ES2691643T3 - Moduladores heterocíclicos de la actividad de HIF para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

Moduladores heterocíclicos de la actividad de HIF para el tratamiento de enfermedades Download PDF

Info

Publication number
ES2691643T3
ES2691643T3 ES13830374.8T ES13830374T ES2691643T3 ES 2691643 T3 ES2691643 T3 ES 2691643T3 ES 13830374 T ES13830374 T ES 13830374T ES 2691643 T3 ES2691643 T3 ES 2691643T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
methyl
alkyl
hydrogen
deuterium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13830374.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Jones
Maria Emilia DIFRANCESCO
Alessia Petrocchi
Christopher L. CARROLL
Joe MARSZALEK
Barbara Czako
Ryan Johnson
Jay THEROFF
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Texas System
Original Assignee
University of Texas System
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Texas System filed Critical University of Texas System
Application granted granted Critical
Publication of ES2691643T3 publication Critical patent/ES2691643T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

El compuesto de fórmula estructural II **Fórmula** o una de sus sales, en donde: X2, X4 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR21, N, O y S, y en donde X2, X4 y X5, considerados juntos, forman un heteroarilo de 5 miembros; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, NR1, C>=O y CR1; Z3 se selecciona del grupo que consiste en N y CR12; R1 se selecciona del grupo que consiste en -Y2-alquil-N(R4)R5, hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, acilo, carboxilalquilo, carboxilo, carbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, alquiltio, tiolalquilo, sulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, nitro, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, y heterocicloalquilcarbonilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amidoalquilo, acilo, carboxilalquilo, alquilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, tiol, aciltio, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino, amido, carbamato, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sililo trisustituido, siloxi trisustituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilheterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y perfluoroalquilo, o R37 y R38 considerados juntos forman un heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino, y cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R16, R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino y cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, dialquilamino, acilo, carbonilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxi, oxo, alquiltio, halogenoalquiltio, perhalogenoalquiltio, cianoalquiltio, alquilsulfonilo, alcoxialquilsulfonilo, cianoalquilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo perhalogenoalquilcicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo, hidroxicicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo y heterocicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R21 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino, alquilamino y dialquilamino; y R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 a 6 miembros.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Moduladores heterocíclicos de la actividad de HIF para el tratamiento de enfermedades
Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos n° 61/743.131, presentada el 24 de agosto de 2012.
Se describen en la presente memoria nuevos compuestos heterocíclicos, composiciones y su aplicación como un producto farmacéutico para el tratamiento de enfermedades. También se proporcionan métodos para inhibir la actividad de la ruta del HIF a través de la degradación de las subunidades de la proteína HIFa en un sujeto humano o animal para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de la ruta del HIF.
El factor de transcripción HIF heterodímero está compuesto de una subunidad HIF1p (también conocida como ARNT) estable y una subunidad HIFa regulable por oxígeno (HIF1a o EPAS1 (también conocida como HIF2a) (Semenza, 2012b). En condiciones fisiológicas normales, la capacidad de la célula para degradar la subunidad HIFa supera la cantidad de proteína HIFa que está siendo sintetizada. La subunidad HIFa es regulada por hidroxilación en dos restos de prolina claves (es decir, Pro402 y Pro564 en HIF1a) por una familia de prolina hidroxilasas (PHD1, PHD2 y PHD3), que usa el a-cetoglutarato y el oxígeno como sustratos para generar HIFa hidroxilado, succinato y CO2 (Kaelin y Ratcliffe, 2008). La hidroxilación del HIFa lo convierte en un sustrato para el complejo de ubiquitina ligasa de VHL, que promueve la poliubiquitinación del HIFa, dirigiendo así al HIFa para la degradación proteosómica. Este procedimiento es muy rápido a niveles de oxígeno normales, con una semivida <5 minutos de la proteína HIFa, permitiendo así la regulación rápida del complejo y actividad del HIF en respuesta a cambios en los niveles de oxígeno (Maxwell et al., 1999).
Con frecuencia en las enfermedades, la ruta del HIF es activada por niveles de oxígeno reducidos o alteraciones genéticas que aumentan la cantidad de la subunidad HIFa estabilizada (Semenza, 2012a). Los niveles de HIFa aumentado ocurren por varios mecanismos que incluyen el aumento de la expresión del ARNm de la subunidad HIFa, traducción de la proteína HIFa, o por una disminución de la degradación de la proteína HIFa. Los niveles mayores de HIF conducen a que varias rutas biológicas sean activadas por la transcripción mediada por HIF de genes que promueven el mantenimiento de citoblastos, la reprogramación metabólica, transición de endotelial a mesenquimal (EMT), supervivencia, proliferación, migración, regulación de pH y angiogénesis.
Un conjunto sustancial de experimentaciones clínicas y evidencias clínicas ha implicado al HIF como un objetivo terapéutico importante que es esencial para el mantenimiento de un subconjunto de tumores y un potencial contribuyente principal para la resistencia terapéutica y la enfermedad residual (Kaelin, 2011; Kaelin y Ratcliffe, 2008; Li et al., 2005; Semenza, 2012a; Semenza, 2012b). En numerosos estudios clínicos, se ha descrito que la hipoxia tumoral se correlaciona con el pronóstico malo y la respuesta incompleta a los agentes terapéuticos actuales, incluyendo diferentes quimioterapias, así como radioterapia (Harada et al., 2012; Rohwer y Cramer, 2011; Wilson y Hay, 2011). Esto se debe lo más probablemente a la regulación de HIF de mecanismos precancerosos que incluyen mayor proliferación, activación de rutas de supervivencia tales como autofagia, glucolisis potenciada como parte de un cambio de reprogramación metabólica de la fosforilación oxidativa, mayor migración/invasión que promueve la metástasis, mantenimiento de población de "citoblastos" pluripotentes y estimulación de angiogénesis por la síntesis y secreción de factores de crecimiento proangiogénicos.
La pérdida de cualquiera de varios supresores tumorales (es decir, VHL, SDH, FH, TSC y otros) y/o la desregulación de varias rutas oncogénicas (es decir, RAS y Pi3K) activan la ruta del HIF y sus rutas efectoras corriente abajo, pero esto lo hace en presencia de oxígeno creando un estado de "pseudohipoxia". Estos subconjuntos de tumores se hacen dependientes de la ruta de HIF para su crecimiento continuado. Un ejemplo de una indicación de tumor genéticamente dirigido por HIF es el carcinoma de células renales (RCC), en el que el supresor tumoral VHL es inactivado por mutación, eliminación o hipermetilación del promotor en 70% de los tumores (Kim y Kaelin, 2004). La inactivación de VHL da como resultado la estabilización del HIFa que es independiente de la concentración de oxígeno. En otro ejemplo, los tumores en los que la fumarato hidratasa (FH) o una subunidad en el complejo de succinato deshidrogenasa (SDH) es inactivada, se produce acumulación de HIFa debido a la inhibición de PhD por succinato y fumarato (Bardella et al., 2011; Gill, 2012; Isaacs et al., 2005; Pollard et al., 2005). La falta de hidroxilación de HIFa previene la degradación mediada por VHL.
En otros tumores, la ruta de la Pi3K está mutada con frecuencia (es decir, pérdida de PTEN, AKT, PIK3CA, TSC1/2, LKB1 y otros) conduciendo finalmente a un aumento en la actividad del objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR), lo que da como resultado un aumento de la traducción de la proteína HIFa hasta el punto en que vence a la ruta de degradación. Por lo tanto, en los tumores con ruta de Pi3K activa, la actividad de la ruta de HIF con frecuencia está aumentada (Wouters y Koritzinsky, 2008). Considerado todo junto, en tumores donde la ruta de HIF es dirigida por cambios genéticos específicos, las intervenciones terapéuticas que inactivan la ruta del HIF en tumores dependientes de HIF genéticamente dirigido, pueden proporcionar beneficio terapéutico sustancial como monoterapia o como parte de una terapia de combinación.
Además de la activación del HIF por alteraciones genéticas, el HIF también es activado en la hipoxia que es resultado del sobrecrecimiento tumoral de la vasculatura así como un resultado de la intervención terapéutica. La
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
supervivencia de las células mediada por HIF en la hipoxia es una contribución importante a la resistencia a terapias, falta de respuesta duradera y la base de la enfermedad residual. Cuando las células tumorales se vuelven hipóxicas, varios mecanismos dependientes de HIF prolongan la supervivencia de las células en el entorno duro privado de nutrientes y oxígeno. Esto incluye inestabilidad genómica para promover la adaptación (Klein y Glazer, 2010; Koi y Boland, 2011), reprogramación metabólica, inducción de autofagia para reciclar energía (Mazure y Pouyssegur, 2010), secreción de factores proangiogénicos para promover la neovascularización y cese de rutas procrecimiento. La hipoxia grave media la resistencia innata a la radioterapia y quimioterapia, que requierne oxígeno y proliferación, respectivamente, como parte de sus mecanismos de acción. Alternativamente, la resistencia puede ser adaptativa como en el caso de terapias antiangiogénicas, tales como terapias anti-VEGF, que crean nichos hipóxicos debido a la destrucción de la vasculatura, que crea más hipoxia intratumoral activando así el HIF y promoviendo su medio de rutas procancerosas. Múltiples publicaciones en modelos de ratones de cáncer muestran que el tratamiento con una terapia anti-VEGF promovía metástasis, lo más probablemente por la activación mediada por HIF de la migración/invasión de células tumorales (Ebos et al., 2009; Paez-Ribes et al., 2009). También se ha propuesto que la hipoxia promueve la alteración genómica aumentando el daño al ADN, incluyendo el deterioro de la reparación del mal emparejamiento, reparación de escisión de nucleótidos, reparación de rotura de la doble cadena y reparación de la recombinación homóloga. La introducción de mutaciones puntuales, desplazamientos del marco de lectura, inserciones, eliminaciones, amplificaciones y traslocaciones dan lugar a la heterogeneidad y evolución tumoral que proporcionan las alteraciones genéticas que permiten la resistencia adaptativa de los tumores.
En la mayoría de tipos de tumores, la inhibición de la actividad de la ruta de HIF sensibilizará los tumores a los tratamientos de referencia tales como terapias antiangiogénicas, radioterapias, quimioterapias y terapias dirigidas, mejorando la perfusión del fármaco y oxígeno a través del tumor por normalización de la función vascular (Carmeliet y Jain, 2011; Chauhan et al., 2012) y dirigiendo directamente las células tumorales activadas por HIF resistentes a inhibir las rutas de supervivencia mediadas por HIF.
Además del cáncer, la inactivación de la ruta de HIF sería beneficiosa para afecciones donde la activación del HIF promueve el estado patológico por la supervivencia aberrante o por promoción de neovascularización. Esto incluye choque traumático, hipertensión arterial pulmonar, apnea del sueño obstructiva, enfermedades cardiovasculares tales como arritmia cardiaca e insuficiencia cardiaca, enfermedades que implican neoangiogénesis tales como degeneración macular ocular y artritis reumatoide, septicemia e inflamación y enfermedades del pulmón y riñón donde se produce fibrosis debido a EMT mediado por HIF (Arjamaa et al., 2009; Semenza, 2012a; Westra et al., 2010).
Hasta la fecha, se han descrito numerosas moléculas pequeñas que regulan por disminución la ruta del HIF por varios mecanismos directos e indirectos que se dirigen a diferentes puntos de intervención del HIF (Jones y Harris, 2012; Poon et al., 2009; Semenza, 2012b). Estos incluyen reducción del ARNm de HIFa, reducción de la traducción de la proteína HIFa, reducción de las especies de oxígeno reactivas (ROS), aumento de la degradación de HIFa, alteración de la dimerización de HIFa/HIF1 p o la interacción de HIFa con p300, un cofactor para la traducción de HIF. La inhibición genética y farmacológica de la ruta del HIF usando ARNi, supresión genética o por moléculas pequeñas inhibidoras, se ha descrito que reduce el crecimiento de tumores en modelos preclínicos, estableciendo claramente que la ruta de HIF lleva a cabo una función crítica en el crecimiento y mantenimiento tumoral (Onnis et al., 2009). Promover la degradación del HIFa como parte de un régimen de intervención terapéutica sería muy beneficioso para los pacientes. En la presente memoria se describe una serie de moléculas pequeñas inhibidores selectivos de la actividad de la ruta del HIF que promueve la degradación de HIF mediada por VHL y PHD.
Se han descubierto nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas, algunos de los cuales se ha encontrado que inhiben la actividad de la ruta del HIF, junto con métodos para sintetizar y usar los compuestos que incluyen métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ruta del HIF en un paciente por administración de los compuestos.
En algunas realizaciones de la presente invención, se describen en la presente memoria compuestos que tienen la fórmula estructural II
imagen1
o una de sus sales, en donde:
X2, X4 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR2i, N, O, y S, y en donde X2, X4 y X5, considerados juntos, forman un heteroarilo de 5 miembros;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Zi y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, NR1, C=O y CR1; Z3 se selecciona del grupo que consiste en N, C=O y CR12;
R1 se selecciona del grupo que consiste en -Y2-alquil-N(R4)R5, hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, acilo, carboxilalquilo, carbonilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, alquiltio, tiolalquilo, sulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, nitro, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,
O □
i II -K37
-S-N
'II '
O ^38
cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, ’ cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo,
heterocicloalquilcarbonilo y heterocicloalquilcarbonilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amidoalquilo, acilo, carboxilalquilo, alquilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, tiol, aciltio, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino, amido, carbamato, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sililo trisustituido, siloxi trisustituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilheterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino y cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R16, R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino y cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, dialquilamino, acilo, carbonilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxi, oxo, alquiltio, halogenoalquiltio, perhalogenoalquiltio, cianoalquiltio, alquilsulfonilo, alcoxialquilsulfonilo, cianoalquilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroaril-perhaloalquilcicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo, hidroxicicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo y heterocicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R21 se selecciona del grupo que consiste en nada, hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino, alquilamino y dialquilamino;
R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
Y2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, carbonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, amino, amido, alquilamino y carbamato, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, acilo, carbonilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, alquiltio, mercaptilo, tiol, sulfonato, sulfonamido, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, carbamato, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, acilo, carbonilo, carboxilo, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquilsulfonilo, sulfonamido, amido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, o R4 y R5, considerados juntos, forman un heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, acilo, carbonilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, alquiltio, mercaptilo, tiol, sulfonato, sulfonamido, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, carbamato, nitro, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
5
10
15
20
25
30
35
Algunos compuestos descritos en la presente memoria pueden tener actividad inhibidora de la ruta del HIF, y se pueden usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección en la que la ruta del HIF tiene una función
activa. Por lo tanto, en un aspecto amplio, algunas realizaciones también proporcionan composiciones farmacéuticas
que comprenden uno o más compuestos descritos en la presente memoria junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos para hacer y usar los compuestos y composiciones. Algunas realizaciones proporcionan métodos para inhibir la ruta del HIF. Otras realizaciones proporcionan métodos para tratar un trastorno mediado por la ruta del HIF en un paciente que necesite dicho tratamiento, que comprenden administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición según la presente invención. También se proporciona el uso de algunos compuestos descritos en la presente memoria para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mejorada por la inhibición de la ruta del HIF.
En realizaciones adicionales
dos de X2, X4 y X5 son N; y uno de X2, X4 y X5 es O; o
uno de X2, X4 y X5 es N; uno de X2, X4 y X5 es O; y uno de X2, X4 y X5 es CH; y
R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, y cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros.
En realizaciones adicionales,
al menos uno de Z1 o Z2 es CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en -Y2-alquil-N(R4)R5, hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, acilo, carboxilalquilo, carboxilo, carbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, tiolalquilo, sulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino,
amido, alquilamino, dialquilamino, nitro, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilcarbonilalquilo y heterocicloalquilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, amidoalquilo, acilo, carboxilalquilo, hidroxialquilcarbonilo, alquinilcarbonilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, oxo, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino, amido, carbamato, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, siloxi trisustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y perfluoroalquilo, o R37 y R38 considerados juntos forman un heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R12, R13, y R14 son hidrógeno;
, II y "'37
S—N
' O R38
5
R16, R17, R19 y R20 son hidrógeno;
R21 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno y alquilo; y
R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano y cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros.
En realizaciones adicionales,
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, flúor, bromo, ciano, metilo, isopropilo,
imagen2
’ etileno,
imagen3
trifluorometilo, bromometilo, hidroximetilo, difluorometoxi, metoxi, etoxi, isopropoxi,
hidroxi, nitro, acetilo, carboxilo, -CO2CH3,
imagen4
Y
o ,-so2ch3,-
SO2CH2CH3, SO2CH2CH2CH3, -SO2NH2,
imagen5
5
10
imagen6
O i 11
S II I S—NH O o r\ __
o M. °^po HrO H\J hr
O O O '—' o
imagen7
N N—
amino, metilamino, dimetilamino,
.0
)* Yj-R22 }-N
r<
N-R
22
imagen8
imagen9
5
10
Ris se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, metilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, acetilo, hidroximetilo, metoximetilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, dimetilamino, metiltio, cianometilo, cianometiltio, ciano, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH(CH3)2, -SO2NHCH2CH2CH3, -SO2CHF2, -SO2CF3,
imagen10
trifluorometilo, trifluorometiltio, difluorometoxi y trifluorometoxi;
R22 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, metilo, acetilo,
imagen11
.OH
’ y
imagen12
y
15 R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, metilo, etilo, 3-piridilo y ciclopropilo.
En realizaciones adicionales,
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, isopropilo,
imagen13
’ etileno,
trifluorometilo, difluorometoxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroxi, carboxilo, -CO2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2,
imagen14
5
10
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
amino, metilamino, dimetilamino,
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
R23 es metilo.
En realizaciones adicionales, dos de X2, X4 y X5 son N; y uno de X2, X4 y X5 es O.
En realizaciones adicionales, uno de X2, X4 y X5 es N; uno de X2, X4 y X5 es O; y uno de X2, X4 y X5 es CH.
En ciertas realizaciones, se describen en la presente memoria compuestos que tienen la fórmula estructural III:
imagen25
X2 y X4 son N y X5 es O; X4 y X5 son N y X2 es O; X2 y X5 son N y X4 es O; X2 es CH, X4 es N, y X5 es O; o X2 es CH,
X4 es O, y X5 es N;
5 Z2 se selecciona del grupo que consiste en N y CRi4;
Ri se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilcarbonilo, alcoxialquilamido, heterocicloalquilsulfonilo, alcoxialquilsulfonamido, en donde dichos heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilcarbonilo y heterocicloalquilsulfonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, 10 y oxo;
Ri4, R39 y R4o se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino y cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R18 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, 15 perhalogenoalcoxi, alquiltio, halogenoalquiltio y perhalogenoalquiltio.
20
En realizaciones adicionales, R1 se selecciona del grupo que consiste en
imagen26
imagen27
En realizaciones adicionales, R18 se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, terc-butilo, -CF3, -OCF3, - OCHF2 y -SCF3.
En realizaciones adicionales,
R1 se selecciona del grupo que consiste en
imagen28
imagen29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen30
R13, R14, Ri6, Ri7 y Ri9 son hidrógeno; y
R1S se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, terc-butilo, -CF3, -OCF3,-OCHF2 y -SCF3.
En realizaciones adicionales, se describe en la presente memoria un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los ejemplos 1 a 163, o una de sus sales.
En realizaciones adicionales, se describe en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usa como un medicamento.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos son para usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por la ruta del HIF.
En realizaciones adicionales, dichos compuestos que se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por la ruta del HIF incluyen los compuestos de fórmula II. En realizaciones adicionales, dichos compuestos se pueden seleccionar del grupo que consiste en los ejemplos 1 a 163, o una de sus sales.
En realizaciones adicionales, dicha enfermedad es el cáncer.
En realizaciones adicionales dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de próstata; cánceres de la cavidad oral y la faringe (labio, lengua, boca, laringe, faringe), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, colon, recto, hígado y conductos biliares; páncreas, hueso, tejido conectivo, piel, cuello uterino, útero, endometrio, testículos, vejiga, riñón y otros tejidos urinarios, incluyendo carcinoma de células renales (RCC); cánceres de ojo, cerebro, médula espinal y otros componentes del sistema nervioso central y periférico, así como estructuras asociadas tales como las meninges; cánceres de tiroides y otras glándulas endocrinas; enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, neoplasias hematopoyéticas que incluyen leucemias (leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfocítica aguda (LLA)) y linfomas que incluyen linfocítico, granulocítico y monocítico; adrenocarcinoma,
angiosarcoma, astrocitoma, neuroma acústico, astrocitoma anaplásico, carcinoma de células basales, blastoglioma, condrosarcoma, coriocarcinoma, cordoma, craneofaringioma, melanoma cutáneo, cistadenocarcinoma, endoteliosarcoma, carcinoma embrionario, ependimoma, tumor de Ewing, carcinoma epitelial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, cánceres del tracto genitourinario, glioblastoma multiforme, cáncer de cabeza y cuello, hemangioblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, leucemias, liposarcoma, cáncer del sistema linfático, linfomas, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, carcinoma medular de tiroides, meduloblastoma, meningioma mesotelioma, mielomas, mixosarcoma neuroblastoma, neurofibrosarcoma, oligodendroglioma, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario epitelial, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, paraganglioma, tumores paratiroideos, feocromocitoma, pinealoma, plasmacitomas, retinoblastoma,
rabdomiosarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cánceres de piel, melanoma, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de tiroides, melanoma uveal y tumor de Wilms.
En ciertas realizaciones, se describen en la presente memoria compuestos para usar en el tratamiento de una enfermedad causada por proliferación celular anómala.
En ciertas realizaciones, se describen en la presente memoria compuestos para usar en el tratamiento de
enfermedades desreguladas por el HIF con un componente inflamatorio, tales como cánceres, accidentes
cerebrovasculares y artritis reumatoide.
En ciertas realizaciones, se describen en la presente memoria compuestos para usar en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares desreguladas por el HIF, tales como arritmia cardiaca e insuficiencia cardiaca.
En ciertas realizaciones, se describen en la presente memoria compuestos para usar en el tratamiento de prevención o reducción de la resistencia a la radioterapia y quimioterapia.
En ciertas realizaciones, se describen en la presente memoria compuestos para usar en la prevención o reducción de la invasión tumoral y metástasis tumoral.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En ciertas realizaciones, se describen en la presente memoria compuestos para usar en la prevención o reducción de angiogénesis y trastornos relacionados con la angiogénesis.
En realizaciones adicionales, dichos compuestos que se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad causada por la proliferación celular anómala, enfermedades desreguladas por el HIF con un componente inflamatorio, tales como cánceres, accidente cerebrovascular y artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares desreguladas por el HIF tales como arritmia cardiaca e insuficiencia cardiaca, para usar en la prevención o reducción de resistencia a la radioterapia y quimioterapia, prevención o reducción de la invasión tumoral o metástasis tumoral, o prevención o reducción de angiogénesis y trastornos relacionados con la angiogénesis, incluyen los compuestos de fórmula II. En realizaciones adicionales, dichos compuestos se pueden seleccionar del grupo que consiste en los ejemplos 1 a 163, o una de sus sales.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1 - Los compuestos de esta invención inhiben el crecimiento de células TMD8 de linfoma difuso de células B grandes, como se muestra por el menor número de células viables después de tratamiento con el compuesto del ejemplo 80.
Figura 2 - Los compuestos de esta invención inhiben el crecimiento de células NB-1 de neuroblastoma, como se muestra por el menor número de células viables después de tratamiento con los compuestos de los ejemplos 2 y 80.
Figura 3 - Los compuestos de esta invención inhiben el crecimiento de células Gli56 de glioblastoma, como se muestra por el menor número de células viables después de tratamiento con el compuesto del ejemplo 80.
Figura 4 - Los compuestos de esta invención inhiben el crecimiento de células D423 de glioblastoma, como se muestra por el menor número de células viables después de tratamiento con los compuestos de los ejemplos 2 y 80.
Figura 5 - Los compuestos de esta invención inhiben el crecimiento de xenoinjertos de NB-1 in vivo, el tratamiento oral diario con 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 80 reduce el crecimiento tumoral.
Figura 6 - Los compuestos de esta invención inhiben el crecimiento de xenoinjertos de H460 in vivo, el tratamiento oral diario con 150 mg/kg del compuesto del ejemplo 2 reduce el crecimiento tumoral.
Figura 7 - Los compuestos de esta invención reducen el nivel de hipoxia en xenoinjertos de H460, el tratamiento oral diario con 150 mg/kg del compuesto del ejemplo 2 reduce el nivel de hipoxia medido mediante sonda para hipoxia.
Figura 8 - Los compuestos de esta invención reducen el nivel de la anhidrasa carbónica IX regulada por el gen de HIF en xenoinjertos de H460, el tratamiento oral diario con 150 mg/kg del compuesto del ejemplo 2 reduce el nivel de CAIX como se muestra por IHC.
Figura 9 - Los compuestos de esta invención inhiben el crecimiento de células OCI-AML3 de leucemia, como se muestra por el menor número de células viables después de tratamiento con el ejemplo 80.
Figura 10 - Los compuestos de esta invención reducen la carga de enfermedad en el modelo de leucemia humana, el tratamiento oral diario con 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 80 reduce la carga de enfermedad en modelos de OCI-AML3 en ratones NSG, medidos por imágenes IVIS.
Figura 11 - Los compuestos de esta invención prolongan la supervivencia en el modelo de leucemia humana, el tratamiento oral diario con 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 80 prolonga la supervivencia en modelos de OCI- AML3 en ratones NSG.
Salvo que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Cuando haya un conflicto, domina el significado adscrito en la presente memoria.
Cuando se describen intervalos de valores, y se usa la notación "de n1 ....a n2", donde n1 y n2 son los números, salvo que se especifique de otra forma, esta notación se pretende que incluya los propios números y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser de números enteros o continuo entre e incluyendo los valores de los extremos. A modo de ejemplo, el intervalo "de 2 a 6 carbonos" se pretende que incluya dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, puesto que los carbonos vienen en unidades enteras. Compárese, a modo de ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 pM (micromolar)" que se pretende que incluya 1 pM, 3 pM, y todo lo que esté entre cualquier número de cifras significativas (p. ej., 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.).
El término "aproximadamente" como se usa en la presente memoria, se pretende que califique los valores numéricos que modifica, indicando dicho valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se cita un margen de error particular, tal como una desviación estándar respecto a un valor medio dado en una gráfica o tabla de datos, el término "aproximadamente" debe entenderse que significa el intervalo que abarcaría el valor citado y también el intervalo que se incluiría redondeando esa cifra hacia arriba o hacia abajo, teniendo en cuenta las cifras significativas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El término "acilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, o cualquier otro resto donde el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo "alquilcarbonilo" o "alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular original por un grupo carbonilo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoilo y aroilo.
El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, dicho alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenileno" se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido a dos o más posiciones tales como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. Los ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2- metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. Salvo que se especifique de otra forma, el término "alquenilo" puede incluir grupos "alquenileno".
El término "alcoxi," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical de éter de alquilo, en donde el término alquilo es como se define más adelante. Los ejemplos de radicales de éter de alquilo adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, y similares.
El término "alquilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, dicho alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquilo comprenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente memoria. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, noilo y similares. El término "alquileno," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido a dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-). Salvo que se especifique de otra forma, el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".
El término "alquilamino," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido a la molécula original por un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuaods pueden estar mono o dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N- etilmetilamino y similares.
El término "alquilideno", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al que está unido el grupo alquenilo.
El término "alquiltio," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical de tioéter de alquilo (R-S-) en donde el término alquilo es como se ha definido antes y en donde el azufre puede estar oxidado de forma simple o doble. Los ejemplos de radicales de tioéter de alquilo incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metanosulfonilo, etanosulfinilo, y similares.
El término "alquinilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, dicho alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinileno" se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido a dos posiciones tal como etinileno (-C:::C-, -CEC-). Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo, y similares. Salvo que se especifique de otra forma, el término "alquinilo" puede incluir grupos "alquinileno".
Los términos "amido" y "carbamoilo", como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo amino como se describe más adelante unido al resto molecular original por un grupo carbonilo, o viceversa. El término "C-amido" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(O)N(RR') con R y R' como se definen en la presente memoria o como se definen por los grupos "R" específicamente citados. El término "N-amido" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(O)N(R')-, con R y R' como se definen en la presente memoria o como se definen por los grupos "R" específicamente citados. El término "acilamino" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, abarca un grupo acilo unido al resto original por un grupo amino. Un ejemplo de un grupo "acilamino" es acetilamino (CH3C(O)NH-).
El término "amino," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NRR, en donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales pueden estar el mismo opcionalmente sustituido. Adicionalmente, R y R' se pueden combinar para formar un heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El término "arilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde dichos sistemas de anillos policíclicos están condesados entre sí. El término "arilo" abarca grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrilo.
El término "arilalquenilo" o "aralquenilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original por un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxi" o "aralcoxi", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original por un grupo alcoxi.
El término "arilalquilo" o "aralquilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original por un grupo alquilo.
El término "arilalquinilo" o "aralquinilo" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original por un grupo alquinilo.
El término "arilalcanoilo" o "aralcanoilo" o "aroilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico sustituido con arilo tal como benzoilo, naftoilo, fenilacetilo, 3-fenilpropionil (hidrocinamoilo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoilo, y similares.
El término ariloxi como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular original por un oxi.
Los términos "benzo" y "benz," como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al radical divalente C6H4= derivado de benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término "carbamato", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar unido al resto molecular original por el extremo del nitrógeno o del ácido, y que puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria.
El término "O-carbamilo" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo - OC(O)NRR', con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término "N-carbamilo" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(O)NR'- con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término "carbonilo", como se usa en la presente memoria, cuando está solo incluye formilo [-C(O)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término "carboxilo" o "carboxi", como se usa en la presente memoria, se refiere un -C(O)OH o el correspondiente anión "carboxilato", tal como en una sal de ácido carboxílico. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(O)O-, donde R es como se define en la presente memoria. Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OR donde R es como se define en la presente memoria.
El término "ciano", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término "cicloalquilo" o, alternativamente, "carbociclo" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado o parcialmente saturado, en donde cada resto cíclico contiene de 3 a 12 miembros en el anillo átomos de carbono y el cual puede ser opcionalmente un sistema de anillos condensado con benzo, el cual está opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones, dicho cicloalquilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, adamantilo y similares. "Bicíclico" y "tricíclico" como se usa en la presente memoria se pretende que incluyan tanto sistemas de anillo condensados tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno así como del tipo multicíclico (multicentrado) saturado o parcialmente insaturado, que incluyen sistemas condensados de anillo espiránicos. Los tipos bicíclico y tricíclico de isómeros se ilustran en general, por biciclo[1.1.1]pentano, alcanfor, adamantano, biciclo[3.2.1]octano y [4.4.1]-biciclononano.
El término "éster," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que hace de puente entre dos restos unidos a átomos de carbono.
El término "éter," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que hace de puente entre dos restos unidos a átomos de carbono.
El término "halogeno-" o "halógeno," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "halogenoalcoxi," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo halogenoalquilo unido al resto molecular original por un átomo de oxígeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El término "halogenoalquilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado como se ha definido antes, en donde uno o más hidrógenos se sustituyen por un halógeno. Están específicamente abarcados los radicales monohalogenoalquilo, dihalogenoalquilo y polihalogenoalquilo. Un radical monohalogenoalquilo, como ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalogeno y polihalogenoalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halógeno. Los ejemplos de radicales halogenoalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Halogenoalquileno" se refiere a un grupo halogenoalquilo unido a dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) y similares.
El término "heteroalquilo," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a una cadena lineal o cíclica, o radical hidrocarbonado cíclico estable, o sus combinaciones, totalmente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número expuesto de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Lo(s) heteroátomo(s) O, N y S puede(n) estar colocado(s) en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término "heteroarilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 15 miembros, o un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico condensados, en el que al menos uno de los anillos condensados es aromático, el cual contiene al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y N. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. El término también abarca grupos policíclicos condensados en donde los anillos heterocíclicos están condensados con anillos de arilo, en donde los anillos de heteroarilo están condensados con otros anillos de heteroarilo, en donde los anillos de heteroarilo están condensados con anillos de heterocicloalquilo, o en donde los anillos de heteroarilo están condensados con anillos de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Los términos "heterocicloalquilo" y de forma intercambiable, "heterociclo," como se usa en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo como un miembro del anillo, en donde dicho heteroátomo se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros del anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros del anillo. En algunas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 8 miembros del anillo en cada anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 7 miembros del anillo en cada anillo. En otras realizaciones más, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 5 a 6 miembros del anillo en cada anillo. "Heterocicloalquilo" y "heterociclo" se pretende que incluyan sulfonas, sulfonamidas cíclicas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros del anillo nitrógeno terciario, y sistemas de anillo condensados carbocíclicos, condensados con benzo, condensados con anillo espiránico; adicionalmente, ambos términos también incluyen sistemas donde un anillo de heterociclo está condensado con un grupo arilo, como se define en la presente memoria, o un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, isotiazolidina, y similares. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos salvo que esté específicamente prohibido.
El término "hidrógeno," como se usa en la presente memoria, se refiere tanto a protio (1H) como a deuterio (2H). Esta definición se extiende a átomos de hidrógeno que aparecen en los dibujos de estructuras químicas descritas en la presente memoria, incluyendo en sitios donde los átomos de hidrógeno no se muestran explícitamente. Por ejemplo,
una estructura química descrita en la presente memoria puede incluir un grupo etilo representado como >
que incluye cinco átomos de hidrógeno que no están explícitamente dibujados, cualquiera de los cuales puede ser protio (1H) o deuterio (2H). Esta definición también se extiende a átomos de hidrógeno que forman parte de un sustituyente químico nombrado descrito en la presente memoria. Por ejemplo, una estructura química genérica descrita en la presente memoria puede mencionar un grupo arilo, que abarca realizaciones específicas tales como un grupo fenilo, que comprende cinco átomos de hidrógeno, cualquiera de los cuales puede ser protio (1H) o deuterio (2H).
La expresión "enriquecimiento en deuterio" se refiere al porcentaje de incorporación de deuterio en una posición dada en una molécula en lugar de hidrógeno. Por ejemplo, un enriquecimiento en deuterio de 1% en una posición dada, significar que 1% de las moléculas en una muestra dada contienen deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución que se encuentra de forma natural del deuterio es aproximadamente 0,0156%, el 5 enriquecimiento en deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es aproximadamente 0,0156%. El enriquecimiento en deuterio se puede determinar por métodos analíticos convencionales conocidos para el experto en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y espectroscopía de resonancia magnética nuclear.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria están enriquecidos con deuterio. La 10 fuerza del enlace carbono-hidrógeno es directamente proporcional al valor absoluto de la energía vibracional en estado fundamental del enlace. Esta energía vibracional depende de la masa de los átomos que forman el enlace, haciendo el aumento de masa de uno o ambos átomos, que aumente el enlace. Puesto que el deuterio (D) tiene el doble de masa que el protio (1H), un enlace C-D es más fuerte que el correspondiente enlace C-1H. Si se rompe un enlace C-1H durante una etapa determinante de la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la 15 mayor energía del estado de transición), entonces la sustitución de ese protio por deuterio producirá una disminución de la velocidad de reacción, incluyendo casos donde se rompe un enlace C-H durante el metabolismo de un compuesto descrito en la presente memoria. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético del deuterio (DKIE). La magnitud del DKIE se puede expresar como la relación entre las velocidades de una reacción dada en la que se rompe un enlace C-1H, y la misma reacción donde el protio se sustituye por deuterio. El DKIE puede variar de 20 aproximadamente 1 (no hay efecto isotópico) a números muy grandes, tales como 50 o más. El procedimiento de deuteración tiene el potencial de ralentizar el metabolismo de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden usar diferentes patrones de deuteración para (a) reducir o eliminar metabolitos no deseados, (b) aumentar la semivida del fármaco original, (c) disminuir el número de dosis necesarias para lograr un efecto deseado, (d) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para lograr un efecto deseado, (e) aumentar la formación de 25 metabolitos activos, si se forma alguno, (f) disminuir la producción de metabolitos nocivos en tejidos específicos, y/o (g) crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para polifarmacia, sea la polifarmacia intencionada o no. El deuterio se puede introducir en un compuesto como se describe en la presente memoria por técnicas sintéticas que usan reactivos deuterados, de modo que las velocidades de incorporación están predeterminadas; y/o por técnicas de intercambio, en donde las velocidades de incorporación se determinan por condiciones de equilibrio, y 30 pueden ser muy variables dependiendo de las condiciones de reacción. Las técnicas sintéticas donde el deuterio se inserta directa y específicamente mediante un reactivo deuterado de contenido isotópico conocido, pueden dar alto rendimiento de abundancia de deuterio, pero pueden estar limitadas por la química requerida. Las técnicas de intercambio, por otra parte, pueden dar incorporación de deuterio con menor contenido, a menudo siendo distribuido el isótopo en muchos sitios en la molécula.
35 El término "hidrazinilo" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace sencillo, es decir, -N-N-.
El término "hidroxi," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular original por un grupo alquilo.
40 El término "imino", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término "iminohidroxi," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-O-.
La frase "en la cadena principal" se refiere a la cadena más larga de átomos de carbono contiguos o adyacentes empezando en el punto de unión de un grupo a los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria.
45 El término "isocianato" se refiere a un grupo -NCO.
El término "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.
La frase "cadena lineal de átomos de carbono" se refiere a la cadena lineal más larga de átomos independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "inferior", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, donde no se defina otra cosa 50 específicamente, significa que contiene de 1 a, e incluyendo, 6 átomos de carbono.
La expresión "arilo inferior", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como está previsto.
La expresión "heteroarilo inferior", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa bien 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros en el anillo, de los cuales entre uno y cuatro de 55 dichos miembros pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N, o 2) heteroarilo
5
10
15
20
25
30
35
40
bicíclico, en donde cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros en el anillo, que comprenden entre ellos de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N.
La expresión "cicloalquilo inferior", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden ser insaturados. Los ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "heterocicloalquilo inferior", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros en el anillo, de los cuales entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden ser insaturados.
La expresión "amino inferior", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Adicionalmente, el R y R' de un grupo amino inferior se pueden combinar para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término "mercaptilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, donde R es como se define en la presente memoria.
El término "nitro," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos "oxi" u "oxa," como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren -O-.
El término "oxo," como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =O.
El término "perhalogenoalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de halógeno.
El término "perhalogenoalquilo" como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de halógeno.
Los términos "sulfonato," "ácido sulfónico" y "sulfónico", como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y su anión cuando el ácido sulfónico se usa en la formación de sal.
El término "sulfanilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S-.
El término "sulfinilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonilo", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)2-.
El término "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=O)2NR'- con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=O)2NRR', con R y R' como se definen en la presente memoria.
Los términos "tia" y "tio", como se usan en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo -S- o un éter en donde el oxígeno se sustituye por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, en concreto sulfinilo y sulfonilo, están incluidos en la definición de tia y tio.
El término "tiol", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término "tiocarbonilo", como se usa en la presente memoria, cuando está solo incluye tioformilo -C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRR', con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS.
El término "trihalogenometanosulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(O)2NR- con X que es un halógeno y R como se define en la presente memoria.
El término "trihalogenometanosulfonilo" se refiere a un grupo X3CS(O)2- donde X es un halógeno.
El término "trihalogenometoxi" se refiere a un grupo X3CO- donde X es un halógeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
La expresión "sililo trisustituido", como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo silicona sustituido en sus tres valencias libres con grupos citados en la presente memoria en la definición de amino sustituido. Los ejemplos incluyen trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares.
Cualquier definición en la presente memoria se puede usar en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convenio, el elemento que va detrás en cualquiera de dichas definiciones es el que se une al resto original. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representaría un grupo alquilo unido a la molécula original por un grupo amido, y el término alcoxialquilo representaría un grupo alcoxi unido a la molécula original por un grupo alquilo.
Cuando un grupo se define como que es "nada", lo que significa es que dicho grupo está ausente.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo que antecede puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de los siguientes grupos o un conjunto de grupos designado particular, solos o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halogenoalquenilo inferior, halogenoalquinilo inferior, perhalogenoalquilo inferior, perhalogenoalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, halogenoalquiltio inferior, perhalogenoalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Dos sustituyentes pueden estar unidos entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco, seis o siete miembros condensado, que consiste en de cero a tres heteroátomos, por ejemplo, que forma metilenodioxi o etilenodioxi. Un grupo opcionalmente sustituido puede no estar sustituido (p. ej., -CH2CH3), estar totalmente sustituido (p. ej., -CF2CF3), monosustituido (p. ej., -CH2CH2F) o sustituido en un nivel en cualquier sitio entre totalmente sustituido y monosustituido (p. ej., -CH2CF3). Cuando los sustituyentes se citan sin calificación como sustitución, están abarcadas tanto las formas sustituidas como no sustituidas. Cuando un sustituyente se califica como "sustituido", está específicamente prevista la forma sustituida. Adicionalmente, se pueden definir diferentes conjuntos de sustituyentes opcionales para un resto particular, según sea necesario; en estos casos, la sustitución opcional será como se define, a menudo inmediatamente después de la frase "opcionalmente sustituido con".
El término R o el término R', que aparecen por sí mismos y sin una designación de número, salvo que se defina de otra forma, se refieren a un resto seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Dichos grupos R y R' debe entenderse que están opcionalmente sustituidos como se define en la presente memoria. Tenga un grupo R una designación numérica o no, cada grupo R, incluyendo R, R' y Rn donde n=(1, 2, 3, ...n), cada sustituyente, y cada término debería entenderse que es independiente de cualquier otro término de selección de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente o término (p. ej., arilo, heterociclo, R, etc.) aparece más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada caso es independiente de la definición en cualquier otro caso. Los expertos en la técnica reconocerán además que algunos grupos pueden estar unidos a una molécula original o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde cualquiera de los extremos como se escribe. Por lo tanto, solo a modo de ejemplo, un grupo no simétrico tal como -C(O)N(R)- puede estar unido al resto original en cualquiera del carbono o el nitrógeno.
Existen centros asimétricos en los compuestos descritos en la presente memoria. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas isómeras estereoquímicas, incluyendo formas diastereoisómeras, enantiómeras y epímeras, así como isómeros d e isómeros l, y sus mezclas. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantiómeros seguido de separación tal como conversión a una mezcla de diastereoisómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales, o cualquier otro método adecuado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles en el mercado o se pueden hacer y resolver por técnicas conocidas en la materia. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como isómeros geométricos. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), así como las mezclas adecuadas de los mismos. Adicionalmente, los compuestos pueden existir como tautómeros; esta invención proporciona todos los isómeros tautómeros. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma no solvatada así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término "enlace" se refiere a una unión covalente entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se considera que son parte de una subestructura mayor. Un enlace puede ser sencillo, doble o triple salvo que se especifique de otra forma. Una línea de trazos entre dos átomos en un dibujo de una molécula indica que un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
enlace adicional puede estar presente o ausente en esa posición. Cuando un grupo en una fórmula química se designa que es "un enlace", el grupo se reduce a una unión entre los grupos a los que está unido en la fórmula. A modo de ejemplo, en la fórmula I, cuando Y2 es un enlace, se convierte en un enlace directo entre A y -alquil- N(R4)R5, formando R5(R4)N-alquil-A-Y1-(B-(R2)m)-D-E-(R3)p.
Como se usa en la presente memoria, el término "modula" significa aumenta o disminuye la actividad de un objetivo o la cantidad de una sustancia.
Como se usa en la presente memoria, el término "aumento" o los términos relacionados "aumentado", "potencia" o "potenciado"se refieren a un aumento estadísticamente significativo y los términos "disminuido," "suprimido" o "inhibido" a una disminución estadísticamente significativa. Para evitar dudas, un aumento en general se refiere a al menos un 10% de aumento en un parámetro dado, y puede abarcar al menos 20% de aumento, 30% de aumento, 40% de aumento, 50% de aumento, 60% de aumento, 70% de aumento, 80% de aumento, 90% de aumento, 95% de aumento, 97% de aumento, 99% o incluso un 100% de aumento frente al control, el valor inicial, o el valor previo en el tiempo. La inhibición en general se refiere a al menos un 10% de disminución en un parámetro dado, y puede abarcar al menos un 20% de disminución, 30% de disminución, 40% de disminución, 50% de disminución, 60% de disminución, 70% de disminución, 80% de disminución, 90% de disminución, 95% de disminución, 97% de disminución, 99% o incluso un 100% de disminución frente al control.
El término "enfermedad" como se usa en la presente memoria se pretende que en general sea sinónimo, y se usa de forma intercambiable, con los términos "trastorno" y "afección" (como en una afección médica), en cuanto que todos reflejan un estado anómalo del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que dificulta el funcionamiento normal, se manifiesta típicamente por signos y síntomas característicos, y hace que el ser humano o animal tenga una duración o calidad de vida menores.
La expresión "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descritos en la presente descripción. Dicha administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos en una forma sustancialmente simultánea, tal como en una sola formulación (p. ej., una cápsula o inyección) que tiene una relación fija de los principios activos o en múltiples formas farmacéuticas separadas para cada principio activo. Además, dicha administración también abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de una forma secuencial. En cualquiera de los casos, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en la presente memoria.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de principios activos usados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Esta cantidad conseguirá el objetivo de reducir o eliminar dicha enfermedad o trastorno.
La expresión "terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos (o sales, polimorfos, profármacos, tautómeros, formas de iones híbridos, etc.) que son adecuados para usar en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación y respuesta alérgica, son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso previsto.
Como se usa en la presente memoria, la referencia al "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis.
En la presente invención, el término "radiación" significa radiación ionizante que comprende partículas o fotones que tienen suficiente energía o pueden producir suficiente energía mediante interacciones nucleares para producir la ionización (ganancia o pérdida de electrones). Una radiación ionizante de ejemplo y preferida es una radiación x. Los medios para suministrar radiación x a un tejido o célula objetivo son bien conocidos en la técnica. La cantidad de radiación ionizante necesaria en una célula dada en general depende de la naturaleza de esa célula. Los medios para determinar una cantidad eficaz de radiación son bien conocidos en la técnica. Usada en la presente memoria, la expresión "una dosis eficaz" de radiación ionizante significa una dosis de radiación ionizante que produce un aumento del daño o muerte celular.
La expresión "terapia de radiación" se refiere al uso de radiación electromagnética o de partículas en el tratamiento de neoplasias e incluye el uso de radiación ionizante y no ionizante.
Como se usa en la presente memoria, el término "paciente" significa todos los mamíferos, incluyendo seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Algunos compuestos descritos en la presente memoria también pueden existir como profármacos, como se describe en "Hydrolysis in Drug y Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard y Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Suiza 2003). Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son formas estructuralmente modificadas del compuesto que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto. Además, los profármacos se pueden convertir en el compuesto por métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en un compuesto cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto o el medicamento original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral, mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. Se conoce una amplia variedad de derivados de profármacos en la técnica, tales como los que se basan en la escisión hidrolítica o la activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero después se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto y N-óxidos de aminas o grupos heterocíclicos tales como piridina.
El término "metabolito" se refiere a un compuesto producido por transformación biológica de un compuesto después de la administración a un sujeto. Con el fin de eliminar sustancias extrañas tales como agentes terapéuticos, el cuerpo del animal expresa diferentes enzimas, tales como las enzimas del citocromo P450 (CYP), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoaminooxidasas, para reaccionar y convertir estas sustancias extrañas en compuestos intermedios más polares o metabolitos para la excreción renal. Dichas reacciones metabólicas con frecuencia implican la oxidación de un enlace carbono-hidrógeno (CH) a un enlace carbono-oxígeno (CO) o uno carbono-carbono (CC), la N-oxidación o el enlace covalente de una molécula polar o grupo funcional (tal como sulfato, ácido glucurónico, glutatión o glicina) al agente terapéutico. Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes con respecto a los compuestos originales. Algunos compuestos descritos en la presente memoria, después de la administración a un sujeto, pueden dar como resultado la formación de metabolitos, que en algunos casos tienen actividad biológica como moduladores de la ruta del HIF o actividad contra otros sistemas biológicos. En algunas realizaciones, los metabolitos de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen N-óxidos, en particular N-óxidos de grupos heterocíclicos tales como piridina. En realizaciones adicionales, los metabolitos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden tener ellos mismos actividad sustancial como inhibidores de la ruta del HIF.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen las formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos, y normalmente serán farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de tipo sales farmacéuticamente no aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. También se pueden formar sales de adición de base y ser farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L- tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. Además, los grupos básicos en los compuestos descritos en la presente memoria se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Para una discusión más completa de la preparación y selección de sales, consúltese "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiza, 2002).
La expresión "sal terapéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, representa sales o formas de iones híbridos de los compuestos descritos en la presente memoria que son solubles o dispersables en agua o en aceite y terapéuticamente aceptables como se define en la presente memoria. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto adecuado en forma de la base libre con un ácido adecuado. Los ejemplos de ácidos que se pueden usar para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Las sales se pueden formar por coordinación de los compuestos con un metal alcalino o ion alcalinotérreo.
Las sales de adición de base se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, a menudo haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen de litio, sodio (p. ej., NaOH), potasio (p. ej., KOH), calcio (incluyendo Ca(OH)2), magnesio (incluyendo Mg(OH)2 y acetato de magnesio), zinc, (incluyendo Zn(OH)2 y acetato de zinc) y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias no tóxicas tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1- efenamina, y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, hidróxido de colina, hidroxietilmorfolina, hidroxietilpirrolidona, imidazol, n-metil-d-glucamina, N,N'-dibenciletilendiamina, N,N'- dietiletanolamina, N,N'-dimetiletanolamina, trietanolamina, y trometamina. Tambien están contemplados aminoácidos básicos tales como 1-glicina y 1-arginina, y aminoácidos que pueden ser de ion híbrido a pH neutro, tales como (N,N,N-trimetilglicina).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Las sales descritas en la presente memoria se pueden combinar en relaciones molares 1:1, y de hecho a menudo esta es la forma en que se sintetizan inicialmente. Sin embargo, un experto en la técnica reconocerá que la estequiometría de un ion puede ser distinta de una sal a otra. Las sales que se muestran en la presente memoria, por conveniencia de notación, se pueden mostrar en una relación 1:1; todas las disposiciones estequiométricas posibles están abarcadas por el alcance de la presente invención.
Los términos "polimorfos" y "formas polimórficas" y términos relacionados en la presente memoria se refieren a formas cristalinas de la misma molécula, y diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, velocidades de disolución y/o espectros de vibración como resultado de la disposición o conformación de las moléculas en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas presentadas por los polimorfos afectan a los parámetros farmacéuticos tales como estabilidad de almacenamiento, compresibilidad y densidad (importante en la formulación y fabricación del producto) y velocidades de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en la estabilidad pueden ser resultado de cambios en la reactividad química (p. ej., oxidación diferencial, de modo que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando está compuesta de un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo) o cambios mecánicos (p. ej., los comprimidos se desmenuzan en el almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en el polimorfo más estable termodinámicamente o ambos (p. ej., comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a la rotura con alta humedad). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones polimórficas pueden dar como resultado falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento, por ejemplo, podría ser más probable que un polimorfo formase solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar para eliminar impurezas (es decir, el tamaño de partículas y la distribución de tamaños podrían ser diferentes entre los polimorfos).
Los polimorfos de una molécula se pueden obtener por una serie de métodos, conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a fusión, recristalización, enfriamiento del fundido, recristalización en disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación.
Aunque los compuestos y profármacos descritos en la presente memoria se pueden administrar como el producto químico solo, también se pueden presentar como una formulación farmacéutica. Por consiguiente, se proporcionan en la presente memoria formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de algunos compuestos y profármacos descritos en la presente memoria, o uno o más de sus sales, ésteres, amidas o solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se puede usar cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes conocidos como adecuados y como se entienden en la técnica; p. ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden fabricar de cualquier manera conocida en la técnica, p. ej., mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, intranasal, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Típicamente, estos métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención o una de sus sales, ésteres, amidas, profármacos o solvatos farmacéuticamente aceptable ("principio activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan por asociación uniforme e íntima del ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos y profármacos descritos en la presente memoria adecuados para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos se pueden preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos por compresión se pueden preparar por compresión en una máquina adecuada del principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente se pueden recubrir o marcar y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en el mismo. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos mezclados con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos y profármacos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de las grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Los compuestos y profármacos se pueden formular para administración parenteral por inyección, p. ej., por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en forma de polvo o en un estado liofilizado (congelación-secado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, para ejemplo, solución salina o agua estéril exenta de pirógenos, inmediatamente antes de usar. Se pueden preparar soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas (aceitosas) de los compuestos activos y profármacos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y profármacos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto o profármaco como se describe en la presente memoria también se puede formular como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos y profármacos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados bastante solubles, por ejemplo, como una sal bastante soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Los compuestos y profármacos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, p. ej., bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Algunos compuestos y profármacos descritos en la presente memoria se pueden administrar por vía tópica, es decir, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto descrito en la presente memoria de forma externa en la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en la oreja, ojo y nariz, de modo que el compuesto no entra significativamente en la corriente sanguínea. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetrar a través de la piel en el sitio de inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oído o nariz. El principio activo para la administración tópica puede comprender, por ejemplo, de 0,001% a 10% en p/p (en peso) de la formulación. En algunas realizaciones, el principio activo puede comprender tanto como 10% en p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos de 5% en p/p. En ciertas realizaciones, el principio activo puede comprender de 2% en p/p a 5% en p/p. En otras realizaciones, puede comprender de 0,1% a 1% en p/p de la formulación.
Para la administración por inhalación, los compuestos y profármacos se pueden administrar de forma conveniente de un insuflador, envases presurizados con nebulizador u otros medios convenientes de suministro de una pulverización de aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Alternativamente, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos y profármacos descritos en la presente memoria pueden tener forma de una composición de polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o envases blíster a partir de los cuales se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
El suministro intranasal, en particular, puede ser útil para suministrar compuestos al SNC. Se ha mostrado que la administración intranasal de fármacos es un método no invasivo para eludir la barrera hematoencefálica (BBB) para suministrar neurotrofinas y otros agentes terapéuticos al cerebro y la médula espinal. El suministro desde la nariz al SNC ocurre en minutos a lo largo tanto de la ruta olfatoria como la neural del trigémino. El suministro intranasal se produce por vía extracelular y no requiere que los fármacos se unan a ningún receptor ni se sometan a transporte axonal. El suministro intranasal también se dirige a los tejidos linfáticos asociados con la nariz (NALT) y los ganglios linfáticos cervicales profundos. Además, los productos terapéuticos administrados por vía intranasal se observan en niveles altos en las paredes de los vasos sanguíneos y en los espacios perivasculares de la vasculatura cerebral. Usando este método intranasal en modelos animales, los investigadores han reducido con éxito el daño del accidente cerebrovascular, han revertido la neurodegeneración de la enfermedad de Alzheimer, reducido la ansiedad, mejorado la memoria, estimulado la neurogénesis cerebral y tratado tumores cerebrales. En seres humanos, se ha mostrado que la insulina intranasal mejora la memoria en adultos normales y pacientes con enfermedad de Alzheimer. Hanson LR y Frey WH, 2nd, J Neuroimmune Pharmacol. 2007 Mar; 2 (1): 81-6. Epub 15 de septiembre de 2006.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se cita a continuación, o una fracción adecuada de la misma, del principio activo.
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados antes, las formulaciones descritas antes pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos y profármacos se pueden administrar por vía oral o por inyección en una dosis de 0,1 a 500 mg/kg por día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos en general es de 5 mg a 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos o profármacos que es eficaz en dicha dosis o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, generalmente alrededor de 10 mg a 200 mg.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del hospedante tratado y del modo particular de administración.
Los compuestos y profármacos se pueden administrar de diferentes modos, p. ej., por vía oral, tópica o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico que atiende. El nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dietas, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, el trastorno preciso que se trata, y la gravedad de la indicación o afección que se trata. Además, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y su gravedad.
En algunos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos y profármacos descritos en la presente memoria (o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables) en combinación con otro agente terapéutico. Solo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentado por un paciente tras recibir uno de los compuestos de la presente invención para el tratamiento del cáncer es náuseas, entonces puede ser adecuado administrar un agente antiemético en combinación. O, solo a modo de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente memoria se puede mejorar mediante la administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante por si mismo puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, mejora el beneficio terapéutico total para el paciente). O, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente se puede aumentar administrando uno de los compuestos descritos en la presente memoria con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. A modo de ejemplo solamente, en un tratamiento para el cáncer que implica la administración de uno de los compuestos descritos en la presente memoria, puede resultar un beneficio terapéutico mayor al proporcionar también al paciente otro agente terapéutico para el cáncer. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se trate, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
Los compuestos descritos en la presente memoria, que incluyen compuestos de fórmula I, también son útiles como quimio y radio sensibilizadores para el tratamiento del cáncer. Son útiles para el tratamiento de mamíferos que se han sometido previamente o que actualmente están en tratamiento o que recibirán tratamiento para el cáncer.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Dichos otros tratamientos incluyen quimioterapia, radioterapia, cirugía o inmunoterapia, tal como las vacunas contra el cáncer.
Los presentes compuestos son particularmente útiles en combinación con agentes terapéuticos, antineoplásicos y/o radioterapéuticos. Por lo tanto, la presente invención proporciona una combinación de los presentes compuestos de fórmula I con agentes terapéuticos, antineoplásicos y/o radioterapéuticos para la administración simultánea, separada o secuencial. Los compuestos de esta invención y el otro agente antineoplásico pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica de los presentes compuestos y otro agente antineoplásico podría permitir el uso de dosis más bajas de uno o ambos de estos agentes y/o dosis menos frecuentes de uno o ambos de los presentes compuestos y otros agentes antineoplásicos y/o administrar los agentes con menos frecuencia puede reducir cualquier toxicidad asociada con la administración de los agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento del cáncer. Además, un efecto sinérgico podría dar como resultado mayor eficacia de estos agentes en el tratamiento del cáncer y/o la reducción de cualquier efecto secundario adverso o no deseado asociado con el uso de cualquier agente solo.
El agente terapéutico, agente antineoplásico y/o la radioterapia se pueden administrar de acuerdo con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del agente terapéutico, agente antineoplásico y/o radioterapia puede variarse dependiendo de la enfermedad que se trate y los efectos conocidos del agente antineoplásico y/o radioterapia en esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (p. ej., cantidades de dosis y tiempos de administración) se pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) en el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados, y efectos adversos observados.
Los intervalos de dosis para los rayos X varían desde dosis diarias de 50 a 200 roentgen durante periodos de tiempo prolongados (3 a 4 semanas), a dosis únicas de 2000 a 6000 roentgen. Los intervalos de dosis para radioisótopos varían ampliamente, y dependen de la semivida del isótopo, la fuerza y el tipo de radiación emitida, y la absorción por las células neoplásicas.
Se puede usar cualquier medio adecuado para suministrar radiación a un tejido en la presente invención. El medio común para suministrar radiación a un tejido es mediante una fuente de radiación ionizante externa al cuerpo que se está tratando. Los métodos alternativos para suministrar radiación a un tejido incluyen, por ejemplo, suministrar primero in vivo un anticuerpo radiomarcado que inmunorreacciona con un antígeno del tumor, seguido de suministro in vivo de una cantidad eficaz del anticuerpo radiomarcado al tumor. Además, se pueden usar radioisótopos para suministrar radiación ionizante a un tejido o célula. Además, la radiación se puede suministrar por medio de un agente radiomimético. Como se usa en la presente memoria, un "agente radiomimético" es un agente quimioterapéutico, por ejemplo, melfalán, que causa el mismo tipo de daño celular que la radioterapia, pero sin aplicación de radiación.
En una realización, los compuestos de fórmula I se pueden administrar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, antiprogesteronas, antiandrógenos o agonistas de gonadorelina, agentes antiinflamatorios, antihistaminas, agente anticanceroso, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de topoisomerasa 2, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, antineoplásicos, antimetabolitos, dacarbazina (DTIC), compuesto que contiene platino, agentes dirigidos a lípido o proteína quinasas, agentes dirigidos a proteína o lípido fosfatasa, agentes antiangiogénicos, agentes que inducen diferenciación celular, receptores de bradiquinina 1 y antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de ciclooxigenasa, inhibidores de heparanasa, inhibidores de linfoquinas o citocinas, bisfosfonatos, derivados de rapamicina, inhibidores de la ruta antiapoptótica, agonistas de la ruta apoptótica, agonistas de PPAR, inhibidor de HSP90, antagonista de smoothened, inhibidores de isoformas de Ras, inhibidores de telomerasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de aminopeptidasa, inmunomoduladores, anticuerpo terapéutico y un inhibidor de proteína quinasa, p. ej., un inhibidor de tirosina quinasa o serina/treonina quinasa.
En otra realización se proporciona una combinación de un compuesto de fórmula I y un agente antineoplásico para administración simultánea, separada o secuencial.
Se pueden encontrar ejemplos de agentes para el cáncer o agentes quimioterapéuticos para usar en combinación con los compuestos descritos en la presente memoria en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers, y WO 2006/061638. Un experto en la técnica podría discernir qué combinaciones de agentes serían útiles en función de las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Las clases de dichos agentes incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil-proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de la proliferación celular y señalización de supervivencia, bisfosfonatos, inhibidores de aromatasa, productos terapéuticos de ARNip, inhibidores de y-secretasa, agentes que interfieren con los receptores tirosina quinasas (RTK), agentes que interfieren con puntos de control del ciclo celular, inhibidores de PARP, inhibidores de HDAC, antagonistas de Smo (inhibidores de HH), inhibidores de HSP90,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
inhibidores de CYP17, antagonistas de AR de 3a generación, inhibidores de JAK, p. ej., ruxolitinib (nombre comercial Jakafi), e inhibidores de quinasa BTK.
Los agentes antineoplásicos adecuados para usar en la terapia de combinación con compuestos como se describen en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a:
1) alcaloides y fármacos de productos naturales, que incluyen inhibidores de microtúbulos (p. ej., vincristina, vinblastina y vindesina y vinorelbina, etc.), estabilizadores de microtúbulos (p. ej., paclitaxel [Taxol] y docetaxel, taxotere, etc.) e inhibidores de la función de la cromatina, incluyendo inhibidores de topoisomerasa, tales como epipodofilotoxinas (p. ej., etopósido [VP-161 y tenipósido [VM-261, etc.) y agentes que se dirigen a la topoisomerasa I (p. ej., camptotecina, topotecán (Hycamtin) e irinotecán [CPT-11], rubitecán (Orathecin), etc.) ;
2) agentes de unión covalente al ADN [agentes alquilantes], que incluyen mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloretarnina, clormetina, clorambucilo, ciclofosfamida, estramustina (Emcyt, Estracit), ifosfamida, Ifosfamida, melfalán (Alkeran) etc.); sulfonatos de alquilo como busulfán [Myleran], nitrosoureas (p. ej., carmustina o BCNU (bis- cloroetilnitrosourea), fotemustina lomustina y semustina, estreptozocina etc.), y otros agentes alquilantes (p. ej., dacarbazina, procarbazina etilenimina/metilmelamina, trietilenmelamina (TEM), trietilentiofosforamida (tiotepá), hexametilmelamina (HMM, altretamina), y mitocicina, uramustina etc.) incluyendo temozolomida (marcas de producto Temodar y Temodal y Temcad), altretamina (también hexaleno) y mitomicina;
3) agentes de unión no covalente al ADN [antibióticos antitumorales], incluyendo inhibidores de ácido nucleico (p. ej., dactinomicina [actinomicina Dl, etc.), antraciclinas (p. ej., daunorubicina [daunomicina y cerubidina], doxorubicina [Adrianycin], epirubicina (Ellence), e idarubicina [idamycin], valrubicina (Valstar) etc.), antracenodionas (p. ej., análogos de antraciclina, tales como [mitoxantrona], etc.), bleomicinas (Blenoxane), etc., amsacrina y plicamicina (Mithramycin), dactinomicina, mitomicina C:
4) antimetabolitos, que incluyen, antifolatos (p. ej., metotrexato, Folex, aminopterina, pemetrexed, raltitrexed y mexato, trimetrexato etc.), antimetabolitos de purina (p. ej., 6-mercaptopurina [6-MP, Purinethol], cladribina, 6- tioguanina [6-TG], clofarabina (Clolar, Evoltra), azatioprina, aciclovir, fludarabina o fosfato de fludarabina (Fludara) ganciclovir, clorodesoxiadenosina, 2-clorodesoxiadenosina [CdA], y 2'-desoxicoformicina [Pentostatin], etc.), antagonistas de pirimidina (p. ej., fluoropirimidinas [p. ej., 5-fluorouracilo (Adrucil), 5-fluorodesoxiuridina (FdUrd) (Floxuridine)], capecitabina Carmofur o HCFU (1-hexilcarbamoil-5-fluorouracilo), tegafur etc.), gemcitabina (Gemzar), y arabinósidos de citosina (p. ej., citarabina, o arabinósido de citosina, Cytosar [ara-C] y fludarabina, 5-azacitidina, 2,2'-difluorodesoxicitidina etc.) e hidroxiurea (Hydrea y Droxia, hidroxicarbamida), más lonidamina;
5) enzimas que incluyen, L-asparaginasa y derivados tales como pegaspargasa (Oncaspar), y RNAsa A;
7) hormonas y antagonistas, los ejemplos de hormonas y análogos de hormonas que se cree que son útiles en el tratamiento de neoplasmas incluyen, pero no se limitan a antiestrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM), tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, iodoxufeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, onapristona; antiandrógenos, tales como enzalutamida (Xtandi®), flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina, y acetato de ciproterona; adrenocorticoesteroides tales como prednisona y prednisolona; aminoglutetimida, finasterida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano, formestanie, y fadrozol; reguladores por disminución de receptores de estrógenos (ERO) que incluyen Faslodex o fulvestrant, progestrinas tales como acetato de megestrol; inhibidores de Sa-reductasa tales como finasterida y dutasterida; y hormonas liberadoras de gonadotropina (GnRH) y sus análogos, tales como agonistas y antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) tales como goserelina luprolida, leuprorelina y buserelina.
8) compuestos de platino (p. ej., cisplatino y carboplatino, oxaliplatino, tetranitrato de triplatino (rINN; también conocido como BBR3464), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino o satraplatino etc.);
9) retinoides tales como bexaroteno (Targretin).
10) inhibidores de proteasoma tales como bortezomib y carfilzomib (Kyprolis®).
11) antimitóticos además de diterpenoides y alcaloides de la vinca incluyen inhibidores de quinasa tipo polo (PLK), inhibidores de la proteína quinesina del huso mitótico (KSP) que incluyen SB-743921 y MK-833 e inhibidores de CenpE.
12) anticuerpos monoclonales, que incluyen anticuerpos monoclonales para inmunoterapia del cáncer y anticuerpos monoclonales humanizados. Por ejemplo:
12-a) los anticuerpos monoclonales para inmunoterapia del cáncer incluyen agentes seleccionados del grupo que consiste en trastuzumab (Herceptin®), un ejemplo de un inhibidor de la función del factor de crecimiento el anticuerpo anti-erbB2; cetuximab (Erbitux™, C225), un ejemplo de un inhibidor de la función del factor de crecimiento el anticuerpo anti-erbB1; bevacizumab (Avastin®), un ejemplo de un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGFR; rituximab, alemtuzumab, gemtuzumab, panitumumab, tositumomab, pertuzumab.
12-b) los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, 5 inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab (Perjeta®), pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetano, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab 10 celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab;
13) anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos antineoplásicos, toxinas y/o radionúclidos, etc. gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG), trastuzumab emtansina (T-DM1) / ado-trastuzumab emtansina (Kadcyla®);
14) modificadores de la respuesta biológica (p. ej., interferones [p. ej., IFN-.alfa., etc.] e interleuquinas [p. ej., IL-2, etc.], denileuquina diftitox (Ontak), G-CSF, gM-CSF: etc.);
15 15) inmunoterapia adoptiva; los regímenes inmunoterapéuticos incluyen procedimientos ex vivo e in vivo para
aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente tales como transfección con citoquinas (p. ej., IL- 2 o aldesleuquina, IL-4, GMCFS), así como IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, y procedimientos de variantes biológicas activas para aumentar la actividad de células T, procedimientos con células inmunitarias transfectadas y procedimientos con anticuerpos antiidiotípicos;
20 16) inmunosupresores seleccionados del grupo que consiste en fingolimod, ciclosporina A, azatioprina,
dexametasona, tacrolimus, sirolimus, pimecrolimus, sales de micofenolato, everolimus, basiliximab, daclizumab, globulina antitimocítica, globulina antilinfocítica y tofacitinib. Agentes capaces de potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales, tales como CTLA4 (antígeno 4 del linfocito citotóxico) anticuerpos tales como ipilimumab (MDX-010 o MDX-101, Yervoy) y tremelimumab, y otros agentes capaces de bloquear CTLA4;
25 17) los inmunomoduladores, para usar junto con los compuestos como se describen en la presente memoria,
incluyen estaurosporina y sus análogos macrocíclicos, que incluyen UCN-01, CEP-701 y midostaurina; escualamina; DA-9601; alemtuzumab; interferones (p. ej. IFN-a, IFN-b etc.); altretamina (Hexalen®); SU 101 o leflunomida; imidazoquinolinas tales como resiquimod, imiquimod, anticuerpos monoclonales anti-PD-1 humano MDX-1106 (también conocido como BMS-936558), MK3475, CT-011 y AMP-224, anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 tales 30 como MDX-1105, anticuerpos monoclonales anti-OX40 y proteínas de fusión LAG3 tales como IMP321g, anticuerpos monoclonales anti-B7-H3 tales como MGA271, anticuerpos monoclonales anti-B7-H4 y anticuerpos monoclonales anti-TIM3;
18) factores de crecimiento hematopoyéticos;
19) agentes que inducen la diferenciación de células tumorales (p. ej., tretinoina (ácido retinoico todo trans) (marcas 35 de producto Aberela, Airol, Renova, Atralina, Retin-A, Avita, Retacnilo, Refissa o Stieva-A));
20) técnicas de terapia génica; tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y V AXID®;
21) técnicas de terapia antiparalela;
22) vacunas tumorales; incluyen Avicine®; oregovomab (OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); vacunas para 40 melanoma; series Gl-4000 (GI-4014, Gl-4015 y Gl-4016), que se dirigen a cinco mutaciones en la proteína Ras;
GlioVax-1; MelaVax; Advexin® o INGN-201; Sig/E7/LAMP-1, que codifica HPV-16 E7; vacuna MAGE-3 o M3TK; HER-2VAX; ACTIVE, que estimula células T específicas para tumores; vacuna para cáncer de GM-CSF; y vacunas basadas en Listeria monocytogenes;
23) terapias dirigidas contra metástasis tumorales (p. ej., Batimistat, etc.);
45 24) inhibidores de angiogénesis. Los inhibidores de angiogénesis receptores quinasa también pueden ser útiles en la
presente invención. Inhibidores de angiogénesis relacionados con VEGFR y TIE-2. Otros inhibidores se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen al VEGFR (el receptor de tirosina quinasa), pero se unen al ligando; moléculas pequeñas inhibidores de integrina (alfav beta3) que inhiben la angiogénesis; la endostatina y angiostatina (no RT) también pueden demostrar utilidad en 50 combinación con los compuestos de la invención. Un ejemplo de un anticuerpo para VEGFR es bevacizumab (Avastin®). Otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Lenalidomid (Revlimid), escualamina, vitaxina, y pomalidomida (Pomalyst®);
25) inhibidores de la ruta de transducción de señales. Los inhibidores de la ruta de transducción de señales son los 55 inhibidores que bloquean o inhiben un procedimiento químico que produce un cambio intracelular. Como se usa en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
la presente memoria estos cambios incluyen, pero no se limitan a proliferación o diferenciación o supervivencia celular. Los inhibidores de la ruta de transducción de señales útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a inhibidores de tirosina quinasas receptores, tirosina quinasas no receptores, bloqueadores de dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidilinositol-3-0H quinasas, señalización de mioinositol, y oncogenes Ras. Los inhibidores de la ruta de transducción de señales se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención;
26) inhibidores de quinasa, que incluyen, serina/treonina quinasas, quinasas implicadas en el eje de señalización de IGF-1 R, inhibidores de la ruta de PI3k/AKT/mTOR, y bloqueadores de dominios SH2/SH3. Los ejemplos de quinasas relevantes incluyen:
26-a) tirosina quinasas. Varias proteínas tirosina quinasas catalizan la fosforilación de restos de tirosina específicos en diferentes proteínas implicadas en la regulación del crecimiento celular. Dichas proteína tirosina quinasas se pueden clasificar de forma amplia como quinasas receptores o no receptores. Los inhibidores de receptor tirosina quinasa que se pueden combinar con los compuestos de la invención incluyen los implicados en la regulación del crecimiento celular, cuyos receptores tirosina quinasas se denominan a veces "receptores de factores de crecimiento". Los ejemplos de inhibidores de receptores de factores de crecimiento incluyen, pero no se limitan a inhibidores de: receptores de factores de crecimiento insulínico (IGF-1 R, IR y IRR); receptores de la familia de factores de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2 y ErbB4); receptores de factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR), receptores de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR), tirosina quinasa con dominios de homología similares a inmunoglobulina y factor de crecimiento epidérmico (TIE-2), factor estimulador de colonia de macrófagos (c-FMS), c-KIT, cMET, receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), receptores de factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), receptores de Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (Eph), el protooncogén RET, y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2). Los ejemplos de moléculas pequeñas inhibidores de receptores de factor de crecimiento epidérmico incluyen, pero no se limitan a gefitinib, lapatinib (Tykerb®), erlotinib (Tarceva®), afatinib (Gilotrif®, Tomtovok® y Tovok®), e imatinib (Gleevec®) es un ejemplo de un inhibidor de PDGFR. Los ejemplos de inhibidores de VEGFR incluyen pazopanib (Votrient™), Vandetanib (ZD6474), AZD2171, vatalanib (PTK-787), Axitinib (AG013736; Inlyta®), dovitinib (CHIR-258), cabozantinib (Cometriq®), sunitinib, y sorafenib. Inhibidores de proteína quinasa C (PKC), tales como ruboxiestaurina, AEB071 (Sotrastaurin) LY-317615 y perifosina. Los ejemplos de moléculas pequeñas inhibidores de múltiples tirosina quinasas incluyen, pero no se limitan a bosutinib (Bosulif®) y otros inhibidores de quinasa incluyen, pero no se limitan a BIBF-1120, dasatinib (sprycel), pelitinib, nilotinib y lestaurtinib (CEP-701). Las tirosina quinasas que no son quinasas receptores de factor de crecimiento de transmembrana se denominan tirosina quinasas no receptores o intracelulares. Los inhibidores de tirosina quinasas no receptores se denominan a veces "agentes antimetastásicos" y son útiles en la presente invención. Los objetivos o potenciales objetivos de agentes antimetastásicos incluyen, pero no se limitan a c-Src, Lck, Fyn, Yes, Jak, Abl quinasa (c-Abl y Bcr-Abl), FAK (quinasa de adhesión focal) y tirosina quinasa de Bruton (BTK). Los ejemplos de moléculas pequeñas inhibidores de Bcr-Abl incluyen, pero no se limitan a ponatinib (Iclusig®). Las quinasas no receptores y agentes que inhiben la función de tirosina quinasa no receptor, se describen en Sinha, S. y Corey, S.J., J. Hematother. Stem Cell Res. (1999) 8 46580; y Bolen, J.B. y Brugge, J.S., Annu. Rev. oflmmunol. (1997) 15 371-404;
26-b) serina/treonina quinasas. También se pueden usar inhibidores de serina/treonina quinasas en una combinación con los compuestos de la invención en cualquiera de las composiciones y métodos descritos antes. Los ejemplos de inhibidores de serina/treonina quinasa que también pueden ser útiles en una combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan inhibidores de quinasa tipo polo (familia Pik p. ej., Plk1, Plk2, y Plk3), que tienen funciones críticas en la regulación de procesos en el ciclo celular incluyendo la entrada y la salida de la mitosis; bloqueadores de la cascada de MAP quinasas, que incluyen otros inhibidores de quinasas Ras/Raf, quinasas reguladas por mitógenos o señales extracelulares (MEK), y quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK); inhibidores de Aurora quinasa (incluyendo inhibidores de Aurora A y Aurora B); bloqueadores de miembros de la familia de proteína quinasas C (PKC), incluyendo inhibidores de subtipos de PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta); inhibidores de la familia de quinasas de kappa-B (lkB) (IKK-alfa, IKK-beta); inhibidores de la familia de quinasas de PKB/Akt; e inhibidores de quinasas receptores de TGF-beta. Se describen ejemplos de inhibidores de Plk en la publicación PCT N° WO04/014899 y WO07/03036;
26-c) quinasas implicadas en el eje de señalización de IGF-1 R. Los inhibidores de quinasas implicadas en el eje de señalización de iGF-1 R también pueden se útiles en combinación con los compuestos de la presente invención. Dichos inhibidores incluyen, pero no se limitan a inhibidores de JNK1/2/3, PI3K, AKT y MEK, e inhibidores de señalización de 14.3.3;
26-d) inhibidores de la ruta de PI3k/AKT/mTOR, que incluyen GDC-0941, XL-147, GSK690693 y temsirolimus, SF- 1126 (inhibidor de PI3K), BEZ-235 (inhibidor de PI3K);
26-e) bloqueadores de dominios SH2/SH3. Los bloqueadores de dominios SH2/SH3 son agentes que alteran el dominio SH2 o SH3 uniéndose a una variedad de enzimas o proteínas adaptadoras incluyendo, pero no limitado a subunidad p85 de PI3-K, quinasas de la familia Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los ejemplos de inhibidores de Src incluyen, pero no se limitan a dasatinib y BMS-354825 (J. Med. Chern. (2004) 4 7 6658-6661);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
27) inhibidores de oncogenes Ras. Los inhibidores de oncogenes Ras pueden ser útiles en una combinación con los compuestos de la presente invención. Dichos inhibidores incluyen, pero no se limitan a inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa, y CAAX proteasas así como oligonucleótidos antiparalelos, ribozimas e inmunoterapia. Se ha mostrado que dichos inhibidores bloquean la activación de Ras en células que contienen Ras mutante, actuando así como agentes antiproliferativos.
28) moduladores de la ruta de Raf/MEK/ERK. La ruta de Raf/MEK/ERK es crítica para la supervivencia, crecimiento, proliferación celulares y tumorigénesis. Li, Nanxin, et al. "B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment." Current Opinión in Investigational Drugs. Vol. 8, No. 6 (2007): 452-456. Las quinasas Raf existen como tres isoformas, A- Raf, B-Raf y C-Raf. Entre las tres isoformas, los estudios han mostrado que B-Raf funciona como activador de MEK principal. B-Raf es uno de los genes mutados con más frecuencia en cánceres humanos. La quinasa B-Raf representa un objetivo excelente para la terapia antineoplásica basada en la validación de objetivo preclínico, epidemiología y capacidad para convertirse en fármaco. Se están desarrollando moléculas pequeñas inhibidores de B-Raf para la terapia antineoplásica. Los ejemplos de moléculas pequeñas inhibidoras de B-Raf incluyen, pero no se limitan a dabrafenib (Tafinlar®). Nexavar® (tosilato de sorafenib) es un inhibidor de multiquinasa, que incluye la inhibición de B-Raf, y está aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma celular renal avanzado y carcinoma hepatocelular no resecable. También se han descrito o han entrado en ensayos clínicos otros inhibidores de Raf, por ejemplo GSK-2118436, RAF-265, vemurafenib (Zelboraf, PLX-4032), PLX3603 y XL-281. Los ejemplos de moléculas pequeñas inhibidores de MEK incluyen, pero no se limitan a trametinib (Mekinist®), otros inhibidores de MEK incluyen ARRY -886 (AZD6244);
29) Los inhibidores de señalización del ciclo celular, incluyendo inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK) también son útiles en combinación con los compuestos de la invención en las composiciones y métodos descritos antes. Los ejemplos de quinasas dependientes de ciclinas incluyen CDK2, CDK4, y CDK6 y los inhibidores para estas se describen, por ejemplo, en Rosania G. R. et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 215-230;
30) Los inhibidores de la familia de fosfatidil inositol-3-0H quinasas que incluyen bloqueadores de Pl3-quinasa, ATM, DNA-PK, y Ku pueden ser útiles en combinación con la presente invención;
31) los antagonistas del receptor smoothened (SMO) también pueden ser útiles con la presente invención. Los ejemplos de antagonistas del receptor smoothened incluyen, pero no se limitan a vismodegib (Erivedge ®);
32) los inhibidores de la traducción de proteínas también pueden ser útiles en combinación con la presente invención. Los ejemplos de inhibidores de la traducción de proteínas incluyen, pero no se limitan a mepesuccinato de omacetaxina (Synribo®); y
33) agentes antineoplásticos con otros mecanismos de acción que incluyen miltefosina (Impavido y Miltex), masoprocol, mitoguazona, alitretinoina, mitotano, trióxido de arsénico, celecoxib y anagrelida.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar junto con agentes antieméticos para tratar las náuseas o emesis, incluyendo la emesis aguda, retrasada, de fase tardía y anticipatoria, que puede ser resultado del uso de un compuesto como se describe en la presente memoria solo o con radioterapia. Para la prevención o tratamiento de la emesis, se puede usar un compuesto como se describe en la presente memoria junto con otros agentes antieméticos, en especial antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antagonistas del receptor de 5HT3, tales como ondansetrón, granisetrón, tropisetrón y zatisetrón, agonistas del receptor de GABAB, tales como baclofeno, un corticoesteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros tal como se describen en las patentes de EE.UU. n° 2.789.118, 2.990.401, 3.048.581, 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En otra realización, se describe la terapia conjunta con un agente antiemético seleccionado de antagonista de receptor de neuroquinina-1, un antagonista del receptor de 5HT3 y un corticoesteroide para el tratamiento o prevención de la emesis que puede resultar tras la administración de los presentes compuestos.
Un compuesto como se describe en la presente memoria también se puede administrar con un agente útil en el tratamiento de la anemia. Dicho agente de tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador del receptor de eritripoyesis (tal como epoetina alfa).
Un compuesto como se describe en la presente memoria también se puede administrar con un agente útil en el tratamiento de la neutropenia. Dicho agente de tratamiento de la neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y función de neutrófilos tales como un factor estimulador de colonia de granulocitos humano (G-CSF). Los ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.
Un compuesto como se describe en la presente memoria también puede ser útil para tratar o prevenir el cáncer en combinación con productos terapéuticos de ARNip.
Un compuesto como se describe en la presente memoria también puede ser útil para tratar el cáncer en combinación con los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleuquina (Prokine®); aldesleuquina (Proleukin®); alemtuzumabb (Campath®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(Hexalen®); amifostina (Ethyol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (Trisenox®); asparaginasa (Elspar®); Axitinib (Inlyta®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bicalutamida (Casodex®), bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfán intravenoso (Busulfex®); busulfán oral (Myleran®); calusterona (Methosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con implante de Polifeprosan 20 (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Platino!®); cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Cytoxan Injection®); ciclofosfamida (Cytoxan Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); darbepoetina alfa (Aranesp®); dasatinib (Sprycel®); daunorubicina liposomal (DanuoXome®); daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunorubicina, daunomicina (Cerubidine®); denileuqueina diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinecard®); docetaxel (Taxotere®); doxorubicina (Adriamicina PFS®); doxorubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorubicina (Adriamicyn PFS Injection®); doxorubicina liposomal (Doxil®); doxorubicina liposomal (Doxil®); propionato de dromostanolona (Dromostanolone®); propionato de dromostanolona (Masterone Injection®); solución de Elliott B (Elliott's B Solution®); epirubicina (Ellence®); epoetina alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcyt®); fosfato de etopósido (Etopophos®); etopósido, VP-16 (Vepesid®); exemestano (Aromasin®); filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); flutamida (Eulexin®), fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®); acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelina implant®); hidroxiurea (Hydrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferón alfa-2a (Roferon A®); interferón alfa-2b (Intron A®); ipilimumab (Yervoy®), irinotecán (Camptosar®); lapatinib (TYKERB®), lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); acetato de leuprolida (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza nitrogenada (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalán, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Methotrexate®); metoxsalen (Uvadex®); mitomicina C (Mutamycin®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvekina (Neumega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas de paclitaxel unidas a proteína (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); panitumumab (VECTIBIX®), pamidronato (Aredia®); Pazopanib (Votrient®), pegademasa (Adagen (Pegademasa Bovina)®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed de disodio (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pertuzumab (OMNITARG®, 2C4), pipobroman (Vercyte®); plicamicina, mitramicina (Mithracin®); porfímero sódico (Photofrin®); procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); rapamicina (Sirolimus, rApAMUNE®,), rasburicasa (Elitek®); Rituximab (Rituxan®); rubitecán (Orathecin), ruxolitinib (Jakafi®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); temsirolimus (torisel®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Tioguanine®); tiotepá (Tioplex®); topotecán (Hycamtin®); toremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/I-131 tositumomab (Bexxar®); Trastuzumab (Herceptin®); tretinoina, ATRA (Vesanoid®); mostaza de uracilo (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vandetanib (ZACTIMA®), vemurafenib (Zelboraf®), vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbine®); vorinostat (Zolinza®); zoledronato (Zometa®), nilotinib (Tasigna®); y dasatinib (Sprycel®). ARRY -886 (inhibidor de Mek, AZD6244), SF-1126 (inhibidor de PI3K), BEZ-235 (inhibidor de PI3K), XL-147 (inhibidor de PI3K), PTK787/ZK 222584, crizotinib (Xalkori®), y vemurafenib (Zelboraf®).
En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (al menos uno de los cuales es un compuesto descrito en la presente memoria) se pueden administrar en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si se hace simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples se pueden proporcionar en una sola forma unificada o en múltiples formas (solo a modo de ejemplo, ya sea como una sola píldora o como dos píldoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos se puede dar en dosis múltiples, o se pueden dar ambos en dosis múltiples. Si no es simultáneo, el tiempo entre las dosis múltiples puede ser cualquier duración de tiempo, desde unos minutos hasta cuatro semanas.
Por tanto, en otro aspecto, algunas realizaciones proporcionan métodos para tratar trastornos y síntomas relacionados con el cáncer en un sujeto humano o animal que necesita dicho tratamiento, que comprenden administrar a dicho sujeto una cantidad de un compuesto descrito en la presente memoria que es eficaz para reducir o prevenir dicho trastorno en el sujeto, en combinación con al menos un agente adicional para el tratamiento de dicho trastorno que es conocido en la técnica. En un aspecto relacionado, algunas realizaciones proporcionan composiciones terapéuticas que comprenden al menos un compuesto descrito en la presente memoria en combinación con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de trastornos y síntomas relacionados con el cáncer.
Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente memoria son útiles para el tratamiento de enfermedades. En ciertas realizaciones, las enfermedades son una de proliferación celular desregulada, que incluye cáncer. El cáncer puede ser dependiente de hormonas o resistente a hormonas, tal como en el caso del cáncer de mama. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En otras realizaciones, el cáncer es un linfoma o leucemia. En algunas realizaciones, el cáncer es un fenotipo resistente a fármacos de un cáncer descrito en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
presente memoria o conocido en la técnica. La invasión tumoral, el crecimiento tumoral, la metástasis tumoral y la angiogénesis también se pueden tratar usando las composiciones y métodos descritos en la presente memoria. Las neoplasias precancerosas también se tratan usando las composiciones y los métodos descritos en la presente memoria.
Los cánceres que se tratan por los métodos descritos en la presente memoria incluyen cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; cánceres de la cavidad oral y la faringe (labio, lengua, boca, laringe, faringe), esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, colon, recto, hígado y conductos biliares; páncreas, hueso, tejido conectivo, piel, cuello uterino, útero, endometrio, testículos, vejiga, riñón y otros tejidos urinarios, incluyendo carcinoma de células renales (RCC); cánceres de ojo, cerebro, médula espinal y otros componentes del sistema nervioso central y periférico, así como estructuras asociadas tales como las meninges; y tiroides y otras glándulas endocrinas. El término "cáncer" también abarca cánceres que no forman necesariamente tumores sólidos, que incluyen enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, y neoplasias hematopoyéticas que incluyen leucemias (leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfocítica aguda (LLA)) y linfomas que incluyen linfocítico, granulocítico y monocítico. Los tipos adicionales de cánceres que se pueden tratar usando los compuestos y métodos de la invención incluyen pero no se limitan a adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, neuroma acústico, astrocitoma anaplásico, carcinoma de células basales, blastoglioma, condrosarcoma, coriocarcinoma, cordoma, craneofaringioma, melanoma cutáneo, cistadenocarcinoma, endoteliosarcoma, carcinoma embrionario, ependimoma, tumor de Ewing, carcinoma epitelial, fibrosarcoma, cáncer gástrico, cánceres del tracto genitourinario, glioblastoma multiforme, cáncer de cabeza y cuello, hemangioblastoma, carcinoma hepatocelular, hepatoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, leucemias, liposarcoma, cáncer del sistema linfático, linfomas, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, carcinoma medular de tiroides, meduloblastoma, meningioma mesotelioma, mielomas, mixosarcoma neuroblastoma, neurofibrosarcoma, oligodendroglioma, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario epitelial, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, paraganglioma, tumores paratiroideos, feocromocitoma, pinealoma, plasmacitomas, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cánceres de piel, melanoma, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer de tiroides, melanoma uveal y tumor de Wilms.
En ciertas realizaciones, las composiciones y métodos descritos en la presente memoria son útiles para prevenir o reducir la invasión tumoral y la metástasis tumoral.
En ciertas realizaciones, las composiciones y métodos descritos en la presente memoria son útiles para prevenir o reducir la angiogénesis y los trastornos relacionados con la angiogénesis.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, algunos compuestos y formulaciones descritos en la presente memoria también pueden ser útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Lista de abreviaturas
CHCl3 = cloroformo; i-PrOH = isopropanol; H2O = agua; DCM = diclorometano; Na2SO4 = sulfato sódico; MgSO4 = sulfato magnésico; EtOAc = acetato de etilo; EtOH = etanol; Et2O = éter dietílico; THF = tetrahidrofurano; NMP = N- metil-2-pirrolidona; NaOH = hidróxido sódico; MeOH = metanol; CDCh = cloroformo deuterado; HCl = ácido clorhídrico; MeCN = acetonitrilo; Cs2CO3 = carbonato de cesio; DMF = N,N-dimetilformamida; CD3OD = metanol deuterado; DMSO-d6 = dimetilsulfóxido deuterado; DMSO = dimetilsulfóxido; TFA = ácido trifluoroacético; AcOH = ácido acético; HBr = ácido bromhídrico; HCOOH = ácido fórmico; K2CO3 = carbonato potásico; DBU = 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; NaHCO3 = hidrogenocarbonato sódico; KCN = cianuro potásico; TEA = Et3N = trietilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; NH2OH.HCl = cloruro de hidroxilamonio; DIEA = N,N- diisopropiletilamina; LiOH = hidróxido de litio; NH4HCO3 = hidrogenocarbonato de amonio; NH4OH = hidróxido amónico; K3PO4 = fosfato potásico tribásico; NaOtBu = t-butóxido sódico; CuBr2 = bromuro de cobre (II); CuCl2= cloruro de cobre (II); CuCN(LiCl)2 = complejo de cianuro de cobre(I)-di(cloruro de litio); EDC.HCl = hidrocloruro de 1- Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; HOBT = 1-hidroxibenzotriazol; PyBop = hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-iloxi)tripirrolidinfosfonio; LiCl = cloruro de litio; NaI = yoduro sódico; NaBr = bromuro sódico; N2 = nitrógeno; Ar = argón; MnO2 = dióxido de manganeso; HATU = hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil- uronio metanaminio; BH3-THF = solución de complejo de borano-tetrahidrofurano; POCh = oxicloruro de; Ac2O = anhídrido acético; NH2NH2.H2O = hidrazina hidrato; NaBH4 = borohidruro sódico; NaBHaCN = cianoborohidruro sódico; n-BuLi = n-butil-litio; CH3I = yoduro de metilo; CS2 = disulfuro de carbono; AIBN = azobisisobutironitrilo; KF = fluoruro potásico; Bu3SnH = hidruro de tributilestaño; RuPhos = 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo; XPhos = 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo; y Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); Pd(Ph3)4 = tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); NCS = N-clorosuccinimida; DEAD = azodicarboxilato de dietilo; OSO4 = tetraóxido de osmio; DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio; t-BuOH = terc-butanol; Py = piridina; NaOMe = metóxido sódico; prep-HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa.
Métodos generales para preparar compuestos
Los siguientes esquemas se pueden usar para la práctica de la presente invención. Se pueden incorporar grupos estructurales adicionales, que incluyen pero no se limitan a los definidos en otra parte en la memoria descriptiva y no mostrados en los compuestos descritos en los esquemas, para dar diferentes compuestos descritos en la presente 5 memoria o compuestos intermedios que, después de manipulación adicional usando técnicas conocidas en la técnica, se pueden convertir en compuestos de la presente invención. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los anillos A, B, D y E en las estructuras descritas en los esquemas se pueden sustituir por diferentes grupos como se define en la presente memoria.
imagen31
10 Una ruta de preparación de los compuestos de la presente invención se representa en el esquema 1. El 2-cloro-2- oxoacetato de etilo se puede condensar con una hidroxiamidina, y ciclar en piridina a reflujo para formar un 1,2,4- oxadiazol. El éster resultante se puede tratar con hidrazina hidrato en etanol a reflujo para dar la correspondiente hidrazida. Esta a su vez se puede condensar con una amidina sustituida en disolvente a reflujo tal como THF para dar un compuesto intermedio, que después de cambio de disolvente a etano-1,2-diol y calentamiento a reflujo de la 15 reacción durante varias horas, se puede preparar el 1,2,4-triazol deseado. Alternativamente, la hidrazida se puede mezclar con la sal de hidrocloruro de amidina en presencia de una base tal como hidróxido sódico en un disolvente tal como xileno y agitar la mezcla a 170°C durante 36 h para dar el 1,2,4-triazol directamente. La alquilación del triazol con un haluro de bencilo adecuadamente sustituido o haluro de heterociclo-metilo, o sintón equivalente da una mezcla de regioisómeros. Esta transformación se puede lograr usando reactivos tales como Cs2CÜ3 o K2CO3 en 20 un disolvente polar tal como DMF o DMSO, o K2CO3 en presencia de Nal en THF. Estas transformaciones se pueden llevar a cabo a t.a., aunque con algunos sustratos puede ser necesario usar temperaturas elevadas y/o irradiación de microondas para dirigir la reacción para que se complete. El regioisómero se puede separar en esta etapa, o más tarde en la secuencia sintética por métodos cromatográficos tales como cromatografía en columna o HPLC para dar los compuestos de esta invención.
25 De una forma relacionada, se pueden trasformar otros ácidos carboxílicos heterocíclicos en la correspondiente te hidrazida, por ejemplo, como se representa en el esquema 2, por acoplamiento con Boc-hidrazida, usando un reactivo de acoplamiento tal como HATU en presencia de una base libre K2CO3 en un disolvente como DCM. Después, el grupo Boc se puede retirar usando ácido tal como TFA en un disolvente tal como DCM. Las hidrazidas
resultantes se pueden acoplar como se ha descrito antes con una amidina sustituida para dar el correspondiente 1,2,4-triazol, y alquilar como se describe en el esquema 1 anterior para dar el compuesto deseado de esta invención. Estos compuestos se pueden manipular adicionalmente de forma sintética como se describe en lo sucesivo.
ESQUEMA 2:
imagen32
Los compuestos de la invención que llevan 2-halogenopiridinas, tales como 2-cloropiridina, o heterociclos que llevan sustituyentes halógeno de reactividad similar, por ejemplo, 2-cloropirimidinas o 2-clorotiazoles, se pueden desplazar con una variedad de nucleófilos, tales como aminas primarias y secundarias [Esquema 3]. Por ejemplo, calentando un exceso de amina a 120°C durante la noche, usando un disolvente tal como DMSO si es necesario.
imagen33
Alternativamente, estos haluros heterocíclicos o haluros aromáticos se pueden acoplar de forma cruzada con aminas usando catálisis de paladio, usando métodos conocidos para los expertos en la técnica [Esquema 4]. Por ejemplo, los bromuros aromáticos se pueden acoplar usando un sistema de catalizador que comprende diciclohexil(2',6'- diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-yl)fosfina y cloro-(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- 15 bifenil)]paladio(II) en presencia de una base tal como NaOtBu en THF a 65°C durante 2 h. Alternativamente, se puede usar un sistema catalítico que comprende X-Phos, Pd2(dba)3 y N',N'-dimetiletano-1,2-diamina en presencia de una base tal como Cs2CO3 para la transformación en un disolvente tal como dioxano. La reacción se lleva a cabo por irradiación de microondas a 120°C durante 1 h. Además, esta transformación se puede llevar a cabo usando un sistema catalítico que comprende X-Phos y Pd2(dba)3 en presencia de una base tal como Cs2CO3 en un disolvente 20 tal como tolueno, calentando a 140°C durante 18 h.
imagen34
Además, estos estos haluros heterocíclicos o haluros aromáticos se pueden acoplar de forma cruzada con estannanos o boronatos usando catalizadores de paladio, aplicando métodos conocidos para los expertos en la técnica [Esquema 5]. Por ejemplo, se pueden acoplar bromuros aromáticos con alquenil-estannanos usando un 5 sistema de catalizador que comprende tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en presencia de una base tal como K2CO3 en un disolvente tal como dioxano, llevando a cabo la reacción térmicamente a 110°C durante 12 h.
imagen35
Los compuestos de la presente invención se pueden manipular más usando transformaciones sintéticas conocidas por los expertos en la técnica para dar compuestos alternativos cubiertos también dentro del alcance de esta 10 invención. Por ejemplo, como se representa en el esquema 6, los compuestos que llevan una amina protegida se pueden desproteger usando transformaciones sintéticas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, un grupo protector Cbz se puede retirar usando HBr en AcOH/hhO a temperaturas de aproximadamente 40°C. La amina primaria o secundaria resultante puede sufrir una reacción de aminación reductora para dar aminas sustituidas superiores, por ejemplo, haciendo reaccionar la amina con un aldehido en presencia de un agente de 15 reducción tal como NaBH3(CN) en un disolvente alcohólico.
imagen36
Alternativamente, los compuestos de la presente invención que contiene una amina primaria o secundaria se pueden manipular más por reacción con un ácido carboxílico en presencia de agentes de acoplamiento como EDCI o HATU, un cloruro de ácido carboxílico, un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina en un 20 disolvente adecuado, por ejemplo, DCM, como se representa en el esquema 7.
imagen37
Otra ruta de preparación de compuestos de la presente invención se representa en el esquema 8. Partiendo de compuestos de la invención que llevan un éster carboxílico, este se puede transformar fácilmente en amidas. Por ejemplo, una mezcla del éster se puede hacer reaccionar con la amina deseada en presencia de 1,2,4-triazol y DBU, 5 y calentar a 70-100°C durante la noche.
ESQUEMA 8:
imagen38
Los compuestos de la invención que llevan un resto fenol se pueden manipular más por reacción con una variedad de reactivos alquilantes tales como haluros de alquilo, bencilo o alilo, en presencia de una base tal como K2CO3 o 10 CsCO3 en un disolvente adecuado como DMF, calentando ocasionalmente la reacción si es necesario [Esquema
9a]. Además, si dichas transformaciones se llevan a cabo con compuestos de la invención que llevan 2- hidroxipiridinas, se pueden obtener los productos de N-alquilación así como los productos de O-alquilación. Una forma adicional de funcionalizar los compuestos de esta invención que llevan un resto fenol se describe en el esquema 9b, y consiste en hacer reaccionar un alcohol adecuado en presencia de un reactivo azodicarboxilato, 15 como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y una fosfina, por ejemplo Pt^P, de acuerdo con la metodología descrita por Mistunobu et al. (Synthesis 1981, 1-28) o cualquier modificación conocida para los expertos en la técnica.
imagen39
Una ruta adicional para preparar los compuestos de esta invención se describe en el esquema 10. Los compuestos que llevan un grupo alquenilo se pueden manipular más mediante transformaciones oxidantes. Por ejemplo, pueden sufrir hidroxilación aplicando métodos conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen el uso de una cantidad catalítica de OsO4 en presencia de óxido de N-metilmorfolina en un disolvente adecuado tal como terc-butanol.
5 Alternativamente, el doble enlace se puede convertir en el correspondiente epóxido mediante un reactivo oxidante adecuado, por ejemplo, ácido 3-cloro-benzoperoxi, y la especie epóxido a su vez se puede funcionalizar más por reacción con un reactivo nucleófilo adecuado tal como una amina [Esquema 10].
imagen40
Además, los compuestos descritos en esta invención que llevan un grupo anilina no sustituido se pueden manipular 10 más por métodos conocidos para los expertos en la técnica y convertir en compuestos que llevan un resto sulfonamida, como se representa en el esquema 11. Por ejemplo, el tratamiento de anilinas no sustituidas con nitrito sódico en presencia de reactivos de acidificación adecuados, tales como ácido acético y ácido clorhídrico, seguido de tratamiento con dióxido de azufre en presencia de una sal inorgánica adecuada, tal como CuCU, da como resultado la formación del correspondiente cloruro de sulfonilo. Este último se podría desarrollar más en una 15 sulfonamida por reacción con una amina en presencia de una base tal como piridina, en un disolvente adecuado, por ejemplo, DCM.
imagen41
Otra ruta para preparar compuestos de la presente invención se representa en el esquema 12, en donde los 1,3,4- oxadiazoles se pueden preparar usando procedimientos sintéticos conocidos para los expertos en la técnica.
20 Partiendo de un éster de ácido triazol-carboxílico, este se puede alquilar para dar el bencil-triazol sustituido deseado o heterometiltriazol. Esta secuencia sintética puede dar regioisómeros que se pueden separar en diferentes puntos a lo largo de secuencias sintéticas usando técnicas cromatográficas. A su vez, el producto de éster resultante se hace reaccionar con hidrazina hidrato en un disolvente alcohólico para dar la correspondiente hidrazida. Esta se puede acoplar con un ácido benzoico o heterocíclico adecuadamente sustituido usando reactivos tales como oxicloruro de
25 fósforo a temperaturas elevadas para sintetizar los 1,3,4-oxadiazoles deseados de esta invención. Como se ha descrito antes, estos se pueden transformar en otros compuestos descritos en esta invención usando protocolos descritos antes y más adelante.
5
10
15
20
25
imagen42
Otra ruta para preparar compuestos de la presente invención se representa en el esquema 13 para dirigirse a oxadiazoles isómeros. Los ésteres de triazol sustituidos se convierten en las correspondientes amidas primarias, por ejemplo, usando disolución de amoniaco en metanol a temperatura elevada. Estas amidas se alquilan con haluros y tosilatos de alquilo funcionalizados adecuados, por ejemplo usando una base tal como CsCO3 o K2CO3 en un disolvente tal como DMF o THF para dar triazoles N-sustituidos isómeros que se pueden separar usando técnicas cromatográficas tales como cromatografía en columna en sílice. Después, la amida primaria se puede deshidratar al correspondiente nitrilo, por ejemplo, usando anhídrido trifluoroacético y trietilamina en un disolvente tal como DCM u otros métodos conocidos para los expertos en la técnica. La funcionalización en la periferia de la molécula se puede llevar a cabo entonces si se requiere, usando métodos descritos antes y más adelante. Después el nitrilo se puede transformar en la hidroxiamidina por tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base amina terciaria, en un disolvente alcohol a temperatura elevada. El acoplamiento con ácidos carboxílicos, usando reactivos de acoplamiento tales como carbonil-diimidazol en un disolvente tal como DCM, conduce a un precursor de la ciclación que se puede deshidratar a los compuestos de esta invención a temperatura elevada, tal como calentamiento a 135°C, en un disolvente como DMF.
imagen43
Los compuestos descritos en esta invención que contiene un anillo de tiazol los pueden preparar los expertos en la técnica de acuerdo con una ruta sintética como la descrita en el esquema 14. Una alfa-bromo-acetofenona adecuada se puede convertir en un tiazol-2-carboxilato por reacción con un amino-2-tioxoacetato a reflujo en un disolvente tal como EtOH. El tiazol-2-carboxilato después se puede desarrollar en la correspondiente hidrazida por agitación en un disolvente adecuado, tal como MeOH, en presencia de hidrazina hidrato. La reacción con una amidina adecuada seguido de ciclación térmica, por ejemplo, en un disolvente de alto punto de ebullición tal como etilenglicol, se puede usar para acceder a un compuesto intermedio tricíclico que contiene tiazol. Este último a su vez se puede alquilar como se ha descrito previamente en el esquema 1, y el sustituyente A se podría manipular más como se describe en los esquemas 3 a 11.
imagen44
Adicionalmente, los compuestos descritos en esta invención que contienen un anillo de oxazol los pueden preparar los expertos en la técnica de acuerdo con una ruta sintética como la descrita en el esquema 15. Una alfa-amino- acetofenona adecuada se puede acilar con un 2-cloro-2-oxo-acetato en presencia de una base tal como trietilamina 5 en un disolvente tal como incluyendo DCM, NMP, MeCN. El producto de alfa-cetoamida resultante se puede ciclar después al correspondiente oxazol-2-carboxilato calentando en presencia de un agente de condensación tal como POCl3, y el producto resultante a su vez se puede convertir en la carbohidrazida agitando en un disolvente tal como MeOH o EtOH en presencia de hidrazina hidrato. De forma análoga a la ruta sintética previamente descrita en el esquema 14, la reacción con una amidina adecuada seguido de condensación en un disolvente tal como etilenglicol 10 o THF da el compuesto intermedio tricíclico que contiene oxazol deseado. Este último a su vez se puede alquilar como se ha descrito previamente en el esquema 1, y el sustituyente A se podría manipular más como se describe en los esquemas 3 a 11.
imagen45
Los compuestos descritos en la presente invención que contienen un anillo de isoxazol se pueden preparar de una 15 forma regioespecífica por rutas sintéticas tales como las descritas en el esquema 16. En un caso (esquema 16a) un benzaldehído adecuado se puede convertir en la correspondiente cloro-oxima por condensación con hidroxilamina en un disolvente tal como MeOH a temperatura elevada, seguido de tratamiento con un agente de cloración adecuado, por ejemplo, N-clorosuccinimida, en un disolvente tal como DMF. La cicloadición térmica con un propiolato de metilo en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, en un disolvente tal como tolueno 20 da el isoxazol-5-carboxilato intermedio. Manipulaciones del grupo funcional similares a las descritas en los
esquemas 14 y 15 se pueden usar para desarrollar los últimos compuestos intermedios en los derivados de isoxazol completamente funcionalizados descritos en la presente memoria, y el sustituyente A se podría manipular más como se describe en los esquemas 3 a 11. De una forma similar los isoxazol-3-carboxilatos intermedios se pueden preparar por condensación de una acetofenona adecuada con un oxalato en presencia de una base fuerte, tal como 5 NaOMe en MeOH, seguido de ciclación del diceto-éster derivado en presencia de hidroxilamina [Esquema 16b]. Después se pueden usar las manipulaciones del grupo funcional previamente descritas en los esquemas 14 y 15 para acceder a los isoxazoles isoméricos completamente funcionalizados intermedios, el sustituyente A se podría manipular más como se describe en los esquemas 3 a 11.
imagen46
10 La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que se pueden hacer por métodos conocidos en la técnica y/o como se muestra más adelante. Además, estos compuestos pueden estar disponibles en el comercio.
Compuesto intermedio A
3-(4-(Trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo
imagen47
Etapa 1
imagen48
A una disolución de (£)-N'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencimidamida (3,0 g, 13,6 mmol) y piridina (1,6 g, 20,4 mmol) en CHCl3 (20 ml), se añadió lentamente 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (2,2 g, 16,4 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 5 temperatura de reflujo durante 3 h, y después se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 10:1) para dar el 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco (4,5 g, 82%). MS (ES+) Ci2H9F3N2O4 requiere: 302, encontrado: 303[M+H]+.
Compuesto intermedio B
10 5-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen49
Etapa 1
imagen50
3-(4-(Trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carbohidrazida:
15 A la disolución de 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (13,6 g, 45,0 mmol) en EtOH (200 ml), se añadió NH2NH2.H2O (80%, 14 ml, 225 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. El compuesto deseado precipitó de la mezcla de reacción, se filtró y se lavó con EtOH (50 ml) para dar la 3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol -5-carbohidrazida en forma de un sólido amarillo claro (9,7 g, 75%). MS (ES+) C10H7F3N4O3 requiere: 288, encontrado: 289 [M+H]+.
20 Etapa 2
imagen51
5-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: A una disolución de 3-(4-
(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carbohidrazida (9,7 g, 33,7 mmol) e hidrocloruro de acetimidamida (4,8 g,
50,5 mmol) en THF seco (300 ml), se añadió NaOH (2,0 g, 50,5 mmol) a t.a. La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La disolución se enfrió, se concentró y se añadió etano-1,2-diol (100 ml). La mezcla resultante se calentó a 180°C durante 3 h, se enfrió a t.a., se diluyó con H2O (800 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (300 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre 5 Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el producto sólido bruto, que se trató con EtOAc
(150 ml). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 15 min, y después se filtró para dar 4,8 g del compuesto puro deseado. El filtrado restante se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para dar 1,4 g de otro lote de 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol en forma de un sólido blanco, en total 6,2 g, rendimiento de 59%. MS (Es+) Ci2H8F3N5O2 requiere: 311, 10 encontrado: 312 [M+H]+.
La invención se ilustra más mediante los siguientes ejemplos, que se pueden hacer por métodos conocidos en la técnica y/o mostrados más adelante. Además, estos compuestos pueden estar disponibles en el mercado.
Ejemplo 1
Trifluoroacetato de 4-(4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2- 15 il)piperazin-1-io
imagen52
Etapa 1
imagen53
5-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: A una disolución de N'-hidroxi-4- 20 (trifluorometoxi)bencimidamida (1,3 g, 5,1 mmol) y ácido 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (650 mg, 5,1 mmol) en DMF (15 ml), se añadieron EDC.HCl (980 mg, 5,1 mmol) y HOBT (690 mg, 5,1 mmol) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, y después se calentó a 140°C durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió, se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por 25 cromatografía en fase inversa Combiflash (MeCN /H2O que contiene ácido trifluoroacético al 0,01%, al 50% ~ 60%) para dar el 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido blanco (590 mg, 37%). MS (ES+) Ci2H8F3N5O2 requiere: 311, encontrado: 312[M+H]+.
Etapa 2
imagen54
30 4-(4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperazina-1-
carboxilato de bencilo: A una disolución de 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-l,2,4-oxadiazol (311 mg, 1,0 mmol) y 4-(4-(clorometil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de bencilo (690 mg, 2,0 mmol) en DMF (15
39
5
10
15
20
25
30
ml), se añadió Cs2CO3 (820 mg, 2,5 mmol) a t.a. La mezcla se agitó at t.a. durante la noche, después se diluyó con H2O (50 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:2) para dar el 4-(4-((5-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de bencilo (350 mg, 56%) en forma de un aceite amarillo y el 4-(4-((3-metil-5-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de bencilo en forma de un sólido blanco (50 mg, 8%). MS (ES+) C30H27F3N8O4 requiere: 620, encontrado: 621[M+H]+.
Etapa 3
imagen55
Trifluoroacetato de 4-(4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2- il)piperazin-1-io:
A una disolución de 4-(4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-
2-il)piperazina-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,30 mmol) en AcOH (1 ml), se añadió HBr (2 ml, al 48% en H2O) a t.a. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h, y después se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = TFA/H2O al 0,01%, B = MeCN; Gradiente: B = 60% - 95% en 18 min; Columna: XBridge C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar el 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(4-((5-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperazin-1-io en forma de un sólido blanco (130 mg, 84%). MS (ES+) C22H21F3N8O2 requiere: 486, encontrado: 487 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 8,98 (s, 2H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,57 (d, J =
5,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,73 - 3,71 (m, 4H), 3,22 - 3,19 (m, 4H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 2
5-(5-Metil-1-((2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen56
Etapa 1
imagen57
5-(5-Metil-1-((2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: La mezcla de trifluoroacetato de 4-(4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)piridin-2-il)piperazin-1-io (100 mg, 0,2 mmol), formaldehído (0,5 ml, 6,0 mmol, al 38% en H2O) y paraformaldehído (100 mg, 3,3 mmol) en EtOH (1 ml) se agitó a t.a., y después se trató con NaBH3CN (63 mg, 1,0 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h, y después se concentró a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por pre-HPLC (Fase móvil: A = nH4HCO3/H2O 10 mM, B = MeCN; Gradiente: B = 60%-95% en 18 min; Columna: XBridge C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar el 5-(5-metil-1-((2-(4-metilpiperazin- 1 -il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido blanco (45
10
15
20
mg, 45%). MS (ES+) C23H23F3N8O2 requiere: 500, encontrado: 501 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,50-3,48 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,41 - 2,32 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 3
imagen58
2-(5-Fenilfurano-2-carbonil)hidrazinacarboxilato de terc-butilo: A una suspensión agitada de ácido 5-fenilfurano-2- carboxílico (200 mg, 1,06 mmol), hidrazinacarboxilato de terc-butilo (140 mg, 1,06 mmol) y K2CO3 (440 mg, 3,19 mmol) en DCM (20 ml), se añadió HATU (404 mg, 1,06 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h, después se filtró para dar el 2-(5-fenilfurano-2-carbonil)hidrazinacarboxilato de terc-butilo bruto en forma de un sólido blanco (300 mg, 93%), que se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. MS (ES+) Ci6Hi8N2O4 requiere: 302, encontrado: 247 [M+H-56]+.
imagen59
5-Fenilfurano-2-carbohidrazida: A una disolución de 2-(5-fenilfurano-2-carbonil)hidrazinacarboxilato de terc-butilo (300 mg, 1 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (4,85 g, 50 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, después se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc:éter de petróleo:TEA = 50:50:1) para dar la 5-fenilfurano-2-carbohidrazida en forma de un sólido amarillo claro (150 mg, 74%). MS (ES+) ChHi0N2O2 requiere: 202, encontrado: 203 [M+H]+.
Etapa 3
imagen60
5-Metil-3-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol: A una suspensión de 5-fenilfurano-2-carbohidrazida (100 mg, 0,5 mmol) e hidrocloruro de acetamidina (141 mg, 1,49 mmol) en THF (20 ml), se añadió NaOH (59 mg, 1,49 mmol). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche, se enfrió, después se trató con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en
columna de gel de sílice (EtOAc:éter de petróleo = 1:1) para dar el 5-metil-3-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol en forma de un sólido blanco (15 mg, 13%). Ms (ES+) Ci3HhN3O requiere: 225, encontrado: 226 [M+H]+.
Etapa 4
imagen61
5 2-Cloro-4-((5-metil-3-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-tnazol-1-il)metil)pindina y 2-cloro-4-((3-metil-5-(5-fenilfurano-2-il)- 1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridina: A una disolución de 5-metil-3-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol (15 mg, 0,07 mmol) y 2-cloro-4-(clorometil)piridina (13 mg, 0,08 mmol) en DMF (5 ml), se añadió Cs2CO3 (33 mg, 0,1 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, después se trató con H2O (30 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), se secaron sobre Na2sO4, se 10 filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc:éter de petróleo = 100:20) para dar la mezcla de 2-cloro-4-((5-metil-3-(5-fenilfurano-
2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridina y 2-cloro-4-((3-metil-5-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridina en forma de un sólido amarillo (10 mg, 42%). MS (ES+) C19H15CW4O requiere: 350, encontrado: 351 [M+H]+.
Etapa 5
15
imagen62
1- Metil-4-(4-((5-metil-3-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperazina: Una mezcla de 2-cloro-4- ((5-metil-3-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridina y 2-cloro-4-((3-metil-5-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4- triazol-1 -il)metil)piridina (100 mg, 0,3 mmol) se trató con 1-metilpiperazina (280 mg, 3 mmol) en DIEA (10 ml), y se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió, se concentró, se trató con H2O (30 ml) y se
20 extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), se secaron sobre Na2sO4, se filtraron, y se concentraron para dar el producto bruto, que se purificó por prep- HPLC (Fase móvil: A = NH4OH/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 60%-95% en 18 min; Columna: XBridge (C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar la 1-metil-4-(4-((5-metil-3-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-
2- il)piperazina en forma de un sólido amarillo (66 mg, 53%) y 1 -metil-4-(4-((3-metil-5-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4- 25 triazol-1 -il)metil)piridin-2-il)piperazina en forma de un sólido amarillo (42 mg, 34%).
Para la 1-metil-4-(4-((5-metil-3-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperazina: MS (ES+) C24H26N6O requiere: 414, encontrado: 415 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,72
(m, 2H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,44 - 6,26 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,48 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Para la 1-metil-4-(4-((3-metil-5-(5-fenilfurano-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperazina: MS (ES+) C24H26N6O requiere: 414, encontrado: 415 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5 8,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 5 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (dd, J= 14,4, 6,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H),
6,51 - 6,40 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,46 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,43 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 4
Trifluoroacetato de 3-(1-bencil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)piridin-1-io
imagen63
10 Etapa 1
imagen64
N'-bencil-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carbohidrazida: A una suspensión de 3-(4-
(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etilo (Compuesto intermedio A) (1,0 g, 3,3 mmol) y K2CO3 (1,1 g, 13 mmol) en THF (17 ml) se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (780 mg, 5,0 mmol). La mezcla se calentó a 15 70°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a t.a., se filtró (Celite), y se concentró a presión reducida. El aceite bruto se
purificó por Biotage (EtOAc/Hexano 5% - 60% de EtOAc) para proporcionar un sólido blanco (500 mg, 40%): MS (ES+) C17H13F3N4O3 requiere: 378, encontrado: 379 [M+H]+.
Etapa 2
imagen65
20 Trifluoroacetato de 3-(1-bencil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)piridin-1-io: Una mezcla de N'-bencil-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-carbohidrazida (40 mg, 0,11 mmol) e hidrocloruro de nicotinimidamida (33 mg, 0,21 mmol) en disolución de NaOH 2 N en etanol (1,1 ml, 0,21 mmol) se calentó a 65°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. La mezcla bruta se recogió en NMP (0,5 ml) y se calentó a 140°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se repartió entre H2O (0,5 ml) y EtOAc (0,5 25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 0,5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 0,5 ml) y salmuera (0,5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar la sal de TFA en forma de un sólido blanco (1,8 mg, 3%): RMN ^H (600 MHz, CDCh) 5 ppm 8,93 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,52 (app. dd, J = 7,5 Hz, 5,5 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 5H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H); MS (ES+) 30 C23Hi5F3N6O2 requiere: 464, encontrado: 465 [M+H]+.
Ejemplo 5
2-(4,4-Dimetilpiperidin-1-il)-4-((5-metil-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-1-io
trifluoroacetato
5
10
15
20
25
imagen66
Etapa 1
imagen67
2-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol: A una disolución de 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-carbohidrazida (40o mg, 1,96 mmol) e hidrocloruro de acetamidina (573 mg, 6,07 mmol) en xileno (20 ml) se añadió NaOH (243 mg,
6,07 mmol). La mezcla se agitó a 170°C durante 36 h, y después la reacción se enfrió a t.a., se lavó con H2O (20 ml), se extrajo con CHCl3:/-PrOH 4:1 (5 x 50 ml), se secó con MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage (MeOH:DCM de 2% a 20% de MeOH) para dar el 2-(5-metil-1H-
1,2,4-triazol-3-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (100 mg, 22%) en forma de un polvo blanco. mS(ES+) C11H9N5O requiere: 227 encontrado: 228 [M+H]+.
Etapa 2
imagen68
2- (1-((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol: A una disolución de 2-(5-metil-1H-
1,2,4-triazol-3-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (1,00mg, 0,44 mmol) en DMf (3 ml) se añadieron Cs2CO3 (430 mg, 1,32 mmol), Nal (78 mg, 0,52 mmol) y 2-cloro-4-(clorometil)piridina (78 mg, 0,48 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche a t.a. y después se diluyó con H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), CHCl3:/-PrOH 4:1 (5 x 10 ml), se secó con MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage (EtOAc:Hexano de 12% a 100% de EtOAc) para dar el 2-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-
3- il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (88 mg, 57%) en forma de un polvo blanquecino. MS(ES+) Ci7Hi3ClN6O requiere: 352 encontrado: 353 [M+H]+.
Etapa 3
imagen69
Trifluoroacetato de 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-4-((5-metil-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)piridin-1-io: Una mezcla de 2-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (25 mg, 0,07 mmol), hidrocloruro de 4,4-dimetil-piperidina (104 mg, 0,7 mmol) y DIEA (122 pl, 0,7 mmol) en DMSO (0,5 ml) se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por pre-HPLC (Fase móvil: A = H2O, B = MeCN que contiene TFA al 0,1%; Gradiente: B = 20%-50% en 12 min; Columna: Waters C18) para dar el trifluoroacetato de 2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)-4-((5-metil-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-
il)metil)piridin-1-io (10,3 mg, 27%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) C24H27N7O requiere: 429, encontrado: 430 [M+H]+; RMN ^H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,33(s, 1H), 6,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,58 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,06 (s, 6H).
5 Ejemplo 6
Trifluoroacetato de 1-metil-4-(3-((5-metil-3-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)fenil)piperazin-1-io trifluoroacetato
Etapa 1
10
imagen70
imagen71
1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo: A una disolución de 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxilato de etilo (1,0 g, 6,44 mmol) y 1-bromo-3-(bromometil)benceno (1,77 g, 7,08 mmol) en THF (32 ml), se añadió K2CO3 (1,78 g, 12,88 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h, y después la reacción se filtró a vacío. El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice 15 preempaquetada Biotage (EtOAc:Hexano de 12% a 100% de EtOAc) para dar el 1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4- triazol-3-carboxilato de etilo (1,25 g, 60%) en forma de un aceite viscoso. MS(ES+) Ci3Hi4BrN3O2 requiere: 323, 325 encontrado: 324, 326 [M+H]+(1:1).
Etapa 2
imagen72
20 1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbohidrazida: A una disolución de 1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4- triazol-3-carboxilato de etilo (1,28 g, 3,92 mmol) en MeOH (19 ml) se añadieron nH2NH2.H2O (784 pl, 7,84 mmol) y TEA (2,47 ml, 17,6 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche a t.a. Después se separó el disolvente a presión reducida y el material bruto se centrifugó del tolueno (3 x) para dar un sólido blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. MS(ES+) C11H12BrN5O requiere: 309, 311 encontrado: 25 310, 312 [M+H]+(1:1).
Etapa 3
imagen73
2-(1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol: A una disolución de 1- (3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbohidrazida (682 mg, 2,19 mmol), disuelta en POCl3 (6 ml), se añadió 30 ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (453 mg, 2,19 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 2,5 h. El disolvente se separó a presión reducida y el material bruto se recogió en EtOAc. Después la capa orgánica se lavó con NaHCO3 (3 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se
5
10
15
20
25
30
purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage (MeOH:DCM de 2% a 40% de MeOH) para dar el
2-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol (443 mg, 42%). MS(ES+) C19H13BrF3N5O2 requiere: 479, 481 encontrado: 480, 482 [M+H]+(1:1).
Etapa 4
imagen74
Trifluoroacetato de 1-metil-4-(3-((5-metil-3-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)fenil)piperazin-1-io: Una mezcla de 2-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi) fenil)-1,3,4-oxadiazol (84 mg, 0,176 mmol), 1-metilpiperazina (28 pl, 0,26 mmol), NaOfBu (36,4 mg, 0,38 mmol), diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (8,2 mg, 0,0176 mmol) y cloro-(2-diciclohexilfosfino-2',6'- diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (13,6 mg, 0,0176 mmol) en THF (1 ml) se desgasificó (congelación-descongelación, en atmósfera de N2). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2 h, y después el disolvente se separó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se disolvió en DMSO y se purificó por pre- HPLC (Fase móvil: A = H2O, B = MeCN que contenía TFA al 0,1%; Gradiente: B = 20%-50% en 12 min; Columna: Waters C18), para dar el trifluoroacetato de 1-metil-4-(3-((5-metil-3-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 1H-1,2,4-triazol-1-il)metil) fenil)piperazin-1-io (1 mg, 1,1%) en forma de un sólido blanco. mS (ES+) C24H24F3N7O2 requiere: 499, encontrado: 500 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,60
3,52 (m, 2H), 3,35-3,33 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 7
1-Metil-4-(4-((5-metil-3-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-1-io-2- il)piperazin-1-io trifluoroacetato
imagen75
Etapa 1
imagen76
1-((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilatode etilo: A una disolución de 5-metil-1H-1,2,4-triazol-
3-carboxilato de etilo (50 mg, 0,28 mmol) y 2-cloro-4-(clorometil)piridina (50 mg, 0,31 mmol) en DMF (2 ml), se añadió K2CO3 (116 mg, 0,84 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, y después se diluyó con H2O (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), CHCl3:/PrOH 4:1 (3 x 20 ml), se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage (EtOAc:Hexano de 12% a 100% de EtOAc) para dar el 1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (29 mg, 40%) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) Ci2Hi3ClN4O2 requiere: 280 encontrado: 281[M+H]+.
Etapa 2
imagen77
5
10
15
20
25
30
1-((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbohidrazida: A una disolución de 1-((2-cloropiridin-4-il)metil)- 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (218 mg, 0,81 mmol) en MeOH (4,5 ml) se añadió NH2Nh2.H2O (122 pl, 1,22 mmol) y TEA (511 pl, 3,6 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche a t.a. Después el disolvente se separó a presión reducida y el material bruto se centrifugó del tolueno (3 x) para dar la 1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5- metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbohidrazida en forma de un sólido blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. MS(ES+) C10HnClN6O requiere: 266 encontrado: 267[M+H]+.
Etapa 3
imagen78
2-(1 -((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol: A una
disolución de 1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbohidrazida (140 mg, 0,53 mmol) disuelta en POCl3 (2,5 ml) se añadió ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (109 mg, 0,53 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 2,5 h. El disolvente se separó a presión reducida y el material bruto se recogió en EtOAc. Después la capa orgánica se lavó con NaHCO3 (3 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage (MeOH:DCM de 0% a 20% de MeOH) para dar el 2-(1 -((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4- oxadiazol (45 mg, 19%) en forma de un sólido marrón claro. MS(ES+) C18H12CF3N6O2 requiere: 436 encontrado: 437[M+H]+.
Etapa 4
imagen79
1- Metil-4-(4-((5-metil-3-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-1-io-2- il)piperazin-1-io trifluoroacetato: Una mezcla de 2-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol (20 mg, 0,046 mmol) y 1-metilpiperazina (76 pl, 0,687 mmol) en DMSO (0,5 ml) se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se purificó por pre-HPLC (Fase móvil: A = H2O, B = MeCN que contenía TFA al 0,1%; Gradiente: B = 10%-40% en 12 min; Columna: Waters C18), para dar el 2,2,2- trifluoroacetato de 1-metil-4-(4-((5-metil-3-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)piridin-1-io-2-il)piperazin-1-io (3 mg, 13%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) C23H23F3N8O2 requiere: 500, encontrado: 501 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,65 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,51-4,43 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 8
2- (4-(terc-Butil)fenil)-5-(5-metil-1 -(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol
Etapa 1
imagen80
imagen81
1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo: A una disolución de 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxilato de etilo (1,0 g, 6,44 mmol) y 1-bromo-3-(bromometil)benceno (1,77 g, 7,08 mmol) en THF (32 ml), se añadió K2CO3 (1,78 g, 12,88 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h y después se filtró. El filtrado se 5 concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage con un gradiente de EtOAc:Hexanos de 12% a 100% para dar el 1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-
3-carboxilato de etilo (1,25 g, 60%) en forma de un aceite viscoso. MS(Es+) Ci3Hi4BrN3O2 requiere: 323, 325 encontrado: 324, 326 [M+H]+(1:1).
Etapa 2
10
1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbohidrazida: A una disolución de 1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4- triazol-3-carboxilato de etilo (1,28 g, 3,92 mmol) en MeOH (19 ml) se añadió hidrazina hidrato (784 gl, 7,84 mmol) y NEt3 (2,47 ml, 17,6 mmol). La reacción se dejó agitar durante la noche a t.a. Después el disolvente se separó a presión reducida y el material bruto se centrifugó del tolueno (3 X) para dar un sólido blanco, que se usó 15 directamente para la siguiente etapa sin más purificación. MS(ES+) C11H12BrN5O requiere: 309, 311 encontrado: 310, 312 [M+H]+(1:1).
Etapa 3
imagen82
2-(1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(terc-butil)fenil)-1,3,4-oxadiazol: A una disolución de 1-(3- 20 bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbohidrazida (2,22 g, 7,16 mmol) disuelta en POCl3 (6 ml) se añadió ácido
4-(terc-butil)benzoico (1,27 g, 7,16 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 2,5 h. El disolvente se separó a presión reducida y el material bruto se recogió en EtOAc. Después la capa orgánica se lavó con NaHCO3 (3 x 40 ml) y salmuera (1 x 40 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage con un gradiente de EtOAc:Hexanos de 12% a 100% para dar el 25 2-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(terc-butil)fenil)-1,3,4-oxadiazol (1,05 g, 32%). MS(ES+) C22H22BrN3O requiere: 451,453 encontrado: 452, 454 [M+H]+(1:1).
Etapa 4
imagen83
imagen84
2-(4-(terc-Butil)fenil)-5-(5-metil-1 -(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol: Una mezcla de 30 2-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(terc-butil)fenil)-1,3,4-oxadiazol (100 mg, 0,22 mmol), 1- metilpiperazina (37 gl, 0,33 mmol), NaOfBu (46,7 mg, 0,48 mmol), diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2- il)fosfina (10,3 mg, 0,022 mmol) y cloro-(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paladio(II) (17,7 mg, 0,022 mmol) en THF (1 ml) se desgasificó (congelación-descongelación, en atmósfera de N2). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 2 h, y después el disolvente se separó a presión reducida. La 35 mezcla de reacción bruta se disolvió en DMSO y se purificó por pre-HPLC (Fase móvil: A = CF3CO2H/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 30%-70% en 12 min; Columna: Waters C18) para dar el 2-(4-(terc-butil)fenil)-5-(5-metil-1-(3-
(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol (4,5 mg, 4,3%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) C27H33N7O requiere: 471, encontrado: 472 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 2,0 Hz 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,27-3,20 (m, 4H), 2,67-2,58 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,40-2,37 (m, 3H), (1,36 (s, 9H).
5 Ejemplo 9
3-(4-(terc-Butil)fenil)-5-(5-metil-1-((2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol
Etapa 1
imagen85
imagen86
10 3-(4-(terc-Butil)fenil)-5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol: Se disolvieron el ácido 5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxílico (200 mg, 1,57 mmol), eDC.HCI (360 mg, 1,89 mmol) y HOBT (255 mg, 1,89 mmol) en DmF (15 ml) y la disolución se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió 4-(terc-butil)-N-hidroxibencimidamida (363 mg, 1,89 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h y después a 140°C durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., y se diluyó con H2O (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2x50 ml) y 15 salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano 12% -100% de EtOAc), para dar el 3-(4-(terc-butil)fenil)-5-(5-metil-1H-
1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido amarillo (210 mg, 47%). MS (eS+) Ci5Hi7N5O requiere: 283, encontrado 284 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 5 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
20 Etapa 2
imagen87
3-(4-(terc-Butil)fenil)-5-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol: El 3-(4-(terc-
butil)fenil)-5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol (140 mg, 0,495 mmol) se puso en DMF (10 ml) y se añadió Cs2Co3 (193 mg, 0,594 mmol). La reacción se agitó durante 5 min y se añadió 2-cloro-4-(clorometil)piridina (96 mg, 25 0,594 mmol). La reacción se agitó a 45°C durante la noche y después se repartió entre H2O (25 ml) y EtOAc (25 ml).
La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2x25 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano 0% -100% de EtOAc) para dar el 3-(4-(terc-butil)fenil)-5-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido amarillo (90 mg, 45%). mS (ES+) C21H21CIN6O requiere: 408, encontrado 409 [M+H]+; RMN 1H 30 (600 MHz, CDCI3) 5 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J
= 5,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Etapa 3
imagen88
3-(4-(terc-Butil)fenil)-5-(5-metil-1-((2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol: El 335 (4-(terc-butil)fenil)-5-(1 -((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol (90 mg, 0,221 mmol) y
1-metilpiperazina (265 mg, 2,65 mmol) se disolvieron en DMSO (3 ml) en un recipiente de reacción de tubo cerrado. La reacción se calentó a 140°C durante la noche y después se enfrió a t.a. y se repartió entre H2O (25 ml) y EtOAc (25 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2 x 25 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 60% de MeCN, que 40 contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución sat. de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar el 3-(4-(terc-butil)fenil)-5-(5-metil-1-((2-(4-metilpiperazin-1-
il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol en forma de una espuma amarilla (23 mg, 22%). MS (ES+) C26H32N8O requiere: 472, encontrado 473 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,19-8,15 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 4H), 2,69-2,46 (s ancho, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,46-2,30 (m, 4H), 1,37 (s, 9H).
5 Ejemplo 10
4-(4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)piridin-2-il)morfolina
Etapa 1
O-N
imagen89
10 5-(1-((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: El 5-(5-metil- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (500 mg, 1,61 mmol) se puso en DMF (20 ml) y se añadió Cs2CO3 (627 mg, 1,93 mmol). La reacción se agitó durante 5 min y se añadió 2-cloro-4-(clorometil)piridina (312 mg, 1,93 mmol). La reacción se agitó a 45°C durante la noche y después se repartió entre H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2x50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y 15 se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano 10% - 100% de EtOAc) para dar el 5-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-
1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido amarillo (420 mg, 60%). MS (ES+) C18H12CF3N6O2 requiere: 436, encontrado 437 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCls) 5 8,42 (d,J = 5,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,58 (s, 3H).
20 Etapa 2
imagen90
4-(4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)piridin-2-il)morfolina: Se
disolvieron 5-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (50 mg, 0,115 mmol) y morfolina (100 mg, 1,15 mmol) en DMSO (0,5 ml) en un recipiente de reacción de tubo cerrado. 25 La reacción se calentó a 130°C durante la noche y después se enfrió a t.a. La reacción después se filtró y se purificó por prep-HPLC (MeCN/H2O 30% - 70% de MeCN que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución sat. de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar la 4-(4- ((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)morfolina en forma de un sólido amarillo (35 mg, 63%). MS (ES+) C22H20F3N7O3 requiere: 487, encontrado 488 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, 30 CDCls) 5 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,37 (s,
1H), 5,37 (s, 2H), 3,82-3,77 (m, 4H), 3,51-3,45 (m, 4H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 11
Trifluoroacetato de N,N-dimetil-2-((3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)fenil)amino)etanaminio
imagen91
Etapa 1
imagen92
5-(1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: El 5-(5-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,321 mmol) se puso en THF (3 ml) y se añadió K2CO3 (66 mg, 0,482 mmol). La reacción se agitó durante 5 min y se añadió 1-bromo-4-(bromometil)benceno (84 5 mg, 0,338 mmol). La reacción se agitó a 50°C durante la noche y después se repartió entre H2O (15 ml) y EtOAc (15 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2x10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano 10% - 100% de EtOAc) para dar el 5-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido blanco (82 mg, 53%). MS (ES+) Ci9Hi3BrF3N5O2 requiere: 479, 481 encontrado 480 [M+H]+, 482 10 [M+2+H]+(1:1); RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, J
= 8,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
Etapa 2
imagen93
Trifluoroacetato de N,N-dimetil-2-((3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- 15 il)metil)fenil)amino)etanaminio: Se pusieron 5-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)
fenil)-1,2,4-oxadiazol (40 mg, 0,0833 mmol), Cs2Co3 (54 mg, 0,167 mmol), XPhos (16 mg, 0,0333 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,0167 mmol), y N',N'-dimetiletano-1,2-diamina en un recipiente de reacción de microondas y se añadió dioxano (1 ml), que se había desgasificado burbujeando N2 a través del mismo durante 10 min. La reacción se calentó por irradiación de microondas a 120°C durante 1 h. La purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 30%-70% de 20 MeCN que contenía TFA al 0,1%) dio el trifluoroacetato de N,N-dimetil-2-((3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)amino)etanaminio en forma de una película fina (1,5 mg, 4%). MS (ES+) C23H24F3N7O2 requiere: 487, encontrado 488 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,32-8,24 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,63-6,56 (m, 2H), 6,54-6,51 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,54 (s, 3H).
25 Ejemplo 12
3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzoato de metilo
imagen94
Etapa 1
imagen95
30 3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzoato de metilo: A una
disolución de 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (311 mg, 1,0 mmol) en DMSO (5 ml), se añadieron Cs2CO3 (652 mg, 2,0mmol) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (252 mg, 1,1 mmol) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4 * 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml) y salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, 35 se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano de 10% a 60% de EtOAc) para dar el 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzoato de metilo en forma de un sólido blanco (310 mg, 68%). MS(ES+) C21H16F3N5O4 requiere: 459, encontrado: 460 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3)<5 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,55 40 (s, 3H).
(3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona
5 Etapa 1
imagen96
(3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona: Una mezcla de 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)benzoato de metilo (46 mg, 0,1 mmol) y 1-metilpiperazina (10 mg, 0,1 mmol) se trató con 1,2,4-triazol (1,4 10 mg, 0,02 mmol) y DBU (3mg, 0,02 mmol)), y se calentó a 100°C durante la noche. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (MeOH/EtOAc de 1% a 10% de MeOH) para dar la (3-((5-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en forma de un sólido amarillo (20 mg, 38%). MS (ES+) C25H24F3N7O3 requiere: 527, encontrado: 528 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 58,28 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,32 (s, 15 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,51-2,44 (m, 2H),
2,35-2,30 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 14
20
N-(3-metoxipropil)-3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzamida
Etapa 1
imagen97
imagen98
N-(3-metoxipropil)-3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzamida: Una mezcla de 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzoato de metilo (46 mg, 0,1 mmol) y 3-metoxipropilamina (27 mg, 0,3 mmol) se trató con 1,2,4-triazol (7 mg, 0,1 mmol) y DBU 25 (15 mg, 0,1 mmol), y se calentó a 70°C durante la noche. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel
de sílice con EtOAc para dar la N-(3-metoxipropil)-3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-
1,2,4-triazol-1-il)metil)benzamida en forma de un sólido blanco (45 mg, 87%). MS (ES+) C24H23F3N6O4 requiere: 516, encontrado: 517 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,60-3,55 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 30 2,55 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 15
5-(5-Metil-1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
5
10
15
20
25
30
Etapa 1
imagen99
imagen100
5-(5-Metil-1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: A una disolución de 5-(5- metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (31 mg, 0,1 mmol) en DMSO (0,5 ml), se añadieron Cs2CO3 (65 mg, 0,2 mmol) y a-bromo-p-xileno (20 mg, 0,11 mmol) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. El producto bruto resultante se purificó por pre-HPLC (Fase móvil: A = TFA al 0,01%/H2O, B = TFA al 0,01%/MeCN; Gradiente: B = 50% - 90% en 12 min; Columna: C18) y se liofilizó para dar el 5-(5-metil-1-(4- metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido blanco (20 mg, 48%). MS (ES+) C20H16F3N5O2 requiere: 415, encontrado: 416 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 5 8,22 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 16
5-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen101
Etapa 1
imagen102
5-(1 -(Imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: A una disolución de 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (31 mg, 0,1 mmol) en DMSO (0,5 ml), se añadieron Cs2CO3 (65 mg, 0,2 mmol) y 2-(clorometil)imidazo[1,2-a]piridina (18 mg, 0,11 mmol) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante la noche. El producto bruto resultante se purificó por pre-HPLC (Fase móvil: A = TFA al 0,01%/H2O, B = TFA al 0,01%/MeCN; Gradiente: B = 10% - 50% en 20 min; Columna: C18) y después una columna de gel de sílice con (EtOAc/Hexano de 16% a 100% de EtOAc) para dar el 5-(1-(imidazo[1,2-a]piridin-2- ilmetil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido blanco (4 mg, 10%). MS (ES+) C20H14F3N7O2 requiere: 441, encontrado: 442 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 5 8,53 (d, J = 6,8Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 7,5, 8,2 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,69 (s, 3H).
Ejemplo 17
5-(1-((2-Clorotiazol-5-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen103
imagen104
5-(1-((2-Clorotiazol-5-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: A una
suspensión de 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (31 mg, 0,1 mmol) en THF (1 5 ml), se añadieron K2CO3 (28 mg, 0,2 mmol), NaI (22 mg, 0,15 mmol) y 5-(clorometil)-2-dorotiazol (25 mg, 0,15 mmol) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 días. El producto bruto resultante y se purificó mediante una columna de gel de sílice con (EtOAc/Hexano de 16% a 100% de EtOAc) para dar el 5-(1-((2-clorotiazol-5-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol en forma de un sólido blanco (24 mg, 55%). MS (ES+) C16H10F3N6ClO2S requiere: 442, 444, encontrado: 443, 445 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 10 2H), 7,60 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
Ejemplo 18
4-(5-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)tiazol-2-il)morfolina
imagen105
Etapa 1
15
20
25
imagen106
El 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (200 mg, 0,643 mmol) se puso en DMF (5 ml) y se añadió Cs2CO3 (251 mg, 0,771 mmol). La reacción se agitó durante 5 min y se añadió 2-cloro-4- (clorometil)pirimidina (126 mg, 0,771 mmol). La reacción se agitó a 45°C durante la noche y después se repartió 30 entre H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con H2O (2 x 50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano 10% - 100% de EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido naranja (193 mg, 68%). MS (ES+) C17H11CF3N7O2 requiere: 437, 439, encontrado 438, 440 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, DMSO- de) 5 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz,2H), 7,52 (d, J = 5,1 Hz,1H), 5,81 (s, 2H), 35 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 20
imagen107
4- (5-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)tiazol-2-il)morfolina: El 5-(1 - ((2-Clorotiazol-5-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (45 mg, 0,1 mmol) se mezcló con morfolina (87 mg, 1,0 mmol) en DMSO (0,5 ml). La mezcla se calentó a 140°C durante la noche. El producto bruto resultante se purificó mediante una columna de gel de sílice con (EtOAc/Hexano de 50% a 100% de EtOAc) para dar la 4-(5-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)tiazol-2- il)morfolina en forma de un sólido blanco (21 mg, 43%). MS (ES+) C2oHi8F3N7O3S requiere: 493, encontrado: 494 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,78 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,44 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 19
5- (1 -((2-Cloropirimidin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
5-(5-Metil-1-((2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-
oxadiazol
imagen108
El 5-(1 -((2-Cloropirimidin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (50,0 mg, 5 0,114 mmol) se disolvió en DMSO (0,5 ml) y se añadió 1-metilpiperazina (0,127 ml, 1,142 mmol). La reacción se
calentó a 130°C durante la noche y se purificó por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 50% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (24 mg, 42%). MS (ES+) C22H22F3N9O2 requiere: 501, encontrado 502 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,33-8,24 (m, 3H), 7,33 10 (d, J =8,3 Hz,2H), 6,32 (d, J = 4,9 Hz,1H), 5,33 (s, 2H), 3,84-3,70 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,47-2,38 (m, 4H), 2,32 (s,
3H).
Ejemplo 21
Bis-trifluoroacetato de 1-metil-4-(4-((5-metil-3-(3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)piridin-1-io-2-il)piperazin-1-io
15
Preparado en una forma análoga al ejemplo 9. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 10% - 30% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%) para dar el compuesto deseado (20 mg, 57%). Ms (ES+) C23H26N8O3S requiere: 494, encontrado 495 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H,), 8,18-8,13 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,41-4,37 (m, 2H), 3,53-3,46 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,01 (m, 4H), 2,84 (s, 20 3H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 22
Bis-trifluoroacetato de 1-metil-4-(4-((5-metil-3-(3-(p-tolil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-1-io-2- il)piperazin-1-io
imagen109
imagen110
25 Preparado en una forma análoga al ejemplo 9. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 50% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%) para dar el compuesto deseado (9 mg, 11%). MS (ES+) C23H26NsO requiere: 430, encontrado 431 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, cf6-DMSO) 5 9,78 (s ancho, 1H), 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,41 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,43-4,34 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,16-3,01 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
30 Ejemplo 23
Bis-trifluoroacetato de 4-(4-((3-(3-(4-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)piridin-1 -io-2-il)-1 -metilpiperazin-1-io
imagen111
Preparado en una forma análoga al ejemplo 9. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 50% de MeCN, que 35 contenía TFA al 0,1%) para dar el compuesto deseado (2 mg, 4%). MS (ES+) C23H24F2NsO2 requiere: 482,
encontrado 483 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 5 8,24 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,60 (t, J= 73,3 Hz, 1H,), 6,56 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,43-4,34 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,16-3,01 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 24
5 5-(1-Bencil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen112
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 4 (2 mg, 4%): RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,17 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,41-7,31 (m, 6H), 5,46 (s, 2H), 2,53 (s, 3H); MS (ES+) C19H14F3N5O2 requiere: 401, encontrado: 402 [M+H]+.
10 Ejemplo 25
Trifluoroacetato de 1-metil-4-(3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)fenil)piperazin-1-io
imagen113
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 11 para proporcionar un sólido blanco (12 mg, 24%): RMN 1H (600 15 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 (app. dd, J = 8,2 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,13 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,43 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H); MS (ES+) C24H24F3N7O2 requiere: 499, encontrado: 500[M+H]+.
Ejemplo 26
1-(4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperidin-4-ol
20
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 60% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (25 mg, 43%). MS (ES+) C23H22F3N7O3 requiere: 501, encontrado 502 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,15 (d, J 25 = 5,2 Hz 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,97
3,89 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 27
1-(4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-124-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperidina-4- carbonitrilo
imagen114
imagen115
5
10
15
20
25
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 30% - 70% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (42 mg, 71%). MS (ES+) C24H21F3N8O2 requiere: 510, encontrado 511 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,54
3,47 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,58 (s 3H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 28
5-(5-Metil-1-((2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen116
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 30% - 70% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (20 mg, 37%). MS (ES+) C22H20F3N7O2 requiere: 471, encontrado 472 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCls) 5 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,45-3,37 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 4H).
Ejemplo 29
Bis-trifluoroacetato de 1 -metil-4-(4-((5-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)piridin-1-io-2- il)piperazin-1-io
imagen117
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 10% - 40% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%) para dar el compuesto deseado (45 mg, 49%). MS (ES+) C22H24N8O requiere: 416, encontrado 417 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCls) 5 8,26-8,19 (m, 3H), 7,57-7,47 (m, 3H), 6,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,45-4,15 (m, 2H), 3,87-3,30 (m, 4H), 3,10-2,76 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 30
N-(2-(Dimetilamino)etil)-3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)benzamida
imagen118
Etapa 1
5
10
15
20
25
imagen119
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 14: (42 mg, 81%). MS (ES+) C24H24F3N7O3 requiere: 515, encontrado: 516 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cf6) 5 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H).
Ejemplo 31
5-(1-((2-(4,4-Dimetilpiperidin-1-il)piridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol
imagen120
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 40% - 80% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (25 mg, 42%). MS (ES+) C25H26F3N7O2 requiere: 513, encontrado 514 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,31 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,21-8,12 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,45-6,31 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,60-3,45 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,51-1,39 (m, 4H),
1,01 (s, 6H).
Ejemplo 32
N-(3-Metoxipropil)-4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2- amina
O-N
imagen121
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 60% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (4 mg, 7%). MS (ES+) C22H22F3N7O3 requiere: 489, encontrado 490 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,34 (d,J = 5,3 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,00-4,88 (m, 1H), 3,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,39-3,33 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 33
5-(1-Bencil-5-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen122
5
10
15
20
25
30
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 4 (2,8 mg, 7%): RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 2,92 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (ES+) C20Hi6F3N5O2 requiere: 415, encontrado: 416 [M+H]+.
Ejemplo 34
5-(1-Bencil-5-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen123
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 4 (1,2 mg, 2%): RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-7,29 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,25-1,20 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H); MS (eS+) C2iHi6F3N502requiere: 427, encontrado: 428 [M+H]+.
Ejemplo 35
4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-N-(2-morfolinoetil)piridin-2- amina
imagen124
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H20 20% - 50% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHC03 (10 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (1,9 mg, 4%). MS (ES+) C24H25F3NsO3 requiere: 530, encontrado 531 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,24-5,13 (m, 1H), 3,743,65 (m, 4H), 3,36-3,26 (m, 2H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,52-2,38 (m, 4H).
Ejemplo 36
N-Metil-4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-amina
imagen125
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H20 20% - 50% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHC03 (10 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (6 mg, 15%). MS (ES+) C1gH16F3N702 requiere: 431, encontrado 432 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 6,10 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,69-4,58 (m, 1H), 2,89 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 37
N,N-Dimetil-4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-amina:
imagen126
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H20 20% - 60% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHC03 (10 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (16 mg, 39%). MS (ES+)
5
10
15
20
25
C20H18F3N7O2 requiere: 445, encontrado 446 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 5 8,29 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,36-6,29 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,06 (s, 6H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 38
1-(4-(4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2-il)piperazin-1-
iI)etanona
imagen127
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 50% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (11 mg, 23%). MS (ES+) C24H23F3N8O3 requiere: 528, encontrado 529 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,77-3,46 (m, 8H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 39
N-(2-Hidroxietil)-3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzamida
imagen128
Etapa 1
imagen129
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 14: (41 mg, 84%). MS (ES+) C22Hi9F3N6O4 requiere: 488, encontrado: 489 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J =7,7 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).
Ejemplo 40
N,N-Dimetil-3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzamida
imagen130
Etapa 1
5
10
15
imagen131
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 14: (18 mg, 38%). MS (ES+) C22H19F3N6O3 requiere: 472, encontrado: 473 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,95 (s, 3H),2,56 (s, 3H).
Ejemplo 41
N-(3-Metoxipropil)-4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzamida
imagen132
Etapa 1
imagen133
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 12: (312 mg, 68%). MS (ES+) C21H16F3N5O4 requiere: 459, encontrado: 460[M+H]+.
Etapa 2
imagen134
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 14: (45 mg, 87%). MS (ES+) C24H23F3N6O4 requiere: 516, encontrado: 517 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03-6,98 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,59-3,55 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 42
(4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)(4-metilpiperazin-1- il)metanona
imagen135
imagen136
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 14: (34 mg, 65%). MS (ES+) C25H24F3N7O3 requiere: 527, encontrado: 528 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,52-2,44 (m, 2H), 2,38-2,30 5 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 43
Trifluoroacetato de 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)-4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4- triazol-1 -il)metil)piridin-1 -io
imagen137
10 Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 30% - 70% MeCN, que contenía TFA al 0,1%) para dar el compuesto deseado (2,5 mg, 5%). MS (ES+) C22H20F3N7O4S requiere: 535, encontrado 536 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,28-8,23 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H) 6,72-6,68 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,20-4,15 (m, 4H), 3,17-3,12 (m, 4H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 44
15 4-(3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)fenil)morfolina
imagen138
Preparado en una forma análoga al ejemplo 11. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 40% - 80% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (8 mg, 20%). MS (ES+) 20 C23H21F3N6O3 requiere: 486, encontrado 487 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl2) 5 8,31-8,27 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1
Hz, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,89-3,84 (m, 4H), 3,19-3,14 (m, 4H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 45
N1,N1-Dimetil-N2-(4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2- 25 il)etano-1,2-diamina
imagen139
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 50% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (12 mg, 27%). MS (ES+) 30 C22H23F3N8O2 requiere: 488, encontrado 489 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl2) 5 8,32-8,27 (m, 2H), 8,06 (d, J = 5,3
5
10
15
20
25
30
Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,37-6,34 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,32-5,23 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Ejemplo 46
4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piridin-
2-amina
imagen140
Preparado en una forma análoga al ejemplo 10. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 20% - 50% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (13 mg, 28%). MS (ES+) C24H25F3N8O2 requiere: 514, encontrado 515 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,31-8,27 (m, 2H), 8,06 (d, J = 5,3 Hz ,1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,37-6,33 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,28-5,18 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 2H), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,59-2,47 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 4H).
Ejemplo 47
5-(1-((5-Clorotiofen-2-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen141
Etapa 1
imagen142
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 17: (28 mg, 64%). MS (ES+) Ci7HnF3N5ClO2S requiere: 441, 443 encontrado: 442, 444 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, DMSO-cf6) 5 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 48
5-(1 -((1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen143
Etapa 1
imagen144
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 17: (18 mg, 43%). MS (ES+) C18H16F3N7O2 requiere: 419, encontrado: 420 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 5 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 49
7-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona
5
10
15
20
25
30
Etapa 1
imagen145
imagen146
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 17: (33 mg, 69%). MS (ES+) C19H12F3N7O3S requiere: 475, encontrado: 476[M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 50
5-(5-Metil-1-(3-(pirrolidin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
imagen147
Preparado en una forma análoga al ejemplo 11. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 50% - 90% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (10 mg, 25%). MS (ES+) C23H21F3N6O2 requiere: 470, encontrado 471 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,31-8,26 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,31-3,24 (m, 4H),
2,54 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 4H).
Ejemplo 51
1-(3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)piperidina-4-carbonitrilo
imagen148
Preparado en una forma análoga al ejemplo 11. Purificación por prep-HPLC (MeCN/H2O 40% - 80% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (8 mg, 19%). MS (ES+) C25H22F3N7O2 requiere: 509, encontrado 510 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCls) 5 8,30-8,25 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,53-3,45 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H).
Ejemplo 52
N,N-Dimetil-3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)anilina
O-N
imagen149
Preparado en una forma análoga al ejemplo 11 y purificado por prep-HPLC (MeCN/H2O 30% - 70% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (6 mg, 16%). MS (ES+) C21H19F3N6O2 requiere: 444, encontrado 445 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 53
N-(3-Metoxipropil)-3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)anilina
5
10
15
20
25
imagen150
Preparado en una forma análoga al ejemplo 11 y purificado por prep-HPLC (MeCN/H2O 30% - 70% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%). El producto se recogió en EtOAc (10 ml), se lavó con disolución saturada de NaHCO3 (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (9 mg, 22%). MS (ES+) C23H23F3N6O3 requiere: 488, encontrado 489 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCls) 5 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,75 (d,J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,92-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 54
5-(5-Metil-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
Etapa 1
imagen151
imagen152
Sintetizado con un método análogo al ejemplo 17: (3,5 mg, 9%). MS (ES+) Ci7Hi2F3N7O2 requiere: 403, encontrado: 404[M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCls) 8 8,69 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 1,4, 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,72 (s, 3H).
Ejemplo 55
4-(4-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)pirimidin-2-il)morfolina
imagen153
Preparado en una forma análoga al ejemplo 20 y purificado por prep-HPLC (MeCN/H2O 40% - 80% de MeCN, que contenía TFA al 0,1%) para dar el compuesto deseado (24 mg, 43%). MS (ES+) C2iHi9F3N8O3 requiere: 488, encontrado 489 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCls) 5 8,31 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz,2H), 7,34 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 6,36 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,75-3,68 (m, 8H), 2,64 (s, 3H).
Ejemplo 56
3-(5-Metil-1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
Etapa 1
imagen154
5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida: El 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (3,0 g, 19,3 mmol) se pone en un tubo cerrado que después se carga con una disolución de NH3 7 N en MeOH (40 ml). La reacción se agita a
50°C durante 24 h. Después el disolvente se separó a presión reducida y el material bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. MS(ES+) C4H6N4O requiere: 126 encontrado: 127 [M+H]+.
Etapa 2
imagen155
5 1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida: A una disolución de 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxamida (2,5 g, 19,8 mmol) y 1-bromo-3-(bromometil)benceno (5,45 g, 21,8 mmol) en THF (99 ml), se añadió K2CO3 (5,5 g, 39,6 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h, y después la reacción se filtró a vacío. El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage con un gradiente de MeOH:DCM de 0% a 20% para dar la 1-(3-bromobencil)-5-metil-1H- 10 1,2,4-triazol-3-carboxamida (1,5 g, 26%) en forma de un aceite viscoso. MS(ES+) CnHnBrN4O requiere: 294, 296 encontrado: 295, 297 [MH]+(1:1).
Etapa 3
imagen156
1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo: A una suspensión de 1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4- 15 triazol-3-carboxamida (50 mg, 0,17 mmol) y Et3N (47 pl, 0,34 mmol) en DCM (2 ml) se añadió lentamente una disolución de anhídrido trifluoroacético (29 pl, 0,20 mmol) en DCM (2 ml) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 2 h, y después se calentó a t.a. mientras se agitaba durante la noche. La reacción después se inactivó con H2O (3 ml) y se lavó con NaOH (1N, 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml) antes de concentrarla a presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage con un gradiente de EtOAc:Hexanos de 12% a 20 80% para dar el 1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (39 mg, 83%) en forma de un aceite viscoso.
MS(ES+) CnHgBrN requiere: 276, 278 encontrado: 277, 279 [M+H]+(1:1).
Etapa 4
imagen157
5-Metil-1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo: Una mezcla de 1-(3-bromobencil)-5-metil-1H- 25 1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (198 mg, 0,71 mmol),1-metilpiperazina (159 pl, 1,4 mmol), Cs2CO3 (466 mg, 1,4 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (34 mg, 0,07 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (65,4 mg, 0,07 mmol) en tolueno (3,5 ml) se desgasificó (congelación-descongelación, en atmósfera de N2). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche antes de inactivarla con H2O (5 ml), se recogió en EtOAc (15 ml), se lavó con H2O (3 x 10 ml), salmuera (2 x 10 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto 30 se purificó en una columna de gel de sílice preempaquetada Biotage con un gradiente de MeOH:DCM de 0% a 10% para dar el 5-metil-1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (120 mg, 57%) en forma de un sólido blanco. MS(ES+) Ci6H20N6 requiere: 296 encontrado: 297 [M+H]+.
Etapa 5
" N
x)—=N N
35 N-Hidroxi-5-metil-1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboximidamida: A una disolución de 5-metil- 1 -(3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo (120 mg, 0,40 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (31 mg, 0,44 mmol) y DIPEA (141 pl, 0,81 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante
imagen158
imagen159
2 h antes de separar el disolvente a presión reducida. El producto bruto se usó sin más purificación. MS(ES+) C16H23N7O requiere: 329 encontrado: 330 [M+H]+.
Etapa 6
imagen160
5 3-(5-Metil-1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: Una
disolución de ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (85 mg, 0,41 mmol) y CDI (66 mg, 0,41 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a t.a. durante 4 h antes de añadirla a una disolución de N-hidroxi-5-metil-1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4- triazol-3-carboximidamida (66 mg, 0,2 mmol) en DCM (1 ml). La reacción después se agitó a 45°C durante 6 h. El disolvente se separó a presión reducida, se añadió DMF (2 ml) y la reacción se agitó a 135°C durante 2 h. La 10 reacción después se diluyó con H2O (10 ml), se extrajo con CHCl3:/PrOH 4:1 (3 x 10 ml), se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por pre-HPLC (Fase móvil: A = CF3CO2H/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 10%-40% en 30 min; Columna: Waters C18) para dar el 3-(5-metil-1-(3-(4-metilpiperazin-1- il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (18 mg, 18%) en forma de un aceite amarillo. MS (ES+) C24H24F3N7O2 requiere: 499, encontrado: 500 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCls) 5 ppm 8,34 (d, J = 8,4 15 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 57
4-(3-((5-Metil-3-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)morfolina
imagen161
20 Preparado en una forma análoga al ejemplo 20. La purificación por pre-HPLC (Fase móvil: A = CF3CO2H/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 40%-80% en 12 min; Columna: Waters C18) dio la 4-(3-((5-metil-3-(5-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)morfolina (6,8 mg, 7,0%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) C23H21F3N6O3 requiere: 486, encontrado: 487 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,71 25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 58
N,N-Dimetil-3-((5-metil-3-(5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)anilina
imagen162
Preparado en una forma análoga al ejemplo 20. Purificación por pre-HPLC (Fase móvil: A = CF3CO2H/H2O al 0,1%, 30 B = MeCN; Gradiente: B = 40%-80% en 12 min; Columna: Waters C18) para dar la N,N-dimetil-3-((5-metil-3-(5-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)anilina (7,0 mg, 7,9%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) C21H1gF3N6O2 requiere: 444, encontrado: 445 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,49 (s, 3H).
35 Ejemplo 59
3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenol
Etapa 1
imagen163
imagen164
3-(Bromometil)fenol: A una suspensión de alcohol 3-hidroxibencilico (1,0 g, 8,06 mmol) y PPh3 (3,17 g, 12,08 mmol) 5 en DCM (40 ml) a 0°C se añadió gota a gota CBr4 (4,01 g, 12,08 mmol). La reacción se calentó a t.a. a lo largo de 90 minutos, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc en Hexanos de 5% a 50%) para dar el 3-(bromometil)fenol en forma de un sólido cristalino marrón claro (1,24 g, 82%).
Etapa 2
imagen165
10 3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenol: Una mezcla de K2CO3 (2,63 g, 19,0 mmol), 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Compuesto intermedio B, 3,70 g, 11,9 mmol) y 3-(bromometil)fenol (1,78 g, 9,52 mmol) se disolvió en THF (48 ml) y se agitó a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, el disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc en Hexanos de 0% a 80%) para dar el compuesto del título. MS (ES+) 15 C19H14F3N5O3 requiere: 417, encontrado 418 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz 1H), 6,72 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 60
5-(1 -{[3-(2-Metoxietoxi)fenil]metil}-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
imagen166
20 Una mezcla de K2CO3 (19,9 mg, 0,144 mmol), 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4- triazol-1 -il)metil)fenol (Ejemplo 59; 30,0 mg, 0,072 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (19,9 mg, 0,144 mmol) en DMF (0,36 ml) se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con CHChv-PrOH 4:1. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó usando Prep-HPLC para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) C22H2oF3N5O4 requiere: 475, 25 encontrado 476 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 61
2-{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]fenoxi}acetamida
Sintetizado de una forma análoga al ejemplo 60; MS (ES+) C2iHi7F3N6O4 requiere: 474, encontrado 475 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 5,44 (s, 2H),
4,48 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
imagen167
5
10
15
20
25
Ejemplo 62
N,N-Dimetil-2-{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-124-oxadiazol-5-il}-1H-124-triazol-1-il)metil]fenoxi}acetamida
imagen168
_L _|_ *1
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 60; MS (ES ) C23H21F3N6O4 requiere: 502, encontrado 503 [M+H] ; RMN H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 63
5-(5-Metil-1-{[3-(propan-2-iloxi)fenil]metil}-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
imagen169
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 60; MS (ES+) C22H20F3N5O3 requiere: 459, encontrado 460 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
Ejemplo 64
5-{1-[(3-Etoxifenil)metil]-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
imagen170
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 60; MS (ES+) C2iHi8F3N5O3 requiere: 445, encontrado 446 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,99 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,40 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 65
2-{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]fenoxi}etan-1 -ol
imagen171
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 60; MS (ES+) C2iHi8F3N5O4 requiere: 461, encontrado 462 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 66
2-{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]fenoxi}acetonitrilo
imagen172
5
10
15
20
25
30
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 60; MS (ES+) C21H15F3N6O3 requiere: 456, encontrado 457 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 67
N-(2-{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]fenoxi]etil)carbamato de terc-butilo
imagen173
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 60; MS (ES+) C26H27F3N6O5 requiere: 560, encontrado 561 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 68
5-(5-Metil-1-{[3-(oxetan-3-iloxi)fenil]metil}-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
imagen174
Una mezcla de K2CO3 (19,8 mg, 0,144 mmol), 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4- triazol-1 -il)metil)fenol (ejemplo 59; 30,0 mg, 0,072 mmol), yoduro sódico (21,6 mg, 0,144 mmol) y 3-bromooxetano (22 ul, 0,288 mmol) en DmF (0,36 ml) se agitó a 50°C durante 48 h. La mezcla bruta se diluyó con H2O y se extrajo con CHChv-PrOH 4:1. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó usando Prep-HPLC para dar el compuesto del título; MS (ES+) C22Hi8F3N5O4 requiere: 473, encontrado 474 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 69
5-(5-Metil-1-{[3-(oxan-4-iloxi)fenil]metil}-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
imagen175
Una mezcla de Cs2CO3 (62,5 mg, 0,192 mmol), 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-
1,2,4-triazol-1-il)metil)fenol (Ejemplo 59; 40,0 mg, 0,096 mmol) y 4-bromotetrahidro-2H-pirano (21,7 ul, 0,192 mmol) en DMF (0,48 ml) se calentó a 140°C durante 1 h con irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con CHCl3:/-PrOH 4:1. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida; el residuo se disolvió en DMSO y se purificó usando Prep-HPLC para dar el compuesto del título; MS (ES+) C24H22F3N5O4 requiere: 501, encontrado 502 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1,2,4 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 70
5-(1-{[3-(2-Aminoetoxi)fenil]metil}-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
imagen176
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (229 ul, 3,21 mmol) a MeOH (1,1 ml) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió (2-(3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 67; 60,0 mg, 0,107 mmol) en una porción, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 h y después se concentró a presión reducida; el residuo se purificó usando Prep- 5 HPLC para dar el compuesto del título; MS (ES+) C21H19F3N6O3 requiere: 460, encontrado 461 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo 71
3-{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]fenoxi}propan-1-ol
10
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 60; MS (ES+) C22H20F3N5O4 requiere: 475, encontrado 476 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,78 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H),
2,02 (m, 2H).
15 Ejemplo 72
5-(1 -{[3-(3-Metoxi-3-metilbutoxi)fenil]metil}-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
imagen177
A una disolución de 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenol (ejemplo 59; 100 mg, 0,24 mmol), 3-metoxi-3-metilbutan-1-ol (62 ul, 0,48 mmol) y PPh3 (251 mg, 0,96 mmol) en THF 20 (1,2 ml) se añadió gota a gota DEAD (40% en peso en tolueno; 125 mg, 0,72 mmol). La reacción se agitó a t.a.
durante 72 h. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se purificó por Prep-HPLC para dar el compuesto del título; MS (ES+) C25H26F3N5O4 requiere: 517, encontrado 518 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 6,77 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,04 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,97 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H).
imagen178
25 Ejemplo 73
1-Metil-4-{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]fenoxi}piperidina
imagen179
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 72; MS (ES+) C25H25F3N6O3 requiere: 514, encontrado 515 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,69 (m, 30 1H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,16 (m, 2H).
Ejemplo 74
Dimetil(3-{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]fenoxi}propil)amina
imagen180
5
10
15
20
25
30
35
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 60; MS (ES+) C24H25F3N6O3 requiere: 502, encontrado 503 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,76 (m, 1H),
5,42 (s, 2H), 4,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,88 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,26 (m, 2H).
Ejemplo 75
4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1,2-dihidropiridin-2-ona
imagen181
Etapas 1 a 2
imagen182
Etapa 1: 4-(Hidroximetil)piridin-2(1H)-ona. A una disolución agitada de 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4-carboxilato de metilo (300 mg, 1,96 mmol) en tHf (20 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en THF, 20 ml, 20 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h, después se añadieron MeOH (2 ml) y H2O (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 minutos y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 8:1) para dar la 4-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona en forma de un sólido blanco (150 mg, 61,2%). MS (ES+) C6H7NO2 requiere: 125, encontrado: 126 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(Bromometil)piridin-2(1H)-ona. Una mezcla de 4-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (150 mg, 1,2 mmol) y bromuro de hidrógeno acuoso (al 48%, 10 ml) se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida para dar la 4-(bromometil)piridin-2(1H)-ona en forma de un sólido marrón (225 mg, 100%), que se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. MS (ES+) C6H6BrNO requiere: 188, encontrado: 189 [M+H]+.
Etapa 3
imagen183
4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-nazol-1-il)metil)pindin-2(1 H)-ona: A una
disolución de 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Compuesto intermedio B, 340 mg, 1,09 mmol) y 4-(bromometil)piridin-2(1H)-ona (225 mg, 1,20 mmol) en DMF (20 ml), se añadió K2CO3 (453 mg, 3,28 mmol). La mezcla se agitó a t.a. 16 h, después se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml), se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 8:1) para dar el compuesto del título; MS (Es+) C18H13F3N6O3 requiere: 418, encontrado: 419 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 12,37 (m, 1H), 8,35 - 8,20 (m, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 3H), 6,29 (s, 1H), 6,13 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 76
4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1-(2-metilpropil)-1,2- dihidropiridin-2-ona (Ejemplo 76a) y 4-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]-2-(2-metilpropoxi)piridina (Ejemplo 76b)
imagen184
A una mezcla de 4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2(1H)- ona (Ejemplo 75; 100 mg, 0,24 mmol) y K2CO3 (99 mg, 0,72 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 1-bromo-2- metilpropano (1,0 ml, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a 55°C durante 16 h, después se trató con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se
5
10
15
20
25
30
35
40
purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = hidróxido amónico/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 60%-95% en 18 min; Columna: XBridge (C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar los compuestos del título en forma de sólidos blancos; 1-isobutil-4-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin- 2(1 H)-ona (Ejemplo 76a); MS (ES+) C22H21F3N6O3 requiere: 474, encontrado: 475 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,01 (dd, J = 7,0,
1,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,72 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H);
5-(1-((2-isobutoxipiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Ejemplo 76b); MS (ES+) C22H21F3N6O3 requiere: 474, encontrado: 475 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 2H), 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 5,3, 1,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,41 (s,
2H), 4,05 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 77
5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]-1-(2-metilpropil)-1,2- dihidropiridin-2-ona (Ejemplo 77a) y 5-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]-2-(2-metilpropoxi)piridina (Ejemplo 77b)
imagen185
A una mezcla de 5-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)piridin-2(1H)- ona (preparada como se describe para el ejemplo 75, usando 5-(bromometil)piridin-2(1H)-ona en lugar de 4- (bromometil)piridin-2(1H)-ona; 100 mg, 0,24 mmol) y K2CO3 (99 mg, 0,72 mmol) en DMF (10 ml) se añadió 1-bromo-
2-metilpropano (1,0 ml, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a 55°C durante 16 h, después se trató con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = hidróxido amónico/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 60%-95% en 18 min; Columna: XBridge (C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar los dos productos en forma de sólidos blancos; 1-isobutil-5-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)piridin-2(1H)-ona (Ejemplo 77a); Ms (ES+) C22H2iF3N6O3 requiere: 474, encontrado: 475 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,74 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6H); 5-(1-((6-isobutoxipiridin-3- il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Ejemplo 77b); MS (ES+)
C22H21F3N6O3 requiere: 474, encontrado:475 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,13 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,06 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 78
3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]anilina
Etapa 1
imagen186
5-(5-metil-1-(3-nitrobencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: Una mezcla de 5-(5-metil- 1H-1,2, 4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Compuesto intermedio B, 2 g, 6,43 mmol), 1- (bromometil)-3-nitrobenceno (1,39 g, 6,43 mmol) y Cs2CO3 (4,2 g, 12,9 mmol) en DMF (40 ml) se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla después se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,8 g, 56,4%). LC-MS (ES+) Ci9Hi3F3N6O4 requiere: 446, encontrado: 447 (M+H)+.
imagen187
3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)bencenamina: Una mezcla de 5-(5-metil-1-(3-nitrobencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (100 mg, 0,231 mmol) y Pd/C (al 10% en peso, 10 mg) en EtOH (10 ml) se agitó a t.a. durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de 5 reacción después se filtró y se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = ácido fórmico/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 36% - 95% en 18 min; Columna: XBridge C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) Ci9Hi3ClF3N5O4S requiere: 416, encontrado: 417 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,31 - 8,28 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
10 Ejemplo 79
1-Metil-4-{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-
il)metil]bencenosulfonil}piperazina
imagen188
Etapa 1
15
Cloruro de 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benceno-1- sulfonilo: A una disolución de 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)bencenamina (Ejemplo 78, 100 mg, 0,24 mmol) en ácido acético (4 ml) y ácido clorhídrico (al 37% ac., 0,5 ml) a 0°C, se añadió una disolución de nitrito sódico (33 mg, 0,48 mmol) en H2O (1 ml) y la mezcla resultante se agitó 20 durante 1 h a 0°C. Después se añadieron dióxido de azufre (disolución 0,9 M en AcOH 4 ml) y CuCl2 (20 mg, 0,20 mmol) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se vertió en H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (72 mg, 69,3%). LC-MS (ES+) C19H13CF3N5O4S requiere: 499, encontrado: 500 (M+H)+.
25 Etapa 2
imagen189
5-(5-Metil-1-(3-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: A una disolución de cloruro de 3-((5-metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)benceno-1-sulfonilo (50 mg, 0,1 mmol) en DCM (5 ml) se añadieron piridina (0,05 ml) y 1-metilpiperazina (20 30 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, después se diluyó con DCM y se lavó con H2O (100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (2x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = ácido fórmico/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 36% - 95% en 18 min; Columna: XBridge C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C21H19F3N6O4S 35 requiere: 508, encontrado: 509 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,86 (s ancho, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,69 (s, 3H).
imagen190
Ejemplo 80
4-Metanosulfonil-1-{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-
il)metil]fenil}piperidina
imagen191
5 Una mezcla de 5-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (ejemplo 11, etapa 1; 165 mg, 0,34 mmol), 4-(metilsulfonil)piperidina (62 mg, 0,38 mmol) y Cs2CO3 (224 mg, 0,69 mmol) en tolueno (2 ml) se desgasificó con argón durante 5 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,15 mg, 0,017 mmol) y diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (33 mg, 069 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó una segunda vez con argón durante 5 min, después se calentó a 140°C durante 18 h. La mezcla después se enfrió a t.a., 10 se diluyó con EtOAc (15 ml), se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = TFA/H2O al 0,1%, B = TFA al 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 40% - 80% en 12 min; Columna: C18) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C25H25F3N6O4S requiere: 562, encontrado: 563 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (s ancho, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,5 15 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,86 (d ancho, J= 13,4 Hz, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,06 (d ancho, J = 13,4 Hz, 2H), 1,68 (ddd, J = 16,5, 12,5, 4,1 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -56,6.
Ejemplo 81
1-{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]fenil}piperazina
imagen192
20 A una disolución de 5-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol
(Ejemplo 11, Etapa 1; 500 mg, 1,04 mmol) en tolueno (10 ml) se añadieron piperazina (86 mg, 1,04 mmol), t-BuONa (290 mg, 3 mmol), Ruphos (46 mg, 0,1 mmol) y Pd2(dba)3 (90 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción después se calentó en un vial cerrado a 110°C en atmósfera inerte durante 12 h. La mezcla resultante se enfrió, se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y 25 salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EA=3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C23H22F3N7O2 requiere: 485, encontrado: 486 [M+H]+; RMN ^H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,78 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,50 (m, 2H).
30 Ejemplo 82
1-Metanosulfonil-4-{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-
il)metil]fenil}piperazina
imagen193
A una disolución de 5-(5-metil-1-(3-(piperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- 35 oxadiazol (Ejemplo 81; 110 mg, 0,23 mmol) y Et3N (70 mg, 0,69 mmol) en DCM (5 ml) a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (34 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. a lo largo de 2 h, después se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10
ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por prep-HPLC (MeCN/H2O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%, de 10% a 30%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino; MS (ES+) C24H24F3N7O4S requiere: 563, encontrado: 564 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 5 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,98 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 83
2-Hidroxi-1-(4-{3-[(5-metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]fenil}piperazin-
1-il)etan-1-ona
imagen194
10 A una disolución de 5-(5-metil-1-(3-(piperazin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-
oxadiazol (Ejemplo 81; 110 mg, 0,23 mmol), ácido 2-hidroxiacético (21 mg, 0,28 mmol) y DiPEA (89 mg, 0,69 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (106 mg, 0,28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el 15 residuo se purificó por prep-HPLC (MeCN/H2O que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%, de 20% a 50%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C25H24F3N7O4 requiere: 543, encontrado: 544 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,50 (m, 2H).
Ejemplo 84
20 5-{1-[(3-Etenilfenil)metil]-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il}-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol
imagen195
A una mezcla de 5-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Ejemplo 11, Etapa 1; 200 mg, 0,42 mmol), tributil(vinil)estannano (159 mg, 0,50 mmol) y K2CO3 (174 mg, 1,26 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml), se añadió Pd(PPh4)3 (28 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un vial 25 cerrado a 110°C en atmósfera inerte durante 12 h, se enfrió a t.a., se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C2iHi6F3N5O2 requiere: 427, encontrado: 428 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 30 7,38 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,87 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,31 (d, J = 11,5 Hz, 1H),
2,60 (s, 3H).
Ejemplo 85
1-{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]fenil}etano-1,2-diol
imagen196
35 A una disolución de 5-(5-metil-1-(3-vinilbencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (Ejemplo 84; 110 mg, 0,26 mmol) en t-BuOH (5 ml), se añadieron N-metilmorfolina-N-óxido (152 mg, 1,3 mmol) y OsO4 (10 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h, se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por prep-HPLC (MeCN/H2O
5
10
15
20
25
30
que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%, de 10% a 40%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C21H18F3N5O4 requiere: 461, encontrado: 462 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,23 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33-7,30 (m, 3H), 7,17 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,54-4,51 (m, 1H), 3,443,40 (m, 4H), 2,57 (s, 3H).
Ejemplo 86
3-{3-[(5-Metil-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]fenoxi}propano-1,2-diol
imagen197
Etapa 1
imagen198
5-(1-(3-(Aliloxi)bencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol: Una disolución de 3-((5- metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenol (ejemplo 59; 140 mg, 0,33 mmol) en DcM (5 ml), se añadió a una mezcla de 3-bromoprop-1-eno (60 mg, 0,5 mmol), K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) y f-Bu4NHSO4 (113 mg, 0,33 mmol) en H2O (5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h, después se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2So4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 5:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (140 mg, 91%) en forma de un sólido blanco. MS (ES+) C22H18F3N5O3 requiere: 457, encontrado: 458 [M+H]+.
Etapa 2
imagen199
3-(3-((5-Metil-3-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil)fenoxi)propano-1,2-diol: A una disolución de 5-(1-(3-(aliloxi)bencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol (150 mg, 0,33 mmol) y N-metilmorfolin-N-óxido (77 mg, 0,7 mmol) en acetona (2 ml) y H2O (2 ml) se añadió OsO4 (17 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante la noche, después se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM/MeoH (10/1 v/v, 3 * 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = NH3.H2O/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 5% - 95% en 8 min; Columna: XBridge C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino; MS (ES+) C22H2oF3N5O5 requiere: 491, encontrado: 492 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,95 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,67 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,44 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 87
1-Metil-4-{4-[(5-metil-3-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazina
Etapas 1 a 4
imagen200
5
10
15
20
25
30
35
imagen201
Etapa 1: 4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-carboxilato de etilo. Una disolución de 2-bromo-1-(4-
(trifluorometoxi)fenil)etanona (20,0 g, 71 mmol) y 2-amino-2-tioxoacetato de etilo (9,466 g, 71 mmol) en EtOH absoluto (200 ml) se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con disolución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2¿O4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (13 g, 57%). MS (ES+) C13H10F3NO3S requiere: 317, encontrado: 318 [M+H]+.
Etapa 2: 4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-carbohidrazida. A una disolución 4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2- carboxilato de etilo (10,0 g, 31,5 mmol) en MeOH (80 ml) se añadió hidrazina hidrato (1,95 g, 33,1 mmol; 85%) gota a gota a lo largo de 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó durante 16 h más a t.a. La mezcla después se concentró a presión reducida hasta la mitad de volumen, y se añadió H2O (30 ml). Precipitó un sólido blanco, se filtró, se lavó con H2O (3 x 30 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,6 g, 100%). MS (ES+) C11H8F3N3O2S requiere: 303, encontrado: 304 [M+H]+.
Etapa 3: N'-(1-iminoetil)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-carbohidrazida. A una disolución de 4-(4-
(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-carbohidrazida (10,0 g, 33,0 mmol) en THF (100 ml) se añadieron hidrocloruro de acetamidina (62g, 66 mmol) e hidróxido sódico (4 g, 99 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 16 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo sólido blanco se lavó con H2O (30 ml), se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10 g, 88%). MS (ES+) C13H11F3N4O2S requiere: 344, encontrado: 345 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol. Una disolución de N'-(1-iminoetil)-4-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-carbohidrazida (10,0 g, 33,0 mmol) en etilenglicol (20 ml) se agitó a 180°C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., se añadió H2O (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,6 g, 100%). MS (ES+) C13H9F3N4OS requiere: 326, encontrado: 327 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO) 8,27 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
2,43 (s, 3H).
Etapa 5
imagen202
2-(1-((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol: A una mezcla agitada de 2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol (3 g, 9,2 mmol) y Cs2CO3 (4,8 g, 13 mmol) en DMF (20 ml) se añadió 2-cloro-4-(clorometil)piridina (2,1 g, 13 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h, después se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml), se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (2,1 g, 50,6%).
Etapa 6
imagen203
2-(5-Metil-1-((2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol: A una disolución agitada de 2-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol (100 mg, 0,22 mmol) en diisopropiletilamina (10 ml) se añadió 1-metilpiperazina (2 ml, 2,2 mmol). La mezcla se agitó a 5 80°C durante 16 h, después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite; MS (ES+) C24H24F3N7OS requiere: 515, encontrado: 516. [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,17 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,61 - 3,49 (m, 4H), 2,57 - 2,44 (m, 7H), 2,35 (s, 3H).
10 Ejemplo 88
1-[(3-Metanosulfonilfenil)metil]-5-metil-3-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol
imagen204
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 19, usando 2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol (Ejemplo 87, Etapa 4) en lugar de 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol; MS(ES+) 15 C21H17F3N4O3S2 requiere: 494, encontrado: 495 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 ppm 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H),
5,49 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 89
N,N-Dimetil-3-[(5-metil-3-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]benzamida
20
Sintetizado de forma análoga al ejemplo 13, usando 2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol (Ejemplo 87, Etapa 4) en lugar de 5-(5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol; MS(ES+) C23H20F3N5O2S requiere: 487, encontrado: 488 [M+H]+.
Ejemplo 90
25 1-{[3-(2-Metoxietoxi)fenil]metil}-5-metil-3-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol
imagen205
Una mezcla de 1-bromo-2-metoxietano (3,2 mg, 0,023 mmol), Cs2CO3 (9,4 mg, 0,029 mmol) y 3-((5-metil-3-(4-(4- (trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenol (5,0 mg, 0,012 mmol; Sintetizado de forma análoga al ejemplo 59, usando 2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol, Ejemplo 87, Etapa 4) en DMSO 30 (0,2 ml) se agitó a 50°C durante 20 minutos. La mezcla se purificó por prep-HPLC para dar el compuesto del título;
MS(ES+) C23H21F3N4O3S requiere: 474, encontrado: 475 [M+H]+.
Ejemplo 91
2-{3-[(5-Metil-3-{4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]fenoxi}etan-1-ol
imagen206
5
10
15
20
25
Etapa 1
imagen207
2-(1-(3-(2-((terc-Butildimetilsilil)oxi)etoxi)bencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol: Una
mezcla de (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (11,0 mg, 0,046 mmol), Cs2CO3 (18,8 mg, 0,058 mmol) y 3-((5- metil-3-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenol (10,0 mg, 0,023 mmol; sintetizado de forma análoga al ejemplo 59, usando 2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol, ejemplo 87, etapa 4) en DMSO (0,3 ml) se agitó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se usó en la siguiente etapa sin más purificación. MS(ES+) C28H33F3N4O3SSi requiere: 590, encontrado: 591 [M+H]+.
Etapa 2
imagen208
2-(3-((5-Metil-3-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenoxi)etanol: Una mezcla de 2-(1-(3- (2-((tertbutildimetilsilil)oxi)etoxi)bencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)tiazol (13,6 mg, 0,023 mmol) y cloruro de hidrógeno (0,096 ml, 1,150 mmol) en MeOH (1 ml) se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla después se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título; MS (ES+) C22Hi9F3N4O3S requiere: 476, encontrado: 477 [M+H]+; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,27-7,25 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo 92
1-Metil-4-{4-[(5-metil-3-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-oxazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1-il)metil]piridin-2-il}piperazina
imagen209
Etapas 1 a 4
imagen210
Etapa 1: 2-oxo-2-(2-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etilamino)acetato de etilo. A una disolución de hidrocloruro de 2- amino-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (9,5 g, 37 mmol) en DCM (150 ml) a 0°C se añadió gota a gota 2-cloro-2- oxoacetato de etilo (5,6 g, 41 mmol), seguido de Et3N (16 ml, 111 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y después se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (4 * 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (7,8 g, 66%). MS (ES+) Ci3Hi2F3NO5 requiere: 319, encontrado: 320 [M+H]+.
Etapa 2: 5-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazol-2-carboxilatode etilo. Una disolución de 2-oxo-2-(2-oxo-2-(4- (trifluorometoxi)fenil)etilamino)acetato de etilo (7,8 g, 24,4 mmol) en POCl3 (50 ml) se calentó a 110°C durante 3 h, y 5 después se enfrió a t.a. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con hielo-H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 50 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 5:1 a 2:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (6,4 g, 87%). MS (ES+) Ci3Hi0F3NO4 requiere: 301, encontrado: 302 [M+H]+.
10 Etapa 3: 5-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazol-2-carbohidrazida. A una disolución de 5-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazol-2- carboxilato de etilo (6,4 g, 21,2 mmol) en EtOH (30 ml), se añadió gota a gota hidrazina hidrato (6 ml, 84% en H2O) mientras se agitaba a t.a. La mezcla después agitó durante 16 h adicionales a t.a. y después se concentró a presión reducida hasta la mitad de volumen. Tras la adición de H2O (30 ml) precipitó un sólido amarillo, que se filtró, se lavó con H2O (3 x 30 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (4,6 g, 75%). MS 15 (ES+) C11H8F3N3O3 requiere: 287, encontrado: 288 [M+H]+;
Etapa 4: 2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazol. Una mezcla de 5-(4-
(trifluorometoxi)fenil)oxazol-2-carbohidrazida (4,6 g, 16 mmol), hidrocloruro de acetimidamida (2,27 g, 24 mmol) y NaOH (1,1 g, 27,2 mmol) en THF seco (100 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla después se enfrió a t.a., se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice 20 (éter de petróleo:EtOAc = 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4,0 g, 80%). MS (ES+) C13H9F3N4O2 requiere: 310, encontrado: 311 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 1H), 2,65 (s, 3H).
Etapas 5 a 6
imagen211
25 Etapa 5: 2-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazol. Una mezcla de 2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)oxazol (260 mg, 0,83 mmol), 2-cloro-4-(clorometil)piridina (270 mg, 1,66 mmol) y Cs2CO3 (820 mg, 2,5 mmol) en DMF seca (5 ml) se agitó a t.a. durante 72 h. La mezcla después se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (20/1 v/v, 4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 40 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se 30 concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1 a 15:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (100 mg, 27%). MS (ES+) Ci9Hi3ClF3N5O2 requiere: 435, encontrado: 436 [M+H]+.
Etapa 6: 1 -metil-4-{4-[(5-metil-3-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-oxazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]piridin-2-
il}piperazina. Una mezcla de 2-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4- 35 (trifluorometoxi)fenil)oxazol (60 mg, 0,14 mmol) y 1-metil-piperazina (1 ml) en DMSO (2 ml) se agitó a 140°C durante 16 h en atmósfera de Ar. La mezcla después se enfrió a t.a. y se purificó por prep-HpLC (Fase móvil: A = TFA/H2O al 0,1%, B = MeCN; Gradiente: B = 5% - 95% en 8 min; Columna: XBridge C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar el compuesto del título como un sólido. MS (ES+) C24H24F3N7O2 requiere: 499, encontrado: 500 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51(s, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,0 40 Hz, 1H), 6,38(s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 93
4-{4-[(5-Metil-3-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-oxazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]piridin-2-il}morfolina
imagen212
Preparado como se describe para el ejemplo 92; MS (ES+) C23H21F3N6O3 requiere: 486, encontrado: 487 [M+H]+; 45 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 2,50 (s, 3H)..
Ejemplo 94
5
10
15
20
25
30
35
5-(5-Metil-1-(3-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol
imagen213
Etapas 1 a 5
imagen214
Etapa 1: Oxima del (E)-4-(trifluorometoxi)benzaldehído. Una mezcla de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (9,5 g, 50 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (5,3 g, 75 mmol) en metanol (80 ml) se calentó a 65°C durante 2 h. Los compuestos volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con H2O, salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido así obtenido después se recristalizó en EtOAc y éter de petróleo para dar el compuesto del título (9,5 g, 93%) en forma de un sólido blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 8,08 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa 2: Cloruro de (Z)-N-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencimidoilo. A una disolución de oxima del 4- (trifluorometoxi)benzaldehído (9,5 g, 46 mmol) en DMF (80 ml) se añadió N-clorosuccinimida (8,0 g, 60 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 5 h. Los compuestos volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, y se lavó con H2O, salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se usó sin más purificación para la siguiente etapa. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa 3: 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-5-carboxilato de metilo. A una mezcla de cloruro de N-hidroxi-4- (trifluorometoxi)bencimidoilo (1,2 g, 5 mmol) y propiolato de metilo (0,9 ml, 10 mmol) en tolueno (12 ml) se añadió EtaN (0,73 ml, 5,3 mmol) gota a gota a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 2,5 h y después se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con HCl ac. 0,1 M, H2O, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en cHcI3 y éter de petróleo para dar el compuesto del título (1,1 g, 77%). MS (ES+) Ci2H8F3NO4 requiere: 287, encontrado: 288 [M+H]+, RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 7,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H).
Etapa 4: 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-5-carbohidrazida. A una disolución de 3-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 5-carboxilato de metilo (3,0 g, 10,5 mmol) en EtOH (80 ml) se añadió NH2NH2.H2O (3,3 ml, 52,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en CHCI3 y éter de petróleo para dar el compuesto del título (2,7 g, 90%). mS (ES+) CnHsF^^ requiere: 287, encontrado: 288 [M+H]+.
Etapa 5: 5-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol. A una mezcla de 3-(4- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-5-carbohidrazida (2,4 g, 8,5 mmol) e hidrocloruro de acetimidamida (1,2 g, 12,8 mmol) en THF seco (60 ml), se añadió NaOH (512 mg, 12,8 mmol). La mezcla después se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h, después se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,9 g, 71%). RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) 5 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H). 7,54 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H). MS (ES+) C13H9F3N4O2 requiere: 310, encontrado: 311 [M+H]+.
imagen215
5-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(triflurometoxi)fenil)-isoxazol: A una disolución de 5-(5-metil- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-isoxazol (257 mg, 0,83 mmol) y 1-bromo-3-(bromometil)benceno (206 mg, 0,83 mmol) en dMf (20 ml), se añadió K2CO3 (286 mg, 2,07 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h, 5 después se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (230 mg, 58%). MS (ES+) C20Hi4BrF3N4O2 requiere: 478, encontrado: 479 [M+H]+.
Etapa 7
10
5-(5-Metil-1 -(3-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol: A una disolución de 5-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(triflurometoxi)fenil)-isoxazol (48 mg, 0,1 mmol) en tolueno (5 ml) se añadieron 4-(metilsulfonil)-piperidina (33 mg, 0,2 mmol), Ruphos (4,8 mg, 0,01 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol) y t-BuONa (19,2 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de Ar a 106°C durante 16 h, 15 después se enfrió a t.a., se diluyó con H2O (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C26H26F3N5O4S requiere: 561, encontrado: 562 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,89 (d, J 20 = 6,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,82 (d ancho, J=10,0 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,86
(s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,24 (d ancho, J= 10,0 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H).
Ejemplo 95
5-(5-Metil-1-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol
imagen216
imagen217
25 Etapa 1
imagen218
5-(1-(2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(triflurome-thoxi)fenil)-isoxazol: A una disolución de 5- (5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-isoxazol (Ejemplo 94, Etapa 5, 310 mg, 1,0 mmol) y 2-cloro-4- (clorometil)piridina (161 mg, 1,0 mmol) en DMF (20 ml), se añadió K2CO3 (345 mg, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 30 t.a. durante 16 h, después se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (225 mg, 52%). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 8,41 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 35 2H), 2,53 (s, 3H). MS (ES+) C19H13ClF3N5O2 requiere: 435, encontrado: 436 [M+H]+.
imagen219
5-(5-metil-1-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol: A una disolución de 5-(1-(2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4-(triflurome-thoxi)fenil)-isoxazol (50 mg, 0,11 mmol) en t-BuOH (0,5 ml) se añadió 4-(metilsulfonil)-piperidina (33 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a 5 140°C durante 16 h, después se enfrió a t.a., se diluyó con H2O (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C25H25F3N6O4S requiere: 562, encontrado: 563 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 10 6,4 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,48 (d ancho, J = 10,8 Hz, 2H), 3,08
(m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,21 (d ancho, J = 10,4 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 96
3-(5-Metil-1-(3-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol
imagen220
15 Etapas 1 a 4
imagen221
Etapa 1: 2,4-dioxo-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)butanoato de metilo. A una disolución de 1-(4-
(trifluorometoxi)fenil)etanona (5,0 g, 24,5 mmol) y oxalato de dietilo (4,3 g, 29,4 mmol) en MeOH (60 ml) se añadió NaOMe (30% en MeOH, 5,3 g, 29,4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h y después se concentró a presión
20 reducida. El residuo se trató con HCl ac. 2 N (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar el 2,4-dioxo-4-(4- (trifluorometoxi)fenil)butanoato de metilo en forma de un aceite marrón (6,85 g, 96%), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. MS (ES+) C12H9F3O5 requiere: 290, encontrado: 291 [M+H]+.
Etapa 2: 5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-3-carboxilato de metilo. Una mezcla de 2,4-dioxo-4-(4-
25 (trifluorometoxi)fenil)butanoato de metilo (6,85 g, 23,6 mmol) y NH2OH.HCl (4,92 g, 70,8 mmol) en MeOH (120 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 4 h. Los compuestos volátiles se separaron a presión reducida, el residuo se recogió en CHCh (200 ml) y se lavó con H2O (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (6,50 g, 95,6%), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. MS (ES+) Ci2H8F3NO4 requiere: 287, encontrado: 288 [M+H]+.
30 Etapa 3: 5-(4-(Trifluorometoxi)fenil)isoxazol-3-carbohidrazida. A una disolución de 5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol-
3-carboxilato de metilo (6,50 g, 22,6 mmol) en EtOH (200 ml) se añadió NH2NH2.H2O (80%, 7 ml, 113 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla después se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,4 g, 67,8%). MS (ES+) C11H8F3N3O3 requiere: 287, encontrado: 288 [M+H]+.
Etapa 4: 3-(5-Metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol. A una disolución de 5-(4- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-3-carbohidrazida (4,4 g, 15,3 mmol) e hidrocloruro de acetimidamida (2,2 g, 23,0 mmol) en THF seco (100 ml) se añadió NaOH (920 mg, 23,0 mmol), y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 16 h. La disolución después se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida, el residuo se repartió 5 entre H2O (80 ml) y EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 1:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,1 g, 44,3%). MS (ES+) Ci3H9F3N4O2 requiere: 310, encontrado: 311 [M+H]+.
Etapa 5
10
3-(1-(3-Bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol: A una suspensión de 3-(5-metil- 2H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (400 mg, 1,3 mmol) y K2CO3 (445 mg, 3,3 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 1-bromo-3-(bromometil)benceno (323 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, después se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O 15 (20 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de
petróleo:EA = 1 : 1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (350 mg, 56,6%). MS (ES+) C20Hi4BrF3N4O2 requiere: 478, encontrado: 479 [M+H]+.
Etapa 6
imagen222
imagen223
20 3-(5-Metil-1-(3-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)bencil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol: A una disolución de 3-(1-(3-bromobencil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (100 mg, 0,21 mmol) en tolueno (3 ml) se añadieron 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo (10 mg, 0,021 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (19 mg, 0,021 mmol), 4-(metilsulfonil)piperidina (70 mg, 0,42 mmol) y terc-butóxido sódico (40 mg, 0,42 mmol). La mezcla se calentó a 100°C en atmósfera inerte durante 5 h. La mezcla se concentró a 25 presión reducida, se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = bicarbonato amónico/H2O 10 mM, B = MeCN; Gradiente: B = 60% - 95% en 18 min; Columna: XBridge C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo; MS (ES+) C26H26F3N5O4S requiere: 561, encontrado: 562 30 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,04 (s, 1H),
6,88 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,81 (d ancho, J = 12,6 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,23 (d ancho, J = 12,7 Hz, 2H), 1,97 - 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 97
3-(5-Metil-1-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol
Etapa 1
imagen224
imagen225
3-(1-((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol: A una mezcla de 3-(5- metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (Ejemplo 96, Etapa 4, 400 mg, 1,3 mmol) y K2CO3 (445 mg, 3,3 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 2-cloro-4-(clorometil)piridina (210 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, después se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas 5 se lavaron con H2O (20 ml) y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:EA = 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (300 mg, 53,3%). MS (ES+) Ci9Hi3ClF3N5O2 requiere: 435, encontrado: 436 [M+H]+.
Etapa 2
imagen226
10 3-(5-Metil-1-((2-(4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)piridin-4-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol: A una disolución de 3-(1-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol (50 mg, 0,12 mmol) en t-BuOH (0,5 ml), se añadió 4-(metilsulfonil)piperidina (75 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a 140°C durante 16 h, después se enfrió a t.a. y se purificó por prep-HPLC (Fase móvil: A = bicarbonato amónico/H2O 10 mM, B = MeCN; Gradiente: B = 60% - 95% en 18 min; Columna: XBridge C18, 5 um, 30 mm x 150 mm) para dar 15 el compuesto del título en forma de un sólido blanco; MS (ES+) C25H25F3N6O4S requiere: 562, encontrado: 563 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,43 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,47 (d ancho, J = 13,4 Hz, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,97 - 2,81 (m, 5H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (d ancho, J = 12,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,79 (m, 2H).
Los siguientes compuestos en la tabla 1 se sintetizaron y ensayaron, y en general se pueden hacer por métodos 20 descritos en la presente memoria, y por métodos conocidos en la técnica.
Tabla 1
Ej. N°
Estructura Nombre PM [M+H] Método de ej.
98
<pi 4-(3-((3-(5-(4-(terc-butil)fenil)- 1.3.4- oxadiazol-2-il)-5-metil-1H- 1.2.4- triazol-1- il)metil)fenil)morfolina 458 459 6
99
!Vn'nnw°'N ÍJ L )—^ ¡í kA0XF3 5-(5-metil-1 -(pirimidin-5-ilmetil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 403 404 17
100
O-N 5-(5-metil-1 -(3-metilbencil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 415 416 17
101
O-N 34 / ^ \ y=N 'Lx''0 h 5-(1-(3-metoxibencil)-5-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 431 432 17
102
O-N F /=N F 5-(5-metil-1-(3- (trifluorometil)bencil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 469 470 17
Ej. N°
Estructura Nombre PM [M+H] Método de ej.
103
O-N F'Y ^ \ )=N F 5-(1-(3-(difluorometoxi)bencil)-5- metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 467 468 19
104
O-N /)=N X/^o F 3-((5-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)bencenosulfonamida 480 481 19
105
O-N /WV^'CX 34 \\ \ )=N V^-0 h o* A/ 7 X H2N 0 4-((5-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)bencenosulfonamida 480 481 19
106
-sv-rXXÑ Vx 34 Ó' J V^O F 5-(5-metil-1-(3- (metilsulfonil)bencil)-1H-1,2,4- triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 479 480 19
107
O-N 3-((5-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)benzonitrilo 426 427 19
108
34 \ K^O F 5-(5-metil-1 -((6-metilpiridin-2- il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 416 417 19
109
O-N crfrv-O-X 5-(1-(4-isopropilbencil)-5-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 443 444 19
110
„ O-N 5-(5-metil-1 -((1 -metil-1H-indazol-4- il)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 455 456 19
111
O-N rCfP^O^ 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)- 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 445 446 19
112
54/^XAXTi 34 \ ^N Kj^O F O \ 5-(1-(4-metoxi-3- (trifluorometil)bencil)-5-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 499 500 19
113
O-N ^>Y'nMnv^ 34 f)L J / N w^-o f 5-(5-metil-1 -(quinolin-2-ilmetil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 452 453 19
Ej. N°
Estructura Nombre PM [M+H] Método de ej.
114
O-N N / 'N / 5-(5-metil-1 -((1 -metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 456 457 19
115
O-N 5-(1-((2-metoxipiri midin-4-il)metil)- 5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol 433 434 19
116
l-nyv"V'? /^=N 5-(4-(terc-butil)fenN)-3-(5-metil-1- (3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-1,2,4-oxadiazol 471 472 56
117
O-N /0 N^X / N-(3-metoxipropil)-4-((5-metil-3-(3- (4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)pirimidin-2-amina 490 491 20
118
O-N h2n^J /=n F 3-((5-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)benzamida 444 445 13
119
O-N 34 HO^Í \ 4^0 F ácido 3-((5-metil-3-(3-(4- (trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)benzoico 445 446 19
120
O-N -n'I \ )=N K/^O F H 'XyX f N-metil-3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benzamida 458 459 13
121
O-N c'-vrír4"Ka>'- N^X ' 4-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]-2-(pirrolidin-1-il)pirimidina 472 473 20
122
O-N 0 ^ ,N L \\ Ft F V Xy^N,V'VTi Xf /^^\\ i >=N V^O h H Vx / 3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]-N-(propan-2-il)benzamida 486 487 13
123
O-N 0 _ ,N. / \\ y^s, F\ F XyyX yWl xF rN^ i )=N F HO 1-{3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benzoil}azetidin-3-ol 500 501 13
124
O-N o ^ ,N L \\ y^. Ft f /v XX"o "Ti XF £--^~~N \\ \ )—N 'LyX^O H / N-ciclopropil-3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benzamida 484 485 13
Ej. N°
Estructura Nombre PM [M+H] Método de ej.
125
O-N 0 ^ ,N JL \V F N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3- [(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benzamida 516 517 13
126
O-N ^ ,N. L \\ F ho7^ \J ^'° 2-metil-4-{3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]fenoxi}butan-2-ol 503 504 60
127
O-N 34 \\ \ )=N h Os/V / s / so 5-{1-[(4- metanosulfonNofenN)metil]-5-metN- 1H-1,2,4-triazol-3-il}-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol 479 480 19
128
N-0 ffx xy^M'^y'~y^ N-\1 1-[2-(dimetilamino)etil]-5-[(5-metil- 3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]-1,2-dihidropiridin-2-ona 489 490 77a
129
O-N ^ ,N /. \\ F F XF \\ J / N r 2-(3-metoxipropoxi)-5-[(5-metil-3- {3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]piridina 490 491 77b
130
o H x\ ,N. XV7'N^fY% v f r^T n ^ N-ciclopropil-3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benceno-1-sulfonamida 520 521 79
131
0 H \N ,|\L N'°\ /N'n'^V^V'S^ i >-< j T] 0 F f^T N N^\ ^ 2-hidroxi-S-{3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]fenil}etano-1-sulfonamido 524 525 79
132
i_i 0 n'°wn 'N N f ^4400^ FF^obÍ (2S)-3-metil-2-{3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]bencenosulfonamido}- butanato de metilo 594 595 79
133
°ViO> x w 'fyy 'o F f^T N ^ 5-(5-metil-1 -{[3-(pirrolidina-1 - sulfonil)fenil]metil}-1H-1,2,4-triazol- 3-il)-3-[4-(trifl uoro metoxi)fe nil]- 1,2,4-oxadiazol 534 535 79
134
u 0 f f^VCO0 2-{3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]bencenosulfonamido}- acetato de metilo 552 553 79
Ej. N°
Estructura Nombre PM [M+H] Método de ej.
135
2-metoxi-4-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]piridina 432 433 76b
136
o ’SA F |SY'" ^ N-metil-3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benceno-1-sulfonamida 494 495 79
137
0 H N'°v //N'n'^V^v\ 1 b-( j I I 0 F N^S ^ 3-[(5-metil-3-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]-N-propilbenceno-1- sulfonamida 522 523 79
138
o H Loh \ „N_ J<T N'0\ y^'N'^V^V\ lh-< i I T 0 F I^T N ^ F^o^ 2-hidroxi-2-metil-S-{3-[(5-metil-3- {3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]fenil}propano-1- sulfonamido 552 553 79
139
o H y n'°un'nYyV NH¡ F ° 2-{3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]bencenosulfonamido}- acetamida 537 538 79
140
F 1-(3-metoxipropil)-5-[(5-metil-3-{3- [4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]-1,2-dihidropiridin-2-ona 490 491 77a
141
(|VVf N^N\ F m^cAXJ~/-<0i 3-({4-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)feml]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]piridin-2-il}oxi)propan-1-ol 476 477 76b
142
F N=% ^N'~'"s'^-0\ 1-(3-metoxipropil)-4-[(5-metil-3-{3- [4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]-1,2-dihidropiridin-2-ona 490 491 76a
143
r^'v'TY°'-'Y ;i^- dimeti l[2-({4-[(5-meti l-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]piridin-2-il}oxi)etil]amina 489 490 76b
144
0* / F fY'" ^ 5-(1-{[3-(3-metanosulfonilo propoxi)fenil]metil}-5-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)-3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol 537 538 60
145
f^NH íV7'í^rN^0 F fY'" ^ 4-{3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]fenil}piperazin-2-ona 499 500 11
Ej. N°
Estructura Nombre PM [M+H] Método de ej.
146
v rr% íV^N ,n"YyN^j 2-(4-metanosulfonilpiperidin-1-N)- 4-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]piridina 563 564 10
147
0 °HK X^TfY^ F fY^N A ^ 1,1 -dióxido de 2-(3-((5-metil-3-(3- (4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil)fenil)isotiazolidina 520 521 11
148
ry xay^‘j'yyN'^ f Ar N A A 1 -metil-4-{3-[(5-metil-3-{4-[4- (trifluoro metoxi)fe nil]-1,3-tiazo l-2- il}-1H-1,2,4-triazol-1 - il)metil]fenil}piperazina 514 515 87; 11
149
JT^TY! •í0jCT" 5-metil-1-[(4-metilfenil)metil]-3-{4- [4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol- 2-il}-1H-1,2,4-triazol 430 431 88
150
, (~cKOOi"' 3-[(5-metil-3-{4-[4- (trifluoro metoxi)fe nil]-1,3-tiazo l-2- il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benzoato de metilo 474 475 88
151
jl ^^ ,TY F NY ^ YJ 3-[(5-metil-3-{4-[4- (trifluoro metoxi)fe nil]-1,3-tiazo l-2- il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]fenol 432 433 88
152
ry fyy-yxy^ f Yr 0 ^ 1 -metil-4-{3-[(5-metil-3-{5-[4- (trifluoro metoxi)fe nil]-1,3-oxazol-2- il}-1-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]fenil}piperazina 498 499 92; 11
153
Y° ¡ur "<u 4-{3-[(5-metil-3-{5-[4- (trifluoro metoxi)fe nill-1,3-oxazol-2- il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]bencenosulfonilo}morfolina 549 550 92; 79
154
íw i rl F A Ak 5-metil-1-[(4-metilfenil)metil]-3-{5- [4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-oxazol- 2-il}-1H-1,2,4-triazol 414 415 92; 17
Ej. N°
Estructura Nombre PM [M+H] Método de ej.
155
o 3-[(5-metil-3-{5-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3-oxazol-2- il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benzoato de metilo 458 459 92; 17
156
/V</Nj!^TT0H F I^T'0 ^ 3-[(5-metil-3-{5-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3-oxazol-2- il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]fenol 416 417 92; 17
157
0 , ~JKCOrV N,N-dimetil-3-[(5-metil-3-{5-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,3-oxazol-2- il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]benzamida 471 472 92; 13
158
£ xx i f 0 N"\ ^ 1-{[3-(2-metoxietoxi)fenil]metil}-5- metil-3-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]- 1,3-oxazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol 474 475 92; 60
159
Ys'° F 1^T'° ^ 1-[(3-metanosulfonilfenil)metil]-5- metil-3-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]- 1,3-oxazol-2-il}-1H-1,2,4-triazol 478 479 92; 17
160
rf F 1 -metil-4-{3-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-5- il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]fenil}piperazina 498 499 94
161
r"Y N'°v__ F F^ L J F^CJ^ 1 -metil-4-{4-[(5-metil-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-5- il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]piridin- 2-il}piperazina 499 500 95
162
rf fX XX 1 -metil-4-{3-[(5-metil-3-{5-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-3- il}-1H-1,2,4-triazol-1- il)metil]fenil}piperazina 498 499 96
163
rf fVyi'N'^Y?YN'^J F-^J XJ 1 -metil-4-{4-[(5-metil-3-{5-[4- (trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-3- il}-1H-1,2,4-triazol-1 -il)metil]piridin- 2-il}piperazina 499 500 97
Ensayo de indicador basado en células para determinaciones de CI5o
Células 293T-HRE-GFP-luc se mantuvieron rutinariamente en medio DMEM (versión con alto contenido de glucosa con GlutaMAX y HEPES, Gibco, n° de catálogo 10564) complementado con suero bovino fetal al 10% y puromicina 2 5 gg/ml (Invitrogen, n° de catálogo A11138-03) usando un incubador humidificado (condiciones de normoxia que consistían en 37°C, 5% de CO2 y O2 ambiente).
En la preparación para el ensayo de indicador, se recogieron las células y se volvieron a suspender en medio DMEM (versión con alto contenido de glucosa con GlutaMAX y HEPES) complementado con suero bovino fetal al 10%. Las células se inocularon en placas de cultivo blancas de 384 pocillos (Perkin Elmer n° de catálogo 6007680) con una densidad de 12.000 células/pocillo en un volumen de 30 pl. Las microplacas se incubaron durante la noche 5 (aproximadamente 17-19 horas) a 37°C con 5% de CO2 y O2 ambiente. Se prepararon disoluciones madre en DMSO (Sigma, n° de catálogo D2650) y se hicieron diluciones seriadas 1:3 usando DMSO. Los compuestos se diluyeron adicionalmente (1:50) con medio de cultivo y se añadieron 10 pl por pocillo a la placa de cultivo. Después de 30 min de incubación en condiciones de normoxia, las placas se incubaron en hipoxia durante 6 h (37°C, 5% de CO2 y 1% de O2). Después se añadió Steadylite Plus (Perkin Elmer, n° de catálogo 6016751) (40 pl/pocillo), las placas se 10 mezclaron en un agitador orbital a temperatura ambiente en la oscuridad durante 15 min, y se midió la luminiscencia usando un lector de placa Envision (Perkin Elmer). Se calcularon los valores de CI50 usando un ajuste de curva logístico de 4 parámetros. Los resultados se muestran en la tabla 2; ND indica que no hay datos.
Tabla 2
Ejemplo N°
Clasificación: A = <100 nM B = 100-1000 nM C = 1-10 uM
1
B
2
A
3
C
4
A
5
C
6
A
7
B
8
A
9
A
10
A
11
C
12
A
13
A
14
A
15
A
16
B
17
C
18
C
19
C
20
A
21
C
22
B
23
B
24
B
25
A
26
A
27
A
28
A
29
C
30
A
31
A
32
A
33
C
34
C
35
A
36
A
37
A
38
A
39
B
40
A
41
B
42
B
43
B
44
A
45
C
Ejemplo N°
Clasificación:
A = <100 nM
B = 100-1000 nM
C = 1-10 uM
46
C
47
B
48
B
49
B
50
B
51
A
52
A
53
A
54
C
55
A
56
A
57
A
58
B
59
B
60
A
61
A
62
A
63
A
64
A
65
A
66
B
67
A
68
A
69
A
70
B
71
A
72
A
73
A
74
A
75
B
76a
B
76b
B
77a
A
77b
B
78
A
79
A
80
A
81
A
82
A
83
A
84
B
85
A
86
A
87
A
88
B
89
B
90
B
91
B
92
A
93
B
94
A
95
A
96
A
97
B
98
A
99
C
100
C
101
B
102
C
Ejemplo N°
Clasificación:
A = <100 nM
B = 100-1000 nM
C = 1-10 uM
103
B
104
B
105
B
106
A
107
B
108
C
109
B
110
B
111
B
112
C
113
A
114
B
115
C
116
A
117
B
118
A
119
B
120
A
121
B
122
A
123
A
124
A
125
A
126
A
127
B
128
B
129
B
130
A
131
A
132
B
133
A
134
A
135
B
136
A
137
A
138
A
139
B
140
B
141
A
142
B
143
B
144
A
145
A
146
A
147
A
148
A
149
A
150
B
151
B
152
A
153
B
154
B
155
B
156
C
157
B
158
A
159
B
160
A
161
A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo N°
Clasificación:
A = <100 nM
B = 100-1000 nM
C = 1-10 uM
162
A
163
A
Ensayo de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)
Se pusieron en placa igual número de células TMD8 y se trataron con concentraciones variables del compuesto del ejemplo 80 durante 7 días. El porcentaje de células viables se determinó usando reactivos Guava ViaCount (EMD Millipore n° cat. 4000-0040) que contienen colorantes patentados que permiten la determinación del número de células vivas y muertas en una muestra (Figura 1). Las células TMD8 responden de forma robusta al compuesto del ejemplo 80, indicando la eficacia del compuesto como un agente antitumoral en DLBCL.
Leucemia mieloide aguda
La línea celular OCI-AML3 se trató con diferentes concentraciones de compuesto durante 2 días y el porcentaje de células viables se normalizó con respecto a las células de control tratadas con DMSO (Figura 9). Las células OCI- AML3 que expresaban constitutivamente luciferasa se inyectaron en la vena de la cola de ratones atímicos NSG. 17 días después de inyección de las células, se inyectó luciferina a los animales y se midió la señal de la luciferasa usando un sistema de generación de imágenes de IVIS para determinar la carga tumoral y para la asignación aleatoria de los sujetos en los grupos de estudio. El día 18, los animales empezaron a recibir dosis orales diarias de vehículo o 10 mpk del compuesto del ejemplo 80 que continuó a lo largo de todo el estudio. El día 28, se llevó a cabo la generación de imágenes de nuevo para determinar la carga tumoral (Figura 10). El tratamiento de los animales que llevaban células tumorales con el compuesto del ejemplo 80, aumentó significativamente su supervivencia relativa respeto a los animales tratados con vehículo (Figura 11).
Ensayo celular de neuroblastoma y glioblastoma y modelo de xenoinjerto
Ensayos celulares: En las líneas celulares NB-1, Gli56 y D423 se eliminan ENO-1 (GLI56 y D423) o PGD, lo que las deja con capacidad glicolítica reducida (Muller, F. et al., Nature, 2012, 488, 337-42). Cuando estas líneas celulares se tratan con diferentes concentraciones de los compuestos del ejemplo 2 y ejemplo 80, los números de células disminuyen significativamente con muerte celular fácilmente evidente en NB-1 y Gli56 (Figura 2-4).
Modelo de xenoinjerto: Para establecer la actividad y proporcionar prueba in vivo del concepto, se implantaron células NB-1 en ratones atímicos CD-1 y se trataron con 40 mpk del compuesto del ejemplo 80 v.o. o vehículo diariamente cuando los tumores alcanzaron 400-500 mm3. El tamaño del tumor se midió 3X/semana usando mediciones con calibre (Figura 5).
Modelos de xenoinjerto murino in vivo para la inhibición del crecimiento tumoral
Los compuestos descritos en la presente memoria se han evaluado in vivo y han mostrado que inhibían el crecimiento de xenoinjertos de cáncer humano en ratones atímicos.
Cáncer de pulmón no microcítico: Se implantaron células H460 por vía subcutánea en ratones atímicos CD-1 y se trataron con 150 mpk, 1 vez al díax14 v.o., del compuesto del ejemplo 2 suministrado por alimentación por sonda oral durante 14 días. Los animales se asignaron aleatoriamente a grupos de estudio y el estudio se inició cuando el volumen tumoral medio era 400 mm3. Durante el tratamiento, se midió el volumen del tumor tres veces por semana para determinar el crecimiento tumoral a lo largo del estudio (Figura 6). Se incluyeron en cada grupo nueve ratones que portaban tumor. El día 15, 3 horas antes extirpar, se inyectó Hypoxiprobe (Hypoxiprobe, Inc. n° de catálogo HP3) en los ratones. Las secciones tumorales se tiñeron (zonas oscuras) para analizar el nivel de hipoxia usando un anticuerpo anti-hypoxiprobe y métodos de IHC convencionales (Figura 7). Los mismos tumores se tiñeron para analizar la expresión del gen regulado por HIF de la anhidrasa carbónica IX (CA9) usando métodos de IHC convencionales (Figura 8). El tratamiento de los ratones con el compuesto del ejemplo 2 inhibió el crecimiento de los xenoinjertos H460 a lo largo del estudio, estableciendo la actividad antitumoral del compuesto. La participación del objetivo, medido por eliminación de hipoxia y expresión de la proteína CA9 en el tumor, se logró estableciendo que en el nivel de la actividad antitumoral, el compuesto del ejemplo 2 inhibe la actividad de la ruta del HIF.
Cáncer de cabeza y cuello: En un ejemplo de un estudio in vivo, células de cáncer de cabeza y cuello HN5 se inyectaron por vía intramuscular en ratones atímicos CD-1. Después de que los tumores alcanzaran 8,5 mm de diámetro, los animales se incluyeron en el estudio y recibieron vehículo o compuesto de ensayo con o sin dosis de 4 Gy 6 horas después del compuesto de ensayo los días 1-5 del estudio. El tamaño tumoral se midió cada dos días para determinar la velocidad de crecimiento.
A continuación, se dan ejemplos adicionales de modelos de xenoinjerto para el cáncer de glioblastoma.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cáncer de glioblastoma: En un ejemplo de protocolo típico, se pueden obtener ratones atímicos nu/nu sin pelo hembra, de 5 a 6 semanas de edad (aproximadamente 18-22 g), por ejemplo de Harland Sprague-Dawley, Inc. Se inoculan en ratones atímicos células tumorales. Se inyectan U251, U87-EGFRviii u otras células de cáncer humano, en una concentración de aproximadamente 1-5x106 en 0,15 ml de solución mezclada con matrigel y medio DMEM, por vía subcutánea en el flanco derecho de cada ratón. Cuando el volumen tumoral alcanza aproximadamente 200 o 600 mm3, los animales se asignan aleatoriamente a tres grupos (o más, según la cantidad de niveles de dosis de un compuesto que se van a evaluar) y el tratamiento empezaba con el artículo de ensayo (por ejemplo, 5 mg/kg/día o 10 mg/kg/día) administrado por alimentación por sonda oral durante hasta 21 días. Los animales en el grupo de control reciben el vehículo solo en condiciones idénticas. Los volúmenes tumorales se miden con un calibre digital y se calculan usando la fórmula (L x A x H) x 0,5236. Se esperan observar diferencias significativas en comparación con el grupo de control (P <0,05, usando ANOVA). El peso de los animales se vigila durante todo el experimento. Se espera que no se observe ninguna diferencia significativa entre los grupos de control y tratado, lo que indica adicionalmente que el artículo de ensayo no es tóxico en ratones atímicos portadores de tumores con dosis usadas para inhibir el crecimiento tumoral.
Los protocolos anteriores son versátiles y se pueden modificar para sustituir prácticamente cualquier tipo de línea celular de cáncer humana. Los ejemplos incluyen las líneas celulares de cáncer de mama AG11132A, MCF-7 y T47- D; líneas celulares de cáncer de mama positivas para el receptor de estrógenos, progesterona y HER-2/neu HCC- 1428 y ZR-75; líneas celulares de cáncer de mama negativas para receptores de estrógenos, progesterona y receptores HER-2/neu MDA-231 y BT20; líneas celulares de cáncer de próstata LNCaP, PC-3 y DU145; líneas celulares de cáncer de colon DLD-1 y LoVo; líneas celulares de cáncer de ovario OVCAR-3 y SK-OV-3; líneas celulares de cáncer de pulmón H69AR, NCI-H23 y A549; y líneas celulares de cáncer de páncreas Capan-1 y BxPC- 3. Adicionalmente, el protocolo se puede alterar para ensayar la prevención del desarrollo tumoral mediante el tratamiento previo con el compuesto de ensayo.
Se pueden ensayar combinaciones de compuestos y se pueden alterar los esquemas de dosificación para administrar el compuesto de otras formas, es decir, mediante alimentación por sonda oral, o para saltarse días de tratamiento para reducir cualquier señal tóxica. Los expertos en la técnica reconocerán y aplicarán de forma adecuada la multitud de variaciones disponibles.
Referencias
Bardella, C., P.J. Pollard, y I. Tomlinson. 2011. SDH mutations in cancer. Biochim Biophys Acta. 1807:1432-1443.
Ebos, J.M., C.R. Lee, W. Cruz-Munoz, G.A. Bjarnason, J.G. Christensen, y R.S. Kerbel. 2009. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell. 15:232-239.
Gill, A.J. 2012. Succinate dehydrogenase (SDH) and mitochondrial driven neoplasia. Pathology. 44:285-292.
Harada, H., M. Inoue, S. Itasaka, K. Hirota, A. Morinibu, K. Shinomiya, L. Zeng, G. Ou, Y. Zhu, M. Yoshimura, W.G. McKenna, R.J. Muschel, y M. Hiraoka. 2012. Cancer cells that survive radiation therapy acquire HIF-1 activity and translocate towards tumour blood vessels. Nat Commun. 3:783.
Isaacs, J.S., Y.J. Jung, D.R. Mole, S. Lee, C. Torres-Cabala, Y.L. Chung, M. Merino, J. Trepel, B. Zbar, J. Toro, P.J. Ratcliffe, W.M. Linehan, y L. Neckers. 2005. HIF overexpression correlates with biallelic loss of fumarate hydratase in renal cancer: novel role of fumarate in regulation of HIF stability. Cancer Cell. 8:143-153.
Jones, D.T., y A.L. Harris. 2012. Small-molecule inhibitors of the HIF pathway and synthetic lethal interactions. Expert Opin Ther Targets.
Kaelin, W.G., Jr. 2011. Cancer and altered metabolism: potential importance of hypoxia-inducible factor and 2- oxoglutarate-dependent dioxygenases. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 76:335-345.
Kaelin, W.G., Jr., y P.J. Ratcliffe. 2008. Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. Mol Cell. 30:393-402.
Kim, W.Y., y W.G. Kaelin. 2004. Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol. 22:4991-5004.
Klein, T.J., y P.M. Glazer. 2010. The tumor microenvironment and DNA repair. Semin Radiat Oncol. 20:282-287.
Koi, M., y C.R. Boland. 2011. Tumor hypoxia and genetic alterations in sporadic cancers. J Obstet Gynaecol Res. 37:85-98.
Li, L., X. Lin, M. Staver, A. Shoemaker, D. Semizarov, S.W. Fesik, y Y. Shen. 2005. Evaluating hypoxia-inducible factor-1alpha as a cancer therapeutic target via inducible RNA interference in vivo. Cancer Res. 65:7249-7258.
Maxwell, P.H., M.S. Wiesener, G.W. Chang, S.C. Clifford, E.C. Vaux, M.E. Cockman, C.C. Wykoff, C.W. Pugh, E.R. Maher, y P.J. Ratcliffe. 1999. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen- dependent proteolysis. Nature. 399:271-275.
Mazure, N.M., y J. Pouyssegur. 2010. Hypoxia-induced autophagy: cell death or cell survival? Curr Opin Cell Biol. 22:177-180.
Onnis, B., A. Rapisarda, y G. Melillo. 2009. Development of HIF-1 inhibitors for cancer therapy. J Cell Mol Med. 13:2780-2786.
5 Paez-Ribes, M., E. Allen, J. Hudock, T. Takeda, H. Okuyama, F. Vinals, M. Inoue, G. Bergers, D. Hanahan, y O. Casanovas. 2009. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell. 15:220-231.
Pollard, P.J., J.J. Briere, N.A. Alam, J. Barwell, E. Barclay, N.C. Wortham, T. Hunt, M. Mitchell, S. Olpin, S.J. Moat, I.P. Hargreaves, S.J. Heales, Y.L. Chung, J.R. Griffiths, A. Dalgleish, J.A. McGrath, M.J. Gleeson, S.V. Hodgson, R. 10 Poulsom, P. Rustin, y I.P. Tomlinson. 2005. Accumulation of Krebs cycle intermediates and over-expression of HIF1alpha in tumours which result from germline FH and SDH mutations. Hum Mol Genet. 14:2231-2239.
Poon, E., A.L. Harris, and M. Ashcroft. 2009. Targeting the hypoxia-inducible factor (HIF) pathway in cancer. Expert Rev Mol Med. 11 :e26.
Rohwer, N., y T. Cramer. 2011. Hypoxia-mediated drug resistance: novel insights on the functional interaction of 15 HIFs and cell death pathways. Drug Resist Updat. 14:191-201.
Semenza, G.L. 2012a. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 148:399-408.
Semenza, G.L. 2012b. Hypoxia-inducible factors: mediators of cancer progression and targets for cancer therapy. Trends Pharmacol Sci. 33:207-214.
Wilson, W.R., y M.P. Hay. 2011. Targeting hypoxia in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 11:393-410.
20 Wouters, B.G., y M. Koritzinsky. 2008. Hypoxia signalling through mTOR and the unfolded protein response in cancer. Nat Rev Cancer. 8:851-864.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. El compuesto de fórmula estructural II
    imagen1
    o una de sus sales, en donde:
    X2, X4 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR2i, N, O y S, y en donde X2, X4 y X5, considerados juntos, forman un heteroarilo de 5 miembros;
    Z1 y Z2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N, NR1, C=O y CR1;
    Z3 se selecciona del grupo que consiste en N y CRi2;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en -Y2-alquil-N(R4)R5, hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, acilo, carboxilalquilo, carboxilo, carbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, alquiltio, tiolalquilo, sulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, nitro, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,
    n R™
    cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, > cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo,
    heterocicloalquilcarbonilo, y heterocicloalquilcarbonilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, amidoalquilo, acilo, carboxilalquilo, alquilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, tiol, aciltio, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino, amido, carbamato, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, sililo trisustituido, siloxi trisustituido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilheterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y perfluoroalquilo, o R37 y R38 considerados juntos forman un heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino, y cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    R16, R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino y cicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, dialquilamino, acilo, carbonilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxi, oxo, alquiltio, halogenoalquiltio, perhalogenoalquiltio, cianoalquiltio, alquilsulfonilo, alcoxialquilsulfonilo, cianoalquilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo perhalogenoalquilcicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo, hidroxicicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo y heterocicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    R21 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo,
    perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino, alquilamino y dialquilamino; y
    R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo,
    perhalogenoalquilo, ciano, cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y heteroarilo de 5 a 6 miembros.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    Y2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, carbonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, amino, amido, alquilamino y carbamato, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, acilo, carbonilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, alquiltio, mercaptilo, tiol, sulfonato, sulfonamido, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, carbamato, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
    R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, acilo, carbonilo, carboxilo, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquilsulfonilo, sulfonamido, amido, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, o R4 y R5, considerados juntos, forman un heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, acilo, carbonilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, alquiltio, mercaptilo, tiol, sulfonato, sulfonamido, amino, amido, alquilamino, dialquilamino, carbamato, nitro, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquiloxi, ariloxi, heterocicloalquiloxi, heteroariloxi, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
  2. 2. El compuesto según se cita en la reivindicación 1, en donde: dos de X2, X4 y X5 son N; y uno de X2, X4 y X5 es O; o
    uno de X2, X4 y X5 es N; uno de X2, X4 y X5 es O; y uno de X2, X4 y X5 es CH; y
    R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano y cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros.
  3. 3. El compuesto según se cita en la reivindicación 1, en donde: al menos uno de Z1 o Z2 es CR1;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en -Y2-alquil-N(R4)R5, hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, acilo, carboxilalquilo, carboxilo, carbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, oxo, tiolalquilo, sulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino,
    amido, alquilamino, dialquilamino, nitro, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilcarbonilalquilo y heterocicloalquilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, alquenilo, amidoalquilo, acilo, carboxilalquilo, hidroxialquilcarbonilo, alquinilcarbonilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxilo, ciano, hidroxi, alcoxi, oxo, sulfonamido, alquilsulfonilo, amino, amido, carbamato, dialquilamino, dialquilaminoalquilo, siloxi trisustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    Ri2, Ri3 y Ri4 son hidrógeno;
    imagen2
    R16, R17, R19 y R20 son hidrógeno;
    R2i se selecciona del grupo que consiste en nada, hidrógeno, deuterio, halógeno y alquilo; y
    R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano y cicloalquilo saturado de 3 a 6 miembros.
  4. 4. El compuesto según se cita en la reivindicación 3, en donde:
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, fluoro, bromo, ciano, metilo, isopropilo,
    imagen3
    imagen4
    etileno, ' 'N trifluorometilo, bromometilo, hidroximetilo, difluorometoxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroxi, nitro, acetilo, carboxilo, -CO2CH3, ^ > u > -SO2CH3, -S02CH2CH3, SO2CH2CH2CH3, -SO2NH2,
    5
    10
    imagen5
    O
    O
    ü
    S-S-NH O—
    |—S—NH OH hs-NH O- |-S-NH NH2 * n V_/ 9 /~l
    & W- o H. o H J~\> H-O

    I O o \ o

    * 5 5 5 5

    ,—, o ,—v O ,—. o
    N— -N )—S— -N N-S— S-N )—S- ' * \ / " * \ / " < \ / "
    O ^ 0
    -S-N O S-S-N
    amino, metilamino, dimetilamino,
    imagen6
    imagen7
    -o
    imagen8
    /0H

    , /N-1 ^—NH y-HH , N

    i—^ o7 O V >^NH OH \—NH OH

    O / O N—7 O
    r<
    -o
    / <
    -
    O
    N N H /
    R22 o O
    !< < /
    NH
    < /
    oH.
    y
    Ris se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, metilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, 5 ciclohexilo, acetilo, hidroximetilo, metoximetilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, dimetilamino, metiltio, cianometilo, cianometiltio, ciano, -S02CH3, -S02CH(CH3)2, -S02CH2CH(CH3)2, -S02NHCH2CH2CH3, -S02CHF2, -S02CF3,
    imagen9
    10
    15
    imagen10
    HD3 K) KD< KIK v X
    vn.J< vy vny hQ° i-Q3 h-Q3
    ,H9/—\ cH9/—\
    K3 K3 M oKD
    trifluorometilo, trifluorometiltio, difluorometoxi y trifluorometoxi; R22 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, metilo, acetilo,
    imagen11
    imagen12
    y
    imagen13
    y
    R23 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, metilo, etilo, 3-piridilo y ciclopropilo.
  5. 5. El compuesto según se cita en la reivindicación 4, en donde:
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, isopropilo,
    imagen14
    etileno, trifluorometilo, difluorometoxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, hidroxi, carboxilo, -C02CH3, -S02CH3,
    imagen15
    5
    10
    imagen16
    imagen17
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    imagen21
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    amino, metilamino, dimetilamino,
    y
    R23 es metilo.
  6. 6. El compuesto según se cita en la reivindicación 5, en donde dos de X2, X4 y X5 son N; y uno de X2, X4 y X5 es O.
  7. 7. El compuesto según se cita en la reivindicación 5, en donde uno de X2, X4 y X5 es N; uno de X2, X4 y X5 es O; y uno de X2, X4 y X5 es CH.
  8. 8. El compuesto según se cita en la reivindicación 3, en donde dicho compuesto tiene la fórmula estructural III:
    imagen27
    X2 y X4 son N y X5 es O; X4 y X5 son N y X2 es O; X2 y X5 son N y X4 es O; X2 es CH, X4 es N, y X5 es O; o X2 es CH,
    X4 es O, y X5 es N;
    5 Z2 se selecciona del grupo que consiste en N y CRi4;
    Ri se selecciona del grupo que consiste en heterocicloalquilo, alcoxialcoxi, alquilsulfonilalcoxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilcarbonilo, alcoxialquilamido, heterocicloalquilsulfonilo, alcoxialquilsulfonamido, en donde dicho heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi, heterocicloalquilcarbonilo y heterocicloalquilsulfonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y 10 oxo;
    Ri4, R39 y R4o se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, halogenoalcoxi, perhalogenoalcoxi, alquiltio, amino y cicloalquilo saturado de 3 a 7 miembros, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
    R18 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, halogenoalquilo, perhalogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, 15 perhalogenoalcoxi, alquiltio, halogenoalquiltio y perhalogenoalquiltio.
  9. 9. El compuesto citado en la reivindicación 8, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en
    imagen28
    20
  10. 10. El compuesto según se cita en la reivindicación 8, en donde R18 se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, terc-butilo, -CF3, -OCF3, -OCHF2 y -SCF3.
  11. 11. El compuesto citado en la reivindicación 8, en donde:
    imagen29
    R1 se selecciona del grupo que consiste en
    imagen30
    imagen31
    y
    imagen32
    imagen33
    imagen34
    imagen35
    imagen36
    imagen37
    Ría se selecciona del grupo que consiste en isopropilo, terc-butilo, -CF3, -OCF3, - OCHF2 y -SCF3. 5 12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    imagen38
    imagen39
    imagen40
    imagen41
ES13830374.8T 2012-08-24 2013-08-23 Moduladores heterocíclicos de la actividad de HIF para el tratamiento de enfermedades Active ES2691643T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261743131P 2012-08-24 2012-08-24
US201261743131P 2012-08-24
PCT/US2013/056346 WO2014031936A2 (en) 2012-08-24 2013-08-23 Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2691643T3 true ES2691643T3 (es) 2018-11-28

Family

ID=50150500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13830374.8T Active ES2691643T3 (es) 2012-08-24 2013-08-23 Moduladores heterocíclicos de la actividad de HIF para el tratamiento de enfermedades

Country Status (16)

Country Link
US (4) US9018380B2 (es)
EP (1) EP2888255B1 (es)
JP (1) JP6453218B2 (es)
CN (1) CN104736535B (es)
AU (1) AU2013305633B2 (es)
BR (1) BR112015003729A2 (es)
CA (1) CA2882306A1 (es)
DK (1) DK2888255T3 (es)
ES (1) ES2691643T3 (es)
HK (1) HK1206713A1 (es)
HU (1) HUE040025T2 (es)
IL (1) IL237378B (es)
NZ (1) NZ704799A (es)
RU (1) RU2698197C2 (es)
WO (1) WO2014031936A2 (es)
ZA (1) ZA201501024B (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6453218B2 (ja) 2012-08-24 2019-01-16 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質
PE20161035A1 (es) 2013-03-15 2016-11-13 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de estos para la modulacion de la hemoglobina
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9663504B2 (en) * 2014-02-25 2017-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Salts of heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2016202935A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
EA201990109A1 (ru) 2016-06-30 2019-07-31 Базилеа Фармацойтика Интернациональ Аг Митохондриальные ингибиторы для лечения пролиферативных нарушений
TW201927302A (zh) 2017-10-12 2019-07-16 瑞士商巴塞利亞藥業國際股份有限公司 用於治療增殖障礙之線粒體抑制劑
WO2019115709A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 Basilea Pharmaceutica International AG Mitochondrial inhibitors for the treatment of proliferation disorders
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020264480A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 The Johns Hopkins University Compositions and methods of treating liver cancers
CN112300145B (zh) * 2019-07-31 2023-07-21 上海宇耀生物科技有限公司 一类靶向stat3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及其应用
CN111548320B (zh) * 2019-10-09 2023-03-24 贵州大学 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用
WO2024118667A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-06 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Eif4a1 inhibitors with antitumor activity

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) 1964-03-24 Chioacyl
US2789118A (en) 1956-03-30 1957-04-16 American Cyanamid Co 16-alpha oxy-belta1, 4-pregnadienes
US2990401A (en) 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
US3048581A (en) 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3749712A (en) 1970-09-25 1973-07-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Triamcinolone acetonide esters and process for their preparation
SE378110B (es) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (es) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3996359A (en) 1972-05-19 1976-12-07 Ab Bofors Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
TW401408B (en) 1995-07-21 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
AUPP608898A0 (en) 1998-09-23 1998-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of prostaglandin E2 antagonists
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
OA12771A (en) 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
US20060074119A1 (en) 2002-08-08 2006-04-06 Andrews Clarence W Iii Thiophene compounds
GB0315657D0 (en) * 2003-07-03 2003-08-13 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CL2004002050A1 (es) 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
EP1711050B1 (en) 2004-01-23 2011-01-05 HatchTech Group B.V. Method for holding poikilothermic poultry, and device for holding poikilothermic poultry
WO2005116736A1 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method of forming a film for a colour filter of a transflective liquid crystal display
JP5197014B2 (ja) 2004-12-10 2013-05-15 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としての複素環誘導体
JP2008526723A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｃｄｋ、ｇｓｋ及びオーロラキナーゼの活性を調節するピラゾール誘導体
ATE527542T1 (de) * 2005-04-27 2011-10-15 Siemens Medical Solutions Verfahren zur herstellung von abbildungssonden unter verwendung von click chemie
EP1899695B8 (en) 2005-06-30 2012-06-27 LED Roadway Lighting Ltd. Method and system for luminance characterization
US7968572B2 (en) 2005-10-03 2011-06-28 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
US8796253B2 (en) * 2007-05-18 2014-08-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
AU2008270438B2 (en) * 2007-07-02 2013-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as CCR2 receptor antagonists
EP2349328A1 (en) 2008-10-01 2011-08-03 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
WO2010054764A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaromatische verbindungen zur verwendung als hif-inhibitoren
BRPI0921257A2 (pt) * 2008-11-14 2016-02-23 Bayer Schering Pharma Ag composto de arila heterociclicamente subsittuidos como inibidores hif
US8946266B2 (en) * 2009-07-15 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
JP5727002B2 (ja) 2010-05-08 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換ヘテロサイクリルベンジルピラゾール類およびその使用
MX2012012905A (es) 2010-05-08 2012-12-17 Bayer Ip Gmbh Hidroxialquilbencilpirazoles y su uso para tratamiento de enfermedades hiperproliferativas y angiogenicas.
WO2013057101A1 (de) 2011-10-17 2013-04-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer
US9115120B2 (en) 2012-08-24 2015-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
JP6453218B2 (ja) 2012-08-24 2019-01-16 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US9663504B2 (en) 2014-02-25 2017-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Salts of heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201501024B (en) 2019-01-30
JP6453218B2 (ja) 2019-01-16
US20150252058A1 (en) 2015-09-10
US9018380B2 (en) 2015-04-28
US20190270753A1 (en) 2019-09-05
IL237378B (en) 2019-10-31
EP2888255A4 (en) 2016-04-13
HK1206713A1 (en) 2016-01-15
WO2014031936A2 (en) 2014-02-27
CA2882306A1 (en) 2014-02-27
AU2013305633B2 (en) 2018-03-08
JP2015526478A (ja) 2015-09-10
CN104736535A (zh) 2015-06-24
US9481692B2 (en) 2016-11-01
NZ704799A (en) 2018-06-29
BR112015003729A2 (pt) 2018-06-05
BR112015003729A8 (pt) 2017-07-04
US11001594B2 (en) 2021-05-11
DK2888255T3 (en) 2018-10-29
US10208059B2 (en) 2019-02-19
RU2698197C2 (ru) 2019-08-23
CN104736535B (zh) 2017-12-19
IL237378A0 (en) 2015-04-30
AU2013305633A1 (en) 2015-02-26
RU2015105521A (ru) 2016-10-20
HUE040025T2 (hu) 2019-02-28
US20140066424A1 (en) 2014-03-06
US20170121342A1 (en) 2017-05-04
EP2888255B1 (en) 2018-07-18
EP2888255A2 (en) 2015-07-01
WO2014031936A3 (en) 2014-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2691643T3 (es) Moduladores heterocíclicos de la actividad de HIF para el tratamiento de enfermedades
US20140073634A1 (en) Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US9115120B2 (en) Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
US11931363B2 (en) Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
US10888554B2 (en) Salts of heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
US11427553B2 (en) Dihydrooxadiazinones
CA2763683C (en) Pyrazole oxadiazole derivatives as s1p1 agonists
US20240216378A1 (en) Triazolopyrimidine compounds and uses thereof