KR100697585B1 - 치환 피라졸 화합물 - Google Patents

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아사가라스아끼라
도이사또시
고바야시모또히로
사또준
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Abstract

하기 화학식 I :
[화학식 I]
Figure 112001031196803-pct00118
[식 중, R1 은 -CH(OH)-CH(R4)-(A)n-Y, -CH2-CH(R4)-(A) n-Y, -CO-B1-A-Y 등의 기 (여기서 A 는 저급 알킬렌기, Y 는 할로겐 원자 등으로 치환되어 있어도 되는 아릴기 등, R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기, B1 은 -CH(R4)- 또는 -N(R 4)-, n 은 0 또는 1); R2 는 수소 원자, 히드록시기 등으로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기 또는 아르알킬기; R3 는 할로겐 원자 등으로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 피리딜기; Q 는 피리딜 또는 퀴놀릴기를 나타낸다],
로 표시되는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염은 우수한 p38MAP 비특이적 결합 저해작용을 갖고 있으며, 종양괴사인자-α관련질환, 인터류킨-1 관련질환, 인터류킨-6 관련질환 또는 시클로옥시게나아제 II 관련질환의 예방 또는 처치에 유용하다.
치환 피라졸 화합물, p38MAP 키나아제 저해 작용

Description

치환 피라졸 화합물 {SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은 신규의 아미노피라졸 유도체 또는 그 염에 관한 것이며, 좀 더 상세하게는 하기 화학식 I 로 표시되는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염에 관한 것이다:
Figure 112001031196803-pct00001
[식 중, R1 은 이하의 ⅰ) ∼ ⅷ) 중 어느 하나의 식의 기를 나타내고,
Figure 112001031196803-pct00002
여기서, A 는 저급 알킬렌기를 나타내고, Y 는 아릴기 (이 아릴기는 경우에 따라 할로겐 원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노 혹은 니트로기로 치환되어 있 어도 됨), 시클로알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R4 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, B1 은 -CH(R4)- 또는 -N(R4)- 를 나타내고, B2 는 -CH(OH)-, -CO- 또는 -O- 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R2 는 수소 원자, 저급 알킬기 (이 저급 알킬기는 경우에 따라 히드록시, 아미노 또는 모노- 혹은 디-(저급 알킬)아미노기로 치환되어 있어도 됨) 또는 아르알킬기를 나타내고;
R3 는 페닐기 (이 페닐기는 경우에 따라 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬렌디옥시기로 치환되어 있어도 됨) 또는 피리딜기를 나타내고;
Q 는 피리딜 또는 퀴놀릴기를 나타낸다],
TNF-α, IL-1, IL-6 및 COX-II 는 주로 마크로파지, 호중구 등의 면역담당세포에서 생산되는 단백질이며, 예컨대 면역조절기능이나 염증증상 등에 관여하는 중요한 인자의 하나이다. 또 TNF-α 등은 조혈계, 내분비계, 신경계 등에 있어서의 많은 생체반응에 관여하는 인자로서 알려져 있다. 따라서 TNF-α 등이 과잉으로 또는 제어되지 않고 생체내에서 생산되는 것은 TNF-α 등의 관련질환의 발생이나 악화와 깊은 관련이 있다고 생각된다.
한편, 생체내의 다양한 세포내에 존재하는 p38MAP 키나아제는 어떤 종의 전사인자를 특히 활성화하는 것으로 알려져 있다. 즉, NF-κB, AP-1, CREB 등의 전사인자는 TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II 등과 공통된 어떤 배열의 DNA 에 결합하여 전사를 촉진하지만, 세포핵내에서 p38MAP 키나아제의 작용에 의해 이들 전사인자는 활성화되고, 그 결과 전사된 mRNA 에서 TNF-α 등의 단백이 합성된다. 또 칼슘이온의 존재하에 핵 밖으로 나온 mRNA 는 특정 배열을 갖는 단백과 결합함으로써 불활성 상태가 되어 신속하게 분해되지만, 인산화에 의해 활성화된 p38MAP 키나아제가 존재하면, mRNA 는 이 단백에서 해리되어 활성화된 상태가 되고, 그 결과, 이 경로에서도 TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II 등의 단백합성이 촉진된다고 생각되고 있다.
따라서, 이 p38MAP 키나아제를 저해함으로써 TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II 등의 생산이 저해된다고 생각되며, 이에 따라 p38MAP 키나아제 저해작용 및 그것에 기초한 TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II 등의 생산 저해작용을 갖는 화합물이 몇가지 제안되어 있다 (예컨대 Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.5, No.1, pp49-64, 19-97 및 PCT 국제공개 WO93/14081 팜플렛 참조).
이들 TNF-α생산 저해제, IL-1 생산 저해제, IL-6 생산 저해제, 또는 COX-II 생산 저해제는 TNF-α관련질환, IL-1 관련질환, IL-6 관련질환, 또는 COX-II 관련질환, 예컨대 류마티스성 만성관절염, 다발성경화증, 변형성관절증, 건선, HIV, 천식, 패혈성쇼크, 염증성장질환, 크론병, 알츠하이머병, 당뇨병, 악액질, 골다공증, 이식편대숙주병, 성인호흡궁박증후군, 동맥경화, 통풍, 사구체신염, 울혈성심부전, 궤양성대장염, 패혈증, 대뇌말라리아, 재협착증 (restenosis), 간염, 전신성 홍반성낭창, 혈전증, 골흡수병 (born resorption disease), 만성폐렴증질환 (chronic pulmonary inflammation disease), 심재관류장해, 신재관류장해, 암, 라이터증후군, 절박조산, 습진, 동종이식거절반응, 발작, 발열, 베체트병, 신경통, 수막염, 햇빛으로 인한 화상, 접촉성피부염, 급성활막염, 척추염, 근변성 (muscle degeneration), 혈관신생, 결막염, 건선성관절염, 바이러스성심근염, 췌염, 교아종, 출혈, 관절염, 엔도톡신쇼크, 기생충감염, 결핵, 심근경색, 한센병, 당뇨병성 결막증, 과민성 장증후군 (IBS), 이식거절, 불로 인한 화상, 기관지염, 허혈성심질환, 자간, 폐렴, 종창의 관해 (remission of swelling), 요통증, 인후두염, 카와사키병, 척수병 또는 아토피성 피부염 등의 질환의 처치 또는 예방에 유효할 것으로 기대되고 있다.
한편, 최근들어, p38MAP 키나아제 저해작용을 갖는 어떤 종류의 피라졸 유도체가 제안되었다 (PCT 국제공개 WO98/52940 및 WO98/52941 팜플렛 참조).
본 발명자들은 피라졸 환의 5- 또는 3- 위가 페닐기 또는 피리딜기로 치환되고 또한 4- 위가 피리딜 또는 퀴놀릴기로 치환되어 있는 일련의 피라졸 화합물에서, 이 피라졸 환의 3- 또는 5- 위에 추가로, 아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로아릴기가 적어도 2 개 이상의 탄소, 산소 또는 질소 원자로 이루어지는 주쇄를 통하여 결합하고 있는 특정 치환기를 갖는 화합물이 우수한 p38MAP 비특이적 결합 저해작용을 갖고 있으며, 그것에 기초한 TNF-α, IL-1, IL-6, COX-II 등의 생산 저해작용을 발현하는 것을 발견하였다.
그러나, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 명세서에서, 「저급」이란 용어는 이 용어에 부여된 기 또는 화합물의 탄소 원자수가 6 개 이하, 바람직하게는 4 개 이하인 것을 의미한다.
그러나, 「저급 알킬기」로는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 들 수 있고, 「저급 알콕시기」로는, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, n-헥실옥시기 등을 들 수 있다. 또 「저급 알킬렌기」로는, 예컨대 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -(CH2)2 -, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(C2H5)-, -(CH 2)3-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -(CH2)4-, -(CH2) 6- 등을 들 수 있고, 「저급 알킬렌디옥시기」로는, 예컨대 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴기」는 단환 또는 다환의 방향족 탄화수소기이며, 예컨대 페닐, 인데닐, 나프틸기 등을 들 수 있고, 「아르알킬기」는 상기와 같이 정의되는 아릴기로 치환된 알킬기, 바람직하게는 아릴치환 저급 알킬기이며, 예컨대 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 디페닐메틸기 등을 들 수 있다.
기호 Y 로 표시되는 「아릴기 (이 아릴기는 경우에 따라 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 됨)」로는 바람직하게는 미치환의 페닐기; 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기 혹은 니트로기에서 선택되는 1 혹은 2 개의 치환기로 치환된 페닐기; 또는 3 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 들 수 있다.
그러나, 이들 치환아릴기로는, 예컨대 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디플로오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 4-아미노-3-메틸페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐기 등을 들 수 있다.
「시클로알킬기」는 일반적으로 탄소 원자수가 3 ∼ 10 개인 시클로알킬기를 포함하고, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「헤테로아릴기」는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하고 또한 하나의 환이 5 혹은 6 원 환인 단환식 혹은 다환식의 불포화 복소환식 기일 수 있고, 이 복소환은 환형상의 탄화수소기와 축합환을 형성하고 있어도 된다. 그와 같은 헤테로아릴기 중에서도 바람직한 것으로는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2 개 함유하고 또한 1 개의 환이 5 혹은 6 원환인 단환식 혹은 이환식의 불포화 복소환식 기이며, 경우에 따라 페닐기와 축합되어 있어도 되는 복소환식기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2 개 함유하고 또한 1 개의 환이 5 혹은 6 원 환인 단환식의 불포화 복소환식기이다.
그러나, 「헤테로아릴기」로는, 예컨대 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 아제피닐, 아조시닐, 푸리닐, 나프티디닐, 프테리디닐, 벤조티에닐, 벤조프라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 크로메닐, 프탈라디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 디벤즈아제피닐기 등을 들 수 있다.
한편, 「할로겐 원자」에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다.
기호 R2 로 표시되는 「저급 알킬기 (이 저급 알킬기는 경우에 따라 히드록시기, 아미노기 또는 모노- 혹은 디-(저급 알킬)아미노기로 치환되어 있어도 됨)」로는, 예컨대 미치환의 저급 알킬기 외에 히드록시기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 혹은 디에틸아미노기에서 선택되는 1 개의 치환기로 치환된 저급 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-아미노에틸, 4-아미노부틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필기 등을 들 수 있다.
기호 R3 로 표시되는 「페닐기 (이 페닐기는 경우에 따라 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 저급 알킬렌디옥시기로 치환되어 있어도 됨)」로는, 예컨대 미치환의 페닐기 외에 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 혹은 저급 알킬렌디옥시기에서 선택되는 1 혹은 2 개의 치환기로 치환되어 있는 페닐기를 들 수 있고, 바람 직하게는 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐기 등을 들 수 있다.
기호 Q 로 표시되는 「피리딜기 또는 퀴놀릴기」로는, 바람직하게는 4-피리딜기 또는 4-퀴놀릴기를 들 수 있다.
본 발명에서 바람직한 1 군의 화합물은 R1 이 식 -CH2-CH(R4)-(A)n -Y 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은 A 가 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -(CH2)2- 를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은 Y 가 페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-아미노-3-메틸페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 시클로헥실, 1-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 5-피리미디닐기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은 R4 가 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은 R2 가 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸 또는 2-디메틸아미노에틸기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은 R3 이 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 또다른 1 군의 화합물은 Q 가 4-피리딜기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물이다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I 의 화합물에서, R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, 통상, 이 수소 원자는 반응조건 등에 따라 어떤 비율로 피라졸 환을 구성하는 2 개의 질소 원자 중 어느 쪽과 결합하고 있기 때문에 그 치환위치를 특정할 수 없다. 따라서, 본 명세서에서, 화학 구조식에서 사용하고 있는 치환기 R2 의 치환위치의 표현은 「R2 가 수소 원자를 나타내는 경우는 피라졸 환을 구성하는 2 개의 질소 원자 중 어느 쪽과 결합하고 있는지 불분명하다」는 것을 의미한다. 또한 R2 가 수소 원자 이외의 기를 나타내는 경우는 그 치환위치를 특정할 수 있기 때문에, 「R2 가 수소 원자 이외의 기를 나타내는 경우는 피라졸 환을 구성하는 2 개의 질소 원자 중 어느 쪽의 결정된 위치에 결합되어 있다」는 것을 의미한다.
또, 실시예 등에서의 화합물명의 표기에서, R2 가 수소 원자를 나타내는 경우에는 3-위 및 5-위의 치환기 R1 과 치환기 R3 은 각각 어느 쪽의 위치에 결합하고 있는지 특정할 수 없기 때문에 치환위치의 표기로는 「3(5)-」또는 「5(3)-」이라는 표현을 사용하여 표기한다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 화학식 I 의 화합물의 대표예로는 후기 실시예로 언급하는 것 이외에 다음의 것을 들 수 있다.
R1 이 식 ⅰ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물 :
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-5-페닐펜틸)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(1-나프틸)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(4-톨릴)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(3-클로로페닐)-1-히드록시프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(2,4-디플루오로페닐)-1-히드록시프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(2-메톡시페닐)프로필]-4-(4-피 리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(3-톨릴)부틸]-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(3-시클로헥실-1-히드록시부틸)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(2-피리딜)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(4-피리딜)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(3-피리딜)부틸]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-4-(3-피리딜)부틸]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(3-티에닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(2-푸릴)-1-히드록시프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(3-피라닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(4-피리다지닐)프로필]-4-(4-피 리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시-4-페닐부틸)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시-2-메틸-3-페닐프로필)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시-3-페닐부틸)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-[1-히드록시-3-(3-톨릴)프로필]-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
5-(3-시클로헥실-1-히드록시프로필)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시-3-페닐프로필)-1-이소프로필-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-(1-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시-3-페닐프로필)-1-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(3-클로로페닐)-5(3)-(1-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(3,4-디플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(3,4-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시-3-페닐프로필)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-페닐-5(3)-(1-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 등.
R1 이 식 ⅱ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물:
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-메틸-3-페닐-1-프로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(3-클로로페닐)-1-프로페닐]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(3-시클로헥실-1-프로페닐]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(4-피리딜)-1-프로페닐]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-피리딜)-1-부테닐]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[2-메틸-3-(3-피리딜)-1-프로페닐]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-티에닐)-1-프로페닐]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(5-피리미디닐)-1-프로페닐]피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸-3-페닐-1-프로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(3-페닐-1-프로페닐)-3(5)-(2-피리딜)-4-(4-피리딜)피라졸 등.
R1 이 식 ⅲ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물:
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(4-페닐펜틸)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(5-페닐펜틸)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(1-나프틸)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(2-나프틸)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(2-클로로-4-메틸페닐)프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(3-클로로페닐)프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(2,5-디플루오로페닐)프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(2,6-디플루오로페닐)프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(2-메톡시페닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-톨릴)부틸]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-펜타플루오로프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(3-시클로헥실프로필)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[4-(3-피리딜)부필]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-티에닐)프로필]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(2-푸릴)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(3-피라닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(4-피리다지닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-페닐부틸)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-페닐부틸)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-[3-(3-톨릴)프로필]피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[3-(2-니트로페닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[3-(4-니트로페닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
5-(3-시클로헥실프로필)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1,5-비스(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(3-클로로페닐)-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)-3(5)-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸,
3(5)-(3,4-디플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(3,4-디클로로페닐)-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[3-(2-클로로-4플루오로페닐)프로필]-3(5)-(2-피리딜)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(3-페닐프로필)-3(5),4-디(4-피리딜)피라졸,
3(5)-페닐-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(3-피리딜)프로필)-4-(4-퀴놀릴)피라졸 등.
R1 이 식 ⅳ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물:
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(4-페닐부티릴)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐부티릴)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-피리딜)프로피오닐]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(5-피리미디닐)프로피오닐]피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-메틸-3-페닐프로피오닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-메틸벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라 졸,
5(3)-(3-클로로벤질아미노카르보닐)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(4-플루오로벤질아미노카르보닐)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-메톡시벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(4-메톡시벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-(2-피리딜메틸아미노카르보닐)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-(3-피리딜메틸아미노카르보닐)피라졸,
5-벤질아미노카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-페네틸아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5-(4-플루오로벤질아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
5-(2-클로로벤질아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시벤질아미노카르보닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-(2-피리딜메틸아미노카르보닐)피라졸,
5-벤질아미노카르보닐-1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(2-피리딜메틸아미노카르보닐)피라졸,
5-벤질아미노카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-1-(n-프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
5-벤질아미노카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-1-이소프로필-4-(4-피리딜)피라졸,
5-벤질아미노카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(N-메틸-2-클로로벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(N-메틸-2-메톡시벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5-(N,3-디메틸-4-니트로벤질아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
5-(N,3-디메틸-4-아미노벤질아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4- (4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(N-메틸-2-피리딜메틸아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
1-에틸-5-(N-에틸-2-피리딜메틸아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(N-메틸벤질아미노카르보닐)-1-(n-프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
5-(N-에틸벤질아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-(n-프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 등.
R1 이 식 ⅴ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물:
3-(4-플루오로페닐)-5-(2-히드록시-3-페닐프로필)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-페닐에틸옥시메틸)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-(1-페닐에틸옥시)에틸]-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(2-클로로벤질옥시메틸)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5-벤질옥시메틸-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(1-페닐에틸옥시메틸)-4-(4-피리딜)피라졸 등.
R1 이 식 ⅵ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물:
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-페녹시프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페녹시프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[2-(3-톨릴옥시)에틸]피라졸,
5(3)-[2-(3-클로로페녹시)에틸]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
5(3)-(2-시클로헥실옥시에틸)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[2-(3-피리딜옥시)에틸]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[2-(4-피리딜옥시)에틸]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[2-(5-피리미디닐옥시)에틸]피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-메틸-3-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(4-옥소-4-페닐부틸)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-옥소-3-(3-피리딜)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(3-히드록시-3-페닐프로필)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 등.
R1 이 식 ⅶ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물:
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-3-페닐-2-프로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸,
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(2-피리딜)-2-프로페닐]-4-(4-피리딜)피라졸,
3-(4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시-3-페닐-2-프로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 등.
R1 이 식 ⅷ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물:
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르보닐]피라졸 등.
본 발명의 화학식 I 의 화합물은 또 염을 형성할 수 있고, 그 염의 예로는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 옥살산, 구연산, 젖산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 제약학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 상기 화학식 I 의 화합물은 R1 및 R2 로 표시되는 치환기의 종류에 의존하여, 예컨대 이하의 (a) ∼ (j) 에 서술하는 어느 하나의 방법으로 제조할 수 있다.
방법 (a) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅰ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 II :
Figure 112001031196803-pct00003
(식 중, R3 및 Q 는 상기의 의미를 갖는다),
의 화합물을, 하기 화학식 III :
HOC-CH(R4)-(A)n-Y
(식 중, R4, A, n 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다)
의 알데히드 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (b) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅱ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은 R1 이 식 ⅰ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물을 탈수반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (c) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅲ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은,
(c-1) R1 이 식 ⅱ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물을 환원반응하거나, 혹은
(c-2) 하기 화학식 IV :
Figure 112001031196803-pct00004
(식 중, R3 및 Q 는 상기의 의미를 갖는다)
의 에타논 화합물을, 하기 화학식 V :
Su-O-CO-CH2-CH(R4)-(A)n-Y
(식 중, Su 는 숙신이미드기를 나타내고, R4, A, n 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다)
의 이미드에스테르 화합물과 반응시켜 얻어지는 하기 화학식 VI :
Figure 112001031196803-pct00005
(식 중 R3, R4, A, n, Y 및 Q 는 상기의 의미를 갖는다)
의 화합물을 히드라진 또는 그 수화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (d) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅳ) 의 기를 나타내고, 여기서 B1 이 -CH(R4)- 를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, R1 이 식 ⅰ) 의 기를 나타내고, 여기서 n 이 1 을 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물을 산화반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (e) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅳ) 의 기를 나타내고, 여기서 B1 이 -N(R4)-를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 VII :
Figure 112001031196803-pct00006
(식 중, R2, R3 및 Q 는 상기의 의미를 갖는다)
의 카르복시 화합물을, 하기 화학식 VIII :
NH(R4)-A-Y
(식 중, R4, A 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다)
의 아미노 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (f) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅴ) 의 기를 나태내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, 화학식 IV 의 에타논 화합물을 하기 화학식 IX :
Su-O-CO-A-B21-CH(R4)-Y
(식 중, B21 은 보호된 히드록시메틸렌기, 보호된 카르보닐기 또는 -O- 를 나타내고, Su, R4, A 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다)
의 이미드에스테르 화합물과 반응시켜 얻어지는 하기 화학식 X :
Figure 112001031196803-pct00007
(식 중, R3, R4, A, B21, Y, 및 Q 는 상기의 의미를 갖는다)
의 화합물을 히드라진 또는 그 수화물과 반응시켜 필요에 따라 얻어진 화합물에서의 B21 이 보호된 히드록시메틸렌기 또는 보호된 카르보닐기를 나타내는 경우에는 보호기를 이탈시키고, 얻어진 화합물에서의 B2 가 -CO- 를 나타내는 경우에는 추가로 필요에 따라 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (g) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅵ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, 상기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 XI :
Br-A-CH(R4)-B2-Y
(식 중, A, R4, B2 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다)
의 브로모 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (h) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고 R1 이 식 ⅶ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은 상기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 XII :
HOC-CH=C(R4)-Y
(식 중, R4 및 Y 는 상기의 의미를 갖는다)
의 알데히드 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (i) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅷ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, 화학식 VII 의 카르복시 화합물을 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
방법 (j) : 상기 화학식 I 에서 R2 가 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기 또 는 아르알킬기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물은, R2 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물을 저급 알킬할라이드 또는 아르알킬할라이드로 처리함으로써 제조할 수 있다.
상기 방법 (a) 에서, 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 알데히드 화합물과의 반응은, 일반적으로 불활성 유기용매 중, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등과 같은 것 중에서, 통상 우선 화학식 II 의 화합물을, 예컨대 n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 강염기로 처리하고, 이어서 화학식 III 의 알데히드 화합물과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 반응온도는 통상 강염기에 의한 처리에서는 약 -65 ℃ 이하의 온도가 바람직하고, 그 후의 화학식 III 의 알데히드 화합물과의 반응은 빙냉하 내지 실온의 범위내의 온도가 적합하다.
화학식 II 의 화합물에 대한 화학식 III 의 알데히드 화합물의 사용비율은 일반적으로 화학식 II 의 화합물 1 몰당 화학식 III 의 알데히드 화합물 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰, 더욱 바람직하게는 1.05 ∼ 1.5 몰 범위내로 할 수 있다. 또 강염기의 사용량은 일반적으로 화학식 II 의 화합물 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰, 더욱 바람직하게는 1.05 ∼ 1.5 몰의 범위내로 할 수 있다.
상기 방법 (b) 에서의 R1 이 식 ⅰ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물, 즉 하기 화학식 I-1 :
Figure 112001031196803-pct00008
(식 중, R2, R3, R4, A, n, Y 및 Q 는 상기의 의미를 갖는다)
의 화합물의 탈수반응은 일반적으로 불활성 유기용매 중, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등과 같은 것 중에서, 필요에 따라 탈수제, 예컨대 4-톨루엔술폰산, 캄파술폰산 등을 사용하여 실시할 수 있다. 반응온도는 통상 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도의 범위내의 온도가 적합하다.
탈수반응에서, 탈수제를 사용하는 경우, 화학식 I-1 의 화합물에 대한 탈수제의 사용비율은 일반적으로 화학식 I-1 의 화합물 1 몰당 탈수제 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.1 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 3 몰의 범위내로 할 수 있다.
상기 방법 (c-1) 에서의 R1 이 식 ⅱ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물, 즉 하기 화학식 I-2 :
Figure 112001031196803-pct00009
(식 중, R2, R3, R4, A, n 및 Y 는 상기의 의미를 나타낸다)
의 화합물의 환원반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산에틸 등의 에스테르류 등의 용매중에서 팔라듐-탄소, 수소화팔라듐-탄소, 라니-니켈 등의 촉매의 존재하에 상압 내지 가압하에서 수소첨가함으로써 실시할 수 있다. 반응온도는 통상 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 실온 부근의 온도가 적합하다.
상기 방법 (c-2) 에서의 화학식 IV 의 에타논 화합물과 화학식 V 의 이미드에스테르 화합물과의 반응은 일반적으로 불활성 유기용매 중, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등의 중에서, 우선, 화학식 IV 의 에타논 화합물을 예컨대 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, tert-부틸리튬, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬, 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 강염기로 처리하고, 이어서 화학식 V 의 이미드에스테르 화합물을 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 반응온도는 통상 강염기에 의한 처리에서는 약 -65 ℃ 이하의 온도가 바람직하고, 그 후의 화학식 V 의 이미드에스테르 화합물과의 반응은 빙냉하 내지 실온의 범위내의 온도가 적합하다.
화학식 IV 의 에타논 화합물에 대한 화학식 V 의 이미드에스테르 화합물의 사용비율은 일반적으로 화학식 IV 의 에타논 화합물 1 몰당 화학식 V 의 이미드에스테르 화합물 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.5 ∼ 2.0 몰의 범위내로 할 수 있다.
얻어진 화학식 VI 의 화합물을 이어서 히드라진 또는 그 수화물과 반응시킴으로써 본 발명이 목적으로 하는, 화학식 I 에서 R2 가 수소 원자를 나타내고, R1 이 식 ⅲ) 의 기를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물로 바꿀 수 있다.
화학식 VI 의 화합물과 히드라진 또는 그 수화물과의 반응은 일반적으로 불활성용매 중, 예컨대 물; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜류 등의 중에서 실시할 수 있다. 반응온도는 통상 빙냉하 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 실온 부근의 온도가 적합하다.
상기 방법 (d) 에서의 R1 이 식 ⅰ) 의 기를 나타내고, 여기서 n 이 1 을 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물, 즉 하기 화학식 I-1-1 :
Figure 112001031196803-pct00010
(식 중, R2, R3, R4, A, Y 및 Q 는 상기의 의미를 갖는다)
의 화합물의 산화반응은 일반적으로 불활성 유기용매 중, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 등의 중에서 산화제, 예컨대 2,2,6,6-테트라메 틸-1-피페리딜옥시, 래디컬과 하이포아염소산나트륨의 조합; 옥살릴클로리드와 디메틸술폭시드, 트리에틸아민의 조합; 클로로크롬산피리디늄, 디크롬산피리디늄 등으로 처리함으로써 실시할 수 있다. 반응온도는 통상, -20 ℃ 내지 실온 정도, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 빙냉하의 범위내의 온도가 적합하다.
본 산화반응에서, 화학식 I-1-1 의 화합물에 대한 산화제의 사용비율은 일반적으로 화학식 I-1-1 의 화합물 1 몰당 산화제를 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 6 몰, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 2 몰의 범위내로 할 수 있다.
상기 방법 (e) 에서의 화학식 VII 의 카르복시 화합물과 화학식 VIII 의 아미노 화합물과의 반응은 일반적으로 불활성 유기용매 중, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류 등의 중에서, 우선 화학식 VII 의 카르복시 화합물을 그 반응성 유도체, 예컨대 활성에스테르 (N-히드록시숙신이미드에스테르, 펜타플루오로페닐에스테르, p-니트로페닐에스테르 등) 로 변환시키고, 이어서 화학식 VIII 의 아미노 화합물과 반응시키거나, 혹은 화학식 VII 의 카르복시 화합물과 화학식 VIII 의 아미노 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 수용성 카르보디이미드 (WSC), 시아노인산디에틸 (DEPC), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 등의 축합제의 존재하에 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 반응온도는 통상 빙냉하 내지 실온의 범위내의 온도가 적합하다.
화학식 VII 의 카르복시 화합물에 대한 화학식 VIII 의 아미노 화합물의 사용비율은 일반적으로 화학식 VII 의 카르복시 화합물 1 몰당 화학식 VIII 의 아미 노 화합물 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 1.5 몰의 범위내로 할 수 있다.
상기 방법 (f) 에서의 화학식 IV 의 에타논 화합물과 화학식 IX 의 이미드에스테르 화합물과의 반응 및 그것에 이어지는 히드라진 또는 그 수화물과의 반응은 상기 방법 (c-2) 에서 서술한 것과 동일하게 하여 실시할 수 있다. 얻어진 화합물에서 B21 이 보호된 히드록시메틸렌기 또는 보호된 카르보닐기를 나타내는 경우, 그 보호기의 이탈은 통상의 방법, 예컨대 보호기의 종류에 따라 가수분해반응, 접촉수소첨가 분해반응 등을 사용하여 실시할 수 있다.
또, 얻어진 화합물에서, B2 가 -CO- 를 나타내는 경우의 환원은 예컨대 수소화리튬알루미늄 등의 착금속 수소화물을 사용하여 실시할 수 있다.
상기 방법 (g) 에서의 화학식 II 의 화합물과 화학식 XI 의 브로모화합물과의 반응은 일반적으로 불활성 유기용매 중, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등의 중에서, 통상, 우선 화학식 II 의 화합물을, 예컨대 n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 강염기로 처리하고, 이어서 화학식 XI 의 브로모화합물을 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 반응온도는 통상, 강염기에 의한 처리에서는 약 -65 ℃ 이하의 온도가 바람직하고, 그 후의 화학식 XI 의 브로모화합물과의 반응은 빙냉하 내지 실온의 범위내의 온도가 적합하다.
화학식 II 의 화합물에 대한 화학식 XI 의 브로모화합물의 사용비율은 일반적으로 화학식 II 의 화합물 1 몰당 화학식 XI 의 브로모화합물 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 1.5 몰의 범위내로 할 수 있다. 또 강염기의 사용량도, 일반적으로 화학식 II 의 화합물 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 ∼ 2 몰, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 1.5 몰의 범위내로 할 수 있다.
상기 방법 (h) 에서의 화학식 II 의 화합물과 화학식 XII 의 알데히드 화합물과의 반응은 상기 방법 (a) 에서 서술한 것과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
상기 방법 (i) 에서의 화학식 VII 의 카르복시 화합물과 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린과의 반응은 상기 방법 (e) 에서 서술한 것과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
상기 방법 (j) 에서의 R2 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물의 저급 알킬할라이드 또는 아르알킬할라이드에 의한 처리는 일반적으로 불활성 유기용매 중, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등의 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류 등의 중에서, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 칼륨-t-부톡시드 등의 염기를 사용하여 실시할 수 있다. 이 처리에서 사용할 수 있는 저급 알킬할라이드로는, 예컨대 메틸요오다이드, 에틸요오다이드, 이소프로필요오다이드 등을 들 수 있고, 또 아르알킬할라이드로는, 예컨대 벤질요오다이드, 페네틸요오다이드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 약 0 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게 는 빙냉하 내지 실온 부근의 온도가 적합하다.
R2 가 수소 원자를 나타내는 경우의 화학식 I 의 화합물에 대한 저급 알킬할라이드 또는 아르알킬할라이드의 사용비율은 일반적으로 화학식 I 의 화합물 1 몰당, 저급 알킬할라이드 또는 아르알킬할라이드 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.05 ∼ 2 몰, 더욱 바람직하게는 1.1 ∼ 1.5 몰의 범위내로 할 수 있다.
또한, 본 반응에서, R2 로 표시되는 저급 알킬기가 히드록시기 또는 아미노기로 치환되어 있는 경우, 이들 기는 적당한 보호기, 예컨대 아미노기에 대해서는 환형상이미드, 디벤질기, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등으로, 히드록시기에 대해서는 벤질기, 아세틸기, 메톡시메틸기 등으로 적당히 보호해 두고, 반응종료후에 이 보호기를 탈리시키도록 하는 것이 유리하다.
이렇게 하여 본 발명이 목적으로 하는 상기 화학식 I 의 치환 피라졸 화합물이 생성된다.
이상 서술한 바와 같이 하여 제조되는 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그 염은 그것 자체 공지의 수단, 예컨대 재결정, 증류, 컬럼크로마토그래피, 박층크로마토그래피 등의 방법에 의해 반응 혼합물에서 단리, 정제할 수 있다.
상기 반응에서, 출발 원료로서 사용되는 상기화학식 II 의 화합물은 종래의 문헌에 미기재된 신규 화합물이며, 예컨대 하기 화학식 XIII :
Figure 112001031196803-pct00011
(식 중, R3 및 Q 는 상기의 의미를 갖는다)
의 화합물을 포름알데히드 및 피롤리딘으로 처리함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또한 반응조건의 상세한 설명은 후기 제조예 1 을 참조한다.
이상 설명한 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염은 우수한 p38MAP 비특이적 결합 저해작용 및 그것에 기초한 TNF-α, IL-1, IL-6 및 COX-II 등의 생산 저해작용을 갖고 있으며, TNF-α관련질환, IL-1 관련질환, IL-6 관련질환, COX-II 관련질환, 예컨대 류마티스성 만성관절염, 다발성경화증, 변형성관절증, 건선, HIV, 천식, 패혈성쇼크, 염증성장질환, 크론병, 알츠하이머병, 당뇨병, 악액질, 골다공증, 이식편대숙주병, 성인호흡궁박증후군, 동맥경화, 통풍, 사구체신염, 울혈성심부전, 궤양성대장염, 패혈증, 대뇌말라리아, 재협착증 (restenosis), 간염, 전신성 홍반성낭창, 혈전증, 골흡수병 (born resorption disease), 만성폐렴증질환 (chronic pulmonary inflammation disease), 심재관류장해, 신재관류장해, 암, 라이터증후군, 절박조산, 습진, 동종이식거절반응, 발작, 발열, 베체트병, 신경통, 수막염, 햇빛으로 인한 화상, 접촉성피부염, 급성활막염, 척추염, 근변성 (muscle degeneration), 혈관신생, 결막염, 건선성관절염, 바이러스성심근염, 췌염, 교아종, 출혈, 관절염, 엔도톡신쇼크, 기생충감염, 결핵, 심근 경색, 한센병, 당뇨병성 결막증, 과민성 장증후군 (IBS), 이식거절, 불로 인한 화상, 기관지염, 허혈성심질환, 자간, 폐렴, 종창의 관해 (remission of swelling), 요통증, 인후두염, 카와사키병, 척수병 또는 아토피성 피부염 등의 질환의 처치제에 유효하다.
본 발명의 화학식 I 의 화합물 또는 그 염의 p38MAP 비특이적 결합 저해작용은 다음과 같이 하여 측정할 수 있다.
(1) p38MAP 비특이적 결합 결합저해 활성의 측정
p38MAP 비특이적 결합 결합저해 활성의 측정은 인체단구유래 배양세포인 THP-1 세포의 사이트졸 분획을 사용하여 실시한다. 즉, THP-1 세포를 셀라이시스 버퍼 (20 mM 트리스염산완충액 (pH 7.4), 1 mM 염화마그네슘, 1 mM PMSF (페닐메틸술포닐플루오라이드), 1 mM 펩스타틴 A, 1 mM 류펩틴, 10 ㎎/㎖ 아프로티닌에 현탁한 후, 수중에서 초음파처리하였다. 그 후, 100,000 X g 로 1 시간 초원심하고, 얻어진 상청액 (사이트졸 분획) 의 단백농도를 측정하고, 사이트졸 분획의 단백농도가 1 ㎎/㎖ 이 되도록 셀라이시스 버퍼로 희석한 후에 소량씩 분주(分注)하여 사용시까지 -80 ℃ 에서 보존하였다.
결합저해 활성은 THP-1 세포의 사이트졸 분획 (100 ㎍ 단백질) 과 피험화합물을 15 ℃ 에서 30 분간 인큐베이트한 후, 방사성 리간드로서 3H-SB202190 (925 GBq/mmol, 아마샴사 제조, 영국) 을 1.11 KBq 첨가하여 15 ℃ 에서 3 시간 반응시킨 후에 측정하였다. 또 비특이적 결합은 20 μM 의 SB203580 을 첨가하여 측 정하였다. 유리 및 결합형 방사성 리간드를 분리하기 위해 차콜용액 (1 % 차콜, 0.1 % 덱스트란 T-70) 을 첨가한 후, 15 분간 빙냉하여 원심분리 (3,000 rpm, 10 분, 4 ℃) 하였다. 얻어진 상청중의 방사활성은 액체 신틸레이터를 첨가하고 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 측정하였다.
또한, 방사성 리간드로 사용한 3H-SB202190 은 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시-3,5-디-3H-페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸이며, 비특이적 결합의 측정을 위해 첨가한 SB203580 은 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술포닐페닐)-5-(4-피리딜)이미다졸이다.
본 발명의 화합물의 측정결과를 하기에 나타낸다.
화합물 IC50(nM)
실시예 3 0.546
실시예 5 0.99
실시예 7 0.203
실시예 8 0.205
실시예 15 0.316
실시예 25 0.431
실시예 26 0.0200
실시예 27 0.000786
실시예 28 0.0579
실시예 30 0.0956
실시예 31 0.329
실시예 39 0.335
실시예 40 0.0400
실시예 41 0.00851
실시예 42 0.0170
실시예 43 0.0000115
실시예 47 0.471
실시예 50 0.402
실시예 54 0.11
실시예 55 0.226
실시예 57 0.365
실시예 58 0.284
실시예 61 0.042
실시예 62 0.114
실시예 73 0.310
실시예 74 0.302
실시예 75 0.0484
실시예 76 0.0279
실시예 77 0.335
실시예 82 0.154
실시예 83 0.175
실시예 86 0.358
실시예 91 0.231
상기와 같이 본 발명의 상기 화학식 I 의 화합물 또는 그 염은 우수한 p38MAP 비특이적 결합 결합저해 활성을 갖고 있으며, p38MAP 비특이적 결합 저해제로서, 인체, 그 외의 포유동물에 대한 예방, 치료 또는 처치를 위해 경구투여 또는 비경구투여 (예컨대 근육주사, 정맥주사, 관절강내투여, 직장투여, 경피투여 등) 할 수 있다.
본 발명의 화합물을 약제로서 사용할 경우, 그 용도에 따라 고체형태 (예컨대 정제, 경질캡슐제, 연질캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로치정, 패치제 등), 반고체형태 (예컨대 좌제, 연고 등) 또는 액체형태 (예컨대 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 어느 하나의 제제형태로 조제하여 사용할 수 있다. 이러한 제제의 제조시에 사용할 수 있는 무독성 첨가제로는 예컨대 전분, 젤라틴, 포도당, 젖당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탤크, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 시럽, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카아보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 구연산 등을 들 수 있다. 이 약제는 또한 치료학적으로 유효한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
이 약제 중에서의 본 발명 화합물의 함유량은 그 제형 등에 따라 바꿀 수 있지만, 일반적으로 고체 및 반고체형태의 경우에는 0.1 ∼ 50 중량% 의 범위내의 농도로, 그리고 액체형태의 경우에는 0.05 ∼ 10 중량% 의 범위내의 농도로 함유하고 있는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 투여량은 대상으로 하는 인체를 비롯하여 온혈동물의 종류, 체중, 투여경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 광범위하게 바꿀 수 있지만, 일반적으로는 1 일당, 0.02 ∼ 10 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ∼ 2 ㎎/㎏ 으로 할 수 있다. 그러나 환자의 증상의 경중, 의사의 진단에 따라 상기 범위의 하한보다도 적은 양 또는 상한보다도 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
이하, 실시예 및 제조예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
제조예 1
(a) 3-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온 3.21 g 을 에탄올 60 ㎖ 에 용해하고, 이것에 히드라진-수화물 2.9 ㎖ 를 첨가하여 2 시간 가열환류하였다. 감압하에서 농축후, 물 80 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸 80 ㎖ 로 2 회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수 40 ㎖ 로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고 아세트산에틸로부터 재결정하여 황색 프리즘결정인 3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 2.48 g (수율: 86 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00012
(b) 3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 1.66 g 및 37 % 포름알데히드액 1.05 ㎖ 를 에탄올 20 ㎖ 에 용해하고, 이것에 피롤리딘 1.17 ㎖ 를 첨가하여 5 시간 가열환류하였다. 감압하에서 농축하고, 물 50 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸 70 ㎖ 로 2 회 추출하고, 유기층을 합하여 물 50 ㎖ 로 2 회, 포화 식염수 20 ㎖ 로 순차세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 용매를 증류제거하여 황색고형물인 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(1-피롤리디노메틸)피 라졸 2.17 g (수율: 97 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00013
실시예 1
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-1-(1-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-(1-피롤리디노메틸)피라졸 3.89 g 을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 에 용해하고 -70 ℃ 이하에서 교반하면서, 이것에 1.6 M 부틸리튬헥산용액 8.3 ㎖ 를 적하하여 30 분간 계속 교반하고 이어서 3-페닐프로피온알데히드 1.77 g 의 테트라히드로푸란용액 15 ㎖ 를 적하하였다. 서서히 실온으로 하고 1 시간 계속 교반한 후 2 M 염산 24 ㎖ 를 첨가하였다. 10 분후, 포화 탄산수소나트륨수용액으로 알칼리성으로 하여 유기층을 분리하였다. 수층을 또한 아세트산에틸 50 ㎖ 로 2 회 추출하여 유기층을 합하고, 포화 식염수 30 ㎖ 로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용액을 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 200 g (아세트산에틸로 용출) 으로 정 제하여 백색 비결정성 표제 화합물 2.27 g (수율: 51 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00014
실시예 1 과 동일하게 하여 이하의 실시예 2 ∼ 17 의 화합물을 합성하였다.
실시예 2
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-2-페닐에틸)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00015
실시예 3
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-4-페닐부틸)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00016
실시예 4
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(2-톨릴)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸
담황색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00017
실시예 5
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(3-톨릴)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸
담황색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00018
실시예 6
5(3)-[3-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 비결정성화합물
융점: 87.2 ∼ 88.5 ℃
Figure 112001031196803-pct00019
실시예 7
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-3-페닐부틸)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00020
실시예 8
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-2-메틸-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 (부분이성질체의 혼합물)
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00021
실시예 9
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-3-펜타플루오로페닐프로필)-4-(4- 피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00022
실시예 10
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(2-피리딜)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00023
실시예 11
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(3-피리딜)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸
담황색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00024
실시예 12
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-2-메틸-3-(3-피리딜)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸(부분이성질체의 혼합물)
담황색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00025
실시예 13
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(3-피리딜)부틸]-4-(4-피리딜)피라졸(부분이성질체의 혼합물)
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00026
실시예 14
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(5-피리미디닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸
무색 왁스형상 화합물
Figure 112001031196803-pct00027
실시예 15
3-(4-플루오로페닐)-5-(1-히드록시-3-페닐프로필)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸
담황색 고형물
Figure 112001031196803-pct00028
실시예 16
3-(4-플루오로페닐)-5-[1-히드록시-3-(3-피리딜)프로필]-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸
무색 유상물
Figure 112001031196803-pct00029
실시예 17
5(3)-(3-시클로헥실-1-히드록시프로필)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜) 피라졸
Figure 112001031196803-pct00030
실시예 18
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐-1-프로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 373 ㎎ 및 4-톨루엔술폰산-수화물 399 ㎎ 에 톨루엔 10 ㎖ 를 첨가하여 24 시간 가열환류하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한 후, 클로로포름-메탄올 (9:1) 의 혼합용매 30 ㎖ 로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수 10 ㎖ 로 2 회 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 40 g (클로로포름으로 용출) 을 사용하고 이어서 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색 분말의 표제 화합물 160 ㎎ (수율: 45 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00031
실시예 18 과 동일하게 하여 이하의 실시예 19 ∼ 30 의 화합물을 합성하였다.
실시예 19
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-페닐-1-에테닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00032
실시예 20
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(4-페닐-1-부테닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00033
실시예 21
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(2-톨릴)-1-프로페닐]피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00034
실시예 22
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-톨릴)-1-프로페닐]피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00035
실시예 23
5(3)-[3-(2-클로로페닐)-1-프로페닐]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00036
실시예 24
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐-1-부테닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00037
실시예 25
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(2-피리딜)-1-프로페닐]-피라졸 (E 체, Z 체의 혼합물)
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00038
실시예 26
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-피리딜)-1-프로페닐]피라졸
백색 인편정(鱗片晶)
Figure 112001031196803-pct00039
실시예 27
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[2-메틸-3-(3-피리딜)-1-프로페닐]-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00040
실시예 28
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(2-피리딜)-1-부테닐]피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00041
실시예 29
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-페닐-1-프로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00042
실시예 30
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-[3-(3-피리딜)-1-프로페닐]피라 졸
Figure 112001031196803-pct00043
실시예 31
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐-1-프로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 100 ㎎ 을 에탄올 30 ㎖ 에 용해하고, 이것에 5 % 팔라듐탄소 50 ㎎ 을 첨가하고 수소분위기하, 상압 실온에서 15 시간 교반한 후 셀라이트를 사용하여 여과하고 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 에테르를 첨가하고 정출물을 여과하여 취하여 백색 분말의 표제 화합물 60 ㎎ (수율: 60 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00044
실시예 31 과 동일하게 하여 이하의 실시예 32 ∼ 48 의 화합물을 합성하였다.
실시예 32
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-페닐에틸)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00045
실시예 33
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(4-페닐부틸)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00046
실시예 34
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(2-톨릴)프로필]피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00047
실시예 35
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-톨릴)프로필]피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00048
실시예 36
5(3)-[3-(2-클로로페닐)프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00049
실시예 37
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐부틸)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00050
실시예 38
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-메틸-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00051
실시예 39
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-피리딜)부틸]피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00052
실시예 40
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(2-피리딜)프로필]피라졸
백색 고형물
Figure 112001031196803-pct00053
실시예 41
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[2-메틸-3-(3-피리딜)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00054
실시예 42
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(2-피리딜)부틸]피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00055
실시예 43
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(3-피리딜)프로필]피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00056
실시예 44
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(4-피리딜)프로필]피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00057
실시예 45
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[3-(5-피리미디닐)프로필]피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00058
실시예 46
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)-5-[3-(3-피리딜)프로필]피라졸
무색 점성유상물
Figure 112001031196803-pct00059
실시예 47
5(3)-(3-페닐프로필)-3(5)-(2-피리딜)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00060
실시예 48
5(3)-(3-페닐프로필)-3(5)-(3-피리딜)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00061
실시예 49
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(2-니트로페닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
나트륨 t-부톡시드 192 ㎎ 을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 에 현탁하고, 거기에 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)에타논 215 ㎎ 의 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액을 30 초에 걸쳐 첨가하여 교반하였다. 황색의 불용물이 석출되고 나서 다시 4 시간 교반하였다. 4-(2-니트로페닐)부틸산 숙신이미드 613 ㎎ 의 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액을 10 분에 걸쳐 천천히 적하하였다. 실온에서 5 분 교반하고 물 2 ㎖ 를 첨가하여 아세트산으로 pH 를 5 ∼ 6 으로 조절하였다. 히드라진-수화물을 0.2 ㎖ 첨가하여 1 시간 교반하였다. 포화 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 40 g (클로로포름-메탄올 100:1 로 용출) 으로 정제하여 백색 비결정성 표제 화합물 (수량 160 ㎎, 40 %) 을 얻었다.
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00062
실시예 49 와 동일하게 하여 이하의 실시예 50 ∼ 52 의 화합물을 합성하였다.
실시예 50
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(4-니트로페닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00063
실시예 51
3(5)-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00064
실시예 52
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-퀴놀릴)피라졸
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00065
실시예 53
5(3)-[3-(2-아미노페닐)프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
5(3)-[3-(2-니트로페닐)프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 45 ㎎ 을 메탄올 6 ㎖ 에 용해하고, 시클로헥센 2 ㎖ 를 첨가하고 팔라듐-탄소 (10 %) 를 45 ㎎ 첨가하였다. 2 시간 가열환류한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 백색 비결정성 표제 화합물 (수량 42 ㎎) 을 정량적으로 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00066
실시예 53 과 동일하게 하여 이하의 실시예 54 의 화합물을 합성하였다.
실시예 54
5(3)-[3-(4-아미노페닐)프로필]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00067
실시예 55
(a) 4-벤질옥시부탄올의 합성
60 % 수소화나트륨 2.5 g 의 테트라히드로푸란 50 ㎖ 현탁액에 1,4-부탄디올 5.7 g 을 천천히 실온에서 적하하였다. 그 반응용액에 벤질브로마이드 7.5 ㎖ 의 테트라히드로푸란 20 ㎖ 용액을 실온에서 적하하여 동일온도에서 2 시간 교반하였다. 반응용액에 10 % HCl 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 중조수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 150 g (헥산-아세트산에틸 4:1 로 용출) 으로 정제하여 표제 화합물 5.5 g (수율: 48 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00068
(b) 4-벤질옥시부티르산의 합성
4-벤질옥시부탄올 3.0 g 과 TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 래디컬) 182 ㎎ 을 아세토니트릴 60 ㎖ 와 인산완충액 60 ㎖ (pH=6.7) 의 혼합용액 에 용해하였다. 그 반응용액에 아염소산나트륨 (NaClO2) (3.8 g) 수용액 20 ㎖, 5 % 하이포아염소산나트륨 (NaClO) 수용액 0.5 ㎖ 를 첨가하여 35 ℃ 에서 5.5 시간 교반하였다. 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH=8.0 으로 하고 20 분 교반한 후, 황산나트륨 (5.1 g) 수용액 84 ㎖ 를 내온이 20 ℃ 를 초과하지 않도록 빙냉하에서 첨가하여 30 분 교반하였다. 그 반응용액을 t-부틸메틸에테르 50 ㎖ 로 세정한 후, 수용액에 1 M 염산을 첨가하여 pH= 3 ∼ 4 로 하였다. 그 수용액은 아세트산에틸로 추출한 후, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서, 유기층을 증류제거하여 표제 화합물 3.3 g (수율: 102 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00069
(c) 4-벤질옥시부티르산숙신이미드
Figure 112001031196803-pct00070
(d) 실시예 49 와 동일하게 하여 5(3)-(3-벤질옥시프로필)-3(5)-(4-플루오로 페닐)-4-(4-피리딜)피라졸을 합성하였다.
Figure 112001031196803-pct00071
(e) 3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-히드록시프로필)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
5(3)-(3-벤질옥시프로필)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 1.2 g, 시클로헥센 22 ㎖, 20 % 수산화팔라듐 0.2 g 을 에탄올 100 ㎖ 에 현탁하, 4 시간 가열환류하였다. 방냉한 후, 반응용액을 셀라이트여과하고 여과액을 감압 증류제거하였다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물 0.8 g (수율: 91 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00072
(f) 3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(1-피라졸릴)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-히드록시프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 125 ㎎ 및 37 % 포름알데히드액 0.06 ㎖ 를 에탄올 5 ㎖ 에 용해하고, 이것에 피롤리딘 0.07 ㎖ 를 첨가하여 6 시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 무색 점조(粘稠)성 물질 160 ㎎ 을 얻었다. 이 화합물과 디이소프로필에틸아민 0.7 ㎖ 의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액에 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드 0.04 ㎖ 를 적하하여 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 에테르로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순서대로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고 잔류물을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 에 용해하였다. 한편, 60 % 수소화나트륨 25 ㎎ 과 디메틸포름아미드 5 ㎖ 를 혼합하고, 빙냉하에서 피라졸 31 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 15 분 교반하였다. 재차 빙냉하고 상기 테트라히드로푸란용액을 적하하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하고 물, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 30 g (아세트산에틸:메탄올 9:1 로 용출) 으로 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물 71 ㎎ (수율: 49 %) 을 얻었다.
백색 고형물
Figure 112001031196803-pct00073
실시예 56
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[3-(4-니트로페닐)프로필]-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
60 % 수소화나트륨 20 ㎎ 을 테트라히드로푸란 5 ㎖ 에 현탁하고, 3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[3-(4-니트로페닐)프로필-4-(4-피리딜)피라졸 191 ㎎ 의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 이 반응액을 -70 ℃ 로 냉각하고, 요오드화메틸을 첨가하여 동일온도에서 30 분, 서서히 실온으로 되돌아와 1 시간 교반하였다. 포화 중조수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 클로로포름-메탄올 100:1, 이어서 실리카겔 25 g, 헥산-아세트산에틸-메탄올 4:4:0.5 로 용출) 로 정제하여 백색 분말의 표제 화합물 (수량 87 ㎎, 44 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00074
실시예 57
5-[3-(4-아미노페닐)프로필]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
5-[3-(4-니트로페닐)프로필]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸 45 ㎎ 을 메탄올 6 ㎖ 에 용해하고, 시클로헥센 2 ㎖ 를 첨가하여 10 % 팔라듐탄소를 45 ㎎ 첨가하였다. 2 시간 가열환류한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 무색 비결정성 표제 화합물 (수량 43 ㎎) 을 정량으로 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00075
실시예 56 과 동일하게 하여 이하의 실시예 58 ∼ 60 의 화합물을 합성하였다.
실시예 58
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 고형물
Figure 112001031196803-pct00076
실시예 59
1-메틸-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00077
실시예 60
3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00078
실시예 61
(a) 1-(2-벤질옥시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 및 1-(2-벤질옥시에틸)-5-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 (위치이성질체의 혼합물) 의 합성
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 298 ㎎ 을 디메틸포름아미드 5 ㎖ 에 용해하고, 이것에 60 % 수소화나트륨 40 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 40 분간 교반한 후, 메탄술폰산 2-벤질옥시에틸 189 ㎎ 의 디메 틸포름아미드용액 (5 ㎖) 을 적하하고 3 시간 교반하였다. 반응종료후, 아세트산에틸로 추출하고 물, 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 30 g (헥산-아세트산에틸 2:1 로 용출) 로 정제하여 무색 점조성물질인 표제 화합물 312 ㎎ (수율: 76 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00079
(b) 3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 및 5-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-3-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 (위치이성질체의 혼합물) 의 합성
1-(2-벤질옥시에틸)-3-(4-플루오로페닐)-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 및 1-(2-벤질옥시에틸)-5-(4-플루오로페닐)-3-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 (위치이성질체의 혼합물) 279 ㎎ 을 에탄올 10 ㎖ 에 용해하고, 시클로헥센 5 ㎖ 및 수산화팔라듐탄소 (Pearlman 용매) 100 ㎎ 을 첨가하여 가열환류하였다. 12 시간후 시클로헥센 2 ㎖ 및 수산화팔라듐탄소 (Pearlman 용매) 80 ㎎ 을 추가하고 다시 8 시간 가열환류하였다. 반응액을 셀라이트여과, 감압 증류제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 20 g (헥산-아세트산에틸 1:1 로 용 출) 으로 정제하여 무색 점조성물질인 표제 화합물 129 ㎎ (수율: 56 %) 을 얻었다.
무색 점조성물질
Figure 112001031196803-pct00080
실시예 62
3-(4-플루오로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-5-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)파라졸 및 5-(4-플루오로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 (위치이성질체의 혼합물)
무색 점조성물질
Figure 112001031196803-pct00081
실시예 63
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-페닐프로피오닐)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 373 ㎎ 및 TEMPO 5 ㎎ 을 염화메틸렌 4 ㎖ 에 용해하고, 이것에 브롬화칼륨 5 ㎎ 의 수용액 0.1 ㎖ 를 첨가하여 0 ℃ 이하에서 교반하면서 포화 탄산수소나트륨 수용액 2.4 ㎖ 와 5 % 하이포아염소산나트륨 수용액 2.4 ㎖ 의 혼합액을 적하하였다. 실온으로 한 후, 10 % 아질산나트륨 수용액 4 ㎖ 를 첨가하여 아세트산에틸 20 ㎖ 로 2 회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수 10 ㎖ 로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 아세트산에틸로부터 재결정하여 백색 분말의 표제 화합물 228 ㎎ (수율: 61 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00082
실시예 63 과 동일하게 하여 이하의 실시예 64 의 화합물을 합성하였다.
실시예 64
5(3)-[3-(2-클로로페닐)프로피오닐]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00083
실시예 65
(R)-3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-페닐에틸아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
(a) 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(1-피롤리디노메틸)피라졸 967 ㎎ 을 테트라히드로푸란 40 ㎖ 에 용해하여 -70 ℃ 이하에서 교반하면서, 이것에 1.54 M 부틸리튬헥산용액 2.3 ㎖ 을 적하하여 30 분간 계속 교반하고, 이어서 탄산디에틸 0.44 ㎖ 을 적하하였다. 서서히 실온으로 하여 12 시간 계속 교반한 후, 2 M 염산 10 ㎖ 을 첨가하였다. 1 시간후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여 클로로포름 60 ㎖ 로 2 회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수 15 ㎖ 로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 50 g (아세트산에틸로 용출) 으로 정제하여 백색 분말의 3(5)-에톡시카르보닐-5(3)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 146 ㎎ (수율: 16 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00084
(b) 3(5)-에톡시카르보닐-5(3)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 106 ㎎ 을 에탄올 5 ㎖ 와 테트라히드로푸란 5 ㎖ 의 혼합액에 용해하고, 이것에 1 M 수산 화나트륨 수용액 3 ㎖ 를 첨가하여 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 감압하에서 농축하여 물 20 ㎖ 로 희석한 후, 1 M 염산 3 ㎖ 로 중화하고, 석출한 결정을 여과채취하여 백색 분말의 3(5)-카르복시-5(3)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 90 ㎎ (수율: 93 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00085
(c) 5(3)-카르복시-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 142.8 ㎎ 을 디메틸포름아미드 5 ㎖ 에 용해하고, 빙냉하에서 교반하면서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 96.0 ㎎, N-히드록시벤조트리아졸-수화물 77.6 ㎎ 및 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 61.1 ㎎ 을 첨가한 후 실온에서 3 시간 교반하였다. 이어서 반응용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정한 후 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 137.0 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00086
실시예 65 와 동일하게 하여 이하의 실시예 66 ∼ 69 의 화합물을 합성하였다.
실시예 66
(S)-3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(1-페닐에틸아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00087
실시예 67
5(3)-(2-클로로벤질아미노카르보닐)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피 라졸
Figure 112001031196803-pct00088
실시예 68
3(5)-벤질아미노카르보닐-5(3)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00089
실시예 69
3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시벤질아미노카르보닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸
백색 결정
Figure 112001031196803-pct00090
실시예 70
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(N-메틸-2-클로로벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸-5(3)-카르복실산 120 ㎎, N-메틸-2-클로로벤질아민 80 ㎎, 수용성 카르보디이미드·염산염 (WSC·HCl) 89 ㎎, 1-히드록시벤조트리아졸·1 수화물 (HOBt·H2O) 71 ㎎ 을 테트라히드로푸란 10 ㎎ 에 용해하고, 트리에틸아민 47 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 20 g (클로로포름-메탄올 100:1 로 용출) 으로 정제하여 무색 분말의 표제 화합물 (수량 140 ㎎, 78 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00091
실시예 70 과 동일하게 하여 이하의 실시예 71 ∼ 81 의 화합물을 합성하였다.
실시예 71
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(N-메틸-2-메톡시벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00092
실시예 72
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(N-메틸벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 결정
Figure 112001031196803-pct00093
실시예 73
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(N-메틸-4-메톡시벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 결정
Figure 112001031196803-pct00094
실시예 74
5(3)-(N-에틸벤질아미노카르보닐)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 결정
Figure 112001031196803-pct00095
실시예 75
1-에틸-5-(N-메틸벤질아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00096
실시예 76
1-에틸-5-(N-에틸벤질아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라 졸
Figure 112001031196803-pct00097
실시예 77
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(N-메틸벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸
담황색 결정
Figure 112001031196803-pct00098
실시예 78
5-(N-에틸벤질아미노카르보닐)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라 졸
Figure 112001031196803-pct00099
실시예 79
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(N-메틸-4-메톡시벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 결정
Figure 112001031196803-pct00100
실시예 80
1-에틸-3-(4-플루오로페닐)-5-(N-메틸-2-피리딜메틸아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 결정
Figure 112001031196803-pct00101
실시예 81
3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-5-(N-메틸벤질아미노카르보닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 결정
Figure 112001031196803-pct00102
실시예 49 와 동일하게 하여 이하의 실시예 82 ∼ 85 의 화합물을 합성하였다.
실시예 82
5(3)-(벤질옥시메틸)-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00103
실시예 83
5(3)-[1-(벤질옥시)에틸]-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸
백색 분말
Figure 112001031196803-pct00104
실시예 84
5-[1-(벤질옥시)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00105
실시예 85
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[1-(1-페닐에틸옥시)에틸]-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00106
실시예 86
(a) 실시예 49 와 동일하게 하여 5(3)-(2-벤질-1,3-디옥소란-2-일)-메틸- 3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸을 합성하였다.
Figure 112001031196803-pct00107
(b) 3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
5(3)-(2-벤질-1,3-디옥소란-2-일)-메틸-3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)피라졸 110 ㎎ 을 3 M 염산 10 ㎖ 에 용해하여 3 시간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 한 후, 포화 중조수로 중화하고, 아세트산에틸 100 ㎖ 로 추출하고 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 30 g (아세트산에틸-헥산 1:1 로 용출) 으로 정제하여 무색 분말상의 표제 화합물 68 ㎎ (수율: 71 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00108
실시예 86 과 동일하게 하여 이하의 실시예 87 의 화합물을 합성하였다.
실시예 87
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00109
실시예 88
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸 48 ㎎ 을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해하고 수소화리튬알루미늄 10 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 포화 중조수 10 ㎖ 를 첨가하고 아세트산에틸 100 ㎖ 로 추출하여 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 30 g (아세트산에틸-헥산 2:1 로 용출) 으로 정제하여 무색 비결정성 표제 화합물 42 ㎎ (수율: 89 %) 을 얻었다.
무색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00110
실시예 89
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(2-페녹시에틸)-4-(4-피리딜)피라졸의 합성
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(1-피롤리디노메틸)피라졸 322 ㎎ 을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 용해하고 -65 ℃ 이하에서 교반하면서, 이것에 1.54 M 부틸리튬헥산 용액 1.3 ㎖ 를 적하하여 30 분간 계속 교반하고 이어서 2-페녹시에틸부로미드 402 ㎎ 의 테트라히드로푸란용액 5 ㎖ 를 적하하였다. 서서히 실온으로 하고 18 시간 계속 교반한 후, 2 M 염산 3 ㎖ 를 첨가하였다. 40 분후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하여 아세트산에틸 20 ㎖ 로 2 회 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수 5 ㎖ 로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용액을 증류제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 40 g (헥산-아세트산에틸 1:1 로 용출) 으로 정제하여 백색 분말의 표제 화 합물 12 ㎎ (수율: 3 %) 을 얻었다.
Figure 112001031196803-pct00111
실시예 89 와 동일하게 하여 이하의 실시예 90 의 화합물을 합성하였다.
실시예 90
3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-옥소-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸
Figure 112001031196803-pct00112
실시예 91
실시예 88 과 동일하게 하여 3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-(3-히드록시-3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)피라졸을 합성하였다.
무색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00113
실시예 92
실시예 1 과 동일하게 하여 3(5)-(4-플루오로페닐)-5(3)-[1-히드록시-3-(2-피리딜)-2-부테닐]-4-(4-피리딜)피라졸을 합성하였다.
백색 비결정성화합물
Figure 112001031196803-pct00114
실시예 93
실시예 70 과 동일하게 하여 3(5)-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-5(3)-[N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르보닐]피라졸을 합성하였다.
백색 결정
Figure 112001031196803-pct00115
다음으로 본 발명의 화합물을 함유하는 약제의 제제예를 나타낸다.
제제예 A: 정제
정제:
㎎/정
활성성분 30.0
전분 5.0
젖당 132.0
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0
탤크 1.0
스테아린산마그네슘 2.0
180.0
활성성분을 70 미크론 이하의 입도로 분쇄하고, 그것에 전분, 젖당 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 첨가하여 잘 혼합한다. 10 % 의 전분풀을 상기 혼합 분체에 첨가하여 교반 혼합하여 과립을 제조한다. 건조후 입경을 1000 미크론 전후로 정립하고, 이것에 탤크 및 스테아린산마그네슘을 혼합하여 타정(打錠)한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염:
    [화학식 I]
    Figure 712006003773444-pct00116
    [식 중, R1 은 이하의 ⅰ) ∼ ⅷ) 중 어느 하나의 식의 기를 나타내고,
    Figure 712006003773444-pct00117
    여기서,
    A 는 -CH2-, CH(CH3)- 또는 -(CH2)2- 를 나타내고,
    Y 는 페닐, 인데닐 혹은 나프틸기 (이 페닐, 인데닐 혹은 나프틸기는 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 됨); C3-C10 시클로알킬기; 또는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 4 개 함유하고 또한 하나의 환이 5 혹은 6 원 환인 단환식 혹은 이환식의 불포화 복소환식 기를 나타내고,
    R4 는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    B1 은 -CH(R4)- 또는 -N(R4)- 를 나타내고,
    B2 는 -CH(OH)-, -CO- 또는 -O- 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고;
    R2 는 수소 원자, C1-C6 알킬기 (이 C1-C6 알킬기는 히드록시, 아미노, 또는 모노- 혹은 디-(C1-C6 알킬)아미노기로 치환되어 있어도 됨), 또는 페닐, 인데닐 혹은 나프틸기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    R3 는 페닐기 (이 페닐기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4 알킬렌디옥시기로 치환되어 있어도 됨) 또는 피리딜기를 나타내고;
    Q 는 피리딜 또는 퀴놀릴기를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 식 -CH2-CH(R4)-(A)n-Y 의 기를 나타내는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염.
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y 가 미치환의 페닐기; 할로겐 원자, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노 혹은 니트로기에서 선택되는 1 혹은 2 개의 치환기로 치환된 페닐기; 3 ∼ 5 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기; 시클로헥실기; 또는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 2 개 함유하고 또한 1 개의 환이 5 혹은 6 원 환인 단환식의 불포화 복소환식 기를 나타내는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염.
  5. 제 4 항에 있어서, Y 가 페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-아미노-3-메틸페닐, 3-메틸-4-니트로페닐, 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐, 시클로헥실, 1-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 5-피리미디닐기를 나타내는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4 가 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 수소 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸 또는 2-디메틸아미노에틸기를 나타내는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 이 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜기를 나타내는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q 가 4-피리딜기를 나타내는 치환 피라졸 화합물 또는 그 염.
  10. 삭제
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화학식 I 의 치환 피라졸 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 류마티스성 만성관절염, 염증성 장질환 또는 크론병의 예방 또는 처치제.
  12. 삭제
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화학식 I 의 치환 피라졸 화합물 또는 그 염 및 제약학적으로 허용할 수 있는 첨가제로 이루어지는, 류마티스성 만성관절염, 염증성 장질환 또는 크론병의 예방 또는 처치를 위한 약제 조성물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 류마티스성 만성관절염, 염증성 장질환 또는 크론병의 예방 또는 처치를 위한 치환 피라졸 화합물 또는 그 염.
  15. 삭제
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