CN1922148B - 作为蛋白激酶调节剂的吡唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有蛋白激酶B抑制活性的式(I)化合物：其中A是含有1至7个碳原子的饱和烃连接基团，该连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大5个原子的链长、和在E与NR²R³之间延伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的一个碳原子可以任选被氧或氮原子取代；并且其中连接基团A的碳原子可以任选地带有一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，条件是当羟基存在时，其不位于相对于NR²R³基团的α碳原子上，和条件是当氧代存在时，其位于相对于NR²R³基团的α碳原子上；E是单环或双环碳环或杂环基团；R¹是芳基或杂芳基；R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求所定义。还提供了含有该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法和其作为抗癌剂的用途。

Description

作为蛋白激酶调节剂的吡唑衍生物

本发明涉及含有吡唑的芳基-和杂芳基-烷基胺化合物，其可以抑制或调节蛋白激酶B(PKB)和蛋白激酶A(PKA)的活性，涉及该化合物在治疗或预防由PKB和PKA介导的疾病状态或病症中的用途，和涉及具有PKB和PKA抑制或调节活性的新化合物。还提供了含有该化合物的药物组合物和新的化学中间体。

发明背景

蛋白质激酶组成了结构上相关酶的大家族，这种酶负责控制细胞内的多种信号转导过程(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The ProteinKinase Facts Book.I and II，Academic Press，San Diego，CA)。激酶可以按照它们所磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸，蛋白质-丝氨酸/苏氨酸，脂类，等等)而将其分类到各个家族中。一般相应于这些激酶家族中的每个的序列基元已经得到了鉴定(例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles，等人Cell，70：419-429(1992)；Kunz，等人Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos，等人EMBO J.，13：2352-2361(1994))。

蛋白质激酶可以以其调节机理为特征。这些机理包括，例如，自身磷酸化，通过其它激酶的转磷酸化作用，蛋白-蛋白相互作用，蛋白质-脂类相互作用，和蛋白质-多核苷酸相互作用。单一蛋白激酶可以通过一个以上的机理进行调节。

通过向目标蛋白质中加入磷酸基，激酶调节许多不同的细胞过程，包括但不限于：增殖，分化，细胞凋亡，运动性，转录，转译及其它信号过程。这些磷酸化作用充当了分子的开关，可以调节或控制靶蛋白生物学功能。目标蛋白的磷酸化作用出现在对于各种胞外信号(激素，神经递质，生长和分化因子，等等)、细胞周期活动、环境或营养应激等等的响应中。合适的蛋白激酶在信号路径中起作用，以使例如代谢性酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白质、离子通道或泵或转录因子活化或失活(或者直接或者间接)。由于缺乏蛋白质磷酸化的控制而产生的非受控信号与许多疾病有牵连，包括例如炎症，癌症，过敏/哮喘，免疫系统的疾病和病症，中枢神经系统的疾病和病症和血管生成。

细胞凋亡或编程性细胞死亡是重要的生理过程，其将生物体不再需要的细胞除去。在允许非坏死受控分裂的胚胎的生长发育初期，该过程是重要的，其可以除去和回收细胞组分。在保持生长细胞群体的染色体和基因组的完整性方面，通过细胞凋亡除去的细胞也很重要。在细胞生长周期中，有若干已知的检验点，在此可以仔细监测DNA损伤和基因组完整性。在这种检验点处，对于异常的检测敏感性可以延滞这种细胞的繁殖并引发修复过程。如果损伤或异常不能被修复，则细胞凋亡由损伤细胞引发，以免传播错误和偏差。癌细胞在它们的染色体DNA中不断地包含许多突变、偏差或重排。在很大程度上人们相信，这种现象会部分地出现，因为大多数肿瘤在一或多种引发细胞凋亡过程的程序中具有缺陷。正常控制机理不能杀死癌细胞，并且染色体或DNA编码错误继续蔓延。因此，恢复这些前-凋亡信号或抑制不受控的生存信号是治疗癌症的诱人方法。

尤其包含酶磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1和PKB的信号转导途径，长期以来，已经知道其在许多细胞中介导细胞凋亡或生存反应的增加的耐受性。大量数据表明，这种路径是许多抑制细胞凋亡的生长因子所使用的重要生存路径。酶PI3K由许多繁殖和生存因子例如EGF、PDGF并通过产生磷脂酰肌醇而活化，引发激活下游信号活动，包括激酶PDK1和蛋白激酶B(PKB)的活化，亦称Akt。这在宿主组织中也是成立的，例如在血管内皮细胞以及肿瘤形成中。PKB是由激酶域与N-末端pH值域和C-末端调节域一起构成的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。酶PKB本身在Thr308被PDK1和在Ser473上被尚未经确认的激酶磷酸化。全部激活作用需要在两个位置的磷酸化作用，同时将酶固定至可给底物提供最佳接触的类脂膜的胞质表面需要PIP3和pH值域之间的结合。

活化的PKB随后将促进整个存活响应的大范围的底物磷酸化。虽然我们不能确定我们是否了解所有负责调节PKB依赖性存活响应的因子，但我们认为一些重要的活动是前凋亡因子BAD和caspase 9的磷酸化作用和灭活作用、导致它们从细胞核除去的Forkhead转录因子例如FKHR的磷酸化作用、和由级联中的上流激酶的磷酸化作用所产生的NfkappaB路径的激活作用。

除PKB路径的抗凋亡和前存活效应之外，该酶也在促进细胞增殖中起重要作用。这种效应可能再次通过若干活动介导，其中一些被认为是p^21Cip1/WAF1的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的磷酸化作用和灭活作用，以及mTOR的磷酸化和激活作用，mTOR是控制细胞生长的若干方面的激酶。

可以将聚磷脂酰肌醇脱去磷酸并失活的磷酸酶PTEN是关键的肿瘤抑制蛋白，其通常起到控制PI3K/PKB存活路径的作用。PI3K/PKB路径在致肿瘤性中的重要性，可以由PTEN是人类肿瘤中最常见的突变靶点之一的观察结果来判断，已经在～50％或更多的黑素瘤中发现了这种磷酸酶中的突变(Guldberg等人1997，Cancer Research 57，3660-3663)，并且在晚期前列腺癌症中已经发现(Cairns等人1997Cancer Research 57，4997)。这些观察结果及其它观察结果表示，许多肿瘤类型取决于用于生长和存活的增加的PKB活性，并且对于合适的PKB抑制剂会治疗性地响应。

有3种密切相关的PKB异构型，称为α、β和γ，其遗传学研究表示其具有不同但交迭的功能。证据显示，它们可以在癌症中独立地起作用。例如已经发现PKB β在10-40％的卵巢和胰腺癌中过度表达或活性化(Bellacosa等人1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng等人1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan等人2000，Oncogene 19，2324-2330)，PKB α在人类的胃、前列腺和乳腺癌中得到增强(Staal 1987，PNAS84，5034-5037；Sun等人200I，Am.J.Pathol.159，431-437)并且在甾体不依赖性的乳房和前列腺细胞系中PKB γ的活性增加(Nakatani等人1999，J.Biol.Chem.274，21528-21532)。

PKB路径也在正常组织的发育和存活中起作用，并可以在正常生理学期间得到调节，以控制细胞和组织功能。由此，与不合需要的正常细胞和组织的增殖和存活有关的病症，也可以从PKB抑制剂的治疗中获得治疗益处。这种病症的例子是与引起延伸或向上调节免疫反应的细胞群体的持续扩展和存活有关的免疫细胞病症。例如，对于同源抗原或生长因子例如白细胞介素-2的T和B淋巴细胞响应，可以活化PI3K/PKB路径，并在免疫反应期间负责保持抗原特异淋巴细胞纯系的存活。在其中胸腺依赖性细胞及其它免疫细胞对不适当的自身或异质抗原作出反应、或其中其它异常引起延伸活性的条件下，PKB路径可以有助于阻止正常机理的重要存活信号，利用其可以通过活性化细胞群体的细胞凋亡来终止免疫反应。有大量证据说明，在自身免疫病症例如多发性硬化症和关节炎中，对自体抗原作出反应的淋巴细胞群得到了扩展。对于异质抗原不适当响应的淋巴细胞群的扩展，是另一类病症例如过敏性反应和哮喘的特性。总之，抑制PKB可以对于免疫病症提供有益的治疗。

PKB可以起作用的正常细胞的不适当扩展、发育、增殖、增生和存活的其它例子包括但不局限于动脉粥样硬化、心肌病症和肾小球肾炎。

除在细胞生长和存活中的作用之外，PKB路径在通过胰岛素进行的葡萄糖代谢作用的控制方面也起作用。由缺乏PKB的α和β异构型的小鼠所得到的证据提出，这种活动是通过β异构型介导的。因此，PKB活性的调节剂在其中具有葡萄糖代谢和能量贮存的机能障碍的疾病例如糖尿病、代谢疾病和肥胖症中也可以发现应用性。

环状AMP-依赖性蛋白激酶(PKA)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其可以磷酸化许多底物，并包含于许多细胞代谢过程的调节中，包括细胞生长、细胞分化、离子-通道传导、基因转录和神经递质的突触释放。在其非活性的形式中，PKA全酶是包括两个调节亚基和两个催化亚基的四聚物。

PKA在G蛋白介导的信号转导活动和它们调节的细胞过程之间充当连结物。激素配体例如胰高血糖素与横跨膜受体的结合，活化了受体-偶合的G蛋白(GTP-结合并水解蛋白)。当活化时，G蛋白的α亚基解离，与腺苷酸环化酶结合并将其活化，其随后将ATP转化为环式-AMP(cAMP)。然后，由此产生的cAMP与引起有关催化亚基解离的PKA的调节亚基结合。PKA的催化亚基，当与调节亚基结合时，其是非活性的，当解离并参加其它调节蛋白质的磷酸化作用时，其变得具有活性。

例如，PKA的催化亚基将磷酸化酶激酶磷酸化，磷酸化酶激酶与磷酸化酶的磷酸化有关，该酶负责分解糖原以释放葡萄糖。PKA也通过使糖原合酶磷酸化和失活而涉及葡萄糖水平的调节。因此，PKA活性的调节剂(该调节剂可以增减PKA活性)可以用于治疗或控制疾病，这种疾病具有葡萄糖代谢和能量贮存的机能障碍，例如糖尿病、代谢疾病和肥胖症。

也已经确定PKA是T细胞活性的灵敏抑制剂。以HIV-感染患者的T细胞为基础，Anndahl等人已经研究了PKA类型I在HIV-引起的T细胞机能障碍中的可能作用，增加了cAMP的水平，并且对通过cAMP类似物的抑制比正常T细胞更敏感。根据它们的研究，它们推断，增加PKA类型I的活性可以在HIV感染中有助于渐进性T细胞机能障碍，而且PKA类型I可因此是用于免疫调节治疗的潜在靶标。-Aandahl，E.M.，Aukrust，P.，

B.S.，Miiller，F，，FrΦland，S.S.，Hansson，V.，Taskén，K.Protein kinase A type I antagonist restoresimmune responses of T cells from HIV-infected patients.FASEB J.12，855-862(1998)。

也已经认识到，在PKA的调节亚基中的突变可以引起内分泌组织中的高度活性化。

由于PKA作为细胞调节信使的多样性和重要性，cAMP的异常反应可以引起各种人类疾病，例如不规则的细胞生长和增殖(Stratakis，C.A.；Cho-Chung，Y.S.；Protein Kinase A and human diseases.TrendsEndrocri.Metab.2002，13，50-52)。在各种人类癌细胞中已经观察到PKA的过度表达，包括人类卵巢、乳房和结肠患者的癌细胞。PKA的抑制将因此是治疗癌症的方法。(Li，Q.；Zhu，G-D.；Current Topics inMedicinal Chemistry，2002，2，939-971)。

对于PKA在人类疾病中的作用的综述，参见例如，Protein KinaseA and Human Disease，Constantine A.Stratakis编，Annals of the NewYork Academy of Sciences，968卷，2002，ISBN 1-57331-412-9。

已经公开了几类具有PKA和PKB抑制活性的化合物。

例如，在WO01/91754(Yissum)中公开了一类具有PKB抑制活性的异喹啉基-磺酰氨基-二胺。

WOO/07996(Chiron)公开了具有雌激素受体激动剂活性的取代的吡唑。该化合物被描述为可特别用于治疗或预防雌激素-受体介导的乳腺癌。PKB抑制活性没有公开。

WO 00/31063(Searle)公开了取代的吡唑化合物作为p38激酶抑制剂。

WO01/32653(Cephalon)公开了一类吡唑啉酮激酶抑制剂。WO03/059884(X-Ceptor Therapeutics)公开了N-取代的吡啶化合物作为核受体调节剂。

WO03/068230(Pharmacia)公开了取代的吡啶酮作为p38MAP激酶调节剂。

WO 00/66562(Dr Reddy′s Research Foundation)公开了一类用作消炎药的1-苯基-取代的吡唑。2-苯基被含有硫的取代基如磺酰胺基或磺酰基所取代。

发明概述

本发明提供了具有蛋白激酶B(PKB)和蛋白A(PKA)抑制或调节活性的化合物，和预计将其用于预防或治疗PKB或PKA介导的疾病状态或病症。

在第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物：

或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物；

其中A是饱和烃连接基团，含有1至7个碳原子，该连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大5个原子的链长、和在E与NR²R³之间延伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的一个碳原子可以任选被氧或氮原子取代；并且其中连接基团A的碳原子可以任选地带有一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，条件是当羟基存在时，其不位于相对于NR²R³基团的α碳原子上，和条件是当氧代存在时，其位于相对于NR²R³基团的α碳原子上；

E是单环或双环碳环或杂环基团；

R¹是芳基或杂芳基；

R²和R³独立地选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基部分任选被一或多个选自下面的取代基取代：氟，羟基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基和甲氧基；

或R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑基和饱和单环杂环基团的环状基团，饱和单环杂环基团具有4-7个环成员、并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；

或R²和R³中的一个与它们所连接的氮原子和连接基团A的一个或多个原子一起形成饱和单环杂环基团，饱和单环杂环基团具有4-7个环成员、并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；

或NR²R³与它所连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；

R⁴选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、C_1-5饱和烃基氧基、氰基和CF₃；和；

R⁵选自氢，卤素，C_1-5饱和烃基，C_1-5饱和烃基氧基，氰基，CONH₂，CONHR⁹，CF₃，NH₂，NHCOR⁹或NHCONHR⁹；

R⁹是基团R^9a或(CH₂)R^9a，其中R^9a是单环或双环基团，其可以是碳环或杂环；

碳环基团或杂环基团R^9a任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，单或二-C_1-4烃基氨基；基团R^a-R^b，其中R^a是键，O，CO，X¹C(X²)，C(X²)X¹，X¹C(X²)X¹，S，SO，SO₂，NR^c，SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^b选自氢、具有3至12个环成员的杂环基团、和任选被一个或多个选自下列取代基取代的C_1-8烃基：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，并且其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可以任选被下列取代：O，S，SO，SO₂，NR^c，X¹C(X²)，C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹；

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹是O，S或NR^c且X²是＝O，＝S或＝NR^c。

本发明也提供了式(Ia)的化合物：

或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物；

其中A是饱和烃连接基团，含有1至7个碳原子，该连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大5个原子的链长、和在E与NR²R³之间延伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的一个碳原子可以任选被氧或氮原子取代；并且其中连接基团A的碳原子可以任选地带有一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，条件是当羟基存在时，其不位于相对于NR²R³基团的α碳原子上，和条件是当氧代存在时，其位于相对于NR²R³基团的α碳原子上；

E是单环或双环碳环或杂环基团；

R¹是芳基或杂芳基；

R²和R³独立地选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基；

或R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环杂环基团，该饱和单环杂环基团具有4-7个环成员、并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；

或R²和R³中的一个与它们所连接的氮原子和连接基团A的一个或多个原子一起形成饱和单环杂环基团，饱和单环杂环基团具有4-7个环成员、并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；

或NR²R³与它所连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；

R⁴选自氢，卤素，C_1-5饱和烃基，氰基和CF₃；和

R⁵选自氢，卤素，C_1-5饱和烃基，氰基，CONH₂，CONHR⁹，CF₃，NH₂，NHCOR⁹或NHCONHR⁹；

R⁹是各自任选被一个或多个选自下列取代基取代的苯基或苄基：卤素，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，单或二-C_1-4烃基氨基；基团R^a-R^b，其中R^a是键，O，CO，X¹C(X²)，C(X²)X¹，X¹C(X²)X¹，S，SO，SO₂，NR^c，SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^b选自氢、具有3至12个环成员的杂环基团、和任选被一个或多个选自下列取代基取代的C_1-8烃基：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，并且其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可以任选被下列取代：O，S，SO，SO₂，NR^c，X¹C(X²)，C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹；

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹是O，S或NR^c且X²是＝O，＝S或＝NR^c.

还提供了通式(Ib)的化合物：

或其盐、溶剂化物、互变异构体或N-氧化物；

其中A是饱和烃连接基团，含有1至7个碳原子，该连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大5个原子的链长、和在E与NR²R³之间延伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的一个碳原子可以任选被氧或氮原子取代；并且其中连接基团A的碳原子可以任选地带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，条件是羟基不位于相对于NR²R³基团的α碳原子上；

E是单环或双环碳环或杂环基团；

R¹是芳基或杂芳基；

R²和R³独立地选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基；

或R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成饱和单环杂环基团，饱和单环杂环基团具有4-7个环成员、并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；

或R²和R³中的一个与它们所连接的氮原子和连接基团A的一个或多个原子一起形成饱和单环杂环基团，饱和单环杂环基团具有4-7个环成员、并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；

或NR²R³与它所连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；

R⁴选自氢，卤素，C_1-5饱和烃基，氰基和CF₃；和

R⁵选自氢，卤素，C_1-5饱和烃基，氰基，CONH₂，CF₃，NH₂，NHCOR⁹或NHCONHR⁹；

R⁹是各自任选被一个或多个选自下列取代基取代的苯基或苄基：卤素，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，单或二-C_1-4烃基氨基；基团R^a-R^b，其中R^a是键，O，CO，X¹C(X²)，C(X²)X¹，X¹C(X²)X¹，S，SO，SO₂，NR^c，SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^b选自氢、具有3至12个环成员的杂环基团、和任选被一个或多个选自下列取代基取代的C_1-8烃基：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单或二-C_1-4烃基氨基、具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，并且其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可以任选被下列取代：O，S，SO，SO²，NR^c，X¹C(X²)，C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹；

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹是O，S或NR^c且X²是＝O，＝S或＝NR^c。

本发明进一步提供：

本文定义的式(II)、(III)、(IV)、(V)本身或任何其它亚组的化合物或式(I)的实施方案。

本文所定义的、用于预防或治疗蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物。

本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物用于制备预防或治疗蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的药物的用途。

预防或治疗蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括给予需要的患者本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物。

治疗哺乳动物中包含或由异常细胞生长或异常延滞的细胞死亡引起的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制蛋白激酶B活性的量给予哺乳动物本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物。

抑制蛋白激酶B的方法，该方法包括将激酶与本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的激酶-抑制化合物接触。

使用本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组化合物、通过抑制蛋白激酶B的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。

本文所定义的、用于预防或治疗蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组或实施方案的化合物。

本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组或实施方案的化合物用于制备预防或治疗蛋白激酶A所介导疾病状态或病症的药物的用途。

预防或治疗蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括给予需要的患者本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组或实施方案的化合物。

治疗哺乳动物中包含或由异常细胞生长或异常延滞的细胞死亡引起的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制蛋白激酶A活性的量给予哺乳动物本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组或实施方案的化合物。

抑制蛋白激酶A的方法，该方法包括将激酶与本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组或实施方案的激酶-抑制化合物接触。

使用本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组或实施方案的化合物、通过抑制蛋白激酶A的活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。

本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物用于制备预防或治疗由异常细胞繁殖或异常延滞的细胞死亡引起的疾病状态或病症的药物的用途。

治疗哺乳动物中包含或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，该方法包括以有效抑制异常细胞生长或异常延滞的细胞死亡的量给予哺乳动物本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物。

减轻或减少哺乳动物中包含或由异常细胞生长或异常延滞的细胞死亡引起的疾病或病症发生率的方法，该方法包括以有效抑制异常细胞生长的量给予哺乳动物本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物。

药物组合物，包括本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的新化合物和药学可接受的载体。

本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物在医药中的用途。

本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物用于制备预防或治疗本文所公开疾病状态或病症中的任一项的药物的用途。

用于治疗或预防本文公开的疾病状态或病症中的任一项的方法，该方法包括给予患者(例如需要其的患者)本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物(例如治疗有效量)。

用于缓和或减少本文公开的疾病状态或病症发病率的方法，该方法包括给予患者(例如需要其的患者)本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物(例如治疗有效量)。

用于诊断和治疗蛋白激酶B所介导疾病状态或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者，以确定是否患者患有或可能患有的疾病或病症是用针对蛋白激酶B具有活性的化合物容易治疗的疾病或病症；和(ii)对于其中表明患者患有的疾病或病症是易受影响的，而后给予患者本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物。

本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组的化合物用于制备预防或治疗患者中的疾病状态或病症的药物的用途，该患者已经经过筛选，并且确定为患有、或处于患有疾病或病症的危险之中，这种疾病或病症容易用针对蛋白激酶B具有活性的化合物进行治疗。

用于诊断和治疗蛋白激酶A所介导疾病状态或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者，以确定是否患者患有或可能患有的疾病或病症是用针对蛋白激酶A具有活性的化合物容易治疗的疾病或病症；和(ii)对于其中表明患者患有的疾病或病症是易受影响的，而后给予患者本文定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组或实施方案的化合物。

本文所定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亚组或实施方案的化合物用于制备预防或治疗患者中的疾病状态或病症的药物的用途，该患者已经经过筛选，并且确定为患有、或处于患有疾病或病症的危险之中，这种疾病或病症容易用针对蛋白激酶A具有活性的化合物进行治疗。

一般的优选和定义

下面一般的优选和定义将应用于每个部分A、E和R¹至R⁵和R⁹和任一亚定义、亚组或其实施方案，除非上下文另外表明。

本文中任何地方参照式(I)，将被认为参照式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)和在式(I)内的化合物的任一其它亚组，除非上下文另有要求。

对于本文中使用的“碳环”和“杂环”基团，除非上下文另外表明，包括芳香和非芳香环系统两者。通常，这种基团可以是单环或双环，并可以含有例如3至12个环成员，更通常含有5至10个环成员。单环基团的例子是含有3、4、5、6、7和8个环成员的基团，更通常含有3至7个，优选5或6个环成员。双环基团的例子是含有8、9、10、11和12个环成员的基团，且更通常含有9或10个环成员。

碳环或杂环基团可以是具有5至12个环成员的芳基或杂芳基，更通常具有5至10个环成员。本文中使用的术语“芳基”是指具有芳香性的碳环基团，本文中使用的术语“杂芳基”表示具有芳香性的杂环基团。术语“芳基”和“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环是非芳香的，条件是至少一个环是芳香的。在这种多环体系中，基团可以通过芳香环连接，或通过非芳香环连接。芳基或杂芳基可以是单环或双环基团，并可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，例如被一个或多个本文定义的基团R¹⁰取代。

术语非芳香基包括没有芳香性的不饱和环系、部分饱和与完全饱和的碳环和杂环系统。术语“不饱和”与“部分饱和”涉及环，其中环结构含有共享一个以上价键的原子，即该环含有至少一个多重键，例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和”是指其中环原子之间没有多重键的环。饱和碳环基团包括下面定义的环烷基。部分饱和碳环基团包括下面定义的环烯基，例如环戊烯基，环庚烯基和环辛烯基。

杂芳基的例子是含有五至十二个环成员、且更通常含有五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如五元或六元单环或双环结构，由稠合的五和六元环或两个稠合的六元环形成。每个环可以含有至多约四个杂原子，杂原子典型地选自氮、硫和氧。典型地，杂芳基环含有至多3个杂原子，更通常含有至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常存在于杂芳基碱性氮原子的数目，包括环的任何氨基取代基，将少于五个。

五元杂芳基的例子包括但不局限于：吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，呋咱，噁唑，噁二唑，噁三唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，吡唑，三唑和四唑基团。

六元杂芳基的例子包括但不局限于：吡啶，吡嗪，哒嗪，嘧啶和三嗪。

双环杂芳基可以是例如选自下列的基团：

a)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；

b)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；

c)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；

d)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；

e)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；

f)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；

g)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；

h)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；

i)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；

j)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；

k)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；

l)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；

m)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；

n)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；

o)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环己基环；和

p)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环戊基环。

含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的例子包括但不局限于：苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，苯并异噻唑，异苯并呋喃，吲哚，异吲哚，茚嗪，二氢吲哚，异二氢吲哚，嘌呤(例如，腺嘌呤，鸟嘌呤)，吲唑，苯并二氧杂环戊二烯和吡唑并吡啶基团。

含有两个稠合六元环的双环杂芳基的例子包括但不局限于：喹啉，异喹啉，色满，硫代色满，苯并吡喃，异苯并吡喃，色满，异色满，苯并二噁烷，喹嗪，苯并噁嗪，苯并二嗪，吡啶并吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，酞嗪，萘啶和蝶啶基团。

含有芳香环和非芳香环的多环芳基和杂芳基的例子包括：四氢萘，四氢异喹啉，四氢喹啉，dihydrobenzthiene，二氢苯并呋喃，2，3-二氢-苯并[1，4]二喔星(dioxine)，苯并[1，3]二氧杂环戊烯，4，5，6，7-四氢苯并呋喃，二氢吲哚和茚满基团。

碳环芳基的例子包括苯基，萘基，茚基，和四氢萘基。

非芳香杂环基团的例子是具有3至12个环成员、更通常具有5至10个环成员的基团。例如，这种基团可以是单环或双环的，并且典型地具有1至5个杂原子环成员(更通常具有1、2、3或4个杂原子环成员)，通常选自氮、氧和硫。

杂环基团可以含有例如环醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环状硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环状砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺胺和其组合(例如硫吗啉)。非芳香杂环基团的其它例子包括环酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)和环状酯部分(例如在丁内酯中)。

单环的非芳香杂环基团的例子包括5-、6-和7-元单环的杂环基团。具体的例子包括吗啉，硫吗啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)，哌啶(例如1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基和4-哌啶基)，N-烷基哌啶例如N-甲基哌啶，哌啶酮，吡咯烷(例如1-吡咯烷基，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，吡咯烷酮，氮杂环丁烷，吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)，二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃，二氢噻唑，四氢呋喃，四氢噻吩，二噁烷，四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)，咪唑啉，咪唑烷酮，噁唑啉，噻唑啉，2-吡唑啉，吡唑烷，哌嗪酮，哌嗪，和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪和N-异丙基哌嗪。

单环的非芳香杂环基团的一个亚组包括：吗啉，哌啶(例如1-哌啶基，2-哌啶基3-哌啶基和4-哌啶基)，哌啶酮，吡咯烷(例如1-吡咯烷基，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，吡咯烷酮，吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)，二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃，二氢噻唑，四氢呋喃，四氢噻吩，二噁烷，四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)，咪唑啉，咪唑烷酮，噁唑啉，噻唑啉，2-吡唑啉，吡唑烷，哌嗪酮，哌嗪，和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。通常，优选的非芳香杂环基团包括哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷，吗啉，哌嗪和N-烷基哌嗪。同样形成优选非芳香杂环基团的上述基团一部分的非芳香杂环基团的进一步具体例子是氮杂环丁烷。

非芳香碳环基团的例子包括环烷烃基团例如环己基和环戊基，环烯基例如环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基，以及环已二烯基，环辛四烯，四氢萘基和十氢化萘基。

在此说明书中的每个碳环和杂环基团的定义可以任选地排除以下部分的任一项或两种或多种的任何组合：

-取代或未取代的吡啶酮环；

-取代或未取代的吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮；

-取代或未取代的吡唑啉酮。

对于本文所提及的碳环和杂环基团，除非上下文另外指明，其是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基团R¹⁰取代：卤素，羟基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，单或二-C_1-4烃基氨基，具有3至12个环成员的碳环和杂环基团；基团R^a-R^b，其中R^a是键，O，CO，X¹C(X²)，C(X²)X¹，X¹C(X²)X¹，S，SO，SO₂，NR^c，SO₂NR^c或NR^cSO₂；R^b选自氢，具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，和任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C_1-8烃基：羟基，氧代，卤素，氰基，硝基，羧基，氨基，单或二-C_1-4烃基氨基，具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，且其中C_1-8烃基的一个或多个碳原子可以任选被下列取代：O，S，SO，SO₂，NR^c，X¹C(X²)，C(X²)X¹或X¹C(X²)X¹；

R^c选自氢和C_1-4烃基；和

X¹是O，S或NR^c且X²是＝O，＝S或＝NR^c。

其中取代基团R¹⁰包含或包括碳环或杂环基团，所述碳环或杂环基团可以是未取代的或可以本身被一个或多个进一步的取代基团R¹⁰取代。在式(I)化合物的一个亚组中，这种进一步的取代基团R¹⁰可以包括碳环或杂环基团，其本身一般不被进一步取代。在式(I)化合物的另一个亚组中，所述进一步的取代基不包括碳环或杂环基团，但另外选自上列R¹⁰定义中的基团。

可以选择取代基R¹⁰，这样就可以使它们含有至多20个非氢原子，例如，至多15个非氢原子，例如至多12或10或9或8或7或6或5个非氢原子。

对于在相邻环原子上具有一对取代基的碳环和杂环基团，两个取代基可以连接，以便形成环状基团。例如，在环的相邻碳原子上的相邻取代基对可以通过一个或多个杂原子和任选被取代的亚烷基连接，形成稠合的氧杂-、二氧杂、氮杂-、二氮杂-或氧杂-氮杂-环烷基。

这种连接的取代基团的例子包括：

卤素取代基的例子包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。

在上面式(I)化合物的定义和下文中使用的术语“烃基”是通称，包括脂族、脂环族和芳香基团，具有全碳骨架，除非另有说明。在某些情况下，本文中定义的、组成碳骨架的一个或多个碳原子可以被特定原子或原子组取代。烃基的例子包括烷基，环烷基，环烯基，碳环芳基，烯基，炔基，环烷基烷基，环烯基烷基，和碳环芳烷基，芳烯基和芳炔基。这种基团可以是未取代的，或可以被一个或多个本文定义的取代基取代。下面表达的例子和优选适用于每个在式(I)化合物的取代基的各种定义中提到的烃基取代基或含有烃基的取代基团，除非上下文另外指明。

一般举例来说，烃基可以具有至多八个碳原子，除非上下文另外需要。在具有1至8个碳原子的烃基亚组内，具体的例子是C_1-6烃基，例如C_1-4烃基(例如C_1-3烃基或C_1-2烃基)，特别的例子是选自下列数值中的个体数值或组合：C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇和C₈烃基。

术语“烷基”包括直链和支链烷基两种。烷基的例子包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，和正己基和其异构体。在具有1至8个碳原子的烷基亚组内，具体的例子是C_1-6烷基，例如C_1-4烷基(例如C_1-3烷基或C_1-2烷基)。

环烷基的例子是衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷的那些基团。在环烷基的亚组内，环烷基具有3至8个碳原子，具体的例子是C_3-6环烷基。

烯基的例子包括但不局限于，乙烯基(乙烯基)，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，异丙烯基，丁烯基，丁-1，4-二烯基，戊烯基，和己烯基。在烯基的亚组内，烯基具有2至8个碳原子，具体的例子是C_2-6烯基，例如C_2-4烯基。

环烯基的例子包括但不局限于，环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基和环己烯基。在环烯基的亚组内，环烯基具有3至8个碳原子，具体的例子是C_3-6环烯基。

炔基的例子包括但不局限于，乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2至8个碳原子的炔基的亚组内，具体的例子是C_2-6炔基，例如C_2-4炔基。

碳环芳基的例子包括取代的和未取代的苯基、萘基、茚满和茚基团。

环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基的例子包括苯乙基，苄基，苯乙烯基，苯基乙炔基，环己基甲基，环戊基甲基，环丁基甲基，环丙基甲基和环戊烯基甲基。

当存在时，所述的烃基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基，氧代，烷氧基，羧基，卤素，氰基，硝基，氨基，单或二-C_1-4烃基氨基，和具有3至12个(一般3至10个、且更通常5至10个)环成员的单环或双环碳环和杂环的基团。优选的取代基包括卤素例如氟。因此，例如，取代的烃基可以是部分氟化的或全氟化的基团，例如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包括具有3-7个环成员的单环碳环的和杂环的基团。

其中所述的烃基的一个或多个碳原子可以任选被下列取代：O，S，SO，SO₂，NR^c，X¹C(X²)，C(X²)X¹或X¹C(X¹)X¹(或其亚组)其中X¹和X²如上文所定义，条件是保留烃基的至少一个碳原子。例如，烃基的1、2、3或4个碳原子可以被所列举的一个原子或基团取代，并且取代的原子或基团可以相同或不同。通常，被替代的直链或骨架碳原子的数目，相当于在替代它们的基团中的直链或骨架原子的数目。其中烃基的一个或多个碳原子已经被如以上所定义的替换原子或基团替代的基团例子包括：醚和硫醚(C被O或S替代)，酰胺，酯，硫代酰胺和硫酯(C-C被X¹C(X²)或C(X²)X¹替代)，砜和亚砜(C被SO或SO₂替代)，胺(C被NR^c替代)。进一步的例子包括脲，碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X¹C(X²)X¹替代)。

对于其中氨基团具有两个烃基取代基的，它们可以与它们所连接的氮原子、和任选与另一个杂原子例如氮、硫或氧一起连接形成4至7个环成员的环状结构。

本文中使用的定义“R^a-R^b”，或关于存在于碳环或杂环部分上的取代基、或关于存在于式(I)化合物的其它位置上的其它取代基，特别包括其中R^a选自下列的化合物：键，O，CO，OC(O)，SC(O)，NR^cC(O)，OC(S)，SC(S)，NR^cC(S)，OC(NR^c)，SC(NR^c)，NR^cC(NR^c)，C(O)O，C(O)S，C(O)NR^c，C(S)O，C(S)S，C(S)NR^c，C(NR^c)O，C(NR^c)S，C(NR^c)NR^c，OC(O)O，SC(O)O，NR^cC(O)O，OC(S)O，SC(S)O，NR^cC(S)O，OC(NR^c)O，SC(NR^c)O，NR^cC(NR^c)O，OC(O)S，SC(O)S，NR^cC(O)S，OC(S)S，SC(S)S，NR^cC(S)S，OC(NR^c)S，SC(NR^c)S，NR^cC(NR^c)S，OC(O)NR^c，SC(O)NR^c，NR^cC(O)NR^c，OC(S)NR^c，SC(S)NR^c，NR^cC(S)NR^c，OC(NR^c)NR^c，SC(NR^c)NR^c，NR^cC(NR^c)NR^c，S，SO，SO₂，NR^c，SO₂NR^c和NR^cSO₂，其中R^c如以上所定义。

R^b部分可以是氢或可以是选自下列的基团：具有3至12个环成员(一般3至10个、且更通常是5至10个)的碳环和杂环基团，如上文定义的任选取代的C_1-8烃基。烃基、碳环和杂环基团的例子如上所述。

当R^a是O且R^b是C_1-8烃基时，R^a和R^b一起形成烃基氧基。优选的烃基氧基包括饱和烃基氧基例如烷氧基(例如C_1-6烷氧基，更通常是C_1-4烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特别是甲氧基)，环烷氧基(例如C_3-6环烷氧基，例如环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基和环己基氧基)和环烷基烷氧基(例如C_3-6环烷基-C_1-2烷氧基，例如环丙基甲氧基)。

烃基氧基可以被本文定义的各种取代基取代。例如，烷氧基可以被下列取代：卤素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如在羟乙氧基中)、C_1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羟基-C_1-2烷基(如在羟基乙氧基乙氧基中)或环状基团(例如环烷基或非芳香杂环基团，如上文所定义)。带有非芳香杂环基团作为取代基的烷氧基例子是其中杂环基团是饱和环胺例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C_1-4-烷基-哌嗪、C_3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃、并且烷氧基是C_1-4烷氧基、更一般地是C_1-3烷氧基例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基的那些。

烷氧基可以被例如单环基团例如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪和其N-取代的衍生物例如N-苄基、N-C_1-4酰基和N-C_1-4烷氧羰基取代。具体的例子包括吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氧基和哌嗪基乙氧基。

当R^a是键且R^b是C_1-8烃基时，烃基R^a-R^b的例子如上文所定义。烃基可以是饱和基团，例如环烷基和烷基，并且这种基团的具体例子包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)可以被本文定义的各种基团和原子取代。取代烷基的例子包括被下列取代的烷基：一个或多个卤素原子例如氟和氯(具体的例子包括溴甲基，氯乙基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基和全氟化烷基例如三氟甲基)，或羟基(例如羟甲基和羟乙基)，C_1-8酰氧基(例如乙酰氧基甲基和苄氧基甲基)，氨基和单和二烷基氨基(例如氨乙基，甲基氨基乙基，二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基和叔丁基氨甲基)，烷氧基(例如C_1-2烷氧基，例如在甲氧基乙基中的甲氧基)和环状基团例如环烷基、芳基、杂芳基和非芳香杂环基团，如上文定义)。

被环状基团取代的烷基的具体例子是其中环状基团是饱和环胺例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C_1-4-烷基-哌嗪、C_3-7-环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃、且烷基是C_1-4烷基、更一般是C_1-3烷基例如甲基、乙基或正丙基的那些。被环状基团取代的烷基的具体例子包括吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，吗啉代甲基，吗啉代乙基，吗啉代丙基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基和其N-取代的形式，如本文所定义。

被芳基和杂芳基取代的烷基的具体例子包括苄基、苯乙基和吡啶基甲基。

当R^a是SO₂NR^c时，R^b可以是例如，氢或任选被取代的C_1-8烃基，或碳环或杂环基团。其中R^a是SO₂NR^c的R^a-R^b的例子包括氨基磺酰基、C_1-4烷基氨基磺酰基和二-C_1-4烷基氨基磺酰基、和由环状氨基例如哌啶、吗啉、吡咯烷或任选N-取代的哌嗪例如N-甲基哌嗪形成的磺胺。

其中R^a是SO₂的基团R^a-R^b的例子包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和芳基磺酰基，特别是单环的芳基和杂芳基磺酰基。具体的例子包括甲基磺酰基，苯基磺酰基和甲苯磺酰基。

当R^a是NR^c时，R^b可以是例如氢或任选取代的C_1-8烃基，或碳环或杂环基团。其中R^a是NR^c的R^a-R^b的例子包括氨基，C_1-4烷基氨基(例如甲基氨基，乙氨基，丙氨基，异丙胺基，叔丁胺基)，二-C_1-4烷基氨基(例如二甲基氨基和二乙基氨基)和环烷基氨基(例如环丙基氨基，环戊基胺基和环己基氨基)。

对于A、E、R¹至R⁵和R⁹的优选和具体实施方案基团“A”

在式(I)中，A是饱和烃连接基团，其含有1至7个碳原子，该连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大5个原子的链长、和在E与NR²R³之间延伸的最大4个原子的链长。在这些限制内，E和R¹部分可以在基团A上的任何位置各自连接。

本文中使用的术语“最大链长”是指直接位于所述两个部分之间的原子数目，并且不考虑链中的任何支链或可能存在的任何氢原子。例如，在如下所示的结构A中：

在R¹和NR²R³之间的链长是3个原子，而在E和NR²R³之间的链长是2个原子。

通常，目前优选连接基团具有最大3个原子的链长(例如1或2个原子)。

在一个实施方案中，连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的1个原子的链长。

在另一个实施方案中，连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的2个原子的链长。

在进一步的实施方案中，连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的3个原子的链长。

优选，连接基团具有在E和NR²R³之间延伸的最大3个原子的链长。

在一个特别优选的化合物的基团中，连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的2或3个原子的链长，和在E与NR²R³之间延伸的2或3个原子的链长。

连接基团中的一个碳原子可以任选被氧或氮原子替代。

当存在时，氮原子可以直接连接至基团E。

在一个实施方案中，基团R¹所连接的碳原子被氧原子替代。

在另一个实施方案中，R¹和E连接至连接基团的相同碳原子上，并且在E和NR²R³之间延伸的链中的碳原子被氧原子取代。

当氮原子或氧原子存在时，优选，氮或氧原子与NR²R³基团通过至少两个插入碳原子所间隔。

在式(I)之内的一组具体化合物中，直接连接至基团E的连接原子是碳原子，并且连接基团A具有全部为碳的骨架。

连接基团A的碳原子可以任选地带有一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，条件是羟基不位于相对于NR²R³基团的α碳原子上，和条件是氧代位于相对于NR²R³基团的α碳原子上；一般地，如果存在羟基，其位于相对于NR²R³基团的β位置。通常，可能存在至多一个羟基。如果存在氟，其可以以单一氟取代基的形式存在，或可以存在于例如二氟亚甲基或三氟甲基中。在一个实施方案中，氟原子位于相对于NR²R³基团的β位置。

应理解，当氧代存在于邻近NR²R³基团的碳原子上时，式(I)的化合物可能是酰胺。

在本发明的一个实施方案中，没有氟原子存在于连接基团A中。

在本发明的另一个实施方案中，没有羟基存在于连接基团A中。

在进一步实施方案中，没有氧代存在于连接基团A中。

在一组式(I)化合物中，羟基和氟原子都不存在于连接基团A中，例如连接基团A是未取代的。

优选，当连接基团A中的碳原子被氮原子取代时，基团A带有至多一个羟基取代基，且更优选不带有羟基取代基。

当E和NR²R³之间的链长是四个原子时，优选连接基团A不包含氮原子，且更优选具有全碳骨架。

为了调节化合物对于体内代谢性降解的敏感性，连接基团A可以在与NR²R³基团连接的碳原子处具有支链结构。例如，与NR²R³基团连接的碳原子可以与一对偕二甲基相连接。

在一组具体的式(I)化合物中，化合物的R¹-A-NR²R³部分由式R¹-(G)_k-(CH₂)_m-W-O_b-(CH²)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示，其中G是NH、NMe或O；W与基团E相连接，并且选自(CH₂)_j-CR²⁰，(CH₂)_j-N和(NH)_j-CH；b是0或1，j是0或1，k是0或1，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0或1；b和k的和是0或1；j、k、m、n和p的和不超过4；R⁶和R⁷是相同或不同的，并且选自甲基和乙基，或CR⁶R⁷形成环丙基。R²⁰选自氢、甲基、羟基和氟。

在式(I)化合物的另一个亚组中，化合物的R¹-A-NR²R³部分由式R¹-(G)_k-(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示，其中G是NH、NMe或O；X与基团E相连接，并且选自(CH₂)_j-CH，(CH₂)_j-N和(NH)_j-CH；j是0或1，k是0或1，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0或1；j、k、m、n和p的和不超过4；R⁶和R⁷是相同或不同的，并且选自甲基和乙基，或CR⁶R⁷形成环丙基。

具体的基团CR⁶R⁷是C(CH₃)₂。

优选X是(CH₂)_j-CH。

其中化合物的R¹-A-NR²R³部分由式R¹-(G)_k-(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示的具体结构是附合下列条件的那些：

·k是0，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0。

·k是0，m是0或1，n是0、1或2，p是1。

·X是(CH₂)_j-CH，k是1，m是0，n是0、1、2或3，p是0。

·X是(CH₂)_j-CH，k是1，m是0，n是0、1或2，p是1。

·X是(CH₂)_j-CH，G是O，k是1，m是0，n是0、1、2或3，p是0。

其中化合物的R¹-A-NR²R³部分由式R¹-(G)_k-(CH₂)_m-W-O_b-(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_p-NR²R³表示的具体结构是附合下列条件的那些：

·k是0，m是0，W是(CH₂)_j-CR²⁰，j是0，R²⁰是氢，b是1，n是2，p是0。

·k是0，m是0，W是(CH₂)_j-CR²⁰，j是0，R²⁰是羟基，b是0，n是1，p是0。

·k是0，m是0，W是(CH₂)_j-CR²⁰，j是0，R²⁰是甲基，b是0，n是1，p是0。

·k是0，m是0，W是(CH₂)_j-CR²⁰，j是0，R²⁰是氟，b是0，n是1，p是0。

在一优选的结构中，化合物的R¹-A-NR²R³部分由式R¹-X-(CH₂)_n-NR²R³表示，其中X与基团E相连接，并且是基团CH，n是2。

连接基团A的具体例子，以及它们与基团R¹、E和NR²R³的连结点一起示于下面的表1中。

表1：

目前优选的基团包括A1、A2、A3、A6、A10、A11、A22和A23。

一组具体的基团包括A1、A2、A3、A10和A11。

一组进一步具体的基团包括A2和A11。

另一组具体的基团包括A6，A22和A23。

一组进一步具体的基团包括A1、A2和A3。

在基团A2中，星号表示手性中心。在该手性中心处具有R结构的化合物表示本发明化合物的优选亚组。

R¹：

基团R¹是芳基或杂芳基，并且可以选自于列在常规优选和定义前部的这种基团的列表。

R¹可以是单环或双环，在一个优选实施方案中，其是单环的。单环芳基和杂芳基的具体例子是六元芳基和含有至多2个氮环成员的杂芳基，含有至多3个杂原子环成员的五元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N。

这种基团的例子包括苯基，萘基，噻吩基，呋喃，嘧啶和吡啶，目前优选苯基。

基团R¹可以是未取代的或被至多5个取代基取代，取代基的例子是列于上面基团R¹⁰中的那些。

具体的取代基包括羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；CONH₂；硝基；C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基，每个任选被C_1-2烷氧基、羧基或羟基取代；C_1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基；哌嗪基羰基；含有一或两个选自N、O和S杂原子的五和六元杂芳基和杂芳氧基；苯基；苯基-C_1-4烷基，苯基-C_1-4烷氧基；杂芳基-C_1-4烷基；杂芳基-C_1-4烷氧基和苯氧基，其中杂芳基、杂芳氧基、苯基、苯基-C_1-4烷基、苯基-C_1-4烷氧基、杂芳基-C_1-4烷基、杂芳基-C_1-4烷氧基和苯氧基每个任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：C_1-2酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，CONH₂，每个任选被甲氧基或羟基取代的C_1-2烃基氧基和C_1-2烃基。

优选的取代基包括羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基，每个任选被C_1-2烷氧基或羟基取代；C_1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基；哌嗪基羰基；含有一或两个选自N、O和S杂原子的五和六元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个C_1-4烷基取代基取代；苯基；吡啶基；和苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基每个任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：C_1-2酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，C_1-2烃基氧基和C_1-2烃基，每个任选被甲氧基或羟基取代。

在化合物的一个亚组中，R¹的取代基选自羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基，每个任选被C_1-2烷氧基或羟基取代。

尽管可以存在至多5个取代基，更典型地有0、1、2、3或4个取代基，优选0、1、2或3个，且更优选0、1或2个。

在一个实施方案中，基团R¹是未取代或被至多5个选自下列的取代基取代：羟基；C_1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C_1-4烃基氧基和C_1-4烃基，每个任选被C_1-2烷氧基或羟基取代。

在进一步实施方案中，基团R¹可以具有一或两个取代基，选自羟基，氟，氯，氰基，苯氧基，吡嗪基氧基，苄氧基，甲基和甲氧基。

在另一个实施方案中，基团R¹可以具有一或两个取代基，选自氟，氯，三氟甲基，甲基和甲氧基。

当R¹是苯基时，取代基组合的具体例子包括单氯苯基和二氯苯基。

取代基组合的进一步例子包括其中R¹是羟基苯基、氟氯苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、甲氧基-氯苯基、氟苯基、二氟苯基、苯氧基苯基、吡嗪基氧基苯基或苄氧基苯基的那些。

当R¹是六元芳基或杂芳基时，取代基可以有利地存在于六元环的对位。如果取代基存在于对位，优选其大小比氟原子的大。

R²和R³：

在一组式(I)化合物中，R²和R³独立地选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基，其中烃基和酰基部分任选被一个或多个选自氟、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基的取代基取代。

当烃基部分被羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基取代时，一般在取代基和基团NR²R³的氮原子之间至少有两个碳原子。取代的烃基的具体例子是羟乙基和羟基丙基。

在本发明的另一组化合物中，R²和R³独立地选自氢、C_1-4烃基和C_1-4酰基。

不管取代的或未取代的，一般烃基是烷基，更通常是C₁、C₂或C₃烷基，优选甲基。在化合物的一个具体亚组中，R²和R³独立地选自氢和甲基，由此NR²R³可以是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。在一个具体实施方案中，NR²R³可以是氨基。在另一个具体实施方案中，NR²R³可以是甲基氨基。

在一替代实施方案中，C_1-4烃基可以是环丙基、环丙基甲基或环丁基。

在另一组化合物中，R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑基和饱和单环杂环基团的环状基团，饱和单环杂环基团具有4-7个环成员，并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员。

在进一步的一组化合物中，R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成具有4-7个环成员、并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员的饱和单环杂环基团。

饱和单环杂环基团可以是未取代的或被一个或多个取代基R¹⁰取代，取代基R¹⁰如本申请的上面常规优选和定义部分中所定义。然而，一般在杂环基团上的任何取代基可能是相对小的取代基，例如C_1-4烃基(例如甲基，乙基，正丙基，异-丙基，环丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基)，氟，氯，羟基，氨基，甲基氨基，乙基氨基和二甲基氨基。具体的取代基是甲基。

饱和单环可以是氮杂环烷基，例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂环庚烷环，并且这种环一般是未取代的。或者，饱和单环可以含有额外的选自O和N的杂原子，这种基团的例子包括吗啉和哌嗪。其中额外的N原子存在于环中，这可以形成NH基团或N-C_1-4烷基的一部分，例如N-甲基，N-乙基，N-丙基或N-异丙基。

如果NR²R³形成咪唑基，咪唑基可以是未取代或取代的，例如被一个或多个相对小的取代基例如C_1-4烃基(例如甲基，乙基，丙基，环丙基和丁基)、氟、氯、羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基取代。具体的取代基是甲基。

在进一步的一组化合物中，R²和R³中的一个与它们所连接的氮原子、和一个或多个源于连接基团A的原子一起形成具有4-7个环成员、并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员的饱和单环杂环基团。

这种化合物的例子包括其中NR²R³与A形成下式单元的化合物：

其中t和u各自是0、1、2或3，条件是t和u的和在2至4的范围内。

这种化合物的进一步例子包括其中NR²R³与A形成下式环状基团的化合物：

其中v和w各自是0、1、2或3，条件是v和w的和在2至5的范围内。环状化合物的具体例子是其中v和w两个都是2的那些环状化合物。

这种化合物的进一步例子包括其中NR²R³与A形成下式环状基团的化合物：

其中x和w各自是0、1、2或3，条件是x和w的和在2至4的范围内。环状化合物的具体例子是其中x是2且w是1的那些环状化合物。

R⁴：

在式(I)中，R⁴选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、C_1-5饱和烃基氧基、氰基和CF₃。

更典型地，R⁴选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、氰基和CF₃。优选R⁴包括氢和甲基。在一个具体实施方案中，R⁴是氢。

R⁵：

在式(I)中，R⁵选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、C_1-5饱和烃基氧基、氰基、CONH₂、CONHR⁹、CF₃、NH₂、NHCOR⁹和NHCONHR⁹；NHCONHR⁹，其中R⁹是基团R^9a或(CH₂)R^9a，其中R^9a是任选取代的单环或双环基团，其可以是碳环或杂环。

碳环和杂环基团的例子列在上面的常规优选和定义部分中。

一般碳环和杂环基团是单环。

优选碳环和杂环基团是芳烃。

基团R⁹的具体例子是任选取代的苯基或苄基。

优选，R⁵选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、氰基、CONH₂、CONHR⁹、CF₃、NH₂、NHCOR⁹和NHCONHR⁹，其中R⁹是任选取代的苯基或苄基。

更优选，R⁵选自氢、卤素、C_1-5饱和烃基、氰基、CF₃、NH₂、NHCOR⁹和NHCONHR⁹，其中R⁹是任选取代的苯基或苄基。

基团R⁹一般是未取代的苯基或苄基，或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基或苄基：卤素；羟基；三氟甲基；氰基；羧基；C_1-4烷氧羰基；C_1-4酰氧基；氨基；单或二-C_1-4烷基氨基；任选被卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-4烷基；任选被卤素、羟基或C_1-2烷氧基取代的C_1-4烷氧基；苯基，含有至多3个选自O、N和S杂原子的五和六元杂芳基；和饱和碳环和含有至多2个选自O、S和N杂原子的杂环基团。

R⁵部分的具体例子包括氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟乙基、甲氧基甲基、氰基、CF₃、NH₂、NHCOR^9b和NHCONHR^9b，其中R^9b是任选被下列取代的苯基或苄基：羟基，C_1-4酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，任选被C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基(例如烷氧基)和C_1-4烃基(例如烷基)。

优选R⁵的例子包括氢，甲基和氰基。优选R⁵是氢或甲基。

基团“E”：

在式(I)中，E是单环或双环碳环或杂环基团，并且可以选自列在上面常规优选和定义前部的基团。

优选的基团E是单环和双环芳基和杂芳基，尤其是含有六元芳烃环或杂芳环的基团，例如苯基，吡啶，吡嗪，哒嗪或嘧啶环，更尤其是苯基，吡啶，吡嗪或嘧啶环，且更优选吡啶或苯基环。

双环基团的例子包括苯并稠合的与吡啶并稠合的基团，其中基团A与吡唑环两个都与苯并或吡啶并部分连接。

在一个实施方案中，E是单环基团。

单环基团的具体例子包括单环芳基和杂芳基，例如苯基，噻吩，呋喃，嘧啶，吡嗪和吡啶，目前优选苯基。

单环芳基和杂芳基的一个亚组包括苯基，噻吩，呋喃，嘧啶和吡啶。

非芳烃单环基团的例子包括环烷烃，例如环己烷和环戊烷，和含氮环例如哌嗪和哌嗪酮。

优选基团A和吡唑基团不与E基团的邻近的环成员连接。例如，吡唑基团可以在间或对的相对方位与基团E相连接。这种基团E的例子包括1，4-亚苯基，1，3-亚苯基，2，5-亚吡啶基和2，4-亚吡啶基，1，4-哌嗪基，和1，4-哌嗪酮基。进一步的例子包括1，3-二取代的五元环。

基团E可以是未取代的，或可以具有至多4个取代基R⁸，R⁸可以选自上文定义的基团R¹⁰。然而更典型地，取代基R⁸选自羟基；氧代(当E是非芳烃时)；卤素(例如氯和溴)；三氟甲基；氰基；任选被C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基氧基；和任选被C_1-2烷氧基或羟基取代的C_1-4烃基。

优选有0-3个取代基，更优选0-2个取代基，例如0或1个取代基。在一个实施方案中，基团E是未取代的。

E可以不是：

-取代的吡啶酮基团；

-取代的噻唑基团；

-取代的或未取代的吡唑或吡唑啉酮基团；

-取代的或未取代的双环稠合的吡唑基团；

-与噻吩环稠合的苯基环，或与噻吩环稠合的六元含氮杂芳基环；

-取代的或未取代的哌嗪基团；

基团E可以是芳基或杂芳基，具有五或六个成员，并且含有至多三个选自O、N和S的杂原子，基团E由下式表示：

其中^＊表示与吡唑基团的连结点，“a”表示基团A的连接；

r是0、1或2；

U选自N和CR^12a；和；

V选自N和CR^12b；其中R^12a和R^12b是相同或不同的，并且每个是氢或含有至多十个选自C、N、O、F、Cl和S原子的取代基，条件是同时存在于R^12a和R^12b中的非氢原子的总数不超过十个；

或R^12a和R^12b以及它们连接的碳原子一起形成未取代的五或六元饱和或不饱和的、含有至多两个选自O和N杂原子的环；和

R¹⁰如上文所定义。

在一组优选的化合物中，E是基团：

其中^＊表示与吡唑基团的连结点，“a”表示基团A的连接；

P、Q和T是相同或不同的，并且选自N、CH和NCR¹⁰，条件是基团A与碳原子相连接；U、V和R¹⁰如上文定义。

R^12a和R^12b的例子包括氢和上文定义的取代基团R¹⁰，具有至多十个非氢原子。R^12a和R^12b的具体例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，环戊基，氟，氯，甲氧基，三氟甲基，羟甲基，羟乙基，甲氧基甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙基，氰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，CONH₂，CO₂Et，CO₂H，乙酰胺基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪基，吗啉代，甲基磺酰基，氨基磺酰基，甲磺酰基氨基和三氟乙酰胺基。

优选，当U是CR^12a和/或V是CR^12b时，直接与碳原子环成员C连接的R^12a和R^12b中的原子或基团选自H、O(例如在甲氧基中)、NH(例如在氨基和甲基氨基中)和CH₂(例如在甲基和乙基中)。

连接基团E的具体例子，以及它们与基团A(^a)的连结点和吡唑环(^＊)示于下面的表2中。

表2：

在表中，取代基团R¹³选自甲基，氯，氟和三氟甲基。

下列的任选排除可以适用于任何式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)和本文定义的其任一亚组或亚定义中的E的定义：

·E可以不是苯基，该苯基具有与相对于吡唑基团的对位连接的硫原子。

·E可以不是取代的或未取代的苯并咪唑、苯并噁唑或苯并噻唑基团。

式(I)化合物的一个亚组具有通式(II)：

其中基团A与苯环的间或对位相连接，q是0-4；R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文关于式(I)和其亚组、例子和优选所定义；R⁸是上文定义的取代基团。在式(II)中，q优选0、1或2，更优选0或1，最优选0。优选基团A与苯环的对位相连接。

在式(II)内，本发明化合物的一个具体亚组由式(III)表示：

其中A′是基团A的残基，R¹至R⁵如本文所定义。

在式(III)内，化合物的优选组由式(IV)表示：

其中z是0、1或2，R²⁰选自氢、甲基、羟基和氟，R¹至R⁵如本文所定义，条件是当z是0时，R²⁰不是羟基。

另一组式(III)内的化合物由式(V)表示：

其中R¹和R³至R⁵如本文中所定义。

在式(V)中，R³优选选自氢和C_1-4烃基，例如C_1-4烷基，例如甲基、乙基和异丙基。更优选R³是氢。

在每个式(II)至(V)中，优选R¹是本文定义的任选取代的苯基。

在本发明化合物的另一个亚组中，A是饱和烃连接基团，含有1至7个碳原子，该连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大5个原子的链长、和在E和NR²R³之间延伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的一个碳原子可以任选被氧或氮原子替代；其中连接基团A的碳原子可以任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，条件是当存在羟基时，其不位于相对于NR²R³基团的α碳原子上；和

R⁵选自氢，C_1-5饱和烃基，氰基，CONH₂，CF₃，NH₂，NHCOR⁹和NHCONHR⁹。

为了避免疑问，应当理解，基团R¹的每个常规和特别优选、实施方案和例子，可以与基团R²和/或R³和/或R⁴和/或R⁵和/或R⁹的每个常规和特别优选、实施方案和例子相结合，并且全部这种组合被本申请所包括。

可以典型地选择组成式(I)化合物的各种官能团和取代基，这样就可以使式(I)化合物的分子量不超过1000。更通常，该化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更优选，分子量小于525，例如是500或更小。

本发明的具体化合物如在下面实施例中所说明，并且选自：

2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈；

2-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-苯基-乙胺；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺；

3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

{3-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基-甲基-胺；

{3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺；

3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

4-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

4-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

4-(4-氯-苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

4-苯基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

4-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-苯基-哌啶；

二甲基-{3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-丙基}-胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(R)；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(S)；

4-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-吗啉；

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-异丙基-胺；

二甲基-{2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；

{2，2-双-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；

{2，2-双-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(R)；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(S)；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；

1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌嗪；

1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌啶；

4-{4-[2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑；

1-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；

N-甲基-2，2-双-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-乙基-胺；

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑；

甲基-{2-(4-苯氧基苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；

{2-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

甲基-{2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；

甲基-{2-苯氧基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；

2-(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙胺；

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑；

4-{4-[3-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-丙基]-苯基}-1H-吡唑；

甲基-{3-萘-2-基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-胺；

二甲基-(4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯基)-胺；

{3-(4-氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡唑-3-腈；

3-(4-苯氧基苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；

1-甲基-4-{苯基-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-[1，4]二氮杂环庚烷；

{3-(3-氯-苯氧基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

甲基-{2-苯基-2-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙基}-胺；

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-咪唑-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑；

4-[4-(1-(3-咪唑-1-基-1-苯氧基丙基)-苯基]-1H-吡唑；

4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚；

1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；

{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

{2-(3-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺；

2-(4-{2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-苯氧基)-异烟酰胺；

{2-(3-氯-苯氧基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

3-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-丙-1-醇；

2-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]乙氨基}-乙醇；

3-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]乙氨基}-丙-1-醇；

2-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]乙氨基}-乙醇；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]乙基}-环丙基甲基-胺；

甲基-[2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-胺；

4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯酚；

3-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-吗啉；

(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)乙酸；

(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)乙酸，甲基酯；

4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苄腈；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

1-(4-氯-苯基)-2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；

2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；

4-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯甲酸；

4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4’]联吡啶基；

3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

2-甲基氨基-1-(4-硝基-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；

2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

2-(4-氯-苯基)-2-氟-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-丙胺；

2-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

4-(2-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；

2-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

{2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

4-{4-[2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑；

3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

{3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；和

C-(4-氯-苯基)-C-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲胺；

和其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物。

在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(R)；

4-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；

3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；和

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺。

式(I)化合物的进一步亚组由下列构成：

4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-哌啶；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(R异构体)；

和其盐、溶剂化物、互变异构体和N-氧化物。

盐，溶剂化物，互变异构体，异构体，N-氧化物，酯，前体药物和同 位素

在这部分中，正如在本申请的所有其它部分中一样，除非上下文另外指明，否则对于式(I)的提及包括对本文中所定义的式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)和其所有的其它亚组、其优选和例子的提及。

除非另作说明，对于具体的化合物的提及同样包括其离子、盐、溶剂化物和其保护的形式，例如，如下面所讨论。

式(I)的许多化合物可以以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下有机和无机碱的盐，例如羧酸盐，磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐都在本发明的范围之内，且对于式(I)化合物的提及包括化合物的盐的形式。如本申请的前述部分中所述，对于式(I)的所有提及应该同样涉及式(II)和其亚组，除非在上下文中另外指明。

盐的形式可以按照下述文献中所描述是方法选择和制备：Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.HeinrichStahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388pages，August 2002。例如，酸加成盐可以通过以下方法制备：将游离碱溶解在有机溶剂中，在该有机溶剂中要得到的盐形式是不溶的或可溶性较差的，而后加入在合适溶剂中的所需酸，以使盐从溶液中沉淀出来。

酸加成盐可以与多种酸形成，既可以是无机酸也可以是有机酸。酸加成盐的例子包括与选自下列的酸形成的盐：乙酸，2，2-二氯乙酸，己二酸，海藻酸，抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)，L-天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰胺基苯甲酸，丁酸，(+)樟脑酸，樟脑磺酸，(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，柠檬酸，环己烷氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1，2-二磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，甲酸，富马酸，半乳糖二酸，2，5-二羟基苯甲酸，葡庚糖酸，D-葡糖酸，葡萄醛酸(例如D-葡萄醛酸)，谷氨酸(例如L-谷氨酸)，α-氧代戊二酸，羟基乙酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟乙磺酸，乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)，乳糖酸，马来酸，苹果酸，(-)-L-苹果酸，丙二酸，(±)-DL-扁桃酸，甲烷磺酸，萘磺酸(例如萘-2-磺酸)，萘-1，5-二磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，烟酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕榈酸，双羟萘酸，磷酸，丙酸，L-焦谷氨酸，水杨酸，4-氨基-水杨酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，鞣酸，(+)-L-酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸(例如对-甲苯磺酸)，十一碳烯酸和戊酸，以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。

酸加成盐的一个特定的组包括与下列酸形成的盐：盐酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，硫酸，柠檬酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，苹果酸，羟乙磺酸，富马酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸，乙磺酸，萘磺酸，戊酸，乙酸，丙酸，丁酸，丙二酸，葡萄醛酸和乳糖酸。

另一组酸加成盐包括与下列酸形成的盐：乙酸，己二酸，抗坏血酸，天冬氨酸，柠檬酸，DL-乳酸，富马酸，葡糖酸，葡糖醛酸，马尿酸，盐酸，谷氨酸，DL-苹果酸，甲烷磺酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸和酒石酸。

本发明化合物可以以单或二-盐的形态存在，取决于形成盐的酸的pKa值。在更强的酸中，碱性的吡唑氮以及基团NR²R³中的氮原子可以参加盐的形成。例如，在酸具有小于约3的pKa值时(例如酸比如盐酸、硫酸或三氟乙酸)，本发明的化合物将典型地与2摩尔当量的酸形成盐。

如果化合物是阴离子酸，或具有可成为阴离子的官能团(例如，-COOH可以是COO^-)，则可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的例子包括，但不局限于，碱金属离子比如Na⁺和K⁺，碱土阳离子比如Ca²⁺和Mg²⁺，及其它阳离子比如Al³⁺。合适的有机阳离子的例子包括，但不局限于，铵离子(即，NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如，NH₃R⁺，NH₂R²⁺，NHR³⁺，NR⁴⁺)。一些合适的取代的铵离子的例子是衍生自下列的那些：乙胺，二乙胺，二环己基胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，苄胺，苯基苄基胺，胆碱，葡甲胺，和氨基丁三醇，以及氨基酸，比如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的例子是N(CH₃)₄ ⁺。

在式(I)的化合物含有胺官能团的情况下，其可以例如按照技术人员熟知的方法通过与烷基化剂反应形成季铵盐。这样的季铵化合物包括在式(I)的范围之内。

含有胺官能团的式(I)化合物还可以形成N-氧化物。在这里所提及的含有胺官能团的式(I)的化合物还包括N-氧化物。

在含有几个胺官能团的化合物中，一个或一个以上的氮原子可被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体例子是叔胺的N-氧化物或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。

可通过用氧化剂比如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物，见例如：Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，pages.更具体地说，N-氧化物可通过L。W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，例如，在惰性溶剂比如二氯甲烷中反应。

式(I)的化合物可以存在许多不同的几何学异构和互变异构形式，并且式(I)化合物所提及的包括所有这种形式。为了避免疑问，如果化合物可以以若干几何学异构或互变异构形式的一种形式存在，并且只有一种被具体地描述或显示，然而式(I)包括所有其他的形式。

例如，在式(I)的化合物中，吡唑基团可以采用下列两个互变异构形式A和B中的任何一个。

为简单起见，通式(I)说明A形式，但应将该式理解为包括A和B两种形式。

如果式(I)的化合物含有一个或多个手性中心，并且可以以两种或多种旋光异构体的形式存在，式(I)化合物所提及的包括其所有的光学异构形式(例如对映体和非对映异构体)，以及单一旋光异构体、或两种或多种旋光异构体的混合物，除非上下文另外需要。

例如，基团A可以包括一个或多个手性中心。因此，当E和R¹两个都与连接基团A上的相同碳原子连接时，所述碳原子一般是手性的，由此式(I)的化合物将以一对对映体的形态存在(或一对以上对映体，其中一个以上手性中心存在于化合物中)。

旋光异构体可以通过它们的旋光性(即+和-异构体)进行描述和鉴定，或可以按照它们的绝对立体化学、使用Cahn，Ingold和Prelog创立的“R和S”命名法来表征，参见Advanced Organic Chemishy byJerry March，第四版，John Wiley&Sons，New York，1992，pages 109-114，和参见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。

旋光异构体可以通过许多技术分离，包括手性色谱(在手性载体上的色谱)和对于本领域技术人员所熟知的这种技术。

作为手性色谱的替代方案，旋光异构体可以通过下列方式分离：与手性酸比如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基(toluloyl)-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构体的盐，通过优先结晶分离该非对映异构体，而后将盐解离，得到游离碱的单一对映体。

如果式(I)的化合物以两种或多种光学异构形式存在，在一对对映体中的一个对映体可以显示优于其它对映体，例如在生物活性方面。因此，在某些情况下，一对对映体中的仅仅一个、或许多非对映异构体中的仅仅一个用作治疗剂是合乎需要的。相应地，本发明提供了含有式(I)化合物的组合物，式(I)化合物具有一个或多个手性中心，其中至少55％(例如至少60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或95％)的式(I)化合物是以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)的形式存在的。在一个常规实施方案中，式(I)化合物总量的99％或更多(例如基本上所有的)可以以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)的形式存在。

带有羧基或羟基的式(I)化合物的酯比如羧酸酯和酰氧基酯，也被式(I)所包括。在本发明的一个实施方案中，在其范围内，式(I)包括带有羧基或羟基的式(I)化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，在其范围内，式(I)不包括带有羧基或羟基的式(I)化合物的酯。酯的例子是含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如，C_1-7烷基，C_3-20杂环基，或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酯基的具体例子包括，但不局限于：-C(＝O)OCH₃，-C(＝O)OCH₂CH₃，-C(＝O)OC(CH₃)₃，和-C(＝O)Oph。酰氧基(反酯)的例子由-OC(＝O)R代表，其中R是酰氧基取代基，例如，C_1-7烷基，C_3-20杂环基，或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酰氧基的具体例子包括，但不局限于：-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)，-OC(＝O)CH₂CH₃，-OC(＝O)C(CH₃)₃，-OC(＝O)Ph，和-OC(＝O)CH₂Ph。

也被式(I)包括的是化合物的任一多晶形式，化合物的溶剂化物(例如水合物)、配合物(例如包含与化合物比如环糊精的配合物或笼形包合物，或与金属的配合物)，和化合物的前体药物。对于“前体药物”，是指例如可以体内转化为式(I)的生物学活性化合物的任何化合物。

例如，一些前体药物是活性化合物的酯(例如生理学可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)断裂，产生活性药剂。这种酯可以由酯化作用形成，例如母体化合物中的任何羧基(-C(＝O)OH)与存在于母体化合物中的合适的、预先保护的任何其它活性基团进行酯化作用，如果需要的话，而后进行脱保护。

这种代谢不稳定的酯的例子包括其中R是下列的式-C(＝O)OR的那些：

C_1-7烷基(例如，-Me，-Et，-nPr，-iPr，-nBu，-sBu，-iBu，-tBu)；

C_1-7氨基烷基(例如，氨乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；

2-(4-吗啉代)乙基)；和

酰氧基-C_1-7烷基(例如，酰氧甲基；酰氧乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)-羰基氧基乙基)。

同样，一些前体药物被酶催化活化，产生活性化合物、或当进一步化学反应时产生活性化合物的化合物(例如，抗原-导向酶的前体药物治疗(ADEPT)，基因-导向酶的前体药物治疗(GDEPT)和配体-导向酶的前体药物治疗(LIDEPT))。例如，前体药物可以是糖衍生物或其它苷轭合物，或可以是氨基酸酯衍生物。

制备式(I)化合物的方法

在这部分中，正如在本申请的所有其它部分中一样，除非上下文指明，否则对于式(I)的提及包括对本文中所定义的式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)和其所有的其它亚组、其优选和例子的提及。

式(I)的化合物可以通过式(X)的化合物与式(XI)的化合物或其N-保护的衍生物反应来制备：

其中A、E和R¹至R⁵如上文所定义，基团X和Y中的一个是氯、溴或碘或三氟甲磺酸盐(triflate)基团，基团X和Y的另一个是硼酸酯残基，例如硼酸酯或硼酸残基。

该反应可以在典型的Suzuki偶合条件下、在钯催化剂比如双(三叔丁基膦)钯和碱(例如碳酸盐比如碳酸钾)的存在下进行。该反应可以在含水溶剂系统例如含水乙醇中进行，并且一般将反应混合物进行加热，例如温度超过100℃。

涉及Suzuki偶合步骤的说明性的合成路线如反应路线1所示。反应路线1中所示的合成路线的原料是卤素-取代的芳基-或杂芳基甲基腈(XII)，其中X是氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸盐基团。在碱比如氢氧化钠或钾的存在下、在含水溶剂系统比如含水乙醇中将腈(XII)与醛R¹CHO缩合。反应可以在室温下进行。

然后将得到的取代丙烯腈衍生物(XIII)用将选择性地还原烯烃双键而不还原氰基的还原剂处理。硼氢化物比如硼氢化钠可以用于此目的，得到取代的乙腈衍生物(XIV)。还原反应典型地在溶剂比如乙醇和通常在加热下，例如加热到高达约65℃的温度下进行。

然后使还原了的腈(XIV)与吡唑硼酸酯(XV)在如上所述的Suzuki偶合条件下偶合，得到式(I)的化合物，其中A-NR²R³是取代的乙腈基团。

反应路线1

然后通过用合适的还原剂比如兰尼镍和氨在乙醇中处理，将取代的乙腈化合物(XVI)还原成相应的胺(XVII)。

反应路线1中所示的合成路线可产生式(I)的氨基化合物，其中芳基或杂芳基基团E是与基团A相对于氨基的β-位连接的。为了得到其中R¹与相对于氨基的β-位相连接的式(I)的氨基化合物，在缩合步骤中两个起始原料上的官能团可以是反向的，以使式X-E-CHO的化合物，其中X是溴，氯，碘或三氟甲磺酸盐基团，与式R¹-CH₂-CN的化合物缩合，得到取代的丙烯腈衍生物，然后将其还原成相应的乙腈衍生物，而后与吡唑硼酸酯(XV)偶合，并将氰基还原为氨基。

其中R¹与相对于氨基的a-位相连接的式(I)化合物，可以通过反应路线2中所示的反应顺序来制备。

在反应路线2中，原料是卤素-取代的芳基-或杂芳基甲基格氏试剂(XVIII，X＝溴或氯)，使其与腈R¹-CN在干燥的醚比如乙醚中反应，得到中间体亚胺(没有显示)，将其使用还原剂比如氢化铝锂还原，得到胺(XIX)。可使胺(XIX)与硼酸酯(XV)在如上所述的Suzuki偶合条件下反应，得到胺(XX)。

反应路线2

式(I)的化合物还可以由取代的腈化合物(XXI)来制备：

其中PG是保护基比如四氢吡喃基。可以使腈(XXI)与式R¹-(CH₂)_r-CHO的醛缩合，其中r是0或1，并随后将得到的取代丙烯腈在上面反应路线1中所列出的类似条件下还原成相应的取代的腈。然后可通过合适的方法除去保护基PG。可以随后通过利用如上所述合适的还原剂将腈化合物还原成相应的胺。

也可以使腈化合物(XXI)与式R¹-(CH₂)_r-MgBr的格氏试剂在标准格利雅反应条件下反应，而后脱保护，得到具有式(XXII)所示结构的本发明的氨基化合物。

在上面列出的制备方法中，芳基或杂芳基基团E与吡唑的偶合是通过卤代吡唑或卤代芳基杂芳基化合物与硼酸酯或硼酸在钯催化剂和碱的存在下反应实现的。适合用于制备本发明化合物的许多硼酸酯是可商业购买的，例如来源于Boron Molecular Limited of Noble Park，Australia，或来源于Combi-Blocks Inc，of San Diego，USA的那些。在硼酸酯不可商业购买的情况下，它们可以通过本领域已知的方法制备，例如如以下综述所述：N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457。因此，硼酸酯可以通过相应的溴代化合物与烷基锂比如丁基锂反应，而后与硼酸酯反应来制备。如果需要的话，可以水解得到的硼酸酯衍生物得到相应的硼酸。

其中基团A含有一个与基团E连接的氮原子的式(I)化合物可以通过众所周知的合成方法，由式(XXIII)化合物或其保护的形式来制备。式(XXIII)的化合物可以通过式(XV)的化合物(见反应路线1)与式Br-E-NH₂的化合物比如4-溴苯胺进行Suzuki偶合反应得到。

其中R¹和E与相同的碳原子相连的式(I)化合物可以如反应路线3所示加以制备。

反应路线3

在反应路线3中，其中X是溴、氯、碘或三氟甲磺酸盐基团的醛化合物(XXIV)在碱的存在下与氰乙酸乙酯缩合，得到氰基丙烯酸酯中间体(XXV)。该缩合典型地在碱优选非氢氧化物比如哌啶的存在下、通过在Dean Stark条件下加热来进行。

然后使氰基丙烯酸酯中间体(XXV)与适合于通过迈克尔加成向丙烯酸酯部分的碳-碳双键引入基团R¹的格氏试剂R¹MgBr反应。格氏反应可以在极性非质子溶剂比如四氢呋喃中、在低温例如0℃左右进行。格氏反应的产物是氰基丙酸酯(XXVI)，对其进行水解和脱羧基，得到丙酸衍生物(XXVII)。水解和脱羧基步骤可以通过在酸性介质例如硫酸和乙酸的混合物中加热来实现。

通过在适合于形成酰胺键的条件下与胺HNR²R³反应，丙酸衍生物(XXVII)转变为酰胺(XXVIII)。丙酸衍生物(XXVII)与胺HNR²R³之间的偶合反应，优选在通常用于形成肽键类型的试剂的存在下进行。这种试剂的例子包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer，Chem Soc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(本文中相当于EDC或EDAC)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、脲阳离子-基偶合剂比如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和鏻-基偶合剂比如1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷基)磷六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro等人，Tetrahedron Letters，1990，31，205)。优选碳二亚胺-基偶合剂与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)组合使用。优选的偶合试剂包括EDC(EDAC)和DCC与HOAt或HOBt的组合。

偶合反应典型地在非水、非质子溶剂比如乙腈、二噁烷、二甲基亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中进行，或在任选与一或多种可互溶的共溶剂一起的含水溶剂中进行。反应可以在室温下进行，或如果反应物的反应性较小(例如在带有吸电子基团比如磺酰胺基团的贫电子的苯胺的情况下)，可以在适当的高温下进行。反应可以在无干扰的碱，例如叔胺比如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的存在下进行。

在胺HNR²R³是氨的情况下，酰胺的偶合反应可以使用1，1’-羰二咪唑(CDI)进行，在氨的加成之前活化羧酸。

作为替代方案，可以使用羧酸的活性衍生物，例如酸酐或酰氯。与这样的酸酐的活性衍生物的反应典型地通过在室温下在碱比如吡啶的存在下搅拌胺和酸酐来实现。

通过与硼酸酯(XV)在如上所述的Suzuki偶合条件下反应，可以将酰胺(XXVIII)转变为式(XXX)的化合物(其相当于式(I)的化合物，其中A具有与NR²R³基团紧挨着的氧代取代基)。随后可以使用氢化物还原剂比如氢化铝锂、在氯化铝的存在下将酰胺(XXX)还原，得到式(XXXI)的胺(其相当于式(I)的化合物，其中A是CH-CH₂-CH₂-)。还原反应典型地在醚溶剂例如乙醚中进行，同时加热至溶剂的回流温度。

可以将酰胺例如在醚溶剂在环境温度下用氢化铝锂/氯化铝还原，而不是使酰胺(XXVIII)与硼酸酯(XV)反应，得到胺(XXIX)，其然后在如上所述的Suzuki偶合条件下与硼酸酯(XV)反应，得到胺(XXX)。

为了得到含有少一个亚甲基的胺(XXIX)的同系物，可以通过标准方法将羧酸(XXVII)转变叠氮化物，使其在醇比如苯甲醇的存在下进行Curtius重排，得到氨基甲酸酯(参见Advanced Organic Chemistry，第四版，by Jerry March，John Wiley&sons，1992，pages 1091-1092)。在随后的Suzuki偶合步骤期间，氨基甲酸苄酯可以起胺保护基的作用，然后可在偶合步骤后通过标准方法除去氨基甲酸酯基团中的苄氧羰基部分。或者，可以用氢化物还原剂比如氢化铝锂处理氨基甲酸苄酯基团，得到其中NR²R³是甲基氨基基团而不是氨基的化合物。

在部分X是氯、溴或碘原子和A是基团CH-CH₂-的情况下，式(X)的中间体化合物可以通过式(XXXII)的醛化合物的还原胺化制备：

在标准的还原胺化条件，例如在氰基硼氢化钠的存在下、在醇溶剂比如甲醇或乙醇中、与式HNR²R³的胺的还原胺化来制备。

醛化合物(XXXII)可以通过使用，例如Dess-Martin高碘烷氧化相应的醇(XXXIII)得到(参见Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Soc，，1983，48，4155和Organic Syntheses，Vol.77，141)。

其中A、N和R²一起形成环状基团的式(I)的化合物，可以通过式(XV)的硼酸酯化合物与式(XXXIV)的环状中间体或其N-保护衍生物进行Suzuki偶合形成。

式(XXXIV)的环状中间体，其中R¹是芳基比如任选取代的苯基，可以通过芳基化合物R¹-H与式(XXXV)化合物的Friedel Crafts烷基化来形成：

烷基化典型地在路易斯酸比如氯化铝的存在下、在低温例如小于5℃下进行。

Friedel Crafts反应已经被认为是制备许多式(X)中间体的常规可应用方法。相应地，在制备式(X)化合物的一般方法中，式(LXX)的化合物，

在Friedel Crafts烷基化条件例如在卤化铝(例如AICl₃)的存在下与式R¹-H的化合物反应。

在制备其中NR²R³部分与A部分的CH₂基团相连接的式(I)化合物的进一步方法中，式(XXXVI)的醛可以在如上所述的还原胺化条件下与式HNR²R³的胺偶合。在式(XXXVI)和(XXXVII)中，A’是基团A的残基，即A’部分与CH₂一起形成基团A。醛(XXXVII)可以使用例如Dess-Martin高碘烷、通过相应醇的氧化来形成。

如上所述类型的合成式(XXXIV)中间体的Friedel Crafts烷基化方法，还可以用来制备式(X)的中间体，其中X是溴。这种方法的例子示于反应路线4中。

反应路线4

示于反应路线4的合成路线的原料是环氧化物(XXXVIII)，其可以商业上得到或通过技术人员熟知的方法制备，例如通过醛Br-E-CHO与三甲基碘化锍反应。使环氧化物(XXXVIII)在适合于环氧化物开环反应的条件下与胺HNR²R³反应，得到式(XXXIX)的化合物。开环反应可以在极性溶剂比如乙醇中、在室温下或任选轻微加热的条件下进行，并且一般用大过量的胺。

然后使胺(XXXIX)与能够参与Friedel Crafts烷基化的芳基化合物R¹H反应，芳基化合物R¹H一般是苯基化合物(见例如AdvancedOrganic Chemistry，by Jerry March，534-542页)。因此，在氯化铝催化剂的存在下、或在大约室温的条件下，一般使式(XXXIX)的胺与芳基化合物R¹H反应。如果芳基化合物R¹H是液体，例如在甲氧基苯(例如苯甲醚)或卤代苯比如氯苯的情况下，芳基化合物可以充当溶剂。另外，可以使用较小反应性的溶剂比如硝基苯。化合物R¹H与胺(XXXIX)的Friedel Crafts烷基化，得到式(XL)的化合物，其相当于其中X是溴且A是CHCH₂的式(X)的化合物。

反应路线4中的羟基中间体(XXXIX)还可以用来制备式(X)的化合物，其中邻近基团R¹的烃连接基团A的碳原子被氧原子替代。因此，式(XXXIX)的化合物或其N-保护的衍生物(其中R²或R³是氢)，可以在Mitsunobu烷基化条件下，例如在氮杂二羧酸二乙基酯和三苯基膦的存在下，与式R¹-OH的酚型化合物反应。该反应一般在极性非质子溶剂比如四氢呋喃中、在中等温度例如室温下进行。

羟基-中间体(XXXIX)的进一步用途是制备相应的氟-化合物。因此，通过与吡啶：氟化氢复合物(Olah′s试剂)反应，羟基可以被氟替代。然后对该氟化中间体进行Suzuki偶合反应，得到具有氟化烃基团A的式(I)化合物。或者，式(I)的氟化物可以通过羟基中间体(XXXIX)或其保护形式与吡唑硼酸或硼酸酯在Suzuki条件下首先偶合、而后使用吡啶：氟化氢复合物用氟替代所得到式(I)化合物中的羟基来制备。

式(I)的化合物中的部分

是基团

其中A″是基团A的烃残基，可以通过示于反应路线5中的反应顺序来制备。

反应路线5

如反应路线5所示，使醛(XXIV)在标准格氏试剂条件下与格氏试剂R¹MgBr反应，得到仲醇(XLI)。

然后使该仲醇与式(XLII)的化合物反应，其中R²’和R³’表示基团R²和R³或胺-保护基，A″是基团A的残基，X’表示羟基或离去基团。

在NR²′R³′是苯二酰亚氨基的情况下，胺保护基可以是例如邻苯二甲酰基团。

当X’是羟基时，化合物(XLI)和(XLII)之间的反应可以采取甲苯磺酸催化的缩合反应形式。或者，当X’是离去基团比如卤素时，可以首先用强碱比如氢化钠处理醇(XLI)，形成醇化物，然后将其与化合物(XLII)反应。

然后对得到的式(XLIII)化合物用吡唑硼酸酯试剂(XV)、在如上所述类型的典型的Suzuki偶合条件下进行Suzuki偶合反应，得到式(XLIV)的化合物。然后从保护的氨基NR²′R³′上除去保护基，得到式(I)的化合物。

式(I)的化合物，其中下面部分

是基团

其中A″是基团A的烃残基，可以通过示于反应路线6中的反应顺序来制备。

反应路线6

反应路线6中的原料是氯酰基化合物(XLV)，其可以通过文献方法(例如在J.Med.Chem.，2004，47，3924-3926中描述的方法)或其类似的方法制备。通过用氢化物还原剂比如硼氢化钠、在极性溶剂比如水/四氢呋喃中进行还原，化合物(XLV)转变为仲醇(XLVI)。

然后使仲醇(XLVI)在如上所述的Mitsunobu烷基化条件例如在氮杂二羧酸二乙基酯和三苯基膦的存在下与式R¹-OH的酚型化合物反应，得到芳基醚化合物(XLVII)。

然后通过与胺HNR²R³反应来替换芳基醚化合物(XLVII)中的氯原子，得到式(XLVIII)的化合物。亲核置换反应可以在极性溶剂比如醇中、在高温例如大约100℃下，通过加热胺与芳基醚来进行。可以优选使用微波加热器来完成加热。然后用如上所述式(XV)的硼酸酯对所得到的胺(XLVIII)进行Suzuki偶合步骤，得到化合物(XLIX)。

在示于反应路线6的一个变化反应顺序中，可以在利用Mitsunobu醚-形成反应来引入基团R¹之前，用胺HNR²R³对仲醇进行亲核置换反应。

其中E和R¹与基团A中的相同碳原子相连接的式(I)化合物的另一个途径在反应路线7中说明。

反应路线7

在反应路线7中，N-保护的吡唑基硼酸(L)在Suzuki偶合条件下与氰基化合物X-E-CN反应，其中X一般是卤素比如溴或氯。在吡唑环的1位的保护基PG可以是例如三苯甲基(三苯甲基)。硼酸(L)可以使用EP 1382603中描述的方法或其类似的方法制备。

然后可以使得到的腈(LI)与格氏试剂R¹-MgBr反应，引入基团R¹，并形成酮(LII)。在强碱比如烷基锂特别是丁基锂的存在下，通过与二苯基膦基甲胺(LIII)反应，酮(LII)转变为烯胺(LIV)。

然后用披钯炭催化剂对烯胺(LIV)进行氢化，以还原烯胺的双键，并除去1-苯乙基。如果保护基PG是三苯甲基，氢化也可以除去三苯甲基，从而产生式(LV)的化合物。

或者，烯胺(LIV)可以在Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)1309-1316中描述的条件下被氢化物还原剂还原，并进行手性分离。然后除去保护基2-苯乙基和保护基PG，得到式(LV)化合物的光学活性形式。

式(X)的中间体，其中A和R²连接形成含有氧原子的环，可以通过反应路线8说明的一般方法来制备。

反应路线8

在反应路线8中，使酮(LVI)与三甲基碘化锍反应，形成环氧化物(LVII)。该反应一般是在氢化物碱比如氢化钠的存在下、在极性溶剂比如二甲基亚砜中进行的。

在无干扰的碱比如三乙胺的存在下、在极性溶剂比如醇(例如异丙醇)中、通常伴随轻微的加热(例如至多大约50℃)，用乙醇胺对环氧化物(LVII)进行开环反应。然后在溶剂比如乙醇化的二氯甲烷中，通过用浓硫酸处理，将得到的仲醇环化，形成吗啉环。

然后在Suzuki偶合条件下，使吗啉中间体(LIX)与硼酸酯(XV)反应，得到式(LX)的化合物，其相当于其中A-NR²R³形成吗啉基团的式(I)化合物。

代替环氧化物(LVII)与乙醇胺的反应，可以用其与单或二烃基胺的反应来代替，从而提供得到含有下列部分的化合物的途径：

其中R²和R³两个都是氢的化合物，可以在极性溶剂比如DMSO中、通过环氧化物(LVII)与邻苯二甲酰亚胺钾反应来制备。在Suzuki偶合步骤期间，邻苯二甲酰亚胺基团可以进行部分水解，得到相应的酞氨酸，可以使用肼将其断裂，得到氨基NH₂。或者，可以使用标准酰胺-形成试剂，使酞氨酸再环化为邻苯二甲酰亚胺，然后使用肼除去邻苯二甲酰基团，得到胺。

式(I)化合物的进一步合成路线，其中A和NR²R³结合形成环状基团，在反应路线9中进行了说明。

反应路线9

在反应路线9中，原料(LXI)一般是二-芳基/杂芳基甲烷，其中一个或两个芳基/杂芳基能够稳定或便于在E和R¹之间的亚甲基上形成阴离子。例如，R¹可以优选是吡啶基团。在无干扰的强碱比如六甲基二硅氨基钠的存在下、在极性溶剂比如四氢呋喃中、在低温(例如大约0℃)下，使原料(LXI)与N-保护的双-2-氯乙基胺(LXII)反应，得到N-保护的环状中间体(LXIII)。该保护基可以是任何标准胺-保护基，比如Boc基团。环化之后，在Suzuki偶合条件下，中间体(LXIII)与式(XV)的硼酸酯偶合，而后脱保护，得到式(I)的化合物。

式(I)的化合物，其中下面部分

是基团

其中“Alk(烷基)”是小的烷基比如甲基或乙基，可以由反应路线10中说明的合成路线来形成。

反应路线10

在反应路线10中，在酸催化剂比如盐酸的存在下，通过用甲醇处理，将式(LXIV)的羧酸酯化。然后使酯(LXV)与强碱比如二异丙基氨基锂(LDA)和烷基碘比如碘甲烷在低温(例如在0℃和-78℃之间)下反应。然后将支链的酯(LXVI)水解为酸(LXVII)，并在如上所述类型的标准酰胺形成条件下与胺HNR²R³偶合。然后使用氢化铝锂将酰胺(LXVIII)还原成胺(LXIX)，然后在Suzuki偶合条件下，使胺(LXIX)与吡唑硼酸酯或硼酸反应，得到式(I)的化合物。

一旦形成，使用标准官能团相互转化，可以使许多式(I)的化合物转变为其它式(I)的化合物。例如，其中NR²R³形成一部分氰基的式(I)化合物，可以被还原成相应的胺。其中NR²R³是NH₂基团的化合物，可以通过还原性烷基化作用转变为相应的烷基胺，或转变为环状基团。其中R¹含有卤素原子比如氯或溴的化合物，可利用Suzuki偶合反应，将芳基或杂芳基引入R¹基团中。式(I)化合物与另一个式(I)化合物的相互转化的进一步例子可以在下面的实施例中发现。官能团相互转化和进行这种转化的试剂和条件的其他例子，可以在例如下列中得到：Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4th edition，119，Wiley Interscience，New York，Fiesers’Reagents for Organic Synthesis，1-17卷，John Wiley，Mary Fieser编辑(ISBN：0-471-58283-2)，和Organic Syntheses，1-8卷，John Wiley，Jeremiah P.Freeman编辑(ISBN：0-471-31192-8)。

在上述许多反应中，需要保护一个或多个基团，以防止反应在分子上的不合需要的位置进行。保护基的例子、和保护与去保护官能团的方法，可以在Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)中得到。

可以保护羟基，例如以醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)的形式，例如以叔丁基醚的形式，以苄基、二苯甲基(二苯甲基)或三苯甲基(三苯甲基)醚的形式；以三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚或乙酰基酯(-OC(＝O)CH₃，-OAc)的形式。可以保护醛或酮基，例如分别以缩醛(R-CH(OR)₂)或缩酮(R²C(OR)₂的形式，其中通过与例如伯醇反应，羰基(＞C＝O)转变为二醚(＞C(OR)₂)。使用大量过剩的水、在酸的存在下，通过水解，醛或酮基容易恢复。可以保护氨基，例如，以酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)的形式，例如以下列形式：甲基酰胺(-NHCO-CH₃)，苄氧基酰胺(-NHCO-OCH₂C₆H₅，-NH-Cbz)，叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₃，-NH-Boc)，2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅，-NH-Bpoc)，9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)，2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，2，2，2-三氯乙氧基酰胺(NH-Troc)，烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，或2-(苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)。对于胺的其它保护基，比如环胺和杂环的N-H基团，包括甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)和甲烷磺酰基(甲磺酰基)和苄基比如对甲氧苄基(PMB)。可以以下列形式保护羧基：C_1-7烷基酯(例如，甲基酯；叔丁基酯)；C_1-7卤代烷基酯(例如，C_1-7三卤代烷基酯)；三C_1-7烷基甲硅烷基-C_1-7烷基酯；或C_5-20芳基-C_1-7烷基酯(例如，苄基酯；硝基苄基酯)；或以酰胺的形式，例如，甲基酰胺。可以保护硫醇基，例如，以硫醚(-SR)的形式，例如，以下列形式：二苄硫醚；乙酰胺基甲醚(-S-CH₂NHC(＝O)CH₃)。

在式(I)化合物或其前体物中的吡唑基团的1(H)位，可以利用各种基团保护，按照基团所接触的反应条件的性质来选择保护基。吡唑N-H的保护基的例子包括四氢吡喃基、苄基和4-甲氧苄基。

如上所述的许多化学中间体是新的，并且这种新的中间体形成了本发明的进一步方面。

药用制剂

尽管可以单独给予活性化合物，优选以药物组合物(例如制剂)的形式提供，该药物组合物包括至少一种本发明的活性化合物以及一或多种药学可接受的载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其它原料和任选其它治疗或预防药剂。

因此，本发明进一步提供了如以上所定义的药物组合物、制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如以上所定义的活性化合物与本文描述的一或多种药学可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或其它原料一起混合。

本文使用的术语“药学可接受的”涉及化合物、原料、组合物和/或剂型，其在可靠的医学判断范围内，适合用于接触患者(例如人类)的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称。就适合于制剂的其它组分的意义来说，各个载体、赋形剂等等必须也是“可接受的”。

相应地，在进一步方面，本发明以药物组合物的形式提供了本文定义的式(I)化合物和其亚组。

药物组合物可以是适合于口服、肠胃外、局部、鼻内、眼用、耳部、直肠、阴道内或透皮给药的任何形式。对于为肠胃外给药设计的组合物，可以将它们配制为静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下的给药形式，或通过针剂、输液或其它递送方法直接递送入目标器官或组织。

适合于肠胃外给药的药用制剂包括含水和非水的无菌针剂溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，溶质可以使制剂与预定接受者的血液等渗压；和含水和非水的无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封小瓶和管瓶，并可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，使用之前仅仅需要立即加入无菌液体载体，例如注射用水。

临时的针剂溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒剂和片剂来制备。

在本发明的一个优选实施方案中，药物组合物是以适合于静脉内给药的形式，例如通过针剂或输液。

在另一个优选实施方案中，药物组合物是以适合于皮下(s.c)给药的形式。

适合于口服的药用剂型包括片剂，胶囊，锭，药丸，糖锭，糖浆，溶液，粉末，颗粒剂，酏剂和悬浮液，舌下片剂，薄片或膜片和口腔膜片。

可以按照已知的技术配制含有式(I)化合物的药物组合物，见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。

因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体，比如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，比如碳酸钠，磷酸钙，碳酸钙，或纤维素或其衍生物，比如甲基纤维素，乙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，和淀粉比如玉米淀粉。片剂也可以含有标准组分如结合与成粒剂比如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可膨胀的交联聚合物比如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟苯甲酸)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、和泡腾剂比如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这种赋形剂为大家所熟知，并且不需要在这里详细地讨论。

胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶种类，并且可以以固体、半固体或液体形式含有活性组分。胶囊可以由动物明胶形成，或由合成的方式或来自植物的等效物形成。

固体剂型(例如片剂，胶囊等等)可以是包衣或未包衣形式，但一般具有包衣，例如保护膜包衣(例如石蜡或清漆)或控制释放型包衣。可以将包衣(例如Eudragit^TM类型聚合物)设计成能够在胃肠道内的预定位置释放活性组分。因此，可以选择包衣，以便在确定pH值条件下、在胃肠道内降解，从而在胃或回肠或十二指肠中选择性释放化合物。

作为替代、或除了包衣之外，药剂可以存在于包含释放控制药剂的固体基质中，例如延迟释放药剂，其可以在胃肠道中的变化酸性或碱性条件下选择性的释放化合物。或者，基质或释放延缓包衣可以采取易蚀聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，当剂型穿过胃肠道时，其基本上连续地腐蚀。作为进一步的替代方案，可以将活性化合物在递送系统中配制，该系统提供化合物释放的渗透性控制。渗透性释放及其它延迟释放或持续释放制剂，可以按照本领域技术人员熟知的方法制备。

局部使用的组合物包括油膏、乳膏剂、喷雾剂、贴片、凝胶剂、液滴和嵌入物(例如眼内嵌入物)。这种组合物可以按照已知的方法配制。

肠胃外给药的组合物为典型地以无菌水或油溶液或微悬浮液提供，或可以细碎的无菌粉末形式提供，其可用灭菌注射水临时配制。

直肠或阴道内给药的制剂的例子包括子宫托和栓剂，其可以例如由成型可模压的材料或含有活性化合物的蜡状材料形成。

通过吸入给药的组合物可以采取可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，并可以使用粉末吸入器装置或气雾剂分发装置以标准形式给药。这样的装置是大家所熟知的。对于吸入给药，粉末制剂典型地包括活性化合物以及惰性固体粉末稀释剂例如乳糖。

本发明的化合物将会一般地以单位剂型提供，且如果这样的话，将会典型地含有足够的化合物以提供所需要水平的生物活性。例如，为口服设计的制剂可以含有1毫微克至2毫克，例如0.1毫克至2克的活性组分，更通常地含有10毫克至1克，例如50毫克至500毫克，或0.1毫克至2毫克的活性组分。

活性化合物将以足够实现所需要的治疗效果的数量给予需要该活性化合物的患者(例如人或动物患者)。

蛋白激酶抑制活性

本发明的化合物作为蛋白激酶A和蛋白激酶B抑制剂的活性可以使用下面实施例中列出的试验加以测定，而由所给定化合物所显示的活性水平可以论IC₅₀值确定。优选的本发明化合物对于蛋白激酶B具有小于1μM，更优选小于0.1μM的IC₅₀值。

治疗用途

增殖性病症的预防或治疗

式(I)的化合物是蛋白激酶A和蛋白激酶B抑制剂。因此，预计它们可有效用于提供预防肿瘤生长或诱导肿瘤细胞凋亡的手段。因此可预期这些化合物将被证明可用于治疗或预防增殖性病症比如癌症。在特定的具有PTEN缺失或失活突变的肿瘤中或在(T细胞淋巴细胞(lymphocyte))TCL-1基因中丧失PTEN表达或重排的肿瘤中可能对PKB抑制剂特别敏感。具有引起上调PKB路径信号的其它异常的肿瘤也可能对PKB抑制剂特别敏感。这种异常的例子包括但不局限于：一个或多个PI3K亚基的过度表达，一或多种PKB异构型的过度表达，或引起所述的酶基础活性增加的PI3K、PDK1或PKB的突变，或生长因子受体比如选自下列的生长因子的上调或过度表达或突变活化：表皮生长因子受体(EGFR)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)，胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族。

还可预计本发明的化合物将可用于治疗由增殖或存活的疾病引起的其它病症，比如病毒感染，和神经变性疾病。PKB在保持免疫反应期间免疫细胞的存活中起重要作用，因此PKB抑制剂可能在免疫障碍包括自身免疫病症中特别有益。

因此，PKB抑制剂可有效用于治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化疾病的疾病。

PKB抑制剂还可有效用于由胰岛素耐受性和不敏感引起的疾病，以及由葡萄糖、能量和储存脂肪的失调引起的疾病比如代谢疾病和肥胖症。

可被抑制的癌症的例子包括但不局限于：癌，例如膀胱、乳房、结肠(例如结肠癌比如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾脏、表皮、肝脏、肺的癌，例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌，食道、胆囊、卵巢、胰腺的癌例如外分泌胰腺癌，胃、宫颈、子宫内膜、甲状腺、前列腺或皮肤癌，例如鳞状细胞癌；淋巴系统的生血性肿瘤，例如白血病，急性淋巴细胞白血病，B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤，何杰金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，毛发细胞淋巴瘤，或Burkett′s淋巴瘤；脊髓系统的生血性肿瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病，脊髓发育不良综合征，或前髓细胞白血病；甲状腺卵泡癌；间质起因的肿瘤，例如纤维肉瘤或habdomyosarcoma；中枢或外周神经系统肿瘤，例如星形细胞瘤，神经母细胞瘤，神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；xenoderoma pigmentosum；keratoctanthoma；甲状腺卵泡癌；或卡波西肉瘤。

因此，在本发明的治疗包含异常细胞繁殖的疾病或病症的药物组合物，用途或方法中，在一个实施方案中包含异常细胞繁殖的疾病或病症是癌症。

癌症的特定亚组包括乳腺癌，卵巢癌，结肠癌，前列腺癌，食道癌，鳞状癌和非小细胞肺癌。

癌症的进一步亚组包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，子宫内膜癌和神经胶质瘤。

一些蛋白激酶B抑制剂还可能在与其它抗癌剂的组合中使用。例如，可使引起细胞凋亡的抑制剂与另一种可通过不同的机理起调节细胞生长作用的药剂结合，由此治疗两种癌症发展的特性。这样的组合的例子在下面列出。

免疫障碍

PKA和PKB抑制剂可能有益的免疫障碍包括但不局限于：自身免疫病症和慢性炎症性疾病，例如系统性红斑狼疮，自身免疫介导的肾小球肾炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，炎症性肠病，和自身免疫糖尿病，湿疹，过敏性反应，哮喘，COPD，鼻炎，和上呼吸道疾病。

其它治疗用途

PKB在细胞凋亡、增殖、分化中起一定作用，因此PKB抑制剂还可以有效用于治疗下列不是癌症的疾病，以及与免疫机能障碍的有关的疾病；病毒感染，例如疱疹病毒，痘病毒，Epstein-Barr病毒，辛德毕斯病毒，腺病毒，HIV，HPV，HCV和HCMV；预防HIV感染个体中的AIDS发展；心血管疾病例如心脏肥大，再狭窄，动脉粥样硬化；神经变性障碍，例如阿尔茨海默氏病，AIDS-相关的痴呆，帕金森氏症，肌萎缩侧索硬化，色素性视网膜炎，脊椎肌肉萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；脊髓增生异常综合征，与心肌梗塞、中风和再灌注伤害有关的缺血性伤害，肌肉骨胳系统的退行性疾病，例如，骨质疏松症和关节炎，阿斯匹林-敏感的鼻窦炎，囊性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病。

治疗方法

可预计式(I)的化合物将可用于预防或治疗由蛋白激酶A和/或蛋白激酶B介导的一定范围的疾病状态或病症。这样的疾病状态和病症的例子在上面列出。

一般地可对需要这种给药的患者例如人或动物患者，优选人给予式(I)的化合物。

将会典型地以治疗或预防有用的量给予这些化合物，该量一般是无毒的。然而，在一定的状态(例如在危及生命的疾病的情况下)，给予式(I)的化合物的益处可能胜过任何有毒影响或副作用的坏处，在这样的情况下以与毒性程度相关的化合物的量给予化合物可能被认为是合乎需要的。

可以在延长的期限内给予化合物，以保持有益的治疗效果，或仅仅短期给予化合物。做为选择，它们可以以脉动方式给予。

化合物典型的日剂量可以在每公斤体重100沙克至100毫克的范围，典型地为每千克体重10毫微克至10毫克，更典型地为1微克至10毫克，尽管在需要的情况下可以给予较高或较低的剂量。最终地，所给予化合物的数量将与要被治疗的疾病或生理状况相称，并可能是按照医师的判断。

式(I)的化合物可以作为单独的治疗剂给予，或它们可以在与一或多个治疗特定的疾病状况，例如肿瘤疾病比如如在上文中定义的癌症，的其它化合物的联合治疗中给予。可以与式(I)的化合物一起(不管是同时或在不同的时间间隔内)给予的其它治疗剂或治疗的例子包括但不局限于：

·拓扑异构酶I抑制剂

·抗代谢剂

·微管蛋白靶向剂

·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂

·烷基化剂

·单克隆抗体

·抗激素

·信号转导抑制剂

·蛋白激酶抑制剂

·DNA甲基转移酶

·细胞因子和类视黄醇

·放射疗法。

对于蛋白激酶A抑制剂或蛋白激酶B抑制剂与其它疗法相结合的情况，两种或多种治疗可以以分别不同的剂量时间表和通过不同的途径给与。

在式(I)的化合物与一个或多个其它治疗剂的联合治疗中给予的情况下，化合物可以同时或顺序给予。当顺序给予时，它们可以在密集的间隔时间(例如在5-10分钟期间内)或在较长的间隔时间(例如相隔1，2，3，4或更多小时，或当需要时甚至相隔更长的周期)给予，准确的给药方案与治疗剂的性质相称。

本发明的化合物还可以与非化学治疗疗法同时使用，比如放射疗法，光动力学疗法，基因治疗；手术和控制饮食。

对于与另一种化疗剂联合治疗，可以将式(I)的化合物和一个、两个、三个、四个或更多其它治疗剂，例如，一起配制在含有两，三，四个或更多治疗剂的剂型中。在替代方案中，单一治疗剂可以单独地配制，和一起以试剂盒的形式提供，任选地具有它们的使用说明书。

本领域技术人员通过他们的普通常识将知道给药方式和使用组合疗法。

诊断方法

在给予式(I)的化合物之前，可以筛选患者以确定是否患者患有或可能患有的疾病或病症是用对蛋白激酶A和/或蛋白激酶B具有活性的化合物容易治疗的疾病或病症。

例如，可对取自患者的生物样品加以分析，以确定患者患有或可能患有的状况或疾病比如癌症，是否具有以下特征：遗传异常或异常蛋白质表达，其引起PKA和/或PKB的向上调节、或正常PKA和/或PKB活性路径的增敏、或PKA和/或PKB的信号转导组份上游的上调，比如在PKB、PI3K、GF受体和PDK 1&2的情况下。

或者，可以分析取自患者的生物样品所失去的PKB路径比如PTEN的负调节物或抑制剂。在上下文中，术语“失去”包括基因编码调节剂或抑制剂的缺失、基因(例如通过突变)的截断、基因转录产物的截断、或转录产物(例如通过点突变)的失活或通过另一种基因产物的分离。

术语向上调节包括增加表达或过度表达，包括基因增殖(即多基因复制)，和通过转录效果增加表达，和机能亢进和活性化，包括利用突变的活化。因此，可以对患者进行诊断性试验，以检测PKA和/或PKB向上调节的特征性标示物。术语诊断包括筛选。标示物包括遗传学标示物，其包括例如，测定DNA组成，以鉴定PKA和/或PKB的突变。术语标示物还包括以PKA和/或PKB的增量调节为特征的标示物，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如磷酸化或非磷酸化)和上述蛋白的mRNA水平。

上述诊断性试验和筛选典型地在选自下列的生物样品上实施：肿瘤活检样品，血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检、唾液、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿。

鉴定带有PKA和/或PKB突变或TCL-1重排或PTEN表达丧失的个体，是指患者可能特别适合于PKA和/或PKB抑制剂疗法。在治疗之前，可以优先筛选肿瘤的PKA和/或PKB变异体的存在。筛选过程将典型地涉及直接序列、寡聚核苷酸微阵列分析、或突变株特异性抗体。

鉴定和突变分析和向上调节蛋白质的方法对于本领域技术人员是已知的。筛选法可以包括但不局限于标准方法比如反向-转录酶聚合酶链式反应(RT-PCR)或原位杂交。

在通过RT-PCR所进行的筛选中，通过引起mRNA的cDNA复制、而后通过PCR放大cDNA来评价肿瘤中的mRNA水平。

PCR放大方法、引物的选择和放大条件，对于本领域技术人员是已知的。通过标准方法进行核苷酸操作和PCR，例如在下列中的描述：Ausubel，F.M.等人编辑Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley&Sons Inc.，或Innis，M.A.等人编辑PCR Protocols：aguide to methods and applications，1990，Academic Press，San Diego。涉及核苷酸技术的反应和操作也在下列中得到了描述：Sambrook等人2001，第3版；Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press。或者，可以使用可商业购买的RT-PCR试剂盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或使用美国专利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中列出的方法，引入本文中作为参考。

评价mRNA表达的原位杂交技术的例子是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer，1987Meth.Enzymol.，152：649)。

一般地，原位杂交包含下列主要步骤：(1)将用于分析的组织固定；(2)预杂交处理样品，以增加目标核苷酸的可获得性，并且减少非特异性结合；(3)在生物学结构或组织中的核酸与核苷酸的混合物的杂交；(4)杂交后的洗涤，以除去杂交中没有结合的核苷酸片段，和(5)杂交核苷酸片段的检测。一般将这种应用中使用的探针用例如放射性同位素或荧光指示物标记。优选足够长的探针，例如，从约50、100或200个核苷酸至约1000或更多核苷酸，以在严格条件下能够与靶向核苷酸进行特定杂交。进行FISH的标准方法描述在下列中：Ausubel，F.M.等人编，Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley&Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization：TechnicalOverview，John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer，Methods andProtocols，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；Series：Methods in Molecular Medicine。

或者，由mRNAs表达的蛋白产物可以通过下列进行试验：肿瘤样品的免疫组织化学，用微滴定度平皿进行的固相免疫测定，蛋白质印迹法，2-维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，ELISA，流式细胞术及其它本领域已知的检测特定蛋白的方法。检测方法包括使用位点特定抗体。技术人员将会认识到，所有这种熟知的检测PKB上调的技术、或检测PKB的其它方法可以在目前的情况下适用。

因此，还可以使用所有这些技术来鉴定特别适合于用PKA和/或PKB抑制剂治疗的肿瘤。

例如，如上所述，已经认为PKBβ在10-40％的卵巢和胰腺癌中上调(Bellacosa等人1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng等人1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan等人2000，Oncogene 19，2324-2330)。因此，预计PKB抑制剂，尤其是PKB β的抑制剂，可以用于治疗卵巢和胰腺癌。

PKBα在人类的胃、前列腺和乳腺癌中得到增强(Staal 1987，PNAS84，5034-5037；Sun等人2001，Am.J.Pathol.159，431-437)。因此，预计PKB抑制剂，尤其是PKBα的抑制剂，可以用于治疗人类的胃、前列腺和乳腺癌。

已经在甾体不依赖性的乳房和前列腺细胞系中观察到PKB γ活性增加(Nakatani等人1999，J.Biol.Chem.274，21528-21532)。因此，预计PKB抑制剂，尤其是PKBγ的抑制剂，可以用于治疗甾体不依赖性的乳房和前列腺癌症。

实验部分

现在本发明将通过，但不局限于，参考下面步骤和实施例中描述的具体实施方案来加以说明。

如下所述的每个步骤的起始原料是可商业购买的，除非另作说明。

在实施例中，使用列在下面的系统和操作条件、通过液相色谱、质谱和1H核磁共振谱来表征所制备的化合物。

在400.13MHz、在Me-d₃-OD中、在27℃，在Bruker AV400仪器上记录质子核磁共振(¹H NMR)谱，除非另有说明，并且记录如下：化学位移δ/ppm(质子数目，多重性，其中s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰)。使用残余质子溶剂MeOH(δH＝3.31ppm)作为内标。

对于质谱，如果存在氯，化合物的质量是以³⁵Cl来计算的。

在每个实施例中，如果将化合物分离或形成游离碱，它们可以转变为盐形式，比如乙酸或盐酸盐。反之，如果将化合物分离或形成盐，可以通过技术人员熟知的方法将盐转变为相应的游离碱，而后任选转变为另一种盐。

使用许多液相色谱系统，并且描述如下。

平台系统

HPLC系统：Waters 2795

质谱检测器：Micromass Platform LC

PDA检测器：Waters 2996PDA

酸性分析条件1：

洗脱液A：H₂O(0.1％甲酸)

洗脱液B：CH₃CN(0.1％甲酸)

梯度：5-95％洗脱液B用3.5分钟

流速：1.5ml/min

柱：Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×4.6mm

酸性分析条件2：

洗脱液A：H₂O(0.1％甲酸)

洗脱液B：CH₃CN(0.1％甲酸)

梯度：5-95％洗脱液B，3.5分钟

流速：0.8ml/min

柱：Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×2.0mm

酸性分析条件3：

洗脱液A：H₂O(0.1％甲酸)

洗脱液B：CH₃CN(0.1％甲酸)

梯度：5-95％洗脱液B，15分钟

流速：0.4ml/min

柱：Phenomenex Syhergi 4μMax-RP 80A，50×2.0mm

碱性分析条件1：

洗脱液A：H₂O(10mM NH₄HCO₃缓冲液，用NH₄OH调节pH＝9.5)

洗脱液B：CH₃CN

梯度：05-95％洗脱液B，3.5分钟

流速：1.5ml/min

柱：Waters XTerra MS C285μm 4.6×50mm

碱性分析条件2：

洗脱液A：H₂O(10mM NH₄HCO₃缓冲液，用NH₄OH调节pH值＝9.5)

洗脱液B：CH₃CN

梯度：05-95％洗脱液B，3.5分钟

流速：0.8ml/min

柱：Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-185μm，50×2.1mm

碱性分析条件3：

洗脱液A：H₂O(10mM NH₄HCO₃缓冲液，用NH₄OH调节pH值＝9.5)

洗脱液B：CH₃CN.

梯度：05-95％洗脱液B，3.5分钟

流速：0.8ml/min

柱：Phenomenex Luna C 18(2)5μm，50×2.0mm

碱性分析条件4：

洗脱液A：H₂O(10mM NH₄HCO₃缓冲液，用NH₄OH调节pH值＝9.2)

洗脱液B：CH₃CN

梯度：05-95％洗脱液B，15分钟

流速：0.8ml/min

柱：Phenomenex Luna C18(2)5μm，150×2.0mm

极性分析条件：

洗脱液A：H₂O(0.1％甲酸)

洗脱液B：CH₃CN(0.1％甲酸)

梯度：00-50％洗脱液B，3分钟

流速：1.5ml/min

柱：Phenomenex Synergi 4μHydro 80A，50×4.6mm

MS条件：

毛细管电压：3.5kV或3.6kV

锥体电压：30V

辐射源温度：120℃

扫描范围：165-700amu

电离模式：电喷雾阴极、阳极或阳极&阴极

分馏系统

系统：Waters FractionLynx(双重分析/制备)

HPLC泵：Waters 2525

注射器-自动进样器：Waters 2767

质谱检测器：Waters-Micromass ZQ

PDA检测器：Waters 2996PDA

酸性分析条件：

洗脱液A：H₂O(0.1％甲酸)

洗脱液B：CH₃CN(0.1％甲酸)

梯度：5-95％洗脱液B，5分钟

流速：2.0ml/min

柱：Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×4.6mm

极性分析条件：

洗脱液A：H₂O(0.1％甲酸)

洗脱液B：CH₃CN(0.1％甲酸)

梯度：00-50％洗脱液B，5分钟

流速：2.0ml/min

柱：Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×4.6mm

酸性和极性分析条件的MS参数：

毛细管电压：3.5kV

锥体电压：25V

辐射源温度：120℃

扫描范围：125-800amu

电离模式：电喷雾阳极或电喷雾阳极&阴极

手性分析条件：

洗脱液：MeOH+0.1％NH₄/TFA

流速：1.2ml/min

总时间：16.00min

注射体积：10μL

样品浓度：2mg/ml

柱：Astec，Chirobiotic V；250×4.6mm

将质谱仪脱线。

Agilent系统

HPLC系统：Agilent 1100系列

质谱检测器：Agilent LC/MSD VL

多波长检测器：Agilentl100系列MWD

软件：HP Chemstation

手性分析条件：

洗脱液：MeOH+0.2％NH₄/AcOH，在室温下

流速：2.0ml/min

总时间：8.5min

注射体积：20μL

样品浓度：2mg/ml

柱：Astec，ChirobioticV；250×4.6mm

手性制备条件1：

洗脱液：MeOH+0.1％NH₄/TFA，在室温下

流速：6.0ml/min

总时间：10min

注射体积：100μL

样品浓度：20mg/ml

柱：Astec，Chirobiotic V；250×10mm

手性制备条件2：

洗脱液：MeOH+0.2％NH₄/AcOH，在室温下

流速：20.0ml/min

总时间：19min

注射体积：950uL

样品浓度：25mg/ml

柱：Astec，Chirobiotic V2；250×21.2mm

MS条件(只是分析法)：

毛细管电压：3000V

Fragmentor：150

Gain：1.00

干燥气体：12.0L/min

干燥气体T：350℃

雾化器压力：35(psig)

扫描范围：125-800amu

电离模式：电喷雾阳极

在下面实施例中，下列索引用来确定所使用的LCMS条件：

PS-A平台系统-酸性分析条件1

PS-A2平台系统-酸性分析条件2

PS-A3平台系统-酸性分析条件3

PS-B平台系统-碱性分析条件1

PS-B2平台系统-碱性分析条件2

PS-B3平台系统-碱性分析条件3

PS-B4平台系统-碱性分析条件4

PS-P平台系统-极性分析条件

FL-A FractionLynx系统-酸性分析条件

FL-P FractionLynx系统-极性分析条件

FL-C FractionLynx系统-手性分析条件

AG-CA Agilent系统-手性分析条件

AG-CP1Agilent系统-手性制备条件1

AG-CP2Agilent系统-手性制备条件2

实施例1

2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

向2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐(134毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)(Array PPA-Q02-1)的甲苯(0.8毫升)悬浮液中加入双(三叔丁基膦)钯(0)(3毫克，1mol％)(Strem)，并用氮气吹扫该混合物。加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(107毫克，0.55毫摩尔，1.1当量)(Aldrich 52，505-7)的乙醇(0.8毫升)悬浮液，而后加入碳酸钾(415毫克，3.0毫摩尔，6当量)水溶液(2.5毫升)。将混合物用氮气吹扫，并密封。使用50瓦特功率，将反应混合物在CEM Explorer^TM微波中加热至135℃，保持15分钟。将溶剂除去，并将残余物在乙酸乙酯和2N NaOH之间分配。用乙酸乙酯提取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，减压浓缩。用柱色谱(SiO₂)纯化粗品反应混合物，用二氯甲烷(90毫升)∶甲醇(18毫升)∶乙酸(3m1)∶水(2m1)的混合物洗脱，得到标题化合物14毫克(9％)；LCMS(PS-A)R_t 1.79min；m/z[M+H]⁺ 264。

实施例2

3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈

2A.2-(3-溴-苯基)-3-苯基-丙腈

将40％KOH(2.83克，在5.0毫升水中)的乙醇(13毫升)溶液加入到苯甲醛(2.85毫升，28.05毫摩尔)和3-溴苯基乙腈(5克，25.50毫摩尔)的乙醇(9毫升)溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物2小时，并通过抽吸过滤收集沉淀，用冷乙醇(6.68克，92％)洗涤。然后将粗产品(3.45克，12.14毫摩尔)溶于乙醇(35毫升)中，并加热到65℃。以几部分加入硼氢化钠(459毫克，12.14毫摩尔)，并将反应混合物进一步维持在该温度下2小时。当冷却时，加入水(10毫升)，减压除去溶剂。将残余物在水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到所需要的产物(1.80克，52％)，其不用纯化就可以使用。

2B.3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈

按照实施例1中列出的步骤，使2-(3-溴代苯基)-3-苯基-丙腈与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-一氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。(LC/MS：(PS-A)R_t 2.98[M+H]⁺274).

实施例3

2-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-苯基-乙胺

按照实施例1的步骤，但使用3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(硼分子D03-BM152)代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。(LC/MS：(PS-A)R_t1.79[M+H]⁺ 292。

实施例4

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

按照实施例1的方法，但使用2，2-双(4-氯-苯基)-乙胺代替2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐^＊，得到标题化合物。(LC/MS：(PS-A)R_t1.99[M+H]⁺298).

^＊这种原料可以通过J.Amer.Chem.Soc.，1983，105，3183-3188中描述的方法制备。

实施例5

2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺

5A.2-(3-溴代-苯基)-1-苯基-乙胺

在室温下，在氮气氛围中，将苄腈(500毫克，4.849毫摩尔)逐滴加入到3-溴苄基溴化镁(0.275M溶液，在乙醚中，21.1毫升，5.818毫摩尔)溶液中。然后将反应混合物加热到回流，保持2小时，然后冷却。然后小心地加入氢化铝锂(1.0M在THF，4.85毫升，4.849毫摩尔)，并进一步回流加热该反应混合物16小时。当冷却时，通过小心并逐滴加入水(5毫升)将反应猝灭，而后在水(20毫升)和乙酸乙酯(100毫升)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。通过离子交换色谱法纯化，得到所需要的化合物(420毫克，31％)。

5B.2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺

按照实施例1列出的方法，使5B的产物与3，5-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。(LC/MS：(PS-B)R_t 2.54[M+H]⁺292)。

实施例6

3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

向实施例2的产物(70毫克，0.256毫摩尔，1.0当量)的乙醇(25毫升)溶液中加入浓氨水(0.5毫升)和兰尼镍(大约0.5毫升的水悬浮液)，并将反应混合物置于氢气氛围中17小时。通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩母液，得到标题化合物，将其通过制备液相色谱纯化。(LC/MS：(PS-A)R_t 1.89[M+H]⁺278。

实施例7

3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

7A.2-(4-溴代-苯基)-3-苯基-丙腈

按照实施例2A中描述的方法，但用4-溴苯基乙腈替代3-溴苯基乙腈，得到标题化合物，将其不用进一步纯化就可以用于下一步。

7B.3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈

按照实施例1描述的方法，但用2-(4-溴-苯基)-3-苯基-丙腈替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺，得到标题化合物。

7C.3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

使用实施例6中描述的条件，将实施例7B的腈产物还原，得到标题化合物。(LC/MS：(PS-B)R_t 3.03[M+H]⁺278。

实施例8

{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

8A.3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯

(J.Med.Chem，1983，26，935-947)

将哌啶(27微升)加入到甲苯中的4-溴苯甲醛(3克，16.21毫摩尔)和氰乙酸乙酯(1.9毫升，17.84毫摩尔)中，并将反应混合物用Dean-Stark分离器回流1小时。减压除去溶剂，用温热的乙酸乙酯研磨残余物，过滤，产生所需要的产物黄色固体(4.03克，89％产率)。LC/MS：(PS-A2)R_t 3.44。

8B.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-氰基-丙酸乙酯

在0℃，将3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯(15克，5.36毫摩尔)的干燥甲苯(12毫升)溶液逐滴加入到4-氯代苯基溴化镁(0.5M溶液，在四氢呋喃中，6.96毫升，6.96毫摩尔)。将该反应混合物加热至85℃，保持3小时，倒在冰上，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，用快速硅胶色谱纯化，用石油醚至乙酸乙酯/石油醚(5∶95)洗脱，得到所需要的产物(1.91克，91％产率)。LC/MS：(PS-A2)R_t 3.78[M+H]^-391.93。

8C.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸

将3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-氰基-丙酸乙酯(1.91，4.87毫摩尔)、乙酸(10毫升)、浓硫酸(5毫升)和水(5毫升)的混合物回流2小时。将反应混合物倾倒在冰水中，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，用快速硅胶色谱纯化粗产品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得到所需要的产物(0.82克，50％产率)。

LC/MS：(PS-A2)R_t 3.39[M+H]^-338.86。

8D.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺

将3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸(0.25克，0.74毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(0.12克，0.88毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)混合物搅拌15分钟，而后加入甲胺(40％水溶液，0.11微升，1.47毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(0.17克，0.88毫摩尔)。将反应混合物搅拌16小时，减压除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，产生标题化合物，其不用进一步纯化就可以用于下一步。LC/MS：(PS-A2)R_t 3.20[M+H]⁺353.95。

8E.[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺

在氮气氛围下，将粗品3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺冷却至0℃，加入氢化铝锂(0.075克，1.97毫摩尔)和乙醚(3毫升)。伴随着冷却，将氯化铝(0.23克，1.69毫摩尔)溶于乙醚(2毫升)中并加入。将反应混合物搅拌16小时，加入水进行淬灭，碱化(2N NaOH)并用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，用Phenomenex-Strata-SCX柱色谱纯化粗产品，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脱，得到所需要的产物(0.254克，步骤1D和1E的合并产率62％)。LC/MS：(PS-B3)R_t 3.20[M+H]⁺339.85。

8F.{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

按照实施例1列出的方法，使[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.63[M+H]⁺326.00。¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.37-2.47(2H，m)，2.66(3H，s)，2.91(2H，t)，4.05(1H，t)，7.25-7.34(6H，m)，7.54(2H，d)，7.92(2H，s)，8.51(1H，br s-由于甲酸)。

实施例9

{3-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺 9A.3-(4-溴-苯基)-3-(3，4-二氟-苯基)-N-甲基-丙酰胺

按照实施例8A至实施例8C的方法，但用3，4-二氟苯基溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 3.12[M+H]⁺355.84。

9B.3-(3，4-二氟-苯基)-N-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺

按照实施例1列出的方法，使3-(4-溴-苯基)-3-(3，4-二氟-苯基)-N-甲基-丙酰胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.55[M+H]⁺341，93。

9C.{3-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

在氮气氛围下，在0℃，将氢化铝锂加入到3-(3，4-二氟-苯基)-N-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺的乙醚悬浮液中，而后加入氯化铝的乙醚溶液。加入甲苯，并在70℃加热该反应混合物18小时。一旦冷却，加入水将反应淬灭，碱化(2N NaOH)并用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到所需要的化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.15[M+H]⁺328.06。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.19-2.29(2H，m)，2.35(3H，s)，2.51(2H，t)，4.00(1H，t)，7.06-7.24(3H，m)，7.27(2H，d)，7.52(2H，d)，7.92(2H，s).

实施例10

{3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

按照实施例8描述的方法，但用3-氯代苯基溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.67[M+H]⁺326.00.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.43-2.50(2H，m)，2.68(3H，s)，2.94(2H，m)，4.13(1H，t)，7.24(1H，m)，7.27-7.36(3H，m)，7.41(2H，d)，7.66(2H，d)，8.50(2H，s).

实施例11

3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺

按照实施例9A和9B描述的方法，但用4-氯代苯基溴化镁替代3，4-二氟苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.54[M+H]⁺326。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.95(2H，d)，4.53(1H，t)，7.27(6H，m)，7.50(2H，d)，7.91(2H，s)。

实施例12

3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

12A.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰胺

将3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸^＊(0.25克，0.74毫摩尔)和1，1’-羰二咪唑(0.24克，1.47毫摩尔)的二氯甲烷溶液搅拌45分钟，而后加入氨(2M溶液，在甲醇中，3.68毫升，7.36毫摩尔)。将该反应混合物搅拌2小时，减压除去溶剂，并将残余物用快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脱，得到标题化合物(0.091克，36％产率)。LC/MS：(PS-A2)R_t 3.08[M+H]⁺339.93。

^＊这种原料可以通过实施例8A至8C描述的方法制备。

12B.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙胺

按照实施例8E描述的方法，但用3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰胺替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t 3.88[M+H]⁺359.87。

12C.3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

按照实施例1列出的方法，使3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.54[M+H]⁺312.04。

¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.39(2H.m)，2.84(2H，t)，4.06(1H，t)，7.27-7.33(6H，m)，7.54(2H，d)，7.91(2H，s)。

实施例13

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

按照实施例12描述的方法，但用3，4-二氯苯基溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.17[M+H]⁺345.95。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.39(2H，m)，2.84(2H，t)，4.07(1H，t)，7.24-7.31(4H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.56(2H，d)，7.93(2H，s)。

实施例14

4-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

14A.4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶

在0℃，将4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-醇(4.02克，15.7毫摩尔)的氯苯(30毫升)悬浮液逐滴加入到氯化铝(7.32克，54.9毫摩尔)的氯苯(10毫升)悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，通过加入冰猝灭，然后加入甲基叔丁基醚。搅拌1小时后，通过过滤收集沉淀，用水、甲基叔丁基醚和水洗涤，得到标题化合物(5.59克，产率92％)。

LC/MS：(PS-B3)R_t 3.57[M+H]⁺350.352。

14B.4-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A3)R_t 7.22[M+H]⁺338.08。

¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.64-2.74(4H，m)，3.22-3.25(4H，m)，7.33-7.45(6H，m)，7.65(2H，d)，8.37(2H，s)。

实施例15

4-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例14描述的方法，但用苯甲醚替代氯苯，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.42[M+H]⁺334.00。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.69(4H，m)，3.23(4H，m)，3.76(3H，s)，6.90(2H，d)，7.28(2H，d)，7.40(2H，d)，7.65(2H，d)，853(2H，s)。

实施例16

4-(4-氯-苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

16A.4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯

向4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶^＊(0.28克，0.80毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)搅拌悬浮液中加入三乙胺(0.45毫升，3.2毫摩尔)和氯甲酸乙酯(0.085毫升，0.88毫摩尔)。将反应混合物搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.29克，94％产率)。

LCMS：(PS-A2)，R_t 4.02[M+H]⁺422.424。

^＊这种原料可以通过实施例14A描述的方法制备。

16B.4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶

在氮气氛围下，将4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯(0.28克，0.66毫摩尔)和氢化铝锂(0.051克)悬浮在四氢呋喃(5毫升)中，并搅拌2小时。加入水将反应混合物淬灭，减压除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和2N NaOH之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到所需要的产物(0.241克，99％产率)。LC/MS：(PS-B3)R_t 3.78[M+H]⁺363.95，365.73。

16C.4-(4-氯-苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-1-哌啶与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.90[M+H]⁺352，¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.41-2.53(2H，m)，2.82(3H，d)，2.97-3.12(4H，m)，3.56-3.59(2H，m)，7.28(2H，s)，7.34(1H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，d)，7.54(1H，d)，7.61(1H，d)，7.75(1H，d)，8.52(2H，d)。

实施例17

4-苯基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例1描述的方法，但用4-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t1.88[M+H]⁺304。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.65-2.71(4H，m)，3.21(4H，t)，7.18-7.22(1H，m)，7.32-7.38(6H，m)，7.55(2H，d)，7.93(2H，s)。

实施例18

4-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-苯基-哌啶

按照实施例1描述的方法，但用4-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.95[M+H]⁺315。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.22(6H，s)，2.66-2.76(4H，m)，3.16-3.28(4H，m)，7.19-7.44(9H，m)。

实施例19

二甲基-{3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-丙基}-胺

按照实施例1描述的方法，但用溴苯那敏马来酸盐替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t 2.29[M+H]⁺307。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.44-2.54(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.77(6H，s)，2.93-3.01(2H，m)，4.20(1H，t)，7.25-7.28(1H，m)，7.32-7.36(3H，m)，7.54(2H，d)，7.75(1H，dt)，7.94(2H，br s)。

实施例20

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺

20A.2，2-双(4-氯-苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺

按照实施例8D列出的方法，使双-(4-氯-苯基)-乙酸与二甲胺反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 3.40[M+H]⁺309.95。

20B.[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙基]-二甲基-胺

按照实施例8E描述的方法，但用2，2-双-(4-氯-苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t 3.75[M+H]⁺295.99。

20C.{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺

按照实施例1列出的方法，使[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙基]-二甲基-胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t 3.07[M+H]⁺325.99。

¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.5(6H，s)，2.98(2H，dd)，4.34(1H，t)，7.31-7.36(6H，m)，7.50(2H，d)，7.92(2H，s)。

实施例21

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

按照实施例20描述的方法，但用甲胺替代二甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t 2.83[M+H]⁺312.07。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.42(3H，s)，3.20-3.23(2H，dd)，4.18(1H，t)，7.27-7.33(6H，m)，7.54(2H，d)，7.92(2H，br s)。

实施例22

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(R)

使用与实施例21相同的方法制备，但使用方法AG-CP2、通过手性制备HPLC进行对映体分离。LCMS：(AG-CA)R_t 5.58min，97.4％ee。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.75(3H，s)，3.78(2H，d)，4.43(1H，t)，7.39(4H，s)，7.44(2H，d)，7.69(2H，d)，8.43(2H，s)。

实施例23

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(S)

使用与实施例21相同的方法制备，但使用方法AG-CP2、通过手性制备HPLC进行对映体分离。LCMS：(AG-CA)Rt4.51min，98.0％ee.NMR(Me-d₃-OD)δ2.75(3H，s)，3.79(2H，d)，4.51(1H，t)，7.37-7.43(4H，m)，7.49(2H，d)，7.73(2H，d)，8.66(2H，s)。

实施例24

4-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-吗啉

按照实施例20描述的方法，但用吗啉替代二甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 3.07[M+H]⁺368.05。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.50(4H，m)，2.97(2H，m)，3.60(4H，t)，4.26(1H，t)，7.27(6H，m)。7.49(2H，d)，7.89(2H，s)。

实施例25

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑

按照实施例20描述的方法，但用吡咯烷替代二甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.06[M+H]⁺354.01。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.85(4H，m)，2.87(4H，m)，3.47(2H，d)，4.31(1H，t)，7.30-7.37(6H，m)，7.54(2H，d)，7.92(2H，s)。

实施例26

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-异丙基-胺

按照实施例20描述的方法，但用异丙胺替代二甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.10[M+H]⁺340。¹HNMR(Me-d₃-OD)δ1.31(6H，d)，3.38-3.45(1H，m)，3.65-3.74(2H，m)，4.39(1H，br t)，7.37(6H，m)，7.59(2H，d)，7.94(2H，s)。

实施例27

二甲基-{2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺

按照实施例20描述的方法，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t2.82[M+H]⁺292.11。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.25(6H，s)，2.95-3.04(2H，m)，4.20(1H，t)，7.16(1H，t)，7.26-7.33(6H，m)，7.49(2H，d)，7.89(2H，s)。

实施例28

{2，2-双-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺

按照实施例20描述的方法，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t2.45[M+H]⁺358.11。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.69(6H，s)，3.59(2H，d)，4.43(1H，t)，7.39(4H，d)，7.57(4H，d)，7.93(4H，s)。

实施例29

{2，2-双-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

按照实施例21描述的方法，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t2.18[M+H]⁺344.11。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.65(3H，s)，3.60(2H，d)，4.34(1H，t)，7.36(4H，d)，7.59(4H，d)，7.94(4H，s)。

实施例30

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(R)

使用与实施例4相同的方法制备，但使用方法AG-CP1、通过手性制备HPLC分离对映体。LCMS：(FL-C)R_t 10.97min，95.7％ee.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ3.65(2H，m)，4.30(1H，t)，7.35-7.40(6H，m)，7.64(2H，d)，8.16(2H，s)。

实施例31

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(S)

使用与实施例4相同的方法制备，但使用方法AG-CP1、通过手性制备HPLC分离对映体。LCMS：(FL-C)R_t 9.63min，100％ee。¹HNMR(Me-d₃-OD)δ3.66(2H，m)，4.30(1H，t)，7.35-7.40(6H，m)，7.64(2H，d)，8.15(2H，s)。

实施例32

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺

按照实施例12A而后12C描述的方法，但用双-(4-氯-苯基)-乙酸替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t  2.53[M+H]⁺ 312.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ4.99(1H，s)，7.30-7.33(6H，m)，7.55(2H，d)，7.86-8.02(2H，br s)。

实施例33

1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基]-哌嗪 33A.双-(4-氯-苯基)-乙醛

将Dess-Martin高碘烷(3.17克，7.49毫摩尔)加入到2，2-双-(4-氯-苯基)-乙醇的二氯甲烷(40毫升)溶液中。将该反应混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌17小时，加入2N NaOH(15毫升)，分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不用纯化就可以用于下一步。LC/MS：(PS-B3)R_t 3.62[M+H]⁺262.91。

33B.4-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

在氮气氛围下，向双-(4-氯-苯基)-乙醛(3.74毫摩尔)的甲醇溶液中加入N-BOC-哌嗪(1.05克，5.61毫摩尔)，搅拌该反应混合物1小时，而后加入氰基硼氢化钠(0.28克，4.49毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时，加入水(3毫升)，并减压除去溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间分配，分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。用快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)洗脱，得到标题化合物(0.18克，步骤30A和30B的合并产率11％)。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.66[M-BOC+H]⁺335.02。

33C.1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪

将4-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯用HCl/乙酸乙酯(饱和，5毫升)处理1小时，减压除去溶剂得到标题化合物HCl盐。

33D.1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌嗪

按照实施例1列出的方法，使1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.63[M+H]⁺326.00。

¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.55-3.68(8H，m)，3.74(1H，t)，4.10-4.17(2H，m)，7.39(2H，d)，7.48(2H，d)，7.54(2H，d)，7.70(2H，d)，8.57(2H，br s)。

实施例34

1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌啶

按照实施例33A、33B和33D描述的方法，但用哌啶替代N-BOC-哌嗪，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-A2)R_t 2.21[M+H]⁺366.09。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.44(2H，m)，1.53(4H，m)，2.39-2.57(4H，m)，2.94-3.09(2H，m)，4.26(1H，t)，7.22-7.35(6H，m)，7.50(2H，d)，7.91(2H，s)。

实施例35.

4-{4-[2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑

35A.2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇

按照实施例1列出的方法，使2，2-双-(4-氯-苯基)-乙醇与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.72[M+H]⁺299.00。

35B.(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醛

按照实施例33A描述的方法，但用2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇替代2，2-双-(4-氯-苯基)-乙醇，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.97[M+H]^-294.98。

35C.4-{4-[2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑

按照实施例33B描述的方法，但用(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醛和氮杂环丁烷替代双-(4-氯-苯基)-乙醛和N-BOC-哌嗪，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-B3)R_t 2.99[M+H]⁺ 338.09。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.57-3.60(1H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.71-3.77(1H，m)，4.01(2H，m)，4.14(2H，m)，4.40(1H，t)，7.40(4H，br s)，7.49(2H，d)，7.73(2H，d)，8.69(2H，br s)。

实施例36

1-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

按照实施例5描述的方法，但用4-溴苄基溴化镁和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑替代3-溴苄基溴化镁和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B2)R_t 2.44[M+H]⁺264.04.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.99(2H，d)，4.13(1H，t)，7.10(2H，d)，7.20-7.38(5H，m)，7，45(2H，d)，7.91(2H，s)。

实施例37

[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈

37A.4-溴-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑

向4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.4克，6.2毫摩尔，1.0当量)的氯仿(31毫升)溶液中加入对-甲苯磺酸一水合物(118毫克，0.62毫摩尔，0.1当量)。将溶液冷却至0℃，并用5分钟滴加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.85毫升，9.3毫摩尔，1.5当量)。使混合物升温至室温，保持1小时，减压除去溶剂。将粗品混合物用柱色谱(SiO₂)纯化，用0-25％EtOAc-汽油线性梯度洗脱，得到标题化合物1.4克(59％)，LCMS(PS-A)R_t 3.72min[M+H]⁺314。

37B.{4-[5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基}- 乙腈

在实施例1中描述的条件下，使实施例37A的产物、4-溴-5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑与4-(氰基甲基苯基)硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA Cat.No.2444-001)反应，得到标题化合物。

37C.[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈

向在乙酸乙酯(1毫升)中的{4-[5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙腈(实施例8B)(35毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)中加入HCl/乙酸乙酯(1毫升)，并搅拌该混合物1小时。减压除去溶剂，并将标题化合物用柱色谱(SiO₂)纯化，用线性梯度(0-30％乙酸乙酯-汽油)洗脱，得到16毫克(60％)；LCMS(PS-A)R_t 2.85min[M+H]⁺266。

37D.由[4-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈制备式(I)的化 合物

(i)在实施例2中描述的条件下，可以使实施例37B的产物与苯甲醛反应得到2-[4-(5-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-苯基-丙腈，可以将其在实施例37C中列出的条件下通过除去1-四氢吡喃基而进行脱保护，得到2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-苯基-丙腈。

可以按照实施例6的方法将2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-苯基-丙腈或其1-四氢吡喃基衍生物还原(而后如果必要，可以按照实施例41C的方法脱保护)，得到2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-苯基-丙胺。

还可以在实施例5中描述的格氏反应条件下，使实施例37B的产物与苄基溴化镁或苯基溴化镁反应，分别得到(而后利用实施例37C的方法脱保护)1-苄基-2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺和2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺。

实施例38

吡唑环系的构建

38A.4-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑的合成

向4-溴苯基丙酮(5.0克，23.5毫摩尔，1.0当量)(Acros Organics34216)中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(11.3毫升，84.6毫摩尔，3.6当量)，并将该混合物加热至90℃，保持6小时。除去溶剂，并补充加热将得到的胶质溶于乙醇(235毫升)中。加入水合肼(1.37毫升，28.2毫摩尔，1.2当量)，并将该混合物加热至回流，保持15小时。减压除去溶剂，并将固体用二氯甲烷研磨，得到标题化合物，2.24克(40％)；LCMS(PS-A)R_t 2.87min[M+H]⁺238。进一步的物质可以从母液中分离。

38B.4-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑至式(I)化合物的转化

(i)按照实施例38A列出的方法，通过形成四氢吡喃基(THP)衍生物，可以在吡唑环的1-位保护4-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑。然后在醚溶剂中，用标准方法处理保护的衍生物，由溴-苯基部分制备格氏试剂(参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，1992，JohnWiley，New York，第622-625页)。可以使格氏试剂与硝基苯乙烯(通过标准方法比如在Organic Syntheses，合集卷1，413页中描述的方法制备硝基苯乙烯)反应，并将得到的硝基乙基化合物还原，得到2-{4-[3-甲基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H 吡唑-4-基]-苯基}-2-苯基-乙胺。使用实施例8C的方法除去四氢吡喃基，得到2-{4-[3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2-苯基-乙胺。

(ii)实施例38A的溴-化合物可以转变为式(I)的化合物，其中基团A含有氮原子，氮原子与基团E相连接。可以在Organic Letters，2002，第4卷，第17期，第2885-2888页所描述类型的钯催化氨基化条件下，通过实施例38A的化合物与[3-(4-氯-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯反应，实现含氮实体的引入，而后通过标准方法除去叔丁氧羰基保护基。

实施例39

[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈

按照实施例1列出的方法，但使用3-溴苯基-乙腈代替2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺，得到标题化合物。LCMS(PS-A)2.35min[M+H]⁺184。

3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈可以用作制备式(I)化合物的中间体，例如利用如实施例2所述的羟醛缩合反应或如实施例5所述的格氏反应。

实施例40

2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺

按照实施例12A而后12C描述的方法，但用双-(4-氯-苯基)-乙酸替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸、用甲胺替代氨水，得到标题化合物。LC/MS(PS-A2)：R_t 2.64[M+H]⁺326.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.79(3H，s)，4.94，(1H，br s)，7.26-7.35(6H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.96(2H，br s)

实施例41

N-甲基-2，2-双-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺

按照实施例40描述的方法，得到标题化合物。LC/MS(PS-A2)：R_t2.19[M+H]⁺358.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.80(3H，s)，4.95，(1H，br s)，7.32(4H，d)，7.56(4H，d)，7.98(4H，br s)

实施例42

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

42A.1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙醇

在氮气氛围下，在室温下，将2-(4-溴苯基)-环氧乙烷(0.5克，2.51毫摩尔)的甲胺(6.6毫升，33％，按体积，在乙醇中，25.12毫摩尔)溶液进行搅拌。18小时后，真空除去溶剂，并用快速硅胶纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(120∶15∶3∶2)洗脱，得到所需要的化合物的乙酸盐。用Phenomenex-Strata-SCX柱进一步纯化，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脱，得到所需要的产物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.52[M+H]⁺230。

42B.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺

将氯化铝(278毫克，2.087毫摩尔)分批加入到1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙醇(160毫克，0.696毫摩尔)的氯苯(3毫升)搅拌溶液中，并在室温下搅拌该反应混合物17小时。逐滴加入水(2毫升)，然后将反应混合物在二氯甲烷(100毫升)和饱和NaHCO₃(30毫升)之间分配。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并减压浓缩。然后通过Phenomenex-Strata-SCX柱色谱纯化粗产品，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脱，得到所需要的产物。LC/MS：(PS-B3)R_t 3.58[M+H]⁺324。

42C.{2-4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

将[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺(6.1克，13.716毫摩尔)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.3克，27.431毫摩尔)和K₃PO₄(10.19克，48.00亳摩尔)在乙醇(7.5毫升)、甲醇(11.5毫升)、甲苯(7.5毫升)和水(11.5毫升)中的溶液用氮气吹扫2分钟。然后加入双-(三叔丁基膦)钯(0)(175毫克，2.5mol％)，并将该反应混合物进一步用氮气吹扫2分钟。然后在氮气下将该混合物加热到80℃，保持17小时。将溶剂除去，并将残余物在乙酸乙酯和2N NaOH之间分配。用乙酸乙酯提取水层，并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，减压浓缩。用柱色谱(SiO₂)纯化粗品反应混合物，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(90∶18∶3∶2)洗脱，得到标题化合物(3.6克)；LCMS(PS-A2)R_t 2.08min[M+H]⁺312。

实施例43

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-乙基-胺

按照实施例42A至42C描述的方法，但用乙胺替代甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.11[M+H]⁺326。¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.15(3H，t)，2.83(2H，q)，3.35-3.43(2H，m)，4.25(1H，t)，7.30-7.48(6H，m)，7.57(2H，d)，7.95(2H，s)。

实施例44

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑

按照实施例42A至42C描述的方法，但用咪唑替代甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.73[M+H]⁺349。¹H NMR(d6-DMSO)δ4.60(1H，t)，4.95(2H，d)，7.32(2H，d)，7.42(4H，s)，7.53-7.60(3H，m)，7.70(1H，s)，8.05(2H，s)，9.0(1H，s)。

实施例45

甲基-{2-(4-苯氧基苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺

45A.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-甲基-胺

按照实施例42B描述的方法，但用二苯醚替代氯苯，并采用硝基苯作为溶剂，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.54[M+H]⁺382。

45B甲基-{2-(4-苯氧基苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺

按照实施例42C描述的方法，但用[2-(4-溴-苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-甲基-胺替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-B3)R_t 3.04[M+H]⁺370.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.75(3H，s)，3.75(2H，d)，4.38(1H，t)，6.98(4H，dd)，7.12(1H，t)，7.33-7.40(6H，m)，7.61(2H，d)，7.95(2H，s)。

实施例46

{2-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

46A.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺

按照实施例42B描述的方法，但用苯甲醚替代氯苯，得到标题化合物，其为区位异构体与相应的邻甲氧基类似物(大约4∶1)的混合物。

LC/MS：(PS-B3)R_t 3.24[M+H]⁺320。

46B.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺

将BOC₂O(941毫克，4.309毫摩尔)加入到[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺(和其区位异构体)(1.38克，4.309毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。在室温下搅拌16小时后，减压除去溶剂，并通过快速色谱法纯化粗产品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脱，得到中间体BOC保护的化合物，其为所需要的单一异构体(540毫克)。然后将产物在HCl/乙醚(30毫升)的饱和溶液中搅拌3天。减压除去溶剂，得到标题化合物HCl盐。LC/MS：(PS-B3)R_t 3.21[M+H]⁺320。

46C.2-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

按照实施例42C描述的方法，但用[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-B3)R_t 2.52[M+H]⁺ 308.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.75(3H，s)，3.75(2H，dd)，3.80(3H，s)，4.38(1H，t)，6.95(2H，d)，7.32(2H，d)，7.45(2H，d)，7.70(2H，d)，8.52(2H，s)。

实施例47

甲基-{2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺 47A.4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-苯酚

在氮气氛围下，在0℃，将三溴化硼(7.8毫升，1.0M，在二氯甲烷中)慢慢地加入到[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺(500毫克，1.56毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)溶液中。将反应混合物升温至室温，而后进一步搅拌1小时。将混合物倾倒在冰上，而后用二氯甲烷和饱和NaHCO₃溶液稀释。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到所需要的产物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.76[M+H]⁺306。

47B.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯

将BOC₂O(269毫克，1.23毫摩尔)加入到4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-苯酚(360毫克，1.18毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。在室温下搅拌16小时后，减压除去溶剂，并通过柱色谱(SiO₂)纯化粗产品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脱，得到标题化合物。

LC/MS：(FL-A)R_t 3.85[M+H]⁺406。

47C{2-(4-溴-苯基)-2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

将[2-(4-溴-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(125毫克，0.31毫摩尔)、2-氯吡嗪(35.2毫克，0.31毫摩尔)和K₂CO₃(213毫克，1.54毫摩尔)的二甲基甲酰胺(8毫升)溶液加热至100℃，保持17小时。一旦冷却，减压除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。然后将粗产品用饱和HCl/乙醚(15毫升)处理，并在室温下搅拌72小时。然后减压除去溶剂，用Phenomenex-Strata-SCX柱色谱纯化粗产品，用甲醇而后2N氨/甲醇洗脱，得到所需要的产物(82毫克)。LC/MS：(PS-B3)R_t3.17[M+H]⁺384。

47D甲基-{2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙 基}-胺

按照实施例42C描述的方法，但用{2-(4-溴-苯基)-2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.48[M+H]⁺372.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.80(3H，s)，3.75-3.90(2H，m)，4.50(1H，t)，7.23(2H，d)，7.50(4H，t)，7.75(2H，d)，8.12(1H，d)，8.33(1H，d)，8.42(2H，s)，8.48(1H，s)。

实施例48

甲基-{2-苯氧基2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺

48A.[2-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯

将BOC₂O(1.90克，8.69毫摩尔)加入到1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙醇(2.00克，8.69毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。在室温下搅拌16小时后，减压除去溶剂，并通过柱色谱(SiO₂)纯化粗产品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脱，得到所需要的化合物(2.1克)。LC/MS：(PS-B3)R_t3.16[M+H]⁺330。

48B[2-(4-溴-苯基)-2-苯氧基乙基]-甲基-胺

将氮杂二羧酸二乙基酯(358微升，2.27毫摩尔)逐滴加入到[2-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(500毫克，1.51毫摩尔)、三苯基膦(596毫克，2.27毫摩尔)和苯酚(285毫克，3.03毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，并在室温下、在氮气氛围下搅拌反应混合物17小时。然后减压除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。然后用柱色谱(SiO₂)纯化粗产品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脱，得到中间体BOC保护的化合物，然后将其在HCl/乙醚(20毫升)的饱和溶液中搅拌24小时。减压除去溶剂，得到标题化合物HCl盐。通过Phenomenex-Strata-SCX柱色谱进一步纯化，用甲醇而后2N氨/甲醇洗脱，得到所需要的游离碱产物(94毫克)。LC/MS：(PS-B3)R_t4.04[M+H]⁺406。

48C甲基-{2-苯氧基2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺

按照实施例42C描述的方法，但用[2-(4-溴-苯基)-2-苯氧基乙基]-甲基-胺替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.73[M-PhO+H]⁺200.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.50(3H，s)，2.90(1H，dd)，3.15(1H，dd)，5.40(1H，dd)，6.85(1H，t)，6.90(2H，d)，7.18(2H，t)，7.40(2H，d)，7.55(2H，d)，7.93(2H，s)。

实施例49

2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙胺

49A.(4-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-甲醇

在0℃，在氮气氛围下，将4-氯苯基溴化镁(12.97毫升，1M溶液，在乙醚中)慢慢地加入到4-溴苯甲醛(2.0克，10.81毫摩尔)的四氢呋喃(25毫升)溶液中。将反应混合物升温至室温，并搅拌17小时。然后加入水(3毫升)，减压除去溶剂。然后将残余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。然后通过柱色谱(SiO₂)纯化粗产品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脱，得到标题化合物(2.30克)。LC/MS：(PS-B3)R_t 3.49[M-H]⁺297。

49B.2-{2-[(4-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-甲氧基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮

在Dean-Stark条件下，将(4-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-甲醇(2.3克，7.73毫摩尔)、N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺(1.4克，7.36毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(560毫克，2.94毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的混合物加热至回流，保持17小时。一旦冷却，将溶剂除去，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO₂)纯化粗产品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脱，得到标题化合物(1.95克)。LC/MS：(PS-B3)R_t 4.07没有显著的质量离子。

49C.N-(2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙基)-酞氨酸

按照实施例42C描述的方法，但用2-{2-[(4-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-甲氧基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到标题化合物。LC/MS：(FS-A)R_t 2.85[M-H]⁺474.

49D.2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙胺

将肼一水合物(159微升，3.28毫摩尔)加入到N-(2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙基)-酞氨酸(260毫克，0.55毫摩尔)的甲醇(6毫升)溶液中，并在80℃搅拌该反应混合物16小时。一旦冷却，减压除去溶剂，用柱色谱(SiO₂)纯化粗产品，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(90∶18∶3∶2)洗脱。通过Phenomenex-Strata-SCX柱色谱进一步纯化，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脱，得到所需要的游离碱产物(120毫克)。

LC/MS：(FL-A)R_t 2.07[M-NH₂CH₂CH₂O+H]⁺267.¹H NMR(Me-d，-OD)δ2.85(2H，t)，3.55(2H，t)，5.45(1H，s)，7.35-7.40(6H，m)，7.58(2H，d)，7.95(2H，s)。

实施例50

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑

按照实施例8描述的方法，但用吡咯烷替代甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.25[M+H]⁺366.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.83-1.95(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.02(2H，dd)，3.52-3.61(2H，m)，4.02(1H，t)，7.25(4H，q)，7.32(2H，d)，7.55(2H，d)，8.41(2H，s)。

实施例51

4-{4-[3-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-丙基]-苯基}-1H-吡唑

按照实施例8描述的方法，但用吡咯烷替代甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.18[M+H]⁺352.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.12-2.25(2H，m)，3.00(2H，t)，3.85-3.98(SH，m)，4.05-4.17(2H，m)，7.18(2H，d)，7.19(4H，s)，7.45(2H，d)，7.83(2H，s)。

实施例52

甲基-{3-萘-2-基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-胺

按照实施例8描述的方法，但用2-萘基溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.26[M+H]⁺342.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.57-2.70(2H，m)，2.70(3H，s)，2.90-3.10(2H，m)，4.32(1H，t)，7.40-7.52(5H，m)，7.70(2H，m)，7.80-7.90(4H，m)，8.70(2H，s)。

实施例53

二甲基-(4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯基)-胺

按照实施例8描述的方法，但用4-(N，N-二甲基)苯胺溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 1.55[M+H]⁺335.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.46-2.60(2H，m)，2.69(3H，s)，2.95(2H，t)，3.27(6H，s)，4.25(1H，t)，7.45(2H，d)，7.60-7.72(6H，m)，8.50(2H，s)。

实施例54

{3-(4-氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

按照实施例8描述的方法，但用4-氟苯基溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.05[M+H]⁺310.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.40-2.55(2H，d)，2.70(3H，s)，2.90-3.0(2H，m)，4.12(1H，t)，7.05(2H，t)，7.32-7.40(4H，m)，7.63(2H，d)，8.33(2H，s)。

实施例55.

4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡唑-3-腈

按照实施例1的方法，但使用4-(4-氯-苯基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌啶代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，且4-溴-1H-吡唑-3-腈代替2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.22[M+H]⁺363.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.52-2.70(4H，m)，3.10-3.20(4H，m)，7.25(4H，s)，7.37(2H，d)，7.58(2H，d)，8.02(1H，s)。

实施例56

3-(4-苯氧基苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

按照实施例8描述的方法，但用4-苯氧基苯基溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁、氨替代甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t2.28[M+H]⁺370.34.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.38-2.46(2H，m)，2.85-2.92(2H，t)，4.03-4.10(1H，t)，6.94-7.0(4H，d)，7.08-7.14(1H，t)，7.30-7.39(6H，m)，7.55-7.58(2H，d)，7.90-7.97(2H，br s)，8.54-8.60(1H，br s)。

实施例57

1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪

按照实施例1描述的方法，但用1-(4，4′-二氯-二苯甲基)-哌嗪替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t2.82[M-H]⁺351.27.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.0-3.25(4H，m)，3.45-3.65(4H，m)，5.05-5.25(1H，br s)，7.40-7.50(2H，d)，7.65-7.83(6H，m)，8.45(2H，s)。

实施例58

1-甲基-4-{苯基-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-[1，4]二氮杂环庚烷

按照实施例1描述的方法，但用1-[对-氯二苯甲基]-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷二盐酸盐替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.85[M+H]⁺347.18.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.25-2.60(2H，brm)，3.00(3H，s)，3.40-4.18(8H，br m)，5.78(1H，s)，7.40-7.48(1H，m)，7.49-7.55(2H，t)，7.75-7.80(2H，d)，7.82-7.98(4H，m)，8.32(2H，s)。

实施例59

{3-(3-氯-苯氧基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

59A.1-(4-溴-苯基)-3-氯-丙-1-醇(J.Med.Chem，2004，47，3924-3926)

向1-(4-溴-苯基)-3-氯-丙-1-酮(1克，4.04毫摩尔)的四氢呋喃(9毫升)和水(0.58毫升)溶液中加入硼氢化钠(0.16克，4.28毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，小心加入水进行淬灭，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以用于下一步。

LC/MS：(PS-A2)R_t 3.07[M+H]⁺没有离子化。

59B.[3-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-苯氧基)-丙基]-氯化物

按照实施例48B列出的方法，使3-氯酚与1-(4-溴-苯基)-3-氯-丙-1-醇反应，得到该标题化合物，其不用进一步纯化就可以用于下一步。

59C.[3-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-苯氧基)-丙基]-甲基-胺

使用50W功率，将3-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-苯氧基)-丙基]-氯化物/33％甲胺的乙醇(4毫升)溶液在CEM微波中、在100℃加热30分钟。除去溶剂，并用Phenomenex-Strata-SCX离子交换柱纯化粗产品，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脱。使用SP4biotage，用柱色谱(SiO₂)纯化产物，用二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(90∶18∶3∶2)洗脱，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 3.42[M+H]⁺ 356.19。

59D.{3-(3-氯-苯氧基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

按照实施例1列出的方法，使[3-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-苯氧基)-丙基]-甲基-胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.80[M+H]⁺342.26.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.19-2.30(1H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.72(3H，s)，3.10-3.28(2H，m)，5.40-547(1H，m)，6.80-6.88(1H，d)，6.88-6.94(1H，d)，6.96(1H，s)，7.15-7.20(1H，t)，7.38-7.45(2H，d)，7.57-7.65(2H，d)，7.98(2H，s)。

实施例60

甲基-{2-苯基-2-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙基}-胺

60A.6-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-烟腈(nicotinonitrile)

向6-氯-烟腈(0.2克，1.49毫摩尔)和3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-硼酸^＊(0.5克，1.36毫摩尔)的甘醇二甲醚(3毫升)溶液中加入碳酸钠(0.36克，3.39毫摩尔)水溶液(1.5m1)。用氮气将该反应混合物脱气，而后加入四(三苯基膦)钯(0)，然后在CEM微波中在135℃加热30分钟(50W功率)。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，用2N NaOH碱化水溶液，合并有机提取物，干燥(MgSO₄)，除去溶剂。将粗产品悬浮在少量体积的甲醇中，过滤白色沉淀，得到标题化合物(0.32克，53％产率)。

LC/MS：(PS-A2)R_t 4.52[M+H]⁺ 427.26。

^＊这种原料可以通过EP1382603A1描述的方法制备。

60B.(4-氯-苯基)-[6-(3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-甲酮

向6-(3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-基)-烟腈(0.5克，1.17毫摩尔)的干燥四氢呋喃(4毫升)溶液中加入4-氯苯基溴化镁(1.52毫升，1.52毫摩尔，1M，在乙醚中)；在氮气下搅拌该反应混合物16小时。通过加入2N HCl将反应猝灭至低于pH值2，搅拌1小时。然后用饱和碳酸氢钠调节至pH8，用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，干燥(MgSO₄)，除去溶剂，并用柱色谱(SiO₂)纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(15∶85)洗脱，得到标题化合物(0.49毫克，77％产率)。LC/MS：(PS-A2)R_t4.45[M+H]⁺540.30，542.28。

60C.{2-(4-氯-苯基)-2-[6-(3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]- 乙烯基}-甲基-(1-苯基-乙基)-胺

在-15℃，将正丁基锂(0.47毫升，0.76毫摩尔，1.6M，在己烷中)逐滴加入到(R)(二苯基-磷基甲基)-甲基-(1-苯基-乙基)-胺^＊(0.18克，0.51毫摩尔)的干燥四氢呋喃(9毫升)溶液中。15分钟后，加入(4-氯-苯基)-[6-(3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]甲酮(0.14克，0.25毫摩尔)的四氢呋喃(0.9毫升)溶液，并在-15℃进一步搅拌反应混合物30分钟，而后用1小时升温至室温。用水淬灭反应混合物，用乙醚提取，合并有机提取物，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以用于下一步。

^＊这种原料可以通过Tetrahedron Asymmetry，2003，14，1309-1316描述的方法制备。

60D.甲基-{2-苯基-2-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙基}-胺

向{2-(4-氯-苯基)-2-[6-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙烯基}-甲基-(1-苯基-乙基)-胺的乙醇溶液中加入钯10wt％/活性碳，并将该反应混合物置于氢气氛围下17小时。通过过滤该混合物，浓缩母液，将残余物用柱色谱(SiO₂)纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(240∶20∶3∶2)至二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(90∶18∶3∶2)洗脱，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 1.59[M+H]⁺ 293.18.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.35(3H，s)，2.40(3H，s)，3.25(2H，s)，4.15-4.20(1H，t)，7.10-7.18(1H，m)，7.25(4H，m)，7.45(1H，d)，7.67(1H，dd)，7.80(1H，s)，8.38(1H，s)。

实施例61

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-咪唑-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑

61A.1-(4-溴-苯基)-3-咪唑-1-基-丙-1-醇

将1-(4-溴-苯基)-3-氯-丙-1-醇^＊(1.5克，6.01毫摩尔)和咪唑(1.23克，18.03毫摩尔)的二甲基甲酰胺(18毫升)溶液在100℃加热18小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机提取物，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，柱色谱(SiO₂)纯化，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)至甲醇∶二氯甲烷(6∶94)洗脱，得到标题化合物(0.75克，44％产率)。

LC/MS：(PS-B3)R_t 2.48[M+H]⁺ 281.14，283.11。

^＊这种原料可以通过实施例43A描述的方法制备。

61B.1-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-1H-咪唑

按照实施例42B列出的方法，使氯苯(5毫升)与1-(4-溴-苯基)-3-咪唑-1-基-丙-1-醇(0.41毫克，1.46毫摩尔)反应，得到标题化合物(0.37克，67％产率)。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.40[M+H]⁺375.16，377.17。

61C.4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-咪唑-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑

按照实施例1列出的方法，使1-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-1H-咪唑与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.21[M+H]⁺363.28.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.55-2.70(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，3.95-4.10(2H，m)，7.05(1H，s)，7.10-7.60(9H，m)，7.65(1H，s)，7.90-8.00(2H，d)。

实施例62

4-[4-(3-咪唑-1-基-1-苯氧基丙基)-苯基]-1H-吡唑

62A.1-[3-(4-溴-苯基)-3-苯氧基丙基]-1H-咪唑

按照实施例48B列出的方法，使苯酚与1-(4-溴-苯基)-3-咪唑-1-基-丙-1-醇^＊反应，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-A2)R_t 2.30[M+H]⁺ 357.26，359.27。

^＊这种原料可以通过实施例47A描述的方法制备。

62B.4-[4-(3-咪唑-1-基-1-苯氧基丙基)-苯基]-1H-吡唑

按照实施例1列出的方法，使1-[3-(4-溴-苯基)-3-苯氧基丙基]-1H-咪唑与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.05[M+H]⁺ 345.30.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.30-2.55(2H，m)，4.25-4.45(2H，m)，5.10-5.15(1H，m)，6.80-6.90(3H，m)，7.10(1H，s)，7.15-7.20(2H，t)，7.25(1H，s)，7.35-7.40(2H，d)，7.55-7.60(2H，d)，7.85(1H，s)，7.95(2H，s)。

实施例63

4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚

按照实施例14描述的方法，但用苯酚替代氯苯，并采用硝基苯作为溶剂，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-A3)R_t 5.07[M+H]⁺ 320.¹H NMR(d6-DMSO)δ7.97(2H，s)，7.49(2H，d)，7.25(2H，d)，7.10(2H，d)，6.68(2H，d)，2.840(4H，bs)，2.376(4H，bs)。

实施例64

1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪

按照实施例57描述的方法，得到标题化合物。LCMS：(PS-A3)R_t6.38[M+H]⁺319.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ8.53(2H，s)，7.90(2H，d)，7.83(2H，d)，7.71(2H，d)，7.40-7.30(3H，m)，5.70(1H，s)，3.68(4H，bs)，3.51-3.48(4H，m)。

实施例65

{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

65A.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯

在0℃，向3-(4-氟苯基)-3-(4-溴苯基)丙酸^＊(1.0克，3.09毫摩尔)的丙酮(4毫升)溶液中按顺序加入三乙胺(561微升，4.02毫摩尔)/丙酮(1.6毫升)和氯甲酸乙酯(443微升，4.64毫摩尔)/丙酮(1.6毫升)。使反应升温至室温，搅拌30分钟，而后再次冷却至0℃，加入叠氮化钠(402毫克，6.18毫摩尔)水溶液(1.6毫升)。将得到的褐色溶液搅拌45分钟，而后加入水(10毫升)和乙醚(10毫升)。分离水层，进一步用乙酸乙酯(10毫升)提取。用饱和盐水洗涤合并的有机液体，干燥(MgSO₄)，真空浓缩。将残余物溶于无水甲苯(12毫升)中，而后加入苯甲醇(567微升，9.27毫摩尔)，并加热至80℃，保持40分钟。使反应冷却至室温，而后加入乙酸乙酯(50毫升)和饱和碳酸氢钠(50毫升)。分离有机液体，并用碳酸氢盐溶液(50毫升)、盐酸(2N，100毫升)和饱和盐水(50毫升)进一步洗涤，而后干燥(MgSO₄)并真空浓缩。用柱色谱(SiO₂)纯化残余物，用乙酸乙酯/汽油(5∶95)至(15∶85)进行梯度洗脱，得到标题化合物(594毫克，45％)。

LC/MS：(PS-A2)R_t 3.18没有电离。

^＊这种原料可以通过实施例8A至8C描述的方法制备，用4-氟苯基溴化镁替代4-氯苯基溴化镁。

65B.{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯

按照实施例1列出的方法，使[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 3.20[M+H]⁺ 416。

65C.2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

在0℃，在氮气下，将氢化铝锂(5.3毫升，5.30毫摩尔，1M，在四氢呋喃中)慢慢地加入到在四氢呋喃(5毫升)中的{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯(439毫克，1.06毫摩尔)中。使该反应混合物升温至室温，搅拌51小时，并用水(5毫升)、氢氧化钠水溶液(2N，5毫升)和乙酸乙酯(10毫升)淬灭。分离水层，用乙酸乙酯(2×20毫升)提取。将合并的有机液体用饱和盐水溶液洗涤，然后干燥(MgSO₄)，真空浓缩。用柱色谱(SiO₂)纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(120∶15∶3∶2)梯度至(90∶18∶3∶2)洗脱，得到标题化合物，随后将其转变为盐酸盐(100毫克，32％)。LC/MS：(PS-A2)R_t1.87[M+H]⁺ 296.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ8.20(2H，s)，7.57(2H，d)，7.34-7.29(4H，m)，7.02(2H，t)，4.32(1H，t)，3.67(2H，d)，2.65(3H，s)。

实施例66

2-(3-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

按照实施例65描述的方法，但用3-氯苯基溴化镁替代4-氟苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A3)R_t 4.92[M+H]⁺312.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ8.50(2H，s)，7.63(2H，d)，7.39(2H，d)，7.34(1H，s)，730-7.20(3H，m)，4.40(1H，t)，3.70(2H，d)，2.65(3H，s)。

实施例67

4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

67A.4-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

按照实施例47B描述的方法，但用4-[4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚^＊替代4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-苯酚，得到标题化合物。¹HNMR(d6-DMSO)δ7.45(2H，d)，7.25(2H，d)，7.11(2H，d)，6.68(2H，d)，3.35-3.18(4H，m)，2.31-2.20(4H，m)，1.38(9H，s)。

^＊这种原料可以通过实施例63描述的方法制备。

67B.4-(4-溴-苯基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

使用50瓦特功率，将4-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(100毫克，0.23毫摩尔)、2-溴乙基甲基醚(200微升)和碳酸钾(64毫克，0.46毫摩尔)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液在CEM Explored^TM微波中加热至50℃，保持30分钟。将反应物倾倒入氢氧化钠(2N，4毫升)中，搅拌5分钟，然后提取到乙酸乙酯(2×30毫升)中。将合并的有机液体干燥(MgSO₄)，浓缩并用柱色谱(SiO₂)纯化残余物，用乙酸乙酯/汽油(25∶75)梯度至(50∶50)洗脱，得到标题化合物(82毫克)。LCMS：(PS-A2)R_t 4.00[M+H]⁺ 490。

67C.4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基-哌啶

按照实施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，替换用四三苯基膦钯(0)作为催化剂，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-A2)R_t 3.27[M+H]⁺478.

67D.4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

将三氟乙酸(1毫升)加入到4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶(87毫克)的二氯甲烷(1毫升)溶液中。在室温下30分钟后，将反应浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后提取到盐酸(2N，2×20毫升)中。将合并的水溶液馏份用乙酸乙酯洗涤，然后碱化(2NNaOH)，而后反萃取到乙酸乙酯(2×20毫升)中。将合并的有机液体用饱和盐水溶液洗涤，然后干燥(MgSO₄)并浓缩，得到标题化合物(66毫克)。LCMS：(PS-A3)R_t 6.08[M+H]⁺ 378.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ7.92(2H，s)，7.51(2H，d)，7.31(2H，d)，7.25(2H，d)，6.89(2H，d)，4.13(2H，t)，3.73(2H，t)，3.42(3H，s)，2.94(4H，bs)，2.44(4H，bs)。

实施例68

4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

68A.4-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

将甲苯磺酰氯(572毫克，3.0毫摩尔)加入到3-甲氧基丙醇(191微升，2.0毫摩尔)的吡啶(1毫升)溶液中。将其在室温下搅拌5.5小时，然后用乙酸乙酯(20毫升)稀释，并用盐酸(2N，3×10毫升)和饱和盐水(10毫升)洗涤。将液体干燥(MgSO₄)并浓缩，形成无色油(600毫克)。将该油溶于二甲基甲酰胺(2毫升)中，并向此溶液中加入碳酸钾(64毫克，0.46毫摩尔)和4-(4-溴-苯基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯^＊(100毫克，0.231毫摩尔)。将得到的混合物在100℃搅拌4小时。一旦冷却，加入水(20毫升)，并用乙酸乙酯(3×10毫升)提取该混合物。将合并的有机液体用盐水(10毫升)洗涤，然后干燥(MgSO₄)并浓缩。用柱色谱(SiO₂)纯化残余物，用梯度从10-20％的乙酸乙酯/汽油洗脱，得到标题化合物无色油(131毫克)。

LCMS：R_t 4.20[M+H]⁺ 504。

^＊这种原料可以通过实施例67A描述的方法制备。

68B.4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例67C和67D描述的方法，但用4-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯替代4-(4-溴-苯基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，得到标题化合物。

LCMS：R_t 6.65[M+H]⁺392.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ7.94(2H，s)，7.57(2H，d)，7.34(2H，d)，7.27(2H，d)，6.91(2H，d)，4.04(2H，t)，3.56(2H，t)，3.34-3.33(5H，m)，3.24-3.22(4H，m)，2.67-2.66(4H，m)

实施例69

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺

按照实施例9A和9B描述的方法，但用3，4-二氯苯基溴化镁替代3，4-二氟苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A3)R_t 9.82[M+H]⁺360.14，362.12。

¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.90-3.00(2H，d)，4.50-4.60(1H，t)，7.10-7.30(3H，m)，7.40-7.45(2H，d)，7.50-7.55(2H，d)，7.85-8.05(2H，br s)。

实施例70

2-(4-{2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-苯氧基)-异烟酰胺

按照实施例47描述的方法，但用2-氯-4-氰基吡啶替代2-氯吡嗪，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-B3)R_t 2.27[M+H]⁺414.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.45(3H，s)，3.55(1H，dd)，3.65(1H，dd)，4.25(1H，t)，7.10(2H，d)，7.30-7.38(3H，m)，7.40(2H，d)，7.48(1H，d)，7.56(2H，d)，7.95(2H，s)，8.22(1H，d)。

实施例71

{2-(4-氯-苯氧基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

按照实施例48描述的方法，但用4-氯酚替代苯酚，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A3)R_t 2.29[M-ClPhO+H]⁺ 200.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.50(3H，s)，2.86(1H，dd)，3.10(1H，dd)，5.35(1H，dd)，6.89(2H，d)，7.17(2H，d)，7.40(2H，d)，7.57(2H，d)，7.93(2H，s)。

实施例72

3-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-丙-1-醇

按照实施例20描述的方法，但用3-氨基丙-1-醇替代二甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.05[M+H]⁺356.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.87(2H，五重峰)，1.98(AcOH，s)，3.23(2H，t)，3.68(2H，t)，3.75(2H，dd)，4.4(1H，t)，7.36(2H，d)，7.4(4H，s)，7.62(2H，d)，7.97(2H，s)。

实施例73

2-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-乙醇

按照实施例20描述的方法，但用2-氨基-乙-1-醇替代二甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 2.05[M+H]⁺ 342.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.98(AcOH，s)，3.10(2H，s)，3.69(2H，dd)，3.78(2H，t)，4.39(1H，t)，7.36(2H，d)，7.38(4H，s)，7.61(2H，d)，7.97(2H，s)。

实施例74

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-环丙基甲基-胺

按照实施例20描述的方法，但用环丙基甲胺替代二甲胺，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-A2)R_t 2.21[M+H]⁺ 352.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ-0.4-0.3(2H，m)，0.35-0.40(2H，m)，0.78-0.87(1H，m)，2.42(2H，d)，3.15-3.25(2H，m)，4.11(1H，t)，7.16-7.27(6H，m)，7.45(2H，d)，7.82，(2H，s)。

实施例75

甲基-[2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-胺

按照实施例1描述的方法，但用3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶替代4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，并与{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺＊偶合，得到标题化合物。

LC/MS：(PS-B3)R_t 2.42[M+H]⁺ 355.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.94(AcOH，s)，2.72(3H，s)，3.73(2H，d)，4.46(1H，t)，7.41(2H，d)，7.51-7.56(3H，m)，7.63(2H，d)，7.70(2H，d)，7.96(2H，s)，8.10(1H，dt)，8.53(1H，dd)，8.80(1H，d)。

^＊这种原料可以通过实施例21描述的方法制备。

实施例76

4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯酚

按照实施例8描述的方法，但用4-茴香基溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)R_t 1.82[M+H]⁺308.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ1.92(AcOH，s)，2.34-2.43(2H，m)，2.64(3H，s)，2.86-2.92(2H，m)，3.96(1H，t)，6.75(2H，d)，7.13(2H，d)，7.29(2H，d)，7.52(2H，d)，7.93(2H，d)。

实施例77

3-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

按照实施例8描述的方法，但用4-茴香基溴化镁替代4-氯苯基溴化镁氨(2M，在甲醇中)替代甲胺，得到标题化合物。LC/MS：(PS-A2)Rt1.82[M+H]⁺308.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.23-2.32(2H，m)，2.74(2H，dd)，3.65(3H，s)，3.89(1H，t)，6.77(2H，d)，7.11(2H，s)，7.17(2H，d)，7.41(2H，d)，7.71(2H，s)，8.41(HCO₂H，br s)。

实施例78

4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

78A.4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶盐酸盐与3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-硼酸^＊反应，但使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，得到标题化合物。LC/MS：(PS-B3)R_t 2.78min[M+H]⁺594。

^＊这种原料可以通过EP 1382603中描述的方法制备。

78B.4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

将4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶(178毫克，0.30毫摩尔)在5N盐酸(5毫升)、THF(5毫升)和甲醇(5毫升)中的悬浮液搅拌140分钟。真空除去有机溶剂，然后将得到的溶液用2N HCl稀释，并用醚洗涤。通过加入氢氧化钠球粒将水相碱化，然后用乙酸乙酯提取。将有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(SiO₂)纯化，用2M氨/甲醇(5％至7.5％)的梯度和二氯甲烷洗脱。通过制备HPLC进一步纯化产物，得到标题化合物，将其转变为其二盐酸盐(84毫克，80％)；LCMS(PS-A3)Rt6.86min[M+H]⁺ 352.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.55(3H，s)，2.70-2.75(4H，m)，3.22-3.27(4H，m)，7.35-7.41(4H，m)，7.47-7.54(4H，m)，8.32(2H，s)。

实施例79

 2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-吗啉

79A.2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-环氢乙烷

在N₂下，将氢化钠(60％在油中的分散体，128毫克，3.2毫摩尔)放置，然后加入DMSO(5毫升)。15分钟后，以固体形式加入三甲基锍碘化物(0.66克，3.2毫摩尔)，进一步的30分钟后，加入(4-氯-苯基)-(4-碘代-苯基)-甲酮。将该混合物在室温下搅拌24小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用1∶2的水/盐水、水和盐水(x2)洗涤。干燥有机相(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.01克，97％)，其不用进一步纯化就可以使用。LCMS(PS-A2)R_t 4.07min[M-H]^-355。

79B.1-(4-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙氨基)-1-(4-碘代-苯基)-乙醇

将2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-环氧乙烷(0.60克，1.68毫摩尔)、乙醇胺(0.5毫升，8.3毫摩尔)和三乙胺(0.5毫升，3.6毫摩尔)的异丙醇(5毫升)溶液维持在50℃上72小时，然后真空浓缩。将残余物接纳在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸钾溶液/水(1∶9)洗涤。将水相再次用乙酸乙酯提取，然后将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物(701毫克，定量)；LCMS(PS-A2)R_t 2.29min[M+H]418，[M-H₂O+H]⁺400。

79C.2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-吗啉

将1-(4-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙氨基)-1-(4-碘代-苯基)-乙醇(701毫克，1.68毫摩尔)的DCM(10毫升)溶液用浓H₂SO₄(0.1毫升，1.9毫摩尔)处理。20小时后，加入另一部分H₂SO₄(1.0mL，19毫摩尔)，并进一步搅拌该混合物2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸钾和盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。通过柱色谱(SiO₂)纯化残余物，用0.5％三乙胺/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(290毫克，43％)；LCMS(PS-A2)R_t 2.40min[M+H]⁺400。

79D.2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-吗啉

按照实施例1列出的方法，使2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-吗啉与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，但使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，得到标题化合物。LCMS(PS-A3)R_t6.88min[M+H]⁺340.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.84-2.88(2H，m)，3.32-3.36(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，3.69-3.72(2H，m)，7.31(2H，d)，7.40(4H，明显的d)，7.56(2H，d)，7.92(2H，br.s)。

实施例80

(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸和(4-{4-[4-(1H- 吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，甲基酯

80A.{4-[4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-苯氧基}-乙酸乙酯

按照实施例42B描述的方法，但用苯氧基乙酸乙酯替代氯苯，并采用硝基苯作为溶剂，得到标题化合物。LCMS(PS-A2)R_t 2.37min[M+H]⁺ 418。

80B.(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸和(4-{4-[4- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，甲基酯

按照实施例1列出的方法，使{4-[4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-苯氧基}-乙酸乙酯与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，但使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，并在80℃加热30分钟，得到标题化合物的混合物。进行后处理，将碱性含水提取物用盐酸中和，并用乙酸乙酯(x2)提取，然后将有机提取物合并，并用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到粗产品，将其用水重结晶，得到(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸(12毫克，5％)；LCMS(PS-A3)R_t 5.33min[M+H]⁺ 378.¹H NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.26(4H，m)，2.67-2.71(4H，m)，4.65(2H，s)6.67(2H，d)，7.11(2H，d)，7.24(2H，d)，7.46(2H，d)，7.96(2H，br.s)。

将没有提取到碱中的物质在甲醇中静置转化为单一化合物，{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，甲基酯。将其通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(18毫克，7％)；LCMS(PS-A3)R_t 6.13min[M+H]⁺392.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.34-2.45(4H，m)，2.87(4H，明显的t)，3.75(3H，s)，6.83(2H，d)，7.21(2H，d)，7.26(2H，d)，7.47(2H，d)，7.89(2H，s)。

实施例81

4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苄腈

81A.4-(4-氯-苯基)-4-(4-碘代-苯基)-哌啶

按照实施例42B描述的方法，但用碘代苯替代氯苯，得到标题化合物。LCMS(PS-A2)2.68min[M+H]⁺ 398。

81B.4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苄腈

将4-(4-氯-苯基)-4-(4-碘代-苯基)-哌啶和氰化铜(I)在DMF中的混合物在140℃、在氮气下加热6小时，然后冷却。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用浓氨水和盐水(x5)的混合物洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(SiO₂)部分纯化，用2M氨水/甲醇(5％至10％)和二氯甲烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物(46毫克，＜16％)。其不用进一步纯化就可以用于下一个反应。LCMS(PS-A2)R_t 2.39min[M+H]⁺ 297。

81C.4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苄腈

按照实施例1列出的方法，使4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苄腈与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，但使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，并在100℃加热15分钟，得到标题化合物。LCMS(PS-A3)R_t 6.68min[M+H]⁺329.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.65-2.73(4H，m)，2.77-2.85(4H，m)，3.75(3H，s)，7.46(2H，d)，7.59(2H，d)，7.68(2H，d)，7.71(2H，d)，8.42(2H，br.s)。

实施例82

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

82A.双-(4-氯-苯基)-乙酸甲基酯

将双-(4-氯-苯基)-乙酸(4.33克，15.4毫摩尔)悬浮在无水甲醇(20毫升)中，加入浓盐酸(5滴)。1天后，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将反应猝灭，然后真空除去有机溶剂。将残余物在乙酸乙酯和50％饱和碳酸钾溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(SiO₂)纯化，用10％乙酸乙酯/汽油洗脱，得到标题化合物无色油(3.57克，78％)。LCMS(PS-B3)R_t 3.79min，没有电离。¹H NMR(CDCl₃)δ3.74(3H，s)，4.96(1H，s)，7.20-7.23(4H，m)，7.28-7.32(4H，m)。

82B.2，2-双-(4-氯-苯基)-丙酸甲基酯

在氮气下，将双-(4-氯-苯基)-乙酸甲基酯(1.19克，4.0毫摩尔)的THF(20毫升)溶液冷却至-78℃。用5分钟加入LDA(3.0毫升，6.0毫摩尔，2M，在庚烷/THF/乙苯中)溶液，然后经过进一步20分钟后，加入碘甲烷(0.63毫升，10.1毫摩尔)。4小时后，通过加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，并升温至室温，然后真空浓缩，以除去有机溶剂。将混合物用乙酸乙酯/汽油1∶4稀释，并用饱和氯化铵溶液、然后盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(SiO₂)纯化，用乙酸乙酯/汽油梯度(1％至2％)洗脱，得到标题化合物无色油(210毫克，17％)；LCMS(PS-B3)R_t 4.01min，没有电离，¹H NMR(CDCl₃)δ1.88(3H，s)，3.73(3H，s)，7.11-7.14(4H，m)，7.26-7.30(4H，m)。

82C.2，2-双-(4-氯-苯基)-丙酸

将2，2-双-(4-氯-苯基)-丙酸甲基酯(210毫克，0.67毫摩尔)的THF/水/甲醇(1∶1∶1，18毫升)溶液在室温下搅拌5天，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配，然后将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到标题化合物(186毫克，93％)黄色固体，其不用进一步纯化就可以使用。LCMS(PS-B3)R_t 2.40min[M-CO₂H]-249。

82D.2，2-双-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺

按照实施例8D描述的方法，但用2，2-双-(4-氯-苯基)-丙酸替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸，得到标题化合物。LCMS(PS-B3)R_t 3.40min[M+H]⁺308。

82E.[2，2-双-4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺

按照实施例8E描述的方法，但用2，2-双-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺，得到标题化合物。LCMS(FL-A)R_t 2.35min[M+H]⁺ 294

82F.{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

[按照实施例1列出的方法，使2，2-双-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LCMS(PS-A3)R_t 6.94min[M+H]⁺ 326.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ1.86(3H，s)，2.77(3H，s)，3.89(2H，s)，7.26-7.33(4H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.68(2H，d)，8.35(2H，s)。

实施例83

1-(4-氯-苯基)-2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇

按照实施例79A、79B和79D描述的方法，但用甲胺替代乙醇胺，得到标题化合物。

LCMS(PS-A3)R_t 5.28min[M+H]⁺328，[M-H₂O+H]⁺310.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.38(3H，s)，3.34(2H，s)，7.28-7.31(2H，m)，7.41-7.46(4H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.92(2H，s)。

实施例84

2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇

84A.2-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-2-(4-碘代-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮

在100℃，将2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-环氧乙烷^＊(571毫克，1.60毫摩尔)和邻苯二甲酰亚胺钾(340毫克，1.84毫摩尔)在THF(5毫升)和DMSO(2毫升)中的混合物加热20小时。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水(x2)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到粗产品，将其用柱色谱(SiO₂)纯化，用乙酸乙酯/汽油(2.5％至100％)然后10％甲醇/二氯甲烷的梯度进行洗脱，得到标题化合物(273毫克，34％)；LCMS(PS-A2)R_t 3.22min[M+H]⁺504。

^＊这种原料可以通过实施例79A描述的方法制备。

84B.N-{2-(4-氯-苯基)-2-羟基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酞氨酸

按照实施例1列出的方法，使2-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-2-(4-碘代-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，但使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，得到标题化合物。LCMS(PS-A2)R_t 2.62min[M-H]^-460。

84C.2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇

按照实施例49D描述的方法，但用N-{2-(4-氯-苯基)-2-羟基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酞氨酸替代N-(2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙基)-酞氨酸，得到标题化合物。LCMS(PS-A3)R_t6.29min[M-H₂O+H]⁺296.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ3.29-3.38(2H，m)，7.32(2H，d)，7.41-7.46(4H，m)，7.55(2H，d)，7.94(2H，s)。

实施例85

4-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例14描述的方法，但用1，2-二氯苯替代氯苯，得到标题化合物。LCMS(PS-B4)Rt7.20min[M+H]⁺372.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.62-2.69(2H，m)，2.73-2.81(2H，m)，3.18-3.30(4H，m)，7.34(1H，dd)，7.46-7.52(3H，m)，7.53(1H，d)，7.72(2H，d)，8.56(2H，s)。

实施例86

4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例14描述的方法，但用2-氯代茴香醚替代氯苯，得到标题化合物。LCMS(PS-B4)R_t 6.24min[M+H]⁺ 368.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.62-2.75(4H，m)，3.23(4H，明显的t)，3.86(3H，s)，7.06(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.45(2H，d)，7.69(2H，d)，8.57(2H，s)。

实施例87

4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

87A.4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在氮气下，将4-氯-3-氟苯基溴化镁(15毫升，7.5毫摩尔，0.5M，在THF中)溶液加入到4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.02克，5.1亳摩尔)中。24小时后，加入饱和氯化铵溶液，然后真空除去有机溶剂。将该混合物用乙酸乙酯提取，然后用盐水洗涤提取物，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至得到残余物，将其用柱色谱(SiO₂)纯化，用乙酸乙酯/汽油(0％至20％)的梯度进行洗脱，得到标题化合物(511毫克，30％)。¹HNMR(Me-d₃-OD)δ1.48(9H，s)，1.67(2H，br.d)，1.92(2H，td)，3.16-3.29(2H，m)，3.99(2H，br.d)，7.27(1H，dd)，7.38(1H，dd)，7.42(1H，t)。

87B.4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-哌啶

按照实施例42B描述的方法，但用溴苯替代氯苯，得到标题化合物。LCMS(PS-A2)R_t 2.43min[M+H]⁺368。

87C.4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-哌啶与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，但使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，得到标题化合物。LCMS(PS-A3)R_t7.11min[M+H]⁺ 356。

¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.62-2.80(4H，m)，3.18-3.30(与溶剂部分交迭，4H，m)，7.23(1H，t)，7.34-7.39(1H，m)，7.22(1H，dd)，7.30(1H，dd)，7.43-7.49(3H，m)，7.71(2H，d)，8.55(2H，s)。

实施例88

4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯甲酸

88A.4-(4-羧基-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

在氮气下，将4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯^＊(888毫克，1.97毫摩尔)的THF(5毫升)溶液冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂(1.5毫升，1.6M在己烷)溶液，并将混合物在此温度下保持25分钟。将二氧化碳气(由干冰产生，并使其通过氯化钙球粒的柱进行干燥)鼓入该阴离子溶液80分钟，然后使混合物升温至室温。真空除去溶剂，然后将残余物在1N盐酸和乙醚之间分配。分离有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将合并的含水相进一步用乙酸乙酯提取，同样干燥(MgSO₄)该提取物，过滤，与乙醚萃取物合并，浓缩，得到4-(4-羧基-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(889毫克)；LCMS(PS-A2)R_t 3.52min[M-tBu+H]⁺ 360。

^＊这种原料可以通过实施例14A、而后通过实施例48A描述的方法制备。

88B.4-(4-羧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

按照实施例1列出的方法，使4-(4-羧基-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LCMS(PS-A2)R_t 2.92min[M+H]⁺448。

88C.4-[4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯甲酸

将4-(4-羧基-苯基)-4-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(26毫克，0.06毫摩尔)溶于二噁烷(2毫升)和1N盐酸(2毫升)中。24小时后，真空浓缩该混合物，并用乙醚研磨，得到标题化合物的二盐酸盐(22毫克，90％)。LCMS(PS-A3)R_t 5.22min[M+H]⁺ 348.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.70-2.82(4H，m)，3.26(4H，明显的t)，7.46(2H，d)，7.51(2H，m)，7.68(2H，d)，8.00(2H，d)，8.47(2H，s)。

实施例89

4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，5，6-六氢-4[4，4’]联吡啶基

89A.4-(4-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[4，4’]联吡啶基-1-羧酸叔丁基酯

在氮气下，将双-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯^＊(1.54克，6.36毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液在冰中冷却。加入4-(4-氯-苄基)-吡啶(1.30克，6.36毫摩尔)，而后用两分钟加入六甲基二硅氨基钠溶液(10毫升，20毫摩尔，2M，在THF中)。将混合物在0℃下搅拌3.5小时，然后升温至室温，并进一步搅拌20小时。加入甲醇，然后真空浓缩混合物。将该残余物接纳在乙酸乙酯中，并用1N盐酸(X3)和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(SiO₂)纯化，用2M甲醇氨/二氯甲烷(1％至5％)的梯度进行洗脱。用柱色谱(SiO₂)第二次纯化，用50％乙酸乙酯/汽油洗脱，得到标题化合物(16毫克，0.7％)。LCMS(PS-A2)R_t 2.65min[M+H]⁺373。

^＊这种原料可以通过J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1,2000，p3444-3450中描述的方法制备。

89B.4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[44’]联吡啶基

按照实施例1列出的方法，使4-(4-氯-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-[4，4’]联吡啶基-1-羧酸叔丁基酯与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，而后用4M HCl/二噁烷处理，得到标题化合物。LCMS(PS-B4)R_t 4.28min[M+H]⁺ 305.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.76(2H，br.t)，3.01(2H，br.d)，3.24(2H，br.t)，3.39(2H，br.d)，7.58(2H，d)，7.76(2H，d)，8.17(2H，d)，8.37(2H，s)，8.82(2H，d)。

实施例90

3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

按照实施例8描述的方法，但用3-氯代苯基溴化镁替代4-氯代苯基溴化镁、用氨替代甲胺，得到标题化合物。LCMS(PS-B3)R_t 2.60min[M+H]⁺ 312.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ2.44(2H，明显的qd)，2.87(2H，dd)，4.14(1H，t)，7.24(1H，dt)，7.27-7.33(2H，m)，7.34(1H，t)，7.42(2H，d)，7.68(2H，d)，8.58(2H，s)。

实施例91

2-甲基氨基-1-(4-硝基-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇

按照实施例83描述的方法，但用(4-溴-苯基)-(4-硝基-苯基)-甲酮替代(4-氯-苯基)-(4-碘代-苯基)-甲酮，得到标题化合物。LCMS(PS-A)R_t1.79[M+H]⁺ 339.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ8.27(2H，d)，7.98(2H，s)，7.80(2H，d)，7.65(2H，d)，7.52(2H，d)，4.00(2H，dd)，2.73(3H，s)-CH(OH)的信号推测位于水峰下。

实施例92

2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

按照实施例87B和实施例42C描述的方法，但用2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇替代1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙醇、用2-氯代茴香醚替代氯苯，得到标题化合物。LCMS(PS-B3)R_t 2.55[M+H]⁺ 328.20.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ3.65-3.70(2H，d)，3.90(3H，s)，4.30-4.35(1H，t)，7.05-7.10(1H，d)，7.30-7.35(1H，d)，7.40(1H，s)，7.45-7.50(2H，d)，7.70-7.75(2H，d)，8.60(2H，s)。

实施例93

2-(4-氯-苯基)-2-氟-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

93A.2，2-双-(4-氯-苯基)-2-氟-乙胺

伴随着冷却，将2-氨基-1，1-双-(4-氯-苯基)-乙醇(293毫克，1.04毫摩尔)溶于吡啶-HF(2毫升)中。24小时后，将该混合物稀释到1N氢氧化钠溶液中，并用DCM(x3)提取。将各个提取物干燥(MgSO₄)，过滤，而后合并，浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(SiO₂)纯化，用0.5％三乙胺/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(192毫克，65％)；LCMS(PS-B3)R_t 3.34min[M-F-]⁺266.¹H NMR(DMSO-d6)δ3.41(2H，d)，7.39-7.46(8H，m)。

93B.2-(4-氯-苯基)-2-氟-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

除了使用300W功率在100℃、在CEM微波中进行加热5分钟之外，按照实施例1列出的方法，使2，2-双-(4-氯-苯基)-2-氟-乙胺与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，得到标题化合物。LCMS(PS-B4)R_t 6.69min[M-F-]⁺ 296.¹H NMR(Me-d₃-OD)δ4.04(2H，d)，7.47-7.55(6H，m)，7.77(2H，d)，8.41(2H，d)。

实施例94

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-丙胺

按照实施例60描述的方法，但用6-氯-吡啶-3-甲醛替代6-氯-烟腈、用1-三苯甲基-1H-吡唑-4-硼酸替代3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-硼酸，而后按照实施例8描述的方法，可以得到标题化合物。

实施例95

2-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

按照实施例87描述的方法，但用(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯替代4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，可以得到标题化合物。

实施例96

4-(2-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶

按照实施例14描述的方法，但用1-氯-2-氟苯替代氯苯，可以得到标题化合物。

实施例97

1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪

97A.(4-氯-苯基)-(3，4-二氯-苯基)-甲醇

按照J Medicinal Chem.，(2000)，43(21)，3878-3894中描述的方法，可以使商业购买的氯苯基溴化镁与3，4-二氯苯甲醛一起反应，得到标题化合物。

97B.1，2-二氯-4-[氯-(4-氯-苯基-甲基]-苯

按照Organic Letters，(2003)，5(8)，1167-1169中描述的方法，可以使实施例97A的产物与SO₂Cl₂反应，得到标题化合物。

97C.1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪

使用Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi(2002)，12(3)，125-129中描述的方法和条件，可以由实施例97C的化合物制备标题化合物。

实施例98

2-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

按照实施例42描述的方法，但在实施例42B中，用1，2-二氯苯替代氯苯，可以得到标题化合物。

实施例99

{2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

按照实施例42描述的方法，但在步骤42B中，用2-氯代茴香醚替代氯苯，得到标题化合物LC/MS：(PS-A2)R_t 2.03[M+H]⁺ 342.¹HNMR(Me-d₃-OD)δ2.45(3H，s)，3.22(2H，d)，3.85(3H，s)，4.15(1H，t)，7.04(1H，d)，7.33(1H，d)，7.27-7.34(3H，m)，7.55(2H，d)，7.92(2H，s)。

实施例100

4-{4-[2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑

按照实施例42A描述的方法，但用氮杂环丁烷替代甲胺，并且按照实施例45的方法，可以得到标题化合物。

实施例101

3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺

按照实施例61描述的方法，但在步骤61A中用邻苯二甲酰亚胺钾替代咪唑、在61B中用1-氯-2-甲氧基-苯替代氯苯，而后在实施例84B和84C列出的条件下除去邻苯二甲酰保护基，可以制备标题化合物。

实施例102

3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺

按照实施例61描述的方法，但在实施例61A中用甲胺替代咪唑、在实施例61B中用1-氯-2-甲氧基-苯替代氯苯，可以得到标题化合物。

实施例103

1-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲基]-哌嗪

103A.(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲醇

使用实施例97A的方法，但用3-氯-4-甲氧基苯甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，可以制备标题化合物。

103B.2-氯-4-[氯-(4-氯-苯基)-甲基]-1-甲氧基-苯

按照实施例97B的方法，实施例103A的羟基化合物可以转变为标题的氯化合物。

103C.1-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲基]-哌嗪

按照实施例97C的方法，可以由实施例103B的产物制备标题化合物。

实施例104

C-(4-氯-苯基)-C-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲胺

按照实施例1描述的方法，但用C，C-双-(4-氯-苯基)-甲胺替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺盐酸盐，可以得到标题化合物。

实施例105

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 105A.2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-苯 基]-乙酰胺

使用实施例21a的方法，通过商业购买的相应羧酸与甲胺的反应，制备2，2-双-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺。然后通过实施例1描述的方法，将N-甲基-乙酰胺化合物转变为标题化合物。

LCMS(PS-B3)R_t 4.21min，m/z[M+H]⁺582。

105B.2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺

通过实施例60D描述的方法，将实施例104A的三苯甲基-保护的化合物进行脱保护，得到标题化合物。

LCMS(PS-B3)R_t 2.41min；m/z[M+H]⁺340.¹H NMR(甲醇-d4)δ2.40(3H，s)，2.78(3H，s)，4.95(1H，s)，7.29-7.34(6H，m)，7.41(2H，d)，7.69(1H，s)。

105C.{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

按照实施例20B描述的方法，得到标题化合物。

LCMS(PS-B3)R_t 2.80min；m/z[M+H]⁺ 326.¹H NMR(甲醇-d4)δ2.52(3H，s)，2.75(3H，s)，3.80(2H，d)，4.46(1H，t)，7.41(4H，s)，7.49(2H，d)，7.54(2H，d)，8.24(1H，s)。

生理活性

实施例106

PKA激酶抑制活性(IC₅₀)的测定

使用源于Upstate Biotechnology(#14-440)的PKA催化域和同样源于Upstate Biotechnology(#12-257)的9个残余PKA专一性肽(GRTGRRNSI)作为底物，可以测试本发明化合物的PK抑制活性。在缓冲液中使用1nM酶的最后浓度，缓冲液包括20mM MOPS，pH值7.2，40μM ATP/γ³³P-ATP和5μM底物。将化合物加入二甲基亚砜(DMSO)溶液中，至2.5％的最终DMSO浓度。使反应进行20分钟，而后加入过量正磷酸，以淬灭活性。然后将未结合的γ33P-ATP与磷酸化的蛋白质在微孔MAPH滤板上分离。洗涤平皿，加入闪烁体，然后在Packard Topcount上对平皿进行计数。

计算PKA活性的％抑制并制图，以便确定抑制50％PKB活性(IC₅₀)所要求的试验化合物浓度。

实施例1、4、43、44、45、46、47、48、49、52、54、59、63、66、67、73、78、79、81、82、83、84、85、86和90的化合物具有小于1μM的IC₅₀值，而实施例5、7和80的化合物具有小于15μM的IC₅₀值。

实施例107

PKB激酶抑制活性(IC₅₀)的测定

基本上按照Andjelkovic等人(Mol.Cell.Biol.19，5061-5072(1999))的描述，但使用PKB-PIF所描述的和Yang等人全文描述的(NatureStructural Biology 9，940-944(2002))融合蛋白，可以确定化合物对于蛋白激酶B(PKB)活性的抑制。按照Yang等人的描述，将蛋白纯化并用PDK1活化。从Calbiochem(#123900)处获得的肽AKTide-2T(H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH)用作底物。在缓冲液中使用0.6nM酶的最后浓度，缓冲液包括20mM MOPS，pH值7.2，30μM ATP/γ³³P-ATP和25μM底物。将化合物加入DMSO溶液中，至2.5％的最终DMSO浓度。使反应进行20分钟，而后加入过量正磷酸，以淬灭活性。将反应混合物转入磷酸纤维素过滤平皿中，在平皿中，肽进行结合，并且未使用的ATP被冲洗掉。洗涤后，加入闪烁体，并通过闪烁计数来测定所结合的活性。

计算PKB活性的％抑制并制图，以便确定抑制50％PKB活性(IC₅₀)所要求的试验化合物浓度。

按照如上所述方案，发现实施例1、4、8-10、12-17、20-23、25-31、33-35、43、44、46、47、49-52、54、56、57、59、61、63、65、66、69、71-73、76-79、81-87、90、91、94和104的化合物的IC₅₀值小于1μM，同时实施例2、3、5、6、7、11、18、19、24、32、36、45、48、53、55、58、60、64、67、68、75、80和89的化合物每个具有小于5μM的IC₅₀值，实施例40、41、62和70的化合物每个具有小于50μM的IC₅₀值。

药用制剂

实施例108

(i)片剂制剂

含有式(I)化合物的片剂组合物是如下制备的：用已知的方式将50毫克化合物与作为稀释剂的197毫克乳糖(BP)、作为润滑剂的3毫克硬脂酸镁混合，并压缩，形成片剂。

(ii)胶囊制剂

如下制备胶囊制剂：将100毫克式(I)化合物与100毫克乳糖混合，并将得到的混合物填充入标准不透明的硬明胶囊中。

(iii)可注射制剂I

对于通过注射给予的肠胃外组合物，可以如下制备：将式(I)化合物(例如盐形式)溶解在含有10％丙二醇的水中、得到1.5％重量浓度的活性化合物。然后通过过滤将溶液消毒，填充入小瓶中并密封。

(iv)可注射制剂II

对于注射用的肠胃外组合物，可如下制备：在水中溶解式(I)化合物(例如盐形式)(2毫克/毫升)和甘露糖醇(50毫克/毫升)，无菌过滤该溶液，并填充入密封的1毫升管瓶或小瓶中。

(iv)皮下注射制剂

如下制备皮下给予的组合物：将式(I)化合物与药用等级的玉米油混合，得到5毫克/毫升的浓度。将组合物消毒，并填充入合适的容器中。

等效性

为了说明本发明的目的而提供上述实施例，不应将其理解为对于本发明的范围规定的任何限制。很明显，可以对于如上所述和在实施例中说明的本发明具体实施方案进行许多改进和改变，只要其不背离构成本发明的原理。所有这种改进和改变被本申请所包括。

Claims (27)

1.式(I)的化合物：

或其盐或互变异构体；

其中

A是饱和烃连接基团，含有1至7个碳原子，该连接基团具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大3个原子的链长、和在E与NR²R³之间延伸的最大3个原子的链长，其中连接基团中的一个碳原子可以任选被氧或氮原子替代；并且其中连接基团A的碳原子可以任选地带有一个或多个选自氧代、氟和羟基的取代基，条件是当羟基存在时，其不位于相对于NR²R³基团的α碳原子上，和条件是当氧代存在时，其位于相对于NR²R³基团的α碳原子上；

E选自未取代的苯基和吡啶基团；

R¹是被一或两个选自羟基、氟、氯和甲氧基的取代基任选取代的苯基；R²和R³独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟乙基、羟基丙基；

或者R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成选自咪唑、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪的环状基团；

或NR²R³与它所连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；

R⁴选自氢或甲基；和；

R⁵选自氢、甲基或氰基。

2.按照权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中连接基团A具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大1或2个原子的链长。

3.按照权利要求2的化合物或其盐或互变异构体，其中连接基团A具有在R¹和NR²R³之间延伸的最大2个原子的链长.

4.按照权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中连接基团A具有在R¹和NR²R³之间延伸的2或3个原子的链长，和在E与NR²R³之间延伸的2或3个原子的链长。

5.按照权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中直接连接至基团E的连接基团原子是碳原子，并且连接基团A具有全碳骨架。

6.按照权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其具有下式(IV)的结构：

其中z是0、1或2，R²⁰选自氢、甲基、羟基和氟，条件是当z是0时，R²⁰不是羟基，和R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如权利要求1中所定义。

7.按照权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中R¹是单氯苯基或二氯苯基。

8.按照权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中R²和R³独立地选自氢或甲基。

9.按照权利要求8的化合物或其盐或互变异构体，其中R²和R³两个都是氢。

10.按照权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其中分子量小于600。

11.按照权利要求10的化合物或其盐或互变异构体，其中分子量小于525。

12.化合物或其盐或互变异构体，其是：

2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈；

2-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-苯基-乙胺；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺；

3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

{3-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

{3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺；

3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(R)；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(S)；

4-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-吗啉；

4-{4-[(1-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-异丙基-胺；

二甲基-{2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(R)；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(S)；

2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；

1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌嗪；

1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌啶；

4-{4-[2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑；

1-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；

2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-乙基-胺；

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑；

{2-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙胺；

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑；

4-{4-[3-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-丙基]-苯基}-1H-吡唑；

{3-(4-氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；

{3-(3-氯-苯氧基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

甲基-{2-苯基-2-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙基}-胺；

4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-咪唑-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑；

4-[4-(3-咪唑-1-基-1-苯氧基-丙基)-苯基]-1H-吡唑；

1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；

{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

{2-(3-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺；

3-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-丙-1-醇；

2-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-乙醇；

4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯酚；

3-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；

1-(4-氯-苯基)-2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；

2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；

3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；

或其盐或互变异构体。

13.按照权利要求12的化合物或其盐或互变异构体，其是2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇。

14.按照权利要求1的化合物或其盐或互变异构体，其呈盐的形式。

15.按照权利要求13的化合物或其盐或互变异构体，其呈盐的形式。

16.权利要求1至15中任一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗通过蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的药物中的用途。

17.权利要求1至15中任一项所定义的化合物在制备用于抑制蛋白激酶B的药物中的用途。

18.权利要求1至15中任一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗通过蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的药物中的用途。

19.权利要求16或18的用途，其中所述疾病状态或病症是由异常细胞生长引起的疾病状态或病症。

20.权利要求16或18的用途，其中所述疾病状态或病症是其中存在增殖障碍、细胞凋亡或变异的疾病状态或病症。

21.权利要求1至15中任一项所定义的化合物在制备用于抑制蛋白激酶A的药物中的用途。

22.一种药物组合物，其包含权利要求1至15中任一项所定义的化合物和可药用的载体。

23.一种用于制备权利要求1至11中任一项所定义的化合物的方法，该方法包含：

式(X)化合物与式(XI)化合物，

其中A、E和R¹至R⁵如权利要求1至11中任一项所定义，基团X和Y中的一个选自氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯，和基团X和Y的另一个是硼酸酯或硼酸残基，

在钯催化剂和碱的存在下进行反应。

24.权利要求16或18的用途，其中所述疾病状态或病症选自下列：膀胱、乳房、结肠、肾脏、肝脏、肺的癌；食道、胆囊、卵巢、胰腺的癌；胃、宫颈、子宫内膜、甲状腺、前列腺或皮肤癌；淋巴系统的生血性肿瘤；脊髓系统的生血性肿瘤；间质起因的肿瘤；中枢或外周神经系统肿瘤；精原细胞瘤；畸胎癌或骨肉瘤。

25.权利要求24的用途，其中所述皮肤癌是表皮的癌或卡波西肉瘤。

26.权利要求25的用途，其中所述表皮的癌是黑素瘤。

27.权利要求16或18的用途，其中所述疾病状态或病症选自下列：乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、鳞状癌、非小细胞肺癌、或甲状腺滤泡癌。