ME01934B - Derivati pirazola kao modulatori protein kinaze - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja aril- i heteroaril- alkilamin koja sadrži pirazol i koja inhibiraju ili moduliraju aktivnost protein kinaze B (PKB) i protein kinaze A (PKA), zatim na primenu ovih jedinjenja u lečenju ili prevenciji biolesti ili stanja posredovanih preko PKB i PKA, kao i na nova jedinjenja koja imaju inhibitornu ili modulatornu aktivnost prema PKB i PKA. Takođe su date farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja i nove hemijske intermedijere.

Osnova pronalaska

Protein kinaze čine veliku familiju strukturno srodnih enzima koji su odgovorni za kontrolu širokog niza procesa prenosa signala unutar ćelije (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book I and II, Academic Press, San Diego, CA). Kinaze mogu biti podeljene u familije prema supstratu koji fosforilišu (npr., protein-tirozin, protein-serin/treonin, lipidi, itd.). Identifikovani su motivi sekvenci koji generalno odgovaraju svakoj od ovih familija kinaza (npr., Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).

Protein kinaze mogu biti okarakterisane prema njihovim regulatornim mehanizmima. Ovi mehanizmi obuhvataju, na primer, autofosforilaciju, transfosforilaciju drugim kinazama, protein-protein interakcije, protein-lipid .interakcije i protein-polinukleotid interakcije. Pojedinačna protein kinaza može biti regulisana preko više od jednog mehanizma.

Kinaze regulišu mnoge različite ćelijske procese uključujući, ali bez ograničenja na, proliferaciju, diferencijaciju, apoptozu, pokretljivost, transkripciju, translaciju i druge procese prenosa signala, dodavanjem fosfatnih grupa na ciljne proteine. Ovi fosforilacioni događaji deluju kao molekularni prekidači za uključivanje/isključivanje koji mogu da moduliraju ili regulišu biološku funkciju ciljnog proteina. Fosforilacija ciljnih proteina se javlja kao odgovor na niz različitih vanćelijskih signala (hormoni, neurotransmiteri, faktori rasta i faktori diferencijacije, itd.), događaje u ćelijskom ciklusu, sredinske ili nutricione stresove, itd. Odgovarajuća protein kinaza u putevima prenosa signala funkcioniše tako što aktivira ili inaktivira (bilo direktno ili indirektno), na primer, metabolički enzim, regulatorni protein, receptor, citoskeletni protein, jonski kanal ili pumpu, ili transkripcioni faktor. Nekontrolisani prenos signala koji je posledica nepravilne kontrole fosforilacije proteina uključen je u

određeni broj bolesti, uključujući, na primer, inflamaciju, kancer, alergiju/astmu, bolesti i stanja imunog sistema, bolesti i stanja centralnog nervnog sistema i angiogenezu.

Apoptoza ili programirana ćelijska smrt je važan fiziološki proces koji uklanja ćelije koje organizmu više nisu potrebne. Ovaj proces je važan u ranom embrionalnom razviću i razvoju omogućavajući ne-nekrotično kontrolisano razlaganje, uklanjanje i obnovu ćelijskih komponenti. Uklanjanje ćelija apoptozom je takođe važno u održavanju celovitosti hromozoma i genoma rastućih ćelijskih populacija. Postoji nekoliko poznatih kontrolnih tačaka u ciklusu ćelijskog rasta gde se pažljivo prate oštećenja DNK i celovitost genoma. Odgovor na detekciju anomalija na ovakvim kontrolnim tačkama jeste zaustavljanje rasta takvih ćelija i započinjanje procesa popravke. Ako se oštećenja ili anomalije ne mogu popraviti, tada oštećena ćelija započinje apoptozu u da bi se sprečilo umnožavanje nedostataka i grešaka. Kancerozne ćelije uvek sadrže brojne mutacije, greške ili preraspodele u svojoj hromozomskoj DNK. Široko je rasprostranjeno mišljenje da se ovo delimično javlja zbog toga što većina tumora ima nedostatak u jednom ili više procesa odgovornih za započinjanje apoptotičnih procesa. Normalni kontrolni mehanizmi ne mogu da ubiju kancerozne ćelije i hromozomska ili DNK koja kodira greške nastavlja da se umnožava. Kao posledica toga, obnavljanje ovih proapoptotičnih signala ili supresija neregulisanih signala preživljavanja predstavljaju privlačna sredstva za tretman kancera.

Dugo je bilo poznato da put prenosa signala koji pored ostalih sadrži enzime fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K), PDK1 i PKB, posreduje povećanu otpornost na apoptozu ili odgovore preživljavanja u mnogim ćelijama. Postoji značajna količina podataka koji ukazuju na to da je ovaj put važan put preživljavanja koji koriste mnogi faktori rasta za supresiju apoptoze. Enzim PI3K je aktiviran nizom faktora rasta i faktora preživljavanja npr. EGF, PDGF i preko stvaranja polifosfatidilinozitola, započinje aktivaciju nishodnih signalnih događaja uključujući aktivnost kinaza PDK1 i protein kinaze B (PKB) koja je takođe poznata kao Akt. Ovo je posebno tačno u tkivima domaćina, npr. vaskularnim endotelijalnim ćelijama kao i neoplazijama. PKB je protein ser/thr kinaze koji se sastoji od kinaznog domena zajedno sa N-terminalnim PH domenom i C-terminalnim regulatornim domenom. Sam enzim PKB je fosforilisan na Thr 308 pomoću PDK1 i na Ser 473 pomoću još uvek neidentifikovane kinaze. Potpuna aktivacija zahteva fosforilaciju na oba mesta, dok je veza između PIP3 i PH domena potrebna za vezivanje enzima za citoplazmatičnu stranu lipidne membrane obezbeđujući optimalan pristup supstratima.

Aktivirana PKB zatim fosforiliše opseg supstrata čime doprinosi ukupnom odgovoru za preživljavanje. Iako ne možemo biti sigurni da razumemo sve faktore odgovorne za

posredovanje PKB-zavisnog odgovora za preživljavanje, veruje se da su neke važne aktivnosti - fosforilacija i inaktivacija pro-apoptotičnog faktora BAD i kaspaze 9, fosofrilacija „forkhead" transkripcionih faktora npr. FKHR, što dovodi do njihovog izbacivanja iz jedra, i aktivacije Nf kapa B puta prenosa signala preko forsforilacije ushodnih kinaza u kaskadi.

Pored anti-apoptotičnih i aktivnosti usmerenih ka preživljavanju PKB puta prenosa signala, ovaj enzim takode ima važnu ulogu u stimulaciji ćelijske proliferacije. Ova aktivnost će ponovo verovatno biti posredovana preko nekoliko aktivnosti, za neke od kojih se veruje da su fosforilacija i inaktivacija ciklin-zavisnog inhibitora kinaze p21Cipl/WAFl, i fosforilacija i aktivacija mTOR, kinaze koja kontroliše nekoliko aspekata ćelijskog rasta.

Fosfataza PTEN koja defosforiliše i inaktivira polifosfatidilinozitole je ključni tumor-supresorni protein koji normalno deluje tako što reguliše PI3K/PKB put preživljavanja. Značaj PI3K/PKB puta u tumorigenezi može se odrediti iz zapažanja da je PTEN jedan od najčešćih ciljnih mesta mutacije u humanim tumorima, pri čemu su mutacije u ovoj fosfatazi nađene kod —50% ili više melanoma (Guldberg et al 1997, Cancer Research 57, 3660-3663) i uznapredovalih kancera prostate (Cairns et al 1997 Cancer Research 57, 4997). Ova i druga zapažanja sugerišu daje širok niz tipova tumora zavistan od pojačane aktivnosti PKB za rast i preživljavanje i da bi terapeutski odgovorio na odgovarajuće inhibitore PKB.

Postoje 3 blisko srodne izoforme PKB pod nazivom alfa, beta i gama, koje, kako genetičke studije sugerišu, imaju posebne, ali preklapajuće funkcije. Dokazi sugerišu da one sve mogu nezavisno da imaju ulogu u kanceru. Na primer, nađeno je da je PKB beta prekomerno eksprimirana ili aktivirana kod 10 - 40% kancera jajnika i pankreasa (Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330), PKB alfa je amplifikovan u humanim kancerima želudca, prostate i dojke (Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431-437) i povećana aktivnost PKB gama zabeležena je u ćelijskim linijama dojke i prostate koje su nezavisne od steroida (Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532).

PKB put takođe funkcioniše u rastu i preživljavanju normalnih tkiva i može biti regulisan tokom normalne fiziologije za kontrolu ćelijske i tkivne funkcije. Na taj način, poremećaji povezani sa neželjenom proliferacijom i preživljavanjem normalnih ćelija i tkiva mogu takođe imati terapeutske koristi od tretmana sa inhibitorom PKB. Primeri takvih poremećaja su poremećaji imunih ćelija povezani sa produženim širenjem i preživljavanjem ćelijske populacije što dovodi do produženog ili do regulisanog imunog odgovora. Na primer, odgovor T i B limfocita na srodne antigene ili faktore rasta kao što je interleukin-2, aktivira PI3K/PKB put i odgovoran je za održavanje preživljavanja klonova limfocita specifičnih za

antigen tokom imunog odgovora. Pod uslovima u kojima limfociti i druge imune ćelije daju odgovor na neodgovarajuće svoje ili strane antigene, ili u kojima njihove abnormalnosti dovode do produžene aktivacije, PKB put doprinosi tome da važan signal preživljavanja sprečava normalne mehanizme pomoću kojih se imuni odgovor završava preko apoptoze aktivirane ćelijske populacije. Postoji značajna količina dokaza koji ukazuju na širenje populacija limfocita koji daju odgovor na svoje antitegene kod autoimunih stanja kao što su multipla skleroza i artritis. Širenje populacija limfocita koje neodgovarajuće odgovaraju na strane antigene je karakteristika druge grupe uslova kao što su alergijski odgovori i astma. Ukratko, inhibicija PKB mogla bi da obezbedi koristan tretman za imune poremećaje.

Drugi primeri neodgovarajućeg širenja, rasta, proliferacije, hiperplazije i preživljavanja normalnih ćelija u kojima PKB može imati ulogu, obuhvataju, ali bez ograničenja na, aterosklerozu, srčanu miopatiju i glomerulonefritis.

Pored uloge u ćelijskom rastu i preživljavanju, PKB put funkcioniše u kontroli metabolizma glukoze preko insulina. Dostupni dokazi od miševa deficijentnih u alfa i beta izoformama PKB, sugerišu da je ova aktivnost posredovana preko beta izoforme. Kao posledica toga, modulatori aktivnosti PKB takođe mogu naći primenu kod bolesti kod kojih postoji disfunkcija metabolizma glukoze i skladištenja energije kao što su dijabetes, metabolička bolest i gojaznost.

Protein kinaza zavisna od cikličnog AMP-a (PKA) je serin/treonin protein kinaza koja fosforiliše široki opseg supstrata i uključena je u regulaciju mnogih ćelijskih procesa uključujući ćelijski rast, ćelijsku diferencijaciju, propustljivost jonskih kanala, transkripciju gena i sinaptičko oslobađanje neurotransmitera. U svom neaktivnom obliku, PKA holoenzim je tetramer koji sadrži dve regulatorne podjedinice i dve katalitičke podjedinice.

PKA deluje kao veza između događaja prenosa signala posredovanih preko proteina G i ćelijskih procesa koje oni regulišu. Vezivanje hormonskog liganda kao što je glukagon za transmembranski receptor aktivira protein G spojen za receptor (protein za vezivanje i hidrolizu GTP-a). Posle aktivacije, alfa podjedinica G proteina se razdvaja, vezuje za i aktivira adenilat ciklazu, koja zatim prevodi ATP u ciklični AMP (cAMP). Na taj način proizvedeni cAMP zatim se vezuje za regulatornu podjedinicu PKA, što dovodi do razdvajanja povezanih katalitičkih podjedinica. Katalitičke podjedinice PKA, koje su nekativne kada su povezane sa regulatornim podjedinicama, postaju aktivne posle razdvajanja i učestvuju u fosforilaciji drugih regulatornih proteina.

Na primer, katalitička podjedinica PKA fosforiliše kinazu - fosforilaza kinazu koja je uključena u fosforilaciju fosofrilaze, enzima odgovornog za razlaganje glikogena kako bi se

oslobodila glukoza. PKA je takođe uključena u regulaciju nivoa glukoze preko fosforilacije i deaktivacije glikogen sintaze. Na taj način, modulatori aktivnosti PKA (modulatori koji mogu da povećaju ili smanje aktivnost PKA) mogu biti korisni u lečenju ili upravljanju bolesti kod kojih postoji disfunkcija metabolizma glukoze i skladištenja eneregije kao što su dijabetes, metabolička bolest i gojaznost.

Takođe je ustanovljeno da je PKA akutni inhibitor aktivacije T ćelija. Anndahl et al. ispitivali su moguću ulogu PKA tipa I u disfunkciji T ćelija koja je indukovana HlV-om na toj osnovi da T ćelije od pacijenata inficiranih HlV-om imaju povećane nivoe cAMP i da su osetljive na inhibiciju preko cAMP analoga u odnosu na normalne T ćelije. Iz njihovih studija, zaključili su da povećana aktivacija PKA tipa I može da doprinese progresivnoj disfunkciji T ćelija kod HIV infekcije i da PKA tip I može prema tome biti potencijalno ciljno mesto za imunomodulatornu terapiju. -Aandahl, E. M, Aukrust, P., Skalhegg, B. S., Miiller, F., Fraland, S. S., Hansson, V., Tasken, K. Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HlV-infected patients. FASEB J. 12, 855-862 (1998).

Takođe se razume da mutacije u regulatornoj podjedinici PKA mogu dovesti do hiperaktivacije u endokrinom tkivu.

Zbog raznolikosti i značaja PKA kao mesindžera u ćelijskoj regulaciji, abnormalni odgovori cAMP mogu dovesti do niza različitih humanih bolesti kao što su nepravilan ćelijski rast i proliferacija (Stratakis, C.A.; Cho-Chung, Y.S.; Protein Kinase A and human diseases. Trends Endrocri. Metab. 2002, 13, 50-52). Prekomerna ekspresija PKA zabeležena je kod niza različitih humanih kanceroznih ćelija uključujući one dobijene od pacijenata sa kancerom jajnika, dojke i debelog creva. Inhibicija PKA bi prema tome predstavljala pristup za lečenje kancera (Li, Q.; Zhu, G-D.; Current Topics in Medicinal Chemistrv, 2002, 2, 939-971).

Za prikaz uloge PKA u humanim bolestima, videti na primer, Protein Kinase A and Human Disease, Edited by Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academv of Sciences, Volume 968, 2002, ISBN 1-57331-412-9.

Opisano je nekoliko klasa jedinjenja koje imaju inhibitornu aktivnost prema PKA i PKB.

Na primer, klasa izohinolinil-sulfonamido-diamina koji imaju inhibitornu aktivnost prema PKB opisana je u WO 01/91754 (Yissum).

VVOO/07996 (Chiron) opisuje supstituisane pirazole koji imaju agonističku aktivnost prema receptom za estrogen. Ova jedinjenja su opisana kao korisna u lečenju ili prevenciji, pored ostalog, kancera dojke koji je posredovan preko receptora za estrogen. Nije opisana inhibitorna aktivnost prema PKB.

W0 00/31063 (Searle) opisuje supstituisana jedinjenja pirazola kao inhibitore p38 kinaze.

WO 01/32653 (Cephalon) opisuje klasu inhibitora pirazolon kinaze. WO 03/059884 (X-Ceptor Therapeutics) opisuje N-supstituisana jedinjenja piridina kao modulatore jedarnih receptora.

WO 03/068230 (Pharmacia) opisuje supstituisane piridone kao modulatore p38 MAP kinaze.

WO 00/66562 (Dr Reddy's Research Foundation) opisuje klasu 1-fenil-supstituisanih pirazola za primenu kao anti-inflamatornih sredstava. 1-Fenil grupa je supstituisana supstituentom koji sadrži sumpor kao što je sulfonamid ili sulfonil grupa.

Rezime pronalaska

Pronalazak daje jedinjenja koja imaju aktivnost inhibicije ili modulacije protein kinaze B (PKB) i protein kinaze A (PKA), i za koja se pretpostavlja da će biti korisna u prevenciji ili lečenju bolesti ili stanja posredovanih preko PKB ili PKA.

U prvom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (I):

ili njegovu so, solvat, tautomer ili N-oksid;

u kome, A je zasićena ugljovodonična linker grupa koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 5 atoma koji se pruža između R i NR R i maksimalnu dužinu lanca od 4 atoma koji se pruža između E i NR R , pri čemu jedan od atoma ugljenika u linker grupi može izborno biti zamenjen atomom kiseonika ili azota; i pri čemu atomi ugljenika linker grupe A mogu da nose jedan ili više supstituenata izabranih od okso, fluora ili hidroksi, uz uslov da se hidroksi grupa kada je prisutna ne nalazi na ugljenikovom atomu a u odnosu na NR2R3 grupu i uz uslov da se okso grupa kada je prisutna nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR2R3 grupu;

E je monociklična, biciklična karbociklična ili heterociklična grupa;

R1 je aril ili heteroaril grupa;

R2 i R3 nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, Cm hidrokarbil i Cm acil, pri čemu su hidrokarbil i acil grupe izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od fluora, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i metoksi;

ili R i R zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju cikličnu grupu koja je izabrana od imidazol grupe i zasićene monociklične heterociklične grupe koja ima 4-7 članova u prstenu i izborao sadrži drugi heteroatom kao član prstena koji je izabran od O i N;

ili jedan od R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i jednim ili više atoma iz linker grupe A formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena koji je izabran od O i N;

ili NR R i atom ugljenika linker grupe A za koju je vezan zajedno formiraju cijano grupu;

R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1.5 zasićeni hidrokarbil, C1.5 zasićeni hidrokarbiloksi, cijano i CF3; i

R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1.5 zasićeni hidrokarbil, C1.5 zasićeni hidrokarbiloksi, cijano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 ili NHCONHR9;

R9 je grupa R9a ili (CH2)R9a, pri čemu je R9a monociklična ili biciklična grupa koja može biti karbociklična ili heterociklična;

karbociklična grupa ili heterociklična grupa R a izborno je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, trifiuorometil, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-Ci-4 hidrokarbilamino; grupa Ra-Rbu kojoj, Ra je veza, O, CO, X'C(X2), C(X2)X\ X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRC ili NRCSO2; i Rb je izabran iz grupe koju čine vodonik, heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu, i Ci.« hidrokarbil grupa koja je izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od hidroksi, okso, halogen, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-Ci^ hidrokarbilamino, karbocikličnih ili heterocikličnih grupa koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu i pri čemu jedan ili više atoma ugljenika C\s hidrokarbil grupe mogu biti izborno zamenjeni sa O, S, SO, SO2, NRC, X'C(X2), C(X2)X' ili X'C(X2)X';

Rc je izabran iz grupe koju čine vodonik i Ci.4 hidrokarbil; i

X1 je O, S ili NRC i X2 je =O, =S ili =NRC.

Pronalazak takođe daje jedinjenje formule (Ia):

ili njegovu so, solvat, tautomer ili N-oksid;

u kome, A je zasićena ugljovodonična linker grupa koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 5 atoma koji se pruža između R1 i NR2R3 i maksimalnu dužinu lanca od 4 atoma koji se pruža između E i NR2R3, pri čemu jedan od atoma ugljenika u linker grupi može izborno biti zamenjen atomom kiseonika ili azota; i pri čemu atomi ugljenika linker grupe A mogu izborno da nose jedan ili više supstiruenata koji su izabrani od okso, fluora i hidroksi, uz uslov da se hidroksi grupa kada je prisutna ne nalazi na a atomu ugljenika u odnosu na NR2R3 grupu i uz uslov da se okso grupa kada je prisutna nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR R grupu;

E je monociklična, biciklična karbociklična ili heterociklična grupa;

R1 je aril ili heteroaril grupa;

R2 i R3 nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4 hidrokarbil i Q1-4 acil;

ili R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena koji je izabran od O i N;

ili jedan od R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i jednim ili više atoma iz linker grupe A formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena koji je izabran od O i N;

ili NR2R3 i atom ugljenika linker grupe A za koji je vezan zajedno formiraju cijano grupu;

R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, cijano i

CF3;i

R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, cijano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 ili NHCONHR9;

R9 je fenil ili benzil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, trifluorometil, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-C1-4 hidrokarbilamino; grupa Ra-Rb u kojoj, Ra je veza, O, CO,

X1C(X2), C(X2)X', X1C(X2)X1, S, SO, SO2) NRC, SO2NRC ili NRCSO2; i Rb je izabran iz grupe koju čine vodonik, heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu, i C1-8 hidrokarbil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani od hidroksi, okso, halogen, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-C1-4 hidrokarbilamino, karbociklične i heterociklične grupe koje imaju 3 do 12 članova u prstenu i pri čemu jedan ili više atoma ugljenika d-g hidrokarbil grupe mogu izborno biti zamenjeni sa O, S, SO, SO2, NRC, XJC(X2), C(X2)XI ili XiC(X2)XI;

Rc je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4 hidrokarbil; i

X1 je O, S ili NRC i X2 je =O, =S ili =NRC.

Takođe su data jedinjenja opšte formule (lb):

ili njihove soli, solvati, tautomeri ili N-oksidi;

u kome, A je zasićena ugljovodonična linker grupa koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 5 atoma koji se pruža između R1 i NR2R3 i maksimalnu dužinu lanca od 4 atoma koji se pruža između E i NR2R3, pri čemu jedan od atoma ugljenika u linker grupi može izborno biti zamenjen atomom kiseonika ili azota; i pri čemu atomi ugljenika linker grupe A mogu izborno da nose jedan ili više supstituenata koji su izabrani od fluora i hidroksi, uz uslov da se hidroksi grupa ne nalazi na a atomu ugljeniku u odnosu na NR2R3 grupu;

E je monociklična, biciklična karbociklična ili heterociklična grupa;

R1 je aril ili heteroaril grupa;

R i R su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4 hidrokarbil i Q1-4 acil;

ili R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena koji je izabran od O i N;

ili jedan od R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i jedan ili više atoma iz linker grupe A formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena koji je izabran od O i N;

ili NR R i atom ugljenika linker grupe A za koju je vezan zajedno formiraju cijano grupu;

R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1.5 zasićeni hidrokarbil, cijano i CF3;i

R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1.5 zasićeni hidrokarbil, cijano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 ili NHCONHR9;

R je fenil ili benzil, pri čemu svaki od njih je izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, trifluorometil, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-Ci-4 hidrokarbilamino; grupa Ra-Rb u kojoj, Ra je veza, O, CO, X1C(X2), C(X2)X', X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NR° ili NRCSO2; i Rb je izabran iz grupe koju čine vodonik, heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu, i C1-8 hidrokarbil grupa izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine hidroksi, okso, halogen, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-Ci-4 hidrokarbilamino, karbocikličmne i heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu i pri čemu jedan ili više atoma ugljenika C1-8 hidrokarbil grupe mogu izborno biti zamenjeni sa O, S, SO, SO2, NRC, x'C(X2), C(X2)X' ili X1C(X2)X1;

Rc je izabran iz grupe koju čine vodonik i C1-4 hidrokarbil; i

X1 je O, S ili NRC i X2 je =O, =S ili -NRC.

Pronalazak dalje daje:

* Jedinjenje per se formule (II), (III), (IV), (V) ili bilo koju drugu podgrupu ilivarijantu formule (I) kao što je ovde definisano.

* Jedinjenje formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koju drugu njegovupodgrupu kao što je ovde definisano za primenu u prevenciji ili lečenju bolesti ili stanjaposredovanog preko protein kinaze B.

* Primena jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegovepodgrupe kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje bolesti ilistanja posredovanog preko protein kinaze B.

* Postupak za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko proteinkinaze B, pri čemu taj postupak sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim

jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegove podgrupe kao što je ovde definisano.

* Postupak za lečenje bolesti ili stanja koji sadrži ili potiče od abnormalnog ćelijskograsta ili abnormalno zaustavljene ćelijske smrti kod sisara, pri čemu ovaj postupak sadržiprimenu na sisara jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegovepodgrupe kao stoje ovde definisano u količini koja je efikasna za inhibiciju aktivnosti proteinkinaze B.

* Postupak za inhibiciju protein kinaze B, pri čemu taj postupak sadrži dovođenje udodir kinaze sa jedinjenjem koje inhibira kinazu formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ilibilo kojom njegovom podgrupom kao što je ovde definisano.

* Postupak za modulaciju ćelijskih procesa (na primer ćelijske deobe) inhibicijomaktivnosti protein kinaze B primenom jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ilibilo koje njegove podgrupe kao što je ovde definisano.

* Jedinjenje formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koja njegova podgrupa ilivarijanta kao što je ovde definisano za primenu u prevenciji ili lečenju bolesti ili stanjaposredovanog preko protein kinaze A.

* Primena jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegovepodgrupe ili varijante kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenjebolesti ili stanja posredovanog preko protein kinaze A.

* Postupak za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko proteinkinaze A, pri čemu taj postupak sadrži primenu na subjekta kod koga postoji potreba za timjedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegove podgrupe ili varijantekao stoje ovde definisano.

* Postupak za lečenje bolesti ili stanja koji sadrži ili potiče od abnormalnog ćelijskograsta ili abnormalno zaustavljene ćelijske smrti kod siaara, pri čemu taj postupak sadržiprimenu na sisara jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegovepodgrupe ili varijante kao što je ovde definisano u količini koja je efikasna u inhibicijiaktivnosti protein kinaze A.

* Postupak za inhibiciju protein kinaze A, pri čemu taj postupak sadrži dovođenje udodir kinaze sa jedinjenjem koje inhibira kinazu formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ilibilo kojom njegovom podgrupom ili varijantom kao stoje ovde definisano.

* Postupak za modulaciju ćelijskih procesa (na primer ćelijske deobe) inhibicijomaktivnosti protein kinaze A primenom jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ilibilo koje njegove podgrupe ili varijante kao što je ovde definisano.

* Primena jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegovepodgrupe ili varijante kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenjebolesti ili stanja koje potiče od abnormalnog ćelijskog rasta ili abnormalno zaustavljenećelijske smrti.

* Postupak za lečenje bolesti ili stanja koji sadrži ili potiče od abnormalnog ćelijskograsta kod sisara, pri čemu taj postupak sadrži primenu na sisara jedinjenja formule (I), (Ia),(lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegove podgrupe kao što je ovde definisano u količinikoja je efikasna u inhibiciji abnormalnog ćelijskog rasta ili abnormalno zaustavljene ćelijskesmrti.

* Postupak za olakšavanje ili smanjenje incidence bolesti ili stanja koje sadrži ilipotiče od abnormalnog ćelijskog rasta ili abnormalno zaustavljene ćelijske smrti kod sisara,pri čemu taj postupak sadrži primenu na sisara jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III),(IV), (V) ili bilo koje njegove podgrupe kao što je ovde definisano u količini koja je efikasnau inhibiciji abnormalnog ćelijskog rasta.

* Farmaceutska kompozicija koja sadrži novo jedinjenje formule (I), (Ia), (lb), (II),(III), (IV), (V) ili bilo koju njegovu podgrupu kao što je ovde definisano i farmaceutskiprihvatljiv nosač.

* Jedinjenje formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koja njegova podgrupakao stoje ovde definisano za primenu medicini.

* Primena jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegovepodgrupe kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje bilo koje odbolesti ili stanja koji su ovde navedeni.

* Postupak za lečenje ili prevenciju bilo koje bolesti ili stanja koji su ovde navedeni,pri čemu taj postupak sadrži primenu na pacijenta (npr. pacijenta kod koga postoji potreba zatim) jedinjenja (npr. terapeutski efikasna količina) formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V)ili bilo koje njegove podgrupe kao što je ovde definisano.

* Postupak za olakšavanje ili smanjenje incidence bolesti ili stanja koji su ovdenavedeni, pri čemu taj postupak sadrži primenu na pacijenta (npr. pacijenta kod koga postojipotreba za tim) jedinjenja (npr. terapeutski efikasne količine) formule (I), (Ia), (lb), (II), (III),(IV), (V) ili bilo koje njegove podgrupe kao stoje ovde definisano.

* Postupak za dijagnozu i lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko protein kinazeB, pri čemu taj postupak sadrži (i) skrining pacijenta da bi se odredilo da li je bolest ili stanjeod koga pacijent pati ili bi mogao da pati ono koje bi bilo podložno lečenju sa jedinjenjemkoje ima aktivnost protiv protein kinaze B; i (ii) u slučaju gde je naznačeno daje to bolest ili stanje kojoj je pacijent na taj način podložan, zatim primena na pacijenta jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegove podgrupe kao stoje ovde definisano.

* Primena jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegovepodgrupe kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesti ilistanja kod pacijenta koji je posmatran i za koga je utvrđeno da pati od, ili da kod njega postojirizik od pojave, bolesti ili stanja koje bi bile podložne lečenju sa jedinjenjem koje imaaktivnost protiv protein kinaze B.

* Postupak za dijagnozu i lečenje bolesti ili stanja posredovanog preko protein kinazeA, pri čemu taj postupak sadrži (i) skrining pacijenta da bi se odredilo da li je bolest ili stanjeod koga pacijent pati ili bi mogao da pati ono koje bi bilo podložno lečenju sa jedinjenjemkoje ima aktivnost protiv protein kinaze A; i (ii) u slučaju gde je naznačeno daje ta bolest ilistanje da je to bolest ili stanje kojoj je pacijent na taj način podložan, zatim primena napacijenta jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegove podgrupekao što je ovde definisano.

* Primena jedinjenja formule (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) ili bilo koje njegovepodgrupe ili varijante kao što je ovde definisano za proizvodnju leka za lečenje ili prevencijubolesti ili stanja kod pacijenta koji je posmatran i za koga je utvrđeno da pati od, ili da kodnjega postoji rizik od pojave, bolesti ili stanja koje bi bile podložne lečenju sa jedinjenjemkoje ima aktivnost protiv protein kinaze A.

Opšte preference i definicije

Sledeće opšte preference i definicije važiće za svaku od grupa A, E i R1 do R5 i R9 i svaku njihovu pod-definiciju, podgrupu ili varijantu, osim ukoliko kontekst ne označava drugačije.

Svako pominjanje Formule (I) ovde će se smatrati kao da su navedene i formule (Ia), (lb), (II), (III), (IV), (V) i bilo koja druga podgrupa jedinjenja unutar formule (I) osim ukoliko kontekst ne zahteva drugačije.

Pominjanje "karbocikličnih" i "heterocikličnih" grupa kao što je ovde korišćeno, obuhvataće, osim ukoliko kontekst ne označava drugačije, kako aromatične tako i ne-aromatične sisteme prstena. Uopšteno, takve grupe mogu biti monociklične ili biciklične i mogu da sadrže, na primer, 3 do 12 članova u prstenu, obično 5 do 10 članova u prstenu. Primeri monocikličnih grupa su grupe koje sadrže 3, 4, 5, 6, 7 i 8 članova u prstenu, obično 3

do 7, i poželjno 5 ili 6 članova u prstenu. Primeri bicikličnih grupa su one koje sadrže 8, 9,10, 11 i 12 članova u prstenu, i obično 9 ili 10 članova u prstenu.

Karbociklične ili heterociklične grupe mogu biti aril ili heteroaril grupe koje imaju od 5 do 12 članova u prstenu, obično od 5 do 10 članova u prstenu. Termin "aril" kao što je ovde korišćen odnosi se na karbocikličnu grupu koja ima aromatični karakter i termin "heteroaril" korišćen je ovde za označavanje heterociklične grupe koja ima aromatični karakter. Termini "aril" i "heteroaril" obuhvataju policiklične (npr. biciklične) sisteme prstena u kome su jedan ili više prstenova ne-aromatični, uz uslov da je najmanje jedan prsten aromatičan. U takvim policikličnim sistemima, grupa može biti vezana preko aromatičnog prstena, ili preko ne-aromatičnog prstena. Aril ili heteroaril grupe mogu biti monociklične ili biciklične grupe i mogu biti nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, na primer jednim ili više grupa R10 kao stoje ovde definisano.

Termin ne-aromatična grupa obuhvata nezasićene sisteme prstena bez aromatičnog karaktera, delimično zasićene i potpuno zasićene karbociklične i heterociklične sisteme prstena. Termini "nezasićeni" i "delimično zasićeni" označava prstenove u kojima prstenasta struktura (strukture) sadrži atome koji dele više od jednovalentne veze tj. prsten sadrži najmanje jednu višestruku vezu npr. C=C, C=C ili N=C vezu. Termin "potpuno zasićeni" označava prstenove u kojima nema višestrukih veza između atomau prstenu. Zasićene karbociklične grupe obuhvataju cikloalkil grupe kao što je definisano u daljem tekstu. Delimično zasićene karbociklične grupe obuhvataju cikloalkenil grupe kao što su definisane u daljem tekstu, na primer ciklopentenil, cikloheptenil i ciklooktenil.

Primeri heteroaril grupa su monociklične i biciklične grupe koje sadrže od pet do dvanaest članova u prstenu, i obično od pet do deset članova u prstenu. Heteroaril grupa može biti, na primer, peto-člani ili šesto-člani monociklični prsten ili biciklična struktura formirana od fuzionisanih pet- i šesto-članih prstenova ili dva fuzionisana šesto-člana prstena. Svaki prsten može da sadrži do oko četiri heteroatoma tipično izabrana od azota, sumpora i kiseonika. Tipično, heteroaril prsten će sadržati do 3 heteroatoma, obično do 2, na primer jedan heteroatom. U jednoj varijanti, heteroaril prsten sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu. Atomi azota u heteroaril prstenovima mogu biti bazni, kao u slučaju imidazola ili piridina, ili uglavnom ne-bazni kao u slučaju azota u indolu ili pirolu. Uopšteno, broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući bilo koje supstituente prstena u vidu amino grupe, biće manji od pet.

Primeri peto-članih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, pirol, furan, tiofen, imidazol, furazan, oksazol, oksadiazol, oksatriazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, pirazol, triazol i tetrazol grupe.

Primeri šesto-članih heteroaril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, piridin, pirazin, piridazin, pirimidin i triazin.

Biciklična heteroaril grupa može biti, na primer, grupa izabrana od:

a) benzenovog prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člano prsten koji sadrži 1, 2 ili 3heteroatoma u prstenu;

b) piridinovog prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3heteroatoma u prstenu;

c) pirimidinovog prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2heteroatoma u prstenu;

d) pirolovog prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3heteroatoma u prstenu;

e) pirazolovog prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2heteroatoma u prstenu;

f) imidazolovog prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2heteroatoma u prstenu;

g) oksazol prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma uprstenu;

h) izoksazol prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

i) tiazol prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

j) izotiazol prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

k) tiofen prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;

1) furan prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;

m) oksazol prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

n) izoksazol prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

o) cikloheksil prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu; i

p) ciklopentil prstena fuzionisanog za 5- ili 6-člani prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu.

Primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže šesto-člani prsten fuzionisan za peto-člani prsten obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzfuran, benztiofen, benzimidazol, benzoksazol, benzizoksazol, benztiazol, benzizotiazol, izobenzofuran, indol, izoindol, indolizin, indolin, izoindolin, purin (npr., adenin, guanin), indazol, benzodioksol i pirazolopiridin grupe.

Primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže dva fuzionisana šesto-člana prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, hinolin, izohinolin, hroman, tiohroman, hromen, izohromen, hroman, izohroman, benzodioksan, hinolizin, benzoksazin, benzodiazin, piridopiridin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, ftalazin, naftiridin i pteridin grupe.

Primeri policikličnih aril i heteroaril grupa koje sadrže aromatični prsten i ne-aromatični prsten obuhvataju tetrahidronaftalen, tetrahidroizohinolin, tetrahidrohinolin, dihidrobenztien, dihidrobenzfuran, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksin, benzo[l,3]dioksol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran, indolin i indan grupe.

Primeri karbocikličnih aril grupa obuhvataju fenil, naftil, indenil i tetrahidronaftil grupe.

Primeri ne-aromatičnih heterocikličnih grupa su grupe koje imaju 3 do 12 članova u prstenu, obično 5 do 10 članova u prstenu. Takve grupe mogu biti monociklične ili biciklične, na primer, i tipično imaju od 1 do 5 heteroatoma kao članove prstena (obično 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma kao članove prstena), obično izabrane od azota, kiseonika i sumpora.

Heterociklične grupe mogu da sadrže, na primer, ciklične etarske grupe (npr. kao u tetrahidrofuranu i dioksanu), ciklične tioetarske grupe (npr. kao u tetrahidrotiofenu i ditianu), ciklične amino grupe (npr. kao u pirolidinu), ciklične sulfone (npr. kao u sulfolanu i sulfolenu), ciklične sulfokside, ciklične sulfonamide i njihove kombinacije (npr. tiomorfolin). Drugi primeri ne-aromatičnih heterocikličnih grupa obuhvataju ciklične amidne grupe (npr. kao u pirolidonu) i ciklične estarske grupe (npr. kao u butirolaktonu).

Primeri monocikličnih ne-aromatičnih heterocikličnih grupa obuhvataju 5-, 6- i 7-člane monociklične heterociklične grupe. Posebni primeri obuhvataju morfolin, tiomorfolin i njegov S-oksid i S,S-dioksid (naročito tiomorfolin), piperidin (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil 3-piperidinil i 4-piperidinil), N-alkil piperidin kao što je N-metil piperidin, piperidon, pirolidin (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, azetidin, piran (2H-piran ili

4H-piran), dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dioksan, tetrahidropiran (npr. 4-tetrahidro piranil), imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazon, piperazin i N-alkil piperazin kao što su N-metil piperazin, N-etil piperazin i N-izopropilpiperazin.

Jedna podgrupa monocikličnih ne-aromatičnih heterocikličnih grupa obuhvata morfolin, piperidin (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil 3-piperidinil i 4-piperidinil), piperidon, pirolidin (npr. 1 -pirolidinil, 2-pirolidinil i 3-pirolidinil), pirolidon, piran (2H-piran ili 4H-piran), dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran, dihidrotiazol, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, dioksan, tetrahidropiran (npr. 4-tetrahidro piranil), imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 2-pirazolin, pirazolidin, piperazon, piperazin i N-alkil piperazin kao što je N-metil piperazin. Uopšteno, poželjne ne-aromatične heterociklične grupe obuhvataju piperidin, pirolidin, azetidin, morfolin, piperazin i N-alkil piperazin. Sledeći poseban primer ne-aromatične heterociklične grupe, koja takođe formira deo prethodno navedene grupe poželjnih ne-aromatičnih heterocikličnih grupa, je azetidin.

Primeri ne-aromatičnih karbocikličnih grupa obuhvataju cikloalkan grupe kao što su cikloheksil i ciklopentil, cikloalkenil grupe kao što su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil, kao i cikloheksadienil, ciklooktatetraen, tetrahidronaftenil i dekalinil.

Svaka od definicija karbocikličnih i heterocikličnih grupa u ovoj specifikaciji može izborno da isključuje bilo koju ili bilo koju kombinaciju dve ili više sledećih grupa:

* supstituisani ili nesupstituisani piridon prstenovi;

* supstituisani ili nesupstituisani pirolo[ 1,2-a]pirimid-4-oni;

* supstituisani ili nesupstituisani pirazoloni.

Tamo gde se pominju karbociklične i heterociklične grupe, karbocikličan ili heterocikličan prsten može, osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije, biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više supstituišućih grupa R10 izabranih iz grupe koju čine halogen, hidroksi, trifiuorometil, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-Ci^ hidrokarbilamino, karbociklične i heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu; grupa Ra-Rb u kojoj, Ra je veza, O, CO, X*C(X2), C(X2)X', X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRC ili NRCSO2; i Rb je izabran iz grupe koju čine vodonik, karbociklične i heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu, i C1-8 hidrokarbil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine hidroksi, okso, halogen, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-C1-4 hidrokarbilamino, karbociklične i heterociklične grupe koje

imaju od 3 do 12 članova u prstenu i pri čemu jedan ili više atoma ugljenika Ci.8 hidrokarbil grupe mogu biti izborno zamenjeni sa O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X! ili X1C(X2)X1;

Rc je izabran iz grupe koju čine vodonik i Cm hidrokarbil; i

X1 je O, S ili NRC i X2 je O, =S ili =NRC.

U slučaju gde supstituišuća grupa R10 sadrži ili obuhvata karbocikličnu ili heterocikličnu grupu, navedena karbociklična ili heterociklična grupa može biti nesupstituisana ili može sama biti supstituisana sa jednim ili više dodatnih supstituišućih grupa R10. U jednoj podgrupi jedinjenja formule (I), takve dodatne supstituišuće grupe R10 mogu da obuhvataju karbociklične ili heterociklične grupe, koje tipično nisu dalje supstituisane. U sledećoj podgrupi jedinjenja formule (I), navedeni dodatni supstituenti ne obuhvataju karbociklične ili heterociklične grupe, već su na drugi način izabrani iz grupa navedenih u prethodnom tekstu u definiciji za R10.

Supstituenti R10 mogu biti izabrani tako da sadrže ne više od 20 ne-vodoničnih atoma, na primer, ne više od 15 ne-vodoničnih atoma, npr. ne više od 12, ili 10, ili 9, ili 8, ili 7, ili 6, ili 5 ne-vodoničnih atoma.

U slučaju gde karbociklične i heterociklične grupe imaju par supstituenata na suspednim atomima u prstenu, dva supstituenta mogu biti vezana tako da formiraju cikličnu grupu. Na primer, suđeni par supstituenata na susednim atomima ugljenika prstena mogu biti vezani preko jednog ili više heteroatoma i izborno supstiruisanih alkilen grupa tako da formiraju fuizionisanu oksa-, dioksa-, aza-, diaza- ili oksa-aza-cikloalkil grupu. Primeri takvih vezanih supstituišućih grupa obuhvataju:

Primeri halogenih supstituenata obuhvataju fluor, hlor, brom i jod. Fluor i hlor su naročito poželjni.

U definiciji jedinjenja formule (I) iz prethodnog teksta i kao što je korišćen u daljem tekstu, termin "hidrokarbil" je generički termin koji obuhvata alifatične, aliciklične i aromatične grupe koje imaju osnovni lanac potpuno od ugljenika, osim ukoliko nije drugačije

naznačeno. U određenim slučajevima, kao što je ovde definisano, jedan ili više atoma ugljenika koji grade ugljenični osnovni lanac mogu biti zamenjeni naznačenim atomom ili grupom atoma. Primeri hidrokarbil grupa obuhvataju alkil, cikloalkil, cikloalkenil, karbociklične aril, alkenil, alkinil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil i karbociklične aralkil, aralkenil i aralkinil grupe. Takve grupe mogu biti nesupstituisane ili, gde je naznačeno, mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su ovde definisani. Primeri i preference navedeni u daljem tekstu važe za svaku od hidrokarbil supstituišućih grupa ili supstituišućih grupa koje sadrže hidrokarbil koje su opisane u različitim definicijama supstituenata za jedinjenja formule (I) osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije.

Uopšteno, na primer, hidrokarbil grupe mogu imati do osam atoma ugljenika, osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije. Unutar podgrupe hidrokarbil grupa koje imaju 1 do 8 atoma ugljenika, naročiti primeri su Ci_6 hidrokarbil grupe, kao što su C1-4 hidrokarbil grupe (npr. C1.3 hidrokarbil grupe ili C1-2 hidrokarbil grupe), natočiti primeri su bilo koja pojedinačna vrednost ili kombinacija vrednosti izabrana od C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 i C8 hidrokarbil grupa.

Termin "alkil" pokriva kako pravolančane tako i granate alkil grupe. Primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-butil, 3-metil butil i n-heksil i njegove izomere. Unutar podgrupe alkil grupa koje imaju 1 do 8 atoma ugljenika, naročiti primeri su C1-6 alkil grupe, kao što su C1-4 alkil grupe (npr. C1-3 alkil grupe ili C1-2 alkil grupe).

Primeri cikloalkil grupa su one izvedene od ciklopropana, ciklobutana, ciklopentana, cikloheksana i cikloheptana. Unutar podgrupe cikloalkil grupa, cikloalkil grupa će imati od 3 do 8 atoma ugljenika, naročiti primeri su C3-6 cikloalkil grupe.

Primeri alkenil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil (vinil), 1-propenil, 2-propenil (alil), izopropenil, butenil, buta-l,4-dienil, pentenil i heksenil. Unutar podgrupe alkenil grupa, alkenil grupa će imati 2 do 8 atoma ugljenika, naročiti primeri su C2-6 alkenil grupe, kao što su C2-4 alkenil grupe.

Primeri cikloalkenil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentadienil i cikloheksenil. Unutar podgrupe cikloalkenil grupa, cikloalkenil grupe imaju od 3 do 8 atoma ugljenika, i naročiti primeri su C3-6 cikloalkenil grupe.

Primeri alkinil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etinil i 2-propinil (propargil) grupe. Unutar podgrupe alkinil grupa koje imaju 2 do 8 atoma ugljenika, naročiti primeri su C2-6 alkinil grupe, kao što su C2-4 alkinil grupe.

Primeri karbocikličnih aril grupa obuhvataju supstituisane i nesupstituisane fenil, naftil, indan i inden grupe.

Primeri cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, karbocikličnih aralkil, aralkenil i aralkinil grupa obuhvataju fenetil, benzil, stiril, feniletinil, cikloheksilmetil, ciklopentilmetil, ciklobutilmetil, ciklopropilmetil i ciklopentenilmetil grupe.

Kada je prisutna, i gde je navedena, hidrokarbil grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih iz grupe koju čine hidroksi, okso, alkoksi, karboksi, halogen, cijano, nitro, amino, mono- ili di-C1-4 hidrokarbilamino, i monociklične, biciklične karbociklične i heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 (tipično 3 do 10 i obično 5 do 10) članova u prstenu. Poželjni supstituenti obuhvataju halogen kao što je fluor. Na taj način, na primer, supstituisana hidrokarbil grupa može biti delimično fluorovana ili perfluorovana grupa kao što je difluorometil ili trifluorometil. U jednoj varijanti poželjni supstituenti obuhvataju monociklične karbociklične i heterociklične grupe koje imaju 3-7 članova u prstenu.

Tamo gde je navedeno, jedan ili više atoma ugljenika hidrokarbil grupe mogu izborno biti zamenjeni sa O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 ili X1C(X2)X1 (ili njihovom podgrupom), u kojima, X1 i X2 su kao što je ovde definisano, uz uslov da ostaje najmanje jedan atom ugljenika hidrokarbil grupe. Na primer, 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika hidrokarbil grupe mogu biti zamenjeni jednim od navedenih atoma ili grupa, i zamenjujući atomi ili grupe mogu biti isti ili različiti. Uopšteno, broj linearnih atoma ugljenika ili atoma ugljenika osnovnog lanca koji su zamenjeni odgovaraće broju linearnih atoma ili atoma u osnovnom lancu u grupi koja ih menja. Primeri grupa u kojima su jedan ili više atoma ugljenika hidrokarbil grupe zamenjeni zamenjujućim atomom ili grupom kao što je definisano u prethodnom tekstu obuhvataju etre i tioetre (C zamenjen sa O ili S), amide, estre, tioamide i tioestre (C-C zamenjen sa X'C(X2) ili C(X2)X1), sulfone i sulfokside (C zamenjen sa SO ili SO2), amin (C zamenjen sa NRC). Dodatni primeri obuhvataju uree, karbonate i karbamate (C-C-C zamenjen sa X1C(X2)X1).

U slučaju gde amino grupa ima dva hidrokarbil supstituenta, oni mogu, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, i izborno sa drugim heteroatomom kao što je azot, sumpor ili kiseonik, da se vežu tako da formiraju prstenastu strukturu od 4 do 7 članova u prstenu.

Definicija "Ra-Rb" kao što je ovde korišćena, bilo u vezi sa supstituentima koji su prisutni na karbocikličnoj ili heterocikličnoj grupi, ili u vezi sa drugim supstituentima koji su prisutni na drugim mestima na jedinjenjima formule (I), obuhvata, pored ostalog, jedinjenja u kojima je Ra izabran iz grupe koju čine veza, O, CO, OC(O), SC(O), NRCC(O), OC(S), SC(S),

NRCC(S), OC(NRC), SC(NRC), NRCC(NRC), C(O)O, C(O)S, C(O)NRC, C(S)O, C(S)S, C(S)NRC, C(NRC)O, C(NRC)S, C(NRC)NRC, OC(O)O, SC(O)O, NRCC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NRCC(S)O, OC(NRC)O, SC(NRC)O, NRCC(NRC)O, OC(O)S, SC(O)S, NRCC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRCC(S)S, OC(NRC)S, SC(NRC)S, NRCC(NRC)S, OC(O)NRC, SC(O)NRC, NRCC(O)NRC, OC(S)NRC, SC(S)NRC, NRCC(S)NRC, OC(NRC)NRC, SC(NRC)NRC, NRCC(NRC)NRC, S, SO, SO2, NRC, SO2NRC i NRCSO2 u kojima je Rc kao što je defmisano u prethodnom tekstu.

Grupa Rb može biti vodonik ili može biti grupa koja je izabrana od karbocikličnih i heterocikličnih grupa koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu (tipično 3 do 10 i obično od 5 do 10), i Ci.8 hidrokarbil grupa izborno supstituisana kao što je definisano u prethodnom tekstu. Primeri hidrokarbil, karbocikličnih i heterocikličnih grupa su kao što je navedeno u prethodnom tekstu.

Kada je Ra jednako O i Rb je C1-8 hidrokarbil grupa, Ra i Rb zajedno formiraju hidrokarbiloksi grupu. Poželjne hidrokarbiloksi grupe obuhvataju zasićeni hidrokarbiloksi kao što je alkoksi (npr. C1-6 alkoksi, obično C^ alkoksi kao što su etoksi i metoksi, naročito metoksi), cikloalkoksi (npr. C3-4 cikloalkoksi kao što su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi i cikloheksiloksi) i cikloalkilalkoksi (npr. C3.6 cikloalkil-Ci_2 alkoksi kao stoje ciklopropilmetoksi).

Hidrokarbiloksi grupe mogu biti supstituisane različitim supstituentima kao što je ovde definisano. Na primer, alkoksi grupe mogu biti supstituisane halogenom (npr. kao u difluorometoksi i trifluorometoksi), hidroksi (npr. kao u hidroksietoksi), C1-2 alkoksi (npr. kao u metoksietoksi), hidroksi-Ci.2 alkil (kao u hidroksietoksietoksi) ili cikličnom grupom (npr. cikloalkil grupa ili ne-aromatična heterociklična grupa kao što je definisano u prethodnom tekstu). Primeri alkoksi grupa koje nose ne-aromatičnu heterocikličnu grupu kao supstituent su one u kojima je heterociklična grupa zasićeni ciklični amin kao što su morfolin, piperidin, pirolidin, piperazin, Ct-4-alkil-piperazini, C3_7-cikloalkil-piperazini, tetrahidropiran ili tetrahidrofuran i alkoksi grupa je Q_4 alkoksi grupa, tipično C1.3 alkoksi grupa kao što je metoksi, etoksi ili n-propoksi.

Alkoksi grupe mogu biti supstituisane sa, na primer, monocikličnom grupom kao što su pirolidin, piperidin, morfolin i piperazin i njihovi N-supstituisani derivati kao što su N-benzil, N-C14 acil i N-C1.4 alkoksikarbonil. Posebni primeri obuhvataju pirolidinoetoksi, piperidinoetoksi i piperazinoetoksi.

Kada je Ra veza i Rb je C1-8 hidrokarbil grupa, primeri hidrokarbil grupa Ra-Rb su kao što je definisano u prethodnom tekstu. Hidrokarbil grupe mogu biti zasićene grupe kao što su

cikloalkil i alkil i naročiti primeri takvih grupa obuhvataju metil, etil i ciklopropil. Hidrokarbil (npr. alkil) grupe mogu biti supstituisane različitim grupama i atomima kao što je ovde definisano. Primeri supstituisanih alkil grupa obuhvataju alkil grupe supstituisane sa jednim ili više atoma halogena kao što su fluor i hlor (naročiti primeri obuhvataju bromoetil, hloroetil, difluorometil, 2,2,2-trifluoroetil i perfluoroalkil grupe kao što je trifluorometil), ili hidroksi (npr. hidroksimetil i hidroksietil), C1-8 aciloksi (npr. acetoksimetil i benziloksimetil), amino i mono- i dialkilamino (npr. aminoetil, metilaminoetil, dimetilaminometil, dimetilaminoetil i terc-butilaminometil), alkoksi (npr. C1-2 alkoksi kao što je metoksi - kao u metoksietil), i ciklične grupe kao što su cikloalkil grupe, aril grupe, heteroaril grupe i nearomatične heterociklične grupe kao što je definisano u prethodnom tekstu).

Naročiti primeri alkil grupa supstituisanih sa cikličnom grupom su oni u kojima je ciklična grupa zasićeni ciklični amin kao što su morfolin, piperidin, pirolidin, piperazin, C14-alkil-piperazini, C3-7-cikloalkil-piperazini, tetrahidropiran ili tetrahidrofuran i alkil grupa je Cm alkil grupa, tipično C1-3 alkil grupa kao što su metil, etil ili n-propil. Specifični primeri alkil grupa supstituisanih cikličnom grupom obuhvataju pirolidinometil, pirolidinopropil, morfolinometil, morfolinoetil, morfolinopropil, piperidinilmetil, piperazinometil i njihove N-supstituisane oblike kao što je ovde definisano.

Naročiti primeri alkil grupa supstituisanih sa aril grupama i heteroaril grupama obuhvataju benzil, fenetil i piridilmetil grupe.

Kada je Ra jednako SO2NRC, Rb može biti, na primer, vodonik ili izborno supstituisana C1-8 hidrokarbil grupa, ili karbociklična ili heterociklična grupa. Primeri Ra-Rb u kojima, Ra je SO2NRC obuhvataju aminosulfonil, C1-4 alkilaminosulfonil i di-C1-4 alkilaminosulfonil grupe, i sulfonamide formirane od ciklične amino grupe kao što su piperidin, morfolin, pirolidin, ili izborno N-supstituisani piperazin kao što je N-metil piperazin.

Primeri grupa Ra-Rb u kojima, Ra je SO2 obuhvataju alkilsulfonil, heteroarilsulfonil i arilsulfonil grupe, naročito monociklične aril i heteroaril sulfonil grupe. Naročiti primeri obuhvataju metilsulfonil, fenilsulfonil i toluensulfonil.

Kada je Ra jednako NRC, Rb može biti, na primer, vodonik ili izborno supstituisana C1. 8 hidrokarbil grupa, ili karbociklična ili heterociklična grupa. Primeri Ra-Rb u kojima, Ra je NRC obuhvataju amino, Cm alkilamino (npr. metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, terc-butilamino), di-C1-4 alkilamino (npr. dimetilamino i dietilamino) i cikloalkilamino (npr. ciklopropilamino, ciklopentil amino i cikloheksilamino).

Posebne varijante i preference za A. E. R1 do R5 i R9 Grupa "A"

U formuli (I), A je zasićena ugljovodonična linker grupa koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 5 atoma koji se pruža između R1 i NR2R3 i maksimalnu dužinu lanca od 4 atoma koji se pruža između E i NR2R3. Unutar ovih ograničenja, svaka od grupa E i R1 može biti vezana na bilo kom mestu na grupi A.

Termin "maksimalna dužina lanca" kao što je ovde korišćen, označava broj atoma koji leže direktno između dve dotične grupe, i ne uzima se u obzir nikakvo grananje u lancu ili bilo koji atomi vodonika koji mogu biti prisutni. Na primer, u strukturi A koja je prikazana u daljem tekstu:

dužina lanca između R1 i NR2R3 je 3 atoma, dok je dužina lanca između E i NR2R3 jednaka 2 atoma. Uopšteno, trenutno je poželjno da linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 3 atoma (na primer 1 ili 2 atoma).

U jednoj varijanti, linker grupa ima dužinu lanca od 1 atoma koja se pruža između R1 i

NR2R3.

U sledećoj varijanti, linker grupa ima dužinu lanca od 2 atoma koja se pruža između

R1 i NR2R3.

U sledećoj varijanti, linker grupa ima dužinu lanca od 3 atoma koja se pruža između R1 i NR2R3.

Poželjno je da linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 3 atoma koja se pruža između E i NR2R3.

U jednoj posebno poželjnoj grupi jedinjenja, linker grupa ima dužinu lanca od 2 ili 3 atoma koji se pružaju između R i NR R i dužinu lanca od 2 ili 3 atoma koji se pružaju između E i NR2R3.

Jedan od atoma ugljenika u linker grupi može biti izborno zuamenjen atomom kiseonika ili azota.

Kada je prisutan, atom azota može biti vezan direktno za grupu E.

U jednoj varijanti, atom ugljenika za koji je vezana grupa R zamenjen je atomom kiseonika.

U sledećoj varijanti, R1 i E su vezani za isti atom ugljenika linker grupe, i atom ugljenika u lancu koji se pruža između E i NR R zamenjen je atomom kiseonika.

Kada je prisutan atom azota ili atom kiseonika, poželjno je da su atom azota ili atom kiseonika i NR2R3 grupa razdvojeni sa najmanje dva atoma ugljenika koji se nalaze između njih.

U jednoj posebnoj grupi jedinjenja unutar formule (I), linker atom vezan direktno za grupu E je atom ugljenika i linker grupa A ima skelet koji je ceo od ugljenika.

Atomi ugljenika linker grupe A mogu izborno da nose jedan ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine okso, fluor i hidroksi, uz uslov da se hidroksi grupa ne nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR2R3 grupu, i takode uz uslov da se okso grupa nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR2R3 grupu. Tipično, hidroksi grupa, ako je prisutna, nalazi se na položaju P u odnosu na NR2R3 grupu. Uopšteno, biće pristna ne više od jedne hidroksi grupe. U slučaju gde je prisutan fluor, on može biti prisutan kao jedan fluorov supstiruent ili može biti prisutan u difluorometilen ili trifluorometil grupi, na primer. U jednoj varijanti, atom fluora nalazi se na položaju (3 u odnosu na NR2R3 grupu.

Biće jasno da kada je okso grupa prisutna na atomu ugljenika susednom grupi NR2R3, jedinjenje formule (I) biće amid.

U jednoj varijanti pronalaska, u linker grupi A nije prisutan nijedan atom fluora.

U sledećoj varijanti pronalaska, u linker grupi A nisu prisutne hidroksi grupe.

U sledećoj varijanti, nijedna okso grupa nije prisutna u linker grupi A.

U jednoj grupi jedinjenja formule (I) u linker grupi A nisu prisutne ni hidroksi grupe ni atomi fluora, npr. linker grupa A je nesupstituisana.

Poželjno, kada je atom ugljenika u linker grupi A zamenjen atomom azota, grupa A nosi ne više od jednog hidroksi supstituenta i poželjnije ne nosi hidroksi supstiruente.

Kada postoji lanac dužine od četiri atoma između E i NR2R3, poželjno je da linker grupa A ne sadrži atome azota i poželjnije ima skelet koji je potpuno do ugljenika.

U cilju modifikacije jedinjenja metaboličkoj razgradnji in vivo, linker grupa A može imati granatu konfiguraciju na atomu ugljenika koji je vezan za NR2R3 grupu. Na primer, atom ugljenika koji je vezan za NR2R3 grupu može biti vezan za par gem-dimetil grupa.

U jednoj određenoj grupi jedinjenja formule (I), deo R'-A-NR2R3 jedinjenja predstavljen je formulom R^G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 u kojoj, G je NH, NMe ili O; W je vezan za grupu E i izabran od (CH2)j-CR20, (CH2)j-N i (NH)jCH; b je 0 ili 1,

j je 0 ili 1, k je 0 ili l,m je O ili l,n je O, 1, 2 ili 3 i p je 0 ili 1; zbir b i k je 0 ili 1; zbir j, k, m, n i p ne prelazi 4; R6 i R7 su isti ili različiti i izabrani su od metil i etil, ili CR6R7 formira ciklopropil grupu; i R20 je izabran iz grupe koju čine vodonik, metil, hidroksi i fluor;

U sledećoj podgrupi jedinjenja formule (I), deo R1-A-NR2R3 jedinjenja predstavljen je formulom R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 u kojoj, G je NH, NMe ili O; X je vezan za grupu E i izabran je od (CH2)j-CH, (CH2)j-N i (NH)j-CH; j je 0 ili 1, kje 0 ili 1, m je

0 ili 1, n je 0, 1, 2 ili 3 i p je 0 ili 1, i zbir j, k, m, n i p ne prelazi 4; i R6 i R7 su isti ili različiti iizabrani su od metila i etila, ili CR6R7 formira ciklopropil grupu.

Naročita grupa CR6R7 je C(CH3)2. Poželjno X je (CH2)j-CH.

Naročite konfiguracije gde je deo R'-A-NR2R3 jedinjenja predstavljen formulom R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)P-NR2R3 su one u kojima:

* k je 0, m je 0 ili 1, n je 0, 1, 2 ili 3 i p je 0.•kjeO, mjeOili 1, n je O, 1 ili 2 ip je 1.•Xje(CH2)j-CH, kje l,m je O, n je O, 1, 2 ili 3 ipje 0.

* X je (CH2)j-CH, k je 1, m je 0, n je 0, 1 ili 2 i p je 1.

* X je (CH2)rCH, G je O, k je 1, mje 0, n je 0, 1, 2 ili 3 i p je 0.

Naročite konfiguracije u kojima je deo Rl-A-NR2R3 jedinjenja predstavljen formulom R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 su one u kojima:

* k je 0, mje 0, Wje (CH2)rCR20, j je 0, R20 je vodonik, b je 1, nje 2 i p je 0.

* k je 0, mje 0, W je (CH2)rCR20, j je 0, R20 je hidroksi, b je 0, nje 1 i p je 0.

* k je 0, mje 0, Wje (CH2)j-CR20, j je 0, R20 je metil, bje 0, nje 1 i p je 0.

* k je 0, m je 0, W je (CH2)j-CR20, j je 0, R20 je fluor, b je 0, n je 1 i p je 0.

U jednoj poželjnoj konfiguraciji, deo R*-A-NR2R3 jedinjenja predstavljen je formulom R1-X-(CH2)n-NR2R3 u kojoj, X je vezan za grupu E i on je grupa CH, i nje 2.

Naročiti primeri linker grupe A, zajedno sa njihovim tačkama vezivanja za grupe R1, E

i NR R , prikazani su u Tabeli 1 u daljem tekstu.

Tabela 1

Trenutno poželjne grupe obuhvataju Al, A2, A3, A6, A10, Al, A22 i A23. Jedan naročiti set grupa obuhvata Al, A2, A3, Al 0 i Al 1. Sledeći naročiti set grupa obuhvata A2 i Al 1. Sledeći naročiti set grupa obuhvata A6, A22 i A23. Sledeći set grupa obuhvata Al, A2 i A3.

U grupi A2, zvezdica označava hiralni centar. Jedinjenja koja imaju R konfiguraciju na ovom hiralnom centru predstavljaju jednu poželjnu podgrupu jedinjenja prema pronalasku.

R1

Grupa R1 je aril ili heteroaril grupa i može biti izabrana sa spiska takvih grupa koji je naveden u delu pod naslovom Opšte preference i definicije.

R1 može biti monocikličan i bicikličan i, u jednoj poželjnoj varijanti, je monocikličan. Naročiti primeri monocikličnih aril i heteroaril grupa su šesto-člane aril i heteroaril grupe koje sadrže do 2 azota kao članove prstena, i peto-člane heteroaril grupe koje sadrže do 3 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, S i N.

Primeri takvih grupa obuhvataju fenil, naftil, tienil, fiiran, pirimidin i piridin, pri čemu je trenutno poželjan fenil.

Grupa R1 može biti nesupstituisana ili supstituisana sa do 5 supstituenata, i primeri supstituenata su oni koji su navedeni u grupi R10 u prethodnom tekstu.

Naročiti supstituenti obuhvataju hidroksi; C1-4 aciloksi; fluor; hlor; brom; trifluorometil; cijano; CONH2; nitro; C1-4 hidrokarbiloksi i C1-4 hidrokarbil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi, karboksi ili hidroksi; C1-4 acilamino; benzoilamino; pirolidinokarbonil; piperidinokarbonil; morfolinokarbonil; piperazinokarbonil; peto- i šesto-člane heteroaril i heteroariloksi grupe koje sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S; fenil; fenil-C^ alkil; fenil-C1-4 alkoksi; heteroaril-C1-4 alkil; heteroaril-C1-4 alkoksi i fenoksi, pri čemu su svaka od heteroaril, heteroariloksi, fenil, fenil-C1-4 alkil, fenil-C1-4 alkoksi, heteroaril-C1-4 alkil, heteroaril-C1-4 alkoksi i fenoksi grupa izborno supstituisane sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine C1-2 aciloksi, fluor, hlor, brom, trifluorometil, cijano, CONH2, C1-2 hidrokarbiloksi i C1-2 hidrokarbil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa metoksi ili hidroksi.

Poželjni supstituenti obuhvataju hidroksi; C1-4 aciloksi; fluor; hlor; brom; trifluorometil; cijano; C1-4 hidrokarbiloksi i C1-4 hidrokarbil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi ili hidroksi; C1-4 acilamino; benzoilamino; pirolidinokarbonil; piperidinokarbonil; morfolinokarbonil; piperazinokarbonil; peto- i šesto-člane heteroaril grupe koje sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S, pri čemu su heteroaril grupe izborno supstituisane sa jednim ili više C1-4 alkil supstituenata; fenil; piridil; i fenoksi, pri čemu je svaka od fenil, piridil i fenoksi grupa izborno supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od C1-2 aciloksi, fluora, hlora, broma, trifluorometil, cijano, C1-2 hidrokarbiloksi i C1-2

hidrokarbil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa metoksi ili hidroksi.

U jednoj podgrupi jedinjenja, supstituenti za R1 su izabrani iz grupe koju čine hidroksi; C1-4 aciloksi; fluor; hlor; brom; trifluorometil; cijano; C1-4 hidrokarbiloksi i C1-4 hidrokarbil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi ili hidroksi.

Iako može biti prisutno do 5 supstituenata, tipično ima 0, 1, 2, 3 ili 4 supstituenta, poželjno 0, 1, 2 ili 3, i poželjnije 0, 1 ili 2.

U jednoj varijanti, grupa R je nesupstituisana ili supstituisana sa do 5 supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine hidroksi; C1-4 aciloksi; fluor; hlor; brom; trifluorometil; cijano; C1-4 hidrokarbiloksi i C1-4 hidrokarbil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi ili hidroksi.

U sledećoj varijanti, grupa R1 može imati jedan ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine hidroksi, fluor, hlor, cijano, feniloksi, piraziniloksi, benziloksi, metil i metoksi.

U sledećoj varijanti, grupa R1 može imati jedan ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine fluor, hlor, trifluorometil, metil i metoksi.

Kada je R1 fenil grupa, naročiti primeri kombinacija supstituenata obuhvataju mono-hlorofenil i dihlorofenil.

Dodatni primeri kombinacija supstituenata obuhvataju one u kojima R1 je hidroksifenil, fluorohlorofenil, cijanofenil, metoksifenil, metoksi-hlorofenil, fluorofenil, difluorofenil, fenoksifenil, piraziniloksifenil ili benziloksifenil.

Kada je R1 šesto-člana aril ili heteroaril grupa, supstituent može biti povoljno prisutan u para položaju na šesto-članom prstenu. U slučaju gde je supstituent prisutan u para položaju, on je poželjno veći od atoma fluora.

R2 i R3

U jednoj grupi jedinjenja formule (I), R i R3 nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4 hidrokarbil i C1-4 acil, pri čemu su hidrokarbil i acil grupe izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i metoksi.

Kada je hidrokarbil grupa supstituisana sa hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili metoksi grupom, tipično postoje najmanje dva atoma ugljenika između supstituenta i atoma azota grupe NR2R3. Naročiti primeri supstituisanih hidrokarbil grupa su hidroksietil i hidroksipropil.

U sledećoj grupi jedinjenja prema pronalasku, R2 i R3 nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4 hidrokarbil i C1-4 acil.

Tipično, hidrokarbil grupa, bilo supstituisana ili nesupstituisana, je alkil grupa, obično C1, C2 ili C3 alkil grupa, i poželjno metil grupa. U jednoj naročitoj podgrupi jedinjenja, R2 i R3 nezavisno su izabrani od vodonika i metila i stoga NR2R3 može biti amino, metilamino ili dimetilamino grupa. U jednoj naročitoj varijanti, NR2R3 može biti amino grupa. U sledećoj naročitoj varijanti, NR2R3 može biti metilamino grupa.

U alternativnoj varijanti, C1-4 hidrokarbil grupa može biti ciklopropil, ciklopropilmetil ili ciklobutil grupa.

U sledećoj grupi jedinjenja, R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju cikličnu grupu koja je izabrana od imidazol grupe i zasićene monociklične

heterociklične grupe koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena izabran od O i N.

U sledećoj grupi jedinjenja, R i R zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena izabran od O i N.

Zasićena monociklična heterociklična grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata R10 kao što je definisano u prethodnom tekstu u delu Opšte preference i definicije. Tipično, međutim, svi supstituenti na heterocikličnoj grupi biće relativno mali supstituenti kao što su C1-4 hidrokarbil (npr. metil, etil, n-propil, /-propil, ciklopropil, n-butil, sek-butil i terc-bntil), fluor, hlor, hidroksi, amino, metilamino, etilamino i dimetilamino. Naročiti supstituenti su metil grupe.

Zasićeni monocikličan prsten može biti azacikloalkil grupa kao što je azetidin, pirolidin, piperidin ili azepan prsten, i takvi prstenovi su tipično nesupstituisani. Alternativno, zasićeni monociklični prsten može da sadrži dodatni heteroatom koji je izabran od O i N, i primeri takvih grupa obuhvataju morfolin i piperazin. Tamo gde je prisutan dodatni N atom u prstenu, on može formirati deo NH grupe ili N-C1-4 alkil grupe kao što je N-metil, N-etil, N-propil ili N-izopropil grupa.

Tamo gde NR2R3 formira imidazol grupu, imidazol grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana, na primer sa jednim ili više relativno malih supstituenata kao što su C1-4 hidrokarbil (npr. metil, etil, propil, ciklopropil i butil), fluor, hlor, hidroksi, amino, metilamino, etilamino i dimetilamino. Naročiti supstituenti su metil grupe.

U sledećoj grupi jedinjenja, jedan od R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i jednim ili više atoma iz linker grupe A formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena izabran od O i N.

Primeri takvih jedinjenja obuhvataju jedinjenja u kojima NR2R3 i A formiraju jedinicu formule:

u kojoj, svako t i u su 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da je zbir t i u unutar opsega od 2 do 4. Dodatni primeri takvih jedinjenja obuhvataju jedinjenja u kojima NR2R3 i A formiraju cikličnu grupu formule:

u kojoj, svako v i w su 0, 1, 2 ili 3, uz uslov daje zbir v i w unutar opsega od 2 do 5. Naročiti primeri cikličnih jedinjenja su oni u kojima su v i w istovremeno jednaki 2.

Dodatni primeri takvih jedinjenja obuhvataju jedinjenja u kojima NR2R3 i A formiraju cikličnu grupu formule:

u kojima, svako x i w su 0, 1, 2 ili 3, uz uslov daje zbir x i w unutar opsega od 2 do 4. Naročiti primeri cikličnih iedinienia su oni u kojima je x jednako 2 i w je 1.

R4

U formuli (I), R je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, C1-5 zasićeni hidrokarbiloksi, cijano i CF3.

Tipično, R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, cijano i CF3. Poželjne vrednosti za R4 obuhvataju vodonik i metil. U naročitoj varijanti, R4 je vodonik.

R5

U formuli (I), R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, C1-5 zasićeni hidrokarbiloksi, cijano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 i NHCONHRR9; NHCONHR9 u kojima, R9 je grupa R9a ili (CH2)R9a, pri čemu je R9a izborno supstituisana monociklična ili biciklična grupa koja može biti karbociklična ili heterociklična.

Primeri karbocikličnih i heterocikličnih grupa navedeni su u delu pod nazivom Opšte preference i definicije.

Tipično, karbociklične i heterociklične grupe su monociklične.

Poželjno, karbociklične i heterociklične grupe su aromatične.

Naročiti primeri grupe R9 izborno su supstituisani fenil ili benzil.

Poželjno, R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, cijano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 i NHCONHR9 u kojima, R9 je izborno supstituisani fenil ili benzil.

Poželjnije, R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, cijano, CF3, NH2, NHCOR9 i NHCONHR9 u kojima, R9 je izborno supstituisani fenil ili benzil.

Grupa R9 je tipično nesupstituisani fenil ili benzil, ili fenil ili benzil supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen; hidroksi; trifluorometil; cijano; karboksi; C1-4 alkoksikarbonil; C1-4 aciloksi; amino; mono- ili di-C1-4 alkilamino; C1-4 alkil izborno supstituisan sa halogen, hidroksi ili C1-2 alkoksi; C1-4 alkoksi izborno supstituisan sa halogenom, hidroksi ili C1-2 alkoksi; fenil, peto- i šesto-člane heteroaril grupe koje sadrže do 3 heteroatoma izabrana od O, N i S; i zasićene karbociklične i heterociklične grupe koje sadrže do 2 heteroatoma izabrana od O, S i N.

Naročiti primeri grupe R5 obuhvataju vodonik, fluor, hlor, brom, metil, etil, hidroksietil, metoksimetil, cijano, CF3, NH2, NHCOR9b i NHCONHR9b u kojima, R9b je fenil ili benzil izborno supstituisan sa hidroksi, C1-4 aciloksi, fluorom, hlorom, bromom, trifluorometil, cijano, C1-4 hidrokarbiloksi (npr. alkoksi) i C1-4 hidrokarbil (npr. alkil) izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi ili hidroksi.

Poželjni primeri R5 obuhvataju vodonik, metil i cijano. Poželjno, R5 je vodonik ili metil.

Grupa "E"

U formuli (I), E je monociklična, biciklična karbociklična ili heterociklična grupa i može biti izabrana od grupa navedenih u prethodnom tekstu u delu pod nazivom Opšte preference i definicije.

Poželjne grupe E su monociklične i biciklične aril i heteroaril grupe i, naročito, grupe koje sadrže šesto-člani aromatični ili heteroaromatični prsten kao što je fenil, piridin, pirazin, piridazin ili pirimidin prsten, naročito fenil, piridin, pirazin ili pirimidin prsten, i poželjnije piridin ili fenil prsten.

Primeri bicikličnih grupa obuhvataju benzo-fuzionisane i pirido-fuzionisane grupe u kojima su i grupa A i pirazolski prsten vezani za benzo- ili pirido- grupu.

U jednoj varijanti, E je monociklična grupa.

Naročiti primeri monocikličnih grupa obuhvataju monociklične aril i heteroaril grupe kao što su fenil, tiofen, furan, pirimidin, pirazin i piridin, pri čemu je trenutno poželjan fenil.

Jedna podgrupa monocikličnih aril i heteroaril grupa obuhvata fenil, tiofen, furan, pirimidin i piridin.

Primeri ne-aromatičnih monocikličnih grupa obuhvataju cikloalkane kao što su cikloheksan i ciklopentan, i prstenove koji sadrže azot kao što su piperazin i piperazon.

Poželjno je da grupa A i pirazol prsten nisu vezani za susedne članove u prstenu grupe E. Na primer, pirazol grupa može biti vezana za grupu E u meta ili para relativnoj orijentaciji. Primeri takvih grupa E obuhvataju 1,4-fenilen, 1,3-fenilen, 2,5-piridilen i 2,4-piridilen, 1,4-piperazinil i 1,4-piperazonil. Dodatni primeri obuhvataju 1,3-disuptituisane peto-člane prstenove.

Grupe E mogu biti nesupstituisane ili mogu imati do 4 supstituenta R8 koji mogu biti izabrani iz grupe R10 kao što je definisano u prethodnom tekstu. Tipičnije, međutim, supstituenti R8 izabrani su iz grupe koju čine hidroksi; okso (kada je E ne-aromatičan); halogen (npr. hlor i brom); trifiuorometil; cijano; C1-4 hidrokarbiloksi izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi ili hidroksi; i C1-4 hidrokarbil izborao supstituisan sa C1-2 alkoksi ili hidroksi.

Poželjno, ima 0-3 supstituenta, poželjnije 0-2 supstituenta, na primer 0 ili 1 supstituent. U jednoj varijanti, grupa E je nesupstituisana.

E može biti drugačiji od sledećih:

* supstituisana piridon grupa;

* supstituisana tiazol grupa;

* supstituisana ili nesupstituisana pirazol ili pirazolon grupa;

* supstituisana ili nesupstituisana biciklična fuzionisana pirazol grupa;

* fenil prsten fuzionisan za tiofen prsten ili šesto-člani heteroaril prsten koji sadrži azotfuzionisan za tiofen prsten;

* supstituisana ili nesupstituisana piperazin grupa;

Grupa E može biti aril ili heteroaril grupa koja ima pet ili šest članova i sadrži do tri heteroatoma izabrana od O, N i S, grupa E je predstavljena formulom:

u kojoj, * označava tačku vezivanja za pirazol grupu, i "a" označava vezivanje grupe A;

rjeO, 1 ili 2;

Uje izabran od N i CR12a; i

V je izabran od N i CR12b; u kome su R12a i R12b isti ili različiti i svaki od njih je vodonik ili supstituent koji sadrži do deset atoma izabranih od C, N, O, F, Cl i S uz uslov da ukupan broj ne-vodoničnih atoma prisutnih u R12a i R12b zajedno ne prelazi deset;

ili R12a i R12b zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju nesupstituisani peto- ili šesto-člani zasićeni ili nezasićeni prsten koji sadrži do dva heteroatoma izabrana od O iN;i

R10 je kao što je definisan u prethodnom tekstu.

U jednoj poželjnoj grupi jedinjenja, E je grupa:

u kojoj, * označava tačku vezivanja za pirazol grupu, i "a" označava vezivanje grupe A;

P, Q i T su isti ili različiti i izabrani su od N, CH i NCR10, uz uslov da je grupa A vezana za atom ugljenika; i U, V i R10 su kao što su definisani u prethodnom tekstu.

Primeri R12a i RI2b obuhvataju vodonik i supstituišuće grupe R10 kao što su definisane u prethodnom tekstu koje imaju ne više od deset ne-vodoničnih atoma. Naročiti primeri R12a i R12b obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, fluor, hlor, metoksi, trifluorometil, hidroksimetil, hidroksietil, metoksimetil, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetil, cijano, amino, metilamino, dimetilamino, CONH2, CO2Et, CO2H, acetamido, azetidinil, pirolidino, piperidin, piperazino, morfolino, metilsulfonil, aminosulfonil, mezilamino i trifluoroacetamido.

Poželjno, kada je U jednako CR12a i/ili V je CR12b, atomi ili grupe u Rl2a i R12b koji su direktno vezani za atome ugljenika koji su članovi prstena izabrani su od H, O (npr. kao u metoksi), NH (npr. kao u amino i metilamino) i CH2 (npr. kao u metil i etil).

Naročiti primeri linker grupe E, zajedno sa njihovim tačkama vezivanja za grupu A (a) i pirazol prsten ( ) prikazani su u Tabeli 2 u daljem tekstu.

Tabela 2:

U tabeli, supstituišuća grupa R13 izabrana je iz grupe koju čine metil, hlor, fluor i trifluorometil.

Sledeći izborni izuzeci mogu da važe za definiciju E u bilo kojoj od formula (I), (Ia), (lb), (II), (III), (IV) i (V) i bilo kojoj od njihovih podgrupa ili pod-definicija kao što je ovde definisano:

• E može da se razlikuje od fenil grupe koja ima atom sumpora vezan za položaj para u odnosu na pirazol grupu.

• E može da se razlikuje od supstituisane ili nesupstituisane benzimidazol, benzoksazol ili benztiazol grupe.

Jedna podgrupa jedinjenja formule (I) ima opštu formulu (II):

u kojoj, grupa A je vezana za meta ili para položaj benzenovog prstena, q je 0-4; R1, R2, R3, R4 i R5 su kao što su ovde definisani u vezi sa formulom (I) i njenim podgrupama, primerima i preferencama; i R8 je supstituišuća grupa kao što je definisano u prethodnom tekstu. U formuli (II), q je poželjno 0, 1 ili 2, poželjnije 0 ili 1 i najpoželjnije 0. Poželjno, grupa A je vezana za. para položaj benzenovog prstena.

Unutar formule (II), jedna posebna podgrupa jedinjenja prema pronalasku predstavljena je formulom (III):

u kojoj, A' je ostatak grupe A i R1 do R5 su kao što su ovde definisani.

Unutar formule (III), jedna poželjna grupa jedinjenja predstavljena je formulom (IV):

u kojoj, z je 0, 1 ili 2, R20 je izabran iz grupe koju čine vodonik, metil, hidroksi i fluor i R1 do R5 su kao što su ovde definisani, uz uslov da kada je z jednako 0, R20 se razlikuje od hidroksi.

Sledeća grupa jedinjenja unutar formule (III) predstavljena je formulom (V):

u kojoj, R1 i R3 do R5 su kao što su ovde definisani.

U formuli (V), R3 je poželjno izabran od vodonika i C1-4 hidrokarbila, na primer C1-4 alkila kao što su metil, etil i izopropil. Poželjnije, R3 je vodonik.

U svakoj od formula (II) do (V), R1 je izborno supstituisana fenil grupa kao što je ovde definisana.

U sledećoj podgrupi jedinjenja prema pronalasku, A je zasićena ugljovodonična linker grupa koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 5 atoma koji se pruža između R1 i NR2R3 i maksimalnu dužinu lanca od 4 atoma koji se pruža između E i NR2R3, pri čemu jedan od atoma ugljenika u linker grupi može biti izborno zamenjen atomom kiseonika ili azota; i pri čemu atomi ugljenika linker grupe A mogu izborno da nose jedan ili više supstituenata koji su izabrani od fluora i hidroksi, uz

uslov da se hidroksi grupa kada je prisutna ne nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR R grupu; i

R je izabran iz grupe koju čine vodonik, C1-4 zasićeni hidrokarbil, cijano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 i NHCONHR9.

Da bi izbegli sumnju, potrebno je razumeti da svaka opšta i specifična preferenca, varijanta i primer grupa R mogu da se kombinuju sa svakom opštom i specifičnom preferencom, varijantom i primerom grupa R2 i/ili R3 i/ili R i/ili R5 i/ili R9, kao i da su sve takve kombinacije obuhvaćene ovom prijavom.

Različite funkcionalne grupe i supstituenti koji grade jedinjenja formule (I) tipično su izabrani tako da molekulska težina jedinjenja formule (I) ne prelazi 1000. Obično, molekulska težina jedinjenja biće manja od 750, na primer manja od 700, ili manja od 650, ili manja od 600, ili manja od 550. Poželjnije, molekulska težina je manja od 525 i, na primer, je 500 ili manje.

Naročita jedinjenja prema pronalasku su ilustrovana u primerima u daljem tekstu i izabrana su od sledećih:

2-fenil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin;

3-fenil-2-[3-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propionitril;

2-[4-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-2-fenil-etilamin;

2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin;

2-[3-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-l-fenil-etilamin;

3-fenil-2-[3-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin;

3-fenil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin;

{3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin;

{3 -(3,4-difluoro-fenil)-3 - [4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil] -propil} -metil-amin;

{3-(3-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin;

3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propionamid;

3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin;

3-(3,4-dihloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin;

4-(4-hloro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

4-(4-metoksi-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

4-(4-hloro-fenil)-l-metil-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

4-fenil-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

4-[4-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-4-fenil-piperidin;

dimetil-{3-(4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-3-piridin-2-il-propil}-amin;

{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-dimetil-amin;

{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin;

{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin(R);

{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin(S);

4-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-morfolin;

4- {4-[ 1 -(4-hloro-fenil)-2-pirolidin-1 -il-etil]-fenil} -1 H-pirazol;

{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-izopropil-amin;

dimetil-{2-fenil-2-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amin;

{2,2-bis-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-dimetil-amin;

{2,2-bis-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin;

2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin(R);

2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin(S);

2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-acetamid;

1 - {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-piperazin;

1. {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil} -piperidin;

4-{4-[2-azetidin-l-il-l-(4-hloro-fenil)-etil]-fenil}-lH-pirazol;

l-fenil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin;

2-(4-hloro-fenil)-N-metil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-acetamid;

N-metil-2,2-bis-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-acetamid;

{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)fenil]-etil}-metil-amin;

{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-etil-amin;

4- {4-[ 1 -(4-hloro-fenil)-2-imidazol-1 -il-etil]-fenil}-1 H-pirazol;

metil-{2-(4-fenoksi-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amin;

{2-(4-metoksi-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin;

metil-{2-[4-(pirazin-2-iloksi)-fenil]-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amin;

metil-{2-fenoksi-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amin;

2-{(4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metoksi}-etilamin;

4-{4-[l-(4-hloro-fenil)-3-pirolidin-l-il-propil]-fenil}-l H-pirazol;

4- {4-[3-azetidin-1 -il-1 -(4-hloro-fenil)-propil]-fenil} -1 H-pirazol;

metil-{3-naftalen-2-il-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-amin;

dimetil-(4-{3-metilamino-l-[4-(lH-pirazol-4-il)fenil]-propil}-fenil)-amin;

{3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin;

4-{4-[4-(4-hloro-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-lH-pirazol-3-karbonitril;

3-(4-fenoksi-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin;

l-{(4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazin;

l-metil-4-{fenil-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-[l,4]diazepan;

{3-(3-hloro-fenoksi)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin;

metil-{2-fenil-2-[6-(lH-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-etil}-amin;

4- {4-[ 1 -(4-hloro-fenil)-3 -imidazol-1 -il-propil] -fenil} -1 H-pirazol;

4-[4-(3-imidazol-l-il-l-fenoksi-propil)-fenil]-lHpirazol;

4- {4-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil] -piperidin-4-il} -fenol;

1 - {(4-hloro-fenil)- [4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil} -piperazin;

{2-(4-fluoro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin;

{2-(3-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin;

4-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

4-[4-(3-metoksi-propoksi)-fenil]-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

3-(3,4-dihloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propionamid;

2-(4-{2-metilamino-l-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-fenoksi)-izonikotinamid;

{2-(3-hloro-fenoksi)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin;

3- {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino} -propan-1 -ol;

2-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-elhylamino}-etanol;

3- {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino} -propan- l-ol;2-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-ciklopropilmetilamin;metil-[2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-2-(4-piridin-3-il-fenil)-etil]-amin;

4- {3-metilamino-1 -[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil} -fenol;3-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin;4-(4-hloro-fenil)-4-[4-(3-metil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;2-(4-hloro-fenil)-2-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-morfolin;(4-{4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina;

Metil estar (4- {4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoksi)-sirćetne kiseline;

4- {4-[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il} -benzonitril;

{2-(4-hloro fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin;

l-(4-hloro-fenil)-2-metilamino-l-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etanol;

2-amino-1 -(4-hloro-fenil)-1 -[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol;

4-(3,4-dihloro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

4-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;

4- {4-[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-benzoeva kiselina;

4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-l,2,3,4,5,6-heksahidro-[4,4']bipiridinil;

3-(3-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin;

2-metilamino-l-(4-nitro-fenil)-l-[4-(14H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol;

2-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin;

2-(4-hloro-fenil)-2-fluoro-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin;

3 -(3,4-dihloro-fenil)-3 -[6-( 1 H-pirazol-4-il)-piridin-3 -il]-propilamin;

2-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)fenil]-etilamin;

4-(2-hloro-3 -fluoro-fenil)-4-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil] -piperidin;

l-{(3,4-dihloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazin;

2-(3,4-dihloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin;

{2-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin;

4- {4-[2-azetidin-1 -il-1 -(4-hloro-fenoksi)-etil]-fenil} -1 H-pirazol;

3-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)fenil]-propilamin;

{3-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-3-[4-( 1 H-pirazol-4-il)fenil]-propil} -metil-amin;

l-{(3,4-dihloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazin; i

C-(4-hloro-fenil)-C-[4-( 1 H-pirazol-4-il)fenil]-metilamin;

i njihovh soli, solvata, tautomerima i N-oksida.

U jednoj varijanti, jedinjenje formule (I) izabrano je iz grupe koju čine: {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin(R); 4-(4-hloro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin; 3-(3,4-dihloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin; {3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin; {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-dimetil-amin; i 2-(4-hloro-fenil)-2-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin.

Dodatna podgrupa jedinjenja formule (I) sastoji se od sledećih: 4-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin (R izomer); i njihovih soli, solvata, tautomera i N-oksida.

Soli, solvati, tautomeri, izomeri, N-oksidi, estri. prolekovi i izotopi

U ovom delu, kao u svim drugim delovima ove prijave, osim ukoliko kontekst ne označava drugačije, navođenje formule (I) obuhvata navođenje formula (Ia), (lb), (II), (III), (IV) i (V) i svih drugih njihovih podgrupa, preerenci i primera kao stoje ovde definisano.

Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, navođenje određenog jedinjenja takođe obuhvata njegove jonske oblike, soli, solvate i zaštićene oblike, na primer, kao što je razmatrano u daljem tekstu.

Mnoga jedinjenja formule (I) mogu da postoje u obliku soli, na primer kiselih adicionih soli ili, u izvesnim slučajevima soli organskih i neorganskih baza kao što su karboksilatne, sulfonatne i fosfatne soli. Sve takve soli su unutar obima ovog pronalaska, i navođenje jedinjenja formule (I) obuhvata oblike soli jedinjenja. Kao u prethodnim delovima ove prijave, sva navođenja formule (I) trebalo bi razumeti takođe kao navođenja formule (II) i njenih podgrupa, osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije.

Oblici soli mogu biti izabrani i pripremljeni prema postupcima koji su opisani u Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Na primer, kisele adicione soli mogu biti pripremljene rastvaranjem slobodne baze u organskom rastvaraču u kome je dati oblik soli nerastvorljiv ili slabo rastvorljiv i zatim dodavanjem potrebne kiseline u odgovarajući rastvarač tako da se so istaloži iz rastvora.

Kisele adicione soli mogu biti formirane sa širokim nizom različitih kiselina, kako neorganskih tako i organskih. Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju soli formirane sa kiselinom koja je izabrana iz grupe koju čine sirćetna, 2,2-dihlorosirćetna, adipinska, alginska, askorbinska (npr. L-askorbinska), L-asparaginska, benzensulfonska, benzoeva, 4-acetamidobenzoeva, buterna, (+) kamforna, kamfor-sulfonska, (+)-(lS)-kamfor-10-sulfonska, kaprinska, kapronska, kaprilna, cimetna, limunska, ciklaminska, dodecilsumporna, etan-1,2-disulfonska, etansulfonska, 2-hidroksietansulfonska, mravlja, fumarna, galaktarna, gentizinska, glukoheptonska, D-glukonska, glukuronska (npr. D-glukuronska), glutaminska {npr. L-glutaminska), a-oksoglutarna, glikolna, hipurna, bromovodonična, hlorovodonična, jodovodonična, izetionska, mlečna (npr. (+)-L-mlečna i (6)-DL-mlečna), laktobionska, maleinska, jabučna, (-)-L-jabučna, malonska, (6)-DL-bademova, metansulfonska, naftalensulfonska (npr. naftalen-2-sulfonska), naftalen-l,5-disulfonska, 1 -hidroksi-2-naftalinkarbonska, nikotinska, azotna, oleinska, orotična, oksalna, palmitinska, pamoinska, fosforna, propionska, L-piroglutaminska, salicilna, 4-amino-salicilna, sebacinska, stearinska,

ćilibarna, sumporna, taninska, (+)-L-vinska, tiocijanska, toluensulfonska (npr. p-toluensulfonska), undecilenska i valerijanska kiselina, kao i acilovane aminokiseline i katjonsko-izmenjivačke smole.

Jedna naročita grupa kiselih adicionih soli obuhvata soli formirane sa hlorovodoničnom, jodovodoničnom, fosfornom, azotnom, sumpornom, limunskom, mlečnom, ćilibarnom, maleinskom, jabučnom, izetionskom, fumarnom, benzensulfonskom, toluensulfonskom, metansulfonskom, etansulfonskom, naftalensulfonskom, valerijanskom, sirćetnom, propionskom, buternom, malonskom, glukuronskom i laktobionskom kiselinom.

Sledeća grupa kiselih adicionih soli obuhvata soli formirane od sirćetne, adipinske, askorbinske, asparaginske, limunske, DL-mlečne, fumarne, glukonske, glukuronske, hipurne, hlorovodonične, glutaminske, DL-jabučne, metansulfonske, sebacinske, stearinske, ćilibarne i vinske kiseline.

Jedinjenja pema pronalasku mogu da postoje kao mono- ili di-soli u zavisnosti od pKa kiseline od koje je so formirana. U jačim kiselinama, bazni azot iz pirazola, kao i atom azota u grupi NR2R3, može učestvovati u formiranju soli. Na primer, u slučaju gde kiselina ima pKa manje od oko 3 (npr. kiselina kao što je hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili trifluorosirćetna kiselina), jedinjenja prema pronalasku tipično će formirati soli sa 2 molarna ekvivalenta kiseline.

Ako je jedinjenje anjonsko, ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr., -COOH može biti -COO-), tada so može biti formirana sa pogodnim katjonom. Primeri pogodnih neorganskih katjona obuhvataju, ali bez ograničenja na, jone alkalnih metala kao što su Na+ i K+, katjone zemnoalkalnih metala kao što su Ca2+ i Mg2+, i druge katjone kao što je Al3+. Primeri pogodnih organskih katjona obuhvataju, ali bez ograničenja na, amonijum jon (tj., NH4+) i supstituisane amonijum jone (npr., NH3R+, NHzR+, NHR3+, NR4+). Primeri nekih pogodnih supstituisanih amonijum jona su oni poreklom od: etilamina, dietilamina, dicikloheksilamina, trietilamina, butilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, holina, meglumina i trometamina, kao i aminokiselina, kao što su lizin i arginin. Primer uobičajenog kvaternarnog amonijum jona je N(CH3)4+.

U slučaju gde jedinjenja formule (I) sadrže funkcionalnu grupu amina, ona mogu da formiraju kvaternarne amonijum soli, na primer reakcijom sa alkilujućim sredstvom prema postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Takva kvaternarna amonijum jedinjenja su unutar obima formule (I).

Jedinjenja formule (I) koja sadrže funkcionalnu grupu amina mogu takođe da formiraju N-okside. Navođenje ovde jedinjenja formule (I) koje sadrži funkcionalnu grupu amina takođe obuhvata N-oksid.

U slučaju gde jedinjenje sadrži nekoliko funkcionalnih grupa amina, jedan ili više od atoma azota mogu biti oksidovani tako da formiraju N-oksid. Naročiti primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili atom azota heterociklusa koji sadrži azot.

N-Oksidi mogu biti formirani tretmanom odgovarajućeg amina sa oksidujućim sredstvom kao što je vodonik peroksid ili per-kiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), videti na primer Advanced Organic Chemistrv, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Naročito, N-oksidi mogu biti napravljeni pomoću postupka koji je dao L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) u kome jedinjenje amina reaguje sa m-hloroperoksibenzoevom kiselinom (MCPBA), na primer, u inertnom rastvaraču kao što je dihlorometan.

Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u određenom broju različitih geometrijskih izomernih i tautomeraih oblika i navođenje jedinjenja formule (I) obuhvata sve takve oblike. Da bi se izbegla svaka sumnja, u slučaju gde jedinjenje može da postoji u jednom od nekoliko geometrijskih izomernih ili tautomernih oblika i samo jedan je posebno opisan ili prikazan, svi drugi su ipak obuhvaćeni formulom (I).

Na primer, u jedinjenjima formule (I) pirazol grupa može imati bilo koji od sledeća dva tautomerna oblika A i B.

Radi jednostavnosti, opšta formula (I) ilustruje oblik A, ali ovu formulu bi trebalo razumeti tako kao da obuhvata i oblik A i oblik B.

U slučaju gde jedinjenja formule (I) sadrže jedan ili više hiralnih centara, i mogu da postoje u obliku dva ili više optička izomera, navođenje jedinjenja formule (I) obuhvata sve njihove optičke izomerne oblike (npr. enantiomere i diastereoizomere), bilo kao pojedinačne

optičke izomere, ili smeše dva ili više optička izomera, osim ukoliko kontekst ne zahteva drugačije.

Na primer, grupa A može da obuhvata jedan ili više hiralnih centara. Na taj način, kada su E i R1 istovremeno vezani za isti atom ugljenika na linker grupi A, navedeni atom ugljenika tipično je hiralan i stoga jedinjenje formule (I) postojaće kao par enantiomera (ili više od jednog para enantiomera u slučaju kada je više od jednog hiralnog centra prisutno u jedinjenju).

Optički izomeri mogu biti okarakterisani i identifikovani preko njihove optičke aktivnosti (tj. kao + i - izomeri) ili mogu biti okarakterisani prema njihovoj apsolutnoj stereohemiji primenom "R i S" nomenklature koju su razvili Cahn, Ingold i Prelog, videti Advanced Organic Chemistrv by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, i videti takođe Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966,5,385-415.

Optički izomeri mogu biti odvojeni pomoću određenog broja tehnika uključujući hiralnu hromatografiju (hromatografija na hiralnoj podlozi) i takve tehnike su dobro poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike.

Kao alternativa hiralnoj hromatografiji, optički izomeri mogu biti odvojeni formiranjem diastereoizomernih soli sa hiralnim kiselinama kao što su (+)-vinska kiselina, (-)-piroglutaminska kiselina, (-)-di-toluloil-L-vinska kiselina, (+)-bademova kiselina, (-)-jabučna kiselina i (-)-kamforsulfonska, odvajanjem diastereoizomera pomoću preferencijalne kristalizacije, i zatim disocijacijom soli da bi se dobio pojedinačni enantiomer slobodne baze.

U slučaju gde jedinjenja formule (I) postoje kao dva ili više optičkih izomernih oblika, jedan enantiomer u paru enantiomera može da ispoljava prednosti u odnosu na drugi enantiomer, na primer, prema biološkoj aktivnosti. Na taj način, u određenim uslovima, može biti poželjno kao terapeutsko sredstvo koristiti samo jedan par enantiomera, ili samo jedan od većeg broja diastereoizomera. Prema tome, pronalazak daje kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) koje ima jedno ili više hiralnih centara, pri čemu je najmanje 55% (npr. najmanje 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ili 95%) jedinjenja formule (I) prisutno kao jedan optički izomer (npr. enantiomer ili diastereoizomer). U jednoj opštoj varijanti, 99% ili više (npr. uglavnom sva količina) od ukupne količine jedinjenja formule (I) može biti prisutno kao jedan optički izomer (npr. enantiomer ili diastereoizomer).

Estri kao što su estri karbonskih kiselina i aciloksi cstri jedinjenja formule (I) koji nose grupu karbonske kiseline ili hidroksi grupu takođe su obuhvaćeni formulom (I). U jednoj varijanti pronalaska, formula (I) unutar svog obima obuhvata estre jedinjenja formule (I) koji

nose grupu karbonske kiseline ili hidroksil grupu. U sledećoj varijanti prema pronalasku, formula (I) unutar svog obima ne obuhvata estre jedinjenja formule (I) koji nose grupu karbonske kiseline ili hidroksil grupu. Primeri estara su jedinjenja koja sadrže grupu -C(=O)OR, u kojoj, R je estarski supstituent, na primer, C1-7 alkil grupa, C3-20 heterociklil grupa, ili C5-20 aril grupa, poželjno C1-7, alkil grupa. Naročiti primeri estarskih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, i -C(=O)OPh. Primeri aciloksi (povratna esterifikacija) grupa predstavljeni su sa -OC(=O)R, u kome, R je aciloksi supstituent, na primer, C1-7 alkil grupa, C3-20 heterociklil grupa, ili C5-20 aril grupa, poželjno C1-7 alkil grupa. Naročiti primeri aciloksi grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, -OC(=O)CH3 (acetoksi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph i -OC(=O)CH2Ph.

Formula (1) takođe obuhvata sve polimorfne oblike jedinjenja, solvate (npr. hidrate), komplekse (npr. inkluzione komplekse ili klatrate sa jedinjenjima kao što su ciklodekstrini, ili komplekse sa metalima) jedinjenja, i prolekove jedinjenja. "Prolekovi" označavaju na primer svako jedinjenje koje se in vivo prevodi u biološki aktivno jedinjenje formule (I).

Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja (npr., fiziološki prihvatljiv metabolički nestabilan estar). U toku metabolizma, estarska grupa (-C(=O)OR) je odvojena da bi se proizveo aktivni lek. Takvi estri mogu biti formirani esterifikačijom, na primer, bilo koje od grupa karbonske kiseline (-C(=O)OH) u ishodnom jedinjenju, sa, gde je to pogodno, prethodnom zaštitom bilo kojih drugih reaktivnih grupa prisutnih u ishodnom jedinjenju, nakon čega sledi deprotekcija ako je potrebno.

Primeri takvih metabolički nestabilnih estara obuhvataju one sa formulom -C(=O)OR, u kojoj, R je:

C1-7 alkil (npr., -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

C1-7 aminoalkil (npr., aminoetil; 2-(N,N-metilamino)etil; 2-(4-morfolino)etil); i

aciloksi-C|_7alkil (npr., aciloksimetil; aciloksietil; pivaloiloksimetil; acetoksimetil; 1-acetoksietil; l-(l-rnetoksi-l-metil)etil-karboniloksietil; l-(benzoiloksi)etil;

izopropoksikarboniloksimetil; 1 -izopropoksi-karboniloksietil; cikloheksil-karboniloksimetil;1-cikloheksil-karboniloksietil; cikloheksiloksi-karboniloksimetil; 1 -cikloheksiloksi-

karboniloksietil; (4-tetrahidropiraniloksi) karboniloksimetil; 1 -(4-tetrahidropiraniloksi)-karboniloksietil; (4-tetrahidropiranil)karboniloksimetil; i l-(4-tetrahidropiranil)-karboniloksietil).

Takođe, neki prolekovi su aktivirani enzimatski da bi se proizvelo aktivno jedinjenje, ili jedinjenje koje, posle dodatne hemijske reakcije, prozvodi aktivno jedinjenje (na primer,

kao u enzimskoj terapiji prolekom usmerenoj ka antigenu (ADEPT), enzimskoj terapiji prolekom usmerenoj ka genu (GDEPT) i enzimskoj terapiji prolekom usmerenoj ka Ugandu (LIDEPT). Na primer, prolek može biti šećerni derivat ili drugi glikozidni konjugat, ili može biti derivat estra aminokiseline.

Postupci za pripremu iedinjenja formule (I)

U ovom delu, kao i u svim drugim delovima ove prijave, osim ukoliko kontekst ne nalaže drugačije, navođenje formule (I) obuhvata navođenje formula (Ia), (lb), (II), (III), (IV) i (V) i svih njihovih podgrupa, preferenci i primera kao stoje ovde definisano.

Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena reakcijom jedinjenja formule (X) sa jedinjenjem formule (XI) ili njegovim N-zaštićenim derivatom:

u kojima, A, E i R1 do R5 su kao što su definisani u prethodnom tekstu, jedna od grupa X i Y je hlor, brom ili jod ili trifluorometansulfonat (triflat) grupa, i druga od grupa X i Y je organoborni ostatak, na primer estar organoborne kiseline ili organoborna kiselina.

Reakcija se može izvesti pod tipičnim uslovima Suzuki kuplovanja u prisustvu paladijumskog katalizatora kao što je bis(tri-t-butilfosiin)paladijum i baze (npr. karbonata kao što je kalijum karbonat). Reakcija se može izvesti u vodenom sistemu rastvarača, na primer vodenom rastvoru etanola, i reakciona smeša se tipično podvrgava zagrevanju, na primer temperaturi preko 100°C.

Ilustrativni sintetički put koji obuhvata korak Suzuki kuplovanja prikazan je u Šemi 1. Početni materijal za sintetički put prikazan u šemi 1 je halo-supstituisani aril- ili heteroarilmetil nitril (XII) u kome, X je atom hlora, broma ili joda ili triflat grupa. Nitril (XII) je kondenzovan sa aldehidom R'CHO u prisustvu alkalije kao što je natrijum ili kalijum hidroksid u vodenom sistemu rastvarača kao što je vodeni rastvor etanola. Reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi.

Dobijeni supstituisani derivat akrilonitrila (XIII) zatim je tretiran redukcionim sredstvom koje će selektivno da redukuje dvogubu vezu alkena bez redukcije nitrilne grupe. Borohidrid kao što je natrijum borohidrid može se koristiti za ovu svrhu da bi se dobio

supstituisani derivat acetonitrila (XIV). Reakcija redukcije se tipično izvodi u rastvaraču kao što je etanol i obično uz zagrevanje, na primer do temperature do oko 65°C.

Redukovani nitril (XIV) zatim se spaja sa pirazol estrom organoborn kiseline (XV) pod uslovima Suzuki kuplovanja koji su opisani u prethodnom tekstu da bi se dobilo jedinjenje formule (I) u kome je A-NR2R3 supstituisana acetonitril grupa.

Supstituisano jedinjenje acetonitrila (XVI) može zatim biti redukovano do odgovarajućeg amina (XVII) tretmanom sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što je Raney nikl i amonijak u etanolu.

Sintetički put prikazan u Šemi 1 daje amino jedinjenja formule (I) u kojima je aril ili heteroaril grupa E vezana za P-položaj grupe A u odnosu na amino grupu. U cilju dobijanja amino jedinjenja formule (I) u kojima, R1 je vezan za p-položaj u odnosu na amino grupu, funkcionalne grupe na dva početna materijala u koraku kondenzacije mogu biti vraćena u počtno stanje tako da se jedinjenje formule X-E-CHO, u kojoj, X je brom, hlor, jod ili triflat grupa, kondenzuje sa jedinjenjem formule r'-CH2-CN da bi se dobio supstituisani aderivat akrilonitrila koji se zatim redukuje u odgovarajući derivat acetonitrila pre spajanja sa pirazol estrom organoborne kiseline (XV) i redukcije cijano grupe u amino grupu.

Jedinjenja formule (I) u kojoj, R1 je vezan za a-položaj u odnosu na amino grupu može biti pripremljeno nizom reakcija prikazanih u Šemi 2.

U Šemi 2, početni materijal je halo-supstituisani aril- ili heteroarilmetil Grignard-ov reagens (XVIII, X = brom ili hlor) koji reaguje sa nitrilom R1-CN u suvom etru kao što je dietil etar da bi se dobio intermedijerni imin (nije prikazan) koji je redukovan da bi se dobio amin (XIX) primenom redukcionog sredstva kao što je litijum aluminijum hidrid. Amin (XIX) može da reaguje sa estrom organoborne kiseline (XV) pod uslovima Suzuki kuplovanja opisanim u prethodnom tekstu da bi se dobio amin (XX).

Jedinjenja formule (I) takođe mogu biti pripremljena od supstituisanog jedinjenja nitrila (XXI):

u kome, PG je zaštitna grupa kao što je tetrahidropiranil grupa. Nitril (XXI) može biti kondenzovan sa aldehidom formule R1-(CH2)r-CH0, u kojoj, r je 0 ili 1, i dobijeni supstituisani akrilonitril zatim je redukovan do odgovarajućeg supstituisanog nitrila pod

uslovima koji su analogni onima navedenim u Šemi 1 u prethodnom tekstu. Zaštitna grupa PG zatim može biti uklonjena pomoću odgovarajućeg postupka. Jedinjenje nitrila može zatim biti redukovano do odgovarajućeg amina primenom pogodnog redukcionog sredstva kao što je opisano u prethodnom tekstu.

Jedinjenje nitrila (XXI) takođe može da reaguje sa Grignard-ovim reagensom formule R1-(CH2)r-MgBr pod standardnim uslovima Grignard-ove reakcije, nakon čega sledi deprotekcija da bi se dobilo amino jedinjenje prema pronalasku koje ima strukturu prikazanu u formuli (XXII).

U preparativnim postupcima navedenim u prethodnom tekstu, spajanje aril ili heteroaril grupe E za pirazol postignuto je reakcijom halo-pirazol, halo-aril ili heteroaril jedinjenja sa estrom organoborne kiseline ili organobornom kiselinom u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze. Mnogi boronati pogodni za primenu u pripremi jedinjenja prema pronalasku su komercijalno dostupni, na primer iz Boron Molecular Limited of Noble Park, Australia, ili iz Combi-Blocks Ine, of San Diego, USA. U slučaju gde boronati nisu komercijalno dostupni, oni mogu biti pripremljeni pomoću postupaka koji su poznati u tehnici, na primer kao što je opisano u prikazu rada koji su dali N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Na taj način, boronati mogu biti pripremljeni reakcijom odgovarajućeg bromo-jedinjenja sa alkil litijumom kao stoje butil litijum i zatim reakcijom sa estrom bornr kiseline. Dobijeni derivat estar organoborne kiseline može, ako je poželjno, biti hidrolizovan da bi se dobila odgovarajuća organoborna kiselina.

Jedinjenja formule (I) u kojoj, grupa A sadrži atom azota vezan za grupu E mogu biti pripremljena pomoću dobro poznatih sintetičkih postupaka od jedinjenja formule (XXIII) ili njihovog zaštićenog oblika. Jedinjenja formule (XXIII) mogu biti dobijena pomoću reakcije Suzuki kuplovanja jedinjenja formule (XV) (videti Šemu 1) sa jedinjenjem formule Br-E-NH2 kao stoje 4-bromoanilin.

Jedinjenja formule (I) u kojoj, R1 i E su vezani za isti atom ugljenika mogu biti pripremljena kao stoje prikazano u Šemi 3.

U Šemi 3, aldehidno jedinjenje (XXIV) u kome, X je brom, hlor, jod ili triflat grupa, kondenzovano je sa etil cijanoacetatom u prisustvu baze da bi se dobio cijanoakrilatni estarski

intermedijer (XXV). Kondenzacija se tipično izvodi u prisustvu baze, poželjno ne-hidroksidne kao što je piperidin, zagrevanjem pod Dean Stark uslovima.

Cijanoakrilatni intermedijer (XXV) zatim reaguje sa Grignard-ovim reagensom R'MgBr pogodnim za uvođenje grupe R1 putem Michael-ovog dodavanja ugljenik-ugljenik dvoguboj vezi akrilatne grupe. Grignard-ova reakcija može se izvesti u polarnom ne-protonskom rastvaraču kao stoje tetrahidrofuran na niskoj temperaturi, na primer na oko 0°C. Proizvod Grignard-ove reakcije je estar cijanopropionske kiseline (XXVI) koji je podvrgnut hidrolizi i dekarboksilaciji da bi se dobio derivat propionske kiseline (XXVII). Koraci hidrolize i dekarboksilacije mogu biti postignuti zagrevanjem u kiselom medijumu, na primer smeši sumporne kiseline i sirćetne kiseline.

Derivat propionske kiseline (XXVII) preveden je u amid (XXVIII) reakcijom sa aminom HNR2R3 pod uslovima koji su pogodni za formiranje amidne veze. Reakcija kuplovanja između derivata propionske kiseline (XXVII) i amina HNR2R3 poželjno se izvodi u prisustvu reagensa po tipu koji se obično koristi u formiranju peptidnih veza. Primeri takvih reagenasa obuhvataju 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) (Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77 1067), l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimid (ovde označen kao EDC ili EDAC) (Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), kuplujući agensi na bazi uronijuma kao što je ć>-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) i kuplujući agensi na bazi fosfonijuma kao što je 1-benzotriazoliloksitris-(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Kuplujući agensi na bazi karbodiimida povoljno se koriste u kombinaciji sa 1-hidroksi-7-azabenzotriazolom (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc, 1993, 115, 4397) ili 1-hidroksibenzotriazolom (HOBt) (Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Poželjni kuplujući reagensi obuhvataju EDC (EDAC) i DCC u kombinaciji sa BOAt ili HOBt.

Reakcija kuplovanja se tipično izvodi u ne-vodenom, ne-protonskom rastvaraču kao što je acetonitril, dioksan, dimetilsulfoksid, dihlorometan, dimetilformamid ili N-metilpirolidin, u vodenom rastvaraču izborno zajedno sa jednim ili više ko-rastvarača koji mogu da se mešaju sa vodom. Reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi ili, u slučaju gde su reaktanti manje reaktivni (na primer u slučaju anilina siromašmih elektronima sa grupama kao što su su sulfamidne) na odgovarajuće povišenoj tenperaturi. Reakcija se može izvesti u prisustvu baze koja ne interferira, na primer tercijarnog amina kao što je trietilamin ili N,N-diizopropiletilamin.

U slučaju gde je amin HNR2R3 amonijak, reakcija kuplovanja amida može se izvesti primenom l,l'-karbonildiimidazola (CDI) da bi se aktivirala karbonska kiselina pre dodavanja amonijaka.

Kao alternativa, može se koristiti reaktivni derivat karbonske kiseline, npr. anhidrid ili kiseli hlorid. Reakcija sa reaktivnim derivatom kao što je anhidrid tipično se postiže mešanjem amina i anhidrida na sobnoj temperaturi u prisustvu baze kao što je piridin.

Amid (XXVIII) može biti preveden u jedinjenje formule (XXX) (koje odgovara jedinjenju formule (I) u kome A ima okso supstituent pored NR R grupe) reakcijom sa boronatom (XV) pod uslovima Suzuki kuplovanja kao što je opisano u prethodnom tekstu. Amid (XXX) može zatim biti redukovan primenom hidridnog readukcionog sredstva kao što je litijum aluminijum hidrid u prisustvu aluminijum hlorida da bi se dobio amin formule (XXXI) (koji odgovara jedinjenju formule (I) u kojoj, A je CH-CH2-CH2-). Reakcija redukcije se tipično izvodi u etarskom rastvaraču, na primer dietil etru, uz zagrevanje do temperature refluksa rastvarača.

Pre nego što će amid (XXVIII) da reaguje sa boronatom (XV), umesto toga amid može biti redukovan sa litijum aluminijum hidridom/aluminijum hloridom, na primer u etarskom rastvaraču na temperaturi sredine, da bi se dobio amin (XXIX) koji zatim reaguje sa boronatom (XV) pod uslovima Suzuki kuplovanja koji su opisani u prethodnom tekstu da bi se dobio amin (XXX).

U cilju dobijanja homologa amina (XXIX) koji sadrži jednu manje metilen grupu, karbonska kiselina (XXVII) može biti prevedena u azid standardnim postupcima i podvrgnuta Curtius-ovoj preraspodeli u prisustvu alkohola kao što je benzil alkohol da bi se dobio karbamat (videti Advanced Organic Chemistrv, 4th edition, by Jerry March, John Wiley & sons, 1992, pages 1091-1092). Benzilkarbamat može da funkcioniše kao zaštitna grupa za amin u toku kasnijeg koraka Suzuki kuplovanja, i benziloksikarbonil grupa u karbamatnoj grupi zatim može biti uklonjena pomoću standardnih postupaka posle koraka kuplovanja. Alternativno, benzilkarbamatna grupa može biti tretirana hidridnim redukcionim sredstvom kao što je litijum aluminijum hidrid da bi se dobilo jedinjenje u kome NR2R3 je metilamino grupa umesto amino grupe

Intermedijerna jedinjenja formule (X) u kojoj, grupa X je atom hlora, broma ili joda i A je grupa CH-CH2- mogu biti pripremljena reduktivnom aminacijom aldehidnog jedinjenja formule (XXXII):

sa aminom formule HNR R pod standardnim uslovima reduktivne aminacije, na primer u prisustvu natrijum cijanoborohidrida u alkoholnom rastvaraču kao što je metanol ili etanol.

Aldehidno jedinjenje (XXXII) može se dobiti oksidacijom odgovarajućeg alkohola (XXXIII) primenom, na primer, Doss-Martin perjodinana (videti Dess, D.B.; Martin, J.C. J. Org. Soc, 1983, 48, 4155 i Organic Svntheses, Vol. 77, 41).

Jedinjenja formule (I) u kojoj, A, N i R2 zajedno formiraju cikličnu grupu mogu biti formirana pomoću Suzuki kuplovanja boronatnog jedinjenja formule (XV) sa cikličnim intermediierom formule (XXXIV) ili njegovim N-zaštićenim derivatom.

Ciklični intermedijeri formule (XXXIV), u kojoj, R1 je aril grupa kao što je izborno supstituisana fenil grupa, mogu biti formirani pomoću Friedel Crafts alkilacije aril jedinjenja R'-H sa jedinjenjem formule (XXXV):

Alkilacija se tipično izvodi u prisustvu Lewis-ove kiseline kao što je aluminijum hlorid na sniženoi temoeraturi. na orimer nižoi od 5°C.

Nađeno je da je Friedel Crafts reakcija opšte primenljiva za pripremu opsega intermedijera formule (X). Prema tome, u opštem postupku pripreme jedinjenja formule (X), jedinjenje formule (LXX):

reaguje sa jedinjenjem formule R.'-H pod uslovima Friedel Crafts alkilacije, na primer u prisustvu aluminijum halogenida (npr. AICI3).

U sledećem postupku za pripremu jedinjenja formule (I) u kojoj, grupa NR2R3 je vezana za CH2 grupu grupe A, aldehid formule (XXXVI) može biti spojen sa aminom formule HNR2R3 pod uslovima reduktivne aminacije kao što je opisano u prethodnom tekstu. U formulama (XXXVI) i (XXXVII), A' je ostatak grupe A - tj. grupe A' i CH2 zajedno formiraju grupu A. Aldehid (XXXVII) može biti formiran oksidacijom odgovarajućeg alkohola primenom, na primer, Dess-Martin periodinana.

Postupak Friedel Crafts alkilacije tipa koji je opisan u prethodnom tekstu za sintezu intermedijera formule (XXXIV) takođe se može koristiti za pripremu intermedijera formule (X) u kojoj, X je brom. Primer takvog postupka prikazanje u Šemi 4.

Početni materijal za sintetički put prikazan u Šemi 4 je epoksid (XXXVIII) koji može biti dobijen komercijalno ili se može pripremiti pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, na primer reakcijom aldehida Br-E-CHO sa trimetilsulfonijum jodidom. Epoksid (XXXVIII) reaguje sa aminom HNR2R3 pod uslovima pogodnim za reakciju otvaranja prstena sa epoksidom da bi se dobilo jedinjenje formule (XXXIX). Reakcija otvaranja prstena može se izvesti u polarnom rastvaraču kao što je etanol na sobnoj temperaturi ili izborno uz blago zagrevanje, i tipično sa velikim viškom amina.

Amin (XXXIX) zatim reaguje sa aril jedinjenjem R!H, tipično fenil jedinjenjem, sposobnim da učestvuje u Friedel Crafts alkilaciji (videti na primer Advanced Organic Chemistrv, by Jerry March, pages 534-542). Na taj način, amin formule (XXXIX) tipično reaguje sa jedinjenjem arila R H u prisustvu aluminijum hloridnog katalizatora na ili oko sobne temperature. U slučaju gde je jedinjenje arila R1H tečnost, npr. kao u slučaju metoksibenzena (npr. anizol) ili halobenzena kao što je hlorobenzen, jedinjenje arila može da služi kao rastvarač. Inače, može se koristiti manje reaktivan rastvarač kao što je nitrobenzen. Friedel Crafts alkilacija jedinjenja R*H sa aminom (XXXIX) daje jedinjenje formule (XL) koje odgovara jedinjenju formule (X) u kojoj, X je brom i A je CHCH2.

Hidroksi intermedijer (XXXIX) u Šemi 4 takođe se može koristiti za pripremu jedinjenja formule (X) u kojima je atom ugljenika ugljovodonične linker grupe A koji se nalazi pored grupe R1 zamenjen atomom kiseonika. Na taj način, jedinjenje formule (XXXIX), ili njegov N-zaštićeni derivat (u kome R2 ili R3 su vodonik) može da reaguje sa fenolnim jedinjenjem formule R'-OH pod uslovima Mitsunobu alkilacije, npr. u prisustvu dietil azodikarboksilata i trifenilfosfina. Reakcija se tipično izvodi u polarnom ne-protonskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na umerenoj temperaturi kao što je temperatura sredine.

Dodatna primena hidroksi-intermedijera (XXXIX) je za pripremu odgovarajućeg fluoro-jedinjenja. Na taj način, hidroksi grupa može biti zamenjena fluorom reakcijom sa kompleksom piridina:vodonik fluorida (Olah-ov reagens). Fluorovani intermedijer zatim može biti podvrgnut reakciji Suzuki kuplovanja da bi se dobilo jedinjenje formule (I) sa fluorovanom ugljovodoničnom grupom A. Fluorovano jedinjenje formule (I) alternativno bi moglo biti pripremljeno prvo kuplovanjem hidroksi intermedijera (XXXIX), ili njegovog zaštićenog oblika, sa pirazol organobornom kiselinom ili boronatom pod uslovima Suzuki reakcije i zatim zamenom hidroksi grupe dobijenog jedinjenja formule (I) sa fluorom primenom kompleksa piridina: vodonik fluorida.

Jedinjenja formule (I) u kojoj, grupa:

je grupa:

u kojoj, A" je ugljovodonični ostatak grupe A, mogu biti pripremljena nizom reakcija prikazanih u Šemi 5.

Kao što je prikazano u Šemi 5, aldehid (XXIV) reaguje sa Grignard-ovim reagensom R'MgBr pod standardnim uslovima Grignard-ove reakcije da bi se dobio sekundarni alkohol (XLI). Sekundarni alkohol zatim može da reaguje sa jedinjenjem formule (XLII) u kojoj, R2'

i R3' predstavljaju grupe R2 i R3 ili amin-zaštitnu grupu, A" je ostatak grupe A, i X' predstavlja hidroksi grupu ili odlazeću grupu.

Zaštitna grupa amina može biti, na primer, ftalolil grupa u kom slučaju NR2 R3 je ftalimido grupa.

Kada je X' hidroksi grupa, reakcija između jedinjenja (XLI) i (XLII) može imati oblik reakcije kondenzacije katalizovane toleun sulfonskom kiselinom. Alternativno, kada je X' odlazeća grupa kao što je halogen, alkohol (XLI) prvo može biti tretiran jakom bazom kao što je natrijum hidrid da bi se formirao alkoholat koji zatim reaguje sa jedinjenjem (XLII).

Dobij eno jedinjenj e formule (XLIII) zatim se podvrgava reakciji Suzuki kuplovanja sa pirazol boronatnim reagensom (XV) pod tipičnim uslovima Suzuki kuplovanja tipa koji je opisan u prethodnom tekstu da bi se dobilo jedinjenje formule (XLIV). Zaštitna grupa zatim može biti uklonjena iz zaštićene grupe amina NR2 ́R3 ́ da bi se dobilo jedinjenje formule (I).

Jedinjenj a formule (I) u kojima, grupa:

je grupa:

u kojoj, A" je ugljovodonični ostatak grupe A, mogu biti pripremljena nizom reakcija prikazanih u Šemi 6.

Početni materijal u Šemi 6 je hloroacil jedinjenje (XLV) koje može biti pripremljeno pomoću postupaka iz literature (npr. postupak opisan u J. Med. Chem., 2004, 47,3924-3926) ili postupaka koji se njemu analogni. Jedinjenje (XLV) je prevedeno u sekundarni alkohol (XLVI) redukcijom sa hidridnim redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid u polarnom rastvaraču kao što je voda/tetrahidrofuran.

Sekundarni alkohol (XLVI) zatim može da reaguje sa fenolnim jedinjenjem formule R'-OH pod uslovima Mitsunobu alkilacije, npr. u prisustvu dietil azodikarboksilata i trifenilfosfina, kao što je opisano u prethodnom tekstu, da bi se dobilo aril etarsko jedinjenje (XLVII).

Atom hlora u aril ctarskom jedinjenju (XLVII) zatim je zamenjen reakcijom sa aminom HNR2R3 da bi se dobilo jedinjenje formule (XLVIII). Reakcija nukleofilne zamene može se izvesti zagrevanjem amina sa aril etrom u polarnom rastvaraču kao što je alkohol na

povišenoj temperaturi, na primer približno 100°C. Zagrevanje se povoljno može izvesti primenom mikrotalasnog grejača. Dobij eni amin (XLVIII) zatim može biti podvrgnut postupku Suzuki kuplovanja sa boronatom formule (XV) kao što je opisano u prethodnom tekstu da bi se dobilo jedinjenje (XLIX).

U varijaciji reakcionog niza prikazanog u Šemi 6, sekundarni alkohol (XLVI) može biti podvrgnut reakciji nukleofilne zamene sa aminom HNR2R3 pre uvođenja grupe R1 pomoću Mitsunobu reakcije formiranja etra.

Drugi put do jedinjenja formule (I) u kojoj, E i R1 su vezani za isti atom ugljenika u grupi A ilustrovan je u Šemi 7.

U Šemi 7, N-zaštićena pirazolil organoborna kiselina (L) reaguje pod uslovima Suzuki kuplovanja sa cijano jedinjenjem X-E-CN u kome je X tipično halogen kao što je brom ili hlor. Zaštitna grupa PG na položaju I pirazol prstena može biti, na primer, trifenilmetil (tritil) grupa. Organoborna kiselina (L) može biti pripremljena primenom postupka koji je opisan u EP 1382603 ili postupaka koji se njemu analogni.

Dobijeni nitril (LI) zatim može da reaguje sa Grignard-ovim reagensom R1-MgBr da bi se uvela grupa R1 i formirao keton (LII). Keton (LII) je preveden u enamin (LIV) reakcijom sa difenilfosfinoilmetilaminom (LIII) u prisustvu jake baze kao što je alkil litijum, naročito butil litijum.

Enamin (LIV) se zatim podvrgava hidrogenaciji preko katalizatora paladijuma na uglju da bi se redukovala dvoguba veza enamina i uklonila 1-fenetil grupa. U slučaju gde je zaštitna grupa PG tritil grupa, hidrogenacija takođe uklanja tritil grupu, čime se proizvodi jedinjenje formule (LV).

Alternativno, enamin (LIV) može biti redukovan sa hidridnim redukcionim sredstvom pod uslovima koji su opisani u Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1309-1316 i podvrgnut hiralnom odvajanju. Uklanjanje zaštitne 2-fenetil grupe i zaštitne grupe PG zatim daje optički aktivni oblik jedinjenja formule (LV).

Intermedijeri formule (X) u kojoj, A i R2 se vezuju tako da formiraju prsten koji sadrži atom kiseonika, mogu biti pripremljeni opštim postupkom koji je ilustrovan u Šemi 8.

U Šemi 8, keton (LVI) reaguje sa trimetilsulfonijum jodidom da bi se formirao epoksid (LVH). Reakcija se tipično izvodi u prisustvu hidridne baze kao što je natrijum hidrid u polarnom rastvaraču kao što je dimetilsulfoksid.

Epoksid (LVII) je podvrgnut reakciji otvaranja prstena sa etanolaminom u prisustvu baze koja ne interferira kao što je trietilamin u polarnom rastvaraču kao što je alkohol (npr. izopropanol), obično uz ublago zagrevanje (npr. do približno 50°C). Dobijeni sekundarni alkohol zatim se ciklizuje da bi se formirao morfolin prsten tretmanom sa koncentrovanom sumpornom kiselinom u rastvaraču kao što je etanolski dihlorometan.

Morfolinski intermedijer (LIX) zatim može da reaguje sa boronatom (XV) pod uslovima Suzuki kuplovanja da bi se dobilo jedinjenje formule (LX), koje odgovara jedinjenju formule (I) u kome A-NR2R3 formira morfolin grupu.

Umesto reakcije epoksida (LVII) sa etanolaminom, on može umesto toga da reaguje sa mono- ili dialkilaminima čime se obezbeđuje put do jedinjenja koja sadrže grupu:

Jedinjenja u kojima su R2 i R3 istovremeno vodonik mogu biti pripremljena reakcijom epoksida (LVII) sa kalijum ftalimidom u polarnom rastvaraču kao što je DMSO. U toku koraka Suzuki kuplovanja, ftalimid grupa može da prođe delimičnu hidrolizu da bi se dobio odgovarajuća poluamid ftalne kiseline koji može biti odvojen primenom hidrazina da bi se dobila amino grupa NH2. Alternativno, poluamid ftalne kiseline može biti recikliran do ftalimida primenom standardnog reagensa za formiranje amida i ftaloil grupa se zatim uklanja primenom hidrazina da bi se dobio amin.

Dodatni sintetički put do jedinjenja formule (I) u kojoj, A i NR2R3 se kombinuju tako da formiraju cikličnu grupu, ilustrovan je u Semi 9.

U Šemi 9, početni materijal (LXI) tipično je di-aril/heteroaril metan u kome su jedna ili obe aril/heteroaril grupe sposobne da stabilizuju ili olakšaju formiranje anjona formiranog na metilen grupi između E i R1. Na primer, R1 povoljno može biti piri din grupa. Početni

materijal (LXI) reaguje sa N-zaštićenim bis-2-hloroetilaminom (LXII) u prisustvu jake baze koja ne interferira kao što je natrijum heksametildisilazid u polarnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran na sniženoj temperaturi (npr. oko 0°C) da bi se dobio N-zaštićeni ciklični intermedijer (LXIII). Zaštitna grupa može biti svaka standardna grupa za zaštitu amina kao stoje Boe grupa. Posle ciklizacije, intermedijer (LXIII) je spojen sa boronatom formule (XV) pod uslovima Suzuki kuplovanja i zatim mu je skinuta zaštitna grupa da bi se dobilo jedinjenje formule (I).

Jedinjenja formule (I) u kojoj, grupa:

je grupa:

u kojoj, "Alk" je mala alkil grupa kao što je metil ili etil, može biti formirano sintetičkim putem ilustrovanim u Šemi 10.

U Šemi 10, karbonska kiselina formule (LXIV) esterifikovana je tretmanom sa metanolom u prisustvu kiselog katalizatora kao što je hlorovodonična kiselina. Estar (LXV) je zatim reagovao sa jakom bazom kao stoje litijum diizopropilamid (LDA) i alkil jodidom kao što je metil jodid na sniženoj temperaturi (npr. između 0°C i -78°C). Granati estar (LXVI) je zatim hidrolizo van do kiseline (LXVII) i spojen sa aminom HNR2R3 pod standardnim uslovima formiranja amida tipa koji je opisan u prethodnom tekstu. Amid (LXVIII) zatim može biti redukovan do amina (LXIX) primenom litijum aluminijum hidrida, i amin (LXIX) zatim reaguje sa pirazol boronatom ili organobornom kiselinom, pod uslovima Suzuki kuplovanja da bi se dobilo jedinjenje formule (I).

Pošto su formirana, mnoga jedinjenja formule (I) mogu biti prevedena u druga jedinjenja formule (I) primenom standardnih uzajamnih konverzija funkcionalne grupe. Na primer, jedinjenja formule (I) u kojima NR2R3 formirao deo nitril grupe mogu biti redukovana do odgovarajućeg amina. Jedinjenja u kojima, NR2R3 je NH2 grupa mogu biti prevedena u

odgovarajući alkilamin reduktivnom alkilacijom, ili do ciklične grupe. Jedinjenja u kojima R1 sadrži atom halogena kao što je hlor ili brom, mogu se koristiti za uvođenje supstituenta aril ili heteroaril grupe u R1 grupu pomoću reakcije Suzuki kuplovanja. Dodatni primeri uzajamnih konverzija jednog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I) mogu se naći u primerima u daljem tekstu. Dodatni primeri uzajamnih konverzija funkcionalne grupe, reagenasa i uslova za izvođenje takvih konverzija mogu se naći u, na primer, Advanced Organic Chemistrv, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Svnthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2) i Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8).

U mnogim od prethodno opisanih reakcija, može biti neophodno zaštititi jednu ili više grupa da bi se sprečilo odvijanje reakcije na nepoželjnomm mestu na molekulu. Primeri zaštitnih grupa, i postupaka zaštite i deprotekcije funkcionalnih grupa, mogu se naći u Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).

Hidroksi grupa može biti zaštićena, na primer, kao etar (-OR) ili estar (-OC(=O)R), na primer, kao: t-butil etar; benzil, benzhidril (difenilmetil), ili tritil (trifenilmetil) etar, trimetilsilil ili t-butildimetilsilil etar; ili acetil estar (-OC(=O)CH3, -OAc). Aldehid ili keton grupa može biti zaštićena, na primer, kao acetal (R-CH(OR)2) ili ketal (R2C(OR)2), redom, u kome karbonil grupa (>C=O) je prevedena u dietar (>C(OR)2), reakcijom sa, na primer, primarnim alkoholom. Aldehidna ili keton grupa lako se može regenerisati hidrolizom primenom velikog viška vode u prisustvu kiseline. Grupa amina može biti zaštićena, na primer, kao amid (-NRCO-R) ili uretan (-NRCO-OR), na primer, kao: metil amid (-NHCO-CHj); benziloksi amid (-NHCOOCH2C6H5, -NH-Cbz); kao t-butoksi amid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-bifenil-2-propoksi amid (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), kao 9-fluorenilmetoksi amid (-NH-Fmoc), kao 6-nitroveratriloksi amid (-NH-Nvoc), kao 2-trimetilsililetiloksi amid (-NH-Teoc), kao 2,2,2-trihloroetiloksi amid (-NH-Troc), kao aliloksi amid (-NH-Alloc), ili kao 2-(fenilsulfonil)etiloksi amid (-NH-Psec). Druge zaštitne grupe za amin, kao što su ciklični amini i heterociklične N-H grupe, obuhvataju toluensulfonil (tozil) i metansulfonil (mezil) grupe i benzil grupe kao što je para-metoksibenzil (PMB) grupa. Grupa karbonske kiseline može biti zaštićena kao estar na primer, kao: C1-7 alkil estar (npr., metil estar; t-butil estar); C1-7 haloalkil estar (npr., C1-7 trihaloalkil estar); triC1-7 alkilsilil-C1-7alkil estar; ili C5-20 aril-C1-7 alkil estar (npr., benzil estar; nitrobenzil estar); ili kao amid, na primer,

kao metil amid. Tiol grupa može biti zaštićena, na primer, kao tioetar (-SR), na primer, kao: benzil tioetar, acetamidometil etar (-S-CH2NHC(=O)CH3).

1(H) položaj pirazol grupe ujedinjenjima formule (I) ili njihovim prekursorima može biti zaštićen različitim grupama, pri čemu je zaštitna grupa izabrana prema prirodi reakcionih uslova kojima je grupa izložena. Primeri zaštitnih grupa za pirazol N-H obuhvataju tetrahidropiranil, benzil i 4-metoksibenzil grupe.

Mnogi od hemijskih intermedijera opisanih u prethodnom tekstu su novi i takvi novi intermedijeri formiraju dodatni aspekt pronalaska.

Farmaceutske formulacije

Dok je moguće da se aktivno jedinjenje primenjuje pojedinačno, poželjno je da bude u farmaceutskoj kompoziciji (npr. formulaciji) koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje prema pronalasku zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvanata, inertnih punilaca, razblaživača, punioca, pufera, stanilizatora, konzervanasa, lubrikanata ili drugih materijala koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblati tehnike i izborno drugih terapeutskih ili profilaktičkih sredstava.

Na taj način, predstavljeni pronalazak dalje daje farmaceutske kompozicije, kao što je definisano u prethodnom tekstu, i postupke za pripremu farmaceutskih komozicija koji sadrže mešanje najmanje jednog aktivnog jedinjenja, kao što je definisano u prethodnom tekstu, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, inertnih punilaca, pufera, adjuvanata, stabilizatora, ili drugih materijala, kao što je ovde opisano.

Termin "farmaceutski prihvatljiv" kao što je ovde korišćen odnosi se na jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doze koji su, unutar obima pravilne medicinske procene, pogodne za primenu u kontaktu sa tkivima subjekta (npr. čoveka) bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugog problema ili komplikacije, proporcionalno razumnom odnosu koristi/rizika. Svaki nosač, inertni punilac, itd. takođe mora biti "prihvatljiv" u smislu daje kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije.

Prema tome, u sledećem aspektu, pronalazak daje jedinjenja formule (I) i njihove podgrupe kao što je ovde definisano u obliku farmaceutskih kompozicija.

Farmaceutske kompozicije mogu biti u bilo kom obliku koji je pogodan za oralnu, parenteralnu, topikalnu, intranazalnu, oftalmičku, otičku, rektalnu, intra-vaginalnu ili transdermalnu primenu. U slučaju gde su kompozicije namenjene za parenteralnu primenu, one mogu biti formulisane za intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu

primenu ili za direktnu primenu u ciljni organ ili tkivo injekcijom, infuzijom ili drugim sredstvima primene.

Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i ne-vodene sterilne rastvore za injekcije koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koji čine formulaciju izotoničnom sa krvi dotičnog primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu da obuhvataju suspendujuća sredstva i sredstva za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti prisutne u kontejnerima za jednu dozu ili za više doza, na primer hermetički zatvorenim ampulama i bočicama, i mogu biti čuvane u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre primene.

Nepripremljeni rastvori i suspenzije za injekcije mogu biti pripremljeni od sterilnih praškova, granula i tableta.

U jednoj poželjnoj varijanti pronalaska, farmaceutska kompozicija je u obliku pogodnom za i.v. primenu, na primer injekcijom ili infuzijom.

U sledećoj poželjnoj varijanti, farmaceutska kompozicija je u obliku pogodnom za subkutanu (s.c.) primenu.

Farmaceutski oblici doze pogodni za oralnu primenu obuhvataju tablete, kapsule, kaplete, pilule, lozenge, sirupe, rastvore, praškove, granule, eliksire i suspenzije, sublingvalne tablete, vafere ili flastere i bukalne flastere.

Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I) mogu biti formulisane u skladu sa poznatim tehnikama, videti na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easton, PA, USA.

Na taj način, kompozicije tablete mogu da sadrže jediničnu dozu aktivnog jedinjenja zajedno sa inertnim razblaživačem ili nosačem kao što je šećer ili šećerni alkohol, npr. laktoza, saharoza, sorbitol ili manitol; i/ili razblaživač koji nije izveden od šećera kao što je natrijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, ili celuloza ili njen derivat kao što su metil celuloza, etil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, i škrobovi kao što je kukuruzni škrob. Tablete mogu takođe da sadrže takve standardne sastojke kao vezujuća i granulišuća sredstva kao što je polivinilpirolidon, sredstva za raspadanje (npr. unakrsno vezane polimere koji mogu da bubre kao što je unakrsno vezana karboksimetilceluloza), lubrikante (npr. stearate), konzervanse (npr., parabene), antioksidanse (npr. BHT), puferujuća sredstva (na primer, fosfatne ili citratne pufere), i efervescentna sredstva kao što su citratne/bikarbonatne smeše. Takvi inertni punioci su dobro poznati i nema potrebe da se ovde razmatraju detaljnije.

Formulacije kapsule mogu biti od tvrdog želatina ili mekanog želatina i mogu da sadrže aktivnu komponentu u čvrstom, polu-čvrstom ili tečnom obliku. Želatinozne kapsule mogu biti formirane od životinjskog želatina ili njegovih ekvivalenata sintetičkog ili biljnog porekla.

Čvrsti oblici doze (npr. tablete, kapsule, itd.) mogu biti obloženi ili neobloženi, ali tipično imaju omotač, na primer zaštitni film omotač (npr. vosak ili lak) ili omotač koji kontroliše oslobađanje. Omotač (npr. polimer tipa Eudragit™) može biti dizajniran tako da oslobađa aktivnu komponentu na željeno mesto unutar gastrointestinalnog trakta. Na taj način, omotač može biti izabran tako da se razlaže pod određenim uslovima pH unutar gastrointestinalnog trakta, na taj način selektivno oslobađajući jedinjenje u želudcu ili u ileumu ili duodenumu.

Umesto omotača, ili pored omotača, lek može biti u čvrstom matriksu koji sadrži sredstvo za kontrolu oslobađanja, na primer sredstvo za odlaganje oslobađanja koje može biti prilagođeno da selektivno oslobađa jedinjenje pod uslovima različite kiselosti ili alkalnosti u gastrointestinalnom traktu. Alternativno, matriksni materijal ili omotač za usporavanje oslobađanja može imati oblik erodirajućih polimera (npr. polimer anhidrida maleinske kiseline) koji se uglavnom kontinuirano erodiraju kako oblik doze prolazi kroz gastrointestinalni trakt. Kao sledeća alternativa, aktivno jedinjenje može biti formulisano u sistemu za primenu koji obezbeđuje osmotsku kontrolu oslobađanja jedinjenja. Osmotsko oslobađanje i druge formulacije sa odloženim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem mogu biti pripremljene u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike.

Kompozicije za topikalnu primenu obuhvataju masti, kreme, sprejeve, flastere, gelove, tečne kapi i umetke (na primer intraokularne umetke). Takve kompozicije mogu biti formulisane u skladu sa poznatim postupcima.

Kompozicije za parenteralnu primenu tipično su u obliku sterilnih vodenih ili uljanih rastvora ili finih suspenzija, ili mogu biti u obliku fino podeljenog sterilnog praška za pripremu sa sterilnom vodom za injekciju.

Primeri formulacija za rektalnu ili intra-vaginalnu primenu obuhvataju materične uloške i supozitorije koji mogu biti, na primer, formirani od oblikovanog gnjecavog ili voštanog materijala koji sadrži aktivno jedinjenje.

Kompozicije za primenu inhalacijom mogu biti u obliku kompozicija praška za inhalaciju ili tečnih ili praškastih sprejeva, i mogu se primenjivati u standardnom obliku primenom uređaja za inhalaciju praška ili uređaja za raspršivanje aerosola. Takvi uređaji su

dobro poznati. Za primenu inhalacijom, formulacije u prašku tipično sadrže aktivno jedinjenje zajedno sa inertnim čvrstim razblaživačem u prahu kao što je laktoza.

Jedinjenja prema pronalasku generalno će biti u obliku jedinične doze i, kao takva, tipično će sadržati dovoljno jedinjenja da bi se obczbedio željeni nivo biološke aktivnosti. Na primer, formulacija namenjena za oralnu primenu može da sadrži od 1 nanograma do 2 miligrama, na primer 0.1 miligrama do 2 grama aktivnog sastojka, obično od 10 miligrama do 1 grama, npr. 50 miligrama do 500 miligrama, ili 0.1 miligrama do 2 miligrama.

Aktivno jedinjenje će biti primenjeno na pacijenta kod koga postoji potreba za tim (na primer humani ili životinjski pacijent) u količini koja je dovoljna da se postigne željeni terapeutski efekat.

Inhibitorna aktivnost prema protein kinazi

Aktivnost jedinjenja prema pronalasku kao inhibitora protein kinaze A i protein kinaze B može se izmeriti primenom testova navedenih u primerima u daljem tekstu i nivo aktivnosti ispoljen od strane datog jedinjenja može biti defmisan prema IC50 vrednosti. Poželjna jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su jedinjenja koja imaju IC50 vrednost manju od 1 mM, poželjno manju od 0.1 mM, protiv protein kinaze B.

Terapeutske primene

Prevencija ili tečenje proliferativnih poremećaja

Jedinjenja formule (I) su inhibitori protein kinaze A i protein kinaze B. Kao takva, očekuje se da su korisna u obezbeđivanju sredstava za prevenciju rasta ili indukciju apoptoze neoplazija. Prema tome, predviđa se da će se jedinjenja dokazati kao korisna u lečenju ili prevenciji proliferativnih poremećaja kao što su kanceri. Naročito tumori sa delecijama ili inaktivacijom mutacija u PTEN ili gubitkom PTEN ekspresije ili preraspodele u (T-ćelijski limfocit) TCL-1 genu mogu biti naročito osetljivi na inhibitore PKB. Tumuri koji imaju druge abnormalitete koji dovode do ushodno regulisanog PKB puta prenosa signala takođe mogu biti posebno osetljivi na inhibitore PKB. Primeri takvih abnormaliteta obuhvataju, ali bez ograničenja na, prekomernu ekspresiju jedne ili više PI3K podjedinica, prekomernu ekspresiju jedne ili više PKB izoformi, ili mutacije u PI3K, PDK1 ili PKB koje dovode do povećanja u bazalnoj aktivnosti dotičnog enzima, ili ushodnu reagulaciju ili prekomernu ekspresiju ili mutacionu aktivaciju receptora za faktor rasta kao što je faktor rasta izabran iz sledećih

familija: receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR), receptor za faktor rasta fibroblasta (FGFR), receptor za faktor rasta poreklom iz trombocita (PDGFR), receptor za insulinu-sličan faktor rasta 1 (IGF-1R) i receptor za vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGFR).

Takođe je predviđeno da će jedinjenja prema pronalasku biti korisna u lečenju drugih stanja koja su rezultat poremećaja u proliferaciji ili preživljavanju kao što su virusne infekcije, i neurodegenerativne bolesti, na primer. PKB ima važnu ulogu u održavanju preživljavanja imunih ćelija u toku imunog odgovora i prema tome inhibitori PKB mogli bi biti naročito korisni kod imunih poremećaja uključujući autoimuna stanja.

Prema tome, inhibitori PKB bi mogli biti korisni u lečenju bolesti kod kojih postoji poremećaj proliferacije, apoptoze ili diferencijacije.

Inhibitori PKB mogu takođe biti korisni kod bolesti koje su rezultat insulinske rezistencije i nesetljivosti, i poremećaja skladištenja glukoze, energije i masti kao što su metabolička bolest i gojaznost.

Primeri kancera koji bi mogli biti inhibirani obuhvataju, ali bez ograničenja na, karcinom, na primer karcinom bešike, dojke, debelog creva (npr. kolorektalni karcinomi kao što je adenokarcinom debelog creva i adenom debelog creva), bubrega, epidermalni, jetre, pluća, na primer adenokarcinom, kancer malih ćelija pluća i karcinomi ne-malih ćelija pluća, jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa npr. karcinom egzokrinog pankreasa, želudca, grlića materice, endometrijuma, tireoidee, prostate ili kože, na primer karcinom skvamoznih ćelija; hematopoetski tumor limfoidne linije, na primer leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom dlakavih ćelija, ili Burkett-ov limfom; hematopoetski tumour mijeloidne linije, na primer akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom, ili promiklocitna leukemija; tiroidni folikularni kancer; tumour mezenhimalnog porekla, na primer fibrosarkom ili rabdomiosarkom; tumour centralnog ili peifernog nervnog sistema, na primer astrocitom, neuroblastom, gliom ili švanom; melanom; seminom; teratokarcinom; osteosarkom; kseroderma pigmentozum; keratoaktantom; tioridni folikularni kancer; ili Kaposi-ev sarkom.

Na taj način, u farmaceutskim kompozicijama, primene ili postupci ovog pronalaska za lečenje bolesti ili stanja koji sadrže abnormalni ćelijski rast, pri čemu je bolest ili stanje koje sadrži abnormalni ćelijski rast u jednoj varijanti kancer.

Naročite podgrupe kancera obuhvataju kancer dojke, kancer jajnika, kancer debelog creva, kancer prostate, kancer jednjaka, skvamozni kancer i karcinomi ne-malih ćelija pluća.

Dodatna podgrupa kancera obuhvata kancer dojke, kaner jajnika, kancer prostate, kancer endometrijuma i gliom.

Takođe je moguće da se neki inhibitori protein kinaze B mogu koristiti u kombinaciji sa drugim sredstvima protiv kancera. Na primer, može biti korisno kombinovati inhibitor koji indukuje apoptozu sa drugim sredstvom koje deluje preko različitog mehanizma za regulaciju ćelijskog rasta na taj način stvarajući dve od karakterističnih osobina ravoja kancera. Primeri takvih kombinacija navedene su u daljem tekstu.

Imuni poremećaji

Imuni poremećaji za koje mogu biti korisni inhbitori PKA i PKB obuhvataju, ali bez ograničenja na, autoimuna stanja i hronične inflamatorne bolesti, na primer sistemski lupus eritematozus, autoimuno posredovani glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijazu, inflamatornu bolest creva, i autoimuni dijabetes melitus, ekcem i reakcije hipersenzitivnosti, astmu, COPD, rinitis, i bolest gornjeg dela respiratornog trakta.

Druge terapeutske primene

PKB ima ulogu u apoptozi, proliferaciji, diferencijaciji i prema tome inhibitori PKB bi takođe mogli biti korisni u lečenju sledećih bolesti osim kancera i onih koje su povezane sa imunom disfunkcijom; virusnim infekcijama, na primer herpes virusom, poks virusom, Epstein-Barr virusom, Sindbis virusom, adenovirusom, HlV-om, HPV-om, HCV-om i HCMV-om; prevenciji razvoja SIDA-e kod osoba inficiranih HlV-om; kardiovaksularnih bolesti na primer srčane hipertrofije, restenoze, ateroskleroze; neurodegenerativih poremećaja, na primer Alzheimer-ove bolesti, demencije povezane sa SIDA-om, Parkinson-ove bolesti, amiotropne lateralne skleroze, retinitis pigmentoze, atrofije kičmene muskulature i degeneracije malog mozga; glomerulonefritisa; mijelodisplastičnih sindroma, infarkta miokarda povezanog sa ishemičnim povredama, sloga i reperfuzione povrede, degenerativnih bolesti muskuloskeletnog sistema, na primer, osteoporoze i artritisa, rinosinuzitisa osetljivog na aspirin, cistične fibroze, multiple skleroze, bolesti bubrega.

Postupci za lečenie

Predviđeno je da će jedinjenja formule (I) biti korisna u prevenciji ili lečenju niza bolesti ili stanja posredovanoh preko protein kinaze A i/ili protein kinaze B. Primeri takvih bolesti i stanja navedeni su u prethodnom tekstu.

Jedinjenja formule (I) se generalno primenjuju na subjekta kod koga postoji potreba za takvom primenom, na primer humanog ili životinjskog pacijenta, poželjno čoveka.

Jedinjenja će se tipično primenjivati u količinama koje su terapeutski ili profilaktički korisne i koje su generalno netoksične. Međutim, u određenim situacijama (na primer u slučaju bolesti opasnih po život), koristi od primene jedinjenja formule (I) mogu da prevaziđu nedostatke svih toksičnih efekata ili sporednih efekata, u kom slučaju može se smatrati poželjnim primena jedinjenja u količinama koje su povezane sa stepenom toksičnosti.

Jedinjenja se mogu primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda da bi se održali korisni terapeutski efekti ili se mogu primenjivati samo tokom kratkog perioda. Alternativno, ona se mogu primenjivati na pulsirajući način.

Tipična dnevna doza jedinjenja može biti u opsegu od 100 pikograma do 100 miligrama po kilogramu telesne težine, tipično 10 nanograma do 10 miligramsa po kilogramu telesne težine, tipičnije 1 mikrogram do 10 miligrama, iako se mogu primenjivati više ili niže doze tamo gde je to potrebno. Konačno, primenjena količina jedinjenja biće proporcionalna sa prirodom bolesti ili fiziološkog stanja koje se leci i biće određena od strane lekara.

Jedinjenja formule (I) mogu se primenjivati kao jedino terapeutsko sredstvo ili se mogu primenjivati u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više drugih jedinjenja za lečenje određene bolesti, na primer neoplastične bolesti kao što je kancer kao što je definisano u prethodnom tekstu. Primeri drugih terapeutskih sredstava ili tretmana koji se mogu primenjivati zajedno (bilo istovremeno ili u različitim vremenskim intervalima) sa jedinjenjima formule (I) obuhvataju, ali bez ograničenja na:

* Inhibitore topoizomeraze I

* Antimetabolite

* Sredstva koja ciljno deluju na tubulin

* DNK vezujuće sredstvo i inhibitore topoizomeraze II

* Alkilujuća sredstva

* Monoklonalna antitela

* Anti-hormone

* Inhibitore prenosa signala

* Inhibitore proteazoma

* DNK metil transferaze

* Citokine i retinoide

* Radioterapiju.

Za slučaj da se inhibitori protein kinaze A ili inhibitori protein kinaze B kombinuju sa drugim terapijama, dva ili više tretmana mogu biti data u pojedinačno promenjivim režimima doziranja i preko različitih načina primene.

U slučaju gde se jedinjenje formule (I) primenjuje u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više terapeutskih sredstava, jedinjenja se mogu primenjivati istovremeno ili uzastopno. Kada se primenjuju uzastopno, ona se mogu primenjivati u vremenski bliskim intervalima (na primer tokom perioda od 5-10 minuta) ili u dužim intervalima (na primer sa razmakom od 1, 2, 3, 4 ili više časova, ili čak razmaknuti dužim periodima gde je potrebno), pri čemu je tačan režim doziranja proporcionalan sa osobinama terapeutskog sredstva (sredstava).

Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu primenjivati zajedno sa ne-hemoterapeutskim tretmanima kao što su radioterapija, fotodinamička terapija, genska terapija; operacija i kontrolisana ishrana,

Za primenu u kombinovanoj terapiji sa drugim hemoterapeutskim sredstvom, jedinjenje formule (I) i jedno, dva, tri, četiri ili više drugih terapeutskih sredstava mogu biti, na primer, formulisani zajedno u obliku doze koji sadrži dva, tri, četiri ili više terapeutskih sredstava. Alternativno, pojedinačna terapeutska sredstva mogu biti formulisana odvojeno i predstavljena zajedno u obliku kompleta, izborno sa uputstvima za njihovu primenu.

Stručnjak iz date oblasti tehnike zahvaljujući svom opštem znanju znao bi režime doziranja i kombinovane terapije za primenu.

Postupci za dijagnozu

Pre primene jedinjenja formule (I), pacijent može biti posmatran da bi se odredilo da li je bolest ili stanje od koga pacijent pati ili može da pati, ono koje bi bilo podložno tretmanu sa jedinjenjem koje ima aktivnost protiv protein kinaze A i/ili protein kinaze B.

Na primer, biološki uzorak uzet od pacijenta može biti analiziran da bi se odredilo da li je stanje ili bolest, kao što je kancer, od koje pacijent pati ili može da pati, ono koje karakteriše genetička abnormalnost ili abnormalna ekspresija proteina koja dovodi do ushodne reagulacije PKA i/ili PKB ili do senzitizacije puta do normalne aktivnosti PKA i/ili PKB, ili do ushodne reagulacije komponente prenosa signala ushodno od PKA i/ili PKB kao što je to, u slučaju PKB, P13K, GF receptora i PDK 1 & 2.

Alternativno, biološki uzorak uzet od pacijenta može biti analiziran za gubitak negativnog regulatora ili supresora PKB puta kao što je PTEN. U predstavljenom kontekstu, termin "gubitak" obuhvata deleciju gena koji kodira regulator ili supresor, odsecanje gena (na

primer mutacijom), odsecanje transkribovanog proizvoda gena, ili inaktivaciju transkribovanog proizvoda (npr. preko tačkaste mutacije) ili inhibicija proizvodom drugog gena.

Termin ushodna reagulacija obuhvata povećanu ekspresiju ili prekomernu ekspresiju, uključujući amplifikaciju gena (tj. višestruke kopije gena) i povećanu ekspresiju putem transkripcionog efekta, i hiperaktivnosti i aktivacije, uključujući aktivaciju preko mutacija. Na taj način, pacijent može biti podvrgnut dijagnostičkom testu za detekciju markera karakterističnog za ushodnu reagulaciju PKA i/ili PKB. Termin dijagnoza obuhvata skrining. Marker obuhvata genetičke markere uključujući, na primer, merenje DNK sastava da bi identifikovale mutacije PKA i/ili PKB. Termin marker takođe obuhvata markere koji su karakteristični za ushodnu regulaciju PKA i/ili PKB, uključujući aktivnost enzima, nivoe enzima, stanje enzima (npr. fosforilisan ili ne) i nivoe iRNK prethodno navedenih proteina.

Prethodno navedeni dijagnostički testovi i skrininzi tipično se izvode na biološkom uzorku koji je izabran iz grupe koju čine uzorci biopsije tumora, uzorci krvi (izolacija i obogaćenje skinutih ćelija tumora), biopsije stolice, sputuma, analiza hromozoma, pleuralne tečnosti, peritonealne tečnosti ili urina.

Identifikacija osobe koja nosi mutaciju u PKA i/ili PKB ili prerapodelu TCL-1 ili gubitak PTEN ekspresije može da znači da će pacijent biti naročito pogodan za tretman sa inhibitorom PKA i/ili PKB. Tumori mogu poželjno biti ispitivani na prisustvo varijante PKA i/ili PKB pre tretmana. Postupak skrininga tipično će obuhvatati direktno sekvenciranje, analizu oligonukleotidnog mikroniza ili antitelo specifično za mutanta.

Postupci za identifikaciju i analizu mutacija i ushodnu regulaciju proteina poznati su stručnjacima iz date oblasti tehnike. Postupci skrininga mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na, standardne postupke kao što je reakcija reverzne-transkriptaze - lančana reakcija polimeraze (RT-PCR) ili in-situ hibridizacija.

U skriningu pomoću RT-PCR, nivo iRNK u tumoru procenjuje se stvaranjem cDNK kopije iRNK nakon čega sledi amplifikacija cDNK putem PCR-a.

Postupci za PCR amplifikaciju, izbor prajmera, i uslovi za amplifikaciju, poznati su stručnjacima iz date oblasti tehnike. Manipulacije nukleinskim kiselinama i PCR izvode se standardnim postupcima, kao što je na primer opisano u Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biologv, 2004, John Wiley & Sons Inc., ili Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Reakcije i manipulacije koje obuhvataju nukleinsko kiselinske tehnike takođe su opisane u Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratorv Manual, Cold Spring Harbor

Laboratory Press. Alternativno, može se koristiti komercijalno dostupan komplet za RT-PCR (na primer Roche Molecular Biochemicals), ili metodologija kao što je navedena u US patentima 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864 i 6,218,529 i obuhvaćena je ovde.

Primer tehnike in-situ hibridizacije za procenu ekspresije iRNK bio bi fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) (videti Angerer, 1987 Meth. Enzvmol., 152: 649).

Generalno, in situ hibridizacija sadrži sledeće glavne korake: (1) fiksiranje tkiva koje će se analizirati; (2) prehibridizacioni tretman uzorka da bi se povećala pristupačnost ciljne nukleinske kiseline, i da bi se smanjilo nespecifično vezivanje; (3) hibridizacija smeše nukleinskih kiselina do nukleinske kiseline u biološkoj strukturi ili tkivu; (4) post-hibridzaciona ispiranja da bi se uklonili fragmenti nukleinskih kiselina koji se nisu vezali tokom hibridizacije, i (5) detekcija hibridizovanih fragmenata nukleinske kiseline. Probe korišćene u ovakvim primenama tipično su obeležene, na primer, radioaktivnim izotopima ili fluorescentnim reporterima. Poželjne probe su dovoljno duge, na primer, od oko 50, 100 ili 200 nukleotida do oko 1000 ili više nukleotida, da bi se omogućila specifična hibridizacija sa ciljnom nukleinskom kiselinom (nukleinskim kiselinama) pod odgovarajućim uslovima. Standardni postupci za izvođenje FISH opisani su u Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Ine i Fluorescence In Situ Hvbridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Alternativno, proteinski proizvodi eksprimirani iz iRNK-a mogu biti analizirani imunohistohemijom uzoraka tumora, imunotestom čvrste faze sa mikrotitarskim pločama, Western blotting-om, 2-dimenzionalnom SDS-poliakrilamidnom gel elektroforezom, ELISA-om, protočnom citometrijom i drugim postupcima koji su poznati u tehnici za detekciju specifičnih proteina. Postupci za detekciju bi obuhvatali primenu antitela specifičnih za mesto. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno bi sve takve dobro poznate tehnike za detekciju ushodne regulacije PKB, ili detekciju varijanti PKB bile primenljive u predstavljenom slučaju.

Prema tome, sve ove trehnike bi se takođe mogle koristiti za identifikaciju tumora naročito pogodnih za tretman sa inhibitorima PKA i/ili PKB.

Na primer, kao što je navedeno u prethodnom tekstu, nađeno je da je PKB beta ushodno regulisan kod 10 - 40% kancera jajnika i pankreasa (Bellacosa et al 1995, Int. J. Cancer 64,280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641; Yuan et al 2000, Oncogene 19,

2324 - 2330). Prema tome, predviđeno je da se inhibitori PKB, i naročito inhibitori PKB beta, mogu koristiti za lečenje kancera jajnika i pankreasa.

PKB alfa je amplifikovan kod humanog kancera želudca, prostate i dojke (Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001, Am. J. Pathol. 159, 431 -437). Prema tome, predviđeno je da se inhibitori PKB, i naročito inhibitori PKB alfa, mogu koristiti za lečenje humanog kancera želudca, prostate i dojke.

Povećana aktivnost PKB gama zabeležena je u ćelijskim linijama dojke i prostate koje su nezavisne od steroida (Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532). Prema tome, predviđeno je da se inhibitori PKB, i naročito inhibitori PKB gama, mogu koristiti za leženje kancera dojke i prostate nezavisnog od steroida.

EKSPERIMENTALNI DEO

Pronalazak će sada biti ilustrovan, ali ne i ograničen; pozivanjem na specifične varijante opisane u sledećim postupcima i primerima.

Početni materijali za svaki od postupaka opisanih u daljem tekstu komercijalno su dostupni, osim ukoliko nije naznačeno drugačije.

U primerima, pripremljena jedinjenja su okarakterisana tečnom hromatografijom, masenom spektroskopijom i *H nuklearnom magnetnom rezonantnom spektroskopijom primenom sistema i radnih uslova navedenih u daljem tekstu.

Spektri protonske magnetne rezonance (*H NMR) beleženi su na Bruker AV400 instrumentu koji radi na 400.13MHz, u Me-^-OD na 27°C, osim ukoliko nije naznačeno drugačije i zabeleženi su na sledeći način: hemijsko pomeranje 67ppm (broj protona, raznovrsnost gde s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet, br=široko). Rezidualni protonski rastvarač MeOH (8h = 3.31 ppm) korišćen je kao interni standard.

Za masene spektre, gde je prisutan hlor, masa navedena za jedinjenje je za 35C1.

U svakom od primera, gde su jedinjenja izolovana ili formirana kao slobodna baza, ona mogu biti prevedena u oblik soli kao što je so sirćetne kiseline ili hlorovodonične kiseline. Obrnuto, gde su jedinjenja izolovana ili formirana kao so, so može biti prevedena u odgovarajuću slobodnu bazu pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike, i zatim izborno prevedena u drugu so.

Korišćen je određeni broj sistema tečne hromatografije i oni su opisani u daljem tekstu.

Platform sistem

HPLC sistem: Waters 2795

Maseni spektrometrijski detektor: Micromass Platform LC

PDA detektor: Waters 2996 PDA

Kiseli analitički uslovi 1:

Eluent A: H2O (0.1% mravlja kiselina)

Eluent B: CH3CN (0.1% mravlja kiselina)

Gradijent: 5-95% eluent B tokom 3.5 minuta

Protok: 1.5 ml/min

Kolona: Phenomenex Svnergi 4mMax-RP 80A, 50x4.6mm

Kiseli analitički uslovi 2:

Eluent A: H2O (0.1% mravlja kiselina)

Eluent B: CH3CN (0.1% mravlja kiselina)

Gradijent: 5-95% eluent B tokom 3.5 minuta

Protok: 0.8 ml/min

Kolona: Phenomenex Svnergi 4mMax-RP 80A, 50x2.Omm

Kiseli analitički uslovi 3:

Eluent A: H2O (0.1 % mravlja kiselina)

Eluent B: CH3CN (0.1% mravlja kiselina)

Gradijent: 5-95% eluent B tokom 15 minuta

Protok: 0.4 ml/min

Kolona: Phenomenex Svnergi 4mMax-RP 80A, 50x2.Omm

Bazni analitički uslovi 1:

Eluent A: H2O (10 mM NH4HCO3 pufer podešen do pH=9.5 sa NH4OH)

Eluent B: CH3CN

Gradijent: 05-95% eluent B tokom 3.5 minuta

Protok: 1.5 ml/min

Kolona: Waters XTerra MS Cl8 5mm 4.6x50mm

Bazni analitički uslovi 2:

Eluent A: H2O (10 mM NH4HCO3 pufer podešen do pH=9.5 sa NH4OH)

EluentB:CH3CN

Gradijent: 05-95% eluent B tokom 3.5 minuta

Protok: 0.8 ml/min

Kolona: Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5mm, 50x2.1 mm

Bazni analitički uslovi 3:

Eluent A: H2O (10 mM NH4HCO3 pufer podešen do pH=9.5 sa NH4OH)

Eluent B:CH3CN.

Gradijent: 05-95% eluent B tokom 3.5 minuta

Protok: 0.8 ml/min

Kolona: Phenomenex Luna Cl8(2) 5mm, 50x2.Omm

Bazni analitički uslovi 4;

Eluent A: H2O (10 mM NHCO3 pufer podešen do pH=9.2 sa NH4OH)

Eluent B: CH3CN

Gradijent: 05-95% eluent B tokom 15 minuta

Protok: 0.8 ml/min

Kolona: Phenomenex Luna Cl8(2) 5mm, 150x2.Omm

Polarni analitički uslovi:

Eluent A: H2O (0.1% mravlja kiselina)

Eluent B: CH3CN (0.1% mravlja kiselina)

Gradijent: 00-50% eluent B tokom 3 minuta

Protok: 1.5 ml/min

Kolona: Phenomenex Svnergi 4m Hydro 80A, 50x4.6mm

MS uslovi:

Kapilarni napon: 3.5 kV ili 3.6 kV

Naponi na konusu: 30 V

Temperatura izvora: 120 °C

Opseg skeniranja: 165-700 amu

Režim jonizacije: elektrosprej negativan, pozitivan ili pozitivan & negativan

FractionLynx sistem

Sistem: Waters FractionLynx (dvostruki analitički/prep.)

HPLC pumpa: Waters 2525

Injektor-Autosempler: Waters 2767

Maseni spektrometrijski detektor: Waters-Micromass ZQ

PDA detektor: Waters 2996 PDA

Kiseli analitički ušlo vi:

Eluent A: H2O (0.1 % mravlja kiselina)

Eluent B: CH3CN (0.1% mravlja kiselina)

Gradijent: 5-95% eluent B tokom 5 minuta

Protok: 2.0 ml/min

Kolona: Phenomenex Svnergi 4mMax-RP 80A, 50x4.6mm

Polarni analitički uslovi:

Eluent A: H2O (0.1% mravlja kiselina)

Eluent B: CH3CN (0.1% mravlja kiselina)

Gradijent: 00-50% eluent B tokom 5 minuta

Protok: 2.0 ml/min

Kolona: Phenomenex Svnergi 4mMax-RP 80A, 50x4.6mm

MS parametri za kisele i polarne analitičke uslove:

Kapilarni napon: 3.5 kV

Naponi na konusu: 25 V

Temperatura izvora: 120 °C

Opseg skeniranja: 125-800 amu

Režim jonizacije: elektrosprej pozitvna ili elektrosprej pozitivna & negativna

Hiralni analitički uslovi: Eluent: MeOH + 0.1 % NH4/TFA Protok: 1.2 ml/min Ukupno vreme: 16.00 min Inj. zapremina: lOmL Koncentracija uzorka.: 2 mg/ml

Kolona: Astec, Chirobiotic V; 250x4.6mm Maseni spektrometar je isključen.

Agilent sistem

HPLC sistem: Agilent 1100 serija Maseni spektrometrijski detektor: Agilent LC/MSD VL Detektor višestrukih talasnih dužina: Agilent 1100 seriesMWD Softver: HP Chemstation

Hiralni analitički ušlo vi:

Eluent: MeOH+0.2%NH4/AcOH na sobnoj temperaturi

Protok: 2.0 ml/min

Ukupno vreme: 8.5 min

Inj. zapremina: 20 uL

Koncentracija uzorka: 2 mg/ml

Kolona: Astec, Chirobiotic V; 250x4.6 mm

Hiralni preparativni uslovi 1:

Eluent: MeOH+ 0.1% NH4/TFA na sobnoj temperaturi

Protok: 6.0 ml/min

Ukupno vreme: 10 min

Inj. zapremina: 100 uL

Koncentracija uzorka: 20 mg/ml

Kolona: Astec, Chirobiotic V; 250x10 mm

Hiralni preparativni uslovi 2:

Eluent: MeOH + 0.2% NH4/AeOH na sobnoj temperaturi

Protok: 20.0 ml/min

Ukupno vreme: 19 min

Inj. zapremina: 950 uL

Koncentracija uzorka: 25 mg/ml

Kolona: Astec, Chirobiotic V2; 250x21.2 mm

MS ušlo vi (samo analitički postupak):

Kapilarni napon: 3000 V

Fragmentor: 150

Dobitak: 1.00

Gas za sušenje: 12.0 L/min

T gasa za sušenje: 350°C

Pritisak nebulizera: 35 (psig)

Opseg skeniranja: 125-800 amu

Režim jonizacije: elektrosprej pozitivan

U primerima u daljem tekstu, korišćen je sledeći ključ za identifikaciju korišćenih LCMS uslova:

PS-A Platform Svstem - kiseli analitički uslovi 1

PS-A2 Platform Svstem - kiseli analitički uslovi 2

PS-A3 Platform Svstem - kiseli analitički uslovi 3

PS-B Platform Svstem -bazni analitički uslovi 1

PS-B2 Platform Svstem -bazni analitički uslovi 2

PS-B3 Platform Svstem -bazni analitički uslovi 3

PS-B4 Platform Svstem -bazni analitički uslovi 4

PS-P Platform Svstem - polarni analitički uslovi

FL-A FractionLynx Svstem - kiseli analitički uslovi

FL-P FractionLynx Svstem - polarni analitički uslovi

FL-C FractionLynx Svstem - hiralni analitički uslovi

AG-CA Agilent Svstem - hiralni analitički uslovi

AG-CP1 Agilent Svstem - hiralni preparativni uslovi 1

AG-CP2 Agilent Svstem - hiralni preparativni uslovi 2

PRIMER 1 2-Fenil-2-[4-flH-pirazol-4-in-fenill-etilamin

U suspenziju 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida (134 mg, 0.5 mmol, 1.0 ekviv.) (Array PPA-Q02-l) u toluenu (0.8 ml) dodat je bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (0) (3 mg, 1 mol%) (Strem) i smeša je pročišćena azotom. Dodata je suspenzija 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola (107 mg, 0.55 mmol, 1.1 ekviv.) (Aldrich 52,505-7) u etanolu (0.8 ml), a zatim kalijum karbonat (415 mg, 3.0 mmol, 6 ekviv.) u vodi (2.5 ml). Smeša je pročišćena azotom i hermetički zatvorena. Reakciona smeša je zagrevana u CEM Explorer™ mikrotalasnoj do 135°C u trajanju od 15 minuta primenom napajanja od 50 vati. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je podeljen između etil acetata i 2N NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiCh), eluiranjem sa smešom dihlorometana (90 ml): metanola (18 ml): sirćetne kiseline (3 ml): H2O (2 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 14 mg (9%); LCMS (PS-A) R, 1.79 min; mlz [M+H]+ 264.

PRIMER 2

3-Fenil-2-[3-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-propionitril 2A. 2-(3-Bromo-fenil)-3-fenil-propionitril

Rastvor 40% KOH (2.83 g u 5.0 ml H2O) u etanolu (13 ml) dodat je u rastvor benzaldehida (2.85 ml, 28.05 mmol) i 3-bromofenilacetonitrila (5 g, 25.50 mmol) u etanolu (9 ml). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i talog je sakupljen usisom filtracijom i ispran hladnim etanolom (6.68 g, 92%). Sirovi proizvod (3.45 g, 12.14

mmol) zatim je rastvoren u etanolu (35 ml) i zagrevan do 65 °C. Natrijum borohidrid (459 mg, 12.14 mmol) je dodat u delovima i reakciona smeša je održavana na ovoj temperaturi još 2 časa. Posle hlađenja, dodata je voda (10 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između vode (100 ml) i etil acetata (100 ml). Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod (1.80 g, 52%), koji je korišćen bez prečišćavanja.

2B. 3-Fenil-2-r3-(lH-pirazol-4-il)-feniH-promonitril

2-(3-Bromo-fenil)-3-fenil-propionitril reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (LC/MS: (PS-A) Rt 2.98 [M+M]+ 274).

PRIMER 3 2-r4-(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-fenil1-2-fenil-etilamin

Praćenjem postupka iz Primera 1, ali primenom 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola (Boron Molecular D03-BM152) umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola dobijeno je jedinjenje iz naslova. (LC/MS: (PS-A)Rt1.79[M+H]+292.

PRIMER 4 2-(4-hloro-fenin-2-[4-(lH-pirazol-4-in-fenil]-etilamin

Praćenjem postupka iz Primera 1, ali primenom 2,2-bis-(4-hloro-fenil)-etilamina umesto 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida* dobij eno je jedinjenje iz naslova. (LC/MS: (PS-A) Rt 1.99 [M+H]+ 298).

*Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u J. Amer. Chem. Soc, 1983, 105, 3183-3188.

PRIMER 5

2-r3-(3,5-Dimetil-lH-pirazol-4-il)-fenill-l-fenil-etilamin 5A. 2-(3-Bromo-fenil)-l-fenil-etilamin

Benzonitril (500 mg, 4.849 mmol) je dodavati ukapavanjem u rastvor 3-bromobenzilmagnezijum bromida (0.275 M rastvor u dietil etru, 21.1 ml, 5.818 mmol) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa tokom perioda od 2 časa, zatim je ostavljena da se hladi. Zatim je pažljivo dodat litijum aluminijum hidrid (1.0 M u THF, 4.85 ml, 4.849 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva na refluksu još 16 časova. Posle hlađenja, reakcija je pažljivo ugašena i ukapavanjem je dodavana voda (5 ml) i zatim podeljena između vode (20 ml) i etil acetata (100 ml). Organski sloj je odvojen, sušen (MgSCO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje jonsko-izmenjivačkom hromatografijom dalo je željeno jedinjenje (420 mg, 31%).

5B.2-[3-(3.5-Dimetil-lH-pirazol-4-in-fenil]-l-fenil-etilamin

Proizvod ili 5B reagovao je sa 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (LC/MS: (PS-B) Rt 2.54 [M+H]+ 292).

PRIMER 6

3-Fenil-2-[3-( 1 H-pirazol-4-il)-fenill-propilamin

U rastvor proizvoda iz Primera 2 (70 mg, 0.256 mmol, 1.0 ekviv.) u etanolu (25 ml) dodat je koncentrovani amonijak (0.5 ml) i Raney nikl (približno 0.5 ml vodene suspenzije) i reakciona smeša je podvrgnuta atmosferi vodonika tokom 17 časova. Smeša je filtrirana kroz celit i ishodna tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je prečišćeno pomoću preparativne tečne hromatografije. (LC/MS: (PS-A) Rt 1.89 [M+H]+278.

PRIMER 7

3-Fenil-2-["4-(lH-pirazol-4-in-fenil]-propilamin 7A. 2-(4-Bromo-fenil*)-3-fenil-propionitril

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 2A, ali zamenom 4-bromofenilacetonitrila za 3-bromofenilacetonitril, dobijeno je jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

7B. 3-Fenil-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propiomtril

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 1, ali zamenom 2-(4-Bromo-fenil)-3-fenil-propionitrila za 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin, dobijeno je jedinjenje iz naslova.

7C. 3-Fenil-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-feniH-propilamin

Nitrilni proizvod iz Primera 7B redukovan je uz primenu uslova koji su opisani u Primeru 6 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. (LC/MS: (PS-B) Rt 3.03 [M+H]+ 278.

PRIMER 8

{3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1propil}-metil-amin 8A. Etil estar 3-(4-bromo-fenil)-2-ciiano-akrilne kiseline (J. Med. Chem., 1983, 26, 935-947)

4-Bromobenzaldehidu (3 g, 16.21 mmol) i etil cijanoacetatu (1.9 ml, 17.84 mmol) u toluenu dodat je piperidin (27 ml) i reakciona smeša je refluksovana 1 čas sa Dean-Stark

separatorom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa vrelim etil acetatom, filtriran da bi se proizveo željeni proizvod kao žuta čvrsta supstanca (4.03 g, 89% prinos). LC/MS: (PS-A2) Rt 3.44.

8B. Etil estar 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-2-ciiano-propionske kiseline

Rastvor etil estra 3-(4-bromo-fenil)-2-cijano-akrilne kiseline (1.5 g, 5.36 mmol) u suvom toluenu (12 ml) dodavan je ukapavanjem u 4-hlorofenilmagnezijum bromid (0.5 M rastvor u tetrahidrofiiranu, 6.96 ml, 6.96 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je zagrevana do 85°C u trajanju od 3 časa, sipana na led, zakišeljena do 1N HC1 i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSCU), filtriran i koncentrovan, sirovi proizvod je prečišćen preko „flash" hromatografije na silika gelu eluiranjem sa petroletrom do etil acetata/petroletra (5:95) da bi se dobio željeni proizvod (1.91 g, 91% prinos). LC/MS: (PS-A2)Rt 3.78 [M+H]-391.93.

8C. 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propionska kiselina

Smeša etil estra 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-2-cijano-propionske kiseline (1.91, 4.87 mmol), sirćetne kiseline (10 ml), koncentrovane sumporne kiseline (5 ml) i vode (5 ml) refluksovana je 2 časa. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan, sirovi proizvod je prečišćen preko „flash" hromatografije na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (1:1) da bi se dobio željeni proizvod (0.82 g, 50% prinos). LC/MS: (PS-A2) R, 3.39 [M+H]- 338.86.

8P. 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-N-metil-propionamid

Smeša 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propionske kiseline (0.25 g, 0.74 mmol) i 1 -hidroksibenzotriazola (0.12 g, 0.88 mmol) u dihlorometanu (3 ml) mešana je 15 minuta pre dodavanja metilamina (40% rastvor u vodi, 0.11 ml, 1.47 mmol) i l-(3-dimetilaminopropil)-etilkarbodiimid hidrohlorida (0.17 g, 0.88 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 časova, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata i 1N HC1. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenim natrijum bikarbonatom, fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]+ 353.95.

8E. [3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-feniD-propil]-metil-amin

Pod atmosferom azota, sirovi 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-N-metil-propionamid hlađenje do 0°C, dodati su litijum aluminijum hidrid (0.075 g, 1.97 mmol) i dietil etar (3 ml). Uz hlađenje, aluminijum hlorid (0.23 g, 1.69 mmol) je rastvoren u dietil etru (2 ml) i dodat. Reakciona smeša je mešana 16 časova, ugašena dodavanjem vode, bazifikovana (2N NaOH) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSC>4), filtriran i koncentrovan, sirovi proizvod je prečišćen preko hromatografije na koloni Phenomenex_Strata SCX eluiranjem sa metanolom i zatim sa 2N amonijakom u metanolu, da bi se dobio željeni proizvod (0.254 g, 62% prinos za dva koraka 1D i 1E ukupno). LC/MS: (PS-B3) R, 3.20 [M+Hf 339.85.

8F. {3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-in-fenill-propill-metil-amin

[3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propil]-metil-amin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) R, 2.63 [M+H]+ 326.00. 1H NMR (Me-d3-OD) 5 2.37-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.91 (2H, t), 4.05 (IH, t), 7.25-7.34 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, s), 8.51 (IH, br s - zbog mravlje kiseline).

PRIMER 9

{3-(3,4-Difluoro-fenin-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1propi}-metil-amin 9A. 3-(4-Bromo-fenil)-3-(3,4-difluoro-fenil)-N-metil-propionamid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8A do Primera 8C, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 3,4-difluorofenilmagnezijum bromid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 3.12 [M+H]+ 355.84.

9B.3-(3,4-Difluoro-fenil)-N-metil-3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenin-propionamid

3-(4-Bromo-fenil)-3-(3,4-difluoro-fenil)-N-metil-propionamid reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.55 [M+H]+ 341.93.

9C. (3-(3,4-Difluoro-fenil)-3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-propil)-metil-amin

Litijum aluminijum hidrid dodat je u suspenziju 3-(3,4-Difluoro-fenil)-N-metil-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propionamida u dietil etru, a zatim i rastvor aluminijum hlorida u dietil etru na 0°C, pod atmosferom azota. Dodat je toluen i reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja reakcija je ugašena uz dodavanje vode, bazifikovana (2N NaOH) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo željeno jedinjenje. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.15 [M+H]+ 328.06. 'H NMR (Me-^-OD) 5 2.19-2.29 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (2H, t), 4.00 (IH, t), 7.06-7.24 (3H, m), 7.27 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.92 (2H, s).

PRIMER 10 (3-(3-hloro-fenil)-3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-propil}-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 3-hlorofenilmagnezijum bromid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) R, 2.67 [M+H]+ 326.00. !H NMR (Me-d3-OD) δ 2.43-2.50 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.94 (2H, m), 4.13 (IH, t), 7.24 (IH, m), 7.27-7.36 (3H, m), 7.41 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.50 (2H, s).

PRIMER 11 3-(4-hloro-fenil)-3-r4-(lH-pirazol-4-in-fenil1-propionamid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 9A i 9B, ali zamenom 3,4-difluorofenilmagnezijum bromida za 4-hlorofenilmagnezijum bromid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 2.54 [M+H]+ 326. [H NMR (Me-d3-OD) δ 2.95 (2H, d), 4.53 (IH, t), 7.27 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s).

PRIMER 12

3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin 12A. 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenilVpropionamid

Rastvor 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propionske kiseline* (0.25 g, 0.74 mmol) i lj'-karbonildiimidazola (0.24 g, 1.47 mmol) u dihlorometanu mešan je 45 minuta pre dodavanja amonijaka (2M rastvor u metanolu, 3.68 ml, 7.36 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 časa, rastvarao je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen preko „flash" hromatografije na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (1:4) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.091 g, 36% prinos). LC/MS: (PS-A2) Rt 3.08 [M+H]+ 339.93.

*Ovaj početni materijal se može napraviti pomoću postupka opisanog u Primeru 8A do8C.

12B. 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8E, ali zamenom 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propionamida za 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-hlorofenil)-N-metil-propionamid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) Rt 3.88 [M+H]+ 359.87.

12C. 3-(4-hloro-fenilV3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-propilamin

3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propilamin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) R, 2.54 [M+H]+ 312.04. !H NMR (Me-d3-OD) 5 2.39 (2H. m), 2.84 (2H, t), 4.06 (IH, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.91 (2H, s).

PRIMER 13

3-(3,4-Dihloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-propilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 12, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 3,4-dihlorofenilmagnezijum bromid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 2.17 [M+H]+ 345.95. *H NMR (Me-cf3-OD) 5 2.39 (2H, m), 2.84 (2H, t), 4.07 (IH, t), 7.24-7.31 (4H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.93 (2H, s).

PRIMER 14

4-(4-hloro-fenil)-4-r4-( 1 H-pirazol-4-in-fenil]-piperidin

14A. 4-(4-Bromo-fenilV4-(4-hloro-fenilVpiperidin

Suspenzija 4-(4-Bromo-fenil)-piperidin-4-ola (4.02 g, 15.7 mmol) u hlorobenzenu (30 ml) ukapavanjem je dodavana u suspenziju aluminijum hlorida (7.32 g, 54.9 mmol) u hlorobenzenu (10 ml) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C 2 časa, ugašena dodavanjem leda, zatim je dodat metil t-butil etar. Posle mešanja od 1 časa, talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom, metil t-butil etrom i vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.59 g, 92% prinos). LC/MS: (PS-B3) R, 3.57 [M+H]+ 350, 352.

14B. 4-(4-hloro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin

4-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hloro-fenil)-piperidin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A3) R, 7.22 [M+H]+ 338.08. 'H NMR (Me-d3-OD) 5 2.64-2.74 (4H, m), 3.22-3.25 (4H, m), 7.33-7.45 (6H, m), 7.65 (2H, d), 8.37 (2H, s).

PRIMER 15 4-(4-Metoksi-fenil)-4-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenin-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 14, ali zamenom hlorobenzena za anizol, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.42 [M+H]+ 334.00. !H NMR (Me-d3-OD) 8 2.69 (4H, m), 3.23 (4H, m), 3.76 (3H, s), 6.90 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.53 (2H, s).

PRIMER 16

4-(4-hloro-fenilV 1 -metil-4-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin

16A. Etil estar 4-(4-Bromo-fenilV4-(4-hloro-fenin-piperidin-l-karbonske kiseline

U mešanu suspenziju 4-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hloro-fenil)-piperidina* (0.28 g, 0.80 mmol) u dihlorometanu (10 ml), dodati su trietilamin (0.45 ml, 3.2 mmol) i etil hloroformiat (0.085 ml, 0.88 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 časa, razblažena sa etil acetatom i isprana sa 1N HCl, zasićenim natrijum bikarbonatom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.29 g, 94% prinos). LCMS: (PS-A2), R, 4.02 [M+H]+ 422, 424.

*Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 14A

16B. 4-(4-Bromo-feniD-4-(4-hloro-fenil)-1 -metil-piperidin

Pod atmosferom azota etil estar 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-hloro-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline (0.28 g, 0.66 mmol) i litijum aluminijum hidrid (0.051 g) suspendovani su u tetrahidrofuranu (5 ml) i mešani 2 časa. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode, rastvarao je uklonjen pod sniženim pritiskom, ostatak je podeljen između etil acetata i 2N NaOH. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod (0.241 g, 99% prinos). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.78 [M+H]+ 363.95, 365.73.

16C. 4-(4-hloro-fenilVl-metil-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-piperidin

4-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hloro-fenil)-l-metil-piperidin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt, 2.90 [M+H]+ 352. *H NMR (Me-d3-OD) 6 2.41-2.53 (2H, m), 2.82 (3H, d), 2.97-3.12 (4H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 7.28 (2H, s), 7.34 (IH, m), 7.42 (IH, d), 7.49 (IH, d), 7.54 (IH, d), 7.61 (IH, d), 7.75 (IH, d), 8.52 (2H, d).

PRIMER 17 4-Fenil-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 1, ali zamenom 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida za 4-(4-hloro-fenil)-4-fenil-piperidin, dobij eno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 1.88 [M+H]+ 304. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.65-2.71 (4H, m), 3.21 (4H, t), 7.18-7.22 (1H, m), 7.32-7.38 (6H, m), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, s).

PRIMER 18

4-r4-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-fenil1-4-fenil-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 1, ali zamenom 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida i 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola za 4-(4-hloro-feniI)-4-fenil-piperidin i 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.95 [M+H]+ 315. *H NMR (Mc-d3-OD) 8 2.22 (6H, s), 2.66-2.76 (4H, m), 3.16-3.28 (4H, m), 7.19-7.44 (9H, m).

PRIMER 19 Dimetil-(3-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-3-piridin-2-il-propil}-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 1, ali zamenom 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida za bromfeniramin maleat, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.29 [M+H]+ 307. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.44-2.54 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.77 (6H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 4.20 (1H, t), 7.25-7.28 (1H, m), 7.32-7.36 (3H, m), 7.54 (2H, d), 7.75 (IH, dt), 7.94 (2H, br s).

PRIMER 20

{2-(4-hloro-fenil)-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-etil)-dimetil-amin 20A. 2.2-Bis-(4-hloro-fenilVN,N-dimetil-acetamid

Bis-(4-hloro-fenil)-sirćetna kiselina reagovala je sa dimetilaminom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 8D da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.40 [M+H]+309.95.

20B. r2.2-Bis-(4-hloro-fenil)-etil1-dimetil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8E, ali zamenom 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-N-metil-propionamida za 2,2-Bis-(4-hlorofenil)-N,N-dimetil-acetamid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) R, 3.75 [M+H]+ 295.99.

20C. (2-(4-hloro-fenil')-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-etiU-dimetil-amin

[2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-etil]-dimetil-arnin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) Rt 3.07 [M+H]+ 325.99. 1H NMR (Me-d3-OD) 6 2.5 (6H, s), 2.98 (2H, dd), 4.34 (1H, t), 7.31-7.36 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.92 (2H, s).

PRIMER21 (2-r4-hloro-fenin-2-r4-(lH-pirazol-4-ilVfenill-etill-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, ali zamenom dimetilamina za metilamin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.83 [M+H]+ 312.07. lH NMR (Me-d3-OD) δ 2.42 (3H, s), 3.20-3.23 (2H, dd), 4.18 (1H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, br s).

PR1MER 22 (2-f4-hlon)-fenin-2-r4-(lH-pirazol-4-ilVfenill-etil)-metil-amin(R)

Pripremljen je primenom istog postupka kao u Primeru 21, ali enantiomeri su odvojeni pomoću hiralne preparativne HPLC primenom postupka AG-CP2. LCMS: (AG-CA) Rt 5.58 min, 97.4% enantiomernog viška. !H NMR (Me-d3-OD) 5 2.75 (3H, s), 3.78 (2H, d), 4.43 (1H, t), 7.39 (4H, s), 7.44 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.43 (2H, s).

PRIMER 23 (2-r4-hloro-fenin-2-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-etill-metil-amin (S)

Pripremljen je primenom istog postupka kao u Primeru 21, ali eantiomeri su odvojeni pomoću hiralne preparativne HPLC primenom postupka AG-CP2. LCMS: (AG-CA) Rt 4.51 min, 98.0% enantiomernog viška. 1H NMR (Me-d3-OD) 8 2.75 (3H, s), 3.79 (2H, d), 4.51 (1H, t), 7.37-7.43 (4H, m), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.66 (2H, s).

PRIMER 24

4- (2-(4-hloro-fenil)-2-[4-( 1 H-pirazol-4-in-fenil]-etil}-morfolin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, ali zamenom dimetilamina za morfolin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) R, 3.07 [M+H]+ 368.05. !H NMR (Me-d3-OD) δ 2.50 (4H, m), 2.97 (2H, m), 3.60 (4H, t), 4.26 (IH, t), 7.27 (6H, m). 7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s).

PRIMER 25

4- (4-r 1 -(4-hloro-fenin-2-pirolidin-1 -il-etili-fenil 1 -1 H-pirazol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, ali zamenom dimetilamina za pirolidin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 2.06 [M+H]+ 354.01. !H NMR (Me-d3-OD) δ 1.85 (4H, m), 2.87 (4H, m), 3.47 (2H, d), 4.31 (IH, t), 7.30-7.37 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, s).

PRIMER 26 {2-(4-hloro-fenil)-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-etiU-izopropil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, ali zamenom dimetilamina za izopropilamin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.10 [M+H]+ 340. *H NMR (Me-d3-OD) δ 1.31 (6H, d), 3.38-3.45 (IH, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.39 (IH, br t), 7.37 (6H, m), 7.59 (2H, d), 7.94 (2H, s).

PRIMER 27

Dimetil- (2-fenil-2-r4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenilt-etill -amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.82 [M+H]+ 292.11. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.25 (6H, s), 2.95-3.04 (2H, m), 4.20 (IH, t), 7.16 (IH, t), 7.26-7.33 (6H, m), 7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s).

PRIMER 28

(2.2-Bis-r4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenill -etil) -dimetil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.45 [M+H]+ 358.11. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.69 (6H, s), 3.59 (2H, d), 4.43 (IH, t), 7.39 (4H, d), 7.57 (4H, d), 7.93 (4H, s).

PRIMER 29 {2,2-Bis-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-etil}-metil-amin

106

51546 B

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 21, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.18 [M+H]+ 344.11. !H NMR (Me-^-OD) 5 2.65 (3H, s), 3.60 (2H, d), 4.34 (IH, t), 7.36 (4H, d), 7.59 (4H, d), 7.94 (4H, s).

PRIMER 30 2-(4-hloro-fenin-2-r4-(lH-pirazol-4-ilVfenin-etilamin(R)

Pripremljen je primenom istog postupka kao u Primeru 4, ali su enantiomeri razdvojeni pomoću hiralne preparativne HPLC primenom postupka AG-CPl. LCMS: (FL-C) R, 10.97 min, 95.7% enantiomerni višak. *H NMR (Me-d3-OD) δ 3.65 (2H, m), 4.30 (IH, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H, d), 8.16 (2H, s).

PRIMER 31 2-(4-hloro-fenilV2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-etilamin(S)

Pripremljen primenom istog postupka kao u Pnmeru 4, ali su enantiomeri razdvojeni pomoću hiralne preparativne HPLC primenom postupka AG-CPl. LCMS: (FL-C) Rt 9.63min, 100% enantiomerni višak. *H NMR (Me-d3-OD) δ 3.66 (2H, m), 4.30 (IH, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H,d), 8.15 (2H,s).

PRIMER 32 2-(4-hloro-fenil)-2-[4-riH-pirazol-4-il)-fenil]-acetamid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 12A, a zatim 12C, ali zamenom 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propionske kiseline za Bis-(4-hloro-fenil)-sirćetnu kiselinu, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PSA2) Rt 2.53 [M+H]+ 312. *H NMR (Me-d3-OD)

δ 4.99 (IH, s), 7.30-7.33 (6H, m), 7.55 (2H, d), 7.86-8.02 (2H, br s).

PRIMER 33

l-(2-(4-hloro-fenin-2-[4-riH-pirazol-4-il)-fenil]-etill-piperazin 37A. Bis-(4-hloro-feniD-acetaldehid

Dess-Martin perjodinan (3.17 g, 7.49 mmol) dodat je u rastvor 2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-etanola u dihlorometanu (40 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 časova pod azotom, dodat je 2N NaOH (15 ml) i organski sloj je odvojen, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS: (PS-B3) Rt, 3.62 [M+H]+ 262.91.

33B. terc-butil estar 4-r2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-etill-piperazin-l-karbonske kiseline

U rastvor bis-(4-hloro-fenil)-acetaldehida (3.74 mmol) u metanolu pod atmosferom azota, dodat je NBOC-piperazin (1.05 g, 5.61 mmol), reakciona smeša je mešana 1 čas pre dodavanja natrijum cijanoborohidrida (0.28 g, 4.49 mmol). Reakciona smeša je mešana 18 časova, dodata je voda (3 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između dihlorometana i vode, organski sloj je odvojen, sušen (MgSCO4), filtriran i koncentrovan. Prečišćen je preko „flash" hromatografije na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (3:7) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (0.18 g, 11% prinos za korake 30A i 30B ukupno). LC/MS: (PS-A2) Rt 2.66 [M-BOC+H]+ 335.02.

33C. 1 -r2.2-Bis-(4-hloro-fenil)-etill-piperazin

terc-Butil estar 4-[2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-etil]-piperazin-l-karbonske kiseline tretiran je sa HC1 u etil acetatu (zasićeni, 5 ml) 1 čas, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao HC1 so.

33D. 1 - (2-(4-hloro-fenin-2-[4-d H-pirazol-4-il)-fenil]-etil} -piperazin

l-[2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-etil]-piperazin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-l H-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.63 [M+H]+ 326.00. 1H NMR (Me-d3-OD)

δ 3.55-3.68 (8H, m), 3.74 (IH, t), 4.10-4.17 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.57 (2H, br s).

PRIMER 34

1 - (2-(4-hloro-fenil V 2-f4-( 1 H-m'razol -4-in-fenill -etil I -piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 33A, 33B i 33D, ali zamenom piperidina za N-BOC-piperazin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 366.09. 'H NMR (Me-J3-OD) 8 1.44 (2H, m), 1.53 (4H, m), 2.39-2.57 (4H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 4.26 (IH, t), 7.22-7.35 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s).

PRIMER 35

4-(4-r2-Azetidin-l-il-l-(4-hloro-fenin-etil1-fenill-lH-pirazol 35A. 2-(4-hloro-fenin-2-r4-nH-pirazol-4-il)-fenin-etanol

2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-etanol reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 2.72 [M+H]+ 299.00.

35B. (4-hloro-fenin-[4-(lH-pirazol-4-il)fenil]-acetaldehid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 33A, ali zamenom 2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-etanola za 2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etanol, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) R, 2.97 [M+H]" 294.98.

35C.4-{4-[2-Azetidin-l-il-l-(4-hloro-fenil)etin]-fenil}-lH-pirazol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 33B, ali zamenom bis-(4-hlorofenil)-acetaldehida i NBOC-piperazina sa (4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-acetaldehidom i azetidinom, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.99 [M+H]+ 338.09. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.57-3.60 (IH, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.71-3.77 (IH, m), 4.01 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.40 (IH, t), 7.40 (4H, br s), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.69 (2H, br s).

PRIMER 36

1 -Fenil-2-r4-(l H-pirazol-4-il)-fenin-etilamin

-N

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 5, ali zamenom 3-bromobenzilmagnezijum bromida i 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola sa 4-bromobenzilmagnezijum bromidom i 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.44 [M+H]+ 264.04. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.99 (2H, d), 4.13 (IH, t), 7.10 (2H, d), 7.20-7.38 (5H, m), 7.45 (2H, d), 7.91 (2H, s).

PRIMER 37

[4-(5-Metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-acetonitril

37A. 4-Bromo-5-metil-l-(tetrahidro-piran-2-in-3-trifluorometil-lH-pirazol

U rastvor 4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazola (1.4 g, 6.2 mmol, 1.0 ekviv.) u hloroformu (31 ml) dodat je p-toluen monohidrat sulfonske kiseline (118 mg, 0.62 mmol), 0.1 ekviv.). Rastvor je hlađen do 0°C i 3,4-dihidro-2H-piran (0.85 ml, 9.3 mmol, 1.5 ekviv.)

dodavan je ukapavanjem tokom 5 minuta. Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature 1 čas i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa 0—->25% EtOAc-petroletrom kroz linearni gradijent da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1.4 g (59%), LCMS (PS-A) Rt 3.72 min [M+H]+314.

37B. (4-r5-Metil-l-(tetrahidro-piran-2-in-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-in-feniU-acetonitril

Proizvod iz Primera 37A, 4-bromo-5-metil-l-(tetrahidro-piran-2-il)-3-trifluorometil-lH-pirazol, reagovao je sa 4-(cijanometilfenil)organobornom kiselinom (Combi-Blocks, San Diego, USA Cat No. 2444-001) pod uslovima koji su opisani u Primeru 1, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

37C. r4-(5-Metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-fenil1-acetonitril

U {4-[5-Metil-l-(tetrahidro-piran-2-il)-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il]-fenil}-

acetonitril (Primer 8B) (35 mg, 0.1 mmol, 1.0 ekviv.) u etil acetatu (1 ml) dodata je HC1 u etil acetatu (1 ml) i smeša je mešana 1 čas. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i jedinjenje iz naslova je prečišćeno hromatografijom na koloni (SiC>2) eluiranjem sa linearnim

gradijentom (0->30% etil acetat-petroletar) 16 mg (60%); LCMS (PS-A) Rt 2.85 min [M+H]+ 266.

37D. Priprema jedinjenja formule (I) od [4-(5-Metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il-fenill-acetonitrila

(i) Proizvod iz Primera 37B može da reaguje sa benzaldehidom pod uslovima koji su opisani u Primeru 2 da bi se dobio 2-[4-(5-metil-l-(tetrahidro-piran-2-il)-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-3-fenil-propionitril čija deprotekcija se može izvršiti uklanjanjem 1-tetrahidropiranil grupe pod uslovima navedenim u Primeru 37C da bi se dobio 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-3-fenil-propionitril.

2-[4-(5-Metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-3-fenil-propionitril ili njegov 1-tetrahidropiranil derivat može biti redukovan prema postupku iz Primera 6 (i zatim gde je neophodno vrši se deprotekcija prema postupku iz Primera 41C) da bi se dobio 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-3-fenil-propilamin.

Proizvod iz Primera 37B takođe može da reaguje sa benzil magnezijum bromidom ili fenil magnezijum bromidom pod uslovima Grignard-ove reakcije opisanim u Primeru 5 da bi se dobili (posle deprotekcije pomoću postupka iz Primera 37C) l-benzil-2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin i 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-1 -feniletilamin, redom.

PRIMER 38

Konstrukcija sistema pirazol prstena

38A. Sinteza 4-(4-Bromo-fenil)-3-metil-lH-pirazola

U 4-bromofenilaceton (5.0 g, 23.5 mmol, 1.0 ekviv.) (Acros Organics 34216) dodat je N,N-dimetilformamid dimetil acetal (11.3 ml, 84.6 mmol, 3.6 ekviv.) i smeša je zagrevana do 90°C 6 časova. Rastvarači su uklonjeni i dobijena guma je rastvorena u etanolu (235 ml) uz dodatno zagrevanje. Dodat je hidrazin hidrat (1.37 ml, 28.2 mmol, 1.2 ekviv.) i smeša je

zagrevana do refluksa 15 časova. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i čvrsta supstanca je triturisana sa dihlorometanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 2.24 g (40%); LCMS (PS-A) Rt 2.87 min [M+H]+ 238. Dodatni materijal bi se mogao izolovati iz ishodne tečnosti.

38B. Konverzija 4-(4-Bromo-fenil)-3-metil-lH-pirazola u iedinienia formule (I)(i) 4-(4-Bromo-fenil)-3-metil-lH-pirazol može biti zaštićen na položaju-1 pirazolprstena formiranjem tetrahidropiranil (THP) derivata praćenjem postupka koji je naveden uPrimeru 38A. Grignard-ov reagens može zatim biti pripremljen od bromo-fenil grupetretmanom zaštićenog derivata magnezijumom u etarskom rastvaraču na standardni način(videti J. March, Advanced Organic Chemistrv, 4th Edition, 1992, John Wiley, New York,pages 622-625). Grignard-ov reagens može da reaguje sa nitrostirenom (nitrostiren jepripremljen pomoću standardnog postupka kao što je postupak opisan u Organic Svntheses,Collective Volume 1, page 413) i dobijeno nitroetil jedinjenje je redukovano da bi se dobio 2-{4-[3-metil-l-(tetrahidro-piran-2-il)-lH-pirazol-4-il]-fenil}-2-fenil-etilamin. Uklanjanje

tetrahidropiranil grupe primenom postupka iz Primera 8C daje 2-{4-[3-metil-lH-pirazol-4-il]-fenil}-2-fenil-etilamin.

(ii) Bromo-jedinjenje iz Primera 38A može biti prevedeno u jedinjenja formule (I) u kojima grupa A sadrži atom azota koji je vezan za grupu E. Uvođenje grupe koja sadrži azot može se postići reakcijom jedinjenja iz Primera 38A sa terc-butil estrom [3-(4-hloro-fenilamino)-propil]-metil-karbaminske kiseline pod uslovima aminacije katalizovane paladijumom tipa koji je opisan u Organic Letters, 2002, vol. 4, No. 17, pp 2885-2888, nakon čega sledi uklanjanje t-butiloksikarbonil zaštitne grupe pomoću standardnih postupaka.

PRIMER 39 [3-(lH-Pirazol-4-il)-fenil]-acetonitril

Praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, ali primenom 3-bromofenilacetonitrila umesto 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamina, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A) 2.35 min [M+H]+ 184.

3-(lH-Pirazol-4-il)-fenil]-acetonitril se može koristiti kao intermedijer u pripremi jedinjenja formule (I), na primer pomoću reakcije aldehidne kondenzacije kao što je opisano u Primeru 2 ili Grignard-ove reakcije kao što je opisano u Primeru 5.

PRIMER 40 2-(4-hloro-fenilVN-metil-2-r4-nH-pirazol-4-il')-fenin-acetamid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 12A, a zatim 12C, ali zamenom 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propionske kiseline za Bis-(4-hloro-fenil)-sirćetnu kiselinu i amonijaka za metil amin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS (PS-A2); Rt 2.64 [M+H]+ 326. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.79 (3H, s), 4.94, (IH, br s), 7.26-7.35 (6H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.96 (2H, br s)

PRIMER 41 N-Metil-2.2-bis-r4-nH-pirazol-4-ilVfenill-acetamid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 40, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS (PS-A2): Rt 2.19 [M+H]+ 358. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.80 (3H, s), 4.95, (IH, br s), 7.32 (4H, d), 7.56 (4H, d), 7.98 (4H, br s)

PRIMER 42

(2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-etill-metil-amin 42A. 1 -(4-Bromo-fenil)-2-metilamino-etanol

Rastvor 2-(4-bromofenil)-oksirana (0.5 g, 2.51 mmol) u metilaminu (6.6 ml, 33 zapreminskih% u etanolu, 25.12 mmol) mešan je na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Posle 18 časova rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen preko „flash" silicijum dioksida eluiranjem sa dihlorometanom: metanolom: sirćetnom kiselinom: vodom (120: 15:3:2) da bi se dobilo željeno jedinjenje kao što je so sirćetne kiseline. Dodatno prečišćavanje preko Phenomenex_Strata_SCX kolone eluiranjem sa metanolom, a zatim sa 2N amonijakom u metanolu, dalo je željeni proizvod. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.52 [M+H]+ 230.

42B. [2-(4-Bromo-fenin-2-f4-hloro-fenilVetiH-metil-amin

Aluminijum hlorid (278 mg, 2.087 mmol) je dodavan u delovima u mešani rastvor 1-(4-Bromo-fenil)-2-metilamino-etanola (160 mg, 0.696 mmol) u hlorobenzenu (3 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Voda (2 ml) je dodavana ukapavanjem i reakciona smeša je zatim podeljena između dihlorometana (100 ml) i zasićenog NaHCO3 (30 ml). Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen pomoću hromatografije na Phenomenex_Strata_SCX koloni eluiranjem sa metanolom, a zatim sa 2N amonijakom u metanolu da bi se dobio željeni proizvod. LC/MS: (PS-B3) R, 3.58 [M+H]+ 324.

42C. (2-(4-hloro-fenin-2-r4-aH-pirazol-4-in-fenin-etin-metil-amin

Rastvor [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-hloro-fenil)-etil]-etil-amina (6.1 g, 13.716 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola (5.3 g, 27.431 mmol) i K3PO4 (10.19 g, 48.00 mmol) u etanolu (7.5 ml), metanolu (11.5 ml), toluenu (7.5 ml) i vodi (11.5 ml) pročišćen je sa azotom u trajanju od 2 minuta. Zatim je dodat Bis(tri-t-butilfosfin)paladijum (0) (175 mg, 2.5 mol%) i reakciona smeša je pročišćena azotom u toku dodatnih 2 minuta. Smeša je zatim zagrevana do 80°C, pod azotom u trajanju od 17 časova. Rastvarači su uklonjeni i ostatak je podeljen između etil acetata i 2N NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom i spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSCU) i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni (SiCh), eluiranjem sa dihlorometanom: metanolom: sirćetnom kiselinom: vodom (90:18:3:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.6 g); LCMS (PS-A2) Rt 2.08 min [M+H]+ 312.

PRIMER 43 (2-f4-hloro-fenilV2-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-etiU-etil-amin

Praćenjem postupaka opisanih u Primerima 42A do 42C, ali zamenom metilamina za etilamin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 2.11 [M+H]+ 326. 1H NMR

(Me-d3-OD) δ 1.15 (3H, t), 2.83 (2H, q), 3.35-3.43 (2H, m), 4.25 (IH, t), 7.30-7.48 (6H, m), 7.57 (2H, d), 7.95 (2H, s).

PRIMER 44

4- (4-r 1 -(4-hloro-fenilV2-imidazol-1 -il-etill-fenil} -1 H-pirazol

Praćenjem postupaka opisanih u Primerima 42A do 42C, ali zamenom metilamina za imidazol, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.73 [M+H]+ 349. IH NMR (d6-DMSO) 5 4.60 (IH, t), 4.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.42 (4H, s), 7.53-7.60 (3H, m), 7.70 (IH, s), 8.05 (2H, s), 9.0 (IH, s).

PRIMER 45

Metil-(2-(4-fenoksi-fenin-2-r4-(lH-pirazol-4-ilVfenill-etiU-amin

45A r2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-fenoksi-fenil)-etin-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42B, ali zamenom hlorobenzena za difenil etar i primenom nitrobenzena kao rastvarača, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.54 [M+H]+ 382.

45B Metil-(2-(4-fenoksi-fenin-2-r4-(lH-pirazol-4-in-fenil]-etil)-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42C, ali zamenom [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-hloro-fenil)-etil]-metil-amina za [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-fenoksi-fenil)-etil]-metil-amin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.04 [M+H]+ 370. *H NMR ((Me-d3-OD)

δ 2.75 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.38 (IH, t), 6.98 (4H, dd), 7.12 (IH, t), 7.33-7.40 (6H, m), 7.61 (2H, d), 7.95 (2H, s).

PR1MER 46

(2-(4-Metoksi-fenin-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenilletill-metil-amin 46A. r2-(4-Bromo-fenilV2-(4-metoksi-fenil)-etiH-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42B, ali zamenom hlorobenzena za anizol, dobijeno je jedinjenje iz naslova kao smeša regioizomera (oko 4:1) sa odgovarajućim orto-metoksi analogom. LC/MS: (PS-B3) R, 3.24 [M+H]+ 320.

46B. [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-etil]-metil-amin

BOC2O (941 mg, 4.309 mmol) dodat je u rastvor [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-etil]-metil-amina (i njegovog regioizomera) (1.38 g, 4.309 mmol) u dihlorometanu (10 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 16 časova, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash" hromatografije eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (1:9) da bi se proizvelo intermedijemo BOC zaštićeno jedinjenje kao željeni pojedinačni izomer (540 mg). Proizvod je zatim mešan u zasićenom rastvoru HC1 u dietil etru (30 ml) 3 dana. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova kao HC1 so. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.21 [M+H]+ 320.

46C. {2-(4-Metoksi-fenil)-2-[4-qH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42C, ali zamenom [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-hloro-fenil)-etil]-metil-amina za [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-etil]-metil-amin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) R, 2.52 [M+H]+ 308. 1H NMR (Me-d3-OD)

δ 2.75 (3H, s), 3.75 (2H, dd), 3.80 (3H, s), 4.38 (IH, t), 6.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.52 (2H, s).

PRIMER 47

Metil-{2-[4-(pirazin-2-iloksi)-fenil]-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-feni]-etil}-amin 47A. 4-Tl-(4-Bromo-fenil)-2-metilamino-etill-fenol

Bor tribromid (7.8 ml, 1.0 M u dihlorometanu) je lagano dodavan u rastvor [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-metoksi-fenil)-etil]-metil-amina (500 mg, 1.56 mmol) u dihlorometanu (8 ml) na 0°C, pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim je mešana još jedan čas. Smeša je sipana na led i zatim razblažena dihlorometanom i zasićenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod. LC/MS: (PS-B3) R, 2.76 [M+H]+ 306.

47B. terc-Butil estar r2-(4-Bromo-fenilV2-(4-iidroksi-fenil)-etill-metil-karbaminske

kiseline

BOC2O (269 mg, 1.23 mmol) dodat je u rastvor 4-[l-(4-Bromo-fenil)-2-metilamino-etil]-fenola (360 mg, 1.18 mmol) u dihlorometanu (20 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 16 časova, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatograrijom na koloni (S1O2), eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (1:4) da bi se proizvelo jedinjenje. LC/MS: (FL-A) R, 3.55 [M+H]+ 406.

47C (2-(4-Bromo-fenil')-2-r4-(pirazin-2-iloksi)-fenin-etiU-metil-amin

Rastvor terc-butil estra [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbaminske kiseline (125 mg, 0.31 mmol), 2-hloropirazina (35.2 mg, 0.31 mmol) i K2CO3 (213 mg, 1.54 mmol) u dimetilformamidu (8 ml) zagrevan je do 100°C u trajanju od 17 časova. Posle hlađenja, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora NaHCO3. Organski sloj je sušen (MaSCO4), filtriran i koncetrovan. Sirovi proizvod je zatim tretiran zasićenim HCl u dietil etru (15 ml) i mešan na sobnoj temperaturi 72 časa. Rastvarao je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni Phenomenex_Strata_SCX eluiranjem sa metanolom, a zatim sa 2N amonijakom u metanolu da bi se dobio željeni proizvod (82 mg). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.17 [M+H]+ 384.

47DMetil-(2-r4-fpirazin-2-iloksiVfenil1-2-[4-nH-pirazol-4-il)-fenill-etil)-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42C, ali zamenom [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-hloro-fenil)-etil]-metil-amina za {2-(4-Bromo-fenil)-2-[4-(pirazin-2-iloksi)-fenil]-etil}-metil-amin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.48 [M+H]+ 372. !H NMR (Me-<*3-0D) 5 2.80 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 4.50 (IH, t), 7.23 (2H, d), 7.50 (4H, t), 7.75 (2H, d), 8.12 (IH, d), 8.33 (IH, d), 8.42 (2H, s), 8.48 (IH, s).

PRIMER 48

Metil- |2-fenoksi-2-f 4-( 1 H-pirazol-4-ilV fenili -etil) -amin

48A. terc-Butil estar r2-(4-Bromo-feniD-2-hidroksi-etin-metil-karbaminske kiseline

BOC2O (1.90 g, 8.69 mmol) dodat je u rastvor 1-(4-Bromo-fenil)-2-metilamino-etanola (2.00 g, 8.69 mmol) u dihlorometanu (20 ml). Posle mešanja na sobnoj temperaturi 16 časova, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (1:4) da bi se proizveo željeni proizvod (2.1 g). LC/MS: (PS-B3) R, 3.16 [M+H]+ 330.

48B [2-(4-Bromo-fenil)-2-fenoksi-etill-metil-amin

Dietil azodikarboksilat (358 ml, 2.27 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor terc-butil estra [2-(4-Bromo-fenil)-2-hidroksi-etil]-metil-karbaminske kiseline (500 mg, 1.51 mmol), trifenilfosfina (596 mg, 2.27 mmol) i fenola (285 mg, 3.03 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi, pod atmosferom azota, 17 časova. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog rastvora NaHCO3. Organski sloj je sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (1:9) da bi se proizvelo intermedijerno BOC-zaštićeno jedinjenje, koje je zatim mešano u zasićenom rastvoru HC1 u dietil etru (20 ml) 24 časa. Uklanjanje rastvarača pod sniženim pritiskom dalo je jedinjenje iz naslova kao HC1 so. Dodatno prečišćavanje hromatografijom na Phenomenex_Strata_SCX koloni, eluiranjem sa metanolom, a zatim sa 2N amonijakom u metanolu, dalo je željeni proizvod kao slobodnu bazu (94 mg). LC/MS: (PS-B3) Rt 4.04 [M+H]+ 406.

48C Metil-{2-fenoksi-2-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-fenil}-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42C, ali zamenom [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-hloro-fenil)-etil]-metil-amina za [2-(4-Bromo-fenil)-2-fenoksi-etil]-metil-amin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) R, 2.73 [M-PhO+H]+ 200. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.50 (3H, s), 2.90 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 5.40 (1H, dd), 6.85 (IH, t), 6.90 (2H, d), 7.18 (2H, t), 7.40 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, s).

PRIMER 49

2-((4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metok:sil-etilamin 49A. (4-Bromo-fenil)-(4-hloro-fenil)-metanol

4-hlorofenilmagnezijum bromid (12.97 ml, 1M rastvor u dietil etru) lagano je dodavan u rastvor 4-bromobenzaldehida (2.0 g, 10.81 mmol) u tetrahidrofuranu (25 ml) na 0°C, pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana 17 časova. Zatim je dodata voda (3 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim podeljen između etil acetata i 1N rastvora HC1. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (1:9), da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (2.30 g). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.49 [M-H]+ 297.

49B. 2-{24(4-Bromo-fenil)-(4-hloro-fenil)-metoksil-etil|-izoindol-l,3-dion

Smeša (4-Bromo-fenil)-(4-hloro-fenil)-metanola (2-3 g, 7.73 mmol), N-(2-hidroksietil)ftalimida (1.4 g, 7.36 mmol) i monohidrata para-toluensulfonske kiseline (560 mg, 2.94 mmol) u toluenu (50 ml) zagrevana je do refluksa pod Dean-Stark uslovima 17 časova. Posle hlađenja, rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je zatim sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (S1O2), eluiranjem sa etil acetatom/petroletrom (1:4), da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (1.95 g). LC/MS: (PS-B3) Rt 4.07 bez uočljive mase jona.

49C. N-(2-{(4-hloro-feml)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-metoksi}-etil)poluamid ftalne kiseline

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42C, ali zamenom [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-hloro-fenil)-etil]-metil-amina za 2-{2-[(4-Bromo-fenil)-(4-hloro-fenil)-metoksi]-etil}-izoindol-l,3-dion, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (FS-A) Rt 2.85 [M-H]+ 474.

49D.2-((4-hloro-fenin-r4-riH-pirazol-4-il)-fenill-metoksi)-etilamin

Hidrazin monohidrat (159 ml, 3.28 mmol) dodat je u rastvor N-(2-{(4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metoksi}-etil)-poluamid ftalne kiseline (260 mg, 0.55 mmol) u metanolu (6 ml) i reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (SiCh), eluiranjem sa dihlorometanom: metanolom: sirćetnom kiselinom: vodom (90:18:3:2). Dodatno prečišćavanje hromatografijom na Phenomenex Strata_SCX koloni, eluiranjem sa metanolom, a zatim sa 2N amonijakom u metanolu, dalo je željeni proizvod kao slobodnu bazu (120 mg). LC/MS: (FL-A) Rt 2.07 [M-NH2CH2CH2O+H]+ 267. 'H NMR (Me-d3-

OD) δ 2.85 (2H, t), 3.55 (2H, t), 5.45 (IH, s), 7.35-7.40 (6H, m), 7.58 (2H, d), 7.95 (2H, s).

PRIMER 50

4-(4-Fl-(4-hloro-fenil)-3-Dirolidin-l-il-propin-fenil|-lH-pirazol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom metilamina za pirolidin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.25 [M+H]+ 366. 'H NMR (Me-d3-

OD) δ 1.83-1.95 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.02 (2H, dd), 3.52-3.61 (2H, m), 4.02 (IH, t), 7.25 (4H, q), 7.32 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.41 (2H, s).

PRIMER51

4- (4-r3-Azetidin-1 -il-1 -(4-hloro-fenil)-propill-fenill -1 H-pirazol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom metilamina za pirolidin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS; (PS-A2) R, 2.18 [M+H]+ 352. lH NMR (Me-d3-

OD) δ 2.12-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.85-3.98 (5H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.19 (4H, s), 7.45 (2H, d), 7.83 (2H, s).

PRIMER 52 Metil-(3-naftalen-2-il-3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-propil)-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 2-naftilmagnezijum bromid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.26 [M+H]+ 342. *H NMR (Me-^-OD) 6 2.57-2.70 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 4.32 (IH, t), 7.40-7.52 (5H, m), 7.70 (2H, m), 7.80-7.90 (4H, m), 8.70 (2H, s).

PRIMER 53

Dimetil-(4- (3-metilamino-1 -F4-( 1 H-pirazol-4-iD-fenili -propil} -feniO-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 4-(N,N-dimetil)anilinmagnezijum bromid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 1.55 [M+H]+ 335. !H NMR (Me-d3-OD) δ 2.46-2.60 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.27 (6H, s), 4.25 (IH, t), 7.45 (2H, d), 7.60-7.72 (6H, m), 8.50 (2H, s).

PRIMER 54 (3-(4-Fluoro-fenil)-3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil|-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 4-fluorofenilmagnezijum bromid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 310. IH NMR (Me-dj-OD) 8 2.40-2.55 (2H, d), 2.70 (3H, s), 2.90-3.0 (2H, m), 4.12 (IH, t), 7.05 (2H, t), 7.32-7.40 (4H, m), 7.63 (2H, d), 8.33 (2H, s).

PRIMER 55 4-{4-r4-(4-hloro-fenilVpiperidin-4-ill-fenil|-lH-pirazol-3-karbonitril

Praćenjem postupka iz Primera 1, ali primenom 4-(4-hloro-fenil)-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-piperidina umesto 4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol i 4-bromo-lH-pirazol-3-karbonitrila umesto 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 2.22 [M+H]+ 363. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.52-2.70 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 7.25 (4H, s), 7.37 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8.02 (IH, s).

PRIMER 56 3-f4-Fenoksi-fenil)-3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 4-fenoksifenilmagnezijum bromid i metilamina za amonijak, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 2.28 [M+Hf 370.34. !H NMR (Me-J3-OD) 5 2.38-2.46 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, t), 4.03-4.10 (IH, t), 6.94-7.0 (4H, d), 7.08-7.14 (IH, t), 7.30-739 (6H, m), 7.55-7.58 (2H, d), 7.90-7.97 (2H, br s), 8.54-8.60 (IH, br s).

PRIMER 57

1 - {(4-hloro-fenil)-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-feni]-metil}-piperizin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 1, ali zamenom 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida za l-(4,4'-dihloro-benzhidril)-piperazin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.82 [M-H]+ 351.27. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 3.0-3.25 (4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 5.05-5.25 (IH, br s), 7.40-7.50 (2H, d), 7.65-7.83 (6H, m), 8.45 (2H, s).

PRIMER 58 l-Metil-4-(fenil-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-metill-ri,41diazepan

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 1, ali zamenom 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida za l-[p-hlorodifenilmetil]-4-metil-l,4-diazacikloheptan dihidrohlorid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.85 [M+H]+ 347.18. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.25-2.60 (2H, br m), 3.00 (3H, s), 3.40-4.18 (8H, br m), 5.78 (IH, s), 7.40-7.48 (IH, m), 7.49-7.55 (2H, t), 7.75-7.80 (2H, d), 7.82-7.98 (4H, m), 8.32 (2H, s).

PRIMER 59

(3-(3-hloro-fenoksi)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]propiU-metil-amin 59A. 1 -(4-Bromo-fenil')-3-hloro-propan-1 -ol (J. Med. Chem., 2004, 47, 3924-3926)

U rastvor l-(4-Bromo-fenil)-3-hloro-propan-l-ona (1 g, 4.04 mmol) u tetrahidrofuranu (9 ml) i vodi (0.58 ml) dodat je natrijum borohidrid (0.16 g, 4.28 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa, ugašena pažljivim dodavanjem vode i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su odvojeni, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS: (PS-A2) R, 3.07 [M+H]+ bez jonizacije.

59B [3-(4-Bromo-fenil)-3-f3-hloro-fenoksi)-propil]-hlorid

3-hlorofenol reagovao je sa l-(4-Bromo-fenil)-3-hloro-propan-l-olom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 48B, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

59C. r3-(4-Bromo-fenil>3-(3-hloro-fenoksi)-propin-metil-amin

Rastvor 3-(4-Bromo-fenil)-3-(3-hloro-fenoksi)-propil]-hlorida u 33% metilaminu u etanolu (4 ml) zagrevan je u CEM mikrotalasnoj na 100°C u trajanju od 30 minuta primenom napajanja od 50W. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je prečišćen preko Phenomenex_Strata_SCX jono-izmenjivačke kolone eluiranjem sa metanolom, a zatim sa 2N amonijakom u metanolu. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa dihlorometanom do dihlorometom: metanolom: sirćetnom kiselinom: vodom (90:18:3:2)

primenom SP4 biotage da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.42 [M+H]+ 356.19.

59D. (3-(3-hloro-fenoksi)-3-r4-flH-pirazol-4-il)-fenill-propil}-metil-amin

[3-(4-Bromo-fenil)-3-(3-hloro-fenoksi)-propil]-metil-amin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.80 [M+H]+ 342.26. [H NMR (Me-d3-OD) δ 2.19-2.30 (IH, m), 2.30-2.45 (IH, m), 2.72 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m), 5.40-5.47 (IH, m), 6.80-6.88 (lH,d), 6.88-6.94 (IH, d), 6.96 (IH, s), 7.15-7.20 (IH, t), 7.38-7.45 (2H, d), 7.57-7.65 (2H, d), 7.98 (2H, s).

PRIMER 60

Metil-(2-fenil-2-[6-(lH-pirazol-4-il)-piridin-3-ill-etil|-amin 60A. 6-(3 -Metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-nikotinonitril

U rastvor 6-hloro-nikotinonitrila (0.2 g, 1.49 mmol) i 3-metil-l-tritil-1 H-pirazol-4-organoborne kiseline* (0.5 g, 1.36 mmol) u etilen glikol dimetil etru (3 ml), dodat je natrijum karbonat (0.36 g, 3.39 mmol) u vodi (1.5 ml). Reakciona smeša je degazirana sa azotom pre dodavanja tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) i zatim je zagrevana u CEM mikrotalasnoj na 135°C 30 minuta (50W napajanje). Reakcija je podeljena između vode i etil acetata, vodeni

deo je bazifikovan sa 2N NaOH, organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgSC>4) i rastvarač je uklonjen. Sirovi proizvod je suspendovan u maloj zapremini metanola, beli talog je filtriran da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.32g, 53% prinos). LC/MS: (PS-A2) Rt 4.52 [M+H]+ 427.26.

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u EP1382603A1

60B. (4-hloro-fenil)-r6-(3-metil-l -tritil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-in-metanon

U rastvor 6-(3-Metil-l -tritil- lH-pirazol-4-il)-nikotinonitrila (0.5 g, 1.17 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (4 ml) dodat je 4-hlorobenzenmagnezijum bromid (1.52 ml), 1.52 mmol, IM u dietil etru); reakciona smeša je mešana pod azotom 16 časova. Reakcija je ugašena do ispod pH 2 dodavanjem 2N HC1 i mešana 1 čas. Zatim je podešena do pH 8 sa zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgSO4), rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa petroletrom do etil acetatom: petroletrom (15:85) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (0.49 mg, 77% prinos). LC/MS: (PS-A2) R, 4.45 [M+H]+ 540.30, 542.28.

60C. (2-(4-hloro-fenil)-2-[6-(3-metil-l-tritil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-ill-vinill-

metil-( 1 -fenil-etil)- amin

n-Butillitijum (0.47 ml, 0.76 mmol, 1.6M u heksanima) ukapavanjem je dodavan u rastvor (R) (Difenil-fosfinoilmetil)-metil-(l-fenil-etil)-amina* (0.18 g, 0.51 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (9 ml) na -15°C. Posle 15 minuta dodat je rastvor (4-hloro-fenil)-[6-(3-metil-l-tritil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-metanona (0.14 g, 0.25 mmol) u tetrahidrofuranu (0.9 ml) i reakciona smeša je mešana još 30 minuta na -15°C pre zagrevanja do sobne temperature tokom 1 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa dietil etrom, organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgSO4) i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1309-1316.

60D. Metil-(2-fenil-2-r6-(lH-Dirazol-4-il)-piridin-3-il1-etiU-amin

U rastvor {2-(4-hloro-fenil)-2-[6-(3-metil-l-tritil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-vinil}-metil-(l-fenil-etil)-amina u etanolu dodat je paladijum, 10 tež. % na aktivnom uglju i reakciona smeša je podvrgnuta atmosferi vodonika 17 časova. Smeša je filtrirana kroz celit i

ishodna tečnost je koncentrovana, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni ehriranjem sa dihlorometanom: metanolom: sirćetnom kiselinom: vodom (240:20:3:2) do dihlorometanom: metanolom: sirćetnom kiselinom: vodom (90:18:3:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 1.59 [M+H]+ 293.18. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.25 (2H, s), 4.15-4.20 (IH, t), 7.10-7.18 (IH, m), 7.25 (4H, m), 7.45 (IH, d), 7.67 (IH, dd), 7.80 (IH, s), 8.38 (IH, s).

PRIMER61

4- {4-[ 1 -(4-hloro-fenil)-3-imidazol-l -il-propili-fenil} -1 H-pirazol 61 A. 1 -(4-Bromo-fenil)-3-imidazol-l -il-propan-1 -ol

Rastvor l-(4-Bromo-fenil)-3-hloro-propan-l-ola* (1.5 g, 6.01 mmol) i imidazola (1.23 g, 18.03 mmol) u dimetilformamidu (18 ml) zagrevan je na 100°C 18 časova, zatim je podeljen između vode i etil acetata. Organski ekstrakti su spojeni, sušeni (MgSO4), filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa metanolom: dihlorometanom (2:98) do metanolom: dihlorometanom (6:94) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.75 g, 44% prinos). LC/MS: (PS-B3) Rt 2.48 [M+H]+ 281.14, 283.11.

*Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 43 A.

61B. 1 -r3-(4-Bromo-fenin-3-(4-hloro-fenil')-propil1-1 H-imidazol

Hlorobenzen (5 ml) reagovao je sa l-(4-Bromo-fenil)-3-imidazol-l-il-propan-l-olom (0.41 mg, 1.46 mmol) praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 42B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.37g, 67% prinos). LC/MS: (PS-A2) Rt 2.40 [M+H]+ 375.16, 377.17.

61C. 4- (4-r 1 -(4-hloro-fenin-3-imidazol-1 -il-propili-fenil I -1 H-pirazol

l-[3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propil]-lH-imidazol reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 363.28. *H NMR (Me-d3-OD) δ 2.55-2.70 (2H, m), 3.85-3.95 (IH, m), 3.95-4.10 (2H, m), 7.05 (IH, s), 7.10-7.60 (9H, m), 7.65 (IH, s), 7.90-8.00 (2H, d).

PRLMER 62

4-f 4-(3-Imidazol-1 -il-1 -fenoksi-propiD-fenil]-1 H-pirazol

62A. l-|"3-(4-Bromo-fenil)-3-fenoksi-propil1-lH-imidazol

Fenol je reagovao sa l-(4-Bromo-fenil)-3-imidazol-l-il-propan-l-olom* praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 48B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.30 [M+H]+ 357.26, 359.27.

*Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 47A.

62B. 4-[4-(3-Imidazol-l-il-1 -fenoksi-propil)-fenil1-lH-pirazol

l-[3-(4-Bromo-fenil)-3-fenoksi-propil]-lH-imidazol reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 2.05 [M+H]+ 345.30. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.30-2.55 (2H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 5.10-5.15 (IH, m), 6.80-6.90 (3H, m), 7.10 (IH, s), 7.15-7.20 (2H, t), 7.25 (IH, s), 7.35-7.40 (2H, d), 7.55-7.60 (2H, d), 7.85 (IH, s), 7.95 (2H,s).

PRIMER 63

4- {4-f4-( 1 H-Pirazol-4-in-fenili -piperidin-4-il} -fenol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 14, ali zamenom hlorobenzena za fenol primenom nitrobenzena kao rastvarača, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A3) Rt 5.07 [M+H]+ 320. 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.97 (2H, s), 7.49 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.68 (2H, d), 2.840 (4H, bs), 2.376 (4H, bs).

PRIMER 64

1 - {(4-hloro-fenil)-r4-( 1 H-pirazol-4-iD-fenin -metil I -piperazin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 57, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS: (PS-A3) Rt 6.38 [M+H]+ 319. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 8.53 (2H, s), 7.90 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.40-7.30 (3H, m), 5.70 (IH, s), 3.68 (4H, bs), 3.51-3.48 (4H, m).

PRIMER 65

(2-(4-Fluoror-fenil')-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etill-metil-amin

65A. Benzil estar r2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-etill-karbaminske kiseline

U rastvor 3-(4-fluorofenil)-3-(4-bromofenil)propionske kiseline* (1.0 g, 3.09 mmol) u acetonu (4 ml) na 0°C uzastopno su dodavani trietilamin (561 ul, 4.02 mmol) u acetonu (1.6 ml) i etil hloroformiat (443 ul, 4.64 mmol) u acetonu (1.6 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, mešana 30 minuta pre ponovnog hlađenja do 0°C i dodat je natrijum azid (402 mg, 6.18 mmol) u vodi (1.6 ml). Dobijeni braon rastvor je mešan 45 minuta pre dodavanja vode (10 ml) i dietil etra (10 ml). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dodatno sa etil acetatom (10 ml). Spojene organske tečnosti isprane su zasićenim fiziološkim rastvorom, sušene (MgSC>4) i koncentrovane in vacuo. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom toluenu (12 ml) pre dodavanja benzil alkohola (567 ul, 9.27 mmol) i zagrevanja do 80°C u trajanju od 40 minuta. Reakcija je ostavljena da se hladi do sobne temperature pre dodavanja etil acetata (50 ml) i zasićenog natrijum bikarbonata (50 ml). Organske tečnosti su odvojene i isprane sa dodatnom količinom bikarbonatnog rastvora (50 ml), hlorovodoničnom kiselinom (2N, 100 ml) i zasićenim fiziološkim rastvorom (50 ml) pre sušenja (MgSO4) i koncentrovanja in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem

sa gradijentom etil acetata/petroletra (5:95) do (15:85) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (594 mg, 45%). LC/MS: (PS-A2) Rt 3.18 bez jonizacije.

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 8A do 8C, zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 4-fluorofenilmagnezijum bromid.

65B. Benzil estar (2-(4-Fluoro-fenilV2-r4-dH-pirazol-4-in-fenill-etiU-karbaminske

kiseline

Benzil estar [2-(4-Bromo-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-karbaminske kiseline reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]+ 416.

65C. (2-(4-Fluoro-fenil)-2-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-etill-metil-amin

Litijum aluminijum hidrid (5.3 ml, 5.30 mmol, IM u tetrahidrofuranu) lagano je dodavan u benzil estar {2-(4-Fluoro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-karbaminske kiseline (439 mg, 1.06 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, mešana 51 čas i ugašena vodom (5 ml), vodenim rastvorom natrijum hidroksida (2N, 5 ml) i etil acetatom (10 ml). Vodeni sloj je odvojen, ekstrahovan sa etil acetatom (2x20ml). Spojene organske tečnosti su isprane

zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim su sušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa gradijentom dihlorometana: metanola: sirćetne kiseline: vode (120:15:3:2) do (90:18:3:2) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je zatim prevedeno u hidrohloridnu so (100 mg, 32%). LC/MS: (PS-A2) Rt 1.87 [M+Hf 296. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 8.20 (2H, s), 7.57 (2H, d), 7.34-7.29 (4H, m), 7.02 (2H, t), 4.32 (IH, t), 3.67 (2H, d), 2.65 (3H, s).

PRIMER 66

(2-(3 -hloro-fenin-2-[4-( 1 H-pirazol-4-in-fenill -etil} -metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 65, ali zamenom 4-fluorofenilmagnezijum bromida za 3-hlorofenilmagnezijum bromid dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A3) Rt 4.92 [M+H]+ 312. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 8.50 (2H, s), 7.63 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.34 (IH, s), 7.30-7.20 (3H, m), 4.40 (IH, t), 3.70 (2H, d), 2.65 (3H, s).

PRIMER 67

4-[4-(2-Metoksi-etoksi)-fenil]-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin 67A. terc-Butil estar 4-(4-Bromo-feniQ-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 47B, ali zamenom 4-[l-(4-Bromo-fenil)-2-metilaminoetil]-fenola za 4-[4-(4-Bromo-fenil)-piperidin-4-il]-fenol* dobijeno je jedinjenje iz naslova. 'H NMR (dć-DMSO) 5 7.45 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.11 (2H, d), 6.68 (2H, d), 3.35-3.18 (4H, m), 2.31-2.20 (4H, m), 1.38 (9H, s).

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 63

67B. terc-Butil estar 4-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline

Rastvor terc-butil estra 4-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline (100 mg, 0.23 mmol), 2-bromoetil metiletra (200 ul) i kalijum karbonata (64 mg, 0.46 mmol) u dimetilformamidu (2 ml) zagrevan je u CEM Explorer™ mikrotalasnoj do 50°C u trajanju od 30 minuta primenom 50 vati napajanja. Reakcija je sipana u natrijum hidroksid (2N, 4 ml), mešana 5 minuta i zatim ekstrahovana u etil acetat (2x3Omi). Spojene organske tečnosti su sušene (MgSO«}), koncentrovane i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiCh), eluiranjem sa gradijentom etil acetata/petroletra (25:75) do (50:50) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (82 mg). LCMS: (PS-A2) Rt 4.00 [M+H]+ 490.

67C.4-f4-f2-Metoksi-etoksi)-fenil1-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenin-piperidin

N

Br

terc-Butil estar 4-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-piperidin-1 -karbonske kiseline reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil,l,3,2-dioksaborolan-2-il)lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, zamenom tetrakis trifenilfosfin paladijuma (0) kao katalizatora, dobijeno je jedinjenje iz naslova . LC/MS: (PS-A2) Rt 3.27 [M+H]+ 478.

67D. 4-r4-r2-Metoksi-etoksi)-fenill-4-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-piperidin

fj-N

Trifluorosirćetna kiselina (1 ml) dodata je u rastvor 4-[4-(2-Metoksi-etoksi)-fenil]-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina (87 mg) u dihlorometanu (1 ml). Posle 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i zatim ekstrahovan u hlorovodoničnu kiselinu (2N, 2x20ml). Spojene vodene frakcije isprane su etil acetatom i zatim bazifikovane (2N NaOH) pre ponovne ekstrakcije u etil acetatu (2x20ml). Spojene organske tečnosti isprane su zasićenim fiziološkim rastvorom, zatim su sušene (MgSO4) i koncentrovane da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (66 mg). LCMS: (PS-A3) Rt 6.08 (M+H)+ 378. [H NMR (Me-^-OD) 5 7.92 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.13 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.94 (4H, bs), 2.44 (4H, bs).

PRIMER 68

4-[4-(3-Metoksi-propoksi)-fenil]-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-piperidin 68A. terc-Butil estar 4-(4-Bromo-fenilV4-[4-(3-metoksi-propoksi)-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline

Tozil hlorid (572 mg, 3.0 mmol) dodat je u rastvor 3-metoksipropanola (191 ul, 2.0 mmol) u piridinu (1 ml). On je mešan na sobnoj temperaturi 5.5 časova, zatim razblažen etil acetatom (20 ml) i ispran hlorovodoničnom kiselinom (2N, 3x1 Omi) i zasićenim fiziološkim rastvorom (10 ml). Tečnosti su sušene (MgSO4) i koncentrovane da bi se dobilo bezojno ulje (600 mg). Ovo ulje je rastvoreno u dimetilformamidu (2 ml) i ovom rastvoru dodat je kalijum karbonat (64 mg, 0.46 mmol) i terc-butil estar 4-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hidroksi-fenil)-piperidin-1-karbonske kiseline* (100 mg, 0.231 mmol). Dobijena smeša je mešana na 100°C 4 časa. Kada je ohlađena, dodata je voda (20 ml) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x1 Omi). Spojene organske tečnosti isprane su fiziološkim rastvorom (10 ml) pre sušenja (MgSO4) i koncentrovanja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa gradijentom od 10-20% etil acetata/petroletra da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (131 mg). LCMS: R, 4.20 [M+H]+ 504.

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 67A

68B. 4-r4-("3-Metoksi-propoksi)-fenill-4-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenin-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 67C i 67D, ali zamenom terc-butil estra 4-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline za terc-butil estar 4-(4-Bromo-fenil)-4-[4-(3-metoksi-propoksi)-fenil]-piperidin-1 -karbonske kiseline, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS: R, 6.65 [M+H]+ 392. 'li NMR (Me-J3-OD) 8 7.94 (2H, s), 7.57 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 6.91 (2H, d), 4.04 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.34-3.33 (5H, m), 3.24-3.22 (4H, m), 2.67-2.66 (4H, m)

PRIMER 69 3-(3,4-Dihloro-fenil)-3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenin-propionamid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 9A i 9B, ali zamenom 3,4-difluorofenilmagnezijum bromida za 3,4-dihlorofenilmagnezijum bromid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A3) Rt 9.82 [M+H]+ 360.14, 362.12. 1H NMR ((Me-d3-OD)

δ 2.90-3.00 (2H, d), 4.50-4.60 (1H, t), 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (2H, d), 7.50-7.55 (2H, d), 7.85-8.05 (2H, br s).

PRIMER 70 2-(4-{2-Metilamino-l-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etiU-fenoksi)-izonikotinamid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 47, ali zamenom 2-hloropirazina za 2-hloro-4-cijanopiridin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.27 [M+H]+ 414. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.45 (3H, s), 3.55 (IH, dd), 3.65 (IH, dd), 4.25 (IH, t), 7.10 (2H, d), 7.30-7.38 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.48 (IH, d), 7.56 (2H, d), 7.95 (2H, s), 8.22 (IH, d).

PRIMER 71

(2-(4-hloro-fenoksi)-2-r4-flH-pirazol-4-ilVfenin-etil}-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 48, ali zamenom fenola za 4-hlorofenol, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A3) R, 2.29 [M-ClPhO+H]+ 200. *H NMR (Me-d3-OD) δ 2.50 (3H, s), 2.86 (IH, dd), 3.10 (IH, dd), 5.35 (1H, dd), 6.89 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.93 (2H, s).

PRIMER 72 3-{2-(4-hloro-fenil)-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-etilaininol-propan-l-ol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, ali zamenom dimetilamina za 3-aminopropan-1-ol dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 356. *H NMR (Me-di-OD) 5 1.87 (2H, kvintet), 1.98 (AcOH, s), 3.23 (2H, t), 3.68 (2H, t), 3.75 (2H, dd), 4.4 (IH, t), 7.36 (2H, d), 7.4 (4H, s), 7.62 (2H, d), 7.97 (2H, s).

PRIMER 73 2-(2-(4-hloro-fenil)-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-etilaminol-etanol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, ali zamenom dimetilamina za 2-aminoetan-1-ol dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 342. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.98 (AcOH, s), 3.10 (2H, s), 3.69 (2H, dd), 3.78, (2H, t), 4.39 (IH, t), 7.36 (2H, d), 7.38 (4H, s), 7.61 (2H, d), 7.97 (2H, s).

PRIMER 74 (2-("4-hloro-fenil)-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-ciklopropilmetilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20, ali zamenom dimetilamina za ciklopropilmetilamin dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 352. 'H NMR (Me-d3-OD) δ -0.4-0.3 (2H, m), 0.35-0.40 (2H, m), 0.78-0.87 (IH, m), 2.42 (2H, d), 3.15-3.25 (2H, m), 4.11 (IH, t), 7.16-7.27 (6H, m), 7.45 (2H, d), 7.82, (2H, s).

PRIMER 75 Metil-r2-r4-(lH-pirazol-4-in-fenin-2-(4-piridin-3-il-fenil)-etin-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 1, ali zamenom 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazola za 3-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin i spajanjem za {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin*, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.42 [M+H]+ 355. 1H NMR (Me-d3-OD)

δ 1.94 (AcOH, s), 2.72 (3H, s), 3.73 (2H, d), 4.46 (IH, t), 7.41 (2H, d), 7.51-7.56 (3H, m), 7.63 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.96 (2H, s), 8.10 (1H, dt), 8.53 (1H, dd), 8.80 (1H, d).

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 21.

PRIMER 76

4- 13-Metilamino-1 -\4-( 1 H-pirazol-4-iO-fenill-propil} -fenol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 4-anizilmagnezijum bromid, može se dobiti jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) R, 1.82 [M+H]+ 308. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 1.92 (AcOH, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.86-2.92 (2H, m), 3.96 (1H, t), 6.75 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.93 (2H, d).

PRIMER 77 3-(4-Metoksi-fenin-3-r4-(lH-pirazol-4-ilVfenill-propilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 4-anizilmagnezijum bromid i metilamina za amonijak (2M u metanolu), dobij eno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 1.82 [M+H]+ 308. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.23-2.32 (2H, m), 2.74 (2H, dd), 3.65 (3H, s), 3.89 (IH, t), 6.77 (2H, d), 7.11 (2H, s), 7.17 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.71 (2H, s), 8.41 (HCO2H, br s).

PRIMER 78

4-(4-hloro-feniO-4-|^-(3-metil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin

78A.4-r4-hloro-fenil)-4-r4-(3-metil-l-tritil-lH-pirazol-4-in-fenill-piperidin

4-(4-bromo-fenil)-4-(4-hloro-fenil)-piperidin hidrohlorid reagovao je sa 3-metil-l-tritil-lH-pirazol-4-organobornom kiselinom* praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, ali primenom tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) kao katalizatora da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-B3) R, 2.78 min [M+H]+ 594.

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u EP 1382603

78B.4-r4-hloro-fenin-4-r4-f3-metil-lH-pirazol-4-il)-fenill-piperidin

Suspenzija 4-(4-hloro-fenil)-4-[4-(3-metil-l-tritil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina (178 mg, 0.30 mmol) u 5N hlorovodoničnoj kiselini (5 mL), THF (5 mL) i metanolu (5 mL) mešana je 140 minuta. Organski rastvarači su uklonjeni in vacuo, zatim je dobijeni rastvor razblažen sa 2N HC1 i ispran vodom. Vodena faza je bazifikovana dodavanjem kuglica natrijum hidroksida i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Ovaj organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa gradijentom 2M amonijaka u metanolu (5% do 7.5%) i dihlorometana. Proizvod je dalje prečišćen pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je prevedeno u njegovu hidrohloridnu so (84 mg, 80%); LCMS (PS-A3) R, 6.86 min [M+H]+ 352. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.55 (3H, s), 2.70-2.75 (4H, m), 3.22-3.27 (4H, m), 7.35-7.41 (4H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 8.32 (2H, s).

PRIMER 79

2-f4-hloro-fenin-2-r4-(lH-pirazol-4-il')-fenin-morfolin 79A. 2-(4-hloro-fenil)-2-(4-iodo-fenilVoksiran

Natrijum hidrid (60% disperzija u ulju, 128 mg, 3.2 mmol) postavljen je pod N2 i zatim je dodat DMSO (5 mL). Trimetilsulfonijum jodid (0.66 g, 3.2 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca posle 15 min, a zatim posle dodatnih 30 min dodat je (4-hloro-fenil)-(4-jodo-fenil)-metanon. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 časa i zatim razblažena etil acetatom i isprana sa 1:2 vodom/fiziološkim rastvorom, vodom i fiziološkim rastvorom (x2).

Organska faza je sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.01 g, 97%), koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (PS-A2) Rt 4.07 min [M-H]~ 355.

79B. 1 -f4-hloro-fenil>2-(2-hidroksi-etilaminoV 1 -M-iodo-feniD-etanol

Rastvor 2-(4-hloro-fenil)-2-(4-jodo-fenil)-oksirana (0.60 g, 1.68 mmol), etanolamina (0.5 mL, 8.3 mmol) i trietilamina (0.5 mL, 3.6 mmol) u izopropanolu (5 mL) održavan je na 50°C u trajanju od 72 časa i zatim je koncentrovan in vacuo. Ostatak je sipan u etil acetat i ispran zasićenim rastvorom kalijum karbonata/vodom (1:9). Vodena faza je ekstrahovana drugi put sa etil acetatom, zatim su spojeni ekstrakti isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (701 mg, kvantitativno); LCMS (PS-A2) Rt 2.29 min [M+H]+ 418, [M-H2O+H]+ 400.

79C. 2-(4-hloro-fenin-2-(4-iodo-fenilVmorfolin

Rastvor l-(4-hloro-fenil)-2-(2-hidroksi-etilamino)-l-(4-jodo-fenil)-etanola (701 mg, 1.68 mmol) u DCM (10 mL) tretiranje koncentrovanom H2SO4 (0.1 mL, 1.9 mmol). Posle 20 časova, dodat je drugi deo H2SO4 (1.0 mL, 19 mmol) i smeša je mešana još 2 časa. Smeša je razblažena etil acetatom i isprana zasićenim kalijum karbonatom i fiziološkim rastvorom, zatim sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hropmatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa 0.5% trietilaminom u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (290 mg, 43%); LCMS (PS-A2) Rt 2.40 min [M+H]+ 400.

79D. 2-(4-hloro-fenin-2-f4-f 1 H-Dirazol-4-il)-fenin-morfolin

2-(4-hloro-fenil)-2-(4-jodo-fenil)-morfolin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, ali primenom tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) kao katalizatora da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A3) R, 6.88 min [M+H]+ 340. *H NMR (Me-d3-OD) δ 2.84-2.88 (2H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.40 (4H, prividno d), 7.56 (2H, d), 7.92 (2H, br.s).

PRIMER 80

(4-{4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina i metil estar f4-(4-["4-(lH-Pirazol-4-in-fenil]-piperidin-4-il}-fenoksiVsirćetne kiseline

80A. etil estar {4-f4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-ill-fenoksil-sirćetne kiseline

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42B, ali zamenom hlorobenzena za etil fenoksiacetat i korišćenjem nitrobenzena kao rastvarača, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A2) R, 2.37 min [M+H]+ 418.

80B. (4-{4-[4-(lH-Pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il|-fenoksi)-sirćetna kiselina i metil estar (4- (4-F4-( 1 H-Pirazol-4-il)-fenil1-piperidin-4-il I -fenoksi)-sirćetne kiseline

Etil estar {4-[4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-il]-fenoksi}-sirćetne kiseline reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, ali primenom tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) kao katalizatora i zagrevanjem na 80°C u trajanju od 30 minuta, da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova. Obradom je bazni vodeni ekstrakt neutralizovan sa hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan sa etil acetatom (x2), zatim su ovi organski ekstrakti spojeni i isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod koji je rekristalizovan iz vode da bi se dobila (4-{4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina (12 mg, 5%); LCMS (PS-A3) Rt 5.33 min [M+H]+ 378. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22-2.26 (4H, m), 2.67-2.71 (4H, m), 4.65 (2H, s) 6.67 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.96 (2H, br.s).

Materijal koji nije ekstrahovan u bazu preveden je stajanjem u metanolu u jedno jedinjenje, metil estar {4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoksi)-sirćetne kiseline. Ovo jedinjenje je prečišćeno pomoću preparativne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg, 7%); LCMS (PS-A3) Rt 6.13 min [M+H]+ 392. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.34-2.45 (4H, m), 2.87 (4H, prividno t), 3.75 (3H, s), 6.83 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.89 (2H, s).

PRIMER81

4- (4-[4-( 1 H-Pirazol-4-il)-fenil] -piperidin-4-il} -benzonitril 81 A. 4-(4-hloro-fenil)-4-(4-iodo-fenil)-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42B, ali zamenom hlorobenzena za jodobenzen, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A2) 2.68 min [M+H]+ 398.

81B. 4-F4-C4-hloro-fenil)-piperidin-4-in -benzonitril

Smeša 4-(4-hloro-fenil)-4-(4-jodo-fenil)-piperidina i bakar (I) cijanida u DMF zagrevana je na 140°C pod azotom 6 časova, zatim je ostavljena da se hladi. Smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana smešom konc. amonijaka i fiziološkim rastvorom (x5), sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je delimično prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa gradijentom 2M amonijaka u metanolu (5% do 10%) i dihlorometana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (46 mg, <16%). Ono je korišćeno u sledećoj reakciji bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (PS-A2) Rt 2.39 min [M+H]+ 297.

81C.4-{4-[4-riH-Pirazol-4-in-fenil]-piperidin-4-il)-benzonitril

4-[4-(4-hloro~fenil)-piperidin-4-il]-benzonitril reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, ali primenom tetrakis(trifenilfosfln)paladijuma (0) kao katalizatora i zagrevanjem na 100°C u trajanju od 15 minuta, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A3) Rt 6.68 min [M+H]+ 329. *H NMR (Me-d3-OD) δ 2.65-2.73 (4H, m), 2.77-2.85 (4H, m), 3.75 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.42 (2H, br.s).

PRIMER 82

(2-(4-hloro-fenilV2-[4-(lH-pirazol-4-il')-fenil]-propil}-metil-amin 82A. metil estar Bis-(4-hloro-fenil)-sirćetne kiseline

Bis-(4-hloro-fenil)-sirćetna kiselina (4.33 g, 15.4 mmol) suspendovana je u anhidrovanom metanolu (20 mL) i dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (5 kapi). Posle 1 dana, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, zatim je organski rastvarač uklonjen in vacuo. Ostatak je podeljen između etil acetata i 50% zasićenog rastvora kalijum karbonata. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa 10% etil acetatom/petroletrom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (3.57 g, 78%); LCMS (PS-B3) R, 3.79 min, bez jonizacije. 1H NMR (CDC13) 5 3.74 (3H, s), 4.96 (IH, s), 7.20-7.23 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m).

82B. metil estar 2.2-Bis-(4-hloro-fenil)-propionske kiseline

Rastvor metil estra bis-(4-hloro-fenil)-sirćetne kiseline (1.19 g, 4.0 mmol) u THF (20 ml) hlađen je do -78°C pod azotom. Rastvor LDA (3.0 mL, 6.0 mmol, 2M u heptanu/THF/etilbenzenu) dodavan je tokom 5 minuta, zatim je posle dodatnih 20 minuta, dodat jodometan (0.63 ml, 10.1 mmol). Posle 4 časa, reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida i ostavljena da se zagreva do sobne temperature, zatim koncentrovana in vacuo da bi se uklonili organski rastvarači. Smeša je razblažena etil acetatom/petroletrom 1:4 i isprana zasićenim rastvorom amonijum hlorida i zatim fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa gradijentom etil acetata/petroletra (1% do

2%), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (210 mg, 17%); LCMS (PS-B3) R, 4.01 min, bez jonizacije. lH NMR (CDC13) δ 1.88 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.11-7.14 (4H, m), 7.26-7.30 (4H, m).

82C. 2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-propionska kiselina

Rastvor metil estra 2,2-bis-(4-hloro-fenil)-propionske kiseline (210 mg, 0.67 mmol) u THF/vodi/metanolu (1:1:1, 18 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 5 dana i zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je podeljen između etil acetata i 2N hlorovodonične kiseline, zatim je organska faza isprana fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (186 mg, 93%) kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (PS-B3) Rt 2.40 min [M-CO2H]" 249.

82D. 2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-N-metil-propionamid

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8D, ali zamenom 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-propionske kiseline za 2,2-bis-(4-hloro-fenil)-propionsku kiselinu, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B3) R, 3.40 min [M+H]+ 308.

82E. [2.2-Bis-(4-hloro-fenil)-propil]-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8E, ali zamenom 3-(4-Bromo-fenil)-3-(4-hloro-fenil)-N-metil-propionamida za 2,2-Bis-(4-hlorofenil)-N-metil-propionamid, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (FLA) Rt 2.35 min [M+H]+ 294

82F. {2-(44-hloro-fenil)-2[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil|-metil-amin

[2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-propil]-metil-amin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A3) R, 6.94 min [M+H]+ 326. 'H NMR (Me-d3-OD) 8 1.86 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.89 (2H, s), 7.26-7.33 (4H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.35 (2H, s).

PRIMER 83 l-(4-hloro-fenil)-2-metilamino-l-[4-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 79A, 79B i 79D, ali zamenom etanolamina za metilamin, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A3) Rt 5.28 min [M+Hf 328, [M-H2O+H]+ 310. [H NMR (Me-d3-OD) δ 2.38 (3H, s), 3.34 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.41-7.46 (4H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.92 (2H, s).

PRIMER 84

2- Amino-1 -(4-hloro-fenil)-1 -[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol

84A. 2-r2-(4-hloro-fenil)-2-hidroksi-2-(4-iodo-fenin-etill-izoindol-L3-dion

Smeša 2-(4-hloro-fenil)-2-(4-jodo-fenil)-oksirana* (571 mg, 1.60 mmol) i kalijum ftalimida (340 mg, 1.84 mmol) u THF (5 mL) i DMSO (2 mL) zagrevana je na 100°C 20 časova. Smeša je koncentrovana in vacuo, razblažena etil acetatom, isprana vodom i fiziološkim rastvorom (x2), sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa gradijentom etil acetata/petroletra (2.5% do 100%), zatim 10% metanola/dihlorometana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (273 mg, 34%); LCMS (PS-A2) Rt 3.22 min [M+H]+ 504.

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 79A

84B.N-{2-(4-hloro-fenin-2-hidroksi-2-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-etill-poluamidftalne

kiseline

2-[2-(4-hloro-fenil)-2-hidroksi-2,(4-jodo-fenil)-etil]-izoindol-l,3-dion reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-H-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, ali primenom tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) kao katalizatora, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A2) Rt 2.62 min [M-H]" 460.

84C.2-Amino-l-(4-hloro-fenil')-l-r4-flH-pirazol-4-in-fenill-etanol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 49D, ali zamenom N-(2- {(4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metoksi}-etil)-poluamida ftalne kiseline za N-{2-(4-hloro-fenil)-2-hidroksi-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-poluamid ftalne kiseline, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A3) R, 6.29 min [M-H2O+H]+ 296. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 3.29-3.38 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.41-7.46 (4H, m), 7.55 (2H, d), 7.94 (2H, s).

PRIMER 85 4-(3,4-Dihloro-feniD-4-r4-(lH-pirazol-4-il>fenill-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 14, ali zamenom hlorobenzena za 1,2-dihlorobenzen, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B4) Rt 7.20 min [M+H]+ 372. *H NMR (Me-d3-OD) 5 2.62-2.69 (2H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 7.34 (IH, dd), 7.46-7.52 (3H, m), 7.53 (IH, d), 7.72 (2H, d), 8.56 (2H, s).

PRIMER 86 4-(3-hloro-4-metoksi-feniD-4-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil1-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 14, ali zamenom hlorobenzena za 2-hloroanizol, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B4) R, 6.24 min [M+H]+ 368. *H NMR (Me-d3-OD) 8 2.62-2.75 (4H, m), 3.23 (4H, prividno t), 3.86 (3H, s), 7.06 (IH, d), 7.30 (IH, dd), 7.34 (IH, d), 7.45 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.57 (2H, s).

PRIMER 87

4-(4-hloro-3-fluoro-fenin-4-[4-(lH-pirazol-4-ilVfenill-piperidin 87A. terc-butil estar 4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-hidroksi-piperidin-l-karbonske kiseline

Rastvor 4-hloro-3-fluorofenilmagnezijum bromida (15 ml, 7.5 mmol, 0.5M u THF), pod azotom, dodat je u terc-butil estar 4-okso-piperidin-l-karbonske kiseline (1.02 g, 5.1 mmol). Posle 24 časa, dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida i zatim je uklonjen organski rastvarač in vacuo. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, zatim je ovaj ekstrakt ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiCh), eluiranjem sa gradijentom etil acetata/petroletra (0% do 20%) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (511 mg, 30%). lH NMR (Me-^-OD) 5 1.48 (9H, s),1.67 (2H, br.d), 1.92 (2H, td), 3.16-3.29 (2H, m), 3.99 (2H, br.d), 7.27 (IH, dd), 7.38 (IH, dd), 7.42 (IH, t).

87B. 4-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42B, ali zamenom hlorobenzena za bromobenzen, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A2) Rt 2.43 min [M+H]+ 368.

87C.4-(4-hloro-3-fluoro-fenin-4-[4-(1H-pirazol-4-in-fenil]-piperidin

4-(4-Bromo-fenil)-4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-piperidin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, ali primenom tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) kao katalizatora, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A3) Rt 7.11 min [M+H]+ 356. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.62-2.80 (4H, m), 3.18-3.30 (delimično se preklapa sa rastvaračem, 4H, m), 7.23 (IH, t), 7.34-7.39 (IH, m), 7.22 (IH, dd), 7.30 (1H, dd), 7.43-7.49 (3H, m), 7.71 (2H, d), 8.55 (2H, s).

PRIMER 88

4-{4-[4-(lH-Pirazol-4-ilVfenil]-piperidin-4-il|-benzoeva kiselina

88A. terc-butil estar 4-(4-karboksi-feniD-4-(4-hloro-feniD-piperidin-l-karbonske

kiseline

Pod azotom, rastvor terc-butil estra 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-hloro-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline* (888 mg, 1.97 mmol) u THF (5 mL) hlađenje do -78°C. Rastvor n-butil litijuma (1.5 mL, 1.6M u heksanima) dodavanje ukapavanjem i smeša je održavana na ovoj temperaturi 25 minuta. Gas ugljen dioksid (stvoren od suvog leda i sušen propuštanjem kroz kolonu kalcijum hloridnih kuglica) propuštanje kroz anjonski rastvor u trajanju od 80 minuta i zatim je smeša ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Rastvarači su uklonjeni in vacuo, zatim je ostatak podeljen između IN hlorovodonične kiseline i dietil etra. Organska faza je odvojena, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana. Spojene vodene faze su dalje ekstrahovane sa etil acetatom, ovaj ekstrakt je takođe sušen (MgSO4), filtriran, spojen sa etarskim ekstraktom i koncentrovan da bi se dobio terc-butil estar 4-(4-karboksi-fenil)-4-(4-hloro-fenil)-piperidin-l-karbonske kiseline (889 mg); LCMS (PS-A2) Rt 3.52 min [M-tBu+H]+ 360.

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u Primeru 14A, a zatim u Primeru 48A

88B. terc-butil estar 4-(4-Karboksi-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline

terc-Butil estar 4-(4-Karboksi-fenil)-4-(4-hloro-fenil)-piperidin-1 -karbonske kiseline reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A2) Rt 2.92 min [M+H]+ 448.

88C. 4-{4-[4-(lH-Pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il)-benzoeva kiselina

terc-Butil estar 4-(4-Karboksi-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-l-karbonske kiseline (26 mg, 0.06 mmol) rastvoren je u dioksanu (2 mL) i 1N hlorovodoničnoj kiselini (2 mL). Posle 24 časa smeša je koncentrovana in vacuo i triturisana sa dietil etrom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao dihidrohloridna so (22 mg, 90%); LCMS (PS-A3) Rt 5.22 min [M+H]+ 348. !H NMR (Me-d3-OD) δ 2.70-2.82 (4H, m), 3.26 (4H, prividno t), 7.46 (2H, d), 7.51 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.47 (2H, s).

PRIMER 89

4-[4-(lH-Pirazol-4-in-fenil]-1.2.3.4.5.6-heksahidror4.4'1bipiridinil 89A. terc-butil estar 4-(4-hloro-fenin-3.4.5.6-tetrahidro-2H-[4.4']bipiridinil-l-karbonske kiseline

Pod azotom, rastvor terc-butil estra bis-(2-hloro-etil)-karbaminske kiseline* (1.54 g, 6.36 mmol) u toluenu (10 mL) hlađen je na ledu. Dodat je 4-(4-hloro-benzil)-piridin (1.30 g, 6.36 mmol), a zatim je u toku dva minuta dodavan rastvor natrijum heksametildisilazida (10 mL, 20 mmol, 2M u THF). Smeša je mešana na 0°C 3.5 časa, zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana još 20 časova. Dodat je metanol i zatim je smeša koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u etil acetat i ispran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom (x3) i fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2), eluiranjem sa gradijentom 2M metanolskog amonijaka u dihlorometanu (1% do 5%). Drugo prečišćavanje hromatografijom

na koloni (S1O2), eluiranjem sa 50% etil acetatom/petroletrom dobijeno je jedinjenje iz naslova (16 mg, 0.7%). LCMS (PS-A2) Rt 2.65 min [M+H]+ 373.

* Ovaj početni materijal može biti napravljen pomoću postupka koji je opisan u J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 2000, p3444-3450

89B. 4-[4-(lH-Pirazol-4-in-fenil]1.2.3A5.6-heksahidro-[4.4']bipiridinil

terc-Butil estar 4-(4-hloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-l-karbonske kiseline reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koj je naveden u Primeru 1, nakon čega sledi tretman sa 4M HC1 u dioksanu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B4) R, 4.28 min [M+H]+ 305. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.76 (2H, br.t), 3.01 (2H, br.d), 3.24 (2H, br.t), 3.39 (2H, br.d), 7.58 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.17 (2H, d), 8.37 (2H, s), 8.82 (2H, d).

PRIMER 90 3-(3-hloro-fenil)-3-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, ali zamenom 4-hlorofenilmagnezijum bromida za 3-hlorofenilmagnezijum bromid i metilamina za amonijak, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B3) Rt 2.60 min [M+H]+ 312. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.44 (2H, prividno qd), 2.87 (2H, dd), 4.14 (IH, t), 7.24 (IH, dt), 7.27-7.33 (2H, m), 7.34 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.58 (2H, s).

PRIMER 91

2-Metilamino-1 -(4-nitro-fenil)-1 - \4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil1-etanol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 83, ali zamenom (4-hlorofenil)-(4-jodo-fenil)-metanona za (4-Bromo-fenil)-(4-nitro-fenil)-metanon, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-A) Rt 1.79 [M+H]+ 339. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 8.27 (2H, d), 7.98 (2H, s), 7.80 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.52 (2H, d), 4.00 (2H, dd), 2.73 (3H, s) - CH(OH) signal za koji se pretpostavlja daje pod pikom vode.

PRIMER 92 2-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-etilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 87B i Primeru 42C, ali zamenom l-(4-bromo-fenil)-2-metilamino-etanola sa 2-amino-1 -(4-bromo-fenil)-etanolom i hlorobenzena sa 2-hloroanizolom, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B3) Rt 2.55 [M+H]+ 328.20. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 3.65-3.70 (2H, d), 3.90 (3H, s), 4.30-4.35 (IH, t), 7.05-7.10 (IH, d), 7.30-7.35 (IH, d), 7.40 (IH, s), 7.45-7.50 (2H, d), 7.70-7.75 (2H, d), 8.60 (2H, s).

PRIMER 93 2-f4-hloro-fenin-2-fluoro-2-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenin-etilamin

93A. 2.2-Bis-f4-hloro-fenilV2-fluoro-etilarnin

2-Amino-l,l-bis-(4-hloro-fenil)-etanol (293 mg, 1.04 mmol) rastvoren je upiridin-HF (2 ml) uz hlađenje. Posle 24 časa, smeša je razblažena u 1N rastvoru natrijum hidroksida i ekstrahovana sa DCM (33). Svaki ekstrakt je sušen (MgSC4) i filtriran pre kombinovanja i koncentrovanja da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni (SiC2), eluiranjem sa 0.5% trietilaminom u etil acetatu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (192 mg, 65%); LCMS (PS-B3) Rt 3.34 min [M-F]+ 266. 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.41 (2H, d), 7.39-7.46 (8H, m).

93B.2-(4-hloro-fenin-2-fluoro-2-r4-(lH-pirazol-4-ilVfenill-etilamin

2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-2-fluoro-etilamin reagovao je sa 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolom praćenjem postupka koji je naveden u Primeru 1, sa tom razlikom što je zagrevanje izvedeno na 100°C u trajanju od 5 minuta primenom napajanja od 300W u CEM mikrotalasnoj, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B4) Rt 6.69 min [M-F-]+ 296. 1H NMR (Me-d3-OD) δ 4.04 (2H, d), 7.47-7.55 (6H, m), 7.77 (2H, d), 8.41 (2H, d).

PRIMER 94 3-(3.4-Dihloro-fenilV3-r6-nH-pirazol-4-il>piridin-3-iH-propilarnin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 60, ali zamenom 6-hloro-nikotinonitrila sa 6-hloro-piridin-3-karbaldehidom i zamenom 3-metil-l-tritil-lH-pirazol-4-organoborne kiseline sa l-tritil-lH-pirazol-4-organobornom kiselinom, i zatim praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 8, može se dobiti jedinjenje iz naslova.

PRIMER 95 2-(4-hloro-3-fluoro-femn-2-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-etilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 87, ali zamenom terc-butil estra 4-okso-piperidin-1-karbonske kiseline sa terc-butil estrom (2-okso-etil)-karbaminske kiseline, može se dobiti jedinjenje iz naslova.

PRIMER 96 4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-4-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-piperidin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 14, ali zamenom hlorobenzena sa 1-hloro-2-fluorobenzenom, može se dobiti jedinjenje iz naslova.

PRIMER 97

l-{(3,4-Dihloro-fenin-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}piperazin 97A. (4-hloro-fenil)-(3,4-dihloro-fenil)-metanol

Komercijalno dostupan hlorofenil magnezijum bromid i 3,4-dihlorobenzaldehid mogu da reaguju zajedno prema postupku koji je opisan u J. Medicinal Chem., (2000), 43(21), 3878-3894 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

97B. 1 .2-Dmloro-4-rhloro-(4-hloro-fenil)-metill-benzen

Proizvod iz Primera 97 A može da reaguje sa SO2C12 prema postupku koji je opisan u Organic Letters, (2003), 5(8),1167-1169 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.

97C. l-((3.4-Dihloro-fenin-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-metill-piperazin

Jedinjenje iz naslova se može pripremiti od jedinjenja iz Primera 97C primenom postupka i uslova opisanih u Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi (2002), 12(3),125-129.

PRIMER 98 2-(3.4-Dihloro-fenilV2-r4-(lH-pirazol-4-in-fenill-etilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42, u koraku 42B, ali zamenom hlorobenzena sa 1,2-dihloro-benzenom, može se dobiti jedinjenje iz naslova.

PRIMER 99

(2-(3 -hloro-4-metoksi-fenil)-2- \4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil] -etil} -metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42, u koraku 42B, ali zamenom 2-hloroanizola za hlorobenzen, dobijeno je jedinjenje iz naslova. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.03 [M+H]+ 342. 'H NMR (Me-d3-OD) δ 2.45 (3H, s), 3.22 (2H, d), 3.85 (3H, s), 4.15 (1H, t), 7.04 (IH, d), 7.33 (IH, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.55 (2H, d), 7.92 (2H, s).

PRIMER 100

4-(4-r2-Azetidin-l-il-l-(4-hloro-fenoksiVetill-fenill-lH-pirazol

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 42A, ali zamenom metilamina sa azetidinom i praćenjem postupka iz Primera 45, može se dobiti jedinjenje iz naslova.

PRIMER 101 3-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-3-[4-('lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 61, ali zamenom imidazola sa kalijum ftalimidom u koraku 61A i zamenom hlorobenzena sa 1-hloro-2-metoksi-benzenu u koraku 61B, i zatim uklanjanjem ftaloil zaštitne grupe pod uslovima koji su navedeni u Primerima 84B i 84C, može se pripremiti jedinjenje iz naslova.

PRIMER 102 {3-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-3-r4-('lH-pirazol-4-il)-fenil]-propill-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 61, ali zamenom imidazola sa metilaminom u koraku 61A i zamenom hlorobenzena sa l-hloro-2-metoksi-benzenom u koraku 61B, može se dobiti jedinjenje iz naslova.

PRIMER 103

l-[(3-hloro-4-metoksi-fenin-(4-hloro-fenilVmetil]-piperazin 103A. (3-hloro-4-metoksi-fenil)-(4-hloro-fenil')-metanol

Jedinjenje iz naslova se može pripremiti primenom postupka iz Primera 97A, ali zamenom 3,4-dihlorobenzaldehida sa 3-hloro-4-metoksibenzaldehidom.

103B. 2-hloro-4-rhloro-(4-hloro-fenil)-metiH-1 -metoksi-benzen

Hidroksi jedinjenje iz Primera 103 A može biti prevedeno u hloro jedinjenje iz naslova praćenjem postupka iz Primera 97B.

103C. l-r(3-hloro-4-metoksi-fenil)-(4-hloro-fenil)-metill-piperazin

Jedinjenje iz naslova može biti pripremljeno od proizvoda iz Primera 103B praćenjem postupka iz Primera 97C.

PRIMER 104 C-(4-hloro-fenin-C-r4-(lH-pirazol-4-il)-fenill-metilamin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 1, ali zamenom 2-(4-hlorofenil)-2-feniletilamin hidrohlorida sa C,C-bis-(4-hloro-fenil)-metilaminom, može se dobiti jedinjenje iz naslova.

PRIMER 105

(2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(3-metil-lH-pirazol-4-il)-fenin-etil}-metil-amin

105A.2-(4-hloro-fenin-N-metil-2-r4-f3-metil-l-tritil-lH-pirazol-4-il')-fenin-acetamid

2,2-Bis-(4-hloro-fenil)-N-metil-acetamid pripremljen je reakcijom komercijalno dostupne odgovarajuće karbonske kiseline sa metilaminom primenom postupka iz Primera

21a. N-metil-acetamid jedinjenje prevedeno je u jedinjenje iz naslova pomoću postupka koji je opisan u Primeru 1. LCMS (PS-B3) Rt 4.21 min; mlz [M+H]+ 582.

105B. 2-(4-hloro-fenil)-N-metil-2-r4-(3-metil-lH-pirazol-4-ilVfenil1-acetamid

Izvršena je deprotekcija tritil-zaštićenog jedinjenja iz Primera 104A pomoću postupka koji je opisan u Primeru 60D da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B3) Rt 2.41 min; mlz [M+H]+ 340. 1H NMR (metanol-d4) δ 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 4.95 (IH, s), 7.29-7.34 (6H, m), 7.41 (2H, d), 7.69 (IH, s).

105C. (2-(4-hloro-fenin-2-[4-(3-metil-lH-pirazol-4-il)-fenill-etiU-metil-amin

Praćenjem postupka koji je opisan u Primeru 20B dobijeno je jedinjenje iz naslova. LCMS (PS-B3) Rt 2.80 min; m/z [M+H]+ 326. 1H NMR (metanol-d4) δ 2.52 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.80 (2H, d), 4.46 (IH, t), 7.41 (4H, s), 7.49 (2H, d), 7.54 (2H, d), 8.24 (1H, s).

BIOLOŠKA AKTIVNOST

PRIMER 106

Merenje inhibitorne aktivnosti prema PKA kinazi (IC50)

Jedinjenja prema pronalasku mogu biti testirana za inhibitomu aktivnost prema PK primenom katalitičkog domena PKA iz Upstate Biotechnology (#14-440) i specifičnog

peptida PKA od 9 ostataka (GRTGRRNSI), takođe iz Upstate Biotechnology (#12-257), kao supstrata. Krajnja koncentracija od 1 nM enzima korišćena je kao pufer koji obuhvata 20 mM MOPS pH 7.2, 40 mM ATP/y33P-ATP i 5 mM supstrata. Jedinjenja se dodaju u rastvor dimetilsulfoksida (DMSO) do krajnje koncentracije DMSO od 2.5%. Reakcija je ostavljena da traje 20 minuta pre dodavanja viška ortofosforne kiseline da bi se ugasila aktivnost. Neugrađeni y33P-ATP zatim je odvojen od fosforilisanih proteina na Millipore MAPH filter ploči. Ploče su isprane, dodat je scincilant i ploče su zatim podvrgnute brojanju na Packard Topcount.

% inhibicije PKA aktivnosti izračunavan je i grafički prikazan da bi se odredila koncentracija test jedinjenja koja je potrebna za inhibiciju 50% aktivnosti PKB (IC50).

Jedinjenja iz Primera 1, 4, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 52, 54, 59, 63, 66, 67, 73, 78, 79, 81, 82, 83, 84, 85, 86 i 90 imaju IC50 vrednosti manje od 1 mM, pri čemu jedinjenja iz Primera 5, 7 i 80 imaju IC50 vrednosti manje od 15 mM.

PRIMER 107

Merenie inhibitorne aktivnosti prema PKB kinazi (IC50)

Inhibicija aktivnosti protein kinaze B (PKB) pomoću jedinjenja može se odrediti uglavnom kao što su opisali Andjelkovic et al. (Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999)), ali primenom fuzionog proteina koji je opisan kao PKB-PIF i koji su potpuno opisali Yang et al. (Nature Structural Biology 9, 940 - 944 (2002)). Protein je prečišćen i aktiviran sa PDK1 kao što su opisali Yang et al. Peptid AKTide-2T (H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH) dobijen iz Calbiochem (# 123900) korišćen je kao supstrat. Krajnja koncentracija od 0.6 nM enzima korišćena je u puferu koji obuhvata 20 mM MOPS pH 7.2, 30 mM ATP/γ33P-ATP i 25 mM supstrata. Jedinjenja se dodaju u rastvor DMSO do krajnje koncentracije DMSO od 2.5%. Reakcija je ostavljena da traje 20 minuta pre dodavanja viška ortofosfome kiseline da bi se ugasila aktivnost. Reakciona smeša je prebačena u fosfoceluloznu filter ploču gde se vezuje peptid i neupotrebljeni ATP se ispira. Posle ispiranja, dodat je scincilant i ugrađena aktivnost je merena scintilacionim brojanjem.

% inhibicije PKB aktivnosti je izračunavan i grafički prikazan u cilju određivanja koncentracije test jedinjenja koja je potrebna za inhibiciju 50% PKB aktivnosti (IC50).

Praćenjem protokola koji je opisan u prethodnom tekstu, nađeno je da su IC50 vrednosti jedinjenja Primera 1, 4, 8-10,12-17, 20-23, 25-31, 33-35, 43, 44, 46, 47, 49-52, 54, 56, 57, 59, 61, 63, 65, 66, 69, 71-73, 76-79, 81-87, 90, 91, 94 i 104 manje od 1 mM, dok

svako od jedinjenja iz Primera 2, 3, 5, 6, 7, 11, 18, 19, 24, 32, 36, 45, 48, 53, 55, 58, 60, 64, 67, 68, 75, 80 i 89 ima IC50 vrednosti manje od 5 mM, i svako od jedinjenja iz Primera 40, 41, 62 i 70 ima IC50 vrednosti manje od 50 mM.

FARMACEUTSKE FORMULACIJE

PRIMER 108

(i) Formulacija tablete

Kompozicija tablete koja sadrži jedinjenje formule (I) pripremljena je mešanjem 50 mg jedinjenja sa 197 mg laktoze (BP) kao razblaživača i 3 mg magnezijum stearata kao lubirkanta i presovanjem da bi se formirala tableta na poznati način.

(ii) Formulacija kapsule

Formulacija kapsule je pripremljena mešanjem 100 mg jedinjenja formule (I) sa 100 mg laktoze i punjenjem dobijene smeše u standardne neprozirne tvrde želatinske kapsule.

(iii) Injektabilna formulacija I

Parenteralna kompozicija za primenu pomoću injekcije može biti pripremljena rastvaranjem jedinjenja formule (I) (npr. u obliku soli) u vodi koja sadrži 10% propilen glikol da bi se dobila koncentracija aktivnog jedinjenja od 1.5 težinskih %. Rastvor se zatim sterilizuje filtracijom, puni u ampule i hermetički zatvara.

(iv) Iniektabilna formulacija II

Parenteralna kompozicija za injekciju pripremljena je rastvaranjem u vodi jedinjenja formule (I) (npr. u obliku soli) (2 mg/ml) i manitola (50 mg/ml), sterilnom filtracijom rastvora i punjenjem u 1 ml bočice ili ampule koje se hermetički zatvaraju.

(iv) Subkutana formulacija injekcije

Kompozicija za subkutanu primenu pripremljena je mešanjem jedinjenja formule (I) sa kukuruznim uljem farmaceutskog kvaliteta da bi se dobila koncentracija od 5 mg/ml. Kompozicija je sterilizovana i punjena u pogodni kontejner.

Ekvivalenti

Prethodno navedeni primeri su predstavljeni radi ilustrovanja pronalaska i ne bi ih trebalo tumačiti kao ograničavajuće u vezi sa obimom pronalaska. Biće očigledno da je moguće napraviti brojne modifikacije i promene specifičnih varijanti pronalaska koje su opisane u prethodnom tekstu i ilustrovane u primerima bez udaljavanja od principa koji su u osnovi pronalaska. Sve takve modifikacije i promene određene su tako da budu obuhvaćene ovom prijavom.

Claims (55)

1.Jedinjenje formule (I): ili njegova so, solvat, tautomer ili N-oksid; u kome, A je zasićena ugljovodonična linker grupa koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 5 atoma koji se pruža između R i NR R i maksimalnu dužinu lanca od 4 atoma koji se pruža između E i NR R , pri čemu jedan od atoma ugljenika u linker grupi mogu biti izborno zamenjeni atomom kiseonika ili azota; i pri čemu atomi ugljenika linker grupe A mogu izborno da nose jedan ili više supstituenata koji su izabrani od okso, fluora i hidroksida, uz uslov da se hidroksi grupa kada je prisutna ne nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR2R3 grupu i uz uslov da se okso grupa kada je prisutna nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR2R3 grupu; E je monociklična, biciklična karbociklična ili heterociklična grupa u kojoj, E je nesupstituisan ili ima do 4 supstituenta R8 izabrana iz grupe koju čine hidroksi, okso (kada je E nearomatičan), hlor, brom, trifluorometil, cijano, C1-4 hidrokarbiloksi i C1-4 hidrokarbil izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi ili hidroksil; R1 je aril ili heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili nosi jedan ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine hidroksi; C1-4 aciloksi; fluor; hlor; brom; trifluorometil; cijano; CONH2; nitro; C1-4 hidrokarbiloksi i C1-4 hidrokarbil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi, karboksi ili hidroksi; C1-4 acilamino; benzoilamino; pirolidinokarbonil; piperidinokarbonil; morfolinokarbonil; piperazinokarbonil; pet i šesto-člane heteroaril i heteroariloksi grupe koje sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana od N, O i S; fenil; fenil-C1-4 alkil; fenil-C1-4 alkoksi; heteroaril-C1-4 alkil; heteroaril-C1-4 alkoksi i fenoksi, pri čemu su svaka od heteroaril, heteroariloksi, fenil, fenil-C1-4 alkil, fenil-C1-4 alkoksi, heteroaril-C1-4 alkil, heteroaril-C1-4 alkoksi i fenoksi grupa izborno supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine C1-2 aciloksi, fluor, hlor, brom, trifluorometil, cijano, CONH2, C1-2 hidrokarbiloksi i C1-2 hidrokarbil, gde je svaki od njih izborno supstituisan sa metoksi ili hidroksil; R2 i R3 nezabvisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4 hidrokarbil i C1-4 acil, pri čemu su hidrokarbil i acil grupe izborno supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine fluor, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i metoksi; ili R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju cikličnu grupu koja je izabrana od imidazol grupe i zasićene monociklične heterociklične grupe koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena izabran od O i N; ili jedan od R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i jednim ili više atoma iz linker grupe A formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena izabran od O i N; ili NR2R3 i atom ugljenika linker grupe A za koji je vezan zajedno formiraju cijano grupu; R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, C1-5 zasićeni hidrokarbiloksi, cijano i CF3; i R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, C1-5 zasićeni hidrokarbiloksi, cijano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 ili NHCONHR9; R9 je grupa R9a ili (CH2)R9a, u kojoj, R9a je monociklična ili biciklična grupa koja može biti karbociklična ili heterociklična; karbociklična grupa ili heterociklična grupa R9a izborno je supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, trifluorometil, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-C1-4 hidrokarbilamino; grupa Ra-Rb u kojoj, Ra je veza, O, CO, X1C(X2), C(X2)X\ X'C(X2)X1, S, SO, SO2, NRC, SO2NRC ili NRCSO2; i Rb je izabran iz grupe koju čine vodonik, heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu, i C1-8 hidrokarbil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine hidroksi, okso, halogen, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-C1-4 hidrokarbilamino, karbociklične i heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu i pri čemu jedan ili više atoma ugljenika C1-8 hidrokarbil grupe mogu izborno biti zamenjeni sa O, S, SO, SO2, NRC, X'C(X2), C(X2)X' ili x'C(X2)X'; Rc je izabran od vodonika i C1-4 hidrokarbila; i X1 je O, S ili NRC i X2 je =O, =S ili =NRC.

2.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule (Ia): ili njegova so, solvat, tautomer ili N-oksid; u kome, A je zasićena ugljovodonična linker grupa koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 5 atoma koji se pruža između R1 i NR2R3 i maksimalnu dužinu lanca od 4 atoma koja se pruža između E i NR2R3, pri čemu jedan od atoma ugljenika u linker grupi može biti izborno zamenjen atomom kiseonika ili azota; i pri čemu atomi ugljenika linker grupe A mogu izborno da nose jedan ili više supstituenata koji su izabrani od okso, fluora i hidroksi, uz uslov da se hidroksi grupa kada je prisutna ne nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR2R3 grupu i uz uslov da se okso grupa kada je prisutna nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR2R3 grupu; E je monociklična, biciklična karbociklična ili heterociklična grupa, pri čemu je E nesupstituisan ili ima do 4 supstituenta R8 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; R1 je aril ili heteroaril grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; R i R nezavisno su izabrani iz grupe koju čine vodonik, C1-4 hidrokarbil i CC1-4 acil; ili R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena izabran od O i N; ili jedan od R2 i R3 zajedno sa atomom azota za koji su vezani i jednim ili više atoma iz linker grupe A formiraju zasićenu monocikličnu heterocikličnu grupu koja ima 4-7 članova u prstenu i izborno sadrži drugi heteroatom kao član prstena izabran od O i N; ili NR2R3 i atom ugljenika linker grupe A za koji je vezan zajedno formiraju cijano grupu; R4 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, cijano i CF3; i R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, cijano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 ili NHCONHR9; R9 je fenil ili benzil, pri čemu je svaki od njih izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine halogen, hidroksi, trifluorometil, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-Ci-4 hidrokarbilamino; grupa Ra-Rb u kojoj, Ra je veza, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X', S, SO, SO2, NRC, SO2NRC ili NRCSO2; i Rb je izabran od vodonika, heterocikličnih grupa koje imaju 3 do 12 članova u prstenu, i C\.g hidrokarbil grupe koja je izborno supstiruisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine hidroksi, okso, halogen, cijano, nitro, karboksi, amino, mono- ili di-Ci-4 hidrokarbilamino, karbociklične i heterociklične grupe koje imaju od 3 do 12 članova u prstenu i pri čemu jedan ili više atoma ugljenika Ci_8 hidrokarbil grupe mogu izborno biti zamenjeni sa O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X' ili X1C(X2)X1; Rc je izabran od vodonika i C1-4 hidrokarbila; i X1 je O, S ili NRC i X2 je =O, =S ili =NRC.

3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što A je zasićena ugljovodonična linker grupa koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, pri čemu linker grupa ima maksimalnu dužinu lanca od 5 atoma koji su pruža između R1 i NR2R3 i maksimalnu dužinu lanca od 4 atoma koji se pruža između E i NR2R3, pri čemu jedan od atoma ugljenika u linker grupi može biti izborno zamenjen atomom kiseonika ili azota; i pri čemu atomi ugljenika linker grupe A mogu izborno da nose jedan ili više supstituenata izabranih od fluora i hidroksi, uz uslov da se hidroksi grupa kada je prisutna ne nalazi na atomu ugljenika a u odnosu na NR2R3 grupu; i R5 je izabran iz grupe koju čine vodonik, halogen, C1-5 zasićeni hidrokarbil, cijano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 i NHCONHR9.

4.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time štolinker grupa A ima maksimalnu dužinu lanca od 3 atoma koji se pruža između R1 i NR2R3.

5.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što linker grupa A imamaksimalnu dužinu lanca od 2 atoma koji se pruža između R1 i NR2R3.

6.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time štolinker grupa A ima maksimalnu dužinu lanca od 3 atoma koji se pruža između E i NR2R3.

7.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što linker grupa A ima dužinu lanca od 2 ili 3 atoma koji se pruža između R1 i NR2R3 i dužinu lanca od 2 ili 3 atoma koji se pruža između E i NR2R3.

8.Jedinjenje prema bilo kom od od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto je atom linker grupe koji je vezan direktno za grupu E - atom ugljenika i linker grupa Aima skelet potpuno od ugljenika.

9.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što jedeo R'-A-NR2R3 jedinjenja predstavljen formulom R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, u kojoj, G je NH, NMe ili O; W je vezan za grupu E i izabran od (CH2)j-CR20, (CH2)rN i(NH)j-CH;b je O ili 1, j je 0 ili 1, k je 0 ili l,m je O ili 1, n je 0, 1,2 ili 3 i p je 0 ili l; zbir b i k je 0 ili 1; zbir j, k, m, n i p ne prelazi 4; R6 i R7 su isti ili različiti i izabrani su od metila i etila, ili CR6R7 formira ciklopropil grupu; i R20 je izabran iz grupe koju čine vodonik, metil, hidroksi i fluor.

10.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što jegrupa R'-A-NR2R3 predstavljena formulom R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, ukojoj, G je NH, NMe ili O; X je vezan za grupu E i izabran od (CH2)j-CH, (CH2)j-N i (NH)j-CH; j je 0 ili 1, k je 0 ili 1, m je 0 ili 1, nje 0, 1, 2 ili 3 i p je 0 ili 1, i zbir j, k, m, n i p neprelazi 4; i R i R7 su isti ili različiti i izabrani su od metila i etila, ili CR6R7 formiraciklopropil grupu.

11.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što (i) k je 0, m je 0 ili1, n je O, 1, 2 ili 3 i p je O; ili (ii) k jeO, m je 0 ili l,n je O, 1 ili 2 i p je 1.

12.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što (i) X je (CH2)j-CH, k je l,m je 0, n je O, 1, 2 ili 3 i p je O; ili (ii) X je (CH2)jCH, k je 1, m je 0, n je 0, 1 ili 2 i PJe l.

13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10 ili 12, naznačeno time što (i) j je 0; ili(ii) j je 1; ili (iii) CR6R7 je C(CH3)2.

14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što je deo R'-A-NR2R3 jedinjenja predstavljen formulom R1-X-(CH2)n-NR2R3, u kojoj, X je vezan za grupu E i to je grupa CH, i n je 2.

15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što je R1-A(E)- NR2R3 izabran iz grupa Al do Al1 iz sledećeg teksta:

16.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto je E monociklična grupa.

17.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto je E aril ili heteroaril grupa, pri čemu je svaka od njih nesupstituisana ili supstituisana sado 4 supstituenta R8 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

18.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što je izabrano odizborno supstituisanih fenil, tiofen, ftiran, pirimidin i piridin grupa, pri čemu je svaka od njih nesupstituisana ili supstituisana sa do 4 supstituenta R8 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

19.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što je E fenil grupakoja je nesupstituisana ili supstituisana sa do 4 supstituenta R8 kao što je definisano upatentnom zahtevu 1.

20.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto su grupa A i pirazol grupa vezane za grupu E u meta ili para relativnoj orijentaciji; tj. A ipirazol grupa nisu vezane za susedne članove prstena grupe E.

21.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 20, naznačeno time što je E izabran izgrupe koju čine 1,4-fenilen, 1,3-fenilen, 2,5-piridilen i 2,4-piridilen, 1,4-piperazinil i 1,4-piperazonil, pri čemu je svaki od njih nesupstituisan ili supstituisan sa do 4 supstituenta R8kao što je deifnisano u patentnom zahtevu 1.

22.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto E ima 0-3 supstituenta.

23.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 22, naznačeno time što E ima 0-2supstituenta.

24.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 23, naznačeno time što E ima 0 ili 1supstituent.

25.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 24, naznačeno time što je Enesupstituisan.

26.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što ima formulu (II): u kojoj, grupa A je vezan za meta ili ipara položaj benzenovog prstena i q je 0-4.

27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26, naznačeno time što, q je 0, 1 ili 2.

28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 27, naznačeno time što, q je 0 ili 1.

29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 28, naznačeno time što, q je 0.

30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što ima formulu (III): u kojoj, A' je ostatak grupe A i R1 do R5 su kao što su definisani u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva.

31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što ima formulu (IV): u kojoj, z je 0, 1 ili 2, R20 je izabran iz grupe koju čine vodonik, metil, hidroksi i fluor, uz uslov da kada je z jednako 0, R20 se razlikuje od hidroksi.

32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što ima formulu (V): ,3 u kojoj, R3 je izabran od vodonika i C1-4 hidrokarbila.

33.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 32, naznačeno time što, R3 je vodonik.

34. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što, R1 je izabran iz grupe koju čine fenil, naftil, tienil, furan, pirimidin i piridin, gde je svaki od njih izborno supstituisan kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.

35. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26, naznačeno time što, R1 je fenil.

36. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što, R1 je nesupstituisan ili supstituisan sa do 5 supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine hidroksi, C1-4 aciloksi, fluor, hlor, brom, trifluorometil, cijano, Cm hidrokarbiloksi i C1-4 hidrokarbil izborno supstituisan sa C1-2 alkoksi ili hidroksi.

37.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 36, naznačeno time što grupa R1 imajedan ili dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine fluor, hlor, trifluorometil, metil imetoksi.

38.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 37, naznačeno time što, R1 je mono-hlorofenil ili dihlorofenil grupa.

39.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto, R4 je izabran od vodonika i metil.

40.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto, R5 je izabran od vodonika, metil i cijano.

41.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 40, naznačeno time što R5 je vodonik ilimetil.

42.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto su R2 i R3 nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik, Cm hidrokarbil i Cm acil.

43. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 42, naznačeno time što su R2 i R3 nezavisno izabrani od vodonika i metila.

44. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 43, naznačeno time što su R2 i R3 istovremeno vodonik.

45.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto ima molekulsku težinu manju od 525.

46.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule (I), naznačeno time što je tojedinjenje sledeće: 2-fenil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin; 3-fenil-2-[3-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propionitril; 2-[4-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-2-fenil-etilamin; 2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin; 2-[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 -fenil-etilamin; 3-fenil-2-[3-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin; 3-fenil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin; {3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin; {3-(3,4-difluoro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin; {3-(3-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin; 3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propionamid; 3-(4-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin; 3-(3,4-dihloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-iI)-fenil]-propilamin; 4-(4-hloro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 4-(4-metoksi-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 4-(4-hloro-fenil)-1 -metil-4-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 4-fenil-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 4-[4-(3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-4-fenil-piperidin; dimetil-{3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-3-piridin-2-il-propil}-amin; {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-dimetil-amin; {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin; {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin(R); {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin(S); 4-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-morfolin; 4. (4- [ 1 -(4-hloro-fenil)-2-pirolidin-1 -il-etil] -fenil} -1 H-pirazol; {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-izopropil-amin; dimetil-{2-fenil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amin; {2,2-bis-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil} -dimetil-amin; {2,2-bis-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin; 2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin(R); 2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin(S); 2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-acetamid; l-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-piperazin; l-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-piperidin; 4-{4-[2-azetidin-l-il-l-(4-hloro-fenil)-etil]-fenil}-lH-pirazol; l-fenil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin; 2-(4-hloro-fenil)-N-metil-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-acetamid; N-metil-2,2-bis-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-acetamid; {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin; {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-etil-amin; 4- {4-[ 1 -(4-hloro-fenil)-2-imidazol-1 -il-etil] -fenil} -1 H-pirazol; metil-{2-(4-fenoksi-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amin; {2-(4-metoksi-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin; metil-{2-[4-(pirazin-2-iloksi)-fenil]-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amin; metil- {2-fenoksi-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amin; 2-{(4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metoksi}-etilamin; 4-{4-[l-(4-hloro-fenil)-3-pirolidin-l-il-propil]-fenil}-l H-pirazol; 4-{4-[3-azetidin-l-il-l-(4-hloro-fenil)-propil]-fenil}-l H-pirazol; metil-{3-naftalen-2-il-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-amin; {3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin; 4-{4-[4-(4-hloro-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-lH-pirazol-3-karbonitril; 3-(4-fenoksi-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin; l-{(4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil] -metil }-piperazin; l-metil-4-{fenil-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-[l,4]diazepan; {3-(3-hloro-fenoksi)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin; metil-{2-fenil-2-[6-(lH-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-etil}-amin; 4- {4-[ 1 -(4-hloro-fenil)-3 -imidazol-1 -il-propil]-fenil} -1 H-pirazol; 4-[4-(3-imidazol-l-il-l-fenoksi-propil)-fenil]-l H-pirazol; 4-{4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il} -fenol; l-{(4-hloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazin; {2-(4-fluoro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin; (2-(3-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin; 4-[4-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 4-[4-(3-metoksi-propoksi)-fenil]-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 3-(3,4-dihloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propionamid; 2-(4-(2-metilamino-1-[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-fenoksi)-izonikotinamid; {2-(3-hloro-fenoksi)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin; 3-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-propan-l-ol; 2-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol; 3-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-propan- l-ol;2-{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol;{2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-ciklopropilmetil-amin;metil-[2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-2-(4-piridin-3-il-fenil)-etil]-amin; 4-{3-metilamino-1 -[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-propil} -fenol;3-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin;4-(4-hloro-fenil)-4-[4-(3-metil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin;2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-morfolin; (4-{4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoksi)-sirćetna kiselina; 4- {4-[4-(l H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il} -benzonitril; {2-(4-hloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin; 1 -(4-hloro-fenil)-2-metilamino-1 -[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol; 2-amino-1 -(4-hloro-fenil)-1 -[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil] -etanol; 4-(3,4-dihloro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 4-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 4-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; 4_[4.(lH-pirazol-4-il)-fenil]-l,2,3,4,5,6-heksahidro-[4,4']bipiridinil; 3-(3-hloro-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin; 2-metilamino-1 -(4-nitro-fenil)-1 -[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil] -etanol; 2-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin; 2-(4-hloro-fenil)-2-fluoro-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin; 3-(3,4-dihloro-fenil)-3-[6-(lH-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-propilamin; 2-(4-hloro-3-fluoro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin; 4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-4-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin; l-{(3,4-dihloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazin; 2-(3,4-dihloro-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etilamin; {2-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-2-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amin; 4- {4- [2-azetidin-1 -il-1 -(4-hloro-fenoksi)-etil] -fenil} -1 H-pirazol; 3-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propilamin; {3-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-3-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amin; l-{(3,4-dihloro-fenil)-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazin; ili C-(4-hloro-fenil)-C-[4-( 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metilamin; i njihove soli, solvati, tautomeri i N-oksidi.

47.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 46, naznačeno time što je to 2-amino-l-(4-hloro-fenil)-l-[4-(lH-pirazol-4-il)-fenil]-etanol ili njegova so, solvat, tautomer ili N-oksid.

48.Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno timešto je u obliku soli, solvata, estra ili N-oksida.

49.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 48 za primenu umedicini.

50.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 48 za primenu u (a)prevenciji ili lečenju bolesti ili stanja posredovanog preko protein kinaze B; ili (b) prevencijiili lečenju bolesti ili stanja posredovanog preko protein kinaze A.

51.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 48 za primenu uprevenciji ili lečenju bolesti ili stanja koje je izabrano od karcinoma bešike, dojke, debelogcreva, bubrega, epidermalnog karcinoma, jetre, pluća, jednjaka, žučne kese, jajnika,pankreasa, želudca, grlića materice, endometrijuma, tireoidee, prostate, ili kože,hematopoetskog tumora limfoidne linije, hematopoetskog tumora mijeloidne linije, tiroidnogfolikularnog kancera, tumora mezenhimalnog porekla, tumora centralnog ili prefirenognervnog sistema, melanoma, seminoma, teratokarcinoma, osteosarkoma, kserodermapigmentozum, keratoakantoma, tiroidnog folikularnog kancera ili Kaposi-evog sarkoma.

52.Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 48 za primenu uprevenciji ili lečenju bolesti ili stanja koje je izabrano od kancera dojke, kancera jajnika,kancera debelog creva, kancera prostate, kancera jednjaka, skvamoznog kancera i karcinomane-malih ćelija pluća.

53.Primena jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 48 za: (a)proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog prekoprotein kinaze B; ili (b)proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog prekoprotein kinaze A; ili (c)proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja koje je posledicaabnormalnog ćelijskog rasta; (d)proizvodnju leka za prevenciju ili lečenje bolesti kod koje postoji poremećajproliferacije, apoptoze ili diferencijacije.

54.Farmaceutska kompozicija koja sadrži novo jedinjenje prema bilo kom odpatentnih zahteva 1 do 48 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

55.Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) prema bilo kom od patentnihzahteva 1 do 48, naznačen time što sadrži: (a) reakciju jedinjenja formule (X) sa jedinjenjem formule (XI) ili njegovim N-zaštićenim derivatom: u kojima, A, E i R do R su kao što su defmisani u bilo kom od patentnih zahetva 1 do 48, jedna od grupa X i Y izabrana je od hlora, broma, joda i trifluorometansulfonata, i druga od grupa X i Y je estra organoborne kiseline ili ostatak organoborne kiseline, u prisustvu paladijumskog katalizatora i baze; sa HNR2R3 u prisustvu redukcionog sredstva; i izborno (c) prevođenje jednog jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I). (b) reduktivnu aminacijujedinjenja formule (XXXVI):