JP2010531835A - Ccr2受容体アンタゴニストとしてのイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
は、1又は2個の環原子が窒素原子であり、残りの環原子が炭素原子である、4〜8個の環原子の非芳香族単環式基であるヘテロシクリルであり、
Eは、N又はCHであり(ただし、R1又はR2は、Hと置き換わることにより、Cに結合することができる);
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルであり(ただし、R1及びR2の一方は水素ではない);
R3及びR4は、独立して、水素、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ又はハロゲンであり;
R5は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルキルC1−6アルキルであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、トリメチルシラニルC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、トリメチルシラニルC2−6アルケニル、トリメチルシラニルC2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−メトキシ−C1−6アルキルであり;
mは、0、1、2、3又は4であり;
R7は、環炭素原子に結合している場合、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキルC1−6アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−C1−6アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−C1−6アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−C1−6アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニルもしくはC1−6アルキルスルホニル、又はC1−6アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基により場合により置換されているアミノであり;
環窒素原子に結合している場合、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、場合により置換されているC3−7シクロアルキルもしくは場合により置換されているC3−7シクロアルキルC1−6アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルもしくは場合により置換されているヘテロシクリルC1−6アルキルであり;
ただし、
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[5−エチニル−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
1−メチル−5−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボニル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
[3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン、
[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン又は
[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[5−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[5−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン又は
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノンである、式(I)の化合物である。
式(I)の化合物は、当技術分野で既知の方法により、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、又は同等の方法により製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、既知であるか、あるいは以下に示す方法により又は実施例に記載の方法により、又は当技術分野で既知の方法により調製することができる。
はヘテロシクリルであり、これは、4〜8個の環原子(ここで、2個の環原子は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である。)の非芳香族単環式基である。RiiiとRivは、独立して、水素、C1−6アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは
は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、場合により置換されているC3−7シクロアルキルもしくは場合により置換されているC3−7シクロアルキルC1−6アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルもしくは場合により置換されているヘテロシクリルC1−6アルキルである。)
、m、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、前記と同義である。Rviiは、C1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキルC1−4アルキル、場合により置換されているベンジルオキシメチル、場合により置換されているベンジルオキシメチル−C1−4アルキル(ここで、ヘテロアルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ又はジ−C1−6アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される1個以上の置換基により置換されているC1−4アルキルを意味する)である。)
、m、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、前記と同義である。RviiiはC1−4アルキルであり、Rixは、ハロゲン、イミダゾール−1イル又は−O−(ピロリジン−2,5−ジオン−1イル)である。)
結合アッセイは、ヒトCCR2Bを安定に過剰発現しているCHOK1−CCR2B−A5細胞(Euroscreen)の膜で行った。
ヒトケモカイン受容体2アイソフォームBを安定に過剰発現しているCHOK1−CCR2B−A5細胞(Euroscreenより)を、5%FBS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、400μg/ml G418及び5μg/mlプロマイシンを補充したNutient Hams F12培地中で培養した。
略語:
AcOH=酢酸、BOC=t−ブチルオキシカルボニル、BuLi=ブチルリチウム、CDI=1,1−カルボニルジイミダゾール、CH2Cl2=ジクロロメタン、DCE=1,2−ジクロロエタン、DIBALH=ジ−i−ブチルアルミニウムヒドリド、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、eq=当量、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、LiBH4=ホウ水素化リチウム、MeOH=メタノール、NaI=ヨウ化ナトリウム、Red−Al=ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)水素化アルミニウム、RT=室温、TBDMSCl=t−ブチルジメチルシリルクロリド、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、quant=定量
全ての反応はアルゴン下で実施された。
2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
A) 3−ヘキサ−1−イニル−ベンズアルデヒド
ピペリジン150ml中の3−ブロモ−ベンズアルデヒド10.0g(54.05mmol)の溶液を、ヨウ化銅(I)1.029g(5.40mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム6.246g(5.40mmol)で室温にて処理し、混合物を次に60℃まで温めた。10分後、ピペリジン150ml中のヘキサ−1−イン9.30ml=6.66g(81.07mmol)の溶液を一滴ずつ1時間の間加えた。30分後、油浴温度を着実に80℃に上げた。次に反応混合物を80℃で15時間撹拌し、その後、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を砕氷に注ぎ、HCl(37%)でpH2〜3に酸性化し、EtOAcで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc 1:0〜97:3)により精製して、標記化合物8.78g(87%)を黄色の油状物として得た。MS:186.2(M+)
MeOH 200ml中の3−ヘキサ−1−イニル−ベンズアルデヒド8.60g(46.17mmol)の溶液を、水酸化アンモニウム(水中25%)60.47ml=55.02g(392.5mmol)で処理し、0℃に冷却した。次に、グリオキサール溶液(水中40%)34.29ml=43.55g(300mmol)を、この混合物に0℃〜8℃で一滴ずつ加えた。次に、反応物を0℃で68時間保持し、その後砕氷に注ぎ、EtOAcで4回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:0〜96:4)により精製して、標記化合物5.33g(51%)を明褐色の固体として得た。MS:225.2(MH+)。
MeOH 140ml中の2−(3−ヘキサ−1−イニル−フェニル)−1H−イミダゾール6.15g(27.4mmol)の溶液を、Pd−C(10%)1.46g(1.4mmol)で処理し、H2(1bar)で室温にて1時間水素化した。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:0〜98:2)により精製して、標記化合物5.92g(95%)を明褐色の固体として得た。MS:229.2(MH+)。
MeOH又はEtOH 250ml中の2−(3−ヘキシル−フェニル)−1H−イミダゾール5.60g(24.52mmol)の溶液を、硫酸銀8.265g(26.24mmol)で処理し、続いてヨウ素13.072g(51.5mmol)を22℃〜25℃で少しずつ加えた。1時間後、反応混合物の色が暗褐色から黄色に変わるまで、チオ硫酸ナトリウム溶液(水中0.1モル)約6mlを加えた。次に混合物を砕氷に注ぎ、EtOAcで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、標記化合物8.45g(72%)を明黄色の固体として得た。MS:480.9(MH+)。
DMF 150ml中の2−(3−ヘキシル−フェニル)−4,5−ジヨード−1H−イミダゾール8.45g(17.6mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中分散55%)0.806g(18.5mmol)で0℃にて処理し、15分後、DMF 25ml中のヨードメタン1.52ml=3.47g(24.2mmol)の溶液を0℃で一滴ずつ加えた。2時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、EtOAcで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc 1:0〜4:1)により精製して、標記化合物7.52g(87%)を明赤色の油状物として得た。MS:495.1(MH+)。
THF 150ml中の2−(3−ヘキシル−フェニル)−4,5−ジヨード−1−メチル−1H−イミダゾール7.27g(14.7mmol)の溶液を、−75℃に冷却し、次に、n−ブチルリチウム溶液(n−ヘキサン中1.6モル)11.95ml(19.1mmol)を−70℃未満で一滴ずつ加えた。30分後、反応混合物を過剰量の固体の二酸化炭素で処理し、その後、室温に温めた。次に砕氷に注ぎ、EtOAcで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:0〜4:1)により精製して、標記化合物2.97g(49%)を明赤色の油状物として得た。MS:411.2([M−H]−)。
((R)−1−ピペリジン−4−イル−ピロリジン−2−イル)−メタノール二塩酸塩
A) 4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
EtOH 60.0ml中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5.98g(30.0mmol)及び(R)−(−)−ピロリジン−2−イル−メタノール3.55ml=3.64g(36.0mmol)の溶液を、1,2−ジクロロエタン60.0mlで、続いて、ボラン−ピリジン錯体(8モル)4.50ml(36mmol)で処理した。次に、酢酸4.46ml=4.68g(78.0mmol)をこの溶液に加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、次に炭酸ナトリウム溶液でpHを9〜10に調整し、混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:0〜8:2)により精製して、標記化合物7.69g(90%)を明黄色の油状物として得た。MS:285.1(MH+)。
EtOH 200ml中の4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8.80g(30.9mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(4モル)中の塩酸15.5ml(62.0mmol)で室温にて処理し、混合物を100℃まで加熱した。2時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH/MeCN及びEt2Oから再結晶化して、標記化合物6.53g(82%)をオフホワイトの固体として得た。MS:185.1(MH+)。
1−シクロプロピルメチル−4,5−ジヨード−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール
DMF 50ml中の4,5−ジヨード−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール3.712g(8.0mmol)[中間体1B及び1Dに関して記載された手順と同様にして、i)3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾールに変換すること、ii)2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾールをヨウ素化して、4,5−ジヨード−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾールを得ることにより調製した]、ヨウ化カリウム0.266g(1.6mmol)及び炭酸カリウム3.317g(24mmol)の懸濁液を、1−(ブロモメチル)シクロプロパン0.95ml=1.35g(10.0mmol)で室温にて処理し、次に反応混合物を120℃まで温めた。3時間後、それを砕氷に注ぎ、EtOAcで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc 1:0〜4:1)により精製して、標記化合物2.63g(63%)を明赤色の油状物として得た。MS:518.7(MH+)。
1−シクロプロピル−4,5−ジヨード−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール
A) 1−シクロプロピル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール
シクロプロピルアミン8.17ml=6.62g(113.6mmol)及び酢酸アンモニウム8.90g(113.6mmol)を、MeOH 60ml中の3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド6.80g(37.9mmol)の溶液に加え、反応混合物を0℃に冷却した。撹拌しながら、グリオキサール溶液(水中40%)9.59ml=16.49g(113.6mmol)を加え、次に反応物を50℃まで温めた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水及びEt2Oに溶解した。反応混合物をEt2Oで3回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、標記化合物1.96g(21%)を明赤色の油状物として得た。MS:253.1(MH+)。
EtOH 100ml中の1−シクロプロピル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール2.45g(9.71mmol)の溶液を、硫酸銀3.27g(10.39mmol)で処理し、続いてヨウ素5.18g(20.4mmol)を少量ずつ22℃〜25℃で加えた。3時間後、反応混合物の色が暗褐色から黄色に変わるまで、チオ硫酸ナトリウム溶液(水中0.1モル)約12mlを加えた。次に混合物を砕氷に注ぎ、EtOAcで3回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc 9:1〜85:5)により精製して、標記化合物1.96g(40%)を無色の油状物として得た。MS:504.9(MH+)。
4,5−ジブロモ−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール
CHCl3 300ml中の2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール(実施例19)9.40g(41.2mmol)の懸濁液に、CHCl3(100ml)中の臭素4.23ml=13.17g(82.4mmol)の溶液を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、標記化合物7.60g(48%)を無色の無定形の固体として得た。MS:384.8(MH+、2Br、最小質量ピーク)。
安息香酸(S)−1−ピペリジン−4−イル−ピロリジン−2−イルメチルエステル
A) 4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
EtOH 100.0ml中の4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル10.0g(50.2mmol)及び(S)−(−)−ピロリジン−2−イル−メタノール6.00ml=6.15g(60.2mmol)の溶液を、1,2−ジクロロエタン100.0ml、続いてボラン−ピリジン錯体(8モル)7.53ml(60.2mmol)で処理した。次に、酢酸7.46ml=7.84g(130.5mmol)をこの溶液に加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、次に、炭酸ナトリウム溶液でpHを9〜10に調整し、混合物をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:0〜9:1)により精製して、標記化合物10.4g(73%)を明黄色の油状物として得た。MS:285.1(MH+)。
4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.35g(11.8mmol)を、THF 55mlに室温で溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中55%)0.57g(13.0mmol)で処理した。塩化ベンゾイル1.68ml=2.03g(14.1mmol)を一滴ずつ加え、2時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を砕氷に注ぎ、EtOAcで3回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:0〜95:5)により精製して、標記化合物2.80g(61%)を黄色の油状物として得た。MS:389.3(MH+)。
CH2Cl2 80ml中の4−((S)−2−ベンゾイルオキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.78g(7.2mmol)の溶液に、TFA(水中90%)5.83mlを一滴ずつ加えた。16時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、次に、炭酸ナトリウム溶液でpHを9〜10に調整し、混合物をCH2Cl2で3回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[CH2Cl2(NH3を用いて飽和)及びMeOH 1:0〜9:1]により精製して、標記化合物1.96g(95%)を黄色の油状物として得た。MS:289.1(MH+)。
3−シクロプロピル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
A) シクロプロピルアミノ−酢酸エチルエステル
EtOH 50ml中のシクロプロピルアミン10g(0.18mol)の溶液に、ブロモ酢酸エチル7g(0.04mol)を加え、反応物を1時間撹拌した。次に反応物を蒸発乾固し、CH2Cl2に再溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物6g(定量)を無色の油状物として得た。MS:144.1(MH+)。
CH2Cl2 50ml及び飽和炭酸水素ナトリウム25ml中のシクロプロピルアミノ酢酸エチルエステル4.9g(34mmol)の激しく撹拌した溶液に、CH2Cl2 10ml中の4−(トリフルオロメトキシ)塩化ベンゾイル8.4g(37mmol)の溶液を加え、反応物を1時間撹拌した。次に有機相を、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[n−ヘプタン/EtOAc 1:9〜3:7]により精製して、標記化合物8.9g(80%)を無色の油状物として得た。MS:332.1(MH+)。
リチウムヘキサメチルジシリルアジド6.6ml(THF中1M、7mmol)の−78℃に冷却した溶液に、THF 10ml中の[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル2.0g(6mmol)の溶液をアルゴン下、滴下した。混合物を1時間撹拌した後で、無水酢酸0.7gを加え、混合物を室温になるにまかせた。2時間後、反応物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[n−ヘプタン/EtOAc 1:9〜3:7]により精製して、標記化合物0.3g(13%)を無色の油状物として得た。MS:374.2(MH+)。
MeOH 5ml中の2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−酪酸エチルエステル0.15g(0.4mmol)に、トリフルオロ酢酸アンモニウム0.2g(1.5mmol)を加えた。MeOHを蒸発させ、残留物を110℃に4時間加熱した。冷却した残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とCH2Cl2に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[n−ヘプタン/EtOAc 3:7〜1:1]により精製して、標記化合物0.1g(73%)を無色の固体として得た。MS:355.2(MH+)。
EtOH 3ml中の3−シクロプロピル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル0.1g(0.3mmol)に、6M水酸化ナトリウム溶液61μl(0.4mmol)を加え、混合物を6時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発させ、1M塩酸溶液を加え、得られた沈殿物を濾過により単離して、標記化合物0.06g(62%)を白色の固体として得た。MS:327.1(MH+)。
3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
A) 2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸エチルエステル
リチウムヘキサメチルジシリルアジド12.7ml(THF中1M、13mmol)の−78℃に冷却した溶液に、THF 20ml中の[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(中間体7B)3.8g(12mmol)の溶液をアルゴン下、滴下した。混合物を−30℃にして、1時間撹拌した。それとは別に、ニコチン酸0.6g(5mmol)を、CH2Cl2 10ml中の1,1−カルボニルジイミダゾール0.8g(5mmol)に加え、混合物を1時間撹拌して、その後、濃縮乾固した。粗残留物をTHF 10mlにアルゴン下、再溶解し、−30℃に冷却した。次に中間体7B(上記記載)のエノラート溶液を、カニューレにより粗イミダゾリド溶液に加え、混合物を室温にした。2時間後、反応物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[n−ヘプタン/EtOAc 1:1]により精製して、標記化合物1.2g(58%)を橙色の油状物として得た。MS:437.2(MH+)。
EtOH 10ml中の2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸エチルエステル1.2g(3mmol)に、トリフルオロ酢酸アンモニウム1.4g(11mmol)を加えた。EtOHを蒸発させ、残留物を110℃に4時間加熱した。冷却した残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とCH2Cl2に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[n−ヘプタン/EtOAc 3:7〜1:1]により精製して、標記化合物0.9g(80%)を無色の固体として得た。MS:418.2(MH+)。
EtOH 5ml中の3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル0.9g(2mmol)に、6M水酸化ナトリウム溶液0.4ml(2mmol)を加え、混合物を6時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発させて、標記化合物1.0g(定量)を白色の固体として得た。MS:390.1(MH+)。
3−シクロプロピル−5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
A) 3−(6−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体8Aと同様にして、[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(中間体7B)を6−(ベンジルオキシ)ニコチン酸と反応させて、標記化合物の無色の油状物(1.5g、62%)を調製した。MS:543.2(MH+)。
EtOH 5ml中の3−(6−ベンジルオキシ−ピリジン−3−イル)−2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル1.4g(3mmol)に、トリフルオロ酢酸アンモニウム1.4g(10mmol)を加えた。EtOHを蒸発させ、残留物を110℃に16時間加熱した。冷却した残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とCH2Cl2に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗残留物をEtOH 10mlに再溶解し、スパチュラで充分量の10%パラジウム担持活性炭を加え、混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。次に混合物をHyfloで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[MeOH/EtOAc 4:96〜1:9]により精製して、標記化合物0.8g(70%)を無色の固体として得た。MS:434.2(MH+)。
EtOH 3ml中の3−シクロプロピル−5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル0.8g(1.8mmol)に、6M水酸化ナトリウム溶液0.6ml(3.8mmol)を加え、混合物を16時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発させ、1M塩酸溶液を加え、得られた沈殿物を濾過により単離して、標記化合物0.7g(94%)を白色の固体として得た。MS:406.1(MH+)。
3−シクロプロピル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
A) 2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体8Aと同様にして、[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(中間体7B)を2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸(Arukwe, J.; Undheim, K. Acta Chem. Scand. Ser. B; 1986; 764-767)と反応させて、標記化合物の無色の油状物(0.7g、32%)を調製した。MS:484.2(MH+)。
中間体8Bと全く同様にして、2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムとの反応により、標記化合物を調整した。MS:465.1(MH+)。
実施例8Cと同様にして、3−シクロプロピル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。MS:437.1(MH+)。
[3−シクロプロピル−5−(6−ジベンジルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
A) 2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−(6−ジベンジルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体8Aと同様にして、[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(中間体7B)を6−ジベンジルアミノ−ニコチン酸(Aminopyridines. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1979), JP54041881)と反応させて、標記化合物の無色の油状物(0.7g、32%)を調製した。MS:632.3(MH+)。
中間体8Bと全く同様にして、2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−(6−ジベンジルアミノ−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムとの反応により、標記化合物を調製した。MS:613.2(MH+)。
中間体8Cに関して記載された手順と同様にして、3−シクロプロピル−5−(6−ジベンジルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。MS:585.2(MH+)。
DMF 1ml中の3−シクロプロピル−5−(6−ジベンジルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩0.12g(0.2mmol)及び4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン0.03g(0.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン83μl(0.6mmol)及びHATU0.08g(0.2mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、その後、それを蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2と飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[MeOH/CH2Cl2 5:95]により精製して、標記化合物0.1g(79%)を無色の固体として得た。MS:721.3(MH+)。
[5−(1−ベンジル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
A) 1−ベンジル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸エチルエステル
DMF 15ml中のメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート1.3g(10mmol)に、炭酸カリウム2.8g(20mmol)及び臭化ベンジル1.9g(11mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌し、その後、それを濾過して、蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[n−ヘプタン/EtOAc 1:2]により精製して、標記化合物1.2g(55%)を無色の固体として得た。MS:218.0(MH+)。
EtOH 10ml中の1−ベンジル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸エチルエステル1.2g(6mmol)に、6M水酸化ナトリウム溶液1.4ml(8mmol)を加えた。混合物を16時間撹拌し、その後、それを濃縮し、次に、1M塩酸溶液を加え、得られた沈殿物を濾過して、標記化合物1.1g(99%)を得た。MS:204.1(MH+)。
中間体8Aと同様にして、[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(中間体7B)を1−ベンジル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸と反応させて、標記化合物の無色の油状物(1.1g、50%)を調製した。MS:517.2(MH+)。
中間体8Bと全く同様にして、3−(1−ベンジル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムと反応させて、標記化合物を調製した。MS:498.2(MH+)。
標記化合物を、中間体9Cと同様にして、5−(1−ベンジル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS:468.2(M−H−)
標記化合物を、中間体11Dと同様にして、5−(1−ベンジル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸から調製した。MS:606.2(MH+)。
[5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
A) 3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体8Aと同様にして、[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(中間体7B)を1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(Kalla R. V.; Elzein E.; Perry T.; Li X.; Palle V.; Varkhedkar V.; Gimbel A.; Maa T.; Zeng D.; Zablocki J. Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(12), 3682-92)と反応させることにより、標記化合物の無色の油状物(0.9g、41%)を調製した。MS:516.1(MH+)。
中間体8Bと全く同様にして、3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムと反応させて、標記化合物を調製した。MS:497.2(MH+)。
標記化合物を、中間体9Cと同様にして、5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS:469.1(MH+)。
標記化合物を、中間体11Dと同様にして、5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸から調製した。MS:605.3(MH+)。
[5−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
A) 1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸
標記化合物を、中間体12Bと同様にして、1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(Kacprzak, K. Synlett (2005), (6), 943-946)から調製した。MS:204.1(MH+)。
中間体8Aと同様にして、[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(中間体7B)を1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸と反応させて、標記化合物の無色の油状物(0.6g、27%)を調製した。MS:517.1(MH+)。
中間体8Bと全く同様にして、3−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムと反応させて、標記化合物を調製した。MS:498.1(MH+)。
標記化合物を、中間体9Cと同様にして、5−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS:470.1(MH+)。
標記化合物を、中間体11Dと同様にして、5−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸から調製した。MS:606.2(MH+)。
3−シクロプロピル−5−メチル−2−(3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
A) (tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−酢酸エチルエステル
CH2Cl2 50ml中のシクロプロピルアミノ−酢酸エチルエステル(中間体7A)5.5g(38mmol)に、Boc無水物8.0g(38mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルプラグ濾過(溶離剤 EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物8.8g(94%)を無色の油状物として得た。MS:244.1(MH+)。
リチウムヘキサメチルジシリルアジド63ml(THF中1M、63mmol)の−78℃に冷却した溶液に、THF 10ml中の(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−酢酸エチルエステル7.3g(30mmol)の溶液をアルゴン下、滴下した。混合物を−40℃にして、1時間撹拌した。次に塩化アセチル2.3ml(30mmol)を加え、混合物を1時間かけて室温にし、その後、反応物を10%クエン酸溶液の添加によりクエンチした。次に混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[n−ヘプタン/EtOAc 1:9〜2:8]により精製して、出発物質が部分的に混入している標記化合物5.8g(67%)を無色の油状物として得た。MS:286.1(MH+)。
2−(tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ)−3−オキソ−酪酸エチルエステル6.4g(23mmol)にジオキサン中の4M塩酸10mlを加え、混合物を2時間撹拌した。次にジエチルエーテルを加え、生成物3.5g(70%)を濾過により単離した。MS:186.0(MH+)。
標記化合物を、中間体12Bと同様にして、3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル(Belfield, A. J.; Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Ratcliffe, P. D. Tetrahedron (1999), 55(46), 13285-13300)から調製した。MS:274.0(M−H−)
2−シクロプロピルアミノ−3−オキソ−酪酸エチルエステル塩酸塩0.4g(2mmol)、3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−安息香酸0.6g(2mmol)、EDCI 0.4g(2mmol)及びHOBT 0.3g(2mmol)に、DMF 2ml及びトリエチルアミン0.6ml(4mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発により除去し、次に残留物をEtOAcに再溶解し、10%クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、再濃縮して、粗2−[シクロプロピル−(3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−3−オキソ−酪酸エチルエステル0.8g(93%)を得た。この物質をEtOH 5mlに再溶解し、トリフルオロ酢酸アンモニウム1g(8mmol)を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を130℃に16時間加熱した。冷却した残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とCH2Cl2に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[n−ヘプタン/EtOAc 6:4]により精製して、標記化合物0.4g(55%)を無色の固体として得た。MS:424.2(MH+)。
標記化合物を、中間体9Cと同様にして、3−シクロプロピル−5−メチル−2−(3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルから調製した。MS:396.2(MH+)。
3−シクロプロピル−5−フラン−2−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
A) 3−シクロプロピル−5−フラン−2−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
THF 10.0ml中の[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(中間体7B)1.071g(3.23mmol)の溶液を、−70℃に冷却したLiHMDS(THF中1M溶液、3.5mmol)3.5mlにアルゴン下、加えた。反応混合物を−70℃で10分間、−30℃で1時間撹拌した。次に、THF 10.0ml中のフラン−2−カルボニルクロリド0.167g(1.28mmol)の溶液を−30℃で滴下し、反応混合物を−30℃で1時間撹拌し、次に2時間かけて室温にした。褐色の溶液を飽和NH4Cl溶液とEtOAcに分配した。有機相をブラインで洗浄し、水相をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン 1:1)により精製して、[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−酢酸エチルエステルと2−[シクロプロピル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−3−フラン−2−イル−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの1:2の混合物0.3gを得た。この混合物(0.30g、最大0.47mmol)及びトリフルオロ酢酸アンモニウム0.368g(2.81mmol)を、EtOH 5ml中、室温にて10分間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、褐色の油状物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2と飽和NaHCO3溶液に分配し、水相をCH2Cl2で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/n−ヘプタン 1:4)に付して、標記化合物0.098g(49%)を白色の粉末として得た。MS:407.2(MH+)。
THF 4ml、MeOH 2ml及びH2O 2ml中の3−シクロプロピル−5−フラン−2−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル0.076g(1.87mmol)及びLiOH 0.013g(5.42mmol)の溶液を、80℃で4.5時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、10% KHSO4溶液及びブラインで洗浄した。水相をEtOAcで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物69mg(96%)を白色の粉末として得た。MS:377.1(MH+)。
5−メトキシ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
A) 5−ブロモ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
DMF 20ml中の5−ブロモ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例72)1.826g(5.0mmol)の撹拌した溶液を、炭酸カリウム2.073g(15.0mmol)で室温にて処理し、続いてヨードメタン0.62ml=1.42g(10.0mmol)を加えた。70時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、Et2Oで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/CH2Cl2 1:0〜0:1)により精製して、標記化合物1.77g(93%)を明黄色の油状物として得た。MS:379.0(MH+、1Br)。
水素化アルミニウムリチウム(THF中1モル)5.62ml(5.6mmol)の溶液を、THF 100ml中の5−ブロモ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル3.55g(9.4mmol)の−70℃に冷却した溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を0℃に温め、30分後、−50℃に冷却し、i)EtOAc、ii)H2O及びiii)HCl(1N)を用いて加水分解した;室温に温めた後、それをEtOAcで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc 9:1〜1:1)により精製して、標記化合物3.25g(99%)を無色の固体として得た。MS:351.0(MH+、1Br)。
EtOAc 120ml中の[5−ブロモ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノール2.80g(8.0mmol)の溶液を、酸化マンガン(IV)4.85g(55.8mmol)で少しずつ処理した;反応混合物を室温で2時間、50℃で5時間撹拌し、次にそれを室温に冷却し、濾過し(dicaliteを用いて)、溶媒を蒸発させ、標記化合物2.813g(定量)を無色の油状物として得た。MS:349.0(MH+、1Br)。
MeOH 25ml中の5−ブロモ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド1.00g(2.9mmol)の溶液を、ナトリウムメトキシド−溶液(MeOH中5.4モル)3.20ml(17.3mmol)で処理し、次に還流下、48時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、冷水及びEtOAcを加え、次に混合物をEtOAcで2回抽出した;有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc 4:1〜1:1)により精製して、標記化合物0.926g(定量)を明黄色の固体として得た。MS:301.1(MH+)。
MeOH 40ml中の5−メトキシ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒド0.300g(1.0mmol)の撹拌した溶液を、シアン化ナトリウム0.25g(5.0mmol)及びAcOH 0.09ml=0.096g(1.6mmol)で、続いて酸化マンガン(IV)2.03g(21mmol)で処理した。反応混合物をの還流下、8時間撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した;溶媒を蒸発により除去し、冷水及びEtOAcを残留物に加えた。混合物をEtOAcで2回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc 9:1〜4:1)により精製して、5−メトキシ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドと5−メトキシ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの約1:1の混合物0.29gを得た。[MS:331.3(MH+)]。
THF/MeOH(1:1)10ml中の5−メトキシ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルバルデヒドと5−メトキシ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの混合物(約1:1)0.27gの撹拌した溶液を、LiOH溶液(H2O中1.0モル)0.49ml(0.5mmol)で処理し、混合物を室温で34日間撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、HCl(1.0N)で酸性化し、MeCl2で2回抽出した;有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1:0〜4:1)により精製して、標記化合物0.056g(2工程で約22%)を得て、更に特性決定せずに使用した。
(rac)−(3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン
(rac)−(3−ジエチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−[1,4ジアゼパン−1−イル]−メタノン
[5−(4−フルオロ−フェニル)−2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリジン−3−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリジン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
4−[2−(3−ヘキシル−フェニル)−1−メチル−5−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−安息香酸メチルエステル
4−[2−(3−ヘキシル−フェニル)−1−メチル−5−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−安息香酸
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−トリメチルシラニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−エチニル−2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−エチル−2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−シクロプロピル−2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
2−(3−ヘキシル−フェニル)−1−メチル−5−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリジン−3−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5−トリメチルシラニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−エチニル−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−エチル−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−(3−メトキシ−プロパ−1−イニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−(3−メトキシ−プロピル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−プロピル]−2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリジン−3−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−5−トリメチルシラニルエチニル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−エチニル−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−エチル−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
1−メチル−5−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボニル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
[3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリジン−3−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリジン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリジン−3−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[3−シクロプロピルメチル−5−ヨード−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピルメチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
(4−ヒドロキシ−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル)−[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
(rac)−(3−ヒドロキシ−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル)−[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン
[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−5−ピリジン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ヨード−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−ヨード−3−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−エチル−5−ヨード−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−エチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−エチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−ブロモ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−ブロモ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[5−クロロ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−クロロ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[3−シクロプロピル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[3−シクロプロピル−5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−3−シクロプロピル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシ−ピリミジン−5−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−メチル−2−(3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−フラン−2−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−ヨード−3−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−メトキシ−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−メチル−5−ピリジン−3−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−(2−ヒドロキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[5−ヨード−3−メチル−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリジン−3−イル−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる:
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる:
注射液は下記の組成を有することができる:
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる:
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる:
Claims (27)
- 式(I):
[式中、
は、1又は2個の環原子が窒素原子であり、残りの環原子が炭素原子である、4〜8個の環原子の非芳香族単環式基であるヘテロシクリルであり、
Eは、N又はCHであり(ただし、R1又はR2は、Hと置き換わることにより、Cに結合することができる);
R1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルであり(ただし、R1及びR2の一方は水素ではない);
R3及びR4は、独立して、水素、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルコキシ又はハロゲンであり;
R5は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルキルC1−6アルキルであり;
R6は、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、トリメチルシラニルC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、トリメチルシラニルC2−6アルケニル、トリメチルシラニルC2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−メトキシ−C1−6アルキルであり;
mは、0、1、2、3又は4であり;
R7は、環炭素原子に結合している場合、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキルC1−6アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−C1−6アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−C1−6アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−C1−6アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニルもしくはC1−6アルキルスルホニル、又はC1−6アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基により場合により置換されているアミノであり;
環窒素原子に結合している場合、独立して、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、場合により置換されているC3−7シクロアルキルもしくは場合により置換されているC3−7シクロアルキルC1−6アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルもしくは場合により置換されているヘテロシクリルC1−6アルキルであり;
ただし、
は、直接カルボニル基又はヘテロ原子に結合していない、少なくとも1個の窒素原子を含み;
は、直接ヘテロ原子に結合している、窒素原子を含まない]で示される化合物、又はプロドラッグ、あるいはその薬学的に許容しうる塩
[ここで、他に示さない限り、
用語「ヘテロシクリル」は、1〜3個の環原子が、N、O及びS(O)n(ここで、nは0〜2の整数である)より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである、4〜7個の環原子の非芳香族単環式基を意味し;
用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がCである、5又は6個の環原子の芳香族単環式基を意味し;
用語「場合により置換されているC3−7シクロアルキル」は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヘテロアルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル及び−NHCO−C1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているC3−7シクロアルキルを意味し;
用語「場合により置換されているフェニル」は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヘテロアルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル及び−NHCO−C1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているフェニルを意味し;
用語「場合により置換されているヘテロシクリル」は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヘテロアルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル及び−NHCO−C1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを意味し;
用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ、ヘテロアルコキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノカルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル及び−NHCO−C1−6アルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールを意味し;
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される1個以上の置換基により置換されているC1−6アルキルを意味し;
用語「ヘテロアルコキシ」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−C1−6アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される1個以上の置換基により置換されているC1−6アルコキシを意味し;
用語「アシル」は、R−C(O)−(ここで、Rは、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルキルC1−6アルキルである)を意味する]。 - EがCHである(ただし、R1又はR2は、Hと置き換わることにより、Cに結合することができ、かつR1及びR2は、独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル又はハロC1−6アルコキシである)、請求項1に記載の化合物。
- mが1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、ヒドロキシC1−6アルキル、モノ−もしくはジ−C1−6アルキル置換アミノ又は場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、ピロリジン−1−イル又は2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2の一方が、水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル又はハロC1−6アルコキシであり、他方が、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル又はハロC1−6アルコキシである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1及びR2の一方が水素であり、他方が、n−ヘキシル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、独立して、水素又はC1−6アルコキシである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、C1−6アルキル又はC3−7シクロアルキルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素、C1−6アルキル、トリメチルシラニルC1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、C1−6アルコキシC2−6アルケニル、C1−6アルコキシC2−6アルキニル、トリメチルシラニルC2−6アルケニル、トリメチルシラニルC2−6アルキニル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニル−メトキシ−C1−6アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素、C1−6アルキル、ヘテロアルキル、C2−6アルキニル、ヒドロキシC2−6アルキニルもしくはC1−6アルコキシC2−6アルキニル、トリメチルシラニルC2−6アルキニル、場合により置換されているC3−7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているフェニル−C1−6メトキシ−C1−6アルキルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、C2−6アルキニル、ハロゲン、シアノ又は場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、ピリジニル、ピリミジニル、ヨード、エチニル又はシアノである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、以下:
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[5−エチニル−3−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
1−メチル−5−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−カルボニル)−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル、
[3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[2−(3−ヘキシル−フェニル)−5−ヨード−3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[5−ヨード−3−メチル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン、
[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン、
[4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−[3−メチル−5−ピリジン−4−イル−2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−ピリジン−3−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[5−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[5−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−3−シクロプロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−(1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
[3−シクロプロピル−5−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン又は
[3−シクロプロピル−5−ピリミジン−5−イル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−メタノンである、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜19のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- CCR2受容体アンタゴニスト、CCR3受容体アンタゴニスト又はCCR5受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- CCR2受容体アンタゴニスト、CCR3受容体アンタゴニスト又はCCR5受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の調製のための、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物の使用。
- 疾患が、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、及び/又は糖尿病/CLIにおける火傷/潰瘍、あるいは喘息である、請求項25に記載の使用。
- 特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関して、本明細書で定義された発明。
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