JP2015526478A - 疾患を治療するためのhif活性の複素環式修飾物質 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、0、1、又は2であり;
pは、0、1、又は2であり;
qは、0、1、2、3、又は4であり;
uは、0、1、又は2であり;
Aは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Bは、以下、
Dは、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Eは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Gは、飽和3員〜7員シクロアルキル及び飽和3員〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R1は、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキル、三置換シリル、−SF5、−(C(R31)(R32))q−O−アルキル、−(C(R31)(R32))q−O−シクロアルキル、−S(O)u−アルキル、−S(O)u−シクロアルキル、シクロアルキルチオ、−CF3、−OCF3、−(C(R31)(R32))q−OCF3、飽和ヘテロシクロアルキルオキシ、−(C(R31)(R32))q−O−飽和ヘテロシクロアルキル、−(C(R31)(R32))q−飽和ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキルチオ、−S(O)u−飽和ヘテロシクロアルキル、−(C(R31)(R32))q−OCF3、
R4及びR5は、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又はR4及びR5は、ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)又はヘテロアリールを一緒に形成し、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
各R23は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R31、R32、R33、R34、及びR36は、独立して、水素、重水素、アルキル、及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R35は、水素、重水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、及び飽和ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R37及びR38は、独立して、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はR37及びR38は、ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)を一緒に形成し、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Y1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;そして、
Y2は、結合、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも置換されていてもよい。
Aがフェニルである場合、Bは、
式中、Q2及びQ3は、自由に置換され;
Aがフェニル又はピリジルである場合、Y1はCH2であり、Bは、
Q1は、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルであり、その場合Dは、
式中、*はY1への結合点を表し、**はDへの結合点を表し、かつ#はBへの結合点を表し、##はEへの結合点を表す。
Aは、アリール及び、単環式又は二環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Bは、
Dは、アミド、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Eは、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、及び9員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
R4及びR5は、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又はR4及びR5は、ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)又はヘテロアリールを一緒に形成し、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R23は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Y1はアルキルであり、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく;そして、
Y2は、結合、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも置換されていてもよい。
Dは、−C(=O)NR11−、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Eは、フェニル、ピリミジン、1,3−ベンゾジオキソール、インドール、及び1−ベンゾフランからなる群から選択され;
R1は、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R11は、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Y1は、−CH2−であり;そして、
Y2は、結合、カルボニル、アミノ、及びアルキルアミノからなる群から選択される。
Aは、フェニル、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Eは、フェニルであり;
R1は、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、
R11は、水素、重水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;そして、
各R23は、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和3員〜6員シクロアルキル、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5員〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される。
X2、X4、及びX5は、独立して、CR21、N、O、及びSからなる群から選択され、ここでX2、X4、及びX5は、5員ヘテロアリールを一緒に形成し;
Z1及びZ2は、独立して、N、NR1、C=O、及びCR1からなる群から選択され;
Z3は、N、NR12、C=O、及びCR12からなる群から選択され;
R1は、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
R12、R13、及びR14は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和3員〜7員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R16、R19、及びR20は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R17及びR18は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R21は、ヌル、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択され;そして、
R23は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和3員〜6員シクロアルキル、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5員〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される。
X2、X4、及びX5のうち2つはNであり;並びにX2、X4、及びX5のうち1つはOであるか;又は、
X2、X4、及びX5のうち1つはNであり;X2、X4、及びX5のうち1つはOであり;並びにX2、X4、及びX5のうち1つはCHであり;並びに、
R23は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、及び飽和3員〜6員シクロアルキルからなる群から選択される。
Z1又はZ2のうち少なくとも1つは、CR1であり;
R1は、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、
R12、R13、及びR14は、水素であり;
R16、R17、R19、及びR20は、水素であり;
R21は、ヌル、水素、重水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され;そして、
R23は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、及び飽和3員〜6員シクロアルキルからなる群から選択される。
R1は、水素、重水素、フッ素、臭素、シアノ、メチル、イソプロピル、
R18は、水素、重水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、シアノメチル、シアノメチルチオ、シアノ、−SO2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CH2CH(CH3)2、−SO2NHCH2CH2CH3、−SO2CHF2、−SO2CF3、
R22は、水素、重水素、メチル、アセチル、
R23は、水素、重水素、メチル、エチル、3−ピリジル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、
R23は、メチルである。
X2及びX4はNであり、X5はOであり;X4及びX5はNであり、X2はOであり;X2及びX5はNであり、X4はOであり;X2はCHであり、X4はNであり、X5はOであるか;又はX2はCHであり、X4はOであり、X5はNであり;
Z2は、N及びCR14からなる群から選択され;
R1は、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホンアミドからなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルスルホニルは、水素、アルキル、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく;
R14、R39、及びR40は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和3員〜7員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;そして、
R18は、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、及びペルハロアルキルチオからなる群から選択される。
R13、R14、R16、R17、及びR19は、水素であり;そして、
R18は、イソプロピル、tert−ブチル、−CF3、−OCF3、−OCHF2、及び−SCF3からなる群から選択される。
Z1及びZ2は、独立して、N、NR1、C=O、及びCR1からなる群から選択され;
Z3は、N、NR12、C=O、及びCR12からなる群から選択され;R1は、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
R11は、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R12、R13、及びR14は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和3員〜7員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R16、R19、及びR20は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R17及びR18は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;そして、
R23は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和3員〜6員シクロアルキル、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5員〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される。
Z1又はZ2のうち少なくとも1つは、CR1であり;
R1は、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、
R11は、水素、重水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され;
R12、R13、及びR14は、水素であり;
R16、R17、R19、及びR20は、水素であり;そして、
R23は、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、及び飽和3員〜6員シクロアルキルからなる群から選択される。
R1は、水素、重水素、フッ素、臭素、シアノ、メチル、イソプロピル、
R18は、水素、重水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、シアノメチル、シアノメチルチオ、シアノ、−SO2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CH2CH(CH3)2、−SO2NHCH2CH2CH3、−SO2CHF2、−SO2CF3、
R22は、水素、重水素、メチル、アセチル、
R23は、水素、重水素、メチル、エチル、3−ピリジル、及びシクロプロピルからなる群から選択される。
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、
R23は、メチルである。
Z2は、N及びCR14からなる群から選択され;
R1は、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホンアミドからなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルスルホニルは、水素、アルキル、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく;
R14、R39、及びR40は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和3員〜7員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;そして、
R18は、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、及びペルハロアルキルチオからなる群から選択される。
R1は、
R13、R14、R16、R17、及びR19は、水素であり;そして、
R18は、イソプロピル、tert−ブチル、−CF3、−OCF3、−OCHF2、及び−SCF3からなる群から選択される。
a.本明細書に開示の治療効果のある量の化合物;及び、
b.別の治療薬
の投与を含むHIF経路媒介疾患の治療方法が、本明細書に開示される。
1)微小管重合阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及びビンデシン、及びビノレルビン他)、微小管安定剤(例えば、パクリタキセル[タキソール]、及びドセタキセル、タキソテール他)を含むアルカロイド及び天然物薬剤、並びにエピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド[VP−161、及びテニポシド[VM−261他)等のトポイソメラーゼ阻害剤を含む染色質機能阻害剤、並びにトポイソメラーゼIを標的とする薬剤(例えば、カンプトテシン、トポテカン(ハイカムチン)及びイリノテカン[CPT−11]、ルビテカン(オラセシン)他);
2)ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタルニン、クロルメチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン(エムサイト、エストラサイト)、イホスファミド(ifosfamide)、イホスファミド(Ifosphamide)、メルファラン(アルケラン)他)を含む、共有結合性DNA結合剤[アルキル化剤];アルキルスルホネート様ブルスファン[ミレラン]、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン又はBCNU(ビス−クロロエチルニトロソ尿素)、ホテムスチン、ロムスチン、及びセムスチン、ストレプトゾシン他)、及び他のアルキル化剤(例えば、ダカルバジン、プロカルバジンエチレンイミン/メチルメラミン、スリエチレンメラミン(TEM)、トリエチレンチオホスホラミド(チオテパ)、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン)、およびマイトサイシン、ウラムスチン他)(テモゾロミド(商品名Temodar及びTemodal及びTemcad)、アルトレタミン(ヘキサレンも)及びマイトマイシンを含む);
3)核酸阻害剤(例えば、ダクチノマイシン[アクチノマイシンD1他)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン[ダウノマイシン、及びセルビジン]、ドキソルビシン[アドリアナイシン]、エピルビシン(エレンス)、及びイダルビシン[イダマイシン]、バルルビシン(バルスター)他)、アントラセンジオン(例えば、[ミトキサントロン]他等のアントラサイクリン類似体)、ブレオマイシン(ブレノキサン)他、アムサクリン、及びプリカマイシン(ミトラマイシン)、ダクチノマイシン、マイトマイシンCを含む、非共有結合性DNA結合剤[抗腫瘍抗生物質];
4)葉酸代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、フォレックス、アミノプテリン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、及びメキセート、トリメトレキセート他)を含む代謝拮抗薬、プリン代謝拮抗薬(例えば、6−メルカプトプリン[6−MP、プリントール]、クラドリビン、6−チオグアニン[6−TG]、クロファラビン(クロラール、エボルトラ)、アザチオプリン、アシクロビル、フルダラビン又はフルダラビンホスフェート(フルダラ)ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、2−クロロデオキシアデノシン[CdA]、及び2’−デオキシコホルマイシン[ペントスタチン]、他)、ピリミジン拮抗薬(例えば、フルオロピリミジン[例えば、5−フルオロウラシル(アドルシル)、5−フルオロデオキシウリジン(FdUrd)(フロクスウリジン)]、カペシタビン、カルモフール、又はHCFU(1−ヘキシルカルバモイル−5−フルオロウラシル)、テガフール他)、ゲムシタビン(ジェムザール)、及びシトシンアラビノシド(例えば、シタラビン、又はシトシンアラビノシド、サイトサール[ara−C]、及びフルダラビン、5−アザシチジン、2,2’−ジフルオロデオキシシチジン他)、及びヒドロキシウレア(ハイドレア及びドロキシア、ヒドロキシカルバミド)、そしてロニダミン;
5)L−アスパラギナーゼを含む酵素、及びペガスパルガーゼ(オンカスパール)等の誘導体、及びリボヌクレアーゼA;
7)腫瘍の治療に有用と考えられているホルモン及びホルモン類似体の例として、これらに限定されないが、抗エストロゲン剤、及びタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン等の選択的エストロゲン受容体修飾物質(SERM);エンザルタミド(Xtandi(登録商標))、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリン、及びシプロテロンアセテート等の抗アンドロゲン剤;プレドニゾン及びプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド;アミノグルテチミド、フェナステリド、及びアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン、ホルメスタニー、及びファドロゾール等の他のアロマターゼ阻害剤;ファスロデックス又はフルベストラント、メゲストロールアセテート等のプロゲストリンを含むエストロゲン受容体下方制御因子(ERO);フェナステリド及びデュタステリド等のSa−レダクターゼ阻害剤;並びに生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)、及び黄体ホルモン(Leutinizing Hormone)放出ホルモン(LHRH)作動薬等のその類似体、及びゴセレリンリュプロライド、リュープロレリン、及びブセレリン等の拮抗薬を含む、ホルモン及び拮抗薬;
8)白金化合物(例えば、シスプラチン及びカルボプラチン、オキサリプラチン、トリプラチンテトラナイトレート(rINN;BBR3464としても知られる)、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、又はサトプラチン他);
9)ベキサロテン(ターグレチン)等のレチノイド;
10)ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))等のプロテアソーム阻害剤;
11)ポロ様キナーゼ(PLK)阻害剤、SB−743921及びMK−833を含む有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質(KSP)阻害剤、並びにCenpE阻害剤を含むジテルペノイド及びビンカアルカロイドに加えて、有糸分裂阻害剤;
12)癌免疫療法モノクローナル抗体及びヒト化モノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体であって、例えば:
12−a)トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))といった癌免疫療法モノクローナル抗体;例として、セツキシマブ(Erbitux(商標)、C225)といった増殖因子機能の抗erbB2抗体阻害剤;例として、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))といった増殖因子機能の抗erbB1抗体阻害剤;例として、リツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、パニツマブ、トシツモマブ、ペルツズマブからなる群から選択される薬剤を含む、VEGFRに対するモノクローナル抗体;
12−b)アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ(Perjeta(登録商標))、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、トドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブを含む、組み合わせることで化学治療薬として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体;
13)抗癌剤に抱合されるモノクローナル抗体、毒素、及び/又は放射性核腫、他、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG)、トラスツズマブエムタンシン(T−DM1)/ado−トラスツズマブエムタンシン(Kadcyla(登録商標));
14)生物学的応答調節物質(例えば、インターフェロン[例えば、IFN−.アルファ.、他]、及びインターロイキン[例えば、IL−2、他]、デニロイキンジフチトクス(オンタック)、G−CSF、GM−CSF:他);
15)養子免疫治療;サイトカイン(例えば、IL−2又はアルデスロイキン、IL−4、GMCFS)を伴うトランスフェクション等の、患者腫瘍細胞の免疫原性の増加へアプローチするエキソビボ及びインビボ、並びに増加T−細胞活性へアプローチする、IL−1、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、及び活性の生物学的変異体、トランスフェクト免疫細胞のアプローチ、並びに抗イディオタイプ抗体のアプローチを含む、免疫療法レジメン;
16)フィンゴリモド、シクロスポリンA、アザチオプリン、デキサメタゾン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、ミコフェノレート塩、エベロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、抗リンパ球グロブリン、及びトファシチニブからなる群から選択される免疫抑制剤。イピリムマブ(MDX−010又はMDX−101、エルボイ)、及びトレメリムマブ等のCTLA4(細胞障害性リンパ球抗原4)抗体といった、抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤、並びにCTLA4を遮断することができる他の薬剤;
17)UCN−01、CEP−701及びミドスタウリン;スクアラミン;DA−9601;アレムツズマブ;インターフェロン(例えば、IFN−a、IFN−b他);アルトレタミン(Hexalen(登録商標));SU101又はレフルノミド;レシキモド、イミキモド等のイミダゾキノリン、抗PD−1ヒトモノクローナル抗体MDX−1106(BMS−936558としても知られる)、MK3475、CT−011、及びAMP−224、MDX−1105等の抗PD−L1モノクローナル抗体、抗OX40モノクローナル抗体、及びIMP321g等のLAG3融合タンパク質、MGA271等の抗B7−H3モノクローナル抗体、抗B7−H4モノクローナル抗体、及び抗TIM3モノクローナル抗体を含むスタウロスプリン及びその大環状類似体を含む、本明細書に開示の化合物と共に使用する免疫調節因子;
18)造血成長因子;
19)腫瘍細胞分化(例えば、トレチノイン(オールトランスレチノイン酸)(商品名Aberela、Airol、Renova、Atralin、Retin−A、Avita、Retacnyl、Refissa、又はStieva−A))を誘導する薬剤;
20)遺伝子治療法;例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、及びV AXID(登録商標)といった遺伝子治療ワクチン等;
21)アンチセンス療法;
22)Avicine(登録商標);オレゴボマブ(OvaRex(登録商標));Theratope(登録商標)(STn−KLH);黒色腫ワクチン;Rasタンパク質における5つの突然変異に対するGl−4000シリーズ(GI−4014、Gl−4015、及びGl−4016);GlioVax−1;MelaVax;Advexin(登録商標)又はINGN−201;HPV−16 E7をコードするSig/E7/LAMP−1;MAGE−3ワクチン又はM3TK;HER−2VAX;腫瘍に特異的なT細胞を刺激するACTIVE;GM−CSF癌ワクチン;並びにリステリア菌(Listeria onocytogenes)ベースワクチンを含む、腫瘍ワクチン;
23)腫瘍転移に対する治療(例えば、バチミスタット他);
24)血管新生の阻害剤。受容体キナーゼ血管新生阻害剤もまた本発明における使用を見出すことができる。血管新生の阻害剤はVEGFR及びTIE−2に関連する。他の阻害剤もまた本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、抗VEGF抗体はVEGFR(受容体チロシンキナーゼ)を認識しないが、リガンド;血管新生を阻害するインテグリン(アルファVベータ3)の小分子阻害剤と結合する;エンドスタチン及びアンジオスタチン(非RT)もまた、本発明の化合物と組み合わせた際の有用性を立証し得る。VEGFR抗体の一例は、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))である。他の抗血管新生化合物として、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングタイド、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタト、レモバブ、レナリドマイド(レブリミド)、スクアラミン、ビタキシン、及びポマリドミド(Pomalyst(登録商標))が挙げられる;
25)シグナル伝達経路阻害剤。シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を誘起する化学過程を遮断又は阻害するそれらの阻害剤である。本明細書で使用する場合、これらの変化として、以下に限定されないが、細胞増殖若しくは分化又は生存が挙げられる。本発明において有用なシグナル伝達経路阻害剤として、これらに限定されないが、受容体チロシンキナーゼの阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3領域遮断剤、セリン/チロシンキナーゼ、ホスファチジルイノシトイ−3−0Hキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子が挙げられる。シグナル伝達経路阻害剤はまた、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる;
26)チロシンキナーゼ、セリン/チロシンキナーゼ、IGF−1Rシグナル伝達軸に関するキナーゼ、PI3k/AKT/mTOR経路阻害剤、及びSH2/SH3領域遮断剤を含むキナーゼ阻害剤。関連するキナーゼの例として以下が挙げられる;
26−a)チロシンキナーゼ。いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関する様々なタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化反応を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは受容体又は非受容体キナーゼに大きく分類することができる。本発明の化合物と結合し得る受容体チロシンキナーゼ阻害剤は細胞増殖の制御に関するものを含み、該受容体チロシンキナーゼは時に「増殖因子受容体」と呼ばれる。増殖因子受容体阻害剤の例として、これらに限定されないが:インスリン増殖因子受容体(IGF−1R、IR、及びIRR);上皮増殖因子ファミリー受容体(EGFR、ErbB2、及びErbB4);血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、イムノグロブリン様及び上皮増殖因子相同領域(TIE−2)を有するチロシンキナーゼ、マクロファージコロニー刺激因子(c−FMS)、c−KIT、cMET、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)、幹細胞増殖因子受容体(HGFR)、Trk受容体(TrkA、TrkB、及びTrkC)、エフリン(Eph)受容体、RET癌原遺伝子、並びにヒト上皮増殖因子受容体2(HER−2)の阻害剤が挙げられる。上皮増殖因子受容体の小分子阻害剤の例として、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、アファチニブ(Gilotrif(登録商標)、Tomtovok(登録商標)、及びTovok(登録商標))が挙げられ、ラマチニブ(Gleevec(登録商標))はPDGFR阻害剤の一例である。VEGFR阻害剤の例として、パゾパニブ(Votrient(商標))、バンデタニブ(ZD6474)、AZD2171、バタラニブ(PTK−787)、アキシチニブ(AG013736;Inlyta(登録商標))、ドビチニブ(CHIR−258)、カボザンチニブ(Cometriq(登録商標))、スニチニブ、及びソラフェニブが挙げられる。ルボキシストーリン、AEB071(ソトラストーリン)LY−317615、及びペリフォシン等のタンパク質キナーゼC(PKC)阻害剤。複数のチロシンキナーゼの小分子阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))が挙げられ、他のキナーゼ阻害剤として、これらに限定されないが、BIBF−1120、ダサチニブ(スプリセル)、ペリチニブ、ニロチニブ、及びレスタウルチニブ(CEP−701)が挙げられる。膜貫通増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼを非受容体、又は細胞内チロシンキナーゼと命名する。非受容体チロシンキナーゼの阻害剤は時として、「抗転移薬」と呼ばれ、本発明において有用である。抗転移薬の標的又は標的候補として、これらに限定されないが、c−Src、Lck、Fyn、Yes、Jak、Ablキナーゼ(c−Abl及びBcr−Abl)、FAK(接着斑キナーゼ)及びブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)が挙げられる。Bcr−Ablの小分子阻害剤の例として、これに限定されないが、ポナチニブ(Iclusig(登録商標))が挙げられる。非受容体キナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinha,S.and Corey,S.J.,J.Hematother.Stem Cell Res.(1999)8 465−80;及びBolen,J.B.and Brugge,J.S.,Annu.Rev.oflmmunol.(1997)15 371−404に記載される;
26−b)セリン/チロシンキナーゼ。セリン/チロシンキナーゼの阻害剤はまた、上記の組成物及び方法のいずれかにおける本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することもまたできる、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤の例として、これらに限定されないが、有糸分裂への侵入及び有糸分裂からの退出を含む細胞周期中の過程の制御において重大な役割を果たす、ポロ様キナーゼ阻害剤(Pikファミリー、例えば、Plk1、Plk2、及びPlk3);他のRas/Rafキナーゼ阻害剤、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼ(MEK)、及び細胞外調節キナーゼ(ERK)を含むMAPキナーゼカスケード遮断剤;オーロラキナーゼ阻害剤(オーロラA及びオーロラBの阻害剤を含む);PKCサブタイプの阻害剤(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムラ、イオタ、ゼータ)を含むタンパク質キナーゼC(PKC)ファミリーメンバー遮断剤;カッパ−B(lkB)キナーゼファミリー(IKKアルファ、IKKベータ)阻害剤;PKB/Aktキナーゼファミリー阻害剤;並びにTGFベータ受容体キナーゼ阻害剤が挙げられる。Plk阻害剤の例はPCT公開第W004/014899号及び同第W007/03036号に記載されている;
26−c)キナーゼはIGF−1Rシグナル伝達軸と関連する。IGF−1Rシグナル伝達軸と関連するキナーゼの阻害剤はまた本発明の化合物と組み合わせると有用である場合がある。そのような阻害剤として、これらに限定されないが、JNK1/2/3、PI3K、AKT、及びMEKの阻害剤、並びに14.3.3シグナル伝達阻害剤が挙げられる;
26−d)GDC−0941、XL−147、GSK690693、及びテムシロリムス、SF−1126(PI3K阻害剤)、BEZ−235(PI3K阻害剤)を含むPI3k/AKT/mTOR経路阻害剤;
26−e)SH2/SH3領域遮断剤。SH2/SH3領域遮断剤は、これらに限定されないが、PI3−Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(She、Crk、Nck、Grb2)、及びRas−GAPを含む、種々の酵素又はアダプタータンパク質中で結合するSH2又はSH3領域を破壊する。Src阻害剤の例として、これらに限定されないが、ダサチニブ及びBMS−354825(J.Med.Chern.(2004)4 7 6658−6661)が挙げられる;
27)Ras癌遺伝子の阻害剤。Ras癌遺伝子の阻害剤はまた、本発明の化合物と組み合わせると有用であり得る。そのような阻害剤として、これらに限定されないが、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、及びCAAXプロテアーゼの阻害剤、並びに抗センスオリゴヌクレオチド、リボザイム、及び免疫療法が挙げられる。そのような阻害剤は、変異Rasを含有する細胞中におけるRas活性化を遮断することで、抗増殖剤として働くことを示している。
28)Raf/MEK/ERK経路調節因子。Raf/MEK/ERK経路は細胞生存、成長、増殖、及び腫瘍形成に重要である。Li,Nanxin,et al."B−Raf kinese inhibitors for cancer treatment."Current Opinion in Investigational Drugs.Vol.8,No.6(2007):452−456。Rafキナーゼは3つのアイソフォーム、A−Raf、B−Raf、及びC−Rafとして存在する。3つのアイソフォームの中で、B−Rafは初期MEK活性化因子として機能することが研究によって示されている。B−Rafはヒト癌においても最もよく見られる変異遺伝子の1つである。B−Rafキナーゼは、前臨床標的確認、疫学、及びドラッガビリティー(drugability)に基づき抗癌治療の優れた標的を示す。B−Rafの小分子阻害剤が抗癌治療のために開発されている。B−Rafの小分子阻害剤の例として、これに限定されないが、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))が挙げられる。Nexavar(登録商標)(ソラフェニブトシレート)は多種キナーゼ阻害剤であって、B−Rafの阻害を含み、進行腎細胞癌及び切除不能肝細胞癌に罹患した患者の治療用に認可されている。他のRaf阻害剤はまた開示されているか、又は臨床試験に入っており、例えば、GSK−2118436、RAF−265、ベムラフェニブ(ゼルボラフ、PLX−4032)、PLX3603、及びXL−281といったものである。MEKの小分子阻害剤の例として、これに限定されないが、トラメチニブ(Mekinist(登録商標))が挙げられ、他のMEK阻害剤としてARRY−886(AZD6244)が挙げられる;
29)サイクリン依存キナーゼ(CDK)の阻害剤を含む細胞周期シグナル伝達阻害剤はまた、上記の組成物及び方法における本発明の化合物と組み合わせると有用である。CDK2、CDK4、及びCDK6、並びにそれらの阻害剤を含むサイクリン依存キナーゼの例が、例えば、Rosania G.R.et al.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10 215−230に記載されている;
30)ホスファチジルイノシトイ−3−0Hキナーゼファミリーメンバーの阻害剤として、Pl3−キナーゼ、ATM、DNA−PKの遮断剤が挙げられ、Kuはまた本発明と組み合わせると有用であり得る;
31)滑面化受容体(SMO)の拮抗薬はまた、本発明と組み合わせると有用であり得る。滑面化受容体の拮抗薬の例として、これに限定されないが、ビスモデギブ(Erivedge(登録商標))が挙げられる;
32)タンパク質翻訳の阻害剤はまた、本発明と組み合わせると有用であり得る。タンパク質翻訳の阻害剤の例としてこれに限定されないが、オマセタキシンメペスクシナート(Synribo(登録商標))が挙げられる;そして、
33)ミルテホシン(インパビド及びミルテックス)、マソプロコール、ミトグアゾン、アリトレチノイン、ミトタン、三酸化ヒ素、セレコキシブ、及びアナグレリドを含む他の作用機構を有する抗癌剤。
CHCl3=クロロホルム;i−PrOH=イソプロパノール;H2O=水;DCM=ジクロロメタン;Na2SO4=硫酸ナトリウム;MgSO4=硫酸マグネシウム;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;Et2O=ジエチルエーテル;THF=テトラヒドロフラン;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;NaOH=水酸化ナトリウム;MeOH=メタノール;CDCl3=重水素化クロロホルム;HCl=塩酸;MeCN=アセトニトリル;Cs2CO3=炭酸セシウム;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;CD3OD=重水素化メタノール;DMSO−d6=重水素化ジメチルスルホキシド;DMSO=ジメチルスルホキシド;TFA=トリフルオロ酢酸;AcOH=酢酸;HBr=臭化水素銀;HCOOH=ギ酸;K2CO3=炭酸カリウム;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;NaHCO3=炭酸水素ナトリウム;KCN=シアン化カリウム;TEA=Et3N=トリエチルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;NH2OH.HCl=塩化ヒドロキシルアンモニウム;DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;LiOH=水酸化リチウム;NH4HCO3=炭酸水素アンモニウム;NH4OH=水酸化アンモニウム;K3PO4=第3リン酸カリウム;NaOtBu=ナトリウムt−ブトキシド;CuBr2=臭化銅(II);CuCl2=塩化銅(II);CuCN(LiCl)2=シアン化銅(I)ジ(塩化リチウム)複合体;EDC.HCl=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド;HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;PyBop=(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;LiCl=塩化リチウム;NaI=ヨウ化ナトリウム;NaBr=臭化ナトリウム;N2=窒素;Ar=アルゴン;MnO2=過酸化マンガン;HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム;BH3−THF=ボランテトラヒドロフラン複合溶液;POCl3=オキシ塩化リン;Ac2O=無水酢酸;NH2NH2.H2O=ヒドラジン水和物;NaBH4=水酸化ホウ素ナトリウム;NaBH3CN=シアノ水酸化ホウ素ナトリウム;n−BuLi=n−ブチルリチウム;CH3I=ヨウ化メチル;CS2=二硫化炭素;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;KF=フッ化カリウム;Bu3SnH=水酸化トリブチルスズ;RuPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジイソプロポキシビフェニル;XPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル;及びPd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウウム(0);Pd(Ph3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);NCS=N−クロロスクシンイミド;DEAD=ジエチルアゾジカルボン酸;OsO4=四酸化オスミウム;DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム;t−BuOH=tert−ブタノール;Py=ピリジン;NaOMe=ナトリウムメトキシド;prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィー。
以下のスキームを使用して本発明を行うことができる。追加的な構造群は、明細書の他の部分に明らかにされている構造を含むが、これらに限定されるものではなく、明細書に開示される種々の化合物を与えるために組み込まれている、スキームに記載されている化合物に示されていない構造、または当業者に公知の方法を使用して更に操作された後に本発明の化合物に変換される中間体が含まれる。例えば,ある実施形態において、スキームに記載された構造のA、B、DおよびE環は明細書で明らかなように種々の基で置換され得る。
スキーム1:
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
スキーム5:
スキーム6:
スキーム7:
スキーム8:
スキーム9:
スキーム9a
スキーム10:
スキーム11:
スキーム12:
スキーム13:
スキーム14:
スキーム15:
スキーム16:
中間体A
3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボン酸エチル
中間体B
5-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
工程2
4−(4−((5−メチル−3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イウムトリフルオロ酢酸塩
5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-フェニルフラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジンについては、MS (ES+) C24H26N6O 計算値:414、実測値: 415 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.44 - 6.26 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
3-(1-ベンジル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-((5-メチル-3-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
1-メチル-4-(3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
3-(4-(tert-ブチル)フェニル)-5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)モルホリン
N,N-ジメチル-2-((3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)エタンアミニウムトリフルオロ酢酸塩
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)安息香酸メチル
(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
N-(3-メトキシプロピル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
5-(5-メチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
5-(1-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
4-(5-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)モルホリン
5-(1-((2-クロロピリミジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
5-(5-メチル-1-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムビス-トリフルオロ酢酸塩
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(3-(p-トリル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムビス-トリフルオロ酢酸塩
4-(4-((3-(3-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)-1-メチルピペラジン-1-イウムビス-トリフルオロ酢酸塩
5-(1-ベンジル-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
1-メチル-4-(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
1-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール
1-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
5-(5-メチル-1-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
1-メチル-4-(4-((5-メチル-3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウム-2-イル)ピペラジン-1-イウムビス-トリフルオロ酢酸塩
N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
5-(1-((2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
N-(3-メトキシプロピル)-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
5-(1-ベンジル-5-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
5-(1-ベンジル-5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-N-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2-アミン
N-メチル-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
N,N-ジメチル-4-((5-メチル-3-(3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミン
1-(4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
N,N-ジメチル-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
N-(3-メトキシプロピル)-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド
(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-lH-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩
4-(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン
N1,N1-ジメチル-N2-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン
4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2-アミン
5-(1-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
5-(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
7-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン
5-(5-メチル-1-(3-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
1-(3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
N,N-ジメチル-3-((5-メチル-3-(3-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アニリン
N-(3-メトキシプロピル)-3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アニリン
5-(5-メチル-1-(ピラジン-2-イルメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
4-(4-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)モルホリン
3-(5-メチル-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
4-(3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン
N,N-ジメチル-3-((5-メチル-3-(5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)アニリン
3-((5-メチル-3-(3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)フェノール
5-(1-{[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}アセトアミド
N N-ジメチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}アセトアミド
5-(5-メチル-1-{[3-(プロパン-2-イルオキシ)フェニル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
5-{1-[(3-エトキシフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}エタン-1-オール
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}アセトニトリル
N-(2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}エチル)カルバミン酸tert-ブチル
5-(5-メチル-1-{[3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
5-(5-メチル-1-{[3-(オキサン-4-イルオキシ)フェニル]メチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
5-(1-{[3-(2-アミノエトキシ)フェニル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
3-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン-1-オール
5-(1-{[3-(3-メトキシ-3-メチルブトキシ)フェニル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
1-メチル-4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}ピペリジン
ジメチル(3-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロピル)アミン
4-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
4-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(実施例76a)と4-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-(2-メチルプロポキシ)ピリジン(実施例76b)
5-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-1-(2-メチルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(実施例77a)と5-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-(2-メチルプロポキシ)ピリジン(実施例77b)
3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]アニリン
1-メチル-4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゼンスルホニル}ピペラジン
4-メタンスルホニル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ピペリジン
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ピペラジン
1-メタンスルホニル-4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ピペラジン
2-ヒドロキシ-1-(4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
5-{1-[(3-エテニルフェニル)メチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタン-1,2-ジオール
3-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール
1-メチル-4-{4-[(5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン
1-[(3-メタンスルホニルフェニル)メチル]-5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール
N,N-ジメチル-3-[(5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンズアミド
1-{[3-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル}-5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール
2-{3-[(5-メチル-3-{4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}エタン-1-オール
1-メチル-4-{4-[(5-メチル-3-{5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン
4-{4-[(5-メチル-3-{5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}モルホリン
5-(5-メチル-1-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
5-(5-メチル-1-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
3-(5-メチル-1-(3-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
3-(5-メチル-1-((2-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソオキサゾール
293T-HRE-GFP-luc細胞は、加湿インキュベーター(37℃、5%CO2および雰囲気酸素からなる酸素正常状態)を使用して、10%のウシ胎児血清と2μg/mLのピューロマイシン(インビトロジェン、カタログ番号Al1138-03)を補充したDMEM培地(GlutaMAXとHEPES含有高グルコースバージョン、Gibco、カタログ番号10564)で通常維持した。
等数のTMD8細胞を平板培養し、実施例80の化合物の濃度を変えて7日間処理した。試料の生細胞数と死細胞数の測定が可能な独自の(proprietary)色素を含むGuava ViaCount試薬(EMD Millipore カタログ番号4000-0040)を使用して生存細胞のパーセントを測定した(図1)。TMD8細胞が実施例80の化合物に強く反応し、DLBCLの抗腫瘍剤としての化合物の有効性を示す。
OCI-AML3細胞株を種々の濃度の化合物で2日間処理し、生存細胞のパーセントをDMSOで処理した対照細胞に対して正規化した(図9)。ルシフェラーゼを構成的に発現するOCI-AML3細胞を、NSGヌードマウスに尾静脈注射した。細胞注射の17日後に、対象をランダムに研究群に割り振るために、ルシフェリンを動物に注射し、IVIS画像処理システムを使用してルシフェラーゼシグナルを測定し、腫瘍負荷を決定した。18日目に、動物でビヒクルまたは10mpkの実施例80の化合物の連日経口投与を開始し、本研究の間ずっと継続した。28日目に、画像診断を再度行い、腫瘍負荷を測定した(図10)。腫瘍細胞を持つ動物の実施例80の化合物による処理は、ビヒクル処理動物に比較して生存が有意に増大した(図11)。
細胞アッセイ:ENO-1(GLI56およびD423)またはPGDを欠失するNB-1、Gli56およびD423細胞株は解糖能の低下を引き起こす(Muller, F. et al., Nature, 2012, 488, 337-42)。これらの細胞株を実施例2および実施例80の種々の濃度の化合物で処理すると、細胞数は細胞死と共に有意に減少し、NB-1およびGli56において明らかである(図2〜4)。
明細書に開示した化合物を生体内で評価し、ヌードマウスでヒト癌異種移植片の成長を阻害することが示された。
Bardella, C., P.J. Pollard, and I. Tomlinson. 2011. SDH mutations in cancer. Biochim Biophys Acta. 1807:1432-1443.
Ebos, J.M., C.R. Lee, W. Cruz-Munoz, G.A. Bjarnason, J.G. Christensen, and R.S. Kerbel. 2009. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell. 15:232-239.
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Claims (26)
- 構造式I:
nは、0、1、又は2であり;
pは、0、1、又は2であり;
qは、0、1、2、3、又は4であり;
uは、0、1、又は2であり;
Aは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Bは、以下、
Dは、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Eは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Gは、飽和3員〜7員シクロアルキル及び飽和3員〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R1は、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、ハロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキル、三置換シリル、−SF5、−(C(R31)(R32))q−O−アルキル、−(C(R31)(R32))q−O−シクロアルキル、−S(O)u−アルキル、−S(O)u−シクロアルキル、シクロアルキルチオ、−CF3、−OCF3、−(C(R31)(R32))q−OCF3、飽和ヘテロシクロアルキルオキシ、−(C(R31)(R32))q−O−飽和ヘテロシクロアルキル、−(C(R31)(R32))q−飽和ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキルチオ、−S(O)u−飽和ヘテロシクロアルキル、−(C(R31)(R32))q−OCF3、
R4及びR5は、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又はR4及びR5は、ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)又はヘテロアリールを一緒に形成し、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
各R23は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R31、R32、R33、R34、及びR36は、独立して、水素、重水素、アルキル、及びペルフルオロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R35は、水素、重水素、アルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、及び飽和ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R37及びR38は、独立して、アルキル及びペルフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はR37及びR38は、ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)を一緒に形成し、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Y1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Y2は、結合、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホネート、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Aがフェニルである場合、Bは、
式中、Q2及びQ3は、自由に置換され;
Aがフェニル又はピリジルである場合、Y1はCH2であり、Bは、
Q1は、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルであり、その場合Dは、
式中、*はY1への結合点を表し、**はDへの結合点を表し、かつ#はBへの結合点を表し、##はEへの結合点を表す、構造式Iの化合物又はその塩。 - Aが、アリール及び、単環式又は二環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
Bが、
Dが、アミド、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Eが、フェニル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、及び9員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され;
R4及びR5が、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、又はR4及びR5が、ヘテロシロアルキル(heterocyloalkyl)又はヘテロアリールを一緒に形成し、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R23が、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Y1がアルキルであり、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく;そして、
Y2が、結合、カルボニル、アルキルカルボニル、カルボキシル、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、及びカルバメートからなる群から選択され、これらはいずれも、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプチル、チオール、スルホンアミド、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバメート、及びシクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく、これらはいずれも置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。 - Bが、
- Dが、−C(=O)NR11−、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Eが、フェニル、ピリミジン、1,3−ベンゾジオキソール、インドール、及び1−ベンゾフランからなる群から選択され;
R1が、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
R3が、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R11が、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
Y1が、−CH2−であり;そして、
Y2が、結合、カルボニル、アミノ、及びアルキルアミノからなる群から選択される、請求項3記載の化合物。 - Aが、フェニル、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Eが、フェニルであり;
R1が、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、
R11が、水素、重水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;そして、
各R23が、独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和3員〜6員シクロアルキル、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5員〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項4記載の化合物。 - nが、1であり;
pが、1であり;そして、
R23が、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項4記載の化合物。 - 前記化合物が、構造式II:
X2、X4、及びX5が、独立して、CR21、N、O、及びSからなる群から選択され、ここでX2、X4、及びX5が、5員ヘテロアリールを一緒に形成し;
Z1及びZ2が、独立して、N、NR1、C=O、及びCR1からなる群から選択され;
Z3が、N、NR12、C=O、及びCR12からなる群から選択され;
R1が、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
R12、R13、及びR14が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和3員〜7員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R16、R19、及びR20が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R17及びR18が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R21が、ヌル、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択され;そして、
R23が、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和3員〜6員シクロアルキル、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5員〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項2記載の化合物。 - X2、X4、及びX5のうち2つがNであり;並びにX2、X4、及びX5のうち1つがOであるか;又は、
X2、X4、及びX5のうち1つがNであり;X2、X4、及びX5のうち1つがOであり;並びにX2、X4、及びX5のうち1つがCHであり;並びに、
R23が、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、及び飽和3員〜6員シクロアルキルからなる群から選択される、請求項7記載の化合物。 - Z1又はZ2のうち少なくとも1つが、CR1であり;
R1が、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、
R12、R13、及びR14が、水素であり;
R16、R17、R19、及びR20が、水素であり;
R21が、ヌル、水素、重水素、ハロゲン、及びアルキルからなる群から選択され;そして、
R23が、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、及び飽和3員〜6員シクロアルキルからなる群から選択される、請求項7記載の化合物。 - R1が、水素、重水素、フッ素、臭素、シアノ、メチル、イソプロピル、
R18が、水素、重水素、ハロゲン、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、アセチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、シアノメチル、シアノメチルチオ、シアノ、−SO2CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2CH2CH(CH3)2、−SO2NHCH2CH2CH3、−SO2CHF2、−SO2CF3、
R22が、水素、重水素、メチル、アセチル、
R23が、水素、重水素、メチル、エチル、3−ピリジル、及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項9記載の化合物。 - R1が、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、イソプロピル、
R23が、メチルである、請求項10記載の化合物。 - X2、X4、及びX5のうち2つが、Nであり;並びにX2、X4、及びX5のうち1つが、Oである、請求項11記載の化合物。
- X2、X4、及びX5のうち1つが、Nであり;X2、X4、及びX5のうち1つが、Oであり;並びにX2、X4、及びX5のうち1つが、CHである、請求項11記載の化合物。
- 前記化合物が、構造式III:
X2及びX4がNであり、X5がOであり;X4及びX5がNであり、X2がOであり;X2及びX5がNであり、X4がOであり;X2がCHであり、X4がNであり、X5がOであるか;又はX2がCHであり、X4がOであり、X5がNであり;
Z2が、N及びCR14からなる群から選択され;
R1が、ヘテロシクロアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシアルキルアミド、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホンアミドからなる群から選択され、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルスルホニルが、水素、アルキル、及びオキソからなる群から選択される1つ以上の置換基で随意に置換されていてもよく;
R14、R39、及びR40が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和3員〜7員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;そして、
R18が、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、及びペルハロアルキルチオからなる群から選択される、請求項9記載の化合物。 - R1が、
- R18が、イソプロピル、tert−ブチル、−CF3、−OCF3、−OCHF2、及び−SCF3からなる群から選択される、請求項14記載の化合物。
- R1が、
R13、R14、R16、R17、及びR19が、水素であり;そして、
R18が、イソプロピル、tert−ブチル、−CF3、−OCF3、−OCHF2、及び−SCF3からなる群から選択される、請求項14記載の化合物。 - 前記化合物が、構造式IV:
Z1及びZ2が、独立して、N、NR1、C=O、及びCR1からなる群から選択され;
Z3が、N、NR12、C=O、及びCR12からなる群から選択され;R1が、−Y2−アルキル−N(R4)R5、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシル、カルボキシルアルキル、カルボニル、カルボキシル、カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、チオールアルキル、スルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、
R11が、水素、重水素、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され;
R12、R13、及びR14が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及び飽和3員〜7員シクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R16、R19、及びR20が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アミノ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;
R17及びR18が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アシル、カルボニル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ペルハロアルキルチオ、シアノアルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシアルキルスルホニル、シアノアルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールペルハロアルキルシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、これらはいずれも随意に置換されていてもよく;そして、
R23が、水素、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、飽和3員〜6員シクロアルキル、4員〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5員〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項2記載の化合物。 - 実施例1〜163からなる群から選択される化合物、又はその塩。
- 請求項1記載の化合物を薬剤的に許容可能な担体と共に含む、医薬組成物。
- HIF経路媒介疾患の治療方法であって、請求項1記載の治療効果のある量の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む、方法。
- 前記疾患が、癌である、請求項21記載の方法。
- 前記癌が、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺(prostrate)癌;口腔及び咽頭(唇、舌、口、喉頭、咽頭)、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓、及び胆汁道の癌;膵臓、骨、結合組織、皮膚、頚部、子宮、子宮内膜体(corpus endometrium)、精巣、膀胱、腎臓、及び他の泌尿器組織(腎細胞癌(RCC)を含む);眼、脳、脊髄、及び中枢神経系及び末梢神経系の他の構成要素、並びに髄膜等の関連する構造物の癌;甲状腺及び他の内分泌腺の癌;ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病(慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL))を含む造血器腫瘍、並びにリンパ球性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫;腺癌、血管肉腫、星細胞腫、聴神経腫瘍、未分化星細胞腫、基底細胞癌、ブラストグリオーマ(blastoglioma)、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胚性癌腫、上衣腫、ユーイング肉腫、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖路癌、多形神経膠芽腫、頭頚部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨肉腫、卵巣上皮癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜黒色腫、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項22記載の方法。
- 異常な細胞増殖により引き起こされる疾患の治療方法であって、治療効果のある量の請求項1記載の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む、方法。
- HIF経路媒介疾患の治療方法であって:
a.治療効果のある量の請求項1記載の化合物;及び、
b.別の治療薬
の投与を含む、方法。 - 患者において効果を達成する方法であって、治療効果のある量の請求項1記載の化合物の患者への投与を含み、前記効果は、放射線療法及び化学療法に対する耐性の予防又は減少、腫瘍浸潤及び腫瘍転移の予防又は低下、並びに血管新生の予防又は減少からなる群から選択される、方法。
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