع ‎glib 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole‏ الإجراء المبين في المثال رقم ‎١‏ ليعطي المنتج المرغوب. 416 ‎LC/MS (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]"‏

‎١١74 -‏ - ‎(z £0)‏ ‎{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine‏ ‎F F‏ رآ ‎JJ‏ ‏3 ض ْ ض 7 ‎H H‏ 0 © ‎N—N N—N‏ ‎H H‏ تمت إضافة )¥.0 ملء 5.90 ملي مول) ‎V) lithium aluminium hydride‏ مولار في ‎tetrahydrofuran ©‏ ) ببطء إلى )£79 مجم؛ ‎٠٠١١‏ ملي مول) من : © ‎{2-(4-Fluoro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -carbamic acid benzyl ester‏ في )© ‎(A tetrahydrofuran (Je‏ درجة صفرام في جو من ‎nitrogen‏ . تمت إتاحة تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ‎5١‏ ساعة وإخماده بواسسطة )0 مل) ماء و(ه ‎(Jo‏ ‎sodium hydroxide‏ مائي ؟ عياري و(١٠ ‎ethyl acetate (Je‏ . تم فصل الطبقة المائية لي = دم ‎٠‏ واستخلاصها بواسطة ‎ethyl acetate (Jo Yo XY)‏ . تم غسل السوائل العضوية المدمجة بواسطة محلول ملحي مشبع ثم تجفيفها باستخدام 14850 وترشيحها وتركيزها في جو مفرغ. وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(SiO)‏ ¢ والشطف بواسطة تدرج: ‎Ye :170( ele: acetic acid : methanol :dichloromethane‏ ؟: ‎)١‏ إلى ‎(YoY Aa)‏ ليعطي ‎٠٠١(‏ مجم؛ 777) من مركب العنوان؛ والذي تم تحويله بالتالي إلى ملح ‎hydrochloride‏ ‏م 296 ‎LC/MS (PS-A2) Rt 1.87; [M+H]"‏

_ \ 7 ‏مج‎ — "HNMR (Me-d;-OD) 6 8.20 (2H, s), 7.57 (2H, d), 7.34-7.29 (4H, m), 7.02 (2H, t), 4.32 (1H, 1), 3.67 (2H, d), 2.65 (3H, s). 47 ‏مثال رقم‎ {2-(3-Chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl}-ethyl }-methyl-amine ci ‏رم‎ NT ©

N—N

H

: ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم 0 ولكن باستبدال‎ ° ‏ثم‎ 6 3-chlorophenylmagnesium bromide idad g34-fluorophenylmagnesium bromide .LC/MS (PS-A3) Rt 4.92; ]1/+11[ 312 ‏الحصول على مركب العنوان.‎ 'H NMR (Me-ds-OD) 6 8.50 (2H, s), 7.63 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.30-7.20 (3H, m), 4.40 (1H, 0. 3.70 (2H, d), 2.65 (3H, 5).

EY ‏مثال رقم‎ ve 3-(3,4-Dichloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propionamide

XX

0 NH, 0 2 /

N-N

H

Yyést

- ١71 - ‏باتباع الإجراء المشروح في الأمثلة أرقام )19( إلى )8( ولكن باستبدال‎ 3 4-dichlorophenylmagnesium bromide ‏بواسطة‎ 3,4-dichlorophenylmagnesium bromide

LC/MS (PS-A3) Rt 9.82 [M+H]* 360.14, 362.12 ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ 'H NMR (Me-d3-OD) 6 2.90-3.00 (2H, d), 4.50-4.60 (1H, 0, 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (2H, d), 7.50-7.55 (2H, d), 7.85-8.05 (2H, br s). °

EA ‏مثال رقم‎ 2-(4-{2-Methylamino-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -phenoxy)-isonicotinamide 0 = NH,

Nz 0

H

7

N—N

H

‏بواسطة‎ 2-chloropyrazine ‏باستبدال‎ Sly 497 ‏الإجراء المشروح في المثال رقم‎ gli ‏ء تم الحصول على مركب العنوان.‎ 2-chloro-4-cyanopyridine ٠

LC/MS (PS-B3) Rt 2.27 [M+H]" 414 'H NMR (Me-ds-OD) § 2.45 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 4.25 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.30-7.38 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.95 (2H, 5), 8.22 (1H, d).

- \VV - £4 ‏مثال رقم‎ {2-(4-Chloro-phenoxy)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine

Cl ~~ > 0 2

N

© ‏بل‎ ‎4-chlorophenol ‏بواسطة‎ phenol ‏ولكن باستبدال‎ cA ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎

LC/MS (PS-A3) Rt 2.29 [M+H] 200 ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ © 'H NMR (Me-d;-OD) 6 2.50 (3H, s), 2.86 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 5.35 (1H, dd), 6.89 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.93 (2H, s).

Ow ‏مثال رقم‎ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -cyclopropylmethyl-amine

Cl 7

N—N

H \ ‏بواسطة‎ dimethylamine ‏ولكن باستبدال‎ Ye ‏الإجراء المشروح في المثال رقم‎ glib ‏؛ تم الحصول على مركب العنوان.‎ amine methyl cyclopropyl "+

- ١/8 -

LC/MS (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]" 352 'H NMR (Me-d3-OD) § -0.4-0.3 (2H, m), 0.35-0.40 (2H, m), 0.78-0.87 (1H, m), 2.42 (2H, d), 3.15-3.25 (2H, m), 4.11 (1H, 0, 7.16-7.27 (6H, m), 7.45 (2H, d), 7.82, (2H, s). 5١ ‏مثال رقم‎

Methyl-[2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-2-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-ethyl]-amine ° _N cl ‏ل‎ ‎2 2

NN N—N : ‏ولكن باستبدال‎ o) ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ : ‏بواسطة‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole : ‏والإقران مع‎ 3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridine ‏تم الحصول‎ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine* ٠

LC/MS (PS-B3) Rt 2.42 [M+H]" 355 ‏على مركب العنوان.‎ "H NMR (Me-d5-OD) 5 1.94 (4cOR, s), 2.72 (3H, 5), 3.73 (2H, d), 4.46 (1H, 1), 7.41 (2H, d), 7.51-7.56 (3H, m), 7.63 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.96 (2H, s), 8.10 (1H, dt), 8.53 (1H, dd), 8.80 (1H, d).

- ١الو‎ -

YY ‏يمكن عمل مادة البداية هذه بواسطة الطريقة المشروحة في المثال رقم‎ * oY ‏مثال رقم‎ 4-{3-Methylamino-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propyl}-phenol

HO

‏ل"‎ ‏.لا‎ ‎© ‎N—N ‎H ‎: ‏ولكن باستبدال‎ A ‏_باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ ٠ ‏تم الحصول‎ ¢ 4-anisylmagnesium bromide ‏بواسطة‎ 4-chlorophenylmagnesium bromide

LC/MS (PS-A2) Rt 1.82 [M+H]" 308 ‏على مركب العنوان.‎ "HNMR (Me-d5-OD) § 1.92 (AcOH, 5), 2.34-2.43 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.86-2.92 (2H, m), 3.96 (1H, 1), 6.75 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.93 (2H, d). oy ‏مثال رقم‎ ١ 3-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine 0 ©

N—N

H

Yyén

‎١ A . —‏ _ باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم ‎(Sly A‏ باستيدال ‎chlorophenylmagnesium bromide‏ بواسطة ‎4-anisylmagnesium bromide and methylamine‏ بواسطة ‎Y) ammonia‏ مولار في ‎methanol‏ )؛ تم الحصول على مركب العنوان. 308 [14411] 1.82 ‎LC/MS (PS-A2) Rt‏ ‎(1H, 1), 6.77‏ 3.89 م( ‎NMR (Me-ds-OD) 2.23-2.32 (2H, m), 2.74 (2H, dd), 3.65 (3H,‏ ' ‎(2H, d), 7.11 (2H, 5), 7.17 2H, d), 7.41 (2H, d), 7.71 (2H, 5), 8.41(//CO;H,brs). °‏ مثال رقم ‎of‏ ‎2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-morpholine‏ ‎2-(4-Chloro-phenyl)-2-(4-iodo-phenyl)-oxirane (i of)‏ ‎Cl‏ 0 8 ب 0 ‎I |‏ ‎٠‏ تم وضع ‎١78(‏ مجمء ‎YoY‏ ملي ‎sodium hydride (Use‏ )714 تشتيت في زيت) في جو ‎nitrogen‏ وعندئذ تمت إضافة )0 ‎DMSO (Je‏ تمت إضافة )1 1 جرام؛ 69# ملي مول) ‎Trimethylsulfonium iodide‏ على هيئة مادة صلبة بعد ‎Yo‏ دقيقة؛ متبوعاً بعد ‎Yo‏ )438 إضافية بواسطة ‎.(4-chloro-phenyl)-(4-iodo-phenyl)-methanone‏ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ؟ ساعة وتخفيفه عندئذ بواسطة ‎ethyl acetate‏ وغسله بواسطة ‎[ela‏ محلول ملحي ‎clay ¥2 vo‏ ومحلول ملحي (مرتين) ‎٠‏ ثم تجفيف الطور العضوي باستخدام ‎MgSOy‏ وترشيحه وتركيزه ليعطي ‎٠٠١٠١(‏ جرام؛ ‎(AY‏ من مركب العنوان؛ والذي تم استخدامه بدون تنقية إضافية ‎LCMS (PS-A2) R, 4.07 min [M-H]" 355‏ ‎Yyén‏

‎YAN -‏ - ‎ACES)‏ ‎1-(4-Chloro-phenyl)-2-(2-hydroxy-ethylamino)-1-(4-iodo-phenyl)-ethanol‏ ‏ثم الحفاظ على محلول من ) ‎Le‏ جرام؛ متا ملي مول) : ‎2-(4-chloro-phenyl)-2-(4-iodo-phenyl)-oxirane‏ 5 )© .+ مل ‎A.V‏ ملي مول) ‎ethanolamine‏ ‏0 و( مل ‎YN‏ ملي ‎triethylamine (dso‏ في )© ‎iso-propanol (Ja‏ في درجة ‎٠0‏ 1 لمدة ‎VY‏ ‏ساعة ثم تركيزه في جو مفرخغ. تم رفع المتبقي في ‎ethyl acetate‏ وغسله بواسطة محلول ‎potassium carbonate‏ | ماء ‎:١(‏ 1). تم استخلاص الطور المائي مرة ثانية بواسطة ‎ethyl‏ ‏6 »> وعندئذ تم غسل الخلاصات المدمجة بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وترشيحها وتركيزها لتعطي ‎Vo)‏ مجم؛ تقدير كمي) من مركب العنوان؛ ‎LCMS (PS-A2) R; 2.29 min [M+H]" 418, [M-H,0+H]" 400. ٠‏ ‎2-(4-Chloro-phenyl)-2-(4-iodo-phenyl)-morpholine ( o¢ )‏ ‎Cl Cl‏ م2 0 ‎OH “5 H‏ محص ‎oO C‏ ا ثتمثت معالجة محلول من ) ‎YA (pa Ve‏ ملي مول) : ‎1-(4-chloro-phenyl)-2-(2-hydroxy-ethylamino)-1-(4-iodo-phenyl)-ethanol‏ بواسطة ) ‎٠.١‏ ‎٠. «da ٠‏ ملي مول) ‎HSO,‏ مركز. بعد ؟ ساعة؛ تمت إضافة جزء آخر ‎١9 eda Vou)‏ ملي مول) ‎HpSOy‏ وتقليب الخليط لمدة ساعتين إضافيتين. تم تخفيف الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ 17:5

- YAY -

MgSO, ‏ثم تجفيفه باستخدام‎ (ale ‏مشبعة ومحلول‎ potassium carbonate ‏وغسله بواسطة‎ ‏وترشيحه وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف العمود (5:02)؛ والشطف بوساطة‎ ‏من مركب العنوان.‎ (FEY cane YA) ‏ليعطي‎ 70.0 ethyl acetate ‏في‎ triethylamine .LCMS (PS-A2) ‏بت‎ 2.40 min [M+H]" 400 2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-morpholine ‏د(‎ of ) °

NH NH

I

©

N-N

H

: ‏مع‎ 2-(4-chloro-phenyl)-2-(4-iodo-phenyl)-morpholine ‏تم تفاعل‎ ‏1-انإطا4,4,5,5-606)-4_وذلك باتباع الإجراء المبين‎ ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ‏كمحفز ليعطي‎ tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0) ‏في المثال رقم ١؛ ولكن باستخدام‎ .LCMS (PS-A3) R; 6.88 min [M+H]" 340 ‏مركب العنوان.‎ ٠ 'H NMR (Me-d;-OD) 6 2.84-2.88 (2H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.69- 3.72 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.40 (4H, apparent d), 7.56 (2H, d), 7.92 (2H, br.s). oo ‏مثال رقم‎ {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl}-methyl-amine

Yyén

- VAY -

Bis-(4-chloro-phenyl)-acetic acid methyl ester { oo ) cl cl 0 2 H 0 2 Me cl of (Ja Y+) ‏في‎ Bis-(4-chloro-phenyl)-acetic acid ‏ملي مول)‎ ١5.4 cal a YY) ‏تم تعليق‎ ‎methanol‏ لا مائي وتمت إضافة )0 قطرات ‎hydrochloric acid‏ مركز. بعد يوم واحد تم © إخماد التفاعل بواسطة إضافة محلول ‎ania sodium bicarbonate‏ وعندئذ تمت إزالة المذيب ‏العضوي في جو مفرغ. تم تقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎potassium carbonate‏ ‏.تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ,14850 وترشيحه ‏وتركيزه ليعطي متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود ‎(Si0y)‏ والشطف ‏بواسطة ‎ethyl acetate‏ | بترول ‎٠ 7٠١‏ ليعطي ‎(AVA pla Yo V)‏ من مركب العنوان على ‎٠‏ هيئة زيت عديم اللون؛ ‎(LCMS (PS-B3) R;3.79 min‏ لا يوجد تأين. ‎'H NMR (CDC13) 3 3.74 (3H, 5), 4.96 (111, 5), 7.20-7.23 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m). ‎2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-propionic acid methyl ester ‏ب)‎ ©°) ‎Cl Cl o,Me o,Me ‏سإ‎ ‎Cl Cl

YY 4

‎١46 -‏ - تم تبريد محلول من ‎٠١٠9(‏ جرام؛ ؛ مل مول) : ‎bis-(4-chloro-phenyl)-acetic acid methyl ester‏ في ‎٠١(‏ مل) ‎THF‏ إلى سرلا م في جو من ‎nitrogen‏ . تمت إضافة )¥ ‎cde‏ + ملي ‎Y ) LDA (dso‏ مولار في ‎JTHF | heptane‏ ‎ethylbenzene‏ على مدى © دقائق؛ ثم بعد ‎7٠‏ دقيقة ‎Agila)‏ تمت اضافة )¥ ‎Youd oe ١‏ ° ملي مول) 10006)008. بعد ء ساعات تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة محلول ‎ammonium‏ ‎chloride‏ مشبع وإتاحة تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة ثم تركيزه في جو مفرغ لإزالة المذيبات العضوية. تم تخفيف الخليط بواسطة ‎ethyl acetate‏ / بترول ‎:١‏ ؛ وغسله بواسطة محلول ‎asda ammonium chloride‏ ثم محلول ملحي وتجفيفه باستخدام ,14850 وترشيحه وتركيزه ليعطي متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة تدرج ‎ethyl acetate‏ / بترول (71 إلى 77)؛ ليعطي ‎71٠١( ٠‏ مجم ‎١١7‏ ( من مركب العنوان على هيئة زيت ‎ane‏ اللون؛ 4.01 ‎LCMS (PS-B3) R‏ لا يوجد تأين. ‎'H NMR (CDC15) 5 1.88 (3H, 5), 3.73 (3H, 5), 7.11-7.14 (4H, m), 7.26-7.30 (4H, m).‏ )©© ج) ‎2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-N-methyl-propionamide‏ ‎ys‏ 0 ‎CO,H NT‏ 0 ‎Cl Cl‏ ‎ye‏ تم تقليب محلول من 0 ١؟‏ مجم؛ ‎LY‏ ملي مول) : ‎3-(4-bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid‏ في ‎[THF (Je YA)‏ ماء/ ‎)١٠:١ :١( methanol‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام ثم تركيزه في جو مفرخ. تم تقسيم

ا مج ‎A‏ \ — المتبقي بين ‎Y hydrochloric acids ethyl acetate‏ عياري؛ ‎Mae‏ تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة محلول ملحي وتجفيفه باستخد ‎MgSOy ol‏ وترشيحه وتركيزه ليعطي ) تل مجم ‎ay‏ ( من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء والتي تم استخدامها بدون تنقية إضافية ‎LCMS‏ ‎(PS-B3) 162.40 min [M-CO,H]~ 249.‏ ‎[2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-propyl]-methyl-amine (2 ° °) °‏ ‎Cl 0 Cl‏ ‎N 1 N 1‏ ‎H H‏ ْ ‎Cl Cl‏ باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم ‎(A)‏ ولكن باستبدال : ‎3-(4-bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid‏ بواسطة : ‎2,2-bis-(4-chloro-phenyl)-propionic acid‏ ؛ تم الحصول على مركب العنوان. ‎LCMS (PS-B3) R; 3.40 min [M+H]" 308 ٠‏ )©© ه) ‎[2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-propyl]-methyl-amine‏ ‎NT‏ جمج- ‎NT‏ ‎H H‏

Cl Cl باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم (14ه) ولكن باستبدال :

- ١5 - : ‏بواسطة‎ 3-(4-Bromo-phenyl)-3-(4-chloro-phenyl)-N-methyl-propionamide ‏؛ تم الحصول على مركب العنوان.‎ 2,2-bis-(4-chloro-phenyl)-propionic acid

LCMS (FL-A) R; 2.35 min[M+H]" 4 {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl } -methyl-amine : ‏و‎ ° °)

Cl 0 Cl hes ‏باصم‎ “6 NT

QO oO

Ci 7 J

N-N

H o : ‏مع‎ [2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-propyl}-methyl-amine ‏تم تفاعل‎ ‏وذلك باتباع الإجراء المبين‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-1 H-pyrazole ‏ليعطي مركب العنوان.‎ ١ ‏في المثال رقم‎

LCMS (PS-A3) ‏بت‎ 6.94 min [M+H]" 6 'H NMR (Me-d5-OD) 6 1.86 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.89 (2H, 5), 7.26-7.33 (4H, m), 7.37- Vo 7.40 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.35 (2H, s). ot ‏مثال رقم‎ 1-(4-Chloro-phenyl)-2-methylamino-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethanol

- ‏لاا‎ - ci or

NT

0 2

N-N

H amine ethanol ‏باستيدال‎ (Sls (200) ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال )00 ( )© © ب) و‎ . ‏ثم الحصول على مركب العنوان‎ ¢ amine methyl ‏بواسطة‎ ‎LCMS (PS-A3) ‏با‎ 5.28 min [M+H]" 328, [M-H,0+H]" 310 'H NMR (Me-d5-OD) & 2.38 (3H, 5), 3.34 (2H, 5), 7.28-7.3 1 (2H, m), 7.41-7.46 (4H, m), ° 7.51-7.54 (2H, m), 7.92 (2H, s). ov ‏مثال رقم‎ 2-Amino-1-(4-chloro-phenyl)-1-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethanol 2-[2-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-2-(4-iodo-phenyl)-ethyl}-isoindole-1 ,3-dione ( jov ) cl cl 9 ‏الح‎ gL S10 (J O°

I [ \ ثم سخين خليط من ) ‎oY)‏ مجم؛ ‎٠.٠‏ ملي مول) ‎Yi) 2-(4-chloro-phenyl)-2-(4-iodo-phenyl)-oxirane*‏ مجم؛ ‎٠.840‏ ملي مول) ‎DMSO (Je Y)s THF (Je ©) * potassium phthalimide‏ في درجة ‎٠٠١‏ م ‎٠١ sad‏

A ‏أ‎

‎YAA -‏ - ساعة. تم تركيز الخليط في جو مفرغ وتخفيفه بواسطة ‎ethyl acetate‏ وغسله بواسطة ‎cle‏ ‏ومحلول ملحي (مرتين) وتجفيفه باستخدام ‎MgSO‏ وترشيحه وتركيزه ليعطي منتج خام والذي تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود (5102)؛ والشطف بواسطة تدرج ) ‎JAN:‏ إلى ‎٠٠١‏ ( ‎ethyl acetate‏ | بترول ثم ‎dichloromethane / methanol‏ + 7 ليعطي ‎YVT)‏ مجم؛ ‎Yi‏ 7( من ° مركب العنوانء ‎.LCMS (PS-A2) R, 3.22 min [M+H]" 504‏ * يمكن عمل مادة البداية هذه بواسطة الطريقة المشروحة في المثال رقم )00( ‎(oY)‏ ‎N-{2-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl ( -phthalamic‏ ‎acid ٠١‏ ‎Q of‏ 0 ‎on 9 Cod‏ لح ‎on‏ 0 ‎H‏ — ‎C‏ "0 ‎Va )‏ ‎N-N‏ ‎H‏ ‏تم تفاعل : ‎2-[2-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-2-(4-iodo-phenyl)-ethyl]-isoindole-1 ,3-dione‏ مع :

- VAR - ‏وذلك باتباع الإجراء المبين‎ 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole ‏كمحفزء‎ tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0) ‏في المثال رقم ٠؛ ولكن باستخدام‎

LCMS (PS-A2) R, 2.62 min [M-H] 460 ٠ ‏للحصول على مركب العنوان‎ 2-Amino-1-(4-chloro-phenyl)-1-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethanol (z ov )

Cl Cl ‏لح‎ oH J OH 4 OH 7 ) 2 J

N-N N-N

H H 5 : ‏د ولكن باستبدال‎ q ) ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎

N-(2-{(4-Chloro-phenyl)-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-methoxy} -ethyl)-phthalamic acid : ‏بواسطة‎ ‎N-{2-(4-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl } -phthalamic acid ٠١

LCMS (PS-A3) R; 6.29 min [M-H,0+H]" 296 'H NMR (Me-ds-0D) & 3.29-3.38 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.41 -7.46 (4H, m), 7.55 (2H, d), 7.94 (2H, s).

Yyén

- ١86.0 oA ‏مثال رقم‎ 3-(3-Chloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl) -phenyl]-propylamine : ci NH, 7 //

N-N

H

4-chlorophenylmagnesium bromide ‏ولكن باستبدال‎ A ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ ‏؛ تم الحصول على مركب‎ ammonia ‏بواسطة‎ 3-chlorophenylmagnesium bromide ‏بواسطة‎ ٠ .LCMS (PS-B3) R;2.60 min [M+H]" 312 ‏العنوان.‎ ‎'H NMR (Me-d3-OD) & 2.44 (2H, apparent qd), 2.87 (2H, dd), 4.14 (1H, t), 7.24 (1H, dv), 7.27-7.33 (2H, m), 7.34 (1H, 1), 7.42 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.58 (2H, s). 04 ‏مثال رقم‎ 2-Methylamino-1-(4-nitro-phenyl)-1- [4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethanol ٠

ON

‏م‎ ‎H ‎9 ‎N—N ‎H ‎: ‏ولكن باستبدال‎ 0A ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎

- ١١ - ‏بواسطة‎ (4-chloro-phenyl)-(4-iodo-phenyl)-methanone

LCMS ‏؛ تم الحصول على مركب العنوان.‎ (4-Bromo-phenyl)-(4-nitro-phenyl)-methanone (PS-A) R; 1.79 [M+H]" 9 'H NMR (Me-d5-OD) & 8.27 (2H, ‏,نه‎ 7.98 (2H, ‏.ل‎ 7.80 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.52 15 (2H, d), 4.00 (2H, dd), 2.73 (3H, s) - CH(OH) signal presumed to be under water peak. ٠ 6١0 ‏مثال رقم‎ 2-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethylamine

Cl 0 ٍ :

NH, ©

N—N

H

: ‏ولكن بإحلال‎ (z YY) ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم (51 ب) والمثال رقم‎ : ‏بواسطة‎ 1-(4-bromo-phenyl)-2-methylamino-ethanol ‏بو اسطقع1مينص2ه:2-0110 ؛ تم الحصول على مركب‎ 2-amino-1-(4-bromo-phenyl)-ethanol ٠١ ‏العنوان.‎ ‎.LCMS (PS-B3) R, 2.55 [M+H]" 328.20

YYén

- ١7 - 'H NMR (Me-ds-OD) § 3.65-3.70 (2H, d), 3.90 (3H, 5), 4.30-4.35 (1H, 0. 7.05-7.10 (1H, d), 7.30-7.35 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.45-7.50 (2H, d), 7.70-7.75 (2H, d), 8.60 (2H, s). 6١ ‏مثال رقم‎ 2-(4-Chloro-phenyl)-2-fluoro-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine 2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-2-fluoro-ethylamine (i 1)

Cl Cl

Oe ot

NH, NH,

Cl Cl . ‏في‎ 2-Amino-1,1-bis-(4-chloro-phenyl)-ethanol ‏ملي مول)‎ ٠.١4 ‏مجم؛‎ YA ¥) ‏تمت إذابة‎ sodium ‏ساعة؛ تم تخفيف الخليط في محلول‎ YE ‏التبريد. بعد‎ ae pyridine-HF (Je Y)

MgSO, ‏واستخلاصه بواسطة )¥ مرات) 4. تم تجفيف كل خلاصة باستخدام‎ hydroxide ‏وترشيحها قبل أن يتم دمجها وتركيزها لتعطي متبقي والذي تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف‎ ‏مجم؛‎ YAY) ‏ليعطي‎ ethyl acetate ‏في‎ 7+ .0 triethylamine ‏العمود (5:02)؛ والشطف بواسطة‎ ٠ ‏من مركب العنوان.‎ (66

LCMS (PS-B3) Ry 3.34 min ]11-7[" 266. 'H NMR (DMSO-d) & 3.41 (2H, ‏,به‎ 7.39-7.46 (8H, m).

‎١89 -‏ - ‎2-(4-Chloro-phenyl)-2-fluoro-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine (=)‏ تم تفاعل ‎2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-2-fluoro-ethylamine‏ مع : ‎4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole‏ وذلك باتباع الإجراء المبين في المثال رقم ‎١‏ ما عدا أنه تم تنفيذ التسخين في درجة ‎٠٠١‏ أم لمدة © دقائق باستخدام 0 ميكروويف ‎CEM‏ بطاقة ‎Ya‏ وات ‘ للحصول على مركب العنوان . ّ ‎LCMS (PS-B4) R, 6.69 min [M-F]" 296‏ ‎(2H, d), 7.47-7.55 (6H, m), 7.77 (2H, d), 8.41 (2H, d).‏ 4.04 ة ‎'H NMR (Me-d3-OD)‏ مثال رقم 67 ‎3-(3,4-Dichloro-phenyl)-3-[6-(1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3 -yl]-propylamine‏ ‎Cl‏ ‎cl NH,‏ >< لا / 72 ‎N-N‏ ‎H \ ‘‏ . باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم 260 ولكن بإحلال ‎6-chloro-nicotinonitrile‏ بواسطة ‎3-methyl-1-trityl-1H-pyrazole-4-boronic acid la) 6-chloro-pyridine-3-carbaldehyde‏ بواسطة ‎1-trityl-1H-pyrazole-4-boronic acid‏ » وباتباع الإجراء المشروح في المثال رقم ‎A‏ ‏أمكن الحصول على مركب العنوان.

‎Vag -‏ - مثال رقم 67 ‎2-(4-Chloro-3-fluoro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine‏ ‎J‏ ‏/ 7 ‎N-N‏ ‎H‏ ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم ‎AV‏ ولكن بإحلال : ‎4-0xo0-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ©‏ بواسطة : ‎(2-oxo-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ تم الحصول على مركب العنوان. ‎Jha‏ رقم 14 ‎2-(3,4-Dichloro-phenyl)-2-[4(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine‏ ‎xX‏ ‎Cl KS NH,‏ ‎J‏ 7 ‎N-N‏ ‎H‏ ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم ؟"ء ولكنء في المثال ) ‎vy‏ ب)ء بإحلال ‎chlorobenzene‏ ‎٠‏ بواسطة ‎(Say 1,2-dichloro-benzene‏ الحصول على مركب العنوان. ‎én :‏ اباب

- ‏كوا‎ - ‏مثال رقم‎ {2-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-methyl-amine "9

Cl 75 i ©

N-N

H

2-chloroanisole ‏ب)ء‎ YY) ‏ولكن في الخطوة‎ FY ‏رقم‎ Jud ‏باتباع الإجراء المشروح في‎ ‏؛ تم الحصول على مركب العنوان.‎ chlorobenzene ‏بواسطة‎ ‎LC/MS: (PS-A2) R; 2.03 [M+H]" 342. "HNMR (Me-d5-OD) & 2.45 (3H, s), 3.22 (2H, d), 3.85 (3H, 5), 4.15 (1H, 1), 7.04 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.55 (2H, d), 7.92 (2H, s). 1 ‏مثال رقم‎ 3-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine ٠١ ١ be cl 7 NH 2 7 /

N-N

H

Yyén

‎van -‏ - باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم ‎١6١‏ ولكن بإحلال ‎imidazole‏ بواسطة ‎potassium‏ ‎phthalimide‏ في الخطوة ‎chlorobenzene als (n V)‏ بواسطة ‎1-chloro-2-methoxy-‏ ‎benzene‏ في الخطوة ) \ 1( ‘ ‎Xie‏ إزالة مجموعة الحماية ‎phthalolyl‏ تحت الظروف ‎ddl‏ ‏في الأمثلة أرقام ‎(ZA) 5 (RAE)‏ يمكن تحضير مركب العنوان. ‎oe‏ مثال رقم ‎TY‏ ‎-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-3- [4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propyl}-methyl-amine‏ 3{ 0 ‎NH‏ ‎Cl‏ ‏/ 7 ‎N-N‏ ‎H‏ ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم )1 ولكن باستبدال ‎imidazole‏ بواسطة ‎amine methyl‏ في المثال رقم ‎(i ١(‏ واستبدال ‎chlorobenzene‏ بواسطة : ‎٠‏ مسمعتصط-ن«مطا2-0-وماط-- 1 في المثال رقم ) \ 1<( » يمكن الحصول على مركب العنوان. مثال رقم ‎TA‏ ‎C-(4-Chloro-phenyl)-C-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-methylamine‏

- ١و7‎ -

Ci

H, 7 /

N-N

H

: ‏ولكن باستبدال‎ ١ ‏باتباع الإجراء المشروح في المثال رقم‎ : ‏بواسطة‎ 2-(4-chlorophenyl)-2-phenylethylamine hydrochloride ‏أمكن الحصول على مركب العنوان‎ ¢ C,C-bis-(4-chloro-phenyl)-methylamine 19 ‏مثال رقم‎ oo {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethyl}-methyl-amine : (179) 2-(4-Chloro-phenyl)-N-methyl-2 -[4-(3-methyl-1-trityl-1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]- acetamide

Ci 0 © © 0 0.014 NHMe 8

NHMe A © + 7 ©

T r 77 7

Cl N-N

Tr \

Yyen

- ١8 carboxylic acid ‏بواسطة تفاعل‎ 2,2-Bis-(4-chloro-phenyl)-N-methyl-acetamide ‏ثم تحضير‎ ‏باستخدام طريقة المثال رقم (11أ). تم عندئذ تحويل‎ amine methyl ‏المناظر المتاح تجارياً مع‎ .١ ‏إلى مركب العنوان بواسطة طريقة المثال رقم‎ N-methyl-acetamide ‏المركب‎ ‎| .LCMS (PS-B3) R 4.21 min; m/z [M+H]" 582 : ‏ب‎ 14 ) ° 2-(4-Chloro-phenyl)-N-methyl-2-[4-(3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-acetamide

Cl َ 0 Cl 0 0

NHMe NHMe 0 4 . N-N -

Tr H ‏تمت إزالة حماية مركب الترايتيل المحمي للمثال )119( بواسطة الطريقة المشروحة في المثال‎ .LCMS (PS-B3) Rt 2.41 min; m/z [M+H]" 340 ‏رقم )+31( ليعطي مركب العنوان.‎ 'H NMR (methanol-ds) 3 2.40 (3H, 5), 2.78 (3H, 5), 4.95 (1H, 5), 7.29-7.34 (6H, m), 741». (2H, d), 7.69 (1H, 5). : (c 14 ) {2-(4-Chloro-phenyl)-2-[4-(3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl}-methyl-amine

YY $1

‎vad -‏ - ‎Ci 0 Cl 0‏ "م ‎NHMe‏ _ ‎oO‏ ‏. 0 ‎NN H‏ أعطى اتباع الإجراء المشروح في المثال رقم )+ ‎(WY‏ مركب العنوان. ‎LCMS (PS-B3) Rt 2.80 min; m/z [M+H]" 326.‏ ‎IH NMR (methanods) 5 2.52 3H, 5), 2.75 (3H, 5), 3.80 (2H, d), 4.46 (1H, 1), 7.41 (4H, 5),‏ ‎(2H, d), 7.54 (2H, d), 8.24 (1H, 5). 5‏ 7.49 النشاط الحيوي ‎Je‏ رقم ‎Ve‏ ‏قياس النشاط التبيطي ل ‎kinase (ICso) PKA‏ يمكن اختبار مركبات الاختراع بالنسبة للنشاط التثبيطي ‎PK‏ باستخدام مجال ‎PKA‏ التحفيزي من ‎sassll PKA dasa) peptides Upstate Biotechnology (# 14-440)) ٠‏ البنائية ‏ ؟ ‎«(GRT GRRNSI)‏ أيضاً من )12-257 #( ‎(Upstate Biotechnology‏ كمادة الأساس ‎٠‏ يتم استخدام ‎١ Sled SA‏ نانومولار إنزيم في مادة منظمة تشتمل على ‎٠١‏ ملي مولار ‎MOPS‏ رقم هيدروجيني ‎VY pH‏ £05 ميكرومولار 3310م ‎ATP/‏ 5 © ميكرومولار مادة أساس. تتم إضافة المركبات في محلول ‎(DMSO) dimethylsulphoxide‏ إلى تركيز ‎DMSO‏ نهائي ‎JY.0‏ ‎١‏ تتم إتاحة استمرار التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة قبل إضافة ‎ orthophosphoric acid‏ زيادة لإخماد الال

.لجا النشاط. يتم عندئذ فصل 830-817 غير مدمجة من البروتينات المعالجة ‎phosphorylated‏ على طبق ترشيح ‎Millipore MAPH‏ يتم ‎Jue‏ الأطباق؛ وتتم إضافة مادة وميضية ويتم عندئذ إخضاع الأطباق إلى عد على 10001 ‎Packard‏ يتم حساب النسبة المئوية لتثبيط نشاط ‎PKA‏ ‏ورسمها من أجل تحديد تركيز مركب الاختبار المطلوب لتثبيط ‎٠‏ 75 من النشاط ‎PKA‏ (16.0. يكن لمركبات الأمثلة ‎OY EEA, EV ET 805 EE EV 5 Ey)‏ 00,08 وخر وأ و آلا ‎VAS‏ و1لا 5 ‎ACS AE 5 AY 5 AY 5 AY‏ واه و١‏ قيم ‎ICso‏ أقل من ‎١‏ ميكرومولار بينما يكون لمركبات ‎Aha)‏ © ولا و6 قيم ع1 أقل من ‎VO‏ ميكرو مولار. مثال رقم ‎VA‏ ‏قياس النشاط التثبيطي ل ‎kinase (ICsp) PKB‏ ‎٠‏ يمكن تحديد تثبيط نشاط ‎kinase‏ البروتيني 8 ‎(PKB)‏ بواسطة مركبات أساساً كما هو مشروح بواسطة ))1999( 5061-5072 ,19 ‎al. (Mol.

Cell.

Biol.‏ ان ‎ols.

Andjelkovic‏ باستخدام بروتين مدمج المشروح باسم ‎PKB-PIF‏ والمشروح باستفاضة بواسطة ‎Yang et al (Nature Structural‏ ‎Biology 9, 940 - 944 )2002((‏ تتم تنقية وتنشيط البروتين بواسطة ‎PDKI‏ كما هو مشروح بواسطة ‎Yang‏ وآخرين . يتم استخدام ‎peptide (H-A-R-K-R-E-R-T-Y-8'-F-G-H‏ ‎A - OH) ١٠‏ - 11 - 2121208-27 المتحصل عليه من )123900 #( ‎Calbiochem‏ كمادة أساس. يتم استخدام تركيز نهائي .+ نانومولار إنزيم في مادة منظمة تشتمل على ‎٠١‏ ملي مولار ‎MOPS‏ ‏رقم هيدروجيني ‎pH‏ .لا و١7‏ ميكرومولار 707-77 ‎ATP/‏ و٠7‏ ميكرومولار مادة أساس ‎٠‏ تتم إضافة المركبات في محلول ‎(DMSO) dimethylsulphoxide‏ إلى تركيز ‎DMSO‏ ‏نهائي 77.5 . تتم إتاحة استمرار التفاعل لمدة ‎٠١0‏ دقيقة قبل إضافة ‎orthophosphoric acid‏ زيادة ‎٠‏ الإخماد النشاط. يتم نقل خليط التفاعل إلى طبق ترشيح ‎Cus phosphocellulose‏ يرتبط ‎peptide‏ ‎vm‏

‎Y ٠ \ _—‏ — : وثتم إزالة ال ‎ATP‏ غير المستخدم ‎٠‏ بعد الغسل ‎PO‏ إضافة مادة الوميض وقياس النشاط المدمج بواسطة عد الوميض. يتم حساب النسبة المئوية لتثبيط نشاط ‎PKA‏ ورسمها من أجل تحديد تركيز مركب الاختبار المطلوب لتثبيط ‎Zo‏ من النشاط ‎PKB‏ (ممن]). ‎oo‏ باتباع الأسلوب المشروح من قبل؛ وجد أن قيم 10 لمركبات الأمثلة ‎١‏ و؛ و8-١٠‏ و17 و٠١‏ و ‎١‏ و١٠‏ و٠‏ 7-7 و9؟- و ,£1 وا ‎ot, oY—£9‏ وه 4 09 10 و17 وق ‎VI, VA‏ ولالا ‎VA‏ وه ‎ALS ATS‏ و50 و91 و34 و١٠‏ تكون أقل من ‎١‏ ميكرومولار بينما يكون لكل من المركبات الأمثلة ‎EA, 60 TR YY YEA 5 05 T,Y‏ ‎VO 5 ١و OF‏ قيم .ع1 أقل من © ميكرومولار؛ ويكون لكل من مركبات الأمثلة 6 و١؛‏ ‎pf Ves ٠‏ ع1 أقل من ‎5٠‏ ميكرومولار.

‏الصيغ الصيدلانية ْ

‏مثال رقم ‎VY‏

‎)١(‏ صيغة قرص

‏يتم تحضير تركيبة قرص تحتوي على مركب من الصيغة () بواسطة خلط 50 مجم من ‎١٠‏ المركب مع ‎VAY‏ مجم من ‎lactose (BP)‏ كمادة مخففة؛ و 7 مجم ‎magnesium stearates‏ كمادة

‏مزلقة والكبس لتكوين قرص بطريقة معروفة.

‏(7) صيغة كبسولة

‏يتم تحضير صيغة كبسولة بواسطة خلط ‎٠٠١‏ مجم من مركب الصيغة )0 مع ‎Yoo‏ مجم

‏6 وتعبئة الخليط الناتج في كبسولات ‎hard gelatin‏ قياسية معتمة.

‏لاب

- 7.7 - : (7) صيغة حقن ‎I‏ ‏يمكن تحضير تركيبة غير معوية للإعطاء بواسطة الحقن بإذابة مركب الصيغة (0 (على سبيل المثال في صورة ملح) في ماء يحتوي على ‎had propylene glycol 7٠١‏ تركيز مركب فعال ‎JAN:‏ بالوزن. يتم عندئذ تعقيم المحلول بالترشيح؛ وتعبئته في أمبولة وإحكام ‎Agile‏ ‎٠‏ )£( صيغة حقن ]1 يتم تحضير تركيبة غير معوية للحقن بواسطة إذابة مركب الصيغة ‎(D‏ في ماء )¥ مجم/ مل) (على سبيل المثال في صورة ملح) 5 )00 مجم/ ‎mannitol (Jo‏ ؛ وتعقيم المحلول بالترشيح والتعبئة في قنينات ‎١‏ مل قابلة للإحمام أو أمبولات. )©( صيغة حقن تحث الجلد ‎٠‏ يتم تحضير تركيبة للإعطاء تحت الجلد بواسطة خلط مركب من الصيغة () مع زيت ذرة درجة صيدلانية ليعطي تركيز © مجم/ مل. ويتم تعقيم التركيبة وتعبئتها في عبوة مناسبة. المكافئات يتم تقديم الأمثلة السابقة بغرض توضيح الاختراع ويجب ألا يتم تفسيرها على أنها تفرض أي نوع من القيود على مجال الاختراع. سوف يكون من الواضح بسهولة أنه يمكن عمل تعديلات ‎١‏ وتغييرات عديدة للنماذج المحددة للاختراع المشروحة من قبل والموضحة في الأمثلة بدون الرحيل عن المبادئ الموضحة للاختراع. يقصد اشتمال كل مثل هذه التعديلات والتغييرات بواسطة هذا الطلب. ض 77

Claims (1)

1. دم - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة (0: ‎rR‏ ‎RM-AN‏ ‎ts‏ ‎te rR’‏ ‎N—N‏ ‎H 0‏ أو ملح؛ أو ذوّابة أو مركب صنوي ‎tautomer‏ أو ‎N-oxide‏ منه؛ حيث يتم تمثيل الجزء ‎RUANRIR?‏ للمركب بواسطة الصيغة ‎R'-(G)(CHy)m-W-Op-‏ ‏© تعستعتدمرا سطع )., (من) حيث تكون 6 عبارة عن 1017 أو ‎NMe‏ أو ©0؛ ويتم توصيل ‎W‏ ‎١‏ إلى المجموعة ‎B‏ ويتم اختيارها من ‎(CHyNs (CH-CRY‏ و00(0117)؛ وتكون ‎b‏ ‎VY‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ وتكون ز عبارة عن صفر أو ١ء‏ وتكون ‎k‏ عبارة عن صفر أو ‎A‏ ‎A‏ وتكون « عبارة عن صفر أو ‎١‏ وتكون « عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎١‏ أو ‎١‏ وتكون م 1 عبارة عن صفر أو ١؛‏ ويكون مجموع ‎kb‏ عبارة عن صفر أو ١؛‏ ولا يزيد مجموع ‎Kj‏ ‎٠١‏ و و« وم عن ؛؛ وتكون 8 و87 متماظة أو مختلفة ويتم اختيارهما من ‎ethyl 5 methyl‏ « ‎١‏ أو تشكل 085987 ‎cyclopropyl ic sane‏ ¢ ويتم اختيار ‎R¥‏ من ‎methyl 5 hydrogen‏ ‎hydroxy s VY‏ و1006 . ‎١"‏ وتكون ‎BE‏ عبارة مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس وحيدة الحلقة يتم اختيارها من ‎pyridine 5 » pyrimidines ¢ furan s « thiophene s ¢ phenyl Sle gana Ve‏ حيث أن كلا منها قد لا يكون بها استبدال أو يكون بها استبدال بعدد يصل إلى أربع مجموعات استبدال ‎“i‏ ويتم اختيار ‎R®‏ من ‎chlorine s hydroxy‏ و ‎cyano s trifluoromethyl bromine‏ ربن ‎Lu hydrocarbyl Cia hydrocarbyloxy VY‏ استبدال اختياري بواسطة ير ‎alkoxy‏ أو ‎hydroxyl YA‏ ¢ لاب

   مولا 48 لع عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس يتم اختيارها من ‎phenyl‏ » و1 إطتططمه ‎pyridine + pyrimidine 5 « furan ¢ thienyls ٠‏ ؛ ‎Cua‏ أن مجموعة ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير ‎TY‏ المتجانس قد لا يكون بها استبدال أو قد تحمل واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي ‎YY‏ يثم اختيارها من: ‎hydroxy ٠ YY‏ ؛ ‎Cj4acyloxy e Y¢‏ ¢ ‎fluorine Yo‏ ¢ ‎chlorine » YA‏ ¢ ‎bromine e AR‏ ¢ ‎trifluoromethyl ه٠ YA‏ ¢ ‎cyano ٠ 1‏ ¢ ‎٠ ve.‏ يتلام ؛ ص ‎nitro e‏ ¢ ‎hydrocarbyl Ci4s hydrocarbyloxy Cis oe vy‏ كل ‎le‏ .بها استبدال اختياري ‎vy‏ بواسطة ‎alkoxy Cz‏ أو ‎carboxy.‏ أو ‎hydroxy‏ ¢ ‎Ye‏ ® بن ‎acylamino‏ ¢ ‎Yeo‏ ب ‎benzoylamino‏ ¢ ‎pyrrolidinocarbonyl » 1‏ ¢ ‎piperidinocarbonyl vv‏ ¢ ‎morpholinocarbonyl e YA‏ ¢ ‎piperazinocarbonyl e va‏ ¢ 2 ه مجموعات ‎aryl‏ غير متجانس و ‎aryloxy‏ غير متجانس بها خمسة وستة ذرات 3 تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة أو إثنتين مختارة من 17 و0 و6؛ ْ 9774

   ج72

   ¢ phenyl eo ‏ل‎

   ‎alkyl eo A‏ بر©- العام ؛

   ‎¢ phenyl-C;.4 alkoxy ٠ ¢¢

   ‎¢ heteroaryl-C.4 alkyl »٠ to

   ‎heteroaryl-C4 alkoxy ٠ 2‏ ¢ و

   ‎¢ phenoxy ٠ ‏ف‎

   ‎: ‏حيث يكون كل من مجموعات‎ EA

   ‎heteroaryl, heteroaryloxy, phenyl, ‏مرن-ابيضعطم‎ alkyl, phenyl-C,.4 alkoxy, £4 heteroaryl-C 4 alkyl, heteroaryl-C1.4 alkoxy and phenoxy , or : ‏أو ؟ أو ؟ مجموعة استبدال مختارة من‎ ١ ‏استبدال اختياري بواسطة‎ Le 0)

   ‎acyloxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, CONH,3, Ci» ov‏ ب ‎hydrocarbyloxy and Ci hydrocarbyl , ov‏ ‎JS oF‏ منها_بها استبدال اختياري بواسطة ‎hydroxy methoxy‏ .

   ‏00 182 و83 يتم اختيار كل منهما على حدة من :

   ‎¢thydrogen, ‏يرن‎ hydrocarbyl and C4 acyl 5

   ‎RY ov‏ يتم اختيارها من ‎hydrocarbyl Css « halogens ١ hydrogen‏ مشبعةء وم ‎hydrocarbyloxy © A‏ مشبعة ‎¢CF39 + cyano s‏ و

   ‏8ه تع يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ « أو ‎halogen‏ أو ‎hydrocarbyl Cis‏ مشبعة أو ‎Cis‏ ‎hydrocarbyloxy ٠‏ مشبعة؛ أومصون أى ‎CONH,‏ أ ‎CF; CONHR®‏ أر ‎NH,‏ أو10110083 ‎J 1)‏ 1 ‎RT 7‏ هي مجموعة “18 أو 1 ‎(CH)‏ حيث ‎R*‏ هي مجموعة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة "+ _يمكن أن تكون حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة؛ 4 ويمكن أن يكون في المجموعة الكربونية الحلقية أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة 87 ‎$n‏ لاب

   - "7.1

   8 استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من :

   halogen, hydroxy, trifluoromethyl, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-Ci.4 A hydrocarbylamino; Ww 0, CO, XCD), ‏“تضم‎ X'CEIX, 8, SO, «abd, ‏في‎ R® Cua 82-8" ‏أو مجموعة‎ 4 ‏ويكون في المجموعات‎ hydrogen ‏من‎ R® ‏أو ,01:*50؛ ويتم اختيار‎ «SO, NRE, SONRE 4 Cig ‏الحلقية غير المتجانسة ما يتراوح بين ؟ و7١ ذرة في الحلقة؛ ويكون في مجموعة‎ Vv. : ‏استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من‎ hydrocarbyl ١

   ل ‎hydroxy, oxo, halogen, cyano, nitro, carboxy, amino, mono- or di-Ci.4‏ ل ‎hydrocarbylamino,‏ ‎VE‏ ومجموعات حلقية كربونية ومجموعات حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين ؟ و7١‏ ذرة ‎Vo‏ في الحلقة؛ وحيث يمكن ‎S, SO, SO; NRE, XCF), COAX Pal‏ ,0 أى لضو ‎١‏ .محل ذرة كربون واحدة أو أكثر في ‎ic sane‏ ير ‎hydrocarbyl‏ ¢

   ‎RC vv‏ يتم اختيارها من ‎hydrogen‏ وبر ‎hydrocarbyl‏ ؛ و ‎aX sNRC JS JO aX VA‏ مح أر قوت ‎=NRC J‏

   ‎phenyl ‏عبارة عن مجموعة‎ E ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث تكون‎ =F)

   ‎A ‏مركب طبقاً لأي من عنصري الحماية (١)؛ أو (7)؛ حيث يتم توصيل المجموعة‎ -* ١ ‏ومجموعة 56 بالمجموعة 5 بتوجيه نسبي ميتا أو بارا؛ أي لا يتم توصيل المجموعة‎ ¥ E ‏إلى ذرات الحلقة المجتاورة للمجموعة‎ pyrazole ‏ومجموعة‎ AF

   ‎١‏ ؛- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يكون بالمجموعة 5 عدد من صفر ‎١"‏ إلى ؟ مجموعة استبدال.

   الأول ‎١‏ *- مركب ‎lida‏ لأي من عنصر الحماية ‎)١(‏ » حيث تحتوي المجموعة ‎E‏ على عدد من " صفر إلى ‎١‏ مجموعة استبدال. ‎١‏ >> مركب طبقاً لعنصر الحماية )8( أو (©)؛ حيث تكون 5 ليس بها استبدال. ‎١‏ 7- مركب طبقاً لعنصر الحماية (7) له الصيغة ‎(IV)‏ 2 ‎R‏ 20ج 1 ‎R (CH N .‏ ‎R‏ ‎Y‏ ‎RY z R®‏ / ‎N—N‏ ‎Iv)‏ 1 3 حيث تكون 2 عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎oY‏ ويتم اختيار ‎RY‏ من ‎methyl s hydrogen‏ ‎fluorine s hydroxy ¢‏ ؛ بشرط عندما تكون #2 عبارة عن صفرء؛ لا تكون ‎hydroxy R?‏ . ‎mA)‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث تكون !8 عبارة عن ‎phenyl‏ لا يكون بها استبدال أو يكون بها استبدال كما تم تحديده في عنصر الحماية ‎.)١(‏ ‎١‏ 4- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث تكون !8 ليس بها استبدال أو بها عدد يصل إلى ° مجموعات استبدال مختارة من : ‎v‏ من ‎acyloxy; fluorine; chlorine; bromine; trifluoromethyl; cyano;‏ يبرن ‎hydroxy;‏ ‎hydrocarbyloxy and C4 hydrocarbyl ¢‏ لاب

   —_— 7 ٠ A —

   © بها استبدال اختياري بواسطة ‎hydroxy alkoxy Cia‏ ؛ ومجموعات ‎aryl‏ غير متجانس ‎١‏ بها خمسة ذرات تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة أو اثنتين مختارة من 17 و0 و8؛ ‎Y‏ حيث يتم اختياريا استبدال مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎A‏ الاستبدال ‎alkyl‏ من.

   ‎-٠١ ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية )3( حيث تكون !8 ليس بها استبدال أو تكون بها استبدال بواسطة عدد يصل إلى © مجموعات استبدال مختارة من :

   ‎hydroxy, ‏يرن‎ acyloxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, Cia ¥ hydrocarbyloxy and ‏ير‎ hydrocarbyl : . ‏من‎ alkoxy or hydroxy ‏به استبدال اختياري ب‎ ©

   ‎-١١ ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية )3( أو عنصر الحماية (١٠)؛‏ حيث تكون 8 ليس بها " استبدال أو تكون بها استبدال بواسطة صفر أو ‎١‏ أو ؟ أو ؟ أو ؛ مجموعات استبدال. ‎IY)‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية (١١)؛‏ حيث تكون !8 ليس بها استبدال أو تكون بها ‎Y‏ استبدال بواسطة صفر أو ‎١‏ أو ¥ أو 7 مجموعات استبدال ‎٠‏

   ‎-١7 ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية ‎(VY)‏ حيث تكون !8 ليس بها استبدال أو تكون بها ‎Y‏ استبدال بواسطة صفر أو ‎١‏ أو ؟ مجموعات استبدال.

   ‎8 ‏إلى )07( حيث تشتمل المجموعة‎ )١١( ‏مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من‎ -١4 ١ ّ : ‏على مجموعة استبدال واحدة أو مجموعثين مختارة من‎ Y .fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl and methoxy Y

   ‏الال

   - 72.8! — : ‏حيث تكون 8 عبارة عن مجموعة‎ o£) ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -١٠# ١

   .mono-chlorophenyl or dichlorophenyl Y ‎-١ ١‏ مركب ‎ll‏ لأي من عناصر الحماية ‎ALL‏ حيث يتم اختيار ‎rR?‏ من ‎hydrogen‏ و

   ‎.methyl Y¥‏ ‎: ‏حيث يتم اختيار 85 من‎ dill) ‏مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية‎ -١١7 ١ ‎hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, Y cyano, CFs, NH,, NHCOR® and NHCONHR™ ¥ ‏به استبدال اختياري بواسطة:‎ benzyl ‏أو‎ phenyl ‏عبارة عن‎ RY ‏؛ . حيث تكون‎ ‎hydroxy, ‏بر‎ acyloxy, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, ‏مر‎ 8 hydrocarbyloxy and ‏رن‎ hydrocarbyl 1 . hydroxy sl Crp alkoxy ‏بها استبدال اختياري بواسطة‎ V ‎82 ‏مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتم بصورة مستقلة اختيار‎ VA .methyl ‏و‎ hydrogen ‏من‎ RP, ١ hydrogen ‏تكون كلا 182 و83 عبارة عن‎ Cum ؛)١8( ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ ١١١ Nou ‏له وزن جزيئي أقل من‎ did) ‏لأي من عناصر الحماية‎ lh ‏مركب‎ -7٠١ ١ ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١٠7)؛ حيث يكون الوزن الجزيئي أقل من 15د.‎ -١١ ١ ‏لال‎

   ١. ‏مركب له الصيغة (1) يتم اختياره من المجموعة المكونة من:‎ -”7١ ١ 2-phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4 -yl)-pheny!]-ethylamine; Y 2-[4-(3,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -2-phenyl-ethylamine; ¥ 2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-ethylamine; : 3-phenyl-2-[3-(1H-pyrazol-4-yl) -phenyl]-propylamine; ° 3-phenyl-2-[4-(1H-pyrazol-4 -yl)-phenyl]-propylamine; 1 {3-(4-chloro-phenyl)-3-{4-(1H-pyrazo 1-4-y1)-phenyl]-propyl} -methyl-amine; 7 {3-(3,4-difluoro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propyl }-methyl-amine; A {3-(3-chloro-phenyl)-3-{4-(1H-pyrazo 1-4-y1)-phenyl]-propyl}-methyl-amine; 1 3-(4-chloro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-propylamine; Ve 3-(3,4-dichloro-phenyl)-3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine; ١ dimethyl-{3-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-3 -pyridin-2-yl-propyl}-amine; VY {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -dimethyl-amine; ‏ب‎ ‎{2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine; Vi {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine (R); Ve {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-ethyl}-methyl-amine (S); 1 {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl}-isopropyl-amine; VY dimethyl-{2-phenyl-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-amine; YA {2,2-bis-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl }-dimethyl-amine; V4 {2,2-bis-[4-(1H-pyrazol-4-yl) -phenyl]-ethyl}-methyl-amine; ve. 2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine (R); 7 ‏أي‎

   - ١١ - 2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethylamine (S); vy {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine; vy (2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -ethyl-amine; vi methyl-{2-(4-phenoxy-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -amine; ve {2-(4-methoxy-phenyl)-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -methyl-amine; | v1 methyl-{2- [4-(pyrazin-2 -yloxy)-phenyl]-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenylj-ethyl}- TY amine; YA methyl- {2-phenoxy-2-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethyl} -amine; v4 2-{(4-chloro-phenyl)-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-methoxy} -ethylamine; ve. methyl-{3-naphthalen-2-yl-3-[4-(1H-pyrazo 1-4-y1)-phenyl]-propyl ( -amine; 9 {3-(4-fluoro-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazo 1-4-y1)-phenyl]-propyl }-methyl-amine; vy 3-(4-phenoxy-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propylamine; | 7" {3-(3-chloro-phenoxy)-3-[4-(1H -pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -methyl-amine; vi methyl-{2-phenyl-2-[6-(1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3-yl}-ethyl} -amine; Yo {2-(4-fluoro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazol-4-yl) -phenyl]-ethyl}-methyl-amine; va {2-(3-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo [-4-yl)-phenyl]-ethyl }-methyl-amine; vv {2-(3-chloro-phenoxy)-2-[4-(1H-pyrazo I-4-y1)-phenyl]-ethyl}-methyl-amine; FA {2-(4-chloro-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-ethyl }-cycl opropylmethyl- v4 amine; te methyl-[2-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-2-(4 -pyridin-3-yl-phenyl)-ethyl]-amine; 23 4-{3-methylamino-1-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -phenol; ey YY én

   - ١٠١7 - 3-(4-methoxy-phenyl)-3-[4- (1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propylamine; ty {2-(4-chloro _sheny) -2-[4-(1H-pyrazol-4 -yl)-phenyl]-propyl} -methyl-amine; te 1 _(4-chloro-phenyl)-2-methylamino- 1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethanol; te 2-amino-1-(4-chloro-phenyl)-1-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethanol; 3 3-(3-chloro-phenyl)-3- [4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -propylamine; 3 2-methylamino-1 -(4-nitro-phenyl)- 1-[4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethanol; EA 2-(3-chloro-4 -methoxy-phenyl)-2-[4-(1H-pyrazo 1-4-y1)-phenyl]-ethylamine; £4 2-(4-chloro-phenyl)-2-fluoro-2- [4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethylamine; or 3-(3,4-dichloro-phenyl)-3-[6- (1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-3 -yl]-propylamine; 2 2-(4-chloro-3-fluoro-phenyl)-2-[4 -(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethylamine; oY 2-(3,4-dichloro-phenyl)-2- [4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethylamine; oY {2-(3-chloro-4 -methoxy-phenyl)-2-[{4-(1 H-pyrazol-4-yl)-phenyl] -ethyl}-methyl- ot amine; oo 3-(3-chloro-4 -methoxy-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazo 1-4-yl)-phenyl]-propylamine; on {3-(3-chloro-4-methoxy-phenyl)-3-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-propyl} -methyl- ad amine; oA and 81 -)4-3110:0- ‏معطم‎ (-0-4 -(1H-pyrazol -4-y1)-phenyl]-methylamine; Te ‏منها.‎ N ‏وأملاح وذوابات ومركبات صنوية وأكاسيد‎ 7١

   - Y\Y -

   Jie solvate ‏؟؟ - مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة في صورة ملح؛ أو ذوابة‎ ١

   N-oxide ‏أو 1 أو‎ hydrate Y

   ‎١‏ 74- مركب ‎lida‏ لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(TT)‏ حيث يتم استخدامه لتصنيع دواء

   ‎B ‏البروتيني‎ kinase ‏للوقاية أو العلاج لحالة مرضية أو حالة مرضية يساهم فيها إنزيم‎ Y

   ‎١‏ ©؟- استخدام مركب كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YT)‏ في تصنيع ‎el XY‏ للوقاية أو العلاج لحالة مرضية أو ‎Alls‏ يساهم ‎led‏ إنزيم ‎B ibs dlkinase‏

   ‎-7١ ١‏ استخدام مركب كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YY)‏ في تصنيع ‎Y‏ دواء للوقاية أو العلاج لحالة مرضية أو ‎dlls‏ تشتمل على أو ‎Lan‏ عن نمو خلوي غير " عادي في ‎WA‏ كائن تديي عن طريق تثبيط نشاط ‎PKB‏

   ‎١‏ 77- استخدام مركب كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YY)‏ في تصنيع دواء لتثبيط إنزيم ‎kinase‏ البروتيني ‎B‏ ‎١‏ 78- استخدام مركب كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YY)‏ في تصنيع ‎Y‏ دواء لتعديل ‎Adee‏ خلوية بواسطة تثبيط نشاط إنزيم ‎kinase‏ البروتيني ‎B‏ ‎١‏ ؟7- استخدام مركب كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YF)‏ في تصنيع ؟ _دواء لعلاج اضطراب مناعي في كائن ثديي عن طريق تثبيط نشاط ‎PKB‏

   ‏6 الال

   ‎١ -‏ - ‎-*٠١ ١‏ مركب ‎lida‏ لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YT)‏ للاستخدام في الوقاية أو العلاج "ا لحالة مرضية أو ‎Als‏ يساهم ‎Leb‏ إنزيم ‎kinase‏ البروتيني م . ‎-©١ ١‏ استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (77) لتصنيع دواء + في ‎Y‏ تصنيع دواء للوقاية أو العلاج لحالة مرضية أو ‎Alla‏ يساهم ‎led‏ إنزيم ‎A ibs kinase‏ ‎١‏ 7©#- استخدام مركب له الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YF)‏ لتصنيع " دواء للوقاية من أو علاج حالة مرضية أو حالة تنشأ من نمو غير طبيعي للخلايا. ‎7*١‏ استخدام مركب له الصيغة )( طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )17( لتصنيع ‎Y‏ دواء للوقاية أو العلاج من مرض يحدث بسبب اضطراب في تكاثر خلايا أو موت خلايا أو ‎Y‏ تمييز خلايا. ‎—¥E ١‏ استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YF)‏ لتصنيع دواء لعلاج ‎pay VY‏ أو حالة تشتمل على أو ‎Lan‏ عن نمو غير طبيعي للخلايا في ‎GIS‏ ثديي؛ وذلك عن ¥ طريق تثبيط ‎PKB‏ ‎١‏ **- استخدام مركب ‎lid‏ لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YY)‏ لتصنيع دواء لتثبيط " إنزيم ‎kinase‏ البروتيني ‎A‏ ‎-©١ ١‏ استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية )1( إلى )17( لتصنيع دواء لتعديل ‎Y‏ عملية خلوية بواسطة تثبيط نشاط إتزيم ‎kinase‏ البروتيني ‎A‏

   ‎X \ o —‏ — ‎١‏ 7©- استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(TF)‏ لتصنيع دواء لعلاج ‎١"‏ اضطراب مناعي ‎immune disorder‏ في كائن تديي. ‎١‏ - استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ) ‎١‏ إلى ‎Y)‏ ْ( لتصنيع دواء لإحداث أ موت خلوي في خلايا سرطان . ‎SFE‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب جديد طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(YF) Y‏ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎١‏ 46- مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى )17( للاستخدام في العلاج. ‎١‏ ١؛-‏ عملية لتحضير مركب له الصيغة () طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎Y‏ ) \ ( إلى 9 أ ( ¢ حيث تشتمل العملية على : " )( تفاعل مركب له الصيغة ‎(X)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XT)‏ أو مشتق مخمي عند الطرف ‎N ¢‏ منه: ‎R 7‏ ‎A —N He R®‏ اج 7 3 ‎EN / °‏ ‎N—N‏ ‎H XD)‏ ® * > احيث تكون ‎A‏ و8 ولا إلى 87 كما هي معينة في أي من عناصر الحماية ‎dd)‏ ويتم » - اختيار إحدى المجموعات ‎X‏ و7 من : م ‎chlorine, bromine, iodine and trifluoromethanesulphonate‏ وتكون ‎(saa)‏ المجموعات ‎YX 4‏ الأخرى عبارة عن وحدة بنائية ل ‎«boronate ester‏ أو ‎boronic acid‏ ؛ في وجود ‎٠‏ محفز ‎palladium‏ وقاعدة؛ و

   ‎1١71 -‏ - ‎١١‏ (ب) ‎and)‏ الاختزالية ‎reductive amination‏ لمركب له الصيغة (70471)ل): 1 ‎pCO 5‏ 4 ‎E‏ ‎SS R®‏ ‎VY‏ / ‎N—N‏ ‎H (XXXVI)‏ 0 باستخدام ‎HNR’R?‏ في وجود عامل اختزال ‎reducing agent‏ ¢ واختيارياً + (ج) تحويل أحد مركبات الصيغة () إلى مركب آخر له الصيغة (0. ‎—£Y ١‏ عملية طبقاً لعنصر الحماية )£1( الخيار (أ) حيث يتم تحضير مركب الصيغة 00 ‎Y‏ بواسطة تفاعل مركب له الصيغة 300.]: 0

   ‎HO. _N_ 3‏ ٍ نل ‎v‏ ‎X (LXX)‏ ¢ مع مركب له الصيغة ‎RYH‏ تحت ظروف ألكلة ‎Friedel Crafts‏ على سبيل المثال في وجود هت ‎halide aluminium‏ . الا 7