TW201927302A - 用於治療增殖障礙之線粒體抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中環A表示基團A-I、A-II或A-III A1表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S-；A2表示-C(R4c)(R4c)-、-C(R4c)=或-O-；A3表示-C(R4c)(R4c)-、-C(R4c)=或-O-；A4表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；A5表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S-；A6表示-C(R4c)(R4c)-或-C(R4c)=；A7表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；A8表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A9表示-C(R4c)(R4c)-或-O-； A10表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A11表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A12表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；其中基團A-I、基團A-II和基團A-III不含相鄰的氧原子、相鄰的氧和硫原子、或相鄰的氧和氮原子、或選自由N-C-N、N-C-S、S-C-S、O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，N-C-N、N-C-S、S-C-S、O-C-N、O-C-O和O-C-S部分中的碳原子係飽和的；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示N；n係1或2；並且R1、R2、R3、R4a、R4b和R4c如申請專利範圍中所定義；並且提供了使用該等化合物治療增殖疾病，特別是癌症之方法。

Description

用於治療增殖障礙之線粒體抑制劑
本發明涉及線粒體抑制劑及其在治療增殖障礙，特別是癌症中之用途。
線粒體係細胞的動力室，因為它們產生大部分三磷酸腺苷(ATP)，被用作化學能源(Campbell,N.A.,Williamson B.,Heyden,R.J.Biology：Exploring Life[生物學：探索生命]2006版，出版商：皮爾森普倫蒂斯霍爾(Pearson Prentice Hall),2006)。此外，線粒體參與其他功能，如細胞訊號傳導，分化和死亡，以及維持對細胞週期和細胞生長的控制(McBride H.M.等人，Curr.Biol.[生物學現況]，第16卷，第14期，R551-60,2006)。根據被稱為有氧糖解的現象，不論是否存在氧，癌細胞按有利於糖解之方式對其代謝進行重程式設計。這種所謂的“Warburg表型”涉及高葡萄糖攝取和高糖解活性(Warburg O.,Science[科學]，第123卷，第3191期，第309-314頁，1956)。然而，癌細胞也依賴於線粒體藉由氧化磷酸化(OXPHOS)進行ATP產生(Marchetti P.等人，International Journal of Cell Biology[細胞生物學國際學刊]，第2015卷，第1-17頁，2015和Solaini G.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學學刊]，第2卷，第314-323頁，2010)。
由於癌細胞的代謝特徵，因此線粒體代謝現在被認為係抗癌劑的潛在標靶。事實上，人類癌症與線粒體調節異常有關，線粒體調節異常促 進癌細胞存活、腫瘤進展和轉移以及對當前抗癌藥物具抗性(Marchetti P.等人，International Journal of Cell Biology[細胞生物學國際學刊]，第2015卷，第1-17頁，2015,Boland M.L.等人，Frontieres in Oncology[腫瘤學前沿]，第3卷，第292條，第1-28頁，2013和Solaini G.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學學刊]，第1797卷，第1171-1177頁，2010)。癌細胞中的代謝重程式設計即使在緊迫條件下也能維持能量(ATP)的產生，藉由(例如)線粒體利用可替代碳源如穀胺醯胺和脂肪酸生成ATP，有利於腫瘤生長和存活(Solaini G.等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學學刊],第1797卷，第1171-1177頁，2010)。實際上，由於糖解通量與線粒體的分離，因此線粒體穀胺醯胺分解優先地用於產生ATP，並且因此有助於癌細胞存活(DeBerardinis R.J.等人，PNAS[美國科學院院報]，第104卷，第49期，第19345-19350頁，2007)，這對於某些腫瘤類型的發展(Strohecker A.M.等人，Cancer Discovery[癌症發現]，第3卷，第11期，第1272-1285頁，2013)和非貼壁(anchorage)依賴性生長(Weinberg F.等人，PNAS[美國科學院院報]，第107卷，第19期，第8788-8793頁，2010)是至關重要的。
此外，線粒體活性也與耐藥性的發展有關。例如，已經顯示化學治療藥物和靶向藥物(例如BRAF抑制劑)誘導癌症代謝之轉變，導致線粒體依賴性(成癮)，其特徵在於例如OXPHOS和線粒體生物發生在存活細胞中的上調(Marchetti P.等人，International Journal of Cell Biology[細胞生物學國際學刊]，第2015卷，第1-17頁，2015；以及Vellinga T.T.等人，Clinical Cancer Research[臨床癌症研究]，第21卷，第12期，第2870-2879頁，2015)。在BRAF抑制劑的情況下，不管潛在的抗性機制如何，獲得性抗性與OXPHOS表型的維持相關(Corazao-Rozas P.等人，Oncotarget[腫瘤標靶]，第4卷，第11期，第1986-1998頁，2013)，這表明可能在治療水平上被利用的潛 在代謝平台。因此，綜合起來，積累的數據提供了支持線粒體參與癌症發展的有力證據和用於開發對抗癌症的線粒體靶向藥物的強大理論基礎。
基於對線粒體作為癌症治療標靶的興趣日益增長，近年來許多線粒體靶向研究藥物已進入臨床開發。例如，目前正在癌症患者的許多臨床試驗中研究抗糖尿病藥物二甲雙胍(Chae Y.K.等人，Oncotarget[腫瘤標靶],2016年3月19日)，其藉由抑制線粒體呼吸鏈的複合物I來抑制OXPHOS(El-Mir等人，J.Biol.Chem.[生物化學雜質]第275卷，第223-228頁，2000,和Wheaton W.W.等人，eLife第3卷，2014)。該等試驗受到腫瘤模型中臨床前數據的刺激(Chae Y.K.等人，Oncotarget[腫瘤標靶]，2016年3月19日)，並且觀察到用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者發生各種類型癌症的風險降低(Quinn B.J.,Kitagawa H.,Memmott R.M.,等人Trends Endocrinol.Metab.[內分泌學趨勢]第24卷，第469-80頁，2000和Chae Y.K.等人，Oncotarget[腫瘤標靶]，2016年3月19日)。隨後，對該治療方法的興趣增加導致其他複合物1抑制劑類別被研究(WO 2014/031928、WO 2014/031936、Ziegelbauer等人，Cancer Medicine[癌症醫學]，第2卷，第5期，第611-624頁，2013和WO 2010/054763)。因此，靶向線粒體代謝對於開發用於癌症治療之新穎治療方法具有重要意義。
因此，在第一方面中，本發明提供了式I化合物及其藥學上可接受的鹽 其中 環A表示基團A-I、A-II或A-III A1表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S-；A2表示-C(R4c)(R4c)-、-C(R4c)=或-O-；A3表示-C(R4c)(R4c)-、-C(R4c)=或-O-；A4表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；A5表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S-；A6表示-C(R4c)(R4c)-或-C(R4c)=；A7表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；A8表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A9表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A10表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A11表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A12表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；其中基團A-I、基團A-II和基團A-III不含相鄰的氧原子、相鄰的氧和硫原子、或相鄰的氧和氮原子、或選自由N-C-N、N-C-S、S-C-S、O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，N-C-N、N-C-S、S-C-S、O-C-N、O-C-O和O-C-S部分中的碳原子係飽和的；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示N； X表示-CH(R5)-、-C(R5)=、-C(O)-或-O-，並且其中當X表示-CH(R5)、-C(O)-或-O-時，點線表示單鍵，並且當X表示-C(R5)=時，點線表示雙鍵；R1在每次出現時獨立地表示C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或如下C1-C6烷基，其中一個或兩個碳原子獨立地被-O-替代，並且其中該烷基部分視情況被一個或多個鹵素取代(當兩個碳原子被-O-替代時，氧原子係不相鄰的)；R2表示鹵素、氰基、羥基、巰基、視情況被一至五個R7取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R7取代的C1-C6烷氧基、-N(R6a)(R6b)或-C1-C6伸烷基-N(R6a)(R6b)；R3在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基或C1-C4烷基；R4a和R4b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C3烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、視情況被R11取代的C1-C6烷基、或其中一個碳原子被氧替代並且額外地視情況被R11取代的C1-C6烷基，條件係當R4c係烷氧基時，R4c的氧原子不與兩個環原子形成選自由O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，在O-C-N、O-C-O和O-C-S部分中的碳原子係飽和的；R5表示氫或C1-C4烷基；R6a表示氫、視情況被一至五個R7取代的C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-環-P、-C1-C6伸烷基-環-Q、環-P或環-Q；R6b表示氫或C1-C6烷基；R7在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基磺醯基、胺基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；環-P在每次出現時獨立地表示飽和的或部分不飽和的視情況被1至3個R9取代的3員至8員碳環，或飽和的或部分不飽和的視情況被1至3個R9取代的3 員至8員雜環，該雜環包含碳原子作為環成員以及一個或兩個獨立地選自N和O的環成員，其中N視情況可以攜帶R8；環-Q在每次出現時獨立地表示視情況被1至3個R10取代的苯基或含有一至四個選自O、S和N的雜原子的視情況被1至3個R10取代的5員至6員雜芳基環；R8在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基；R9和R10在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R11表示羥基或氰基；n係1或2；以及q係0、1、2、3或4。
在另一方面中，本發明提供式I化合物及其藥學上可接受的鹽，其用於治療選自哺乳動物的受試者，特別是人的增殖疾病和障礙，特別是癌症。
在另一方面中，本發明提供了式I化合物及其藥學上可接受的鹽在製備用於治療選自哺乳動物的受試者，特別是人的增殖疾病和障礙，特別是癌症的藥物中之用途。
在另一方面中，本發明提供了治療選自哺乳動物的受試者，特別是人的增殖疾病和障礙，特別是癌症之方法，其包括向所述受試者施用式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面中，本發明提供藥物組成物，其包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
單獨或作為較大基團如烷氧基的一部分的每個烷基部分係直鏈或支鏈，並且較佳的是C1-C6烷基，更較佳的是C1-C4烷基。實例包括甲基、 乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。
每個伸烷基部分係直鏈或支鏈，並且是例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、或-CH(CH2CH3)-。
單獨或作為較大基團如烯氧基的一部分的每個烯基部分係直鏈或支鏈，並且較佳的是C2-C6烯基，更較佳的是C2-C4烯基。每個部分可以是(E)-組態或(Z)-組態。實例包括乙烯基和烯丙基。
單獨或作為較大基團如炔氧基的一部分的每個炔基部分係直鏈或支鏈，並且較佳的是C2-C6炔基，更較佳的是C2-C4炔基。實例係乙炔基和炔丙基。
單獨或作為較大基團如鹵代烷氧基的一部分的每個鹵代烷基部分係被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烷基基團。實例包括二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2，2,2-三氟乙基。鹵代烷基部分包括例如1至5個鹵代取代基或1至3個鹵代取代基。
單獨或作為較大基團如鹵代烯氧基的一部分的每個鹵代烯基部分係被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烯基基團。實例包括2-二氟-乙烯基和1,2-二氯-2-氟-乙烯基。鹵代烯基部分包括例如1至5個鹵代取代基、或1至3個鹵代取代基。
每個環烷基部分可以是單環或二環形式，並且較佳的是含有3至8個碳原子，更較佳的是3至6個碳原子。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。二環環烷基基團的實例係二環[2.2.1]庚-2-基。
鹵素係氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”係指-NH2。
術語“巰基”係指-SH。
術語“烷基磺醯基”意指-S(O)2-烷基。
術語“烷氧基烷基”意指-烷基-O-烷基。
術語“雜芳基”係指含有至少一個雜原子，以及較佳的是多達四個，例如多達三個選自氮、氧和硫的雜原子作為環成員的芳香族環系統。雜芳基環在環內不含有相鄰的氧原子、相鄰的硫原子或相鄰的氧和硫原子。實例包括吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、呋喃基以及噻吩基。
術語“雜環”係指含有一至四個選自氮、氧和硫的雜原子作為環成員的飽和或部分不飽和的碳環。這類環在環內不含相鄰的氧原子、相鄰的硫原子或相鄰的氧和硫原子。實例包括四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基和啉基。
當基團被視情況取代時，其可以是被取代或未被取代的，例如視情況被1-5個取代基取代，例如視情況被1-3個取代基取代。
某些式I化合物可以含有一個或兩個或更多個手性中心，並且該等化合物可以以純鏡像異構物或純非鏡像異構物以及任何比率的其混合物提供。例如，當X表示-CH(R5)-或-C(O)-或-O-且n為2或n為1且至少一個R1不同於H時，藉由點線連接到X的碳原子上的H可以是軸向或平伏組態並且本發明包括任何比率的兩種異構物。本發明的化合物還包括全部順式/反式異構物(例如其中點線係雙鍵)以及任何比率的其混合物。
本發明的化合物還包括式I的化合物的所有互變異構形式。
式I化合物也可以是溶劑化，特別是水合，其也包括在式I化合物中。溶劑化和水合可以在製備過程中發生。
對本發明的化合物的提及包括所述化合物的藥學上可接受的鹽。這類鹽也可以作為水合物和溶劑化物存在。式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽的實例係生理學上可接受的無機酸(例如鹽酸、硫酸和磷酸)的鹽，或有機酸(例如甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸)的鹽。式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽的其他實例係鹼金屬和鹼土金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽或鎂鹽)，銨鹽或有機鹼的鹽，諸如，例如甲胺鹽、二甲胺鹽、三乙胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、賴胺酸鹽、氫氧化膽鹼鹽、葡甲胺鹽、啉鹽或精胺酸鹽。
取代基定義的以下實例可以任何組合進行組合。當環A表示基團A-I時，則較佳的是A1表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A2表示-C(R4c)(R4c)；A3表示-C(R4c)(R4c)-；以及A4表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；或A1表示-C(R4a)(R4a)-；A2表示-C(R4c)(R4c)或-O-；A3表示-C(R4c)(R4c)-或-O-，其中A2和A3不同時表示-O-；以及A4表示-C(R4a)(R4a)-；或A1表示-C(R4a)=或-N=；A2表示-C(R4c)=；A3表示-C(R4c)=；以及A4表示-C(R4a)=或-N=。
例如，基團A-I可表示基團A-Ia、基團A-Ib、基團A-Ic、基團A-Id或基團A-Ie： 其中A1a表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A4a表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；A2表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A3表示-C(R4c)(R4c)-或-O-，其中A2和A3不同時表示-O-；A1b表示-C(R4a)=或-N=；以及A4b表示-C(R4a)=或-N=；較佳的是其中A1a表示-CH(R4a)-、-N(R4b)-或-O-或-S-；A4a表示-CH(R4a)-、-O-或-S-；A2表示-CH(R4c)或-O-；A3表示-CH(R4c)-或-O-，其中A2和A3不同時表示-O-；A1b表示-C(R4a)=或-N=；以及 A4b表示-C(R4a)=或-N=；更較佳的是其中A1a表示-CH(R4a)-、-N(R4b)-或-O-；A4a表示-CH(R4a)-或-O-；A2表示-CH(R4c)或-O-；A3表示-CH(R4c)-或-O-，其中A2和A3不同時表示-O-；A1b表示-C(R4a)=或-N=；以及A4b表示-C(R4a)=或-N=。例如，基團A-I可表示基團A-If 其中A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-。基團A-I的具體實例如下：
基團A-I的額外具體實例包括以下： 當環A表示基團A-II時，則較佳的是A5表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-：A6表示-C(R4c)(R4c)-；以及A7表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-，其中A5和A7中的至少一個表示-C(R4a)(R4a)-；或A5表示-C(R4a)=或-N=；A6表示-C(R4c)=；以及 A7表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；或A5表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-或-O-；A6表示-C(R4c)=；以及A7表示-C(R4a)=或-N=
例如，基團A-II可表示基團A-IIa、基團A-IIb或基團A-IIc； 其中A5a表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A7a表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-，其中A5a和A7a中的至少一個表示-C(R4a)(R4a)-；A5b表示-C(R4a)=或-N=；A7b表示-O-或-S-；A5c表示-N(R4b)-、-O-或-S-；以及A7c表示-C(R4a)=或-N=；較佳的是其中A5a表示-CH(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-：A7a表示-CH(R4a)-、-O-或-S-，其中A5a和A7a中的至少一個表示-CH(R4a)-；A5b表示-C(R4a)=或-N=；A7b表示-O-或-S-；A5c表示-N(R4b)-、-O-或-S-；以及 A7c表示-C(R4a)=或-N=；更較佳的是其中A5a表示-CH(R4a)-；A7a表示-CH(R4a)-或-O-；A5b表示-C(R4a)=；A7b表示-O-或-S-；A5c表示-O-；以及A7c表示-C(R4a)=。
基團A-II的具體實例如下： 當環A表示基團A-III時，則較佳的是A8表示-C(R4a)(R4a)-或-O-；A9表示-C(R4c)(R4c)-；A10表示-C(R4c)(R4c)-；A11表示-C(R4c)(R4c)-；A12表示-C(R4a)(R4a)-或-O-。
例如，基團A-III可表示基團A-IIIa 其中 A8表示-C(R4a)(R4a)-或-O-；以及A12表示-C(R4a)(R4a)-或-O-；更較佳的是其中A8表示-CH(R4a)-或-O-；以及A12表示-CH(R4a)-或-O-。
例如，基團A-III可表示基團A-IIIb、A-IIIc或A-IIId 其中A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，特別是A-IIId。基團A-III的具體實例如下： 基團A-III的其他具體實例係：
通常，在環A上，較佳的是取代基R4a、R4b和R4c中不多於兩個不是氫，並且在一些情況下，取代基R4a、R4b和R4c中不多於一個不是氫。
B1、B2、B3和B4較佳的是獨立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不多於一個表示N。例如B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3a)、 C(R3b)或N，其中B1、B2、B3和B4中不多於兩個表示C(R3a)，其中B1、B2、B3和B4中不多於一個表示N，其中每個R3a獨立地為R3且每個R3b表示氫。包含B1、B2、B3和B4作為環成員的環的結構實例由基團B-I、基團B-II、基團B-III和基團B-IV表示： 包含B1、B2、B3和B4作為環成員的環的其他結構實例由基團B-Ia、基團B-Ib、基團B-IIa、基團B-IIIa和B-IVa表示，其中B-Ia特別引人關注： 當R3a為R3a*時(其中R3a*如R3a所定義但不是氫)，包含B1、B2、B3和B4作為環成員的環的結構實例包括基團B-Ia-1、基團B-Ia-2、基團B-Ia-3、基團B-Ib-1、基團B-Ib-2、基團B-IIa-1、基團B-IIa-2、基團B-IIIa-1以及基團B-IIIa-2：
其中，特別關注B-Ia-1、B-Ia-2和B-Ia-3。包括B1、B2、B3和B4作為環成員的環的實例包括以下基團：
一些較佳的具體實例係 X較佳的是表示-CH=、-CH2-、-C(O)-或-O-。
R1較佳的是在每次出現時獨立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氣基或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，甚至更較佳的是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或甲氧基乙基，特別是甲基、乙基、丙基或甲氧基。為避免疑義，R1不附著於與X鍵合的碳原子。
較佳的是，R2表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基(其中在烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6鹵代烷基(其中在鹵代烷基中除了連接碳原子以外的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、 -NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)、或C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(其中在烷氧基中除了與氧連接的碳原子以外的一個碳原子被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-或-CN替代)、或-N(R6a)(R6b)或-C1-C6伸烷基-N(R6a)(R6b)，並且其中R6a表示氫、C1-C6烷基(其中在烷基中較佳的是除了與氮原子連接的碳原子以外的一個或兩個不相鄰碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)，或R6a表示-C1-C6-伸烷基-環-P或環-P，其中環-P較佳的是表示飽和的4員至6員雜環，該雜環包含一個或兩個選自O和N(R8)的雜原子，其中該雜環較佳的被一至三個選自甲基的取代基取代，R6b表示氫、甲基或乙基，較佳的是氫或甲基，並且R8在每次出現時獨立地表示氫或甲基。更較佳的是，R2表示氟、氯、溴、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-C1-C4伸烷基-甲氧基、-N(R6b)-C1-C4伸烷基-R11、-N(R6b)-C1-C4伸烷基-環-P或-N(R6b)-環-P，其中環-P表示四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中在每種情況下N被R8取代，R6b表示氫、甲基或乙基，R8在每次出現時獨立地表示氫或甲基，並且R11表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。最較佳的是，R2係鹵素、氰基、甲氧基或三氟甲基，特別是鹵素(例如氯)或氰基。R2的具體實例包括氟、氯、溴、氰基、胺基、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲氧基甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CN、-N(CH3)CH2(1-甲基氮雜環丁烷基)(例如-N(CH3)CH2(1-甲基氮雜環丁烷-3-基))、-N(CH3)-四氫呋喃(例如N(CH3)-3-四氫呋喃)、-N(CH3)(CH2)3NH2、-NHCH2CH3、-NH-四氫呋喃(例如NH-3-四氫呋喃)、-N(CH3)CH2CH2NH2、-N(CH2CH3)2 和-N(CH3)(CH2)4NH2。較佳的具體實例係氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、N(CH3)2、甲氧基、甲氧基甲基、-N(CH3)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CN、-N(CH3)CH2(1-甲基氮雜環丁烷基)(例如-N(CH3)CH2(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)和-N(CH3)CH2CN，例如，氟、氯、氰基、三氟甲基或甲氧基，特別是氯和氰基。
R3較佳的是在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基或甲基，更較佳的是氫、氟、氯、溴、氰基、甲基，甚至更較佳的是氫、氟、氯或甲基，例如氫或氟。較佳的是，不超過兩個R3不是氫。特別較佳的是，B1、B2、B3和B4上的每個R3為氫，或B1、B2和B4上的每個R3為氫，並且B3上的R3為鹵素，特別是氟，或B1和B4上的每個R3為氫，並且B2和B3上的每個R3獨立地是鹵素，例如氟。
R4a在每次出現時獨立地表示氫或C1-C3烷基。較佳的是，給定碳原子上不超過一個R4a不是氫。更較佳的是，不超過一個R4a可以不是氫。R4a的具體實例係氫。
R4b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C3烷基。較佳的是，不超過一個R4b不是氫。R4b的具體實例係氫和甲基。
R4c較佳的是在每次出現時獨立地表示氫、C1-C6烷基-C1-C6烷基-氰基、-C1-C6烷基-羥基或-C0-C2烷基-C1-C4烷氧基，更較佳的是氫、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-羥基或-C0-C2烷基-C1-C3烷氧基。R4c的具體實例係氫、甲基、氰基甲基、羥甲基、甲氧基和甲氧基甲基。在一些實施方式中，不超過兩個R4c不是氫。
當R4c係烷氧基時，R4c的氧原子不與兩個環原子形成選自由O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，在O-C-N、O-C-O或O-C-S部分中的碳原子係飽和的。
R5較佳的是表示氫或甲基。
R6a較佳的是表示氫或視情況被一至五個R7取代的C1-C6烷基，更較佳的是氫或C1-C6烷基(其中烷基中的一個或兩個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-OH、-NH-、-NH2、-N(CH3)-、-NH(CH3)、-N(CH3)2或-CN替代)，或R6a表示-C1-C6-伸烷基-環-P或環-P，其中環-P較佳的是表示含有一個或兩個選自O和N(R8)的雜原子的飽和的4員至6員雜環，其中該雜環較佳的被一至三個選自甲基的取代基取代，並且R8在每次出現時獨立地表示氫或甲基，更較佳的是R6a表示-C1-C4伸烷基-R11、-C1-C4伸烷基-環-P或環-P，其中環-P表示四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中在每種情況下N被R8取代並且R8在每次出現時獨立地表示氫或甲基，並且其中R11表示-OH、-OCH3、-CN、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。R6b較佳的是表示氫、甲基或乙基，例如氫或甲基。
R7較佳的是在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基或C1-C4烷氧基。
環-P較佳的是在每次出現時獨立地表示飽和的4員至6員碳環或飽和或部分不飽和的5員至6員雜環，其中該碳環和雜環視情況被1至3個R9取代，其含有碳原子作為環成員以及一個或兩個獨立地選自N和O的環成員，其中N視情況可以攜帶R8。更較佳的是，環-P表示含有一個或兩個選自O和N(R8)的雜原子的飽和的4員至6員雜環，其中該雜環較佳的被一至三個選自甲基的取代基取代，並且R8在每次出現時獨立地表示氫或甲基，甚至更較佳的是環-P表示四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、二基或啉基，其中在每種情況下N被R8取代並且其中R8在每次出現 時獨立地表示氫或甲基。具體實例包括啉基和吡咯啶基、四氫呋喃基、1-甲基氮雜環丁烷基(例如1-甲基氮雜環丁烷-3-基)。
環-Q較佳的是在每次出現時獨立地表示5員至6員雜芳基環，其含有一至四個選自O、S和N的雜原子，視情況被1至3個R10取代。具體實例包括二唑基，特別是3-甲基-二唑基。
R8較佳的是在每次出現時獨立地表示氫或甲基。
R9在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基，較佳的是氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基或鹵代甲氧基，甚至更較佳的是氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
R10在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基，較佳的是氰基、甲基、鹵代甲基、甲氧基或鹵代甲氧基，甚至更較佳的是氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
q較佳的是為0、1或2，並且較佳的是當q為2時，R1取代基在相同的碳原子上，更較佳的是，q為0或1。
與本發明化合物的化學結構相關的任何實施方式可以在可能的情況下與任何其他實施方式組合，包括與上文給出的取代基定義的任何實例組合。
在一個實施方式中，X表示-C(R5)=。
在另一個實施方式中，X表示-CH(R5)-。
在另一個實施方式中，X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-I。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-II。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-III。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ia。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ib。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ic。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Id。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ie。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-If。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIa。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIb。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIc。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIa。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIb。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-If或基團A-IIIb。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-I以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-II以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-III以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-I以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-II以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-III以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-I以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-II以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-III以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-I以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-II以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-III以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ia以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ib以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ic以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Id以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ie以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-If以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIa以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIb以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIc以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIa以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIb以及X表示-CH=。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ia以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ib以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ic以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Id以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ie以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-If以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIa以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIb以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIc以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIa以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIb以及X表示-CH2-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ia以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ib以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ic以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Id以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ie以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-If以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIa以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIb以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIc以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIa以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIb以及X表示-C(O)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ia以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ib以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ic以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Id以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ie以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-If以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIa以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIb以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIc以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIa以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-IIIb以及X表示-O-。
在另一個實施方式中，n為1。
在另一個實施方式中，n為2。
在另一個實施方式中，q為0。
在另一個實施方式中，q為1。
在另一個實施方式中，q為2。
在另一個實施方式中，q為1或2。
在另一個實施方式中，環A係環A-I、A-II或A-III，並且由A部分形成的環A中的橋基係飽和的，例如A1表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A2表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A3表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A4表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；A5表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A6表示-C(R4c)(R4c)-；A7表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；A8表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A9表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A10表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A11表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A12表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；基團A-Ia、A-Ib、A-Id、A-Ie、A-If、A-IIa、A-IIIa和A-IIIb表示其中由A部分形成的環A係飽和的實例。
在另一實施方式中，環A係基團A-I或A-II，並且由A部分形成的環A中的橋基係不飽和的(例如芳族的)，例如A1表示-C(R4a)=或-N=；A2表示-C(R4c)=；A3表示-C(R4c)=；A4表示-C(R4a)=、-N=； A5表示-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S；A6表示-C(R4c)=；A7表示-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；基團A-Ic、A-IIb和A-IIc表示其中由A部分形成的環A係不飽和的實例。
在另一個實施方式中，R4a、R4b和R4c取代基中不多於兩個不是氫。
在另一個實施方式中，R4a、R4b和R4c取代基中不多於一個不是氫。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-I或基團A-III，以及A1、A4、A8和A12表示-O-以及A2、A3、A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-I或基團A-III，以及A1和A8表示-O-以及A2、A3、A4、A9、A10、A11和A12獨立地表示-C(R4c)(R4c)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ia、A-Id、A-Ie或A-IIIa，以及A1a、A4a、A8和A12表示-O-以及A2、A3、A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-。
在另一個實施方式中，環A表示基團A-Ia、A-Id、A-Ie或A-IIIa，以及A1a和A8表示-O-以及A2、A3、A4a、A9、A10、A11和A12獨立地表示-C(R4c)(R4c)-。
在另一個實施方式中，環A表示以下基團中的一者：
在另一個實施方式中，環A表示以下基團中的一者：
在另一個實施方式中，環A表示以下基團中的一者：
在另一個實施方式中，環A表示以下基團中的一者：
在另一個實施方式(實施方式1)中，環A表示基團A-I、A-II或A-III A1表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S-；A2表示-C(R4c)(R4c)-、-C(R4c)=或-O-；A3表示-C(R4c)(R4c)-、-C(R4c)=或-O-；A4表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；A5表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S-；A6表示-C(R4c)(R4c)-或-C(R4c)=；A7表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；A8表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A9表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A10表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A11表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A12表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；其中基團A-I、基團A-II和基團A-III不含相鄰的氧原子、相鄰的氧和硫原子、或相鄰的氧和氮原子、或選自由N-C-N、N-C-S、S-C-S、O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，N-C-N、N-C-S、S-C-S、O-C-N、O-C-O和O-C-S部分中的碳原子係飽和的；由B1、B2、B3和B4形成的環由基團B-Ia表示： (B-Ia)；X表示-CH2-、-CH=、-C(O)-或-O-，並且其中當X表示-CH(R5)、-C(O)-或-O-時，點線表示單鍵，當X表示-C(R5)=時，點線表示雙鍵；R1在每次出現時獨立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基；R2表示鹵素、氰基、甲氧基或三氟甲基(例如鹵素或氰基)；R3在每次出現時獨立地表示氫或鹵素；R4a和R4b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C3烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、視情況被R11取代的C1-C6烷基、或其中一個碳原子被氧替代並且視情況被R11取代的C1-C6烷基，條件係當R4c係烷氧基時，R4c的氧原子不與兩個環原子形成選自由O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，在O-C-N、O-C-O或O-C-S部分中的碳原子係飽和的；R11表示羥基或氰基；n係1或2；以及q係0、1或2。
在另一個實施方式(實施方式1a)中，式I化合物如實施方式1中所定義，其中環A表示基團A-I。
在另一個實施方式(實施方式1b)中，式I化合物如實施方式1中所定義，其中環A表示基團A-II。
在另一個實施方式(實施方式1c)中，式I化合物如實施方式1中所定義，其中環A表示基團A-III。
在另一個實施方式(實施方式2)中，環A表示基團A-Ia、A-Ib、A-Ic、A-Id、A-Ie、A-IIa、A-IIb、AIIc或A-IIIa： A1a表示-CH(R4a)-、-N(R4b)-或-O-或-S-；A4a表示-CH(R4a)-、-O-或-S-；A2表示-CH(R4c)或-O-；A3表示-CH(R4c)-或-O-，其中A2和A3不同時表示-O-；A1b表示-C(R4a)=或-N=；A4b表示-C(R4a)=或-N=；A5a表示-CH(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A7a表示-CH(R4a)-、-O-或-S-，其中A5a和A7a中的至少一個表示-CH(R4a)-；A5b表示-C(R4a)=或-N=；A7b表示-O-或-S-； A5c表示-N(R4b)-、-O-或-S-；A7c表示-C(R4a)=或-N=；A8表示-CH(R4a)-或-O-；以及A12表示-CH(R4a)-或-O-；X表示=CH-、-CH2-、-C(O)-或-O-；由B1、B2、B3和B4形成的環由基團B-Ia表示： R1在每次出現時獨立地表示甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或甲氣基乙基；R2表示鹵素、氰基、甲氧基或三氟甲基(例如鹵素或氰基)；R3在每次出現時獨立地表示氫或鹵素；R4a和R4b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C3烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、C1-C4烷基-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-羥基或-C0-C2烷基-C1-C3烷氧基，條件係當R4c係烷氧基時，R4c的氧原子不與兩個環原子形成選自由O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，在O-C-N、O-C-O或O-C-S部分中的碳原子係飽和的；n係1或2；以及q係0、1或2。
在另一個實施方式(實施方式2a)中，式I化合物如實施方式2中所定義，其中環A表示基團A-Ia、A-Ib或A-Ic。
在另一個實施方式(實施方式2b)中，式I化合物如實施方式2中所定義，其中環A表示基團A-Ia或A-Ib。
在另一個實施方式(實施方式2c)中，式I化合物如實施方式2中所定義，其中環A表示基團A-Ic。
在另一個實施方式(實施方式2d)中，式I化合物如實施方式2中所定義，其中環A表示基團A-IIa、A-IIb或A-IIc。
在另一個實施方式(實施方式2e)中，式I化合物如實施方式2中所定義，其中環A表示基團A-IIa。
在另一個實施方式(實施方式2f)中，式I化合物如實施方式2中所定義，其中環A表示基團A-IIb或A-IIc。
在另一個實施方式(實施方式2g)中，式I化合物如實施方式2中所定義，其中環A表示基團A-IIIa。
在另一個實施方式(實施方式3)中，環A表示基團A-Ia、A-Ib、A-Ic、A-Id、A-Ie、A-IIa、A-IIb、A-IIc或A-IIIa：
A1a表示-CH(R4a)-、-N(R4b)-或-O-；A4a表示-CH(R4a)-或-O-；A2表示-CH(R4c)或-O-；A3表示-CH(R4c)-或-O-，其中A2和A3不同時表示-O-；A1b表示-C(R4a)=或-N=；A4b表示-C(R4a)=或-N=；A5a表示-CH(R4a)-；A7a表示-CH(R4a)-或-O-，其中A5a和A7a中的至少一個為-CH(R4a)-；A5b表示-C(R4a)=；A7b表示-O-或-S-；A5c表示-O-；A7c表示-C(R4a)=；A8表示-CH(R4a)-或-O-；A12表示-CH(R4a)-或-O-；較佳的是，X表示=CH-、-CH2-、-C(O)-或-O-；由B1、B2、B3和B4形成的環由基團B-Ia表示： R1在每次出現時獨立地表示甲基、乙基、丙基或甲氧基；R2表示鹵素或氰基、甲氧基或三氟甲基(例如鹵素或氰基)；R3在每次出現時獨立地表示氫或鹵素；R4a和R4b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C3烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-羥基或-C0-C2烷基-C1-C3烷氧基，條件係當R4c係烷氧基時，R4c的氧原子不與兩個環原子形成選自由O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，在O-C-N、O-C-O或O-C-S部分中的碳原子係飽和的；n係1或2；以及q係0、1或2。
在另一個實施方式(實施方式3a)中，式I化合物如實施方式3中所定義，其中環A表示基團A-Ia、A-Ib或A-Ic。
在另一個實施方式(實施方式3b)中，式I化合物如實施方式3中所定義，其中環A表示基團A-Ia或A-Ib。
在另一個實施方式(實施方式3c)中，式I化合物如實施方式3中所定義，其中環A表示基團A-Ic。
在另一個實施方式(實施方式3d)中，式I化合物如實施方式3中所定義，其中環A表示基團A-IIa、A-IIb或A-IIc。
在另一個實施方式(實施方式3e)中，式I化合物如實施方式3中所定義，其中環A表示基團A-IIa。
在另一個實施方式(實施方式3f)中，式I化合物如實施方式3中所定義，其中環A表示基團A-IIb或A-IIc。
在另一個實施方式(實施方式3g)中，式I化合物如實施方式3中所定義，其中環A表示基團A-IIIa。
在另一個實施方式(實施方式4)中，環A表示以下基團中的一者： 以及X、R1、R2、R3、R4c、n和q如實施方式1中所定義。
在另一個實施方式(實施方式5)中，環A表示實施方式4中所定義基團中的一者，以及X、R1、R2、R3、R4c、n和q如實施方式2中所定義。
在另一個實施方式(實施方式6)中，環A表示實施方式4中所定義基團中的一者，以及X、R1、R2、R3、R4c、n和q如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式(實施方式7)中，環A表示基團A-If或A-IIIb，其中A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，並且R1、R2、R3、R4c、n和q(並且較佳的是X)如實施方式1中所定義。
在另一個實施方式(實施方式8)中，環A表示基團A-If或A-IIIb，其中A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，並且R1、R2、R3、R4c、n和q(並且較佳的是X)如實施方式2中所定義。
在另一個實施方式(實施方式9)中，環A表示基團A-If或A-IIIb，其中A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，以及A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，並且R1、R2、R3、R4c、n和q(並且較佳的是X)如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式(實施方式10)中，環A表示以下基團中的一者： X表示=CH-或-C(O)-，R2代表氟、氯、氰基、三氟甲基或甲氧基，每個R3獨立地表示氟或氫，n為1且q為0。
在另一個實施方式中，式I化合物係式Ia化合物 其中A1、A2、A3、A4、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如 A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ia化合物，其中A1和A4表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。在另一個實施方式中，式I化合物為式Ia化合物，其中A1表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，A4表示CH2且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施方式1中所定義，或者例如R2、R3和R4c可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3和R4c可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物係式Ib化合物 其中A1、A2、A3、A4、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ib化合物，其中A1和A4表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。在另一個實施方式中，式I化合物為式Ia化合物，其中A1表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，A4表示CH2且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施 方式1中所定義，或者例如R2、R3和R4c可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3和R4c可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物係式Ic化合物 其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3和q如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3和q可以如實施方式1中所定義，或者例如A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3和q可以如實施方式2中所定義，或例如A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3和q可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ic化合物，其中A1和A4表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3、R4c和q如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。在另一個實施方式中，式I化合物為式Ia化合物，其中A1表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，A4表示CH2且R2、R3、R4c和q如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施方式1中所定義，或者例如R2、R3、R4c和q可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3、R4c和q可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物係式Ic-i化合物 其中A1、A2、A3、A4、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ic-i化合物，其中A1和A4表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。在另一個實施方式中，式I化合物為式Ia化合物，其中A1表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，A4表示CH2且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施方式1中所定義，或者例如R2、R3和R4c可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3和R4c可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Id化合物 其中A1、A2、A3、A4、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Id化合物，其中A1和A4表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。在另一個實施方式中，式I化合物為式Ia化合物，其中A1表示-O-，A2和A3獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，A4表示CH2且R2、R3和R4c 如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施方式1中所定義，或者例如R2、R3和R4c可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3和R4c可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ie化合物 其中A5、A6、A7、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A5、A6、A7、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A5、A6、A7、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A5、A6、A7、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式If化合物 其中A5、A6、A7、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A1、A2、A3、A4、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A5、A6、A7、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A5、A6、A7、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ig化合物 其中A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ig化合物，其中A8和A12表示-O-，A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施方式1中所定義，或者例如R2、R3和R4c可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3和R4c可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ih化合物 其中A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ih化合物，其中A8和A12表示-O-，A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施方式1中所定義，或者例如R2、R3和R4c可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3和R4c可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ii化合物 其中A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ii化合物，其中A8和A12表示-O-，A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施方式1中所定義，或者例如R2、R3和R4c可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3和R4c可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ij化合物 其中A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ij化合物，其中A8和A12表示-O-，A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-且R2、R3和R4c如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，R2、R3和R4c可以如實施方式1中所定義，或者例如R2、R3和R4c可以如實施方式2中所定義，或例如R2、R3和R4c可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Ik化合物 其中A8、A9、A10、A11、A12和R2如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A8、A9、A10、A11、A12和R2可以如實施方式1中所定義，或者例如A8、A9、A10、A11、A12和R2可以如實施方式2中所定義，或例如A8、A9、A10、A11、A12和R2可以如實施方式3中所定義。
在另一個實施方式中，式I化合物為式Il化合物 其中A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3如式I化合物所定義，包括其較佳的定義。例如，A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式1中所定義，或者例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式2中所定義，或例如A8、A9、A10、A11、A12、R2和R3可以如實施方式3中所定義。
在進一步的實施方式中，本發明提供以下化合物及其藥學上可接受的鹽：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(4-喹啉基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-(1,8-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺； 4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5,6,7,8-四氫-1,5--啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5-甲基-7,8-二氫-6H-1,5-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-[3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(7-甲氧基-4-喹啉基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6-甲氧基-4-喹啉基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(1,5-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(1,8-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺； 4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基-哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基-哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基-哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并(dioxino)[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,3-二甲基-2H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,3-二甲基-2H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[2-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺； 4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(氰基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,4-二氫-2H-[1,4]二氧雜並[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯苯氧基)-N-(3,4-二氫-2H-[1,4]二氧雜並[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯苯甲醯基)-N-噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基-哌啶-1-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氰基苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[2,6-二氟-4-[甲基-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基]胺基]苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[[2,6-二氟-4-[2-羥乙基(甲基)胺基]苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；(4E)-4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-3,3-di甲基-哌啶-1-甲醯胺；(4E)-4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-2-甲基-哌啶-1-甲醯胺；4-[[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-2-甲基-哌啶-1-甲醯胺；4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺； 4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[2-(羥甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯-2-氟苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氰基-2-氟苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯-2,6-二氟苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氰基-2,6-二氟苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯苯氧基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(2,4-二氟苯甲醯基)-N-(3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并(dioxepino)[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺； 4-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-N-(3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-3,5-二甲基-哌啶-1-甲醯胺；4-[(4-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基]-N-(2,3,4,5-四氫呯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲醯胺；4-[(5-甲氧基吡-2-基)亞甲基]-N-(6,7,8,9-四氫呯并[3,2-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯-2-氟苯甲醯基)-N-(3-甲基-3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺；4-(4-氯苯甲醯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺；以及4-(4-氯-2-氟苯甲醯基)-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺。
本發明還涉及包含作為活性成分的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，例如以治療有效量存在，其可尤其用於治療增殖障礙，特別是癌症，如本文所述。可以將組成物配製用於非腸胃外施用，例如鼻、口腔、直腸、肺、陰道、舌下、局部、透皮、眼、耳或尤其用於口服施用，例如以口服固體劑型的形式，例如顆粒劑、丸劑、粉末、片劑、包衣片劑(例如薄膜衣片劑或糖衣片劑)、起泡片劑、硬膠囊劑和軟膠囊劑或HPMC膠囊劑(適用地進行包衣)、口腔崩散片劑、溶液劑、乳液(例如脂質乳劑)或懸浮液，或用於腸胃外施用，比如靜脈內、肌內或皮下、鞘內、皮內或硬膜外施用至哺乳動物，特別是人，例如以溶液、脂質乳液或含有微 粒或奈米顆粒的懸浮液的形式。該等組成物包括單獨的活性成分，或較佳的是，連同藥學上可接受的賦形劑。
式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物可以與藥學惰性的無機或有機賦形劑一起加工來生產口服固體劑型，例如顆粒劑、丸劑、粉劑、片劑、包衣片劑(例如薄膜衣片劑或糖衣片劑)、起泡片劑和硬膠囊劑或HPMC膠囊劑或口腔崩散片劑。填充劑例如乳糖、纖維素、甘露糖醇、山梨醇、磷酸鈣、澱粉(例如玉米澱粉)或其衍生物，粘合劑如纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或其衍生物，助流劑例如滑石、硬脂酸或其鹽，流動劑如煆製二氧化矽可以用作這類賦形劑，例如用於配製和製造口服固體劑型，例如顆粒劑、丸劑、粉劑、片劑、薄膜衣片劑或糖衣片劑、起泡片劑、硬膠囊劑或HPMC膠囊劑或口腔崩散片劑。軟膠囊劑的合適賦形劑係例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
用於製備溶液(例如口服溶液)、脂質乳液或懸浮液的合適的賦形劑例如係水、醇、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於腸胃外配製物(例如注射溶液)的合適的賦形劑例如係水、醇、多元醇、甘油、植物油、卵磷脂、表面活性劑等。
此外，藥物製劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝劑，掩蔽劑或抗氧化劑。藥物製劑還可以含有其他治療上有價值的物質。
劑量可以在寬範圍內變化，並且當然，在每種特定情況下都符合個體要求。通常，每人約1mg至1000mg(例如10mg至1000mg)通式I化合物的日劑量應該係適當的，儘管上述上限(以及下限)在必要時也會被超出。
式I化合物還可以與一種或多種其他藥學活性化合物組合使用，該其他藥學活性化合物對相同疾病係有效的，較佳的是使用不同的作用模式，或者減少或防止式I化合物的可能不希望的副作用。組合伴侶可以同時在這種治療中施用，例如藉由將它們摻入單一藥物配製物中，或藉由連續施用兩種或更多種不同劑型，每種劑型含有一種或一種以上的組合伴侶。
如上所述的根據本發明的式I化合物或其藥學上可接受的鹽特別可用於治療增殖障礙和/或疾病，例如癌症，特別是上皮癌、肉瘤、白血病、骨髓瘤和淋巴瘤和腦與脊髓的癌症，例如當以治療有效量施用時。
該等增殖障礙和疾病的實例包括但不限於上皮性腫瘤、鱗狀細胞瘤、基底細胞瘤、移行細胞乳頭狀瘤和癌、腺瘤和腺癌、附屬器和皮膚附器腫瘤、黏液表皮樣腫瘤、囊性腫瘤、黏液性和漿液性腫瘤、導管-、小葉-和髓質腫瘤、腺泡細胞腫瘤、複雜的上皮性腫瘤、特化性腺腫瘤、副神經節瘤和血管球瘤、痣和黑色素瘤、軟組織腫瘤和肉瘤、纖維瘤性腫瘤、黏液瘤性腫瘤、脂肪瘤性腫瘤、肌瘤性腫瘤、複雜的混合和基質腫瘤、纖維上皮性腫瘤、滑膜樣腫瘤、間皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、滋養細胞腫瘤、中腎瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨性和軟骨瘤性腫瘤、巨細胞瘤、雜類骨腫瘤、牙源性腫瘤、神經膠質瘤、神經上皮瘤性腫瘤和神經內分泌腫瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、顆粒細胞瘤和肺泡樣軟組織肉瘤、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)以及其他淋巴網狀組織腫瘤、漿細胞瘤、肥大細胞瘤、免疫增殖障礙、白血病、雜類骨髓增殖障礙、淋巴增殖性障礙以及骨髓增生異常綜合症。
受影響的身體器官和部位的癌症的實例包括但不限於乳腺、子子宮頸、卵巢、結腸、直腸(包括結腸和直腸，即結腸直腸癌)、肺(包括 小細胞肺癌、非小細胞肺癌、大細胞肺癌和間皮瘤)、內分泌系統、骨、腎上腺、胸腺、肝、胃(胃癌)、腸、胰腺、骨髓、血液惡性腫瘤(如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤或淋巴惡性腫瘤)、膀胱、尿路、腎臟、皮膚、甲狀腺、腦、頭、頸、前列腺和睾丸。較佳的是，癌症選自乳腺癌、前列腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肝癌、腦癌、神經內分泌癌、肺癌、腎癌、血液惡性腫瘤、黑素瘤和肉瘤。
如在治療疾病或障礙的上下文中所文中使用的術語“治療(treatment或treating)”總體上涉及人或動物(例如在獸醫應用)的治療和療法，其中獲得一些希望的治療效果，例如，抑制疾病或障礙的進展，並且包括降低進展的速率、停止進展的速率、緩解疾病或障礙的症狀、改善疾病或障礙、以及治癒疾病或障礙。也包括作為預防措施的治療(即，預防)。例如，用於尚未發展出該疾病或障礙、但處於發展該疾病或障礙風險的患者被術語“治療”涵蓋。例如，治療包括癌症的預防、降低癌症發病率、緩解癌症症狀等。
如文中所使用，術語“治療有效量”涉及化合物，或者包括化合物的材料、組成物或劑型當根據所希望的治療方案施用時，對於產生一些所希望的治療效果係有效的，與合理的益處/風險比相稱的量。
式I化合物可以藉由下面給出的方法、藉由下面實驗部分給出的方法或藉由類似方法合成。本文所述的方案不旨在呈現用於製備式(I)化合物的方法的詳盡列表；相反，熟練的化學家知道的其他技術也可以用於化合物合成。
有機合成領域的技術人員應理解，最佳反應條件可隨所用的特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可藉由常規優化程序確定。在一些情況下，可以改變進行以下反應方案和/或反應步驟的順序以促進反應或避免形 成不需要的副產物。此外，存在於分子各個位置的官能基必須與所提出的試劑和反應相容。對與反應條件相容的取代基的這種限制對於熟悉該項技術者來說是顯而易見的，並且然後必須使用替代方法。此外，在本文提到的一些反應中，可能需要或希望保護化合物中的任何敏感基團，並且假定必要時這樣的保護基團(PG)在適當的位置。常規保護基團可根據本領域熟知的標準實踐使用(關於說明參見Greene T.W.,Wuts P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]，第5版，出版商：約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons),2014)。可以使用本領域熟知的常規技術在合成中的任何方便的階段除去保護基團，或者可以在後續反應步驟或後處理中除去保護基團。
在下面概述的一般反應順序中，除非另有說明，否則縮寫X、n、q、點線和通用基團B1-4、R1、R2、R5和環A如式(I)所定義。本文使用的其他縮寫係明確定義的，或者如實驗部分中所定義。
如本文所述的合成方法的必要起始原料(如果不可商購的話)可以藉由在科學文獻中描述的程序製備，或者可以修改科學文獻報導的方法由可商購化合物製備。關於反應條件和試劑的一般指導，讀者進一步參考March J.,Smith M.,Advanced Organic Chemistry[高等有機化學]，第7版出版商：約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons),2013。
根據本發明的化合物，其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物可以根據下面概述反應的一般順序製備，如果需要，可以按照以下方法：操作取代基以給出新的最終產物。該等操作可包括但不限於還原、氧化、烷基化、醯化、取代、偶合，包括熟悉該項技術者通常已知的過渡金屬催化的偶合和水解反應。除去任何保護基團； 形成藥學上可接受的鹽；或形成藥學上可接受的溶劑化物或水合物。
通常，式(I)化合物可藉由式(3)化合物與式(4)化合物的偶合反應獲得，其中E2為鹵素或脫離基如咪唑、苯酚、4-硝基苯酚、2,2,2-三氟-乙醇或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(方案1)。
當E2係脫離基如咪唑、苯酚、4-硝基苯酚、2,2,2-三氟-乙醇或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮，更較佳的是苯酚或4-硝基苯酚時，式(3)化合物和式(4)化合物之間的偶合反應通常在各種有機溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺和乙腈、含水溶劑和該等溶劑的混合物中在雙相條件下(更常見的是在N,N-二甲基甲醯胺中)在無機鹼如氫化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下或在有機鹼如三乙胺、吡啶等(更常見的是三乙胺)存在下進行。反應通常在-20℃至80℃下(通常在室溫下)進行。
式(4)化合物(其中E2係脫離基如咪唑(其可以在反應之前藉由甲基化來活化)、苯酚、4-硝基苯酚、2,2,2-三氟-乙醇或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮)通常藉由以下方式來獲得：式(2)化合物分別與1,1'-羰基二咪唑、苯基氯甲酸酯、4-硝基苯基氯甲酸酯、2,2,2-三氟乙基氯甲酸酯或N,N′-二琥珀醯亞胺基碳酸酯在鹼比如氫化鈉、三乙胺、吡啶(稀釋的或純的)、4-(二甲基胺基)吡啶存在下在非質子溶劑比如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯中進行偶合反應。反應通常在-10℃至80℃下進行。
式(4)化合物(其中E2係氯)經常藉由以下方式來原位製備：式(2)化合物與光氣或更常見的是光氣類似物(比如雙(三氯甲基)碳酸酯或三氯甲基氯甲酸酯)進行反應。反應通常在非質子和惰性溶劑比如二氯甲烷、氯 仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯(更常見的是二氯甲烷)中在鹼比如三乙胺、4-(二甲基胺基)吡啶或N,N-二異丙基乙基胺存在下進行。反應通常在-40℃至50℃下，一般在0℃下進行。這種中間體的低穩定性通常不允許分離並且通常原位製備它們。使式(3)化合物隨後與式(4)化合物反應，以生成相應的式(I)化合物。
式(2)化合物可以從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。
類似地，如方案2中所概述，式(I)化合物可從式(5)化合物(其中E3為脫離基，例如氯、咪唑、苯酚、4-硝基苯酚、2,2,2-三氟-乙醇或1-羥基吡咯啶-2,5-二酮，更較佳的是苯酚或4-硝基苯酚)和式(2)化合物藉由偶合反應，按照前述類似程序製備。式(5)化合物可以按照與上述類似的程序藉由偶合反應從式(3)化合物製備。
可替代地，式(I)化合物可以藉由過渡金屬催化劑反應偶合由式(6)化合物和式(7)化合物(其中E4係鹵素或脫離基如三氟甲磺酸酯)產生(方案3)。典型的催化劑包括乙酸鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或類似物。反應通常在0℃至150℃的溫度下進行，更常見地在100℃至120℃的溫度下進行。通常反應在配位基(如二-三級丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、二-三級丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、2-(二環己基膦基)聯苯或類似物)以及鹼(比如三級丁醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀，更常見的是碳酸銫)存在下，在各種惰性溶劑(比如甲苯、四氫呋喃、二、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水和乙腈、或溶劑混合物，更常見的在二中)進行。
式(6)化合物可以由式(3)化合物按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序獲得。例如，式(6)化合物可以藉由式(3)化合物與異氰酸根三甲基矽烷在非質子溶劑如乙腈、乙酸乙酯、氯仿中，更常見地在二氯甲烷中，在有機鹼比如三乙胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二異丙基乙-胺等存在下進行反應來製備。反應可以在0℃至50℃的溫度下(通常在室溫下)進行。
式(7)化合物可以從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。
式(3)化合物通常從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。例如，當X係-C(R5)=(雙鍵Z、E或Z/E)，其中式R5係氫或C1-C4烷基取代基時，式(3)化合物可以從式(11-a)化合物(其中PG係胺基保護基團)藉由胺基保護基團的去保護如方案4中所述來製備。胺基保護基團可在標準條件下除去。例如，胺基甲酸苄酯在貴金屬催化劑(例如活性炭上的鈀或氫氧化鈀)或其他合適的催化劑，例如雷內鎳上藉由氫解去保護。Boc基團在酸性條件例如鹽酸下，在有機溶劑如甲醇、二或乙酸乙酯或純的或稀釋在溶劑例如二氯甲烷中的三氯乙酸中除去。Alloc基團在鈀鹽如乙酸鈀或四(三苯基膦)鈀(0)和烯丙基陽離子清除劑如啉、吡咯啶、二甲酮或三丁基錫烷存在下在0℃與70℃之間的溫度下在溶劑比如四氫呋喃中除去。N-苄基保護的胺在貴金屬催化劑(例如活性炭上的氫氧化鈀)或其他合適的催化劑，例如雷內鎳上藉由氫解去保護。Fmoc保護基團在溫和的鹼性條件下除去，例如在N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中的稀釋的啉或哌啶。N-乙醯基保護的胺使用酸性或鹼性水溶液在0 至100℃的溫度下藉由水解去保護。除去胺保護基團的另外的一般方法在以下中有所描述：Greene T.W.,Wuts P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]，第5版，出版商：約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons),2014。
式(11-a)化合物通常從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。通常，式(11-a)化合物可從式(10)化合物和式(9)化合物(其中E6係鏻鹽(通常為三苯基鏻鹽)或膦酸酯(通常為二乙基膦酸酯))分別經由維蒂希或霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應製備。維蒂希反應係醛或酮與三苯基鏻內鹽的反應，得到烯烴和三苯基氧化膦。維蒂希試劑通常從鏻鹽製備。為了形成維蒂希試劑，將鏻鹽懸浮於溶劑如乙醚或四氫呋喃中，並添加強鹼如正丁基鋰或雙(三甲基矽基)醯胺化鋰。在簡單的內鹽的情況下，產物通常主要是Z-異構物，儘管通常也形成較少量的E-異構物。如果E-異構物係所需產物，則可以使用Schlosser改性。可替代地，霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應主要產生E-烯烴。霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應係在鹼比如氫化鈉或雙(三甲基矽基)醯胺化鋰存在下，在溶劑如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中，通常在0℃至80℃之間的溫度下穩定的膦酸酯碳陰離子與醛或酮的縮合。與維蒂希反應中使用的鏻內鹽相反，膦酸酯穩定化的碳陰離子更親核並且鹼性更強。當E6係鏻鹽基團時，式(9)化合物可以例如藉由三苯基膦和式(8)化合物(其中E5係鹵素)的烷基化反應按照公知的程序獲得。
當E6係二乙基膦酸酯基團時，式(9)化合物可以例如藉由三苯基膦和式(8)化合物(其中E5係鹵素)的反應按照公知的程序獲得。
式(8)化合物可以從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。
式(10)化合物通常從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。胺基保護基團(PG)可存在於起始原料中或藉由使相應的游離胺與烯丙基、茀基甲基或氯甲酸苄酯反應而引入，或在鹼如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、4-二甲基胺基吡啶或咪唑存在下與二碳酸二三級丁酯反應而引入。游離胺也可以藉由在鹼如碳酸鈉或三乙胺存在下與苄基溴或苄基氯反應而被保護為N-苄基衍生物。可替代地，N-苄基衍生物可以在苯甲醛存在下藉由還原胺化來獲得，游離胺也可以藉由在鹼如碳酸鈉或三甲胺存在下與乙醯氯或乙酸酐反應而被保護為N-乙醯基衍生物。引入其他胺基保護基團的另外的策略在以下中有所描述：Greene T.W,Wuts P.G.M,Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]，第5版，出版商：約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons),2014。
可替代地，式(11-a)化合物可以從式(14)化合物和式(15)化合物(其中E10係鹵素或脫離基如三氟甲磺酸酯)經由交叉偶合反應(即Suzuki、Stille、Negishi等)如方案5所述來製備。例如，當E9係硼酸或硼酸酯時，式(14)化合物可以與式(15)化合物反應藉由鈴木交叉偶合反應形成 式(11-a)化合物。鈴木反應係有機硼酸或酯和芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯之間的鈀催化的交叉偶合反應。典型的催化劑包括乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)和[1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。該反應可以在多種有機溶劑中進行，該等有機溶劑包括甲苯、四氫呋喃、二、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基-甲醯胺、二甲基亞碸和乙腈、水溶劑和雙相條件。反應通常在惰性氣氛下在室溫至150℃，更常見地在90℃至120℃下進行。添加劑例如氟化銫、氟化鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、乙酸鉀、磷酸鉀或乙醇鈉經常加速偶合。可以使用三氟硼酸鉀和有機硼烷或硼酸酯代替硼酸。因為在鈴木反應中有許多組分，例如特定的鈀催化劑、配位基、添加劑、溶劑、溫度，所以已經確定了許多方案。熟悉該項技術者將能夠在沒有過度實驗的情況下鑒定出令人滿意的方案。
式(15)化合物可以從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。
式(14)有機硼酸或酯通常由二硼試劑(例如雙(皮那醇)二硼或雙硼酸)和式(13)化合物(其中E8係鹵素)，經由Miyaura硼醯化(Ishiyama T.等人，J.Org.Chem.[有機化學雜誌]，第60卷，第7508-7510頁，1995)在鈀催化劑如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)和配位基如三苯基膦或2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯存在下獲得。該反應可以在多種有機溶劑中進行，該等有機溶劑包括甲苯、四氫呋喃、二、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸和乙腈、水溶劑和雙相條件。反應通常在室溫至150℃下(更常見地在100℃下)進行。硼醯化反應的成功的關鍵係選擇合適的鹼，因為產物的強烈活化使得競爭的鈴木偶合發生。使 用乙酸鉀(Ishiyama等人，J.Org.Chem.[有機化學雜誌]，第60卷，第7508-7510頁，1995)和酚鉀(Takagi J.等人，J.Am.Chem.Soc.[美國化學協會期刊]，第27卷，第27期，第8001-8006頁2002)實際上係藉由Miyaura基團篩選不同的反應條件的結果。也常用其他鹼，如氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀或乙醇鈉。對於鈴木反應，在Miyaura硼醯化反應中有許多組分諸如特定的鈀催化劑、配位基、添加劑、溶劑、溫度，並且已鑒定了許多方案。熟悉該項技術者將能夠在沒有過度實驗的情況下鑒定出令人滿意的方案。
用於製備有機硼酸或酯(14)的式(13)乙烯基鹵化物可以藉由式(10)化合物與式(12)化合物(其中E7係三苯基鏻鹽和E8係鹵素)之間的維蒂希反應按照先前描述的程序製備。
此外，式(11-a)、(3)和(I)的化合物(其中X係-C(R5)=(雙鍵Z、E或Z/E))可以進一步被還原以分別生成式(11-b)、(3)和(I)的化合物(其中X為-CH(R5)-，其中式R5為氫或C1-C4烷基取代基)。還原反應通常在貴金屬催化劑(例如鈀、活性炭上的氫氧化鈀(Trost B.M.等人，Chem.Eur.J. [歐洲化學雜誌]，第5卷，第3期，第1055-1069頁，二氧化鉑)或其他合適的催化劑上藉由氫化進行。該氫化步驟可在合成期間的任何方便的階段進行。
當X係-C(O)-時，式(3)化合物可由方案6中所示的式(11-c)化合物藉由除去胺基保護基團(PG)按照前述程序獲得。
式(11-c)化合物可由式(15)化合物(其中E10係鹵素)經由與式(16)化合物的Weinreb Ketone合成獲得。該反應在強鹼如正丁基鋰或三級丁基鋰存在下，在無水條件下，在有機溶劑如四氫呋喃中，在-78℃至60℃的溫度(約0℃係較佳的)下進行。
式(15)和(16)化合物可以從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。例如，式(16)化合物可從相應的羧酸和N,O-二甲基羥胺經由醯胺偶合反應使用本領域熟知的方法來製備。
可替代地，式(11c)化合物可以由式(15)化合物(其中E10係鹵素)經由與相應的醯基鹵化物(例如式(18)化合物)的格利雅反應獲得。格利雅反應通常在無水條件下在有機溶劑如四氫呋喃中進行。反應通常在-78℃至60℃(較佳的是0℃)下進行。格利雅試劑通常由式(15)的芳基鹵化物和鎂金屬的反應使用文獻中廣泛描述的經典方法(Rogers H.R.等人，J.Am.Chem.Soc.[有機化學雜誌]，第102卷，第1期，第217-226頁，1980)或藉由使用異丙基氯化鎂的鹵化鎂交換反應獲得。
可替代地，式(11-c)化合物可由式(17)化合物和式(18)化合物藉由夫里德耳-夸夫特醯化獲得(方案7)。胺基保護基團(PG)較佳的是為N-乙醯基基團。夫里德耳-夸夫特醯化係使用強路易士酸催化劑(例如氯化鐵或氯化鋁(更常見的是氯化鋁))的芳環與醯基氯的醯化。夫里德耳-夸夫特醯化也可以使用酸酐。通常，需要化學計量的路易士酸催化劑，因為底物和產物形成錯合物。反應通常在惰性溶劑如乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或純的混合物中，在寬的溫度範圍(例如，-20℃至100℃)下在無水條件下進行。
式(17)和(18)化合物可以從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。
當X係-O-時，式(3)化合物可由方案8中所示的式(11-d)化合物藉由除去胺基保護基團(PG)按照前述程序獲得。
式(11-d)化合物可以從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。例如，式(11-d)化合物可以由式(19)化合物和式(20)化合物經由Mitsunobu偶合獲得(如O.Mitsunobu,Synthesis[合成]，第1卷，第1-28頁，1981中所述)。該反應在偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯以及三苯基膦存在下，在寬範圍的溶劑如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷中，並且在寬的溫度範圍(-20℃至60℃)內進行。反應也可以使用聚合物負載的三苯基膦進行。形成式11-d化合物的可替代途徑由使式(19)化合物與式(20)化合物反應組成，在反應之前需要藉由取代反應活化羥基基團。取代反應可以在無機鹼如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等或有機鹼如三乙胺等存在下，在各種溶劑如乙腈、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中例如在-20℃至120℃的溫度下進行。式(20)化合物的羥基基團可以藉由以下被活化成甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基團：使相應的醇分別與甲磺醯氯或甲磺酸酐、對甲苯磺醯氯、三氟甲磺醯氯或三氟甲磺酸酐，在鹼如三乙胺等存在下，在無水非質子溶劑如吡啶、乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷中例如在-30℃與80℃之間的溫度下進行反應。
式(19)和(20)化合物可以從商業來源獲得，或者按照文獻中描述的程序或藉由熟悉該項技術者已知的程序製備。
每當需要時，取代基R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c和/或R11可以作為先質存在於起始原料中，和/或可以在本文所述的合成途徑期間藉由另外的常規轉化來進行轉化。該等轉化可以在合成期間的任何方便的階段進行，並且可以包括但不限於以下反應列表，該等反應列表係熟悉該項技術者公知的：
- 選擇性還原芳基-硝基基團(Bechamp還原)在酸性水溶液存在下使用鐵粉。硝基基團也可以在貴金屬催化劑(例如活性炭上的鈀)或其他合適的氫化催化劑上經由催化氫解來還原。例如，當R2係硝基基團時，可以藉由Bechamp還原選擇性地將硝基基團還原為R2胺基基團而不影響雙鍵，此時X係-C(R5)=。
- 芳族醚的脫烷基化使用三溴化硼或類似物於有機溶劑如二氯甲烷中(Ilhyong R.等人，J.Am.Chem.Soc.[有機化學雜誌]，第124卷，第44期，第12946-12947頁，2002)。該反應也可以使用三甲基矽基溴或三甲基矽基碘在有機溶劑如乙腈中，並且在例如0℃至90℃的溫度下進行。視情況，碘化鈉可用於支持反應。例如，式(I)化合物(其中R2係甲氧基基團)可以轉化為式(I)化合物(其中R2係羥基基團)。
- 羧酸與胺之間的醯胺偶合反應。反應在活化劑比如N,N’-二環己基碳二亞胺或N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下進行，視情況添加1-羥基苯并三唑。可以使用其他合適的偶合劑，比如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、羰基二咪唑或二乙基磷醯基氰化物。視情況，可以添加鹼如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶以進行偶合。醯胺偶合在例如-20℃至80℃之間的溫度下，在惰性溶劑中，較佳的是無水的非質子溶劑如二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺和氯仿中進行。可替代地，羧酸可以藉由轉化成其相應的醯氯或其相應的活化酯來活化，例如N-羥基琥珀醯亞胺基酯(Singh J.等人，Org.Process Res.& Dev.[有機方法研究與進展]，第6卷，第6期，第863-868頁，2002)或苯并噻唑基硫酯(IshikawaT等人，J.Antibiotics[抗生素學雜誌],第53卷，第10期，第1071-1085頁，2000)。生成的活化物質可以例如在-20℃與80℃之間的溫度下與胺試劑在非質子溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺和四氫呋喃中進行反應。視情況，可以添加鹼如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀以進行偶合。
-胺與醛或酮之間的還原胺化反應。在胺與醛或酮之間形成中間體亞胺的還原胺化反應在溶劑系統中進行，允許藉由物理或化學方法(例如蒸餾溶劑-水共沸物或乾燥劑如分子篩、硫酸鎂或硫酸鈉的存在)除去形成的水。這種溶劑通常是甲苯、正己烷、四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、1,2-二氯乙烷或溶劑如甲醇或1,2-二氯乙烷的混合物。反應可以藉由痕量的酸(通常是乙酸)進行催化。中間體亞胺隨後或同時利用適當的還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉；Hutchins M.K.,Comprehensive Organic Synthesis[有機合成綜述]，出版商：Fleming編輯；培格曼出版社(Pergamon Press)，第8卷，第25-78頁， 1991)或在合適的催化劑如活性炭上的鈀上藉由氫化還原。反應通常在-10℃與110℃之間，較佳的是在0℃與60℃之間進行。反應也可以在一鍋中進行。也可以在質子溶劑如甲醇或水中在甲基吡啶-硼烷錯合物存在下進行(Sato S.等人，Tetrahedron[四面體]，第60卷，第7899-7906頁，2004)。例如，式(I)化合物(其中R2係-CHO)和式HN(R6a)(R6b)化合物之間的還原胺化還原得到式(I)化合物，其中R2係-CH2-N(R6a)(R6b)以及R6a和R6b如申請專利範圍所定義。
- 取代反應。取代反應可以在無機鹼如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸銫等或有機鹼如三乙胺等存在下，在各種溶劑如乙腈、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺中在例如-20℃至120℃的溫度下進行。例如，式(1)化合物，其中R2係-C1-C6伸烷基-OH(需要在反應前活化)和式HN(R6a)(R6b)化合物之間的取代反應得到式(I)化合物，其中R2係-C1-C6伸烷基-N(R6a)(R6b)以及R6a和R6b如申請專利範圍所定義。
- 在取代反應之前活化羥基基團。羥基基團可以藉由以下被轉化成甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯：使相應的醇分別與甲磺醯氯或甲磺酸酐、對甲苯磺醯氯、三氟甲磺醯氯或三氟甲磺酸酐，在鹼如三乙胺等存在下，在無水非質子溶劑如吡啶、乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷中例如在-30℃與80℃之間的溫度下進行反應。
- 將烷基酯(通常為甲酯或乙酯)還原成其相應的醇。還原在溶劑如四氫呋喃、甲醇或乙醇中，例如在-20℃至80℃之間的溫度下，使用還原劑如氫化硼或氫化鋁、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉進行。可替代地，酯官能基使用鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰在水中或在水與極性質子或非質子有機溶劑如二、四氫呋喃或甲醇的混合物中，例如在-10℃與80℃之間的溫度下被水解成其相應的羧酸或酯官能基用酸性水溶 液水解。所得羧酸在溶劑諸如四氫呋喃中，例如在-10℃與80℃之間的溫度下，使用硼烷衍生物如硼烷-四氫呋喃錯合物被進一步還原成相應的醇。
- 羥基基團氧化成酮或醛。分別在Swern、Dess-Martin、Sarett或Corey-Kim條件下，或經由NaOCl氧化將醇轉化成其相應的醛或酮。另外的方法描述於Larock R.C.,Comprehensive Organic Transformations.A guide to functional Group Preparation[綜合有機轉化：官能基團製備指南]，第2版，出版商：威利公司(Wiley-VC)；紐約，奇賈斯特(Chichester)，魏因海姆(Weinheim)，布里斯班(Brisbane)，新加坡(Singapore)，多倫多(Toronto),1999.Section aldehydes and ketones[醛和酮章節]，第1235-1236頁和第1238-1246頁。例如，式(I)化合物(其中R2係-CH2OH)可以使用Dess-Martin試劑藉由氧化被轉化為式(I)化合物，其中R2係-CHO。該反應通常在非質子溶劑如二氯甲烷中，例如在0℃至50℃的溫度下，更常見地在室溫下進行。
- Buchwald-Hartwig胺化。Buchwald-Hartwig胺化反應(Surry D.S.和Buchwald S.L.,Chem.Sci.[化學科學]，第2卷，第27-50頁，2011)係胺與芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯的鈀催化的交叉偶合反應。典型的催化劑包括乙酸鈀(II)或三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物。反應通常在0℃至150℃的溫度下進行。通常反應在配位基如二-三級丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦、2-(二環己基膦基)聯苯或類似物以及鹼如三級丁醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀存在下，在各種惰性溶劑如甲苯、四氫呋喃、二、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸和乙腈、水溶劑並且在雙相條件下進行。還開發了使用銅和鎳而不是鈀的複合物的反應的若干個版本(Hartwig J.F.,Angew.Chem.Int.Ed.[v]，第37卷，第15期，第2046-2067頁，1998)。反應可以使用微波輻射進行。例如，式(I)化合物(其中R2係鹵素(更常見地是氯)) 和式HN(R6a)(R6b)化合物之間經由Buchwald-Hartwig胺化的反應得到式(I)化合物，其中R2係-N(R6a)(R6b)以及R6a和R6b如申請專利範圍所定義。
- 芳族化合物的硝化。芳族化合物的硝化係將硝基基團引入有機化合物中的化學過程。在芳族化合物硝化的情況中，該過程係親電芳族取代的一個實例。反應通常在酸的混合物中進行，通常是硝酸和另一種強酸，例如硫酸或三氟乙酸。反應可在寬的溫度範圍內進行(例如0℃到100℃)。每當需要本發明化合物的光學活性形式時，可以藉由以下方式獲得：使用純鏡像異構物或非鏡像異構物作為起始原料進行上述程序中的一者或藉由使用標準程序拆分最終產物或中間體的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。鏡像異構物的拆分可以藉由在手性固定相上的層析法來實現，例如REGIS PIRKLE COVALENT(R-R)WHELK-02,10μm,100Å,250 x 21.1mm柱。可替代地，立體異構物的拆分可以藉由手性中間體或手性產物與手性酸如樟腦磺酸或與手性鹼如苯乙胺的非鏡像異構物鹽的製備和選擇性結晶來獲得。可替代地，可以使用立體選擇性合成的方法，例如藉由在反應順序中適當地使用保護基團的手性變體，手性催化劑或手性試劑。酶技術也可用於製備光學活性化合物和/或中間體。
本文所述的方案和方法不旨在呈現用於製備式I化合物的方法的詳盡列表；相反，熟練的化學家知道的其他技術也可以用於化合物合成。
本文描述的本發明的所有方面和實施方式可以在可能的情況下以任何組合進行組合。
在此引用多個出版物以便更充分地說明和揭露本發明以及本發明所屬領域的現狀。該等參考文獻各自藉由引用以其全文在此併入本公開中，其程度如同每個單獨的參考文獻被特定地並且單獨地指出藉由引用併入。
在以下實例中描述了本發明的具體實施方式，其用於更詳細地說明本發明，而不應被解釋為以任何方式限制本發明。
實例 製備實例
所有試劑和溶劑通常如從商品供應商接收的那樣使用；反應在氮氣氛下，用無水溶劑在乾燥良好的玻璃儀器中按常規進行。
藉由旋轉蒸發在減壓下進行蒸發，並且在藉由過濾除去殘餘的固體之後，進行後處理步驟；所有溫度以攝氏度(℃)表示，並且為近似溫度；除非另外指出，在室溫(rt)下進行操作，典型地是在18℃至25℃的範圍之內；除非另外說明，柱層析法(藉由快速程序)用於純化化合物，並且使用默克公司(Merck)矽膠60(70-230目ASTM)進行；經典的快速層析法通常被自動化系統替代。這不會改變分離過程本身。熟悉該項技術者將能夠藉由自動化快速層析法替代經典的快速層析法，並且反之亦然。可以使用典型的自動化系統，例如由Büchi或Isco(combiflash)提供； 反應混合物通常可以藉由製備型HPLC分離。熟悉該項技術者將為每次分離找到合適的條件；在某些情況下，化合物在純化後以相應的三氟乙酸鹽(*1)或相應的甲酸鹽(*2)的形式分離；該等化合物被相應標記；需要更高溫度的反應通常使用經典的加熱儀器進行；但也可以使用微波裝置(CEM Explorer)在250W功率下進行，除非另有說明；氫化或氫解反應可以使用氣球中的氫氣或使用Parr裝置系統或其他合適的加氫設備進行；在減壓下進行溶液濃縮和固體乾燥，除非另有說明；通常，反應的過程之後是TLC、HPLC或LC/MS，並且反應時間僅出於說明的目的給出；產率係僅出於說明的目的給出，並不一定係可獲得的最大值；通常地，藉由NMR和質譜技術證實本發明的最終產物的結構。
在Bruker400MHz光譜儀上記錄質子NMR譜。化學位移(δ)以相對於Me4Si(作為內標)的ppm報導，並且NMR偶合常數(J值)係以赫茲(Hz)計。每個峰表示為寬的單峰(br)、單峰(s)、雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、雙二重峰(dd)、雙峰的三重峰(td)或多重峰(m)。質譜使用Q-Tof Ultima(Waters AG或Thermo Scientific MSQ Plus)質譜儀以陽性ESI模式產生。該系統配備有標準Lockspray介面；將每一中間體純化至後續階段所需的標準，並且被充分地表徵，以證實指定結構係正確的；使用RP-C18基柱對非手性相進行分析型和製備型HPLC；可以使用以下縮寫(對於標準縮寫的全面列表，還可以參考The Journal of Organic Chemistry Guidelines for Authors[有機化學雜誌作者指南]，2017)：
以下實例係指如表1所示的式(I)化合物。
下表中列舉的實例可以使用上述程序製備，並且詳細的合成方法在下面詳細描述。最左列中使用的實例編號用於本申請文本以識別各個化合物。
實例2的製備：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在5分鐘內，向(溴甲基)三苯基溴化鏻(2000mg；4.47mmol)在冷卻至-15℃的THF(45mL)中的攪拌懸浮液中滴加1M LHMDS的THF溶液(5.82mL；5.82mmol)。將反應混合物在-15℃下攪拌15分鐘，並且然後用4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1000mg；4.92mmol)在THF(5mL)中的溶液處理。使混合物逐漸升溫至室溫並進一步攪拌2小時。用飽和NH4Cl水溶液使反應混合物失活，並且然後在EA和鹽水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；c-Hcx：EA；1：0至4：1；v/v)純化，得到呈無色油的4-(溴亞甲基)-哌啶-1-甲酸三級丁酯(960mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.02(s,1H),3.48-3.42(m,4H),2.42(m,2H),2.27(m,2H),1.49(s,9H)。
步驟1-b：4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在室溫下，向可密封的管中填充4-(溴亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(700mg；2.51mmol)、乙酸鉀(620mg：6.27mmol)、雙(皮那醇合(pinacolato))二硼(1040mg；4.01mmol)和二(20mL)。將氬氣在反應混合物中鼓泡10分鐘並添加三苯基膦(70mg；0.25mmol)和Pd2dba3(160mg；0.15mmol)。將管用氬氣沖洗並密封。然後將反應混合物加熱至100℃並攪拌4小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物並用EA洗滌濾餅。最後將濾液濃縮至乾。然後殘餘物藉由柱層析(矽膠；c-Hex：EA；1：0至 4：1；v/v)純化，得到呈淡黃色固體的4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolan)-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(720mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：5.17(s,1H),3.48-3.42(m,4H),2.62(m,2H),2.28(m,2H),1.49(s,9H),1.28(s,12H)。
步驟1-c：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在氬氣氛下，將X-Phos(745mg；1.53mmol)，2-溴-5-氯-1,3-二氟-苯(3518mg；15.31mmol)，4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]-哌啶-1-甲酸三級丁酯(5500mg；15.31mmol)，Pd2dba3(708mg；0.76mmol)和K3PO4(4975mg；22.97mmol)在H2O(5mL)和二(100mL)的混合物中的混合物加熱至100℃並攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加H2O和EA。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；40：1；v/v)純化，得到呈淺黃色固體的4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)-亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(4000mg)。
MS m/z(+ESI)：288.0,290.0[M-t-Bu+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：6.96-6.91(m,2H),5.93(s,1H),3.53(t,J=5.6Hz,2H),3.43(t,J=5.6Hz,2H),2.38(t,J=5.6Hz,2H),2.13(t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,9H)。
步驟1-d：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽的製備：
向4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(11560mg；33.29mmol)在EA(20mL)中的攪拌溶液中滴加2N HCl的EA溶液(80mL)。將反應混合物攪拌3小時，並且然後濃縮至乾，得到呈白色固體的4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽(8300mg)。
MS m/z(+ESI)：244.3,246.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：9.07(br,2H),7.44-7.38(m,2H),6.11(s,1H),3.15(t,J=5.6Hz,2H),3.03(t,J=5.6Hz,2H),2.61(t,J=5.6Hz,2H),2.29(t,J=5.6Hz,2H),
步驟2-a：6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-1-氧化物的製備：
將3-氯過苯甲酸(工業級約70%)(6740mg；27.34mmol)溶解在EA(40mL)中，並在10分鐘內，用2,3-環戊烯並吡啶(2036mg；17.09mmol)在EA(10mL)中的溶液逐滴處理該溶液。將反應溶液攪拌4小時。將反應溶液依次用NaHSO3(700mg)的H2O(10mL)溶液洗滌兩次和用H2O(10mL)洗滌。合併水層，並且然後用Na2CO3中和直至pH約8。產物最後用DCM(5×20mL)萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈灰白色固體的6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-1-氧化物(1610mg)。
MS m/z(+ESI)：136.2[M+H]+。
步驟2-b：4-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-1-氧化物的製備：
將發煙硝酸(3.99mL；86.09mmol)滴加到96%硫酸溶液(4.01mL；71.94mmol)中。然後將反應溶液加熱至50℃並添加呈固體的6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-1-氧化物(1610mg；11.79mmol)。將反應混合物加熱至70℃-80℃，持續15分鐘。然後將反應溶液倒入冰-H2O混合物(100mL)中。用DCM(100mL)萃取產物。用水(3×50mL)洗滌有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至4：1；v/v)純化，得到呈淺棕色固體的4-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-1-氧化物(940mg)。
MS m/z(+ESI)：181.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.26(d,J=7.2Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),3.50-3.37(m,2H),3.08-2.97(m,2H),2.23-2.08(m,2H)。
步驟2-c：6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-胺的製備：
向4-硝基-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-1-氧化物(640mg；3.37mmol)在MeOH(20mL)中的攪拌溶液中添加10%活性炭載鈀(359mg；0.34mmol)。將反應溶液在氫氣氛(2巴)下攪拌24小時。過濾除去不溶物，並且將濾餅用MeOH洗滌。將合併的濾液濃縮至乾，得到呈淺棕色固體的6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-胺(380mg)。
MS m/z(+ESI)：135.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.77(d,J=5.5Hz,1H),6.27(d,J=5.5Hz,1H),5.71(s,2H),2.73(t,J=7.7Hz,2H),2.64(t,J=7.4Hz,2H),1.99-1.92(m,2H)。
步驟3-a： N-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸苯酯的製備：
向6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-胺(1000mg；7.08mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加TEA(2.98mL；21.24mmol)和氯甲酸苯酯(1.35mL；10.62mmol)。將反應混合物攪拌2小時，並且然後濃縮至乾，得到呈黃色固體的粗N-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸苯酯(2400mg；70%純度)，其不經純化即用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：255.1[M+H]+。
步驟3-b：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽(70mg；0.25mmol)在DMF(5mL)中的攪拌溶液中依次添加TEA(0.07mL；0.52mmol)和粗N-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)胺基甲酸苯酯(103mg；0.28 mmol；70%純度)。將反應混合物攪拌18小時，並且然後濃縮至乾。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色粉末的4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺(70mg)。
實例3的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1：3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽的製備：
按照方案5和4並類似於實例2中描述的程序(步驟1-c和1-d)，使用4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯和4-溴-3,5-二氟苄腈作為起始原料製備呈白色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：235.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.70(br,2H),7.87-7.82(m,2H),6.20(s,1H),3.20(m,2H),3.07(m,2H),2.61(t,J=5.6Hz,2H),2.28(t,J=5.6Hz,2H)。
步驟2：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-a和3-b)，使用5-甲基-7,8-二氫-6H-1,5-啶-4-胺和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽作為起始原料，並經製備型HPLC純化後製備呈白色固體的標題化合物。
實例5的製備：4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的製備：
向2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(500mg；3.46mmol)在EA(30mL)中的攪拌溶液中添加3-氯過苯甲酸(工業級約70%)(1240mg；5.54mmol)。將反應溶液攪拌24小時。將溶液用蒸餾水(2×20mL) 洗滌，將合併的水層濃縮至乾，得到呈白色固體的2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物(530mg)。
MS m/z(+ESI)：154.0[M+H]+。
步驟1-b：8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
在可密封的管中，將2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物(530mg；3.43mmol)溶解在TFA(2.5mL)中並添加發煙硝酸(2.5mL)。將管密封，並且將反應溶液加熱至90℃並攪拌18小時。然後將管置於冰浴中，並且小心地向其中添加冰-水(20mL)混合物。用DCM(3×20mL)萃取產物，並且濃縮合併的有機層。將殘餘物用NaHCO3，8% H2O(20mL)溶液處理，並將所得混合物攪拌0.5小時。將產物用DCM(3×20mL)反萃取，並將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至9：1；v/v)純化，得到呈黃色固體的8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(373mg)。
MS m/z(+ESI)：183.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.93(d,J=5.4Hz,1H),7.51(d,J=5.4Hz,1H),4.62-4.52(m,2H),4.50-4.42(m,2H)。
步驟1-c：2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺的製備：
向8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(370mg；1.93mmol)在MeOH(15mL)中的攪拌溶液中添加10%活性炭載鈀(41mg；0.04mmol)。將反應溶液在氫氣氛(1.5巴)下攪拌1小時。過濾除去不溶物，並且將濾餅用MeOH洗滌。將合併的濾液濃縮至乾，得到呈灰白色固體的2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺(305mg)。
MS m/z(+ESI)：153.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.29(d,J=5.4Hz,1H),6.26(d,J=5.4Hz,1H),5.65(s,2H),4.34-4.25(m,2H),4.24-4.13(m,2H)。
步驟2：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-a和3-b)，使用2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺和4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽作為起始原料並經製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例6的製備：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：2-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇的製備：
在-78℃下，將2MLDA在正庚烷/THF/乙苯(5.3mL；10.6mmol)中的溶液添加到2-氟-4-碘吡啶(2000mg；8.79mmol)的THF(40mL)溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時。將溫度保持在-78℃下，在20分鐘內緩慢添加1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物(1450mg；11.4mmol)的THF(20mL)溶液。將溶液在-78℃下進一步攪拌20分鐘，然後溫熱至室溫並再攪拌2小時。然後將混合物冷卻至0℃，並添加12M HCl水溶液(3.3mL)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時。添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)，並且將產物用EA(3×150mL)萃取。將合併的萃取液用鹽水(250mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；n-Hex：EA；1：0至0：1；v/v)純化，得到呈白色固體的2-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇(1950mg)。
MS m/z(+ESI)：268.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 +D2O)δ ppm：7.77(d,J=5.2Hz,1H),7.72(d,J=5.2Hz,1H),3.52(t,J=7.2Hz,2H),2.88(t,J=7.2Hz,2H)。
步驟1-b：4-碘-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶的製備：
向2-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇(1800mg；6.1mmol)在二(80mL)中的攪拌溶液中添加K3PO4(5260mg；24.3mmol)。將反應混合物加熱至回流並攪拌72小時。冷卻至室溫後，藉由過濾除去不溶物，並且將濾液濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；8：1；v/v)純化，得到呈白色固體的4-碘-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶(1300mg)。
MS m/z(+ESI)：248.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.58-7.57(m,1H),7.23(d,J=5.6Hz,1H),4.57(t,J=8.4Hz,2H),3.14(t,J=8.4Hz,2H)。
步驟2-a：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽(100mg；0.36mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中依次添加TEA(0.28mL；1.94mmol)和三甲基矽基異氰酸酯(55mg；0.47mmol)。然後，將反應混合物攪拌16小時。添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)，並且用DCM(2×20mL)萃取產物。將合併的萃取液用鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：MeOH；20：1；v/v)純化，得到呈白色固體的4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(100mg)。
MS m/z(+ESI)：287.1,289.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 +D2O)δ ppm：7.36-7.31(m,2H),5.96(s,1H),3.37(t,J=5.6Hz,2H),3.27(t,J=5.6Hz,2H),2.29(t,J=5.8Hz,2H),1.98(br,2H)。
步驟2-b：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
在氬氣氛下，向4-碘-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶(150mg；0.58mmol)在二(5mL)中的攪拌溶液中添加4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(209mg；0.69mmol)，Cs2CO3(230mg；0.69mmol)，Pd2dba3(12mg；0.01mmol)和X-Phos(17mg；0.03mmol)。將反應混合物加熱至110℃並攪拌16小時。冷卻至室溫後，藉由過濾除去不溶物，並且將濾液濃縮至乾。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體的4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺(50mg)。
實例7的製備：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：3-烯丙基-2-氟-4-碘吡啶的製備：
按照實例6中所述的程序(步驟1-a)，使用2-氟-4-碘吡啶和烯丙基溴作為起始原料，並經柱層析(矽膠；n-Hex：EA；9：1；v/v)純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：264.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.84-7.78(m,2H),5.90-5.84(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.96(dd,J=1.2,17.2Hz,1H),3.49(dd,J=1.2,6.0Hz,2H)。
步驟1-b：3-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)丙-1-醇的製備：
在0℃下，向3-烯丙基-2-氟-4-碘-吡啶(300mg；1.08mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液中添加三氟化硼二乙醚合物(0.16mL；1.19mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，並且然後用0.5M 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷的THF(5.4mL；2.7mmol)溶液處理。攪拌16小時後，反應混合物依次用四甲基乙二胺(70mg；0.59mmol)，2.5M NaOH溶液H2O(2.8mL)溶液和 30% H2O2的H2O(2.8mL)溶液處理。將混合物再攪拌0.5小時。添加H2O(5mL)和EA(30mL)。將有機層用水，鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；2：1；v/v)純化，得到呈白色固體的3-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)丙-1-醇(140mg)。
MS m/z(+ESI)：282.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 +D2O)δ ppm：7.78(d,J=5.2Hz,1H),7.72(d,J=5.2Hz,1H),3.45(t,J=6.4Hz,2H),2.73(t,J=8.0Hz,2H),1.64-1.57(m,2H)。
步驟1-c：5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶的製備：
按照實例6中所述的程序(步驟1-b)，使用3-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)丙-1-醇作為起始原料，並經柱層析(矽膠；PE：EA；10：1；v/v)純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：261.7[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.65(d,J=5.2Hz,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),4.22(t,J=5.2Hz,2H),2.63(t,J=6.4Hz,2H),1.99-1.91(m,2H)。
步驟2：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-5-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案3並類似於實例6(步驟2-b)，使用5-碘-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶和4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)-亞甲基]哌啶-1-甲醯胺作為起始原料並經製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例8的製備：4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-(1,8- 啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺：步驟1：4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽的製備：
按照方案5並類似於實例2(步驟1-c和1-d)，使用1-溴-4-氯-2-氟苯和4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯作為起始原料，製備呈白色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：226.2,228.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：9.10(br,2H),7.47(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),7.42-7.24(m,2H),6.35(s,1H),3.16(t,J=6.0Hz,2H),3.08(t,J=6.0Hz,2H),2.63-2.56(m,2H),2.51-2.46(m,2H)。
步驟2：4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-(1,8-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向1,8-啶-4-胺(100mg；0.69mmol)和TEA(0.12mL；0.83mmol)在無水ACN(2mL)中的冷卻(-10℃)溶液中添加2,2,2-三氟乙基氯甲酸酯(118mg；0.72mmol)。添加後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌24小時。添加4-[(4-氯-2-氟-苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽(181mg；0.69mmol)和TEA(0.24mL；1.66mmol)，並且將反應混合物加熱至70℃。將反應混合物濃縮至乾，並且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淺棕色固體的4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-(1,8-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺(93mg)。
實例9的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5,6,7,8-四氫-1,5- 啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽： 步驟1-a：1-(3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮的製備：
向1,2,3,4-四氫-1,5-啶(1000mg；7.08mmol)在DCM(100mL)中的攪拌溶液中依次添加吡啶(0.74mL；9.20mmol)和TFAA(1.18mL；8.50mmol)。攪拌6小時後，將反應溶液用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈淡黃色固體的1-(3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(1800mg；純度90%)。
MS m/z(+ESI)：231.1[M+H]+。
步驟1-b：2,2,2-三氟-1-(5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-基)乙酮的製備：
向1-(3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(3250mg；14.12mmol)在DCM(60mL)中的攪拌溶液中添加3-氯代過苯甲酸(工業級約70%)(5200mg：21.18mmol)。將反應溶液加熱至50℃並攪拌5小時。將反應溶液濃縮至乾，並且將殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：MeOH；15：1；v/v)純化，得到呈灰色固體的2,2,2-三氟-1-(5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-基)乙酮(3340mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.21(d,J=6.4Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.22(dd,J=6.4,8.0Hz,1H),3.88-3.82(m,2H),3.11(t,J=6.8Hz,2H),2.25-2.17(m,2H)。
步驟1-c：2,2,2-三氟-1-(8-硝基-5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-基)乙酮的製備：
將2,2,2-三氟-1-(5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-基)乙酮(1900mg；7.72mmol)溶解在發煙硝酸(15mL)中，並將溶液加熱至50℃，持續16小時。減壓除去揮發物，並且將殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：MeOH；20：1；v/v)和藉由第二柱層析(矽膠；PE：EA；3：2至1：3；v/v)連續純化，得到呈黃色固體的2,2,2-三氟-1-(8-硝基-5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-基)乙酮(260mg)。
MS m/z(+ESI)：292.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.26(d,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),2.28(br,2H),1.66(br,2H)。
步驟1-d：8-硝基-1,2,3,4-四氫-1,5-啶-5-氧化物的製備：
向2,2,2-三氟-1-(8-硝基-5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-基)乙酮(820mg；2.73mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(584mg；4.10mmol)。攪拌0.5小時後，將反應混合物濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：MeOH；20：1；v/v)純化，得到呈黃色固體的8-硝基-1,2,3,4-四氫-1,5-啶-5-氧化物(530mg)。
MS m/z(+ESI)：196.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.65(br,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),3.41-3.36(m,2H),2.83(t,J=6.4Hz,2H),1,91-1.84(m,2H)。
步驟1-e：8-硝基-5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-甲酸三級丁酯的製備：
向8-硝基-1,2,3,4-四氫-1,5-啶-5-氧化物(250mg；1.24mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加DMAP(228mg；1.86mmol)和(Boc)2O(856mg；3.73mmol)。將所得溶液加熱至45℃並攪拌16小時。減壓除去揮發物，並且將殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；1：1；v/v)純化，得到呈淺黃色油狀物的8-硝基-5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-甲酸三級丁酯(154mg)。
MS m/z(+ESI)：296.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=7.2Hz,1H),4.58(br,1H),3.84(br,1H),3.05(t,J=6.8Hz,2H),2.08(br,2H),1.43(br,9H)。
步驟1-f：8-胺基-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
向8-硝基-5-氧化-3,4-二氫-2H-1,5-啶-5-鎓-1-甲酸三級丁酯(150mg；0.49mmol)在MeOH(10mL)中的攪拌溶液中添加10%活性炭載鈀(50mg；0.05mmol)。將反應溶液在氫氣氛(1巴)下攪拌16小時。將混 合物加熱至50℃並進一步攪拌16小時。冷卻至室溫後，藉由過濾除去不溶物，並且將濾餅用MeOH洗滌。將合併的濾液濃縮至乾，得到呈無色油狀物的8-胺基-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯(120mg)。
MS m/z(+ESI)：250.1[M+H]+。
步驟2-a：8-(苯氧基羰基胺基)-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在0℃下，向8-胺基-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯(120mg；0.48mmol)在ACN(5mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.1mL；0.72mmol)和氯甲酸苯酯(0.07mL；0.51mmol)。攪拌2小時後，減壓除去揮發物，並且將殘餘物用柱層析(矽膠；PE：EA；1：1；v/v)純化，得到呈灰色半固體物質的8-(苯氧基羰基胺基)-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯(93mg)。
MS m/z(+ESI)：370.1[M+H]+。
步驟2-b：8-[[4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-b)，使用8-(苯氧基羰基胺基)-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈作為起始原料，並經柱層析(矽膠；DCM：MeOH；20：1；v/v)純化後，製備呈淺黃色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：510.3[M+H]+。
步驟2-c：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5,6,7,8-四氫-1,5-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽的製備：
將8-[[4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯(110mg；0.19mmol)溶於4N HCl的二 溶液(6mL)中並將溶液攪拌3小時。將反應溶液濃縮至乾，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色粉末的4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5,6,7,8-四氫-1,5-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽(69mg)。
實例10的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5-甲基-7,8-二氫-6H-1,5- 啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽： 5-甲基-7,8-二氫-6H-1,5-啶-4-胺的製備：
向8-胺基-3,4-二氫-2H-1,5-啶-1-甲酸三級丁酯(100mg；0.36mmol；實例9-步驟1-f的中間體)在THF(5mL)中的攪拌溶液中添加1M LAH的THF溶液(1.8mL，1.80mmol)。將反應混合物攪拌18小時。藉由添加Na2SO4.10H2O使反應混合物失活，並且過濾除去不溶物。將濾液濃縮至乾，並且將殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：MeOH；40：1至15：1；v/v)純化，得到呈灰白色固體的5-甲基-7,8-二氫-6H-1,5-啶-4-胺(30mg)。
MS m/z(+ESI)：164.2[M+H]+。
4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(5-甲基-7,8-二氫-6H-1,5-啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽的製備
按照方案1並類似於實例2(步驟3-a和3-b)，使用5-甲基-7,8-二氫-6H-1,5-啶-4-胺和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈作為起始原料，並經製備型HPLC純化後，製備呈灰白色固體的標題化合物。
實例11和12的製備：4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-[3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基1哌啶-1-甲醯胺和4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：2-溴-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)吡啶的製備：
向NaH(520mg；20.48mmol)在無水DMF(30mL)中的漿液中添加2-溴-3-吡啶醇(3000mg；17.07mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液。將變為深黃色的反應混合物攪拌0.5小時。逐滴添加2-(溴甲基)環氧乙烷(1.86mL；21.34mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液，並將反應混合物加熱至60℃。3小時後，將反應溶液置於冰浴中，並且然後用水小心地使其失活。添加乙酸乙酯並傾析混合物。將有機層用水和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈淺黃色油狀物的2-溴-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)吡啶(3430mg)，其在老化時固化。
MS m/z(+ESI)：230.1,232.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.00(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.42(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),4.51(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),4.04(dd,J=11.6,6.2Hz,1H),3.39(ddt,J=6.2,4.2,2.6Hz,1H),2.88(dd,J=5.1,4.2Hz,1H),2.78(dd,J=5.1,2.6Hz,1H)。
步驟1-b：1-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]-3-甲氧基丙-2-醇的製備：
在0℃下，向MeOH(50mL)的攪拌溶液中滴加三氟甲磺酸(0.13mL；1.42mmol)。5分鐘後，在0℃下，用2-溴-3-(環氧乙烷-2-基甲氧基)吡啶(3430mg；14.2mmol)的MeOH(50mL)溶液處理反應溶液。然後將反應溶液在室溫下攪拌20小時，並且然後濃縮至乾，以定量產率得到呈淺黃色油狀物的1-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]-3-甲氧基丙-2-醇。
MS m/z(+ESI)：262.0,264.0[M+H]+。
步驟1-c：3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
向1-[(2-溴-3-吡啶基)氧基]-3-甲氧基丙-2-醇(4270mg；14.7mmol)在t-BuOH(100mL)中的攪拌溶液中添加三級丁醇鉀(4200mg；36.7 mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至3：1；v/v)純化，得到分別比率為4/1並且呈無色粘性油狀物的3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的混合物(1640mg)。
MS m/z(+ESI)：182.3[M+H]+針對兩種異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.77-7.74(m,1H),7.35-7.28(m,1H),6.97-6.93(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.33(s,2.4H),3.32(s,0.6H)。
步驟1-d：3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的製備：
向3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的混合物(1640mg；8.60mmol；比率4/1)在EA(80mL)中的攪拌溶液中添加3-氯過苯甲酸(工業約70%)(3392mg，13.8mmol)並將反應溶液攪拌24小時。添加水(50mL)，並且用水(30mL)萃取有機層。合併水層並濃縮至乾。將油狀殘餘物溶於丙酮(10mL)中，並且出現大量沈澱。將懸浮液用乙酸乙酯(5mL)稀釋並過濾。將固體用乙酸乙酯洗滌並在減壓下乾燥，得到呈淺棕色粉末的3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物(305mg)。將母液濃縮至乾，得到呈淺棕色固體的3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的混合物(890mg)，比率為7/3。 對於3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物：MS m/z(+ESI)：198.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.88(dd,J=6.5,1.5Hz,1H),6.97(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.89(dd,J=8.5,6.5Hz,1H),4.69-4.64(m,1H),4.45(dd,J=11.8,2.5Hz,1H),4.11(dd,J=11.8,7.6Hz,1H),3.69(d,J=4.6Hz,2H),3.35(s,3H)。
對於3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的混合物：MS m/z(+ESI)：198.3[M+H]+針對兩種異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.89-7.85(m,1H),7.01-6.96(m,1H),6.92-6.88(m,1H),4.70-4.61(m,1H),4.52-4.47(m,0.3H),4.45(dd,J=11.8,2.5Hz,0.7H),4.32-4.21(m,0.3H),4.11(dd,J=11.8,7.6Hz,0.7H),3.68(d,J=4.7Hz,1.4H),3.63(d,J=4.8Hz,0.6H),3.37(s,0.9H),3.35(s,2.1H)。
步驟1-e：3-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的製備：
將3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的混合物(610mg；2.94mmol；比率為7/3)溶解在TFA(1.76mL；23.5mmol)中。添加發煙硝酸(1.64mL；35.3mmol)。將反應混合物加熱至60℃並攪拌4小時。然後將反應混合物置於冰浴中並添加冰-H2O混合物(20mL)。將產物用DCM(2×20mL)萃取，將合併的萃取液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1： 0至7：3；v/v)純化，得到比率為7/3的並且呈黃色固體的3-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的混合物(700mg)。
MS m/z(+ESI)：243.2[M+H]+針對兩種異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.01(m,1H),7.72-7.68(m,1H),4.86-4.75(m,1H),4.67(dd,J=11.7,2.6Hz,1H),4.43(dd,J=11.6,7.6Hz,0.3H),4.29(dd,J=11.8,7.8Hz,0.7H),3.77-3.69(m,2H),3.36 and 3.35(2s,3H)。
步驟1-f：3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺的製備：
向3-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的混合物(740mg；2.90mmol，比率為7/3)在MeOH(20mL)中的攪拌溶液中添加10%活性炭載鈀(310mg；0.29mmol)。將反應混合物在氫氣氛(2.5巴)下攪拌16小時，通過矽藻土塞過濾，並且將濾餅用甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至0：1；v/v)純化，得到比率為7/3的並且其呈棕色粘稠油狀物的3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺的混合物(361mg)。
MS m/z(+ESI)：197.3[M+H]+針對兩種異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.50(m,1H),7.00-6.73(m,2H),6.45(m,1H),4.68(m,0.7H),4.56(dd,J=11.5,2.4Hz,0.3H),4.44(dd,J=11.6,2.4 Hz,1H),4.28(dd,J=11.5,7.3Hz,0.3H),4.09(dd,J=11.7,7.3Hz,0.7H),3.68-3.61(m,2H),3.34(s,3H)。
步驟2：4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-[3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺和4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺的製備
向3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺的混合物(207mg；1.00mmol；比率為7/3)在冷卻至0℃的DCM(8mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.23mL；1.67mmol)和BTC(100mg；0.33mmol)，並且將反應溶液攪拌20分鐘。然後，添加4-[(4-氯-2-氟苯基)-亞甲基]-哌啶(190mg；0.83mmol)和TEA(0.23mL；1.67mmol)的DCM(8mL)溶液並將反應溶液在0℃下進一步攪拌15分鐘。除去冰浴，並且將反應溶液進一步攪拌1小時。將MeOH(1mL)添加反應溶液中並在減壓下除去揮發物。將殘餘物在乙酸乙酯與鹽水之間分配，並且分離有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由柱層析(矽膠；“Gold Isco Column”；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至4：1；v/v)純化，分別得到呈白色粉末的4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-[3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺(78mg)和呈淺棕色固體的4-[(4-氯-2-氟苯基)亞甲基]-N-[2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺(45mg)。
實例13的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺： 4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案1並類似於實例11(步驟1-e，1-f和2)，使用3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽作為起始原料，並且經柱層析純化(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至9：1；v/v)後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例19的製備：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽： 步驟1：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽的製備：
向4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺(100mg；0.23mmol)(實例5)在EA(10mL)中的攪拌溶液中添加PtO2(26mg；0.11mmol)。將反應混合物在氫氣氛(1巴)下攪拌3小時。過濾除去不溶物，並且將濾液濃縮至乾。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色粉末的4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽(65mg)。
實例20的製備：4-(4-氯苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：4-(4-氯苯甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在5分鐘內，向攪拌的2N異丙基氯化鎂的THF(8.25mL；16.5mmol)溶液中添加1-氯-4-碘苯(3580mg；14.9mmol)的THF(20mL)溶液。攪拌2小時後，添加4-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(4540 mg；16.3mmol)的THF(15mL)溶液，並將反應混合物進一步攪拌3小時。減壓除去揮發物，並且將殘餘物溶於EA(100mL)中。將溶液依次用飽和NH4Cl水溶液(3×30mL)和鹽水(2×30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；20：1至10：1；v/v)純化，得到呈白色固體的4-(4-氯苯甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(3340mg)。
MS m/z(+ESI)：324.1,326.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),3.98-3.94(m,2H),3.65-3.55(m,1H),2.95-2.82(m.,2H),1.77-1.73(m,2H),1.46-1.36(m,11H)。
步驟1-b：(4-氯苯基)-(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽的製備：
向4-(4-氯苯甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(4150mg；12.7mmol)在DCM(40mL)中的攪拌溶液中添加2N HCl的EA(40mL)溶液，並且將反應混合物攪拌5小時。然後將反應混合物濃縮至乾，以定量產率得到呈白色固體的(4-氯苯基)-(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽。
MS m/z(+ESI)：224.1,226.0[M+H]+。
步驟2：8-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
在-78℃下，向2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(2000mg；14.3mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中添加1.6N正丁基鋰的n-Hex溶液(17.9mL；28.6mmol)。0.5小時後，在-78℃下，在5分鐘內滴加1,2-二溴四氟乙烷(1.74mL；14.3mmol)的THF(5mL)溶液。將反應混合物進一步攪拌0.5小時。小心地添加飽和NH4Cl水溶液(10mL)，然後添加EA(50mL)。有機層依次用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；2-甲基戊烷：EA；7：3；v/v)純化，得到呈白色固體的8-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(1000mg)。
MS m/z(+ESI)：216.1,218.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.61(d,J=5.2Hz,1H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),4.45-4.42(m,2H),4.36-4.34(m,2H)。
步驟3：4-(4-氯苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案3並類似於實例6(步驟2-a和2-b)，使用(4-氯苯基)-(4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽和8-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶作為起始原料，並經製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例21的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：4-[(4-乙氧基羰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
按照方案5並類似於實例2(步驟1-c)，使用4-溴-3,5-二氟苯甲酸乙酯和4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯作為起始原料，並經柱層析(矽膠；PE：EA；50：1至30：1；v/v)純化後，製備呈淺黃色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：326.1[M-t-Bu+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.58-7.55(m,2H),6.03(s,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),3.55(t,J=5.6Hz,2H),3.44(t,J=5.6Hz,2H),2.41(t,J=5.2Hz,2H),2.15(t,J=5.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟1-b：4-[(4-乙氧基羰基-2,6-二氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
向4-[(4-乙氧基羰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(520mg；1.30mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加10%活性炭載鈀(276 mg；0.26mmol)。將反應溶液在氫氣氛(1巴)下攪拌18小時。然後將反應混合物通過矽藻土塞過濾，並且將濾餅用甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮至乾，得到呈無色油狀物的4-[(4-乙氧基羰基-2,6-二氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500mg)。
MS m/z(+ESI)：328.1[M-t-Bu+H]+。
步驟1-c：4-[(4-胺基甲醯基-2,6-二氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在可密封的管中，將4-[(4-乙氧基羰基-2,6-二氟苯基)甲基]-哌啶-1-甲酸三級丁酯(500mg；1.28mmol)溶解在2N NH3的MeOH溶液(10mL)中。將管密封，並且將反應溶液加熱至70℃並攪拌18小時。最後將反應溶液濃縮至乾，得到呈灰白色固體的4-[(4-胺基甲醯基-2,6-二氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450mg)。
MS m/z(+ESI)：299.1[M-t-Bu+H]+。
步驟1-d：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
向4-[(4-胺基甲醯基-2,6-二氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(450mg；1.22mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.42mL；3.06mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，並添加TFAA(0.42mL；3.06mmol)。攪拌2小時後，將反應混合物濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；20：1；v/v)純化，得到呈無色油狀物的4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400mg)。
MS m/z(+ESI)：281.1[M-t-Bu+H]+。
步驟1-e：3,5-二氟-4-(4-哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽的製備：
按照方案5並類似於實例2(步驟1-d)，使用4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯作為起始原料，製備呈灰白色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：237.2[M+H]+。
步驟2：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案3並類似於實例6(步驟2-a和2-b)，使用3,5-二氟-4-(4-哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽和8-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶作為起始原料，並經製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例22的製備：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽： 步驟1-a：2-(2-溴-4-氯-3-吡啶基)乙醇的製備：
按照實例6(步驟1-a)中所述的程序，使用2-溴-4-氯吡啶作為起始原料，並在藉由柱層析(矽膠；PE：EA；2：1；v/v)純化後，製備呈黃色油狀物的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：235.9,237.9,240.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.17-8.10(m,1H),7.29-7.26(m,1H),4.13-4.08(m,2H),3.27-3.21(m,2H),2.30(br,1H)。
步驟1-b：2-(2-溴-4-氯-3-吡啶基)乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷的製備：
向2-(2-溴-4-氯-3-吡啶基)乙醇(5000mg；19.0mmol)在DMF(50mL)中的攪拌溶液中添加咪唑(1980mg；28.5mmol)和三級丁基二甲基矽基氯(3510mg；22.8mmol)。攪拌16小時後，添加EA(100mL)，並且將有機層依次用水(3×20mL)和鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；n-Hex：EA；9：1；v/v)純化， 得到呈白色固體的2-(2-溴-4-氯-3-吡啶基)乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(5550mg)。
MS m/z(+ESI)：350.0,352.0,354.0[M+H]+。
步驟1-c：三級丁基-[2-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)乙氧基]二甲基矽烷的製備：
向2-(2-溴-4-氯-3-吡啶基)乙氧基-三級丁基二甲基矽烷(10.0g；25.7mmol)在二(200mL)中的攪拌溶液中添加三甲基環硼氧烷(32.9g；25.7mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)，二氯甲烷錯合物(64.2g；7.7mmol)和Cs2CO3(25.6g，77.0mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌18小時。過濾除去不溶物，並且將濾液濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；85：15；v/v)純化，得到呈黃色油的三級丁基-[2-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)乙氧基]二甲基矽烷(5.2g)。
MS m/z(+ESI)：286.2,288.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.22(d,J=5.2Hz,1H),7.15(d,J=5.2Hz,1H),3.83(t,J=6.8Hz,2H),3.06(t,J=6.8Hz,2H),2.65(s,3H),0.86(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟1-d：4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶的製備：
向三級丁基-[2-(4-氯-2-甲基-3-吡啶基)乙氧基]二甲基矽烷(5000mg；15.7mmol)在氯仿(50mL)中的攪拌溶液中添加亞硫醯氯(2.33mL；31.5mmol)。然後將反應混合物加熱至70℃並攪拌16小時。冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3水溶液(100mL)。用DCM(2×20mL)萃取水層。將合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；9：1；v/v)純化，得到呈黃色油狀物的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶(2800mg)。
MS m/z(+ESI)：190.1,192.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.27(d,J=5.2Hz,1H),7.18(d,J=5.2Hz,1H),3.70(t,J=6.8Hz,2H),3.29(t,J=6.8Hz,2H),2.65(s,3H)。
步驟1-e：4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶-1-氧化物的製備：
向4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶(2700mg；12.8mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液中添加85% 3-氯過苯甲酸(5190mg；25.6mmol)。攪拌16小時後，反應溶液依次用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。最後將有機溶液用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈黃色固體的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶-1-氧化物(2500mg)。
MS m/z(+ESI)：206.1,208.1[M+H]+。
步驟1-f：[4-氯-3-(2-氯乙基)-2-吡啶基]乙酸甲酯的製備：
將4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶-1-氧化物(2400mg；10.5mmol)的乙酸酐(20mL)溶液在140℃下加熱2小時。將反應溶液濃縮至乾，得到呈黃色油狀物的[4-氯-3-(2-氯乙基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(2000mg)，其不經進一步純化用於下一步驟。
MS m/z(+ESI)：248.0,250.1[M+H]+。
步驟1-g：4-氯-6,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡啶的製備：
將[4-氯-3-(2-氯乙基)-2-吡啶基]乙酸甲酯(2000mg；7.25mmol)溶於1N KOH的MeOH溶液(50mL)中，並且將反應溶液加熱至70℃並攪拌0.5小時。減壓除去揮發物，並且將殘餘物懸浮在水(20mL)中。將產物用DCM(2×20mL)萃取，並將合併的有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；7：3；v/v)純化，得到呈白色固體的4-氯-6,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡啶(1000mg)。
MS m/z(+ESI)：170,1,172.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.33(d,J=5.2Hz,1H),7.42(d,J=5.2Hz,1H),4.65(s,2H),3.94(t,J=5.6Hz,2H),2.79(t,J=5.6Hz,2H)。
步驟2：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(6,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽的製備：
按照方案3並類似於實例6(步驟2-b)，使用4-氯-6,8-二氫-5H-哌喃并[3,4-b]吡啶和4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)-亞甲基]哌啶-1-甲醯胺作為起始原料，並經製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例27和28的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽和4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-(2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽： 步驟1-a：[2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-1-甲基乙基]硫酸氫鹽的製備：
向2-氯-3-吡啶醇(500mg；3.82mmol)的THF(20mL)溶液中添加4-甲基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物(0.76mL；7.64mmol)和55% NaH(491mg；11.46mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌6小時。然後將混合物濃縮至乾，並且將殘餘物在乙醚中研磨並過濾，得到呈棕色固體的[2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-1-甲基乙基]硫酸氫鹽(1200mg)。
MS m/z(+ESI)：268.0,270.0[M+H]+。
步驟1-b：1-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]丙-2-醇的製備：
將[2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-1-甲基乙基]硫酸氫鹽(1200mg；3.59mmol)在20% H2SO4水溶液(18mL)中的混合物加熱至60℃並攪拌18小時。冷卻至室溫後，使用固體Na2CO3小心地將混合物鹼化至pH約10。產物用乙醚萃取，並且將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層 析(矽膠；乙醚)純化，得到呈黃色油狀物的1-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]丙-2-醇(610mg)。
MS m/z(+ESI)：188.1,190.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),4.32-4.24(m,1H),4.06-4.03(dd,J=9.2,3.2Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),1.36-1.33(m,3H)。
步驟1-c：3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
向1-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]丙-2-醇(590mg；2.99mmol)的t-BuOH(15mL)溶液中添加三級丁醇鉀(1016mg：8.96mmol)。將混合物加熱至90℃並攪拌6小時。冷卻至室溫後，過濾除去不溶物，並濃縮濾液。殘餘物藉由柱層析(矽膠；乙醚)純化，得到呈無色油狀物的3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的混合物(370mg)。
MS m/z(+ESI)：152.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.83-7.82(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.90-6.86(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.35-4.22(m,1H),4.06-4.01(m,0.55H),3.88-3.83(m,0.45H),1.45(d,J=6.4Hz,1.35H),1.39(d,J=6.4Hz,1.65H)。
步驟1-d：3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的製備：
向3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(370mg；2.33mmol)的DCM(10mL)溶液中添加3-氯過苯甲酸(工業級約70%)(1216mg)。將溶液攪拌5小 時並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；乙醚：MeOH；1：0至0：1；v/v)純化，得到呈白色半固體的3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的混合物(370mg)。
MS m/z(+ESI)：168.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.93-7.91(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.82-6.77(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.15-4.10(m,0.55H),3.96-3.91(m,0.45H),1.57(d,J=6.4Hz,1.35H),1.44(d,J=6.4Hz,1.65H)。
步驟1-e：3-甲基-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-甲基-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
將3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的混合物(370mg；2.10mmol)溶於TFA(2mL)中。滴加發煙硝酸(1mL)。將溶液加熱至80℃並攪拌3小時。將溶液冷卻至室溫，倒入冰中，並且使用10N NaOH水溶液將混合物鹼化至pH約14。產物用DCM萃取，並且將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈黃色油狀物的3-甲基-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-甲基-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的混合物(270mg)。
MS m/z(+ESI)：197.1[M+H]+。
步驟1-f：3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺的製備：
向3-甲基-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-甲基-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的混合物(270mg；1.31 mmol)在EtOH(15mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加鐵粉(370mg；6.54mmol)和NH4Cl(353mg；6.54mmol)。將混合物加熱至90℃並攪拌3小時。將熱的混合物通過矽藻土塞過濾，並且濃縮濾液。使用10N NaOH水溶液將殘餘物鹼化至pH約12。產物用DCM萃取，並且有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈黃色油狀物的3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺的混合物(220mg)。
MS m/z(+ESI)：167.1[M+H]+。
步驟2：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽和4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-a和3-b)，使用3-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺和2-甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-胺的混合物以及3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽作為起始原料和氯甲酸苯酯，並且在藉由製備型HPLC純化後(即在最後階段分離2種化合物)，製備呈白色固體的標題化合物。
實例29的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,2-二甲基-3H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽： 步驟1-a：2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙酸乙酯的製備：
向2-氯-3-吡啶醇(1.00g；7.64mmol)的DMF(20mL)溶液中添加55% NaH(492mg；11.5mmol)。攪拌10分鐘後，添加溴乙酸乙酯(1.28mL；11.5mmol)並將混合物攪拌3小時。用鹽水使反應失活，並將混合物用乙醚萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽 膠；PE：乙醚；1：1，v/v)純化，得到呈白色半固體物質的2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙酸乙酯(1800mg)。
MS m/z(+ESI)：216.1,218.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.07(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),4.73(s,2H),4.31-4.21(m,2H),1.32-1.28(m,3H)。
步驟1-b：1-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-2-甲基丙-2-醇的製備：
向2-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]乙酸乙酯(1.80g；7.51mmol)的THF(30mL)溶液中滴加3N碘化甲基鎂的THF溶液(7.51mL；22.5mmol)。攪拌3小時後，使用飽和NH4Cl水溶液使反應失活。然後用乙醚萃取產物，並且分離有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；乙醚)純化，得到呈黃色油狀物的1-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-2-甲基丙-2-醇(1150mg)。
MS m/z(+ESI)：202.1,204.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.03(t,J=3.2Hz,1H),7.22(d,J=2.8Hz,2H),3.88(s,2H),1.41(s,6H)。
步驟1-c：2,2-二甲基-3H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
按照實例27和28(步驟1-c)中所述的程序，使用1-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-2-甲基丙-2-醇作為起始原料，並且經柱層析(矽膠；EA)純化後，製備呈黃色油狀物的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：166.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.83(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.91(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),4.10(s,2H),1.39(s,6H)。
步驟2：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,2-二甲基-3H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽的製備
按照方案1並類似於實例27和28(步驟1-d，1-e，1-f和2)，使用2,2-二甲基-3H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽作為起始原料，經製備型HPLC純化後，製備呈黃色固體的標題化合物。
實例30的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,3-二甲基-2H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1：3,3-二甲基-2H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
向1-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-2-甲基-丙-2-醇(2.32g；10.9mmol)的THF(20mL)溶液中添加55% NaH(1.31mg；32.7mmol)。將反應混合物加熱至90℃並攪拌18小時。添加EA和鹽水，並且分離有機層，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀物的3,3-二甲基-2H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(470mg)。
MS m/z(+ESI)：166.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.84(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.85(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),3.90(s,2H),1.42(s,6H)。
步驟2：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,3-二甲基-2H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案1並類似於實例27和28(步驟1-d，1-e，1-f和2)，使用3,3-二甲基-2H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽作為起始原料，並經製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例31的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽 步驟1：2,3-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
向2-氯-3-吡啶醇(3.00g；22.9mmol)的DMF(80mL)溶液中添加55% NaH(1.50g；34.4mmol)和2,3-環氧丁烷(2.1mL；22.9mmol)。將反應混合物加熱至120℃並攪拌72小時。冷卻至室溫後，使用H2O使反應混合物失活，並且然後濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2,3-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶(400mg)，呈黃色油狀物。
MS m/z(+ESI)：166.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.83-7.80(m,1H),7.17-7.15(m,1H),6.87-6.84(m,1H),4.50-4.45(m,0.75H),4.37-4.28(m,0.75H),4.06-4.04(m,0.25H),3.90-3.88(m,0.25H),1.44-1.30(m,6H)。
步驟2：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽的製備：
按照方案1並類似於實例27和28(步驟1-d，1-e，1-f和2)，使用2,3-二甲基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽作為起始原料，並經製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例32的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺： 步驟1：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺(100mg；0.20mmol)(實例13)在DCM(3mL)中的攪拌溶液中滴加1M BBr3的DCM溶液(0.61mL；0.61mmol)。將反應混合物攪拌1.5小時。添加MeOH(2mL)以使過量的試劑失活，並將溶液用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾， 得到呈白色固體的4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺(100mg)。
實例33和34的製備：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺和4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[2-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：3-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的製備：
在可密封的管中，將3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物和2-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-5-氧化物的混合物(1.32g；6.36mmol)(中間體實例11和12步驟1-d)溶於TFA(3.8mL)，並且添加發煙硝酸(3.7mL)。將管密封，並且將反應溶液加熱至90℃並攪拌24小時。將溶液置於冰浴中，並且添加冰和水混合物(50mL)。用DCM(3×20mL)萃取產物，並且濃縮合併的有機層。將殘餘物懸浮在8% NaHCO3水溶液(20mL)中。將產物用DCM(3×20mL)萃取，並將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至7：3；v/v)純化，得到呈黃色固體的3-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的混合物(710mg)。
MS m/z(+ESI)：227.1[M+H]+針對兩種異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.96-7.93(m,1H),7.54-7.52(m,1H),4.77-4.69(m,0.75H),4.66-4.61(m,0.5H),4.56(dd,J=11.6,2.6Hz,0.75H), 4.41-4.34(m,0.25H),4.21(dd,J=11.6,7.7Hz,0.75H),3.69-3.65(m,2H),3.35(s,2.25H),3.33(s,0.75H)。
步驟1-b：(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇和(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇的製備：
向3-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶和2-(甲氧基甲基)-8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶的混合物(700mg；2.79mmol)在DCM(25mL)中的冰冷溶液中滴加1M BBr3的DCM溶液(8.36mL；8.36mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。除去冰浴，並且將反應混合物再攪拌1小時。添加MeOH(2mL)以使過量的試劑失活，並將混合物在DCM和8% NaHCO3水溶液之間分配。分離各層，並且將水層用DCM(2×10mL)洗滌。將合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈黃色油狀物的(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇和(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇的混合物(560mg)。
MS m/z(+ESI)：213.1[M+H]+針對兩種異構物。
步驟1-c：(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯和(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸甲酯的製備：
向(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲醇和(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇的混合物(493mg；2.30mmol)在DCM(4mL)中的攪拌溶液中添加TEA(0.91mL；6.44mmol)和乙醯氯(0.25mL；3.45mmol)。將反應溶液攪拌0.5小時，用DCM(10mL)稀釋，並且然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈黃色油狀物的(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3- 基)乙酸甲酯和(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸甲酯的混合物(577mg)。
MS m/z(+ESI)：255.1[M+H]+針對兩種異構物。
步驟1-d：(8-胺基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯和(8-胺基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸甲酯的製備：
向(8-硝基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(580mg；2.21mmol)在MeOH(20mL)中的攪拌溶液中添加10%活性炭載鈀(120mg；0.12mmol)。將反應溶液在氫氣氛(1巴)下攪拌0.5小時。然後將反應混合物通過矽藻土塞過濾，並且將濾餅用甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮至乾，得到呈淺黃色固體的(8-胺基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯和(8-胺基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸甲酯的混合物(500mg)。
MS m/z(+ESI)：225.1[M+H]+針對兩種異構物。
步驟2-a：[8-[[4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯和[8-[[4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基]乙酸甲酯的製備：
按照實例11和12(步驟2)中所述的程序，使用(8-胺基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯和(8-胺基-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基)乙酸甲酯的混合物和4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽作為起始原料，製備呈淺黃色泡沫的標題化合物的混合物。
MS m/z(+ESI)：494.1,496.1[M+H]+針對兩種異構物。
步驟2-b：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺和4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲 基]-N-[2-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
將[8-[[4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯和[8-[[4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-羰基]胺基]-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-2-基]乙酸甲酯(900mg；1.28mmol)在MeOH(15mL)中的混合物用K2CO3(712mg；5.10mmol)處理。將反應混合物攪拌0.5小時。添加EA和水，並且分離有機層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至7：3；v/v)純化，得到呈灰白色固體的4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺(273mg)和呈白色泡沫的4-[(4-氯-2,6-二氟-苯基)亞甲基]-N-[2-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺(115mg)。
實例35的製備：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(氰基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺： 步驟1：4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(氰基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(羥甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺(85mg；0.19mmol)(實例33)在無水THF(2mL)中冰冷溶液中添加三苯基膦(107mg；0.39mmol)和丙酮合氰化氫(0.044mL；0.48mmol)。5分鐘後，滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.061mL；0.37mmol)並將反應溶液在0℃下再攪拌10分鐘。除去冰浴。攪拌20小時後，濃縮反應溶液。殘餘物藉由柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至7：3；v/v)純化，得到呈白色固體的4-[(4-氯-2,6- 二氟苯基)亞甲基]-N-[3-(氰基甲基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基]哌啶-1-甲醯胺(43mg)。
實例36的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,4-二氫-2H-[1,4]二 呯并[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶-6-氧化物的製備：
按照實例5(步驟1-a)中所述的程序，使用3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶作為起始原料，製備呈黃色油狀物的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：167.9[M+H]+。
步驟1-b：9-硝基-3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶的製備：
按照實例5(步驟1-b)中所述的程序，使用3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶-6-氧化物作為起始原料，並且經柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至4：1；v/v)純化後，製備呈黃色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：197.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.07(d,J=5.2Hz,1H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),4.42(t,J=5.6Hz,2H),4.37(t,J=5.8Hz,2H),2.24(dt,J=5.6,5.8Hz,2H)。
步驟1-c：9-胺基-3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶的製備：
按照實例5(步驟1-c)中所述的程序，使用9-硝基-3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶作為起始原料，製備呈白色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：166.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.37(d,J=5.4Hz,1H),6.35(d,J=5.4Hz,1H),5.78(s,2H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),4.05(t,J=5.6Hz,2H),2.12-2.04(m,2H)。
步驟2：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照實例11和12(步驟2)中所述的程序，使用9-胺基-3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈作為起始原料，並且經柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至7：3；v/v)純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例37的製備：4-(4-氯苯氧基)-N-(3,4-二氫-2H-[1,4]二 呯并[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1：4-(4-氯苯氧基)-N-(3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶-9-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照實例11和12(步驟2)中所述的程序，使用9-胺基-3,4-二氫-2H-[1,4]二呯并[2,3-b]吡啶和4-(4-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽作為起始原料，經柱層析(矽膠；DCM：20% MeOH的DCM溶液；1：0至7：3；v/v)純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例41的製備：4-[[2,6-二氟-4-[甲基-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基]胺基]苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽： 步驟1：3-[[3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苯胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯的製備：
向4-[(4-氯-2,6-二氟苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽(300mg；1.07mmol)的二(12mL)溶液中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(224mg；0.21mmol)、1-Boc-3-(胺甲基)氮雜環丁烷(302mg；1.61mmol)、Cs2CO3(1057mg；3.21mmol)和X-Phos(206mg；0.43mmol)。將反應混合物加熱至100℃並攪拌16小時。冷卻至室溫後，添加水和EA，並分離有機層，用MgSO4乾 燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈棕色油狀物的3-[[3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苯胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(100mg)。
MS m/z(+ESI)：394.0[M+H]+。
步驟2-a：3-[[4-[[1-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基胺基甲醯基)-4-亞哌啶基]甲基]-3,5-二氟苯胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-b)，使用3-[[3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苯胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯和N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)胺基甲酸苯酯作為起始原料，並經製備型HPLC純化後，製備呈黃色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：572.1[M+H]+。
步驟2-b：4-[[4-(氮雜環丁烷-3-基甲胺基)-2,6-二氟苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽的製備：
向3-[[4-[[1-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基胺基甲醯基)-4-亞哌啶基]甲基]-3,5-二氟苯胺基]甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(110mg；0.19mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(1mL)。將反應攪拌1小時，並且然後濃縮至乾，得到4-[[4-(氮雜環丁烷-3-基甲胺基)-2,6-二氟苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺三氟乙酸鹽(89mg)，呈棕色油狀物。
MS m/z(+ESI)：471.9[M+H]+。
步驟2-c：4-[[2,6-二氟-4-[甲基-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基]胺基]苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽：
向4-[[4-(氮雜環丁烷-3-基甲胺基)-2,6-二氟苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺(100mg；0.21mmol)的MeOH(3mL)溶液添加36%甲醛水溶液(0.08mL；1.05mmol)和NaBH3CN(40mg；0.63mmol)。將混合物攪拌18小時，並且然後藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體的4-[[2,6-二氟-4-[甲基-[(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基]胺基]苯基]亞甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽(32mg)。
實例45的製備：4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺三氟乙酸鹽： 步驟1-a：2-(二乙氧基磷醯基甲基)-1,3-二氟-5-甲氧基苯的製備：
在可再密封的管中填充亞磷酸三乙酯(3.54mL；20.46mmol)和2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-甲氧基苯(5.00g；20.46mmol)。將管密封，並且將混合物加熱至140℃並攪拌6小時。冷卻至室溫後，混合物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；2：1；v/v)純化，得到呈無色油狀物的2-(二乙氧基磷醯基甲基)-1,3-二氟-5-甲氧基苯(5.40g)。
MS m/z(+ESI)：295.1[M+H]+。
步驟1-b：4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)亞甲基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯的製備：
向2-(二乙氧基磷醯基甲基)-1,3-二氟-5-甲氧基苯(3.00mg；10.1mmol)的THF(60mL)溶液中添加55% NaH(600mg；15.1mmol)。將混合物攪拌0.5小時，並且添加4-側氧基氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(2.18mg；10.1mmol)。將反應混合物攪拌16小時。添加飽和NH4Cl水溶液和EA，並且分離有機層，用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；10：1至5：1；v/v)純化，得到呈無色油狀物 的4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)亞甲基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(1.00mg)。
MS m/z(+ESI)：354.0[M+H]+。
步驟1-c：4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯的製備：
向4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)亞甲基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(550mg；1.54mmol)在MeOH(30mL)中的攪拌溶液中添加10%活性炭載鈀(160mg；0.15mmol)。將反應溶液在氫氣氛(1巴)下攪拌16小時。然後將反應混合物通過矽藻土塞過濾，並且將濾餅用甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮至乾，得到無色油狀物的4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(526mg)。
MS m/z(+ESI)：356.0[M+H]+。
步驟2：4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)氮雜環庚烷-1-甲醯胺三氟乙酸鹽的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟1-d和3-b)，使用4-[(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲基]氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯和N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)胺基甲酸苯酯作為起始原料，並經製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例46的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[2-(羥甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]哌啶-1-甲醯胺： 步驟1：4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛的製備：
在-78℃下，向4-氯-噻吩并[2,3-b]吡啶(107mg；0.62mmol)的THF(8mL)溶液中添加二異丙基醯胺鋰(0.078mL；0.62mmol)。將混合物攪拌1小時並添加DMF(0.051mL；0.65mmol)。在-78℃下攪拌1小 時後，小心地添加水(1mL)並濃縮混合物。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；10：1；v/v)純化，得到呈黃色固體的4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(86mg)。
MS m/z(+ESI)：198.0,200.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：10.19(s,1H),8.72(d,J=5.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.77(d,J=5.2Hz,1H)。
步驟2-a：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2-甲醯基噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案3並類似於實例6(步驟2-a和2-b)，使用4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛和4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶鹽酸鹽作為起始材料，並且經柱層析(矽膠；DCM：EA；3：2；v/v)純化後，製備呈黃色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：439.0[M+H]+。
步驟2-b：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[2-(羥甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
向4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2-甲醯基噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺(153mg；0.34mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加NaBH4(26mg；0.68mmol)。將混合物攪拌2小時，並且然後濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體的4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-[2-(羥甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]哌啶-1-甲醯胺(97mg)。
實例47的製備：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4] -8-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：2-[(2-氯-4-硝基-3-吡啶基)胺基]乙醇的製備：
將冷卻至0℃的2-胺基乙醇(0.67mL；11mmol)溶液用2-氯-3-氟-4-硝基吡啶(2.00g；11mmol)處理並攪拌0.5小時。形成固體，然後將其藉由柱層析(矽膠；PE：EA；1：1至0：1；v/v)純化，得到呈橙色固體的2-[(2-氯-4-硝基-3-吡啶基)胺基]乙醇(1.68g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.85(d,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=5.6Hz,1H),3.89-3.85(m,2H),3.56-3.52(m,2H)。
步驟1-b：2-[(4-胺基-2-氯-3-吡啶基)胺基]乙醇的製備：
向2-[(2-氯-4-硝基-3-吡啶基)胺基]乙醇(1.68g；7.64mmol)在EtOH(90mL)和H2O(30mL)中的攪拌溶液中添加鐵粉(2.18g；38.2mmol)和NH4Cl(2.07mg；38.2mmol)。將混合物加熱至80℃並攪拌2小時。將熱的混合物通過矽藻土塞過濾，並將濾液減壓濃縮。使用6N NaOH的H2O溶液將殘餘物鹼化至pH 12。用DCM和iPrOH(2×50mL；3：1；v/v)的混合物萃取產物。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到呈黃色固體的2-[(4-胺基-2-氯-3-吡啶基)胺基]乙醇(1.10g)。
MS m/z(+ESI)：188.1,190.1[M+H]+。
步驟1-c：2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-8-胺的製備：
向2-[(4-胺基-2-氯-3-吡啶基)胺基]乙醇(1.00g；4.80mmol)的t-BuOH(20mL)溶液中添加三級丁醇鉀(1.63g；14.4mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫並通過矽藻土塞過濾。濃縮濾液，並且將殘餘物藉由柱層析(矽膠；EA：MeOH；1：0至2：1；v/v)純化，得到呈黃色固體的2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-8-胺(455mg)。
MS m/z(+ESI)：152.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.15(d,J=5.6Hz,1 H),6.18(d,J=5.6Hz,1 H),5.34(s,2 H),4.56(br,1 H),4.16-4.13(m,2 H),3.25-3.21(m,2 H)。
步驟1-d：(8-胺基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]-1-基)苯基甲酮的製備：
在0℃下，向2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-8-胺(450mg；2.83mmol)的ACN(30mL)溶液中添加苯甲醯氯(0.33mL；2.83mmol)。除去冷卻浴，並且將反應溶液攪拌18小時。減壓除去揮發物，並且將殘餘物在Et2O中研磨，過濾並真空乾燥，得到呈黃色固體的(8-胺基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]-1-基)苯基甲酮(510mg)。
MS m/z(+ESI)：256.2[M+H]+。
步驟1-e： N-(1-苯甲醯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]-8-基)胺基甲酸苯酯的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-a)中所述的程序，使用(8-胺基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]-1-基)苯基甲酮和氯甲酸苯酯作為起始原料，並且經柱層析(矽膠；PE：EA；3：1至1：1；v/v)純化後，製備呈白色泡沫的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：376.1[M+H]+。
步驟2-a： N-(1-苯甲醯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]-8-基)-4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-b)中描述的程序，使用N-(1-苯甲醯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]-8-基)胺基甲酸苯酯和3,5-二氟-4-(4-亞哌啶基甲基)苄腈鹽酸鹽作為起始原料，並且經柱層析(矽膠；PE：EA；1：1至0：1；v/v)純化後，製備呈白色膠狀物的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：516.2[M+H]+。
步驟2-b：4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-8-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
向N-(1-苯甲醯基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b][1,4]-8-基)-4-[(4-氰基-2,6-二氟-苯基)亞甲基]哌啶-1-甲醯胺(120mg；0.22mmol)的MeOH(3mL)溶液中添加KOH(63mg；1.11mmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌0.5小時。冷卻後，將混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體的4-[(4-氰基-2,6-二氟苯基)亞甲基]-N-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-8-基)哌啶-1-甲醯胺。
實例59的製備：4-(4-氯苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-3,5-二甲基哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：4-(甲氧基亞甲基)-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2.92g；8.36mmol)在THF(10mL)中的懸浮液中添加三級丁醇鉀(1.44g；12.5mmol)的THF(15mL)溶液。將混合物攪拌1小時，並在0℃下，添加3,5-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00g；4.18mmol)的THF(15mL)溶液。將混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。添加飽和NH4Cl水溶液(20mL)，並且減壓除去THF。用EA(2×20mL)萃取產物，並且合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；10：1；v/v)純化，得到呈無色油狀物的4-(甲氧基亞甲基)-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(880mg)。
MS m/z(+ESI)：200.2[M-t-Bu+H]+。
步驟1-b：4-甲醯基-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在40℃下，向4-(甲氧基亞甲基)-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(600mg；2.30mmol)的ACN(30mL)溶液中添加CeCl3(1.14g；4.61mmol) 和NaI(115mg；0.76mmol)。將混合物攪拌18小時。減壓除去溶劑，並且將殘餘物溶於EA(15mL)中。然後依次用1N HCl的H2O溶液，飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌溶液。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；1：0至7：3；v/v)純化，得到呈無色油狀物的4-甲醯基-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(550mg)。
MS m/z(+ESI)：186.2[M-t-Bu+H]+。
步驟1-c：4-[(4-氯苯基)羥甲基]-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
在-20℃下，向4-甲醯基-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(405mg；1.65mmol)的THF(15mL)溶液中添加4-氯苯基溴化鎂(0.61mL；2.47mmol)。將混合物攪拌1小時，並且然後使用飽和NH4Cl水溶液使其失活。添加EA和H2O，並且分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色油狀物的粗4-[(4-氯苯基)羥甲基]-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(580mg)。
MS m/z(+ESI)：354.2,356.1[M+H]+。
步驟1-d：4-(4-氯苯甲醯基)-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯的製備：
向4-[(4-氯苯基)羥甲基]-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(190mg；0.430mmol)的DMSO(1mL)溶液中添加2-碘代苯甲酸(380mg；1.29mmol)。將混合物攪拌16小時並添加H2O(50mL)。用EA(3×25mL)萃取產物，並且合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；8.5：1.5；v/v)純化，得到呈無色油狀物的4-(4-氯苯甲醯基)-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(127mg)。
MS m/z(+ESI)：352.1,354.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.92-7.89(m,2H),7.47-7.44(m,2H),3.86-3.80(m,3H),3.17-3.10(m,2H),2.06-2.00(m,2H),1.51 and 1.49(2s,9H),0.84-0.81(m,6H)。
步驟1-e：(4-氯苯基)-(3,5-二甲基-4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽的製備：
將4-(4-氯苯甲醯基)-3,5-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯(430mg；1.10mmol)溶於4N HCl的二溶液(10mL)中並將混合物攪拌2小時。減壓除去揮發物，得到呈白色固體的(4-氯苯基)-(3,5-二甲基-4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽(350mg)。
MS m/z(+ESI)：252.2,254.2[M+H]+。
步驟2：4-(4-氯苯甲醯基)-N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)-3,5-二甲基哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-b)，使用(4-氯苯基)-(3,5-二甲基-4-哌啶基)甲酮鹽酸鹽和N-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-8-基)胺基甲酸苯酯作為起始原料，並且藉由製備型HPLC純化後，製備呈白色固體的標題化合物。
實例60的製備：4-[(4-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基]-N-(2,3,4,5-四氫 呯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：4-(2-氟-3-吡啶基)丁-1-醇的製備：
向4-(2-氟-3-吡啶基)丁-3-炔-1-醇(1.83g；9.97mmol)在MeOH(77mL)中的攪拌溶液中添加10%活性炭載鈀(200mg)。將反應溶液在氫氣氛(1巴)下攪拌5小時。過濾除去不溶物，並且將濾餅用MeOH洗滌。將合併的濾液濃縮至乾。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；1：1；v/v)純化，得到呈無色油狀物的4-(2-氟-3-吡啶基)丁-1-醇(1.68g)。
MS m/z(+ESI)：170.1[M+H]+。
步驟1-b：2,3,4,5-四氫呯并[2,3-b]吡啶的製備：
向4-(2-氟-3-吡啶基)丁-1-醇(483mg；2.71mmol)在DMF(5mL)中的冰冷溶液中分批添加55% NaH(325mg；8.14mmol)並將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後將混合物加熱至100℃並攪拌1.5小時。添加EA(20mL)和水(10mL)，並且分離有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；1：1；v/v)純化，得到呈黃色油狀物的2,3,4,5-四氫呯并[2,3-b]吡啶(406mg)。
MS m/z(+ESI)：150.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.12-8.10(m,1H),7.51-7.48(m,1H),6.98-6.94(m,1H),4.17-4.14(m,2H),2.80-2.78(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.81-1.74(m,2H)。
步驟1-c：N-(2,3,4,5-四氫呯并[2,3-b]吡啶-6-基)胺基甲酸苯酯的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟2-a至2-c和3-b)，使用2,3,4,5-四氫呯并[2,3-b]吡啶作為起始原料，製備呈黃色油狀物的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：285.2[M+H]+。
步驟2-a：4-氟-2-甲氧基-5-(4-亞哌啶基甲基)吡啶鹽酸鹽的製備：
按照方案5並類似於實例2(步驟1-c至1-d)，使用4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯和5-溴-4-氟-2-甲氧基-吡啶作為起始原料，製備呈黃色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：285.2[M+H]+。
步驟2-b：4-[(4-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基]-N-(2,3,4,5-四氫呯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-b)，使用N-(2,3,4,5-四氫呯并[2,3-b]吡啶-6-基)胺基甲酸苯酯和4-氟-2-甲氧基-5-(4-亞哌啶基甲基)吡啶 鹽酸鹽作為起始原料，並且經製備型HPLC純化後，製備呈黃色固體的標題化合物。
實例61的製備：4-[(5-甲氧基吡 -2-基)亞甲基]-N-(6,7,8,9-四氫 呯并[3,2-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺： 步驟1-a：4-(3-氟-2-吡啶基)丁-1-醇的製備：
類似於實例60(步驟1-a)，使用4-(3-氟-2-吡啶基)丁-3-炔-1-醇作為起始原料，製備呈黃色油狀物的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：170.1[M+H]+。
步驟1-b：6,7,8,9-四氫呯并[3,2-b]吡啶的製備：
向4-(3-氟-2-吡啶基)丁-1-醇(520mg；2.92mmol)的DMF(15mL)溶液中分批添加55% NaH(584mg；14.6mmol)。然後將反應混合物在100℃下照射0.5小時。添加EA(30mL)和水(10mL)，並且分離有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由柱層析(矽膠；PE：EA；1：1；v/v)純化，得到呈黃色油狀物的6,7,8,9-四氫呯并[3,2-b]吡啶(407mg)。
MS m/z(+ESI)：150.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.19-8.17(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.08-7.04(m,1H),4.04-4.01(m,2H),3.09-3.05(m,2H),2.02-1.96(m,2H),1.84-1.75(m,2H)。
步驟1-c： N-(6,7,8,9-四氫呯并[3,2-b]吡啶-4-基)胺基甲酸苯酯的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟2-a至2-c和3-b)，使用6,7,8,9-四氫呯并[3,2-b]吡啶作為起始原料，製備呈黃色油狀物的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：285.1[M+H]+。
步驟2-a：2-甲氧基-5-(4-亞哌啶基甲基)吡鹽酸鹽的製備：
按照方案5並類似於實例2(步驟1-c至1-d)，使用4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)亞甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯和2-溴-5-甲氧基吡作為起始原料，製備呈黃色固體的標題化合物。
MS m/z(+ESI)：206.1[M+H]+。
步驟2-b：4-[(5-甲氧基吡-2-基)亞甲基]-N-(6,7,8,9-四氫呯并[3,2-b]吡啶-4-基)哌啶-1-甲醯胺的製備：
按照方案1並類似於實例2(步驟3-b)，使用N-(6,7,8,9-四氫呯并[3,2-b]吡啶-4-基)胺基甲酸苯酯和2-甲氧基-5-(4-亞哌啶基甲基)吡鹽酸鹽作為起始原料，經製備型HPLC純化後，製備呈黃色固體的標題化合物。
生物學實例 細胞培養
在37℃下，在5% CO2中，將子宮頸腫瘤細胞系HeLa(ATCC，CCL-2)在含有10%胎牛血清(西格瑪公司(Sigma)cat.no.F9665)和1%青黴素/鏈黴素(西格瑪公司cat.no.P0781)的DMEM培養基(英傑公司(Invitrogen)cat.no.11971，4.5g/L高葡萄糖)中培養。HeLa半乳糖細胞(即在高濃度半乳糖中生長的HeLa細胞)藉由在半乳糖作為糖源存在下將培養基中的葡萄糖量逐漸改變為零葡萄糖由HeLa葡萄糖細胞(即在高濃度葡萄糖中生長的HeLa細胞)產生(50%半乳糖/50%葡萄糖培養基持續一週，然後75%半乳糖/25%葡萄糖培養基持續一週，第三週為100%半乳糖培養基)。半乳糖培養基(西格瑪公司cat.no.11966)補充有10mM半乳糖(西格瑪公司cat.no.G5388)。
HeLa半乳糖和葡萄糖細胞的細胞生長和增殖測定
將HeLa半乳糖細胞和HeLa葡萄糖細胞分別以2000和1500個細胞/孔接種在96孔板(TPP公司，目錄號92696)中的100μL完全培養基中。溫 育過夜後，將細胞在含有0.001% DMSO或化合物(DMSO的最終濃度為0.001%)的完全培養基中溫育72小時。除去培養基後，將細胞固定並藉由每孔添加50μL結晶紫染色(在50%甲醇中的0.2%結晶紫(西格瑪-奧德里奇(Sigma-Aldrich)公司cat.no.C0775))而染色。將板在室溫下溫育1小時。隨後將染料傾析，並將板用軟化水洗滌4次。將板空氣乾燥2小時。藉由每孔添加100μL緩衝液(0.1m Tris pH 7.5、0.2% SDS、20%乙醇)溶解染料並搖動板。使用SpectraMax®250讀數器(分子設備公司(Molecular Devices))在590nm下測量吸光度。使用GraphPad Prism軟體由濃度-回應曲線來計算抗增殖/生長抑制IC50。
氧消耗測定
氧消耗係線粒體功能最有資訊性和最直接的量度之一，並且可以藉由例如使用MitoXpress®測定(Luxcel MX-2001，Luxcel Biosciences)進行測量。MitoXpress®探針係磷光氧敏感探針系列中的一者。該測定利用氧氣淬滅MitoXpress®探針激發態的能力。當測試材料呼吸時(即細胞)，氧氣在周圍溶液/環境中耗盡，這增加了探針磷光信號。反映線粒體活性變化的氧氣消耗變化被視為MitoXpress®探針訊號隨時間的變化。
將細胞以50'000個細胞/孔的密度接種在具有透明底部(Greiner Bio-One cat.no.655090)的96孔黑色平板中，最終體積為100μL。24小時後，除去溫育培養基，並且向各孔中添加150μL含有不同濃度抑制劑的新鮮培養基。然後，每孔添加10μL的MitoXpress®和150μL礦物油。從板的頂部讀數，使用Synergy 4平板讀數器(BioTek)和380/11nm激發和650/20nm發射或665/40發射(30微秒延遲時間，100微秒積分時間，設置在中或高的增益或靈敏度設置)的時間分辨螢光(TRF)波長在37℃下進行動力學分 析5小時。與未處理的細胞相比，IC50計算為抑制50%的磷光氧敏感性探針訊號的濃度(MitoXpress®)。
半乳糖細胞高度依賴於OXPHOS並且對線粒體抑制劑比葡萄糖細胞更敏感(Gohil V.M.等人，Nat.Biotechnol.[自然生物技術]，第28卷，第3期，第249-255頁，2010)。例如，HeLa葡萄糖與HeLa半乳糖細胞生長的差異敏感性由身為線粒體的電子傳遞鏈的複合體III的抑制劑(西格瑪-奧德里奇cat.no.A8674)的抗黴素A表現出來(圖1a)，而不是藉由細胞毒性化合物如紫杉醇(CAS 33069-62-4)(圖1c)。如圖1b所示，本發明化合物在HeLa葡萄糖與HeLa半乳糖細胞生長測定中也表現出差異敏感性，其顯示實例5的HeLa葡萄糖與HeLa半乳糖細胞生長。這樣，HeLa半乳糖細胞可用於篩選線粒體抑制劑。此外，如表2所示，藉由測試氧消耗抑制，可以將在HeLa半乳糖細胞中具有活性的化合物確認為真正的線粒體抑制劑。生物學數據如表2所示。
體內功效研究 MCF7腫瘤異種移植研究
在腫瘤接種前一天，在NOD/SCID小鼠右側植入雌激素顆粒(0.36mg，17β-雌二醇，美國創新研究公司(Innovative Research of America)，薩拉索塔，佛羅里達州，美國)。所有動物被隨機分配在右乳房脂肪墊中注射的1 x 107個MCF7細胞。隨機化時的平均腫瘤大小為約121.68mm3。使 用多工方法，基於“匹配分佈”隨機化方法進行隨機化(StudyDirectorTM軟體，版本3.1.399.19)。
使用卡尺在兩個維度上每週測量腫瘤體積兩次，並使用下式計算體積：V=(L x W x W)/2，其中V係腫瘤體積，L係腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)，W係腫瘤寬度(垂直於L的最長腫瘤尺寸)。每天給動物口服給藥2.5mg/kg實例4的化合物或0.25mg/kg實例5的化合物。治療開始後9天，劑量分別降至2.0mg/kg和0.2mg/kg。媒劑對照以相同的時間表施用。使用單向ANOVA(Tukey檢驗)對結果進行統計分析。
對於實例4和實例5，當研究終止時，治療第23天觀察到△T/C分別為56%和74%的抗腫瘤反應(*p<0.0001和*p=0.0067，相對於媒劑對照)。這表明實例4和5能夠在MCF7腫瘤異種移植模型中引發抗腫瘤反應。*p=統計學上顯著。△T/C=藥物處理的/媒劑對照處理的小鼠的起始和最終平均腫瘤大小之間的差異，表示為%。
BT474異種移植研究
雌性CB.17 SCID小鼠在側部皮下接種BT474腫瘤片段。當腫瘤達到平均尺寸100-150mm3時開始治療。
如MCF7異種移植研究中所述，每週測量腫瘤體積兩次。每天給動物口服給藥2mg/kg實例4，2mg/kg實例15或0.4mg/kg實例5。從第12天到第16天沒有施用劑量，並且之後劑量分別減少到1.5、1.5和0.3mg/kg。媒劑對照以相同的時間表施用。使用單向ANOVA(Tukey檢驗)對結果進行統計分析。
當研究終止時，在第32天，實例4、5和15引起抗腫瘤反應，其中最終△T/C分別為29、55和47%(*p=0.0041，p=0.07和*p=0.0082，相對於媒劑對照)。這表明實例4、5和15在BT474腫瘤異種移植模型中也能夠 引發抗腫瘤反應。*p=統計學上顯著。△T/C=藥物處理的/媒劑對照處理的小鼠的起始和最終平均腫瘤大小之間的差異，表示為%。
[圖1]顯示用線粒體抑制劑抗黴素A(圖1a)和實例5(圖1b)或細胞毒性藥物紫杉醇(圖1c)治療的HeLa半乳糖和HeLa葡萄糖細胞中細胞生長測定(結晶紫)之結果。

Claims (39)

  1. 一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中環A表示基團A-I、A-II或A-III A1表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S-：A2表示-C(R4c)(R4c)-、-C(R4c)=或-O-；A3表示-C(R4c)(R4c)-、-C(R4c)=或-O-；A4表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；A5表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N(R4b)-、-N=、-O-或-S-；A6表示-C(R4c)(R4c)-或-C(R4c)=；A7表示-C(R4a)(R4a)-、-C(R4a)=、-N=、-O-或-S-；A8表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A9表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A10表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A11表示-C(R4c)(R4c)-或-O-；A12表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-； 其中基團A-I、基團A-II和基團A-III不含相鄰的氧原子、相鄰的氧和硫原子、或相鄰的氧和氮原子、或選自由N-C-N、N-C-S、S-C-S、O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，N-C-N、N-C-S、S-C-S、O-C-N、O-C-O和O-C-S部分中的碳原子係飽和的；B1、B2、B3和B4獨立地表示C(R3)或N，其中B1、B2、B3和B4中不超過兩個表示N；X表示-CH(R5)-、-C(R5)=、-C(O)-或-O-，並且其中當X表示-CH(R5)、-C(O)-或-O-時，點線表示單鍵，並且當X表示-C(R5)=時，點線表示雙鍵；R1在每次出現時獨立地表示C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基或如下C1-C6烷基，其中一個或兩個碳原子獨立地被-O-替代，並且其中該烷基部分視情況被一個或多個鹵素取代；R2表示鹵素、氰基、羥基、巰基、視情況被一至五個R7取代的C1-C6烷基、視情況被一至五個R7取代的C1-C6烷氧基、-N(R6a)(R6b)或-C1-C6伸烷基-N(R6a)(R6b)；R3在每次出現時獨立地表示氫、鹵素、氰基或C1-C4烷基；R4a和R4b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C3烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、視情況被R11取代的C1-C6烷基、或其中一個碳原子被氧替代並且額外地視情況被R11取代的C1-C6烷基，條件係當R4c係烷氧基時，R4c的氧原子不與兩個環原子形成選自由O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，在O-C-N、O-C-O和O-C-S部分中的碳原子係飽和 的；R5表示氫或C1-C4烷基；R6a表示氫、視情況被一至五個R7取代的C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-環-P、-C1-C6伸烷基-環-Q、環-P或環-Q；R6b表示氫或C1-C6烷基；R7在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基磺醯基、胺基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；環-P在每次出現時獨立地表示飽和的或部分不飽和的視情況被1至3個R9取代的3員至8員碳環，或飽和的或部分不飽和的視情況被1至3個R9取代的3員至8員雜環，該雜環包含碳原子作為環成員以及一個或兩個獨立地選自N和O的環成員，其中N視情況可以攜帶R8；環-Q在每次出現時獨立地表示視情況被1至3個R10取代的苯基或含有一至四個選自O、S和N的雜原子的視情況被1至3個R10取代的5員至6員雜芳基環；R8在每次出現時獨立地表示氫或C1-C4烷基；R9和R10在每次出現時獨立地表示氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R11表示羥基或氰基；n係1或2；以及q係0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A表示基團A-I。
  3. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團A-I表示基團A-Ia、基團A-Ib、基團A-Ic、基團A-Id或基團A-Ie： 其中A1a表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A4a表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-；A2表示-C(R4c)(R4c)或-O-；A3表示-C(R4c)(R4c)-或-O-，其中A2和A3不同時表示-O-；A1b表示-C(R4a)=或-N=；以及A4b表示-C(R4a)=或-N=。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團A-I表示基團A-Ia、基團A-Id或基團A-Ic。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團A-I表示基團A-Ib。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團A-I表示基團A-Ic。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A表示基團A-II。
  8. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第7項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團A-II表示A-IIa、基團A-IIb或基團A-IIc： 其中A5a表示-C(R4a)(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A7a表示-C(R4a)(R4a)-、-O-或-S-，其中A5a和A7a中的至少一個表示-C(R4a)(R4a)-；A5b表示-C(R4a)=或-N=； A7b表示-O-或-S-；A5c表示-N(R4b)-、-O-或-S-；以及A7c表示-C(R4a)=或-N=。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團A-II表示基團A-IIa。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團A-II表示基團A-IIb。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中基團A-II表示基團A-IIc。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A表示基團A-III。
  13. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第I2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A表示基團A-IIIa 其中A8表示-C(R4a)(R4a)-或-O-；以及 A12表示-C(R4a)(R4a)-或-O-。
  14. 如申請專利範圍第1至4、12和13項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A1、A1a、A4、A4a、A8和A12表示-O-，以及A2、A3、A9、A10和A11獨立地表示-C(R4c)(R4c)-，或其中A1、A1a和A8表示-O-，以及A2、A3、A4、A4a、A9、A10、A11和A12獨立地表示-C(R4c)(R4c)-。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A表示以下基團中的一者：
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A表示以下基團中的一者：
  17. 如申請專利範圍第1至5、7至9和12至15項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係環A-I、A-II或A-III，並且由該A部分形成的環A中的橋基係飽和的。
  18. 如申請專利範圍第1至3、6至8、10、11和15項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係環A-I或A-II，並且由該A部分形成的環A中的橋基係不飽和的。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
  20. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係2。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X表示-CH=。
  22. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X表示-CH2-。
  23. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X表示-C(O)-。
  24. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X表示-O-。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中由B1、B2、B3和B4形成的環由基團B-Ia表示：
  26. 如申請專利範圍第25項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中由B1、B2、B3和B4形成的環由基團B-Ia-1、B-Ia-2或B-Ia-3表示： 其中R3a*在每次出現時獨立地表示鹵素、氰基或C1-C4烷基。
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2表示鹵素、氰基、甲氧基或三氟甲基。
  28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3在每次出現時獨立地表示氫、氟、氯、溴、氰基、甲基，以及R3a*在每次出現時獨立地表示氟、氯、溴、氰基、甲基。
  29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4c在每次出現時獨立地表示氫、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-羥基或-C0-C2烷基-C1-C3烷氧基。
  30. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A表示基團A-Ia、A-Ib、A-Ic、A-Id、A-Ie、A-IIa、A-IIb、A-IIc或A-IIIa： A1a表示-CH(R4a)-、-N(R4b)-或-O-或-S-；A4a表示-CH(R4a)-、-O-或-S-；A2表示-CH(R4c)或-O-；A3表示-CH(R4c)-或-O-，其中A2和A3不同時表示-O-；A1b表示-C(R4a)=或-N=；A4b表示-C(R4a)=或-N=； A5a表示-CH(R4a)-、-N(R4b)-、-O-或-S-；A7a表示-CH(R4a)-、-O-或-S-，其中A5a和A7a中的至少一個表示-CH(R4a)-；A5b表示-C(R4a)=或-N=；A7b表示-O-或-S-；A5c表示-N(R4b)-、-O-或-S-；A7c表示-C(R4a)=或-N=；A8表示-CH(R4a)-或-O-；以及A12表示-CH(R4a)-或-O-；X表示=CH-、-CH2-、-C(O)-或-O-；由B1、B2、B3和B4形成的環由基團B-Ia表示： R1在每次出現時獨立地表示甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基或甲氧基乙基；R2表示鹵素、氰基、甲氧基或三氟甲基；R3在每次出現時獨立地表示氫或鹵素；R4a和R4b在每次出現時獨立地表示氫或C1-C3烷基；R4c在每次出現時獨立地表示氫、C1-C4烷基-C1-C4烷基-氰基、-C1-C4烷基-羥基或-C0-C2烷基-C1-C3烷氧基，條件係當Rc係烷氧基時，R4c的氧原子不與兩個環原子形成選自由O-C-N、O-C-O和O-C-S組成之群的部分，其中在每種情況下，在O-C-N、O-C-O或O-C-S部分中的碳原子係飽和的； n係1或2；以及q係0、1或2。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A表示以下基團中的一者：
  32. 一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療增殖疾病或障礙，其中該式I化合物如申請專利範圍第1至31中任一項所定義。
  33. 如申請專利範圍第1至31中任一項所定義之式I化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療增殖疾病或障礙的藥物中之用途。
  34. 一種治療受試者的增殖疾病或障礙之方法，其包括向所述受試者施 用藥學有效量的如申請專利範圍第1至31中任一項所定義之式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
  35. 如申請專利範圍第32項使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，如申請專利範圍第33項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，或如申請專利範圍第34項所述之治療增殖疾病或障礙之方法，其中該增殖障礙或疾病選自由上皮性腫瘤、鱗狀細胞瘤、基底細胞瘤、移行細胞乳頭狀瘤和癌、腺瘤和腺癌、附屬器和皮膚附器腫瘤、黏液表皮樣腫瘤、囊性腫瘤、黏液性和漿液性腫瘤、導管-、小葉-和髓質腫瘤、腺泡細胞腫瘤、複雜的上皮性腫瘤、特化性腺腫瘤、副神經節瘤和血管球瘤、痣和黑色素瘤、軟組織腫瘤和肉瘤、纖維瘤性腫瘤、黏液瘤性腫瘤、脂肪瘤性腫瘤、肌瘤性腫瘤、複雜的混合和基質腫瘤、纖維上皮性腫瘤、滑膜樣腫瘤、間皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、滋養細胞腫瘤、中腎瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨性和軟骨瘤性腫瘤、巨細胞瘤、雜類骨腫瘤、牙源性腫瘤、神經膠質瘤、神經上皮瘤性腫瘤和神經內分泌腫瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、顆粒細胞瘤和肺泡樣軟組織肉瘤、霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)以及其他淋巴網狀組織腫瘤、漿細胞瘤、肥大細胞瘤、免疫增殖疾病、白血病、雜類骨髓增殖障礙、淋巴增殖性障礙以及骨髓增生異常綜合症組成之群。
  36. 如申請專利範圍第35項使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，如申請專利範圍第35項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，或如申請專利範圍第35項所述之治療增殖疾病或障礙之方法，其中增殖疾病或障礙 係癌症。
  37. 如申請專利範圍第36項使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，如申請專利範圍第36項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，或如申請專利範圍第36項所述之治療增殖疾病或障礙之方法，其中該癌症選自由乳腺癌、前列腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、肝癌、腦癌、神經內分泌癌、肺癌、腎癌、血液惡性腫瘤、黑素瘤和肉瘤組成之群。
  38. 如申請專利範圍第32或35至37項使用的化合物或其藥學上可接受的鹽，如申請專利範圍第33或35至37項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，或如申請專利範圍第34或35至37項所述之治療增殖疾病或障礙之方法，其中該受試者係人類。
  39. 一種藥物組成物，所述藥物組成物包含如申請專利範圍第1至31項中任一項所定義之式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
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