KR20130050353A - Ｓ１ｐ 조절제로서의 스피로―사이클릭 아민 유도체 - Google Patents

Ｓ１ｐ 조절제로서의 스피로―사이클릭 아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 스피로-사이클릭 아민 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 또는 이의 하나 이상의 N-옥사이드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 S1P 수용체들에 대해 친화성을 갖고, (a) S1P 수용체(들)이 관련되어 있는 질환 및 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하는데 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure pct00421

상기 화학식 I에서,
R1; R2; R3; Q; -W-T-; R5; Z; 및 A는 특허청구범위에 제공된 의미를 갖는다.

Description

Ｓ１Ｐ 조절제로서의 스피로―사이클릭 아민 유도체{SPIRO-CYCLIC AMINE DERIVATIVES AS S1P MODULATORS}
본 발명은 S1P 수용체에 대해 친화성을 갖는 신규한 스피로-사이클릭 아민 유도체, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 임의의 S1P 수용체가 관련되어 있거나 임의의 S1P 수용체를 통한 내인성 S1P 신호전달 시스템의 조절이 관련되어 있는 질환 및 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트(S1P)는 증식, 세포골격 조직화 및 이동, 부착- 및 밀착 연접 조립(adherence- and tight junction assembly), 및 형태 형성(morphogenesis)과 같은 매우 다양한 세포 반응들을 매개하는 생물활성 스핑고지질이다. S1P는 혈장 막-국지화된 G 단백질-커플링된 수용체들의 내피 세포 분화 유전자 부류의 구성원들(EDG 수용체들)과 결합할 수 있다. 최근까지, 상기 부류의 5개의 구성원들인 S1P1(EDG-1), S1P2(EDG-5), S1P3(EDG-3), S1P4(EDG-6) 및 S1P5(EDG-8)가 상이한 세포 유형들에서 S1P 수용체로서 확인되었다. S1P는 다수의 세포 유형들에서 세포골격 재배열을 일으켜 중추 신경계(CNS) 및 말초 기관계에서의 면역 세포 트래픽킹(trafficking), 혈관 항상성 및 세포간신호전달(cell communication)을 조절할 수 있다.
S1P는 혈관 내피에 의해 분비되고 혈액 중에 200 내지 900 나노몰의 농도로 존재하고 알부민 및 기타 혈장 단백질들에 의해 결합되는 것으로 공지되어 있다. 이는 세포외 체액 내의 안정한 저장소(reservoir) 및 높은 친화성의 세포-표면 수용체들로의 효율적 전달을 둘 다 제공한다. S1P는 S1P1 내지 S1P5의 다섯 가지 수용체에 대해 낮은 나노몰의 친화성으로 결합한다. 그 밖에, 혈소판이 또한 S1P를 함유하고 국소적으로 방출되어 예를 들면 혈관수축을 유발할 수 있다. 수용체 아형들인 S1P1, S1P2 및 S1P3은 광범위하게 발현되고 심혈관계에서의 우세한 수용체를 나타낸다. 추가로, S1P1은 또한 림프구에 대한 수용체이기도 하다. S1P4 수용체들은 거의 전적으로 조혈계 및 림프계에 존재한다. S1P5는 (전적으로는 아니지만) 주로 중추 신경계에서 발현된다. S1P5의 발현은, 마우스에서는 뇌의 수초 세포인 희돌기교세포에 제한되는 것으로 나타나는 반면, 래트 및 사람에서는 희돌기교세포에서 발견되지 않고 성상세포 및 내피 세포 수준에서의 발현이 발견되었다.
S1P 수용체 조절제는 하나 이상의 S1P 수용체에서 길항제 또는 작용제로서 신호를 보내는 화합물이다. 본 발명은 S1P5 수용체의 조절제, 특히 S1P5 수용체의 작용제, 및 바람직하게는, 원치않는 심혈관 효과 및/또는 면역조절 효과의 관점에서 S1P1 및/또는 S1P3 수용체에 대해 선택성을 갖는, S1P5 수용체의 작용제에 관한 것이다. 본 발명에 이르러, S1P5 작용제가 인지 장애, 특히 노화-관련 인지 저하를 치료하는데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
노화-관련 인지 저하 및 치매를 치료하는데 사용될 수 있는 치료제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있지만, 아직 다수의 성공적인 후보 물질들을 수득하지 못하고 있다. 따라서, 원하는 특성들을 갖는 신규한 치료제에 대한 요구가 존재한다.
본 발명에 이르러, 화학식 I의 스피로-사이클릭 아민 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 또는 이의 하나 이상의 N-옥사이드가 S1P 수용체들에 대한 친화성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은,
시아노,
(2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬(이들 각각은 CN 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다),
(3-6C)사이클로알킬, (4-6C)사이클로알케닐 또는 (8-10C)바이사이클릭 그룹[이들 각각은 할로겐 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다],
페닐, 바이페닐, 나프틸[이들 각각은 할로겐, 시아노, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-6C)알킬, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-6C)알콕시, 아미노, 디(1-4C)알킬아미노, 및 (1-4C)알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐로 임의로 치환되는 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다],
페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸 또는 모노사이클릭 헤테로사이클[이들은 각각 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]로 치환된 페닐,
모노사이클릭 헤테로사이클[이는 할로겐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 또는 (1-4C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐로 임의로 독립적으로 치환된다], 및
바이사이클릭 헤테로사이클[이는 할로겐, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
로부터 선택되고;
-Y-(Cn--알킬렌)-X-는 연결(linking) 그룹이고, 여기서,
Y는 R1에 부착되고, Y는 결합, -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -CH2-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO- 및 트랜스-사이클로프로필렌으로부터 선택되고;
n은 0 내지 10의 정수이고;
X는 상기 페닐렌/피리딜 잔기에 부착되고, X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CO-, -CH=CH- 및 트랜스-사이클로프로필렌으로부터 선택되고;
R2는 H이거나, 할로겐, (1-4C)알콕시, 및 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-4C)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 (1-4C)알킬렌-R4[여기서, 상기 알킬렌 그룹은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (CH2)2로 치환되어 사이클로프로필 잔기를 형성할 수 있다]이거나, R3은 (3-6C)사이클로알킬렌-R4, -CH2-(3-6C)사이클로알킬렌-R4, (3-6C)사이클로알킬렌-CH2-R4 또는 -CO-CH2-R4이고, 여기서, R4는 -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)알킬 또는 테트라졸-5-일이고;
Q는 결합 또는 -O-이고;
-W-T-는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- 및 -CO-O-로부터 선택되고;
R5는 H이거나, 하나 이상의 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 CH, CR2 또는 N이고;
A는 모르폴린 환 구조 또는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 아민을 나타낸다.
특히, 본 발명의 화합물은 S1P1 및/또는 S1P3 수용체(들)에 비해 S1P5 수용체에 대해 선택적 친화성을 나타낸다.
선행 기술에서, 본 발명의 화합물의 구조에 대한 약간의 유사성을 나타내는 스피로인돌린 유도체의 구조가 예를 들어 WO 제2005063745호에 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 Mas 수용체의 조절제들이다. WO 제2005063745호의 스피로인돌린 화합물이 S1P 수용체들에 대한 친화성을 나타낼 수 있다는 것은 제안되거나 교시되지 않았다.
본 발명의 화합물은 S1P 수용체, 특히 S1P5 수용체의 조절제이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 S1P5 수용체 작용제이다. 본 발명의 화합물은, (임의의) S1P 수용체(들) - 특히, S1P5 - 가 관련되어 있거나 임의의 S1P 수용체를 통한 내인성 S1P 신호전달 시스템의 조절이 관련되어 있는 질환 및 상태를 치료하고 완화시키고 예방하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 중추 신경계(CNS) 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 장애, 특히, 비제한적으로, 인지 장애(특히, 노화-관련 인지 저하) 및 이와 관련된 상태들, 알츠하이머병, (혈관성) 치매, 니만 픽병(Nieman's Pick disease), 및 정신분열증, 강박 신경증 행동, 주요 우울증, 자폐증, 다발성 경화증 및 통증 등에서의 인지 결함을 치료하거나 완화시키거나 예방하는데 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 인지 장애(특히, 노화-관련 인지 저하) 및 이와 관련된 상태들을 치료하거나 완화시키거나 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 양태에서, 상기 화합물은 R3이 -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-사이클로부틸렌-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-테트라졸-5-일, -(CH2)2-테트라졸-5-일 및 -(CH2)3-테트라졸-5-일로부터 선택되는 화학식 I을 갖는다. 바람직한 R3 그룹은 -(CH2)2-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH 및 1,3-사이클로부틸렌-COOH로부터 선택된다. 가장 바람직한 것은 -(CH2)2-COOH이다.
또다른 양태에서, Q는 결합이다.
또다른 양태에서, 상기 화합물은 R2가 H, 메틸, 클로로 또는 플루오로인 화학식 I을 갖는다. 추가의 양태에서, R2는 H이다.
본 발명의 추가의 양태에서, Z는 CH 또는 CR2이다.
또다른 양태에서, 상기 화합물은 -W-T-가 -CH2-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- 및 -CO-O-로부터 선택되는 화학식 I을 갖는다. 바람직한 양태에서, -W-T-는 -O-CH2-이다.
추가로, 본 발명의 양태에서, 그룹 -Y-(Cn--알킬렌)-X-에서, Y는 결합, -O-, -CO-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH-, -C≡C- 및 트랜스-사이클로프로필렌으로부터 선택되고; n은 0 내지 6의 정수이다. 바람직하게, Y는 결합, -O-, -CH=CH-, -C≡C- 및 트랜스-사이클로프로필렌으로부터 선택된다. 추가의 양태에서, X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CO-, -CH=CH- 및 트랜스-사이클로프로필렌으로부터 선택된다. 바람직하게, X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- 및 -CO-으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, 그룹 -Y-(Cn--알킬렌)-X-는 -CH2-O-, -CH2-S- 및 -CH=CH-로부터 선택되고, -CH2-O-이다.
본 발명의 특정 양태에서, R1은 (1-4C)알킬이고, Y는 결합이고, n은 1 내지 6으로부터 선택되는 정수이고, X는 -O- 또는 결합이다. 추가의 양태에서, R1 및 -(CH2)n-은 함께 선형 헥실, 헵틸 또는 옥틸 그룹이다.
본 발명의 다른 양태에서, R1은,
(1-4C)알킬, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 바이페닐(이들은 할로겐으로 임의로 치환된다),
페닐[이는 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 페닐로 임의로 치환되는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다],
티에닐, 피리딜, 테트라하이드로피라닐[이들 각각은 할로겐, (1-4C)알킬, 사이클로프로필, 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐로 임의로 치환된다], 및
인돌릴, 디하이드로벤조푸라닐 및 벤즈디옥사닐[이들 각각은 할로겐 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, R1은, 할로겐, (1-4C)알킬, 사이클로프로필 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로부터 선택된다. 또한 바람직하게, R1은 2,6-디클로로페닐이다.
본 발명의 추가의 양태에서, R5는 H이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, A는 피페리딘 구조를 나타낸다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다.
화학식 II
Figure pct00002
본 발명의 화합물은 적합하게는 당업계에서 이용가능한 방법들에 의해, 또한 본 기재내용의 실험 항목에서 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 몇몇 신규하고 유용한 중간체들이 발견되었다. 이들은 본 발명의 추가의 양태들이다.
따라서, 본 발명의 또다른 양태는 화학식 III의 화합물이다.
화학식 III
Figure pct00003
상기 화학식 III에서,
Br은 별표로 표시된 부위들 중의 하나에서 부착된다.
또한, 본 발명의 양태는 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV
Figure pct00004
상기 화학식 IV에서,
OH는 #으로 표시된 부위들 중의 하나에서 부착되고, 여기서, OH가 1로 표시된 위치에 있는 경우, 상기 화합물은 2로 표시된 위치들 중의 하나 또는 둘 다에서, (1-4C)알킬 또는 F 또는 Cl로부터 선택되는 할로겐으로 독립적으로 치환될 수 있고;
W-T는 -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
A는 모르폴린 환 구조 또는 5- 또는 6-원 사이클릭 아민을 나타낸다.
화학식 III의 화합물은, -W-T-가 -O-CH2-인 화학식 I의 화합물, 및 -W-T-가 -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물의 제조에서의 화학식 IV의 화합물을 제조하는데 유용하다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, R2가 H이거나, 플루오로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체이고, -W-T-가 -O-CH2-이며, Z가 CH 또는 CR2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 매우 효율적인 공정은, 화학식 V의 화합물을, 승온에서 적합한 용매 중에서(예를 들면, 140℃에서 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 중에서), 탄산은(바람직하게는 화학식 V의 화합물의 양에 대해 1 내지 2몰의 양) 및 헤르만-벨러 촉매(Herrmann-Beller catalyst)(1 내지 10몰%, 바람직하게는 3 내지 6몰%)의 존재하에 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 분자내 헤크 환화 단계(intramolecular Heck cyclization step) 및 이후에 수행되는 추가의 공정 단계들(예를 들면, 먼저 탈보호시키고 환원시켜 화학식 IV에 따른 화합물을 생성함)을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정이다.
화학식 V
Figure pct00005
상기 화학식 V에서,
A'는 화살표로 표시된 탄소 원자에서 이중 결합을 갖는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 아민을 나타내고,
P1은 -CO2-벤질 및 -CO2-(1-4C)알킬(바람직하게는 -CO2-벤질)로부터 선택되는 보호 그룹이고,
Bn은 벤질이고,
BnO- 그룹은 #로 표시된 부위들 중의 하나에서 부착될 수 있다.
화학식 VI
Figure pct00006
상기 화학식 VI에서,
A"는, 환 A와 관련지어 볼 때 - 상기 환 A" 내의 상기 질소 원자의 위치에 따라서 - 1개 또는 (일시적으로) 2개의 위치만큼 이동한 위치에서 이중 결합을 갖는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 아민을 나타낸다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 플루오로 및 클로로, 특히, 클로로이다.
용어 (1-6C)알킬 및 (1-4C)알킬은, 각각, 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸이다.
용어 (1-4C)알콕시는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미하고, 여기서, 알킬 잔기는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시 그룹은 메톡시이다.
용어 (1-4C)알킬렌 및 (Cn-알킬렌)은, 각각, 1개 내지 4개의 탄소 원자 또는 n개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬렌 그룹, 예를 들면, 메틸렌, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CHCH3CH2- 등을 의미한다. (1-4C)알킬렌-R4인 R3의 정의에서, 상기 알킬렌 그룹 내의 하나 이상의 탄소 원자는 (여러 가지 중에서도 특히) (CH2)2로 독립적으로 치환되어 사이클로프로필 잔기를 형성할 수 있는데, 이는
Figure pct00007
와 같은 R3 그룹을 형성함을 의미한다.
용어 (2-4C)알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐 그룹(여기서, 상기 그룹의 상이한 위치들에 삼중 결합이 존재할 수 있다), 예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 의미한다.
화학식 I의 정의에서 사용된 용어 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 아민은, 각각, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 헥사메틸렌이미닐 구조를 나타낸다.
용어 (3-6C)사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹, 따라서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다. 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 바람직하다.
용어 (4-6C)사이클로알케닐은 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 사이클릭 알케닐 그룹, 예를 들면, 사이클로헥세닐을 의미한다.
용어 (3-6C)사이클로알킬렌은 2개의 부착점을 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다.
Figure pct00008
의 구조를 갖는 1,3-사이클로부틸렌이 바람직하다.
용어 (8-10C)바이사이클릭 그룹은, 합해서 8개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 및 비방향족 환 구조로부터 선택되는 2개의 그룹이 융합된 환 시스템, 예를 들면, - 특히 - 인단 그룹을 의미한다.
용어 모노사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹 및 비방향족 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐 등을 포함한다.
용어 바이사이클릭 헤테로사이클은 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹 및 비방향족 헤테로바이사이클릭 그룹, 예를 들면, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤즈디옥사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
치환체들에 관해, 용어 "독립적으로"란, 상기 치환체들이 동일 분자 내에서 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머들, 부분입체이성체 혼합물들 및 개별 부분입체이성체들로서 발생할 수 있다. 분자 위의 각종 치환체들의 성질에 따라 추가의 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 2개의 광학이성체를 독립적으로 생성할 것이고, 혼합물 및 순수한 또는 부분 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학이성체 및 부분입체이성체는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 이들 부분입체이성체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 기재된 방법의 적절한 변형에 의해 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대적 입체화학은, 필요한 경우, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 목적하는 경우, 당해 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개별 에난티오머를 단리할 수 있다. 상기 분리는 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 수행될 수 있는데, 예를 들면, 화합물들의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 후, 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법들에 의해 개별 부분입체이성체들을 분리하는 것이다.
화합물들은 다형체로서 존재할 수 있고, 이는 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 화합물들은 물에 의해 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 통상의 유기 용매에 의해 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
PET 또는 SPECT에 의해 검출가능하도록 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함하는, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 포함된다. [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]-, 또는 수용체 결합 또는 대사 연구에 적합한 기타 동위원소적으로 풍부한 원자로 표지된 화학식 I의 화합물도 동일하게 적용된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 단리하고 정제할 때에 동일 반응계 내에서 제조될 수 있거나, 이들을 무기 또는 유기 염기 또는 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 장관내로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 이들 화합물 및 이의 조성물의 정확한 용량 및 용법은 상기 화합물 자체의 생물학적 활성, 환자의 연령, 체중 및 성별, 약제를 투여받는 개별 대상자의 요구사항, 고통의 정도 또는 의료 전문인의 요구사항 및 판단에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 비경구 투여는 흡수율에 더 많이 의존하는 다른 투여 방법들에 비해 더 낮은 용량을 필요로 한다. 그러나, 사람에 대한 용량은 바람직하게는 체중 1㎏당 0.001 내지 10㎎이다. 일반적으로, 장관내 및 비경구 용량은 1일 총 활성 성분 0.1 내지 1,000㎎의 범위일 것이다.
예를 들어 표준 문헌[참조: "Remington, The Science and Practice of Pharmacy" (21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 특히, Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)]에 기술된 바와 같이, 약제학적으로 적합한 보조제와 혼합될 때, 본 발명의 화합물은 환제 또는 정제와 같은 고체 용량 단위로 되도록 압축되거나 캡슐제 또는 좌제로 되도록 가공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 액체를 사용함으로써, 당해 화합물은 또한 용액, 현탁액 또는 유액의 형태로 적용될 수 있다.
용량 단위, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해서는, 충전제, 착색제, 중합체성 결합제 등과 같은 통상의 첨가제의 사용이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 약제학적으로 적합한 임의의 첨가제가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 적합한 담체로는, 예를 들면, 적합한 양으로 사용되는, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 정맥내 투여를 위한 화합물은, 예를 들면, 무균 등장성 수성 완충액 중의 본 발명의 화합물의 용액일 수 있다. 필요한 경우, 정맥내 조성물은, 예를 들면, 가용화제, 안정제 및/또는 주사 부위에서의 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 투여 경로를 위해 제형화될 수 있고, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 적합한 임의의 성분, 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 포함한다.
"약제학적으로 적합한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제형의 기타 성분들과 상용가능해야 하고 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 한 양태에서는, 하나 이상의 본 발명의 약제학적 조성물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기(들)에는 사용 설명서, 또는 약제학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 양식의 안내문(사람 또는 동물에의 투여에 대한, 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 나타내는 안내문)과 같은 각종 서면 재료들이 관련되어 있을 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 통상의 숙련가가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용될 수 있지만, 본 명세서에서는 적합한 방법 및 재료를 기술한다.
도 1은 비히클(대조 그룹) 또는 본 발명의 화합물(용량 단위: ㎎/㎏; p.o.)을 갖는, T-미로에서의 어린 및 성숙한 C57BL/6J 수컷 마우스의 대안 행동(alternation)의 백분율이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 추가로 예시하기 위한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 임의의 신규한 중간체는 본 발명의 추가의 양태이다.
실시예
§1. (분석) 방법
핵 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은, 달리 지시되지 않는 한, 300K에서, Z-구배 및 ATM을 갖는 BBI 역 광대역 프로브헤드(inversie broadband probehead)가 장착된 9.4T 자기장(1H: 400 MHz, 13C: 100 MHz)을 갖는 브루커 애반스(Bruker Avance)-I 400을 사용하거나, Z-구배 및 ATM을 갖는 TXI 역 삼중 공명 크라이오프로브헤드(inverse triple resonance cryoprobehead)가 장착된 14.1T 자기장을 갖는 브루커 애반스-DRX 600을 사용하여, 지시된 용매 중에서 측정하였다. 스펙트럼은 99.8원자% D를 갖는 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 중에서; 또는 0.03v/v% 테트라메틸실란을 함유하는 디메틸설폭사이드-d6(DMSO-d6) 중에서 측정하고; 이들 둘 다 알드리치(Aldrich)로부터 수득되었다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란으로부터 다운필드에 ppm 단위로 주어진다. 커플링 상수 J는 Hz 단위로 주어진다. NMR 스펙트럼에서의 피크 형태는 기호 'q'(사중선), 'dq'(이중 사중선), 't'(삼중선), 'dt'(이중 삼중선), 'd'(이중선), 'dd'(이중 이중선), 's'(단일선), 'bs'(광폭 단일선) 및 'm'(다중선)으로 나타낸다. NH 및 OH 신호는 상기 시료를 D2O 한 방울과 혼합시킨 후 확인되었다.
융점은 뷔히(Buchi) B-545 융점 장치에서 기록되었다.
습기에 민감한 화합물 또는 조건을 포함하는 모든 반응은 무수 질소 분위기에서 수행되었다.
반응은 지시된 용리제를 사용하여 실리카 코팅된 플라스틱 시트[머크(Merk) 프리코팅 실리카 겔 60 F254] 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 모니터링되었다. 스폿은 UV 광(254㎚) 또는 I2에 의해 가시화되었다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)
시스템 A: 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7㎛, 50×2.1㎜, 1.7㎛ 입자를 가짐. 상기 컬럼은 45℃의 컬럼 오븐에서 온도 조절된다.
검출: 210 내지 260㎚에서의 다이오드 어레이(Diode array)
단계 총 시간(분) 유속(㎛/분) A(%) B(%)
0 0 800 95 5
1 0.1 800 95 5
2 4.5 800 10 90
3 5 800 10 90
4 5.01 800 95 5
A= 99.9% 물 + 0.1% CH3COOH
B= 99.9% CH3CN + 0.1% CH3COOH
시스템 B: 컬럼: Waters Sunfire C18, 30×4.6㎜, 2.5㎛ 입자를 가짐. 상기 컬럼은 23℃의 컬럼 오븐에서 온도 조절된다.
검출: 254㎚로 설정된 파장 + 70℃ 및 1.7bar N2 압력에서 작동되는 증발 광 산란 검출기를 갖는 UV/VIS 미터
단계 총 시간(분) 유속(㎛/분) A(%) B(%)
0 0 1800 95 5
1 1.8 1800 0 100
2 2.6 1800 0 100
3 2.8 1800 95 5
4 3.0 1800 95 5
A= 99.9% 물 + 0.1% HCOOH
B= 99.9% CH3CN + 0.1% HCOOH
시스템 B에 대해, 보고된 체류 시간(Rt)은 총 이온 전류(TIC: total ion current) 크로마토그램에서의 피크에 대한 것으로서, 이는 산출된 정확한 MW의 0.5amu 정밀도 내에서 [M+H]+에 대한 질량을 나타내고 >85%의 상대 면적%(순도)를 갖는 증발 광 산란(ELS: Evaporative Light Scattering) 크로마토그램에서의 관련 피크를 가졌다.
§2. 합성의 일반적 측면
약어
ACE-Cl 1-클로로에틸 클로로포르메이트
9-BBN 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 이량체
CHCl3 클로로포름
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
CuBr2 브롬화구리(II)
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HCl 염화수소
K2CO3 탄산칼륨
KHCO3 중탄산칼륨
KI 요오드화칼륨
KOH 수산화칼륨
KOtBu 3급-부톡시화칼륨
MeOH 메탄올
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaI 요오드화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOtBu 3급-부톡시화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모석신이미드
iPr2O 디이소프로필 에테르
RT 실온
SiO2 실리카 겔
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMSCl 클로로트리메틸실란
TMSOTf 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트
스피로-피페리딘 잔기를 함유하는, 청구된 화합물 및 중간체의 적합한 합성은 아래에 기술된 바와 같은 경로(반응식 1 참조)를 따른다.
반응식　1
Figure pct00009
상기 합성은 적합하게 치환된 2-브로모페놀로부터 시작한다. 적합하게 치환된 2-브로모페놀은 시판 중이거나, 기타 시판 중인 2-브로모페놀로부터 수득될 수 있다. 화학식 1 타입의 화합물을 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 적합한 아조-시약(예: 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재하에 (1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올과 반응시켜 화학식 3의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 3의 화합물의 화학식 4의 화합물로의 전환은, 환류 조건 또는 마이크로웨이브 조건하에 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 AIBN의 존재하에, Bu3SnH 매개된 공정을 통해서 수행한다. 상기 메톡시 치환된 유도체(화학식 4의 화합물)의 탈보호를 환류 조건하에 아세트산 중의 HBr에 의해 수행하여, 1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올 및/또는 각각의 -5-올 유사체(화학식 5의 화합물)를 수득할 수 있다. 이후, 0℃ 내지 60℃의 온도에서 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 메탄올 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 1-브로모옥탄 또는 벤질 브로마이드와 같은 적합한 알킬화제로 O-알킬화를 수행할 수 있다. (예를 들어) 1'-벤질-6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](화학식 6의 화합물)에서의 N-벤질 그룹의 제거는, 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서 ACE-Cl과 반응시킨 후에 중간체 카바메이트를 메탄올과 반응시켜서 수행할 수 있다.
수득된 스피로-피페리딘(화학식 7의 화합물)을, 이른바 마이클 부가(Michael-addition)에서, 실온 내지 85℃의 온도에서 아세토니트릴, 메탄올 또는 N,N-디메틸-포름아미드와 같은 용매 중에 (메트)아크릴산 에스테르와 반응시키고, 최종적으로 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 몇몇 염기를 첨가하여, 상응하는 3급-부틸 스피로-피페리딘 프로파노에이트(화학식 8의 화합물) 및 -2-메틸프로파노에이트(화학식 9의 화합물)을 수득할 수 있다. 상기 스피로-피페리딘을 또한, 실온에서 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 3급-부틸 브로모아세테이트 또는 4-브로모-부티르산 3급-부틸 에스테르와 같은 적합한 알킬화제와 반응시켜서 화학식 10 및 11 타입의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 12 타입의 화합물은 디클로로에탄 또는 THF와 같은 용매 중에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨의 존재하에 3-옥소사이클로부탄-1-카복실레이트에 의한 환원적 아민화를 통해 수득할 수 있다.
화학식 7 내지 12 타입의 화합물은 그룹 R1의 성질에 따라 당해 에스테르의 염기성 또는 산성 가수분해에 의해 화학식 I의 최종 화합물로 전환될 수 있다. 일례로, 3급-부틸 에스테르는 실온에서 CH2Cl2 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염화수소와 같은 산으로 처리될 수 있다. 추가예로서, 이들 에스테르는 실온 내지 70℃의 온도에서 에탄올, THF 및/또는 물과 같은 용매 중에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 염기로 처리될 수 있다.
또다른 예로서, 1'-벤질-6-(벤질옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](화학식 4의 화합물) 내의 벤질 그룹들 둘 다의 제거(반응식 2)는 에탄올과 같은 용매 및 수산화팔라듐과 같은 촉매 중에서 수소화에 의해 수행될 수 있다. 수득된 스피로-피페리딘(화학식 13의 화합물)을 (메트)아크릴산 에스테르와 반응시켜, 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(화학식 14A의 화합물) 및 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트(화학식 14B의 화합물)를 수득할 수 있다. 이들 화합물은 다음의 방식으로 변형될 수 있다: 실온에서 아세토니트릴 및/또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 알킬 브로마이드 또는 알킬 클로라이드와 같은 적합한 알킬화제와 반응시켜서 화학식 8 및 9 타입의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 14A 및 14B의 화합물을 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 적합한 아조 시약(예: 디이소프로필 아조디카복실레이트)의 존재하에 적합한 알코올과 반응시켜서 화학식 8 및 9 타입의 화합물로 전환시킬 수도 있다.
또한, 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트를 100℃에서, 바람직하게는 밤새, 브로모벤젠과, 아세트산팔라듐(II), 3염기성 인산칼륨 1수화물, 2-디-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 및 페닐보론산의 혼합물을 사용하여 3급-부틸 3-{6-(6-페녹시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(화학식 15 타입의 화합물)로 전환시킬 수 있다.
또다른 예에서, 예를 들면 화학식 14A의 화합물로부터, 클로로포름과 같은 용매 중에서 트리플루오로메탄설폰이미드 및 염기(예: 트리에틸아민)를 사용하여, 상응하는 3급-부틸 3-{6-[(트리플루오로메탄)-설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(화학식 16의 화합물)를 수득할 수 있고, 이를 티오아세트산칼륨의 존재하에 (R)-1-[(1Sp)-2-(디사이클로헥실포스피노)-페로세닐]에틸디-3급-부틸-포스핀, (CyPF-3급-부틸) 및 트리스-(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐(0)을 사용하여, 3급-부틸 3-[6-(아세틸설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(화학식 20의 화합물, 반응식 3)(참조: van den Hoogenband A.Tetrahedron Letters 2010, 51, 6877)로 전환시킬 수 있다. 이것은 승온에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행된다.
상기 S-아세틸 보호된 유도체(화학식 20의 화합물)를, 예를 들면 에탄올 중에서 수산화나트륨에 의해 가수분해시킨 다음, 동일 반응계 내에서 벤질할라이드, 예를 들면 1,3-디클로로-2-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠으로 처리하여, 3-(6-{[2,6-디클로로-3-메톡시)-페닐]메틸설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(화학식 21의 화합물, 반응식 3)를 수득할 수 있고, 이를 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 염산으로서 보호된 염기성 아민인 화학식 21 타입의 화합물은 실온에서 물과 같은 용매 중에서 칼륨 퍼옥시모노설페이트를 사용하여 상응하는 설폰 유사체(화학식 22의 화합물)로 전환시킬 수 있다. 화학식 16 타입의 화합물(반응식 2)은 고온에서 염화리튬 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)의 존재하에 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 헥사-N-부틸디주석을 사용하여 이의 스탄닐 유도체(17)로 전환시킬 수 있다. 이러한 3급-부틸 3-[6-(트리부틸스탄닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트를 바람직하게는 저온에서 THF와 같은 용매 중에서 N-요오도-석신이미드를 사용하여 3급-부틸 3-{6-요오도-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(화학식 18의 화합물)로 전환시킬 수 있다. 브로모-유사체(화학식 19의 화합물, 반응식 3)는 N-브로모석신이미드를 사용하여 상응하게 제조할 수 있다. 또다른 예에서, 화학식 23 타입의 화합물은 고온에서 디클로로에탄과 같은 용매 중에서 화학식 17의 스탄닐 유사체 및 적절한 산 클로라이드를 사용하여 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00010
반응식 3
Figure pct00011
3급-부틸 3-{6-요오도-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(화학식 18의 화합물)을 고온에서 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 탄산칼륨의 존재하에 예를 들면 2-메틸-벤젠-1-티올과의 요오드화구리(I) 촉매된 반응에 사용하여 화학식 26 타입의 화합물(반응식 2)의 일례를 수득할 수 있고, 이를, 화학식 21 타입의 화합물을 화학식 22 타입의 화합물로 전환시키기 위한 조건을 사용하여 (화학식 27 타입의 화합물(반응식 3)의 일례로) 산화시킬 수 있다. 3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(화학식 19의 화합물)는 스즈끼 반응(Suzuki-reaction)에 적합한 전구체이다. 특정예에서, 칼륨 2-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)-에테닐]트리플루오로보로네이트, 탄산세슘 및 1',1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체를 톨루엔과 물의 혼합물 중에서 환류하에 밤새 반응시켜, 화학식 24 타입의 화합물(반응식 3)의 일례로서 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트를 수득한다. 또다른 예에서, 화학식 24 타입의 화합물은 화학식 16 타입의 화합물(반응식 2)을 사용하여 수득할 수 있는데, 상기 화학식 16 타입의 화합물을 고온에서 염화리튬 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)의 존재하에 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 트리부틸(에테닐)스탄난을 사용하여 이의 비닐 유도체로 전환시킨다. 이러한 3급-부틸 3-{6-(에테닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트를 고온에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 적합하게 치환된 페닐보론산을 사용하여 화학식 24 타입의 화합물로 전환시킬 수 있다(참조: Karimi B, Synthesis 2010, 1399). 본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 28 타입의 화합물(반응식 3)은, 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로-메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(화학식 16의 화합물) 및 적합하게 치환된 페닐아세틸렌 유도체로부터, 고온에서 아세트산팔라듐(II) 및 트리페닐포스핀의 존재하에 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 중에서 3염기성 인산칼륨 1수화물과 같은 염기를 사용하여 수득할 수 있다.
화학식 19의 화합물을 화학식 24 타입의 화합물의 일례로 전환시키는데 설명된 방법을 사용하여, 화학식 19의 화합물 및 [2-(2,6-디클로로페닐)-사이클로프로필]-트리플루오로보로네이트의 칼륨염으로부터, 3급-부틸 4-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트(화학식 25 타입의 화합물의 일례)를 수득할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 35 타입의 화합물(반응식 4)은 다음과 같이 수득될 수 있다: 1-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-디플루오로-벤젠(화학식 29의 화합물)과 4-피리딘메탄올(화학식 30의 화합물)을 100℃에서 0.5시간 동안 NMP와 같은 용매 중에서 반응시킨 다음(참조: Stephane G. Tetrahedron Letters 2009, 50, 3776), 벤질브로마이드에 의해 4급화시키고, 중간체 피리딘-1-윰 브로마이드를 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 화학식 32의 화합물을 수득한다. 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서의 환화(Bu3SnH, AIBN의 존재하에)를 환류 조건 및/또는 마이크로웨이브 조건하에 수행할 수 있다. 1'-벤질-6-(벤질옥시)-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](화학식 33의 화합물) 중의 벤질 그룹들 둘 다의 제거는 에탄올과 같은 용매 및 수산화팔라듐과 같은 촉매 중에서 수소화에 의해 수행될 수 있다. 화학식 34의 화합물을 전술한 바와 같이 하여 화학식 35 타입의 화합물로 전환시킨 다음, 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식　4
Figure pct00012
상기 방법(참조: Tetrahedron Letters 2009)을 사용하여, 적절한 (보호된) 불소화 벤젠 유도체들을 화학식 38 및 41 타입의 화합물로 전환시킬 수 있다.
6-브로모-2H[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](화학식 46의 화합물, 반응식 5)은 유사한 방식으로 제조될 수 있다. N-벤질의 제거는, 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서 ACE-Cl과 반응시킨 후에 중간체 카바메이트를 메탄올과 반응시켜서 수행할 수 있다. 화학식 46의 화합물을 화학식 47, 48 및 49 타입의 화합물들로 전환시키는 것은 반응식 1 및 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행된다.
또한, 화학식 45의 화합물을 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 -75℃에서 n-부틸 리튬으로 처리한 다음, 적합한 이소시아네이트로 켄칭시켜서 상응하는 아미드를 수득하고, 이를 ACE-Cl로 탈벤질화시키고 화학식 50 타입의 화합물로 전환시킬 수 있다. 가수분해하면 화학식 I의 화합물이 수득될 것이다.
반응식 5
Figure pct00013
화학식 51 타입의 아미드(반응식 5)는 승온에서 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 및 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리-i-프로필바이페닐의 존재하에 3급-부틸 알코올과 같은 용매 및 3염기성 인산칼륨 중에서 적합하게 치환된 벤즈아미드, 예를 들면 2,6-디클로로벤즈아미드 및 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트(화학식 16의 화합물)을 사용하여 제조될 수 있다. 가수분해하면 화학식 I의 화합물이 수득될 것이다.
또다른 예로서, 화학식 13의 화합물(반응식 2)을 실온에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써, 3급-부틸옥시카보닐(BOC)과 같은 적합한 보호 그룹(참조: P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective groups in organic synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006)에 의해 질소에서 보호시킬 수 있다(화학식 52의 화합물, 반응식 6).
이어서, 페놀성 그룹을, 실온에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 또는 미쓰노부 조건 및 적절한 알코올을 사용하여, 적합한 알킬화제와 반응시킬 수 있다. 이후, 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 그룹을 실온 내지 60℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 염화수소와 같은 산으로 처리하여 제거하여, 앞서 언급된 화학식 7 타입의 스피로-피페리딘을 (또다른 방식으로) 수득할 수 있다.
화학식 7 타입의 화합물은 또한, 하기된 순서의 단계들에 의해, 질소에서 2,2-디플루오로-프로피온산 에스테르 그룹을 사용하여 변형될 수 있다(화학식 54의 화합물)(참조: Cheguillaume A., Lacroix S., Marchand-Brynaert J. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2375): 먼저, 약 50℃의 온도에서 에탄올과 같은 용매 중에서 1H-벤조트리아졸-1-메탄올과 반응시키고; 다음으로, 약 70℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 아연 분진, 트리메틸실릴클로라이드 및 브로모디플루오로아세테이트로부터 제조된 아연 시약과 반응시킨다.
R3 = (CH2)2OPO3H2인 화학식 I의 화합물은 반응식 6에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다. 이에 따르면, 화학식 7의 화합물을 약 100℃의 온도에서 DMF와 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기 및 요오드화나트륨의 존재하에 2-(2-클로로-에톡시)테트라하이드로-2H-피란과 반응시킨다. (화학식 55의 화합물 중의) 테트라하이드로-2H-피란 그룹은 실온에서 메탄올과 같은 용매 중에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산으로 처리하여 제거한다. 그런 다음, 형성된 알코올(화학식 56의 화합물)을 실온에서 THF, CH2Cl2 및 CH3CN과 같은 용매 혼합물 중에서 테트라졸의 존재하에 디-3급-부틸 N,N-디이소프로필-포스포르아미다이트와 같은 포스포르아미다이트 시약으로 처리한 후, 실온에서 동일 용매 중에서 과산화수소 또는 3급-부틸하이드로퍼옥사이드와 같은 산화제로 산화시켜 화학식 57 타입의 화합물을 수득한다. 당해 포스페이트 에스테르의 가수분해는 실온에서 CH2Cl2와 같은 용매 중에서 TFA와 같은 산으로 처리하여 수행할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00014
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 64 타입의 화합물(반응식 7)은 다음과 같이 수득될 수 있다: 4-(벤질옥시)-1-브로모-2-플루오로-벤젠 및 3-피리딘메탄올(화학식 59의 화합물)을 100℃에서 0.5시간 동안 NMP와 같은 용매 중에서 반응시킨 다음, 벤질브로마이드에 의해 4급화시키고, 중간체 피리딘-1-윰 브로마이드를 수소화붕소나트륨으로 환원시켜서, 1-벤질-5-[5-(벤질옥시)-2-브로모페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 수득한다. 이를 주위 온도에서 벤질클로로포르메이트의 존재하에 디클로로메탄 중에서 중탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 벤질 5-[5-벤질옥시)-2-브로모페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트(화학식 61의 화합물)로 전환시킬 수 있다. 화학식 61의 화합물의 환화는 우세하게는 140℃에서 탄산은 및 헤르만-벨러 팔라다사이클(Herrmann-Beller palladacycle)(참조: Lauren R. Tetrahedron, 2008, 64, 4468)의 존재하에 NMP와 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 6-(벤질옥시)-2',6'-디하이드로-1'H,2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피리딘](화학식 62의 화합물) 중의 보호 그룹들 둘 다의 제거 및 이중 결합의 환원을 메탄올 및 에틸아세테이트와 같은 용매 혼합물 중에서 수산화팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수소화에 의해 수행할 수 있다. 화학식 63의 화합물을 전술된 바와 같이 하여 화학식 64 타입의 화합물 및 기타 구조적 유사체(예를 들면, 화학식 24 및 28 타입의 유사체 화합물)로 전환시킬 수 있다. 가수분해하면 화학식 I의 화합물이 수득될 것이다.
반응식 7
Figure pct00015
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 69 타입의 화합물(반응식 8)은 다음과 같이 수득될 수 있다: (1-벤질-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)메탄올(US 제2010-0069351호) 및 4-(벤질옥시)-1-브로모-2-플루오로벤젠을 100℃에서 30분 동안 NMP와 같은 용매 중에서 반응시켜서 1-벤질-3-[5-벤질옥시]-2-브로모페녹시-메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤(화학식 66의 화합물)을 수득한다. 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서의 환화(Bu3SnH, AIBN의 존재하에)를 (우세하게는 200℃에서) 마이크로웨이브 조건하에 수행할 수 있다. 보호 그룹들 둘 다의 제거는 메탄올과 같은 용매 중에서 수산화팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 포름산암모늄에 의해 수행할 수 있다. 화학식 68의 화합물을 전술된 바와 같이 하여 화학식 69 타입의 화합물(및 유사체)로 전환시킨 다음, 가수분해하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00016
본 발명의 또다른 예에서, 화학식 75 타입의 화합물(반응식 9)은 다음과 같이 제조될 수 있다: 화학식 71의 아미노알코올은 5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(화학식 70의 화합물)과 트리메틸실릴 시아나이드를 용매 없이 실온에서 요오드화아연과 같은 루이스산의 존재하에 반응시켜서 수득할 수 있다. 이후, 중간체 시아노하이드린을 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제에 의해 환원시킨다. 아미노 알코올(화학식 71의 화합물)을 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 활성화 클로로아세트산 또는 브로모아세트산과 반응시킨 후, 수산화칼륨과 같은 염기와 함께 2-프로판올과 같은 용매 중에서 환화시켜 5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-5'-온(화학식 72의 화합물)을 수득할 수 있다. 이 생성물을 0℃ 내지 실온의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 보란과 같은 환원제에 의해 환원시켜서 5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린](화학식 73의 화합물)을 수득할 수 있다. 이 생성물을 MeOH와 같은 용매 및 수산화팔라듐과 같은 촉매 중에서 수소화시켜 화학식 74의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 74의 화합물을 전술한 바와 같이 하여 화학식 75 타입의 화합물(및 유사체)로 전환시킨 다음, 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00017
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 82 타입의 화합물(반응식 10)은 다음과 같이 수득될 수 있다: 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(화학식 76의 화합물)과 수소화붕소나트륨을 실온에서 MeOH와 같은 용매 중에서 반응시킨 다음, 톨루엔과 같은 용매 중에서 하이드로퀴논의 존재하에 p-톨루엔설폰산 수화물과 같은 산성 촉매를 사용하여 탈수시킨다. 이 생성물 5-메톡시-1H-인덴(화학식 77의 화합물)을 테트라하이드로푸란(0℃)과 같은 용매 중에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)로 처리할 수 있다. 상기 중간체를 우세하게는 0℃ 내지 실온에서 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 적합한 알킬화제, 예를 들면 3급-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트와 반응시킬 수 있다. 이 생성물(화학식 78의 화합물)을 MeOH와 같은 용매 및 수산화팔라듐과 같은 촉매 중에서 수소화시켜 화학식 79의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 130℃에서 60시간 동안 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 나트륨 에탄티올레이트와 반응시킬 수 있다. 디옥산과 같은 용매 중에서 예를 들어 4N HCl을 사용하여 탈보호를 수행하여, 2,3-디하이드로-스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-5-올의 HCl 염(화학식 81의 화합물)을 수득할 수 있고, 이를 전술된 바와 같이 하여 화학식 82 타입의 화합물(및 유사체)로 전환시킬 수 있다. 가수분해하면 화학식 I의 화합물이 수득될 것이다.
반응식 10
Figure pct00018
§3. 구체적 합성
Figure pct00019
(1-벤질-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)메탄올. 4-하이드록시메틸-피리딘(20g, 183mmol, 1.0당량)을 DMF(80㎖)에 용해시키고, 벤질브로마이드(24.2㎖; 202mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOH(300㎖)로 희석하고, NaBH4(8.7g; 230mmol)로 분획으로 처리하고, 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 대부분 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 및 물에 흡수시키고, 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 조 오일 35g을 수득하였다. 상기 재료를 EtOAc로 용리시키는 짧은 실리카 플러그(10cm)로 정제하여, 오일로서 단리된 상기 생성물(23.9g; 64%)을 수득하였다.
Figure pct00020
Figure pct00021
1-벤질-4-((2-브로모-5-메톡시페녹시)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘. (1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올(20.7g; 102mmol)을 THF(150㎖)에 용해시키고, 2-브로모-5-메톡시페놀(20.7g, 102mmol)에 이어, PPh3(29.4g; 112mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 빙냉시키고, T <10℃를 유지하면서(약 2시간의 기간) 디이소프로필 아조디카복실레이트(22.2㎖; 112mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 헵탄(200 내지 300㎖) 중에서 20분 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세정하였다. 상기 여액을 농축시켜 황색 오일 36g을 수득하였다. 헵탄(150㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하고 2분 동안 방치시키고(오일 배출), 헵탄 상을 상기 오일로부터 경사분리시키고 농축시켜, 황색 오일로서 단리된 상기 생성물(25g; 63%)을 수득하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
1-벤질-4-((2-브로모-4-메톡시페녹시)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘. (1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올(18.9g; 93mmol)을 THF(150㎖)에 용해시키고, 2-브로모-4-메톡시페놀(18.9g; 93mmol)에 이어, PPh3(26.8g, 102mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 빙냉시키고, T <10℃를 유지하면서(약 2시간의 기간) 디이소프로필 아조디카복실레이트(20.3㎖, 102mmol)를 적가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 흡수시키고, 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 조 오일 50g을 수득하였다. 상기 재료를 헵탄(200 내지 300㎖) 중에서 20분 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세정하였다. 상기 여액을 농축시켜 황색 오일 29g을 수득하였다. 상기 재료를 헵탄/EtOAc 6/1로 용리시키는 짧은 실리카 플러그(10cm)로 정제하여, 황색 오일로서 단리된 상기 생성물(18.5g; 51%)을 수득하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
1'-벤질-6-메톡시-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드. 1-벤질-4-((2-브로모-5-메톡시페녹시)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(25g; 64.4mmol)을 벤젠(500㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 30분 동안 질소로 퍼징시켰다. Bu3SnH(24.97g; 85.8mmol)에 이어, AIBN(0.6g)을 첨가하고, 상기 용액을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3에 흡수시켰다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 조 오일 46g을 수득하였다. i-PrOH 중의 5 내지 6N HCl 용액(40㎖)을 i-PrOH(200㎖)로 희석하고, 상기 오일에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, TBME로 세정하고, 진공 건조시켜, 백색 고체로서 단리된 상기 생성물(15.1g; 68%)을 수득하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
1'-벤질-5-메톡시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]. 1-벤질-4-((2-브로모-4-메톡시페녹시)메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(20g; 51.5mmol)을 벤젠(400㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 30분 동안 질소로 퍼징시켰다. Bu3SnH(23.6㎖; 87mmol)에 이어, AIBN(0.5g)을 첨가하고, 상기 용액을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3에 흡수시켰다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 조 오일 40g을 수득하였다. 상기 재료를 헵탄/EtOAc 4/1로 용리시키는 짧은 실리카 플러그(10cm)로 정제하여, 담황색 고체로서 단리된 상기 생성물(16.2g; 91%)을 수득하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올. 1'-벤질-6-메톡시-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(15g; 0.58mmol)를 HOAc(160㎖)에 현탁시키고, 48% HBr(20㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3에 흡수시켰다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 상기 생성물(14g)을 수득하였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-5-올 하이드로브로마이드. 1'-벤질-5-메톡시-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘](16.2g; 46.8mmol)을 HOAc(160㎖)에 현탁시키고, 48% HBr(20㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 환류하에 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 부분적으로 농축시켰다. 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(14.7g; 84%)을 수득하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
1'-벤질-5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]. 1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-5-올 하이드로브로마이드(170㎎; 0.58mmol)를 MeOH(3㎖)에 용해시키고, NaOH(48㎎; 1.2mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 5분 동안 교반하였다. 1-브로모헥산(0.1㎖; 0.7mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 환류하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 흡수시키고, 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 오일 160㎎을 수득하였다. 상기 재료를 헵탄/EtOAc 4/1로 컬럼 크로마토그래피 처리하여, 오일로서 단리된 상기 생성물(102㎎; 60%)을 수득하였다.
Figure pct00034
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
1'-벤질-5-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘].
1'-벤질-5-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘].
유사한 방식으로 1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올로부터 출발하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
1'-벤질-6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘].
1'-벤질-6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘].
1'-벤질-6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘].
Figure pct00035
5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드. 1'-벤질-5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](2.7g; 7.1mmol)을 1,2-DCE(20㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃에서 교반하였다. 1-클로로에틸클로로포르메이트(3.07㎖; 28.4mmol)를 적가하고, 상기 용액을 0℃에서 10분 동안, 그리고 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 밤새 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 철저히 여과하고, 농축시켜, 조 오일을 수득하였다.
상기 오일을 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 환류하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 대부분 농축시키고, TBME로 처리하였다. 오일 재료가 배출되었고, 상기 용액을 경사분리시키고 상기 오일을 진공 건조시켜, 생성물 0.5g을 수득하였다. 경사분리된 용액을 농축시키고, 상기 잔류물을 소량의 MeOH에 용해시켰다. i-PrOH 중의 1N HCl(20㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1/2 용적으로 농축시키고, 상기 침전물을 여과하고 진공 건조시켜, 또다른 1.2g을 수득하였다. 수득된 분획들의 풀링(Pooling)에 의해, 상기 생성물(1.7g; 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00036
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
5-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
5-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드.
Figure pct00037
3급-부틸 2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트. 6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(700㎎; 2.15mmol)를 CH3CN(15㎖)에 현탁시키고, 3급-부틸클로로아세테이트(0.37㎖; 2.58mmol)에 이어, K2CO3(714㎎; 4.3mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 55℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 흡수시켰다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 상기 생성물(850㎎; 98%)을 수득하였다.
Figure pct00038
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 2-(6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트.
3급-부틸 2-(6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트.
3급-부틸 2-(5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트.
3급-부틸 2-(5-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트.
3급-부틸 2-(5-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트.
Figure pct00039
3급-부틸 3-(5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(600㎎; 1.84mmol)를 THF(8㎖)에 현탁시키고, 3급-부틸아크릴레이트(0.32㎖; 2.2mmol)에 이어, Et3N(0.36㎖; 2.58mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3에 부었다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 오일로서 수득된 상기 생성물(770㎎; 100%)을 수득하였다.
Figure pct00040
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 2-(5-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 2-(5-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 2-(6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 2-(6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
Figure pct00041
3급-부틸 4-(6-(헵틸옥시)-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부타노에이트. 6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(700㎎; 2.06mmol)를 CH3CN(15㎖)에 현탁시키고, 3급-부틸-4-브로모부티레이트(551㎎; 2.47mmol)에 이어, K2CO3(684㎎; 4.12mmol) 및 KI(342㎎; 2.47mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 흡수시켰다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 상기 생성물(890㎎, 97%)을 수득하였다.
Figure pct00042
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 2-(6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부타노에이트.
3급-부틸 2-(6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부타노에이트.
3급-부틸 2-(5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부타노에이트.
3급-부틸 2-(5-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부타노에이트.
3급-부틸 2-(5-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부타노에이트.
Figure pct00043
화합물 1. 2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트(850㎎; 2.1mmol)를 디옥산 중의 4N HCl(10㎖)에서 교반하고, 밤새 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고 TBME로 세정하였다. 상기 고체를 진공 건조시켜, 상기 생성물(590㎎; 73%)을 수득하였다.
Figure pct00044
250℃에서의 DSC 피크
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 2. 2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00045
245.4℃에서의 DSC 피크
화합물 3. 2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산 하이드로클로라이드
Figure pct00046
232.6℃에서의 DSC 피크
화합물 4 . 2-(6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00047
251.6℃에서의 DSC 피크
화합물 5. 2-(6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00048
240.2℃에서의 DSC 피크
화합물 6. 2-(6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산 하이드로클로라이드
Figure pct00049
229.1℃에서의 DSC 피크
화합물 7. 2-(6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00050
247.6℃에서의 DSC 피크
화합물 8. 2-(6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00051
235.9℃에서의 DSC 피크
화합물 9. 2-(6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산 하이드로클로라이드
Figure pct00052
232℃에서의 DSC 피크
화합물 10. 2-(5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00053
화합물 11. 2-(5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00054
화합물 12. 2-(5-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산 하이드로클로라이드
Figure pct00055
235.4℃에서의 DSC 피크
화합물 13. 2-(5-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00056
화합물 14. 2-(5-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00057
화합물 15. 2-(5-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산 하이드로클로라이드
Figure pct00058
240℃에서의 DSC 피크
화합물 16. 2-(5-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00059
화합물 17. 2-(5-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00060
화합물 18. 2-(5-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산 하이드로클로라이드
Figure pct00061
241.1℃에서의 DSC 피크
Figure pct00062
2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-5-올. MeOH 120㎖ 중의 1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-5-올 하이드로브로마이드(6g, 15.9mmol)의 혼합물에 수산화팔라듐 0.6g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정상 압력에서 밤새 H2로 처리하였다. 상기 조 반응 혼합물을 약 20㎖까지 농축시키고, 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜, 백색 고체 2.6g(80%)을 수득하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올. MeOH 60㎖ 중의 1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(2g, 5.3mmol)의 혼합물(MeOH 중의 4N HCl 5㎖를 함유함)에 수산화팔라듐 0.2g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 정상 압력에서 48시간 동안 H2로 처리하였다. 상기 조 반응 혼합물을 약 20㎖까지 농축시키고, 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜 950㎎(90%)을 수득하였다.
Figure pct00065
Figure pct00066
3급-부틸 3-{5-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. MeOH(175㎖) 중의 2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-5-올(3.85g; 18.76mmol), 3급-부틸 아크릴레이트(3.28㎖; 22.51mmol) 및 N,N-디이소프로필아민의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1에 이어, Et2O)로 정제하여, 상기 생성물(4g)을 수득하였다. Rt 1.02분(시스템 B), [M+H]+ 334.2
Figure pct00067
3급-부틸 3-(5-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. THF(10㎖) 중의 3급-부틸 3-{5-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(0.51g; 1.53mmol)의 용액에, 2-(트리플루오로메틸)벤질 알코올(0.3㎖; 2.29mmol)에 이어, DIAD(0.43㎖; 2.2mmol) 및 트리페닐포스핀(0.58g; 2.2mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O: 헥산 2:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.38g)을 수득하였다. Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 492.2
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3급-부틸 3-[5-(사이클로헥실메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트. Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 430.3
3급-부틸 3-(5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. Rt 1.48분(시스템 B), [M+H]+ 492.1
3급-부틸 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 492.1
3급-부틸 3-{5-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. Rt 1.50분(시스템 B), [M+H]+ 492.1
3급-부틸 3-{5-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{5-[(2-클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{5-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 528.0
3급-부틸 3-{5-[(2-클로로-6-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. Rt 1.50분(시스템 B), [M+H]+ 472.1
화합물 19. 3-(5-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-(5-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(0.21g; 0.43mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(3.2㎖; 12.82mmol)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.17g)을 수득하였다.
Figure pct00068
Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 436.1
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 20. 3-[5-(사이클로헥실메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 374.2
화합물 21. 3-(5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.77분(시스템 B), [M+H]+ 436.1
화합물 22. 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 436.2
화합물 23. 3-{5-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 436.0
화합물 24. 3-{5-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.27분(시스템 B), [M+H]+ 404.1
화합물 25. 3-{5-[(2-클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.33분(시스템 B), [M+H]+ 402.1
화합물 26. 3-{5-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00069
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 472.0
화합물 27. 3-{5-[(2-클로로-6-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.77분(시스템 B), [M+H]+ 416.1
Figure pct00070
3급-부틸 3-{5-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트. 디클로로메탄 15㎖ 및 피리딘(90㎎; 1.1당량) 중의 3급-부틸 3-{5-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(333㎎; 1.0mmol)의 용액에, -10℃에서 디클로로메탄 5㎖에 용해시킨 트리플루오로메탄설폰산 무수물(310㎎; 1.1당량)의 용액을 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 5% NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 상기 생성물(390㎎)을 수득하고, 이것은 후속 단계에서 그대로 사용되었다. Rt 1.34분(시스템 B), [M+H]+ 466.1
Figure pct00071
3급-부틸 3-[5-(페닐아미노)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트. 톨루엔(20㎖) 중의 3급-부틸 3-{5-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(380㎎; 0.82mmol)의 탈기된 용액에 아닐린(91.23㎎; 0.98mmol), 탄산세슘(372㎎, 1.14mmol), 아세트산팔라듐(II)(9㎎, 0.04mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(39㎎; 0.08mmol) 및 페닐보론산 5㎎을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5% NaHCO3 수용액을 첨가하고, 상기 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/MeOH 95:5)로 정제하여 상기 생성물(270㎎)을 수득하고, 이것은 후속 단계에서 그대로 사용되었다.
화합물 28. 3-[5-(페닐아미노)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-[5-(페닐아미노)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(0.27g; 0.66mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖, 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.2g)을 수득하였다. Rt 1.21분(시스템 B), [M+H]+ 353.1
Figure pct00072
3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. MeOH(100㎖) 중의 2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(5.09g; 18.76mmol), 3급-부틸 아크릴레이트(4㎖; 27.28mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(5.31㎖, 31mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 상기 생성물(7.54g)을 수득하였다.
Figure pct00073
Rt 0.97분(시스템 B), [M+H]+ 334.2
Figure pct00074
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 디클로로메탄(60㎖) 중의 (2,6-디클로로페닐)메탄올(0.79g; 4.45mmol) 및 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(1g, 2.97mmol)의 용액에 트리페닐-포스핀(1.95g; 7.42mmol)에 이어, 30분 후 DIAD(1.46㎖; 7.42mmol)를 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/아세톤 95:5)로 정제하여, 조 생성물(2g)을 수득하였다. 이 생성물을 Et2O(60㎖)에 용해시키고, 1M HCl/에탄올 4㎖를 첨가하였다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 단리하고, Et2O 및 EtOAc로 세척한 후, 이를 5% 수성 NaHCO3과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 상기 생성물(1.10g, 75%)을 수득하였다.
Figure pct00075
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 492.1.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3급-부틸 3-{6-[(4-페닐펜틸)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(3-클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(사이클로헥실메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(옥산-2일메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2,5-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2,3-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(벤질옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(사이클로헥스-3-엔-1일메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(3,5-디클로로피리딘-4-일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (3,5-디클로로-피리딘-4-일)-메탄올은 다음과 같이 제조하였다: MeOH(50㎖) 중의 3,5-디클로로-4-피리딘카복스알데하이드(4.68㎖; 26.59mmol)의 용액에 NaBH4(1.01g, 26.59mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 상기 생성물을 무정형 고체(4.04g, 85%)로서 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2,4-디클로로피리딘-3-일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2,4-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(25㎖) 중의 2,4-디클로로피리딘(3.00㎖; 27.8mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA 용액(15.3㎖; THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.00mol/ℓ; 30.6mmol)을 적가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, THF(5㎖) 중의 에틸 클로로포르메이트(3.2㎖; 33.33mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일 온도에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물에 -78℃에서 5% NaHCO3 수용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O: 헥산 1:3)로 정제하여, 2,4-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르(2.45g)를 수득하였다. THF(50㎖) 중의 2,4-디클로로-니코틴산 에틸 에스테르(2.35g; 10.68mmol)의 용액에 4℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(32.0㎖; THF 중 1.00mol/ℓ, 32.0mmol)를 적가하였다. 15분 후, 얼음욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 수득된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 5% 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Et2O: 헥산 1:1)로 정제하여, (2,4-디클로로피리딘-3-일)메탄올(0.40g)을 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-4-요오도페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2,6-디클로로-4-요오도-페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(25㎖) 중의 3,5-디클로로요오도벤젠(2.72g; 9.97mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드(5.48㎖; 2.00mol/ℓ; 10.98mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 4.5시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 THF(5㎖) 중의 N,N-디메틸포름아미드(1.16㎖, 14.95mmol)의 용액을 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응물을 -20℃에서 5% NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)로 정제하여, 2,6-디클로로-4-벤즈알데하이드(0.7g, 23%)를 수득하였다. MeOH(15㎖) 중의 2,6-디클로로-4-벤즈알데하이드(450㎎, 1.27mmol)의 용액에 NaBH4(72.14㎎; 1.91mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/아세톤 95:5)로 정제하여, (2,6-디클로로-4-요오도페닐)메탄올(0.42g)을 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-5-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2-클로로-5-메틸페닐)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(20㎖) 중의 2-클로로-5-메틸벤조산(2.05g; 12.2mmol)의 용액에 보란-THF 착물(1M, 24.03㎖; 24.3mmol)을 적가한 후, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 1M HCl(30㎖)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 상기 생성물(1.8g, 95%)을 수득하고, 이것은 후속 단계에서 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2-클로로-5-에틸페닐)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(100㎖) 중의 에틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(4.26㎖, 25.05mmol)의 질소 퍼징된 용액에 염화리튬(2.12g, 50.09mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.82g, 1mmol)을 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헵탄 중의 디에틸아연(37.57㎖; 1mol/ℓ; 37.57mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온으로 되도록 하였다. 수득된 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, Et2O 300㎖로 희석하였다. 이후, 1M HCl 용액(150㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 5:95)로 정제하여, 에틸 2-클로로-5-에틸벤조에이트(4.61g, 86%)를 수득하였다. -5℃로 냉각시킨 THF(25㎖) 중의 에틸 2-클로로5-에틸-벤조에이트(1g, 4.70mmol)의 질소 퍼징된 용액에 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄하이드라이드(14.11㎖; 14.11mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 5% NaHCO3 수용액(10㎖)을 첨가하였다. 상기 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3에 이어, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, (2-클로로-6-에틸페닐)메탄올(0.59g, 75%)을 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-5-프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2-클로로-5-프로필페닐)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(14㎖) 중의 에틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(2g, 7.59mmol)의 질소 퍼징된 용액에 THF 중의 0.5M 염화리튬(30㎖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.22g, 0.3mmol)을 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, N-프로필아연 브로마이드(30.36㎖; 0.5mol/ℓ; 15.18mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온으로 되도록 하였다. 수득된 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, Et2O 300㎖로 희석하였다. 이후, 1M HCl 용액(150㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 5:95에 이어, Et2O:헥산 1:0)로 정제하여, 에틸 2-클로로-5-프로필벤조에이트(1.1g, 63%)를 수득하였다. -5℃로 냉각시킨 THF(28㎖) 중의 에틸 2-클로로-5-프로필-벤조에이트(1.12g, 4.94mmol)의 질소 퍼징된 용액에 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄하이드라이드(14.82㎖; 14.82mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 수득된 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 5% NaHCO3 수용액(10㎖)을 첨가하였다. 상기 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3에 이어, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, (2-클로로-6-프로필페닐)메탄올(0.76g, 83%)을 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[3-(2-플루오로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[3-(2-클로로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(5,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 5,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올은 다음과 같이 제조하였다: EtOH(50㎖) 중의 5,7-디플루오로-1-인단온(1.20g, 7.14mmol)의 용액에 NaBH4(283.5㎎; 7.49mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 생성물 5,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(1.2g; 99%)은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(5,7-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 5,7-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올은 5,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올에 대해 기술된 조건을 사용하여 5,7-디클로로-1-인단온으로부터 제조하였다.
3급-부틸 3-{6-[(1R)-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(1S)-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(3-페닐프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(2-클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 [2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(40㎖) 중의 1,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(4.73g; 22mmol)의 용액에 -78℃에서 N-부틸리튬(8㎖; 2.50mol/ℓ; 20mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하고, THF 중의 드라이아이스 위에 가했다. 상기 반응 혼합물을 (5M HCl 용액에 의해) pH = 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/MeOH 8:2)로 정제하여, 2,6-디클로로-4-(트리플루오로-메틸)벤조산(1.2g)을 수득하였다. THF(20㎖) 중의 상기 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)-벤조산(1.7g; 6.56mmol)의 용액에 보란-THF 착물(1M, 13.13㎖; 13.3mmol)을 적가한 후, 60℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 1M HCl(30㎖)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3에 이어, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, [2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(1.3g; 80%)을 수득하고, 이것은 후속 단계에서 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 (2,6-디클로로-4-메틸페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(14㎖) 중의 에틸 1-브로모-3,5-디클로로벤젠(2.5g, 11.07mmol)의 질소 퍼징된 용액에 THF 중의 0.5M 염화리튬(44.27㎖; 22.13mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)(0.32g, 0.44mmol)을 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중의 메틸아연 브로마이드(30.36㎖; 0.5mol/ℓ; 15.18mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되도록 한 후, (60℃에서) 밤새 가열하였다. 수득된 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, Et2O 300㎖로 희석하였다. 이후, 1M HCl 용액(150㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산에 이어, 디클로로메탄/헥산 1:9)로 정제하여, 1,3-디클로로-5-메틸벤젠(1.0g; 56%)을 수득하고, 이를 (1,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠에 대해 기술된 바와 같이) THF 중에서 N-부틸리튬과 반응시킨 후, 드라이아이스에 가하였다. 상기 생성물 2,6-디클로로-4-메틸벤조산을 (2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)벤조산에 대해 기술된 바와 같이) 보란-THF 착물에 의해 환원시켜, (2,6-디클로로-4-메틸페닐)메탄올을 2개의 단계에 걸쳐 71%로 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(5-브로모-2-클로로페닐페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-5-페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 1,2-디메톡시에탄 3㎖ 및 중탄산나트륨(1.5㎖) 중의 3급-부틸 3-{6-[(5-브로모-2-클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(100㎎; 0.56mmol)의 탈기된 혼합물에 페닐보론산(80㎎; 0.67mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6㎎; 0.06mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3에 이어 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(180㎎; 60%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-5-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 톨루엔 9㎖ 및 H2O 3㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-[(5-브로모-2-클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(0.28g; 0.52mmol)의 탈기된 혼합물에 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보로네이트(0.9g; 0.63mmol), 탄산세슘(0.51g; 1.56mmol) 및 1',1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(20㎎; 0.03mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(90℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.23g; 88%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-[6-({2-클로로-5-[2-페닐사이클로프로필]페닐}메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트. 톨루엔 9㎖ 및 H2O 3㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-[(5-브로모-2-클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트(0.3g; 0.56mmol)의 탈기된 용액에 칼륨 트리플루오로(2-페닐사이클로프로필)보로네이트(0.9g; 0.63mmol), 탄산세슘(0.55g; 1.68mmol) 및 1',1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(20㎎; 0.03mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(90℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.23g; 71%)을 수득하였다. 요구되는 칼륨 트리플루오로(2-페닐사이클로프로필)보로네이트를 시몬스-스미스 조건(Simmons-Smith conditions)(참조: J. Org. Chem, 2004, 69, 327 및 J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 6516)을 사용하여 트랜스-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스티렌으로부터 제조하여, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-페닐사이클로프로필)-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하고, 이를 칼륨 부틸트리플루오로보로네이트의 합성에 대해 기술된 유사한 조건들을 사용하여 칼륨 트리플루오로(2-페닐사이클로프로필)보로네이트로 전환시켰다(추가 참조: J. Org. Chem, 2004, 69, 357).
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올(참조: J.O.C., 2006, 71, 1969-76)은 다음과 같이 제조하였다: -78℃로 냉각시킨 디클로로메탄(60㎖) 중의 에틸 (2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-에노에이트(3.32g; 16.88mmol)의 질소 퍼징된 용액에 톨루엔 중의 디이소부틸-알루미늄하이드라이드(49㎖; 49mmol)를 30분 내에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 (1시간 내에) 0℃로 되도록 하였다. MeOH(15㎖)를 기체 방출의 정상 상태를 유지시키면서 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 다시 30분 동안 교반한 다음, 칼륨나트륨타르트레이트 포화 수용액을 첨가하였다. 상기 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(2.5g; 87.8%)을 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(3-페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트. 요구되는 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올은 다음과 같이 제조하였다: EtOH(50㎖) 중의 3-쿠마라논(2.82g, 21mmol)의 용액에 NaBH4(2.39g; 63mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 생성물 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-올(2.59g, 90%)은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-(6-{[(2E)-3-(2,6-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 (2E)-3-(2,6-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-올은 (2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올의 제조에 대해 기술된 바와 같이 제조되었다(91%).
3급-부틸 3-(6-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로폭시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[3-(2,3-디플루오로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[3-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(3-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2E)-3-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 (2E)-3-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-올은 (2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올의 제조에 대해 기술된 바와 같이 제조되었다(66%).
3급-부틸 3-{6-[(4-브로모티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (4-브로모티오펜-2-일)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: EtOH(50㎖) 중의 4-브로모-티오펜카복시알데하이드(2.5g; 13.09mmol)의 용액에 NaBH4(0.74g; 19.63mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 상기 생성물(2.12g, 83%)을 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(4-부틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. N-부틸보론산을 문헌(참조: Org. Biomol. Chem., 2005, 941)으로부터의 프로토콜을 사용하여 이의 칼륨 부틸트리플루오로보로네이트로 전환시켰다. THF 중의 n-부틸보론산(40㎖), 물(10㎖) 및 중불화칼륨(4.6g; 58.9mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 진공하에 농축시켰다. 후자의 단계들을 3회 반복하여 모든 물을 제거하였다. 수득된 고체를 고온의 아세톤(20㎖)으로 처리하고, 상기 아세톤을 경사분리시켰다. 이를 다시 아세톤 20㎖로 반복하였다. 합한 아세톤 층을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공 건조시켜, 칼륨 부틸트리플루오로보로네이트(1.4g, 87%)를 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
톨루엔 20㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-[(4-브로모티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(100㎎; 0.2mmol)의 탈기된 혼합물에 칼륨 부틸트리플루오로보로네이트(35.2㎎; 0.22mmol), 아세트산팔라듐(II)(2.2㎎; 0.01mmol), 3염기성 인산칼륨 1수화물(158.5㎎; 0.69mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1',1'-바이페닐(9.2㎎; 0.02mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다(파이렉스 병). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(65㎎; 68%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(4-사이클로프로필메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 톨루엔 20㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-[(4-브로모티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(350㎎; 0.69mmol)의 탈기된 혼합물에 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보로네이트(112㎎; 0.76mmol), 아세트산팔라듐(II)(7.8㎎; 0.03mmol), 분말화 3염기성 인산칼륨 1수화물(554.7㎎; 2.41mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1',1'-바이페닐(32㎎; 0.07mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다(파이렉스 병). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(230㎎; 74%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-(6-{[4-(2-플루오로페닐)티오펜-2일]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 톨루엔 20㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-[(4-브로모티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(100㎎; 0.2mmol)의 탈기된 용액에 2-플루오로-페닐보론산(30.2㎎; 0.22mmol), 아세트산팔라듐(II)(2.2㎎; 0.01mmol), 3염기성 인산칼륨 1수화물(158.5㎎; 069mmol) 및 디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1',1'-바이페닐(9.2㎎; 0.02mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다(파이렉스 병). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1)로 정제하여, 상기 생성물(98㎎; 95%)을 수득하였다.
하기 화합물은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 3-{6-[(4-페닐티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(4-브로모-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (4-브로모-3-메틸티오펜-2-일)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(20㎖) 중의 4-브로모-3-메틸티오펜카복실산(2g; 0.95mmol)의 용액에 보란-THF 착물(1M, 18.19㎖; 18.19mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 1M HCl(30㎖)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 상기 생성물(2.2g; 100%)을 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
상술된 중간체: 3급-부틸 3-{6-[(4-브로모-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트를 사용하여 하기 2개의 화합물을 합성하였다:
3급-부틸 3-{6-[(3-메틸-4-페닐티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 톨루엔 10㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-[(4-브로모-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(200㎎; 0.38mmol)의 탈기된 혼합물에 페닐보론산(56㎎; 0.46mmol), 아세트산팔라듐(II)(4.3㎎; 0.02mmol), 3염기성 인산칼륨 1수화물(308.5㎎; 1.34mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1',1'-바이페닐(15.7㎎; 0.04mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다(파이렉스 병). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1)로 정제하여, 상기 생성물(200㎎; 100%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(4-부틸-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 톨루엔 10㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-[(4-브로모-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(200㎎; 0.38mmol)의 탈기된 혼합물에 칼륨 부틸트리플루오로보로네이트(68.6㎎; 0.42mmol), 아세트산팔라듐(II)(4.3㎎; 0.02mmol), 3염기성 인산칼륨 1수화물(308.5㎎; 1.34mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1',1'-바이페닐(15.7㎎; 0.04mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다(파이렉스 병). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(126㎎; 65%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2,6-디클로로-3-에틸페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조하였다: 디에틸렌 글리콜(20㎖)에 현탁시킨 2',4'-디클로로아세토페논(4.85g; 25.66mmol)의 혼합물에 수산화칼륨(2.37g; 35.92mmol) 및 하이드라진 수화물(2.93㎖)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 (1시간 동안) 가열한 후, (200℃에서) 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 Et2O와 H2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)로 정제하여, 생성물 2,4-디클로로-1-에틸벤젠(2.24g; 50%)을 수득하였다. THF(40㎖)에 용해시킨 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.36㎖; 14mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(5.61㎖; 2.50mol/ℓ; 14mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을, 온도가 0℃에 도달하도록 허용하면서 90분 동안 교반하였다. 이후, THF(5㎖)에 용해시킨 2,4-디클로로-1-에틸벤젠(2.23g; 12.74mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드 용액(1.48㎖; 19.11mmol)을 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 -50℃에서 NaH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 2,6-디클로로-3-에틸벤즈알데하이드를 수득하고, 이를 MeOH(100㎖)에 다시 용해시켰다. 이후, NaBH4(1.45g; 38.22mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 Et2O를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7에 이어 1:1)로 정제하여, 상기 생성물 (2,6-디클로로-3-에틸페닐)메탄올(2.11g; 80%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (4-부틸-2,6-디클로로페닐)-메탄올은 다음과 같이 제조하였다: 톨루엔 90㎖ 및 H2O ㎖ 중의 1-브로모-3,5-디클로로-벤젠(4.42g; 19.57mmol)의 탈기된 혼합물에 칼륨 부틸트리플루오로보로네이트(4.01g; 24.45mmol), 탄산세슘(19.13g; 58.7mmol) 및 1',1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)-디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.8g; 0.98mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 48시간 동안 가열하였다(90℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 1-부틸-3,5-디클로로벤젠(3.39g; 85%)을 수득하였다. 이 생성물을, 2,4-디클로로-1-에틸벤젠의 (2,6-디클로로-3-에틸페닐)메탄올로의 전환에 대해 기술된 순서에 의해 (4-부틸-2,6-디클로로페닐)메탄올(전체 수율: 71%)로 전환시켰다.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(40㎖)에 용해시킨 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.36㎖; 14mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(5.61㎖; 2.50mol/ℓ; 14mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 온도가 0℃에 도달하도록 허용하면서 90분 동안 교반하였다. 이후, THF(10㎖)에 용해시킨 3,5-디클로로요오도벤젠(6.82g; 25mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드 용액(2.9㎖; 37.5mmol)을 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 -50℃에서 NaH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:헥산 1:1)로 정제하여, 생성물 2,6-디클로로-4-요오도-벤즈알데하이드(5.11g; 64)를 수득하였다. 이후, 상기 알데하이드(2.7g; 8.52mmol)를 MeOH(100㎖)에 다시 용해시키고, NaBH4(0.45g; 12.79mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 Et2O를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 95:5)로 정제하여, 생성물 (2,6-디클로로-4-요오도페닐)메탄올(2.2g; 81%)을 수득하였다. 톨루엔 9㎖ 및 H2O 3㎖ 중의 (2,6-디클로로-4-요오도페닐)메탄올(303㎎; 1mmol)의 탈기된 혼합물에 칼륨 부틸트리플루오로보로네이트(117㎎; 1.2mmol), 탄산세슘(977㎎; 3mmol) 및 1',1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.037g; 0.05mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 72시간 동안 가열하였다(90℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 95:5)로 정제하여, (2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)메탄올(130㎎; 59%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2-클로로-6-에틸페닐)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: US 제2007/197621호(추가 참조: WO 제2007/85556호 및 US 제6380387호)에 따라 제조된 2-클로로-6-에틸벤즈알데하이드(1.8g, 10.67mmol)의 MeOH(50㎖) 중 용액에 NaBH4(1.21g; 32.02mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7에 이어, Et2O:헥산 3:1)로 정제하여, (2-클로로-6-에틸페닐)메탄올(1.2g; 66%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 [2-클로로-6-(프로판-2-일)-페닐]메탄올은, 2-클로로-6-에틸벤즈알데하이드와 유사한 방식으로 제조된, MeOH 중의 2-클로로-6-(프로판-2-일)벤즈알데하이드의 NaBH4 환원으로부터 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필)페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메탄올은, 2-클로로-6-에틸벤즈알데하이드와 유사한 방식으로 제조된, MeOH 중의 2-클로로-6-사이클로프로필벤즈알데하이드의 NaBH4 환원으로부터 수득하였다.
3급-부틸 3-(6-{[2-클로로-6-(2-메틸프로필)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 [2-클로로-6-(2-메틸프로필)페닐)메탄올은, 2-클로로-6-에틸벤즈알데하이드와 유사한 방식으로 제조된, MeOH 중의 2-클로로-6-(2-메틸프로필)벤즈알데하이드의 NaBH4 환원으로부터 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2,6-디클로로-3-메톡시-페닐)메탄올은 다음과 같이 수득하였다: 아세톤(75㎖) 중의 2,4-디클로로페놀(4.8g; 29.45mmol), 탄산칼륨(5.09g; 36.8mmol) 및 요오도메탄의 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 Et2O와 H2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 2,4-디클로로-1-메톡시벤젠(4.88g; 93%)을 수득하였다. THF(50㎖)에 용해시킨 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(3.73㎖; 9.32mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(5.61㎖; 2.50mol/ℓ; 14mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 온도가 0℃에 도달하도록 허용하면서 90분 동안 교반하였다. 이후, THF(5㎖)에 용해시킨 2,4-디클로로-1-메톡시벤젠(1.5g; 8.47mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드(0.99㎖; 12.71mmol)의 용액을 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 -50℃에서 NaH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 2,6-디클로로-3-메톡시벤즈알데하이드를 MeOH(50㎖)에 용해시키고, NaBH4(0.96g; 25.4mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 Et2O를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물 (2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메탄올(1.35g; 77%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 [2-클로로-6-(트리플루오로-메톡시)페닐]메탄올은, LiTMP/N,N-디메틸포름아미드에 이어 NaBH4/MeOH의 순서를 사용하여 1-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 전체 수율 71%로 수득하였다((2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메탄올)과 유사함).
3급-부틸 3-(6-{[2-플루오로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 [2-플루오로-6-(프로판-2-일)-페닐]메탄올은 화합물 273에 대해 기술된 순서와 유사하게 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)-메탄올은 화합물 273에 대해 기술된 바와 같이 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2-에틸-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2-에틸-6-플루오로페닐)메탄올은 화합물 273에 대해 기술된 순서와 유사하게 수득하였다.
3급-부틸 3-(6-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 (2,6-디에틸페닐)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(35㎖)에 용해시킨, US 제2007/197621호(추가 참조: WO 제2007/85556호 및 US 제6380387호)에 따라 제조된 (E)-부틸[(2,6-디플루오로페닐)메틸리덴]아민(1.97g; 9.99mmol)의 냉각 용액(0℃)에 에틸마그네슘 브로마이드(3M, 7.32㎖; 21.97mmol)를 적가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 H2O 3㎖를 첨가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7)로 정제하여, (E)-부틸[(2,6-디에틸페닐)-메틸리덴]아민(1.18g; 54%)을 수득하였다. 이 생성물(1.70g; 7.82mmol)을 H2O 20㎖ 및 황산(5㎖; 93.90mmol)에 용해시키고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득된 혼합물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7에 이어, Et2O:헥산 1:7)로 정제하여, (2,6-디에틸벤즈알데하이드(1.27g; 95%)를 수득하였다.
이 생성물을 MeOH(50㎖) 중에서 0℃에서 NaBH4(0.71g; 18.8mmol)에 의해 환원시켰다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, (2,6-디에틸페닐)-메탄올(0.68g; 55%)을 수득하였다.
3급-부틸 3-(6-{[2-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[2-에틸-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 (2-에틸-6-(트리플루오로페닐)-메탄올은 (2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드로부터 출발하여) 화합물 273에 대해 기술된 바와 같이 수득하였다.
3급-부틸 3-(6-{[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트. 요구되는 (2-클로로-6-디플루오로메톡시-페닐)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: CH3CN(20㎖) 및 물(20㎖) 중의 2-클로로-6-하이드록시-벤즈알데하이드(1.00g; 6.39mmol) 및 KOH(7.17g; 127.7mmol)의 용액에 -15℃에서 브로모디플루오로메틸 디에틸포스포네이트(1.25㎖; 7.03mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 다시 30분 동안 교반한 다음, 1M 수성 HCl로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:3)로 정제하여, 2-클로로-6-디플루오로메톡시-벤즈알데하이드(0.68g)를 수득하였다.
MeOH(10㎖) 중의 2-클로로-6-디플루오로메톡시-벤즈알데하이드(0.65g; 3.15mmol)의 용액에 -15℃에서 NaBH4(357.13㎎; 9.44mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이후, 물(5㎖)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 상기 잔류물을 Et2O와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, (2-클로로-6-디플루오로메톡시-페닐)-메탄올(0.52g)을 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(2-플루오로-6-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
Figure pct00076
화합물 29. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(1.10g, 2.23mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(20㎖; 4mol/ℓ; 80mmol)에 용해시키고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(1.0g, 89%)을 수득하였다.
Figure pct00077
Rt 1.57분(시스템 B), [M+H]+ 436.0
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 30. 3-{6-[(4-페닐펜틸)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.46분(시스템 B), [M+H]+ 424.1
화합물 31. 3-{6-[(3-클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
화합물 32. 3-[6-(사이클로헥실메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 374.2
화합물 33. 3-[6-(옥산-2일메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.13분(시스템 B), [M+H]+ 376.2
화합물 34. 3-{6-[(2,5-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 436.1
화합물 35. 3-(6-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Figure pct00079
Rt 1.38분(시스템 B), [M+H]+ 436.1
화합물 36. 3-(6-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 436.1
화합물 37. 3-{6-[(2,3-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 436.0
화합물 38. 3-{6-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00080
Rt 1.31분(시스템 B), [M+H]+ 420.1
화합물 39. 3-[6-(벤질옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.57분(시스템 B), [M+H]+ 368.1
화합물 40. 3-{6-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 436.1
화합물 41. 3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 470.1
화합물 42. 3-[6-(사이클로헥스-3-엔-1일메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.38분(시스템 B), [M+H]+ 372.2
화합물 43. 3-{6-[(3,5-디클로로피리딘-4-일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.23분(시스템 B), [M+H]+ 437.0
화합물 44. 3-{6-[(2,4-디클로로피리딘-3-일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.19분(시스템 B), [M+H]+ 437.0
화합물 45. 3-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00081
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 471.9
화합물 46. 3-{6-[(2,6-디클로로-4-요오도페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00082
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 561.8.
화합물 47. 3-{6-[(2,6-디플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.28분(시스템 B), [M+H]+ 404.0.
화합물 48. 3-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00083
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 450.0
화합물 49. 3-{6-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.32분(시스템 B), [M+H]+ 400.0
화합물 50. 3-{6-[(2-클로로-5-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 416.1
화합물 51. 3-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00084
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 430.1.
화합물 52. 3-{6-[(2-클로로-5-프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.52분(시스템 B), [M+H]+ 444.1
화합물 53. 3-{6-[3-(2-플루오로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00085
화합물 54. 3-{6-[3-(2-클로로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 430.1
화합물 55. 3-[6-(3-페닐프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 396.2
화합물 56. 3-{6-[2-(2,4-디클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 450.0
화합물 57. 3-{6-[2-(2-클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 416.0
화합물 58. 3-(6-{[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로-[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 504.0
화합물 59. 3-{6-[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00086
Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 450.0
화합물 60. 3-{6-[(5-브로모-2-클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.52분(시스템 B), [M+H]+ 480.0
화합물 61. 3-{6-[(2-클로로-6-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 416.1
화합물 62. 3-(6-{3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로폭시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.48분(시스템 B), [M+H]+ 464.1
화합물 63. 3-{6-[3-(2,3-디플루오로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 432.1
화합물 64. 3-{6-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 432.1
화합물 65. 3-{6-[3-(2,6-디클로로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00087
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 464.0.
화합물 66. 3-{6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.46분(시스템 B), [M+H]+ 430.1
화합물 67. 3-{6-[(2-클로로-5-페닐페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.90분(시스템 B), [M+H]+ 478.0
화합물 68. 3-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00088
화합물 69. 3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00089
Rt 1.92분(시스템 B), [M+H]+ 492.0
화합물 70. 3-{6-[(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00090
Rt 1.65분(시스템 B), [M+H]+ 476.0.
화합물 71. 3-{6-[(2-클로로-5-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.68분(시스템 B), [M+H]+ 442.1
화합물 72. 3-[6-({2-클로로-5-[2-페닐사이클로프로필]페닐}메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.72분(시스템 B), [M+H]+ 518.0
화합물 73. 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00091
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 430.0
화합물 74. 3-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00092
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 430.0.
화합물 75. 3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필)페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00093
Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 442.0
화합물 76. 3-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 465.9
화합물 77. 3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00094
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 486.0
화합물 78. 3-(6-{[2-클로로-6-(2-메틸프로필)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00095
화합물 79. 3-{6-[(5,7-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산. 3-{6-[(5,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(0.27g; 0.52mmol), 2M 수성 NaOH(5㎖; 10mmol) 및 에탄올(40㎖)의 혼합물 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 HCl(10㎖; 1mol/㎖)을 적가한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 염수 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 수 층을 디클로로메탄(2회)로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, iPr2O로 세척하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(209㎎; 81.8%)을 수득하였다.
Figure pct00096
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 462.0
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 80. 3-{6-[(5,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 430.1
화합물 81. 3-{6-[(1R)-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.34분(시스템 B), [M+H]+ 394.1
화합물 82. 3-{6-[(1S)-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00097
Rt 1.34분(시스템 B), [M+H]+ 394.1
화합물 83. 3-(6-{[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.48분(시스템 B), [M+H]+ 428.0
화합물 84. 3-{6-[(3-페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 392.1
화합물 85. 3-[6-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Rt 1.95분(시스템 B), [M+H]+ 396.1
화합물 86. 3-(6-{[(2E)-3-(2,6-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00098
Rt 1.51분(시스템 B), [M+H]+ 462.1
화합물 87. 3-(6-{[(2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 394.1
화합물 88. 3-{6-[(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 428.0
화합물 89. 3-(6-{[(3-(4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 426.0
화합물 90. 3-(6-{[(2E)-3-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 412.1
화합물 91. 3-{6-[(4-브로모티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.57분(시스템 B), [M+H]+ 452.0
화합물 92. 3-{6-[(4-부틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.67분(시스템 B), [M+H]+ 430.1
화합물 93. 3-(6-{[4-(2-플루오로페닐)티오펜-2일]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.68분(시스템 B), [M+H]+ 468.0
화합물 94. 3-{6-[(4-페닐티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.99분(시스템 B), [M+H]+ 450.0
화합물 95. 3-{6-[(4-브로모-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00099
Rt 1.72분(시스템 B), [M+H]+ 467.9
화합물 96. 3-{6-[(4-사이클로프로필메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00100
Rt 1.69분(시스템 B), [M+H]+ 414.1.
화합물 97. 3-{6-[(3-메틸-4-페닐티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.69분(시스템 B), [M+H]+ 464.0
화합물 98. 3-{6-[(4-부틸-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Rt 1.82분(시스템 B), [M+H]+ 444.1
화합물 252. 3-(6-{[2- 플루오로 -6-(프로판-2-일) 페닐 ] 메톡시 }-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00101
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 429.3
화합물 253. 3-{6-[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00102
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 426.2
화합물 254. 3-{6-[(2-에틸-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00103
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 414.3
화합물 255. 3-(6-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00104
Rt 1.50분(시스템 B), [M+H]+ 454.2
화합물 256. 3-{6-[(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00105
Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 439.2
화합물 257. 3-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00106
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 450.1
화합물 258. 3-{6-[(2,6-디에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00107
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 424.2
화합물 259. 3-(6-{[2-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00108
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 410.7
화합물 260. 3-(6-{[2-에틸-6-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 }-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00109
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 464.2
화합물 261. 3-(6-{[2-클로로-6-(디플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00110
화합물 262. 3-{6-[(2-플루오로-6-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00111
Rt 1.27분(시스템 B), [M+H]+ 416.7
Figure pct00112
3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸-프로파노에이트. N,N-디메틸포름아미드(5.00㎖) 중의 2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(565㎎; 2.76mmol)의 용액에 3급-부틸 메타크릴레이트(0.9㎖; 5.52mmol) 및 DBU(1.24㎖; 8.28mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 밤새 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O: 헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.45g, 47%)을 수득하였다.
Figure pct00113
Rt 1.13분(시스템 B), [M+H]+ 348.1
Figure pct00114
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트. 디클로로메탄(20㎖) 중의 (2,6-디클로로-3-에틸페닐)메탄올(324㎎; 1.58mmol) 및 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트(0.44g, 1.27mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(415㎎; 1.58mmol)에 이어, 30분 후 DIAD(0.31㎖; 1.58mmol)를 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다.
이후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O: 헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(670㎎, 98%)을 수득하였다. Rt 1.62분(시스템 B), [M+H]+ 534.0.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 2-메틸- 3-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[2-클로로-6-(2-메틸프로필)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[2-클로로-6-(2-트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-에틸-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트. 요구되는 [2-에틸-6-플루오로페닐]-메탄올은 화합물 273에 대해 기술된 순서와 유사하게 수득하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[2-플루오로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 2-메틸-3-(6-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 메틸프로파노에이트 .
Figure pct00115
화합물 99. 3-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트(0.62g, 1.16mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.44g, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00116
Rt 1.60분(시스템 B), [M+H]+ 478.0
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 100. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00117
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 450.0
화합물 101. 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00118
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 444.0.
화합물 102. 2-메틸- 3-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00119
Rt 1.55분(시스템 B), [M+H]+ 485.9
화합물 103. 3-{6-[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.50분(시스템 B), [M+H]+ 463.9
화합물 104. 3-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00120
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 480.0.
화합물 105. 3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00121
Rt 1.76분(시스템 B), [M+H]+ 506.0
화합물 106. 3-(6-{[2-클로로-6-(2-메틸프로필)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00122
Rt 1.60분(시스템 B), [M+H]+ 472.1
화합물 107. 3-(6-{[2-클로로-6-(2-트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00123
화합물 108. 3-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.54분(시스템 B), [M+H]+ 444.1.
화합물 263. 3-{6-[(2-에틸-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산 하이드로클로라이드. 요구되는 [2-에틸-6-플루오로페닐]-메탄올은 화합물 273에 대해 기술된 순서와 유사하게 수득하였다.
Figure pct00124
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 428.8.
화합물 264. 3-{6-[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00125
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 440.7.
화합물 265. 3-(6-{[2-플루오로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00126
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 442.7.
화합물 266. 2-메틸-3-(6-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00127
Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 450.6.
Figure pct00128
화합물 109. 3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산 2,2,2-트리플루오로아세트산. 3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트(350㎎; 0.68mmol)를 디클로로메탄(10㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2㎖; 25.9mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.15g, 35.8%)을 수득하였다.
Figure pct00129
Rt 1.50분(시스템 B), [M+H]+ 456.0.
Figure pct00130
3급-부틸 2-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트. CH3CN (15㎖) 및 N-에틸디이소프로필아민(2.19㎖) 중의 2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(1.05g; 5.12mmol)의 용액에 3급-부틸 브로모아세테이트(0.79㎖; 5.37mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 상기 생성물(1.45g, 88.7%)을 수득하였다.
Figure pct00131
Rt 0.95분(시스템 B), [M+H]+ 320.1.
Figure pct00132
3급-부틸 2-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트. 디클로로메탄(20㎖) 중의 (2,4,6-트리클로로-페닐)메탄올(248㎎; 1.17mmol) 및 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트(300㎎; 0.94mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(308㎎; 1.17mmol)에 이어, 30분 후 DIAD(0.23㎖; 1.17mmol)를 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O: 헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(410㎎, 85%)을 수득하였다. Rt 1.63분(시스템 B), [M+H]+ 514.0.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3급-부틸 2-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트.
3급-부틸 2-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트.
3급-부틸 2-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트.
3급-부틸 2-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트.
3급-부틸 2-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트.
3급-부틸 2-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트.
3급-부틸 2-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세테이트.
3급-부틸 2-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트.
3급-부틸 2-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트.
Figure pct00133
화합물 110. 2-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 2-{6-[(2,4,6-트리클로로-페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트(0.41g, 0.8mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(20㎖; 4mol/ℓ; 80mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.29g, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00134
Rt 1.73분(시스템 B), [M+H]+ 457.9
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 111. 2-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00135
Rt 1.65분(시스템 B), [M+H]+ 416.0
화합물 112. 2-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일} 아세트산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00136
Rt 1.67분(시스템 B), [M+H]+ 428.0.
화합물 113. 2-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드.
Rt 1.99분(시스템 B), [M+H]+ 478.0
화합물 114. 2-{6-[(2- 클로로 -5- 에틸페닐 ) 메톡시 ]-2H- 스피로 [1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.71분(시스템 B), [M+H]+ 416.1
화합물 115. 2-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00137
Rt 1.72분(시스템 B), [M+H]+ 430.1
화합물 116. 2-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00138
Rt 1.75분(시스템 B), [M+H]+ 450.1
화합물 117. 2-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.64분(시스템 B), [M+H]+ 472.0.
화합물 118. 2-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00139
Rt 2.02분(시스템 B), [M+H]+ 422.0
화합물 267. 2-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00140
Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 452.1
Figure pct00141
3급-부틸 4-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트. CH3CN(50㎖) 중의 2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(2g; 9.74mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(4.04g; 29.23mmol)에 이어, 4-브로모-부티르산 3급-부틸 에스테르(2.39g; 10.72mmol)(문헌[참조: Tetrahedron, 1992, 48 (42), 9277]에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 상기 생성물(2.95g, 75%)을 수득하였다.
Figure pct00142
Rt 1.08분(시스템 B), [M+H]+ 348.1
Figure pct00143
3급-부틸 4-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트. 디클로로메탄(20㎖) 중의 (2,4,6-트리클로로페닐)메탄올(164.5㎎; 0.78mmol) 및 3급-부틸 4-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(250㎎; 0.62mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(204㎎; 0.78mmol)에 이어, 30분 후 DIAD(0.15㎖; 0.78mmol)를 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O: 헥산 1:2)로 정제하여, 상기 생성물(174㎎, 52%)을 수득하였다. Rt 1.59분(시스템 B), [M+H]+ 542.0.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
3급-부틸 4-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트.
3급-부틸 4-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트.
3급-부틸 4-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트.
3급-부틸 4-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트.
3급-부틸 4-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트.
3급-부틸 4-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트.
3급-부틸 4-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)}부타노에이트.
3급-부틸 4-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부타노에이트.
3급-부틸 4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일} 부타노에이트 .
Figure pct00144
화합물 119. 4-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 4-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(172㎎, 0.32mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(144㎎, 82%)을 수득하였다.
Figure pct00145
Rt 1.46분(시스템 B), [M+H]+ 485.9.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 120. 4-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00146
Rt 1.38분(시스템 B), [M+H]+ 444.0.
화합물 268. 1'-(3-카복시프로필)-6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-윰-1'-올레이트. 4-{6-[(2-클로로-6-에틸-페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드(210㎎; 0.38mmol)를 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, 디옥산으로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시키고, DCM(10㎖)에 용해시켰다. 이후, m-CPBA(95㎎; 0.38mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (상기 용매를 증발시킨 후) 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Inertsil ODS-3 (25x5), H2O:CH3CN 4:6으로부터 순수한 CH3CN)로 정제하여, 상기 생성물(40㎎; 22%)을 수득하였다.
Figure pct00147
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 460.6.
화합물 121. 4-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00148
Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 456.0.
화합물 122. 4-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.57분(시스템 B), [M+H]+ 478.0.
화합물 123. 4-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드.
Figure pct00149
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 444.0.
화합물 124. 4-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드.
Rt 1.34분(시스템 B), [M+H]+ 480.0
화합물 125. 4-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드.
Rt 1.62분(시스템 B), [M+H]+ 506.0
화합물 126. 4-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00150
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 500.0.
화합물 127. 4-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00151
화합물 128. 4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00152
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 450.0.
Figure pct00153
7-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올. 1,2-디클로로에탄(25㎖) 중의 2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(0.78g; 5.24mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.22g; 10.48mmol) 및 벤즈알데하이드(0.76㎖; 7.49mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:1)로 정제하여, 1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(1.03g; 93.1%)을 수득하였다. Rt 1.00분(시스템 B), [M+H]+ 296.1. THF 5㎖ 중의 NaH(오일 중 60%)(179㎎; 4.47mmol)의 현탁액에, THF 5㎖에 용해시킨 1'-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(660㎎; 2.23mmol)을 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 15℃에서 (15분 동안) 교반하고, 다시 냉각시켰다. 이후, 클로로메틸메틸에테르(0.24㎖; 3.35mmol)를 첨가하고, THF 5㎖에 용해시키고, 수득된 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 H2O 및 Et2O를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 Et2O로 1회 더 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:1)로 정제하여, 1'-벤질-6-(메톡시메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘(0.54g; 71.2%)을 수득하였다. Rt 1.16분(시스템 B), [M+H]+ 340.1.
Figure pct00154
Et2O(25㎖) 중의 1'-벤질-6-(메톡시메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘(0.6g; 1.77mmol)의 용액에 0℃에서 n-부틸리튬(1.56㎖; 2.50mol/ℓ; 3.89mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90분 동안 환류시켰다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1,2-디브로모테트라-클로로에탄(1.27g; 3.89mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O/헥산 1:1)로 정제하여, 1'-벤질-7-브로모-6-(메톡시메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘(0.36g; 49.2%)을 수득하였다.
Figure pct00155
무수 1,4-디옥산 9㎖ 중의 1'-벤질-7-브로모-6-(메톡시메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘(0.33g; 0.81mmol)의 질소 퍼징된 혼합물에 탄산칼륨(336㎎; 2.43mmol), 트리메틸보록신(0.11㎖; 0.81mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(93㎎; 0.08mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 (파이렉스 병에서) 28시간 동안 115℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 1'-벤질-6-(메톡시메톡시)-7-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.25g; 87%)을 수득하였다.
Figure pct00156
Rt 1.25분(시스템 B), [M+H]+ 354.1.
상기 화합물을 EtOH 중의 1M HCl 용액에 용해시키고, 50℃에서 90분 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 밤새 건조시켜, 1'-벤질-7-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올 하이드로클로라이드(220㎎; 97%)를 수득하였다. Rt 1.07분(시스템 B), [M+H]+ 310.1
MeOH 10㎖ 중의 1'-벤질-7-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올 하이드로클로라이드(0.22g, 0.64mmol)의 혼합물에 수산화팔라듐(44mg;0.06mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 72시간 동안 H2로 처리하였다. 상기 조 반응 혼합물을 약 5㎖까지 농축시키고, 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜 7-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(137㎎; 98%)을 수득하였다.
Figure pct00157
Rt 0.88분(시스템 B), [M+H]+ 220.1
7-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올을 화합물 29에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 다음의 것으로 전환시켰다:
화합물 129. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-7-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00158
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 450.0
Figure pct00159
7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올. 4-피리딘메탄올(1.7g; 15.62mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(50㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 60%; 0.62g; 15.62mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 1-메틸-2-피롤리디논(30㎖)에 용해시킨 1-(벤질옥시)-4-브로모-2,3-디플루오로-벤젠(4.45g; 14.88mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. TLC는 15분 이내에 완전한 전환을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 층을 H2O로 수회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1로부터 순수한 Et2O)로 정제하여, 4-[3-(벤질옥시)-6-브로모-2-플루오로페녹시메틸]피리딘(4.81g; 83%)
Figure pct00160
을 수득하고, 이를 아세톤(72㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(1.85㎖; 15.45mmol)를 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜, 1-벤질-4-[3-(벤질옥시)-6-브로모-2-플루오로페녹시메틸]피리딘-1-윰 브로마이드(7.55g; 99%)를 수득하고, 이를 MeOH(100㎖)에 용해시켰다. 상기 냉각된(-10℃) 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(1.16g; 30.71mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 Et2O를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 생성물 1-벤질-4-[3-(벤질옥시)-6-브로모-2-플루오로페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3.73g; 63%)을 수득하였다.
Figure pct00161
Rt 1.48분(시스템 B), [M+H]+ 483.9.
벤젠 45㎖ 중의 1-벤질-4-[3-(벤질옥시)-6-브로모-2-플루오로페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3.73g; 7.73mmol)의 철저하게 탈기된 혼합물에 2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.05g; 0.31mmol) 및 트리-n-부틸주석하이드라이드(3.13㎖; 11.60mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 (탄화규소를 사용하여) 1시간 동안 175℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켰고, 이 동안에 생성물의 침전이 일어났다. 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1)로 정제하여, 생성물 1'-벤질-6-(벤질옥시)-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](2.34g; 72%)
Figure pct00162
을 수득하고, 이를 MeOH(50㎖)에 용해시켰다. 이후, 포름산암모늄(1.44g; 22.8mmol) 및 수산화팔라듐(0.04g; 0.29mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 (60℃에서) 밤새 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 약 5㎖까지 농축시키고, 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜, 7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(1.23g; 96%)을 수득하였다.
Figure pct00163
Rt 0.40분(시스템 B), [M+H]+ 224.1
유사한 방식으로, 또한 화합물 29에 대해 기술된 바와 같이, 7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올을 3급-부틸 3-{7-플루오로-6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트
Figure pct00164
로 전환시킨 후, 미쓰노부 화학반응 및 산성 가수분해에 의해 하기 화합물들을 수득하였다:
Figure pct00165
화합물 130. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00166
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 454.0
화합물 131. 3-{6-[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로-[1-벤 조 푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00167
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 468.1
화합물 132. 3-{7-플루오로-6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00168
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 490.0.
화합물 133. 3-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00169
Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 484.1
화합물 134. 3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00170
Rt 1.67분(시스템 B), [M+H]+ 510.1. Rt 0.97분(시스템 B), [M+H]+ 448.0
화합물 135. 3-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
화합물 136. 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00171
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 448.1
화합물 137. 3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]-7-플루오로-2H- 스피로 [1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 504.0.
화합물 269. 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00172
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 448.1.
화합물 270. 3-{6-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산. 3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(178㎎; 0.36mmol), 2M 수성 NaOH(5㎖; 10mmol) 및 에탄올(40㎖)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 HCl(10㎖; 1mol/㎖)을 적가한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 염수 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 수 층을 디클로로메탄(2회)으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, iPr2O로 세척하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(142㎎; 85.5%)을 수득하였다.
Figure pct00173
Rt 1.34분(시스템 B), [M+H]+ 438.1.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 271. 3-{6-[(2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-7-플루오로-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00174
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 462.2.
화합물 272. 3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00175
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 460.2.
화합물 273. 3-{6-[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00176
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 444.2.
요구되는 (2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메탄올은 다음과 같이 제조하였다: THF(100㎖)에 용해시킨, US 제2007/197621호(추가 참조: WO 제2007/85556호 및 US 제6380387호)에 따라 제조된 (E)-부틸[(2,6-디플루오로페닐)메틸리덴]아민(4.45g; 22.56mmol)의 냉각 용액(0℃)에 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(0.5M, 51.9㎖; 25.95mmol)를 적가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 H2O 3㎖를 첨가하고, 수득된 혼합물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, (E)-부틸[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메틸리덴]아민(5.07g; 100%)을 수득하고, 이를 H2O 24㎖ 및 황산(8㎖)에 용해시키고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득된 혼합물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7에 이어, Et2O:헥산 1:7)로 정제하여, (2-사이클로프로필-6-플루오로벤즈알데하이드(2.37g; 66%)를 수득하였다.
Figure pct00177
MeOH(50㎖) 중의 (2-사이클로프로필-6-플루오로벤즈알데하이드(2.37g; 14.44mmol)에 NaBH4(1.21g; 32.02mmol)를 0℃에서 소량의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7에 이어, Et2O:헥산 1;3)로 정제하여, (2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메탄올(2.02g; 84%)을 수득하였다.
Figure pct00178
화합물 274. 3-(7-플루오로-6{[2-플루오로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00179
Rt 1.46분(시스템 B), [M+H]+ 446.3.
화합물 275. 3-[7-플루오로-6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산. 3급-부틸 3-{7-플루오로-6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트, CH3CN(10㎖), 1-브로모헥산(0.123㎖; 0.88mmol)의 혼합물에 K2CO3(400㎎; 2.92mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 흡수시켰다. 상기 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{7-플루오로-6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(100㎎; 100%)를 수득하고, 이를 2M 수성 NaOH(2㎖; 4mmol) 및 에탄올(10㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 HCl(4㎖; 1mol/ℓ)을 적가한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 염수 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 수 층을 디클로로메탄(2회)으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, iPr2O로 세척하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(150㎎; 67.1%)을 수득하였다.
Figure pct00180
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 380.3.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 276. 3-[7-플루오로-6-(헵틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00181
Rt 1.56분(시스템 B), [M+H]+ 394.3.
화합물 277. 3-[7-플루오로-6-(옥틸옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00182
Rt 1.64분(시스템 B), [M+H]+ 408.3.
화합물 278. 3-[7-플루오로-6-(헥스-5-엔-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00183
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 378.3.
화합물 279. 3-[7-플루오로-6-(옥트-7-엔-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00184
Rt 1.59분(시스템 B), [M+H]+ 406.3.
화합물 280. 3-[7-플루오로-6-(헵트-6-엔-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00185
Rt 1.29분(시스템 B), [M+H]+ 392.3.
화합물 281. 3-{7-플루오로-6-[(5,6,6-트리플루오로헥스-5-엔-1-일)옥시]-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00186
Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 432.3.
화합물 282. 3-{7-플루오로-6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)옥시]-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00187
Rt 1.38분(시스템 B), [M+H]+ 456.2.
화합물 283. 3-{7-플루오로-6-[(5,5,6,6,6-펜타플루오로헥실)옥시]-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00188
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 470.2.
화합물 284. 3-[7-플루오로-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00189
Rt 1.28분(시스템 B), [M+H]+ 406.2
화합물 285. 3-[6-(사이클로헥실에톡시)-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00190
Rt 1.51분(시스템 B), [M+H]+ 406.7
화합물 286. 3-{6-[(2-에틸헥실)옥시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00191
Rt 1.57분(시스템 B), [M+H]+ 408.7
화합물 287. 3-{7-플루오로-6-[(3,5,5-트리메틸헥실)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00192
Rt 1.59분(시스템 B), [M+H]+ 422.8
화합물 288. 3-[6-(3-사이클로헥실프로폭시)-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00193
Figure pct00194

5- 플루오로 -2H- 스피로 [1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-6-올. 4-피리딘메탄올(7.9g; 32.37mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(200㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 60%; 2.89g; 72.37mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 1-메틸-2-피롤리디논(150㎖)에 용해시킨 1-브로모-2,5-디플루오로-4-(메톡시-메톡시)벤젠(17.44g; 68.92mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. TLC는 15분 이내에 완전한 전환을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 층을 H2O로 수회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1로부터 순수한 Et2O)로 정제하여, 4-[2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시메톡시)페녹시메틸]-피리딘(10.23g; 29.81mmol; 43.38%)
Figure pct00195
을 수득하고, 이를 아세톤(153㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(4.46㎖; 37.26mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜, 1-벤질-4-[2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시메톡시)페녹시)-메틸)피리딘-1-윰 브로마이드(17.29g; 99%)를 수득하고, 이를 MeOH(200㎖)에 용해시켰다. 상기 냉각(-10℃)된 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(2.8g; 74.12mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 Et2O를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 생성물 1-벤질-4-[2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시메톡시)페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(8.47g; 67.8%)을 수득하였다.
Figure pct00196
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 438.1.
벤젠(75㎖) 중의 1-벤질-4-[2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시-메톡시)페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(5.78g; 13.25mmol)의 철저하게 탈기된 혼합물에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.09g; 0.53mmol) 및 트리-n-부틸주석하이드라이드(5.36㎖; 19.87mmol; 1.5당량)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물(5개의 배치로 나뉨)을 마이크로웨이브 조건하에 (탄화규소를 사용하여) 1시간 동안 175℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1)로 정제하였다. 상기 잔류물을 Et2O(150㎖)에 용해시키고, 10% 수성 KF 25㎖로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 생성물 1'-벤질-5-플루오로-6-(메톡시메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](3.80g; 80.26%)
Figure pct00197
(Rt 1.13분(시스템 B), [M+H]+ 358.2)을 수득하고, 이를 0℃에서 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 용해시켰다. 이후, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.82㎖; 7.55mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 (실온에서) 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(20㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켜, 5-플루오로-6-(메톡시메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.83g; 90%)
Figure pct00198
을 수득하고, 이를 염산(25㎖, 1M) 및 에탄올 25㎖에 현탁시켰다. 상기 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 진공하에 농축시켜, 5-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올의 하이드로클로라이드 염(0.68g)
Figure pct00199
을 수득하고, 이를 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜, 5-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(0.57g; 97%)을 수득하였다. Rt 0.41분(시스템 B), [M+H]+ 224.2
유사한 방식으로, 또한 화합물 29에 대해 기술된 바와 같이, 5-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올을 3급-부틸 3-{5-플루오로-6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트로 전환시켰다.
Figure pct00200
이후, (화합물 270에 대해 기술된 바와 같은) 미쓰노부 화학반응 및 가수분해에 의해 하기 화합물들을 수득하였다:
화합물 289. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-5-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00201
Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 454.1
화합물 290. 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-5-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00202
Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 448.6
화합물 336. 3-[5-플루오로-6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산.
Figure pct00203
Figure pct00204
7-클로로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올. 이 화합물은, 5-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(화합물 289 참조)의 절차에 따라, 1-브로모-3-클로로-2-플루오로-4-(메톡시-메톡시)벤젠으로부터 출발하여, 필적한 수율 또는 더 양호한 수율로 합성하였다. 이를 예시하는 몇몇 예는 다음과 같다:
4-[6-브로모-2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시메틸]피리딘(76%).
Figure pct00205
1-벤질-4-[6-브로모-2-클로로-3-(메톡시메톡시)페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(74%).
Figure pct00206
7-클로로-6-(메톡시메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](100%).
Figure pct00207
7-클로로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올.
Figure pct00208
Rt 0.60분(시스템 B), [M+H]+ 240.1.
유사한 방식으로, 또한 화합물 29에 대해 기술된 바와 같이, 7-클로로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올을 3급-부틸 3-{7-클로로-6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트로 전환시켰다. 이후, (화합물 270에 대해 기술된 바와 같은) 미쓰노부 화학반응 및 가수분해에 의해 하기 화합물들을 수득하였다:
화합물 291. 3-{7-클로로-6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00209
Rt 1.48분(시스템 B), [M+H]+ 476.2
화합물 292. 3-(7-클로로-6-{[2-플루오로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00210
Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 448.2
Figure pct00211
3급-부틸 3-[6-(아세틸설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트. 클로로포름 15㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(7.9g, 23.7mmol)의 용액에 트리에틸아민(4,93㎖; 35.54mmol), 4-디메틸아미노피리딘(290㎎, 2.37mmol), 및 클로로포름 5㎖에 용해시킨 트리플루오로메탄설폰이미드(10.16g, 28.43mmol)의 용액을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물에 이어 5% NaHCO3 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(9.5g; 86%)를 수득하였다.
Figure pct00212
톨루엔(30㎖) 중의 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(1.4g, 3.01mmol)의 질소 퍼징된 용액에, (R)-1-[(1Sp)-2-(디사이클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-3급-부틸포스핀(Strem chemicals; 카탈로그 번호 88733), (CyPF-3급-부틸)(83.4㎎; 0.15mmol)에 이어, 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(68.85㎎; 0.08mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이후, 티오아세트산칼륨(0.69g; 6.02mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 24시간 동안 110℃로 가열하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 여과하였다. 남은 유기 층을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-[6-(아세틸설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(0.95g; 80%)를 수득하였다.
Figure pct00213
Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 538.0
Figure pct00214
3급-부틸 3-(6-{[(2,6-디클로로-3-메톡시)페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 얼음욕 냉각하에, EtOH(5㎖) 중의 NaOH(22㎎; 0.55mmol)의 용액을, EtOH(5㎖)에 용해된 3급-부틸 3-[6-(아세틸-설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(0.18g; 0.46mmol)에 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하고, 이때 LCMS는 S-아세틸의 완전한 탈보호를 나타내었다. 상기 반응 혼합물에, EtOH(2㎖)에 용해시킨 1,3-디클로로-2-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(160㎎; 0.53mmol)을 첨가하고, 0℃에서 다시 20분 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 남은 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 3-(6-{[2,6-디클로로-3-메톡시)페닐]메틸설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(220㎎; 80%)를 수득하였다.
요구되는 1,3-디클로로-2-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠은 (앞서 설명된) (2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메탄올로부터 벤젠 중의 염화티오닐(14당량)을 사용하여 수득하였다(75%).
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다. 상응하는 벤질성 클로라이드는 상기 언급된 벤질성 알코올로부터 수득되었다:
3급-부틸 3-(6-{[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2-클로로-6-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2,4,6-트리클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2-클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2-메틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(벤질설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-({[2-플루오로-6-(프로판-2-일)페닐]메틸}설파닐)-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일] 프로파노에이트 .
Figure pct00215
화합물 138. 3-(6-{[(2,6-디클로로-3-메톡시)페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-(6-{[(2,6-디클로로-3-메톡시)페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(190㎎, 0.35mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(144㎎, 82%)을 수득하였다. Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 482.0
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 139. 3-(6-{[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.75분(시스템 B), [M+H]+ 508.0
화합물 140. 3-(6-{[(2-클로로-6-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00216
화합물 141. 3-(6-{[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00217
Rt 1.52분(시스템 B), [M+H]+ 458.0.
화합물 142. 3-(6-{[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.57분(시스템 B), [M+H]+ 480.0
화합물 143. 3-(6-{[(2,4,6-트리클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00218
Rt 1.55분(시스템 B), [M+H]+ 487.9
화합물 144. 3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00219
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 451.9
화합물 145. 3-(6-{[(2-클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00220
Rt 2.31분(시스템 B), [M+H]+ 418.0.
화합물 146. 3-(6-{[(2-메틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.72분(시스템 B), [M+H]+ 398.1
화합물 147. 3-[6-(벤질설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00221
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 384.1
화합물 293. 3-(6-{[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00222
Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 442.2.
화합물 294. 3-[6-({[2-플루오로-6-(프로판-2-일)페닐]메틸}설파닐)-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00223
Rt 1.48분(시스템 B), [M+H]+ 444.3.
Figure pct00224
3급-부틸 3-{7-플루오로-6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트를 3급-부틸 3-[6-(아세틸설파닐)-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트
Figure pct00225
로 전환시키고, (유사한 방식으로, 또한 화합물 138에 대해 기술된 바와 같이) 하기 화합물들로 전환시켰다:
화합물 295. 3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00226
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 470.1.
화합물 296. 3-(6-{[(2-클로로-6-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00227
Rt 1.67분(시스템 B), [M+H]+ 464.1.
화합물 297. 3-[7-플루오로-6-(펜틸설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00228
Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 382.7.
Figure pct00229
하기 화합물들은, 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸-프로파노에이트로부터 출발하여, 화합물 138에 대해 기술된 절차에 따라 수득되었다.
상응하는 벤질성 클로라이드는 앞서 기술된 벤질성 알코올로부터 수득되었다:
화합물 148. 2-메틸-3-(6-{[(2,4,6-트리클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로-[1-벤 조푸 란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00230
Rt 1.65분(시스템 B), [M+H]+ 502.0.
화합물 149. 3-(6-{[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00231
화합물 150. 3-(6-{[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로-[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.55분(시스템 B), [M+H]+ 487.9
화합물 151. 3-(6-{[(2-클로로-6-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.57분(시스템 B), [M+H]+ 460.1
화합물 152. 3-[6-({[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메틸}설파닐)-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00232
화합물 153. 3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00233
화합물 298. 3-(6-{[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00234
Rt 1.58분(시스템 B), [M+H]+ 472.1
Figure pct00235
화합물 154. 3-(6-{[(2-클로로페닐)메탄]설포닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-(6-{[(2-클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(237㎎, 0.50mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 0℃에서 MeOH(7.50㎖)에 용해시킨 상기 HCl 염에 H2O(7.50㎖) 중의 칼륨 퍼옥시모노설페이트(922㎎; 1.50mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 남은 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-(6-{[(2-클로로페닐)메탄]설포닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(220㎎; 72.5%)를 수득하고, 이를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(150㎎, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00236
Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 450.0
하기 화합물은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 299. 3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메탄]설포닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00237
Rt 1.24분(시스템 B), [M+H]+ 484.1
Figure pct00238
화합물 300. 3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메탄]설피닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 0℃에서 MeOH(7.50㎖)에 용해시킨 3급-부틸 3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)-메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트 하이드로클로라이드(210㎎, 0.41mmol)에 H2O(7.50㎖) 중의 칼륨 퍼옥시모노설페이트(254㎎; 0.41mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 남은 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로-메탄:아세톤 95:5)로 정제하여, 3급-부틸 3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메탄]설피닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(130㎎)를 수득하고, 이를 2M 수성 NaOH(1㎖; 2mmol) 및 에탄올(10㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 HCl(2㎖; 1mol/㎖)을 적가한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 염수 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 수 층을 디클로로메탄(2회)로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, iPr2O로 세척하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(100㎎; 70%)을 수득하였다.
Figure pct00239
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 468.1
Figure pct00240
3급-부틸 3-{6-요오도-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
1,4-디옥산(25㎖) 중의 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(5g, 10.74mmol) 및 헥사-N-부틸디주석(12.46g; 21.48mmol)의 질소 퍼징된 용액에 염화리튬(2.28g; 53.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 이 혼합물을 108℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희석하고, H2O 중의 KF 용액(5mol/ℓ)으로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)로 정제하여, 3급-부틸 3-[6-(트리부틸스탄닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(4.29g; 66%)를 수득하였다.
Figure pct00241
THF(50㎖)에 용해시킨 3급-부틸 3-[6-(트리부틸스탄닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(3g; 4.95mmol)의 얼음욕 냉각된 용액에 N-요오도석신이미드(1.67g; 7.42mmol)를 (분획으로) 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 (0℃에서) 75분 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 Na2S2O3으로 희석하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-요오도-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(1.55g; 70%)를 수득하였다. Rt 1.32분(시스템 B), [M+H]+ 444.0
3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트는 N-브로모석신이미드를 사용하여 유사한 방식으로 3-[6-(트리부틸스탄닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트로부터 제조하였다(57%).
3급-부틸 3-{6-[(2-메틸페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 1,2-디메톡시에탄(5㎖) 중의 3급-부틸 3-{6-요오도-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(0.2g, 0.43mmol)의 질소 퍼징된 용액에 2-메틸벤젠-1-티올(0.05㎖; 0.43mmol) 및 탄산칼륨(118㎎; 0.86mmol) 및 마지막으로 요오드화구리(I)(9㎎; 0.045mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 93℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 2-메틸벤젠-1-티올(0.01㎖) 및 요오드화구리(I)(10㎎)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 다시 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NH4Cl 포화 용액 및 염수로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(2-메틸페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(0.14g; 74%)를 수득하였다. Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 444.1
하기 화합물은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-메틸벤젠)설포닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 이 화합물은 화합물 154의 방법을 사용하여 3급-부틸 3-{6-[(2-메틸페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트로부터 제조하였다.
3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로벤젠)설포닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. THF(15㎖)에 용해시킨 3급-부틸 3-[6-(트리부틸스탄닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(450㎎; 0.74mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(0.45㎖; 2.50mol/ℓ; 1.11mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, THF(7㎖)에 용해시킨 2,6-디클로로벤젠-1-설포닐 플루오라이드(0.2g; 0.87mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물을 NaH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하고, KF(H2O 중 10%) 10㎖로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 상기 생성물(75㎎; 19%)을 수득하였다. Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 525.9
하기 화합물은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 3-[6-(벤젠설포닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트.
화합물 155. 3-{6-[(2-메틸페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{6-[(2-메틸-페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(120㎎, 0.25mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(90㎎, 82%)을 수득하였다.
Figure pct00242
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 384.1
하기 화합물은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 156. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00243
Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 437.9.
화합물 157. 3-{6-[(2-메틸벤젠)설포닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.21분(시스템 B), [M+H]+ 416.0
화합물 158. 3-{6-[(2,6-디클로로벤젠)설포닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.63분(시스템 B), [M+H]+ 469.9
화합물 159. 3-[6-(벤젠설포닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 384.1
Figure pct00244
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
THF(150㎖)에 용해시킨 (브로모메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(23.92g; 54.85mmol)의 용액에 -78℃에서 THF(50㎖) 중의 3급-부톡시화칼륨(6.16g; 54.85mmol)의 현탁액을 첨가하였다(참조: Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 851). 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후, THF(50㎖)에 용해시킨 2,6-디클로로벤즈알데하이드(8g; 45.71mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물을 NaH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하고, 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)로 정제하여, 2-[(E)-2-브로모에테닐]-1,3-디클로로벤젠(7.22g; 62%)을 수득하였다.
Figure pct00245
1,4-디옥산(200㎖) 중의 2-[(E)-2-브로모에테닐]-1,3-디클로로벤젠(7.22g; 28.66mmol)의 질소 퍼징된 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론(8.01g; 31.52mmol), 아세트산칼륨(8.44g; 85.97mmol), 1',1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.7g; 0.86mmol) 및 (추가의) 1',1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(0.48g; 0.86mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(85℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7)로 정제하여, 2-[(E)-2-(2,6-디클로로-페닐)에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(6.24g; 72%)을 수득하였다.
Figure pct00246
MeOH(60㎖) 및 물(15㎖) 중의 2-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.5g; 8.36mmol)의 혼합물에 중불화칼륨(4.57g; 58.3mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 진공하에 농축시켰다. 후자의 단계들을 3회 반복하여 모든 물을 제거하였다. 수득된 고체를 고온의 아세토니트릴(20㎖)로 처리하고, 상기 아세토니트릴을 경사분리시켰다. 이를 3회 반복하였다. 합한 아세토니트릴 층을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공 건조시켜, 칼륨 2-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-트리플루오로보로네이트(2.31g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00247
톨루엔(45㎖) 및 물(15㎖) 중의 3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(1.26g; 3.18mmol) 및 칼륨 2-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-트리플루오로보로네이트(1.06g, 3.82mmol)의 탈기된 혼합물에 탄산세슘(3.54g; 10.87mmol) 및 1',1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.13g; 0.16mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(100℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1에 이어 2:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(1.04g; 67%)를 수득하였다.
Rt 1.58분(시스템 B), [M+H]+ 488.1
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다. 알데하이드는 시판 중이고/이거나 상기 기술되어 있다:
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2-클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로-3-에틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(4-부틸-2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(1Z)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로프-1-엔-1-일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 요구되는 칼륨 트리플루오로[(1Z)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로프-1-엔-1일]보로네이트는 다음과 같이 제조하였다: 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-온을, 2-[(E)-2-브로모에테닐]-1,3-디클로로벤젠과 유사한 방식으로 [(1E)-1-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일]벤젠 및 [(1Z)-1-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일]벤젠(4:1)으로 전환시켰다. 이 혼합물을 칼륨 트리플루오로[(1E 및 Z)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로프-1-엔-1일]보로네이트의 혼합물로 전환시켰고, 이를 3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트와 반응시켜, 혼합물을 수득하고, 이를 정제(HPLC)하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00249
HPLC 조건: Chiralpak AD 20um, 60㎖/분. 용리제; 헵탄:EtOH(8:2).
Figure pct00250
화합물 160. 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(1.04g, 2.13mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(20㎖; 4mol/ℓ; 80mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.93g, 89.4%)을 수득하였다.
Figure pct00251
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 432.1
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
화합물 161. 3-{6-[(E)-2-(2-클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 398.0
화합물 162. 3-{6-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00252
화합물 163. 3-{6-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00253
화합물 164. 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로-3-에틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.54분(시스템 B), [M+H]+ 460.0
화합물 165. 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.56분(시스템 B), [M+H]+ 472.0
화합물 166. 3-{6-[(E)-2-(4-부틸-2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.70분(시스템 B), [M+H]+ 488.0
화합물 167. 3-{6-[(1Z)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로프-1-엔-1-일]-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00254
Rt 1.55분(시스템 B), [M+H]+ 432.0
Figure pct00255
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2-클로로-5-에틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
THF(25㎖)에 용해시킨 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(5.77g; 16.15mmol)의 용액에 -78℃에서 THF(50㎖) 중의 3급-부톡시화칼륨(1.81g; 16.15mmol)을 첨가하였다(참조: Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 851). 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, THF(30㎖)에 용해시킨 2-클로로-5-에틸벤즈알데하이드(2.27g; 13.45mmol)(앞서 기술된 2-클로로-5-에틸벤즈알데하이드로부터 산화(아세토니트릴 중의 이산화망간(69%))에 의해 수득됨)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물을 NaH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 Et2O로 추출하고, 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)로 정제하여, 1-클로로-2-에테닐-4-에틸벤젠(2.11g; 94%)을 수득하였다.
디클로로메탄(50㎖) 중의 1-클로로-2-에테닐-4-에틸벤젠(2.1g; 12.6mmol)의 탈기된 혼합물에 비닐보론산 피나콜 에스테르(1.94㎖; 11.46mmol) 및 호베이다-그럽 제2 세대 촉매(Hoveyda-Grubbs catalyst 2nd generation)(0.36g; 0.57mmol)를 순차적으로 첨가하였다(참조: Tetrahedron, (65), 2009, 3130). 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(40℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)로 정제하여, 2-[(E)-2-(2-클로로-5-에틸페닐)에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.32g; 69%)을 수득하고, 이를 그대로 사용하여, 화합물 160의 전구체에 대해 기술된 것과 유사한 조건하에, 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2-클로로-5-에틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트로 전환시켰다.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,5-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(3-메틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
Figure pct00256
화합물 168. 3-{6-[(E)-2-(2-클로로-5-에틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(1.04g, 2.13mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(20㎖; 4mol/ℓ; 80mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.93g, 89.4%)을 수득하였다. Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 426.0.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
화합물 169. 3-{6-[(E)-2-(2,5-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00257
Rt 1.50분(시스템 B), [M+H]+ 432.0.
화합물 170. 3-{6-[(E)-2-(3-메틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 378.1
화합물 171. 3-{6-[(E)-2-(2-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00258
Rt 1.34분(시스템 B), [M+H]+ 382.1.
Figure pct00259
화합물 301. 3-{6-[(E)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 1,4-디옥산(25㎖) 중의 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(600㎎, 1.29mmol) 및 트리부틸-(에테닐)스탄난(0.37㎖; 1.29mmol)의 질소 퍼징된 용액에 염화리튬(164㎎; 3.87mmol)에 이어, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)(149㎎; 0.13mmol)을 첨가하였다(참조: Tetrahedron Letters, 48 (2007), 323-326). 이 혼합물을 예열된 오일욕(110℃)에서 70분 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 여과하였다. 상기 유기 층을 5% 수성 KF로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-(에테닐-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(330㎎; 74.5%)를 수득하였다.
Figure pct00260
산화적 헤크 가교결합(Oxidative Heck cross-coupling)(참조: Synthesis (2010), 1399-1427)을 위해, 3급-부틸 3-{6-(에테닐-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(100㎎; 0.29mmol), 아세트산팔라듐(10㎎; 0.04mmol), BIAN(비스(아릴)아세나프테퀴노디이민)(참조: J. Org. Chemistry in press (2011))(24㎎; 0.06mmol) 및 2-클로로-6-플루오로페닐보론산(76㎎; 0.44mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 용해시켰다. 상기 (개방 용기) 반응 혼합물을 밤새 교반하였다(90℃). 추가의 아세트산팔라듐(5㎎), BIAN(비스(아릴)아세나프테-퀴노디이민)(12㎎) 및 2-클로로-6-플루오로페닐보론산(50㎎)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 다시 24시간 동안 교반하였다(90℃). 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(70㎎; 43.3%)(Rt 1.50분(시스템 B), [M+H]+ 472.2)를 수득하고, 이를 (화합물 168에 대해 기술된 바와 같이) 3-{6-[(E)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로판산 하이드로클로라이드(69%)로 전환시켰다.
Figure pct00261
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 416.2
화합물 302. 3-{6-[(E)-2-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2-브로모-6-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트(화합물 301의 합성에 따라 제조됨)(Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 518.5)를, 화합물 71에 기술된 조건을 사용하여 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보로네이트(참조: Tetrahedron Letters, 2008, 4122-4124)(53%)와 반응시켜, 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 478.7)를 수득하고, 이를 (화합물 168에 대해 기술된 바와 같이) 3-{6-[(E)-2-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드(69%)로 전환시켰다.
Figure pct00262
Rt 1.46분(시스템 B), [M+H]+ 422.7
Figure pct00263
6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]. 4-피리딘메탄올(17.56g; 160.9mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(150㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 60%; 6.44g; 160.9mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 이 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논(250㎖)에 용해된 1,4-디브로모-2-플루오로벤젠(20.43g; 80.47mmol)에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. TLC는 5분 내에 완전한 전환을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 층을 H2O로 수회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1로부터 순수한 Et2O)로 정제하여, 4-(2,5-디브로모페녹시메틸)피리딘(17.4g; 63%)을 수득하고, 이를 아세톤(260㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(6.37㎖; 53.26mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜, 1-벤질-4-(2,5-디브로모페녹시메틸)피리딘-1-윰 브로마이드(24.9g; 95%)를 수득하고, 이를 MeOH(225㎖)에 용해시켰다. 상기 냉각(-10℃)된 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(4.51g; 119.50mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 Et2O를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 생성물 1-벤질-4-(2,5-디브로모페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(19.78g; 94%)을 수득하였다. Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 437.8.
벤젠 75㎖ 중의 1-벤질-4-(2,5-디브로모페녹시-메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(8g; 18.3mmol)의 철저하게 탈기된 혼합물에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.12g; 0.73mmol) 및 트리-n-부틸주석하이드라이드(7.4㎖; 27.45mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 72시간 동안 115℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 Et2O로 희석하고, 10% 수성 KF로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 반복해서 정제하여, 생성물 1'-벤질-6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](1.3g; 20%)을 수득하였다.
Figure pct00264
상기 생성물을 0℃에서 1,2-디클로로에탄(20㎖)에 용해시켰다. 이후, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.98㎖; 9.07mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔(100㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기된 마지막 단계를 2회 반복하였다. MeOH(20㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(1.1g; 99%)를 수득하였다.
Figure pct00265
상기 생성물을 MeOH(5㎖)에 용해시키고, 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜, 6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.8g)을 수득하였다. Rt 1.05분(시스템 B), [M+H]+ 270.0
3급-부틸 4-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트. CH3CN(35㎖) 중의 6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(0.55g; 1.81mmol)의 현탁액에, 탄산칼륨(0.75g; 5.42mmol), 요오드화칼륨(0.36g; 2.17mmol)에 이어, 4-브로모-부티르산 3급-부틸 에스테르(0.48g; 2.17mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 2:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.54g, 72%)을 수득하였다.
Figure pct00266
Rt 1.30분(시스템 B), [M+H]+ 412.0.
3급-부틸 2-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트. CH3CN(35㎖) 및 탄산칼륨(0.75g; 5.42mol) 중의 6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(0.55g; 1.81mmol)의 현탁액에 3급-부틸 브로모아세테이트(0.42g; 2.17mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.46g, 66.7%)을 수득하였다. Rt 2.59분(시스템 B), [M+H]+ 383.9
Figure pct00267
3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸-프로파노에이트. N,N-디메틸포름아미드(7㎖) 중의 6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(0.53g; 1.74mmol)의 현탁액에 3급-부틸 메타크릴레이트(0.57㎖; 3.48mmol) 및 DBU(0.78㎖; 5.22mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 밤새 140℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(436㎎, 61%)을 수득하였다.
Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 412.0.
3급-부틸 4-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트. 톨루엔(9㎖) 및 물(3㎖) 중의 3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(0.26g; 0.63mmol) 및 칼륨 2-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-트리플루오로보로네이트(0.21g, 0.76mmol)의 탈기된 혼합물에 탄산세슘(0.71g; 2.17mmol) 및 1',1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(26㎎; 0.03mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(100℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1에 이어 3:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(257㎎; 80%)를 수득하였다. Rt 1.57분(시스템 B), [M+H]+ 502.2
3급-부틸 2-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트. 톨루엔(9㎖) 및 물(3㎖) 중의 3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트(244㎎; 0.59mmol) 및 칼륨 2-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-트리플루오로보로네이트(196㎎, 0.76mmol)의 탈기된 혼합물에 탄산세슘(0.65g; 2mmol) 및 1',1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(24㎎; 0.03mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(100℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1에 이어 3:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(187㎎; 67%)를 수득하였다.
Figure pct00268
Rt 1.62분(시스템 B), [M+H]+ 474.2.
3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트. 톨루엔(9㎖) 및 물(3㎖) 중의 3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트(218㎎; 0.53mmol) 및 칼륨 2-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-트리플루오로보로네이트(178㎎, 0.64mmol)의 탈기된 혼합물에 탄산세슘(520㎎; 1.59mmol) 및 1',1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(22㎎; 0.03mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(100℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:2)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸-프로파노에이트(197㎎; 31.6%)를 수득하였다. Rt 1.63분(시스템 B), [M+H]+ 502.0.
화합물 172. 4-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(257㎎, 0.51mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(233㎎, 89.6%)을 수득하였다.
Figure pct00269
Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 446.0.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
화합물 173. 2-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00270
Rt 1.67분(시스템 B), [M+H]+ 418.0.
화합물 174. 3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 446.0.
Figure pct00271
3급-부틸 4-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트. 요구되는 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)-사이클로프로필]-트리플루오로보로네이트는 다음과 같이 제조하였다: 새로 증류된 디클로로메탄(10㎖)에 0℃에서 Et2Zn(6.02㎖; 헥산 중 1mol/ℓ; 6.02mmol)을 첨가하였다(참조: J.Org. Chem., 69, (2), 2004, 327). 이 용액에, 디클로로메탄(20㎖)에 용해시킨 트리플루오로아세트산(0.46㎖; 6.02mmol)을 (매우 서서히) 첨가하였다. 첨가를 완료한 후(75분), 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 디클로로메탄(10㎖)에 용해시킨 디요오도메탄(0.48㎖; 6.02mmol)의 용액을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 디클로로메탄(10㎖) 중의 2-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.9g; 3.01mmol)을 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:7)로 정제하여, 2-[2-(2,6-디클로로-페닐)사이클로프로필]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란ㆍ칼륨(0.7g; 74%)을 수득하고, 이를 MeOH(8㎖) 및 물(2㎖)에 용해시켰다. 이후, 중불화칼륨(1.19g; 15.21mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 후자의 단계들을 3회 반복하여 모든 물을 제거하였다. 수득된 고체를 고온의 아세토니트릴(20㎖)로 처리하고, 상기 아세토니트릴을 경사분리시켰다. 이를 3회 반복하였다. 합한 아세토니트릴 층을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공 건조시켜, 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-트리플루오로보로네이트(0.41g; 64%)를 수득하였다.
Figure pct00272
톨루엔(9㎖) 및 물(3㎖) 중의 3급-부틸 3-{6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(0.26g; 0.63mmol) 및 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-트리플루오로보로네이트(0.22g, 0.76mmol)의 질소 퍼징된 혼합물에 탄산세슘(0.71g; 2.17mmol) 및 1',1'-비스(디페닐-포스피노)-페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(26g; 0.03mmol)을 순차적으로 첨가하였다(참조: Org. Lett., Vol 6, No 3, 2004, 357). 수득된 혼합물을 밤새 가열하였다(100℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 3급-부틸 4-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)-사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(268㎎; 82%)를 수득하였다. Rt 1.61분(시스템 B), [M+H]+ 516.0.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다.
3급-부틸 2-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세테이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
하기 화합물들을 위해, 요구되는 [2-(치환된-페닐)사이클로프로필]-트리플루오로보로네이트의 칼륨 유사체는, 상응하는 2-[(E)-2-(치환 페닐)에테닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 유사체로부터, 상술된 순서를 통해 수득하였다.
3급-부틸 3-[6-(2-페닐사이클로프로필)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일} 프로파노에이트 .
Figure pct00273
3급-부틸 3-{6-[2-(2-클로로-5-에틸페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
일례로, A 및 B에 대한 NMR 데이터를 제공한다:
A:
Figure pct00275
B:
Figure pct00276
3급-부틸 3-{6-[2-(4-부틸-2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
화합물 175. 4-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 4-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(268㎎, 0.52mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(239㎎, 92.7%)을 수득하였다. Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 460.0.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 176. 2-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산 하이드로클로라이드.
Rt 1.70분(시스템 B), [M+H]+ 431.9
화합물 177. 3-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 460.0.
화합물 178. 3-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00277
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 446.0.
화합물 179. 3-[6-(2-페닐사이클로프로필)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.33분(시스템 B), [M+H]+ 378.2.
화합물 180. 3-{6-[2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00278
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 396.0.
화합물 181. 3-{6-[2-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00279
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 412.0.
화합물 182. 3-{6-[2-(2-클로로-5-에틸페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00280
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 440.1.
화합물 183. 3-{6-[2-(4-부틸-2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.77분(시스템 B), [M+H]+ 502.0.
Figure pct00281
화합물 303. 3-[6-(2-페닐에티닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드. 디메틸 설폭사이드(5㎖) 중의 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로-메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(235㎎, 0.5mmol) 및 페닐아세틸렌(0.08㎖; 0.76mmol)의 탈기된 혼합물에 3염기성 인산칼륨 1수화물(128㎎; 0.61mmol)을 첨가하였다. 이후, 아세트산팔라듐(II)(6㎎; 0.03mmol) 및 트리페닐포스핀(26.5㎎; 0.1mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 오일욕에서 1시간 동안 가열하였다(80℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:MeOH 95:5로부터 9:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-[6-(2-페닐에티닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(190㎎; 90%)를 수득하였다. Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 418.3. 상기 생성물(170㎎; 0.41mmol)을 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 오일욕에서 1.5시간 동안 가열하였다(50℃). 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(120㎎, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00282
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 363.2.
하기 화합물은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 304. 3-{6-[2-(2-클로로페닐)에티닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Figure pct00283
Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 396.2.
3급-부틸 3-{6-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
THF(15㎖) 중의 B-벤질-9-BBN(279.3㎎; 1.32mmol)(0.5mol/ℓ)의 탈기된 혼합물에 3염기성 인산칼륨 1수화물(420㎎; 1.98mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(307㎎, 0.66mmol), 아세트산팔라듐(II)(6㎎; 0.03mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1',1'-바이페닐(22㎎; 0.05mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:MeOH 95:1)로 정제하여, 상기 생성물(200㎎; 74.4%)을 수득하였다. Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 408.2.
3급-부틸 3-[6-(2-페닐에틸)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트. 톨루엔(15㎖) 및 H2O(1.5㎖) 중의 칼륨 페네틸트리플루오로보로네이트(209㎎; 0.99mmol)의 탈기된 혼합물에 3염기성 인산칼륨 1수화물(630㎎; 3mmol)을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로-메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(307㎎, 0.66mmol), 아세트산팔라듐(II)(7㎎; 0.03mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-이소프로폭시-1',1'-바이페닐(30㎎; 0.07mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 예열된 오일욕에서 1시간 동안 가열하였다(100℃). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:MeOH 95:5)로 반복해서 정제하여, 상기 생성물(190㎎; 68.4%)을 수득하였다. Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 422.2.
3급-부틸 3-{6-[(2-(2,디클로로페닐)에틸]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 톨루엔(10㎖) 및 물(1㎖) 중의 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)에틸]트리플루오로보레이트(0.3g; 1.07mmol)의 탈기된 용액에 3염기성 인산칼륨(0.68g; 3.2mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(382㎎, 0.82mmol), 아세트산팔라듐(II)(7.3㎎; 0.03mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐(30㎎; 0.07mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.21g; 52.1%)을 수득하였다. Rt 1.52분(시스템 B), [M+H]+ 490.0
요구되는 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)에틸]트리플루오로보레이트는 다음과 같이 제조하였다: THF(15㎖) 중의 2,6-디클로로스티렌(1.58㎖; 11.6mmol)의 용액에 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체(38.8㎎; 0.06mmol), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(46.1㎎; 0.12mmol) 및 피나콜보란(11.6㎖; THF 중 1M; 11.6mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)로 정제하였다. 수득된 생성물을 MeOH(56㎖), 물(14㎖) 및 중불화칼륨(3.43g; 43.9mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 진공하에 농축시켰다. 후자의 단계들을 3회 반복하여 모든 물을 제거하였다. 수득된 고체를 CH3CN으로 처리하고, 50℃로 가열하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 제거하고, CH3CN으로 세척하였다. 합한 CH3CN 층을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 Et2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공 건조시켜, 칼륨 [2-(2,6-디클로로페닐)에틸]트리플루오로보레이트(1.12g)를 수득하고, 이것은 그대로 사용되었다.
3급-부틸 3-{6-[(2-(2-플루오로페닐)에틸]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. MeOH 10㎖ 중의 3급-부틸 3-{6-[(E)-(2-(2-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(화합물 171)(80㎎; 0.18mmol)에 수산화팔라듐(3㎎; 0.02mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2로 밤새 처리하였다. 상기 조 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 상기 생성물(80㎎; 99%)을 수득하였다. Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 440.1.
3급-부틸 3-[6-(페녹시메틸)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트. 톨루엔(20㎖) 및 물(2㎖) 중의 칼륨 트리플루오로(페녹시메틸)]-보란(0.3g; 1.07mmol)(참조: Org. Lett., 2008, Vol 10, No 11, 2135)의 탈기된 용액에 3염기성 인산칼륨(0.64g; 3mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(325㎎, 0.7mmol), 아세트산팔라듐(II)(15.6㎎; 0.07mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐(65㎎; 0.14mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 70시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.25g; 84.1%)을 수득하였다. Rt 1.29분(시스템 B), [M+H]+ 424.4.
3급-부틸 3-[6-(페닐아미노)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트. 톨루엔(15㎖) 중의 아닐린(84mg: 0.9mmol)의 탈기된 용액에 탄산세슘(342㎎; 1.05mmol), 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(350㎎, 0.75mmol), 아세트산팔라듐(II)(8.44㎎; 0.04mmol), 페닐보론산(4.5㎎; 0.04mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐(35㎎; 0.08mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 97:3)로 정제하여, 상기 생성물(0.27g; 87.9%)을 수득하였다. Rt 1.33분(시스템 B), [M+H]+ 409.2.
화합물 184. 3-{6-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{6-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(180㎎, 0.44mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(120㎎, 66.5%)을 수득하였다. Rt 1.29분(시스템 B), [M+H]+ 352.2.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 185. 3-[6-(2-페닐에틸)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 366.2.
화합물 186. 3-{6-[(2-(2,디클로로페닐)에틸]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드
Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 384.1.
화합물 187. 3-{6-[(2-(2-플루오로페닐)에틸]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Figure pct00284
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 433.9.
화합물 188. 3-[6-(페녹시메틸)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드.
Figure pct00285
Rt 1.32분(시스템 B), [M+H]+ 368.2
화합물 189. 3-[6-(페닐아미노)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드
Rt 1.24분(시스템 B), [M+H]+ 353.2
Figure pct00286
화합물 190. 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드. 디클로로메탄(50㎖) 중의 2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(2.6g; 12.7mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(3.04g; 13.9mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 수득된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O;헥산)로 정제하여, 3급-부틸 6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(2.5g; 81%)를 수득하였다. Rt 1.89분(시스템 B), [M+H]+ 306.1. 디클로로메탄(10㎖) 중의 (2,6-디클로로페닐)메탄올(0.24g; 1.38mmol) 및 3급-부틸 6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.28g, 0.92mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(0.36g; 1.38mmol)에 이어, 30분 후 DIAD(0.27㎖; 1.38mmol)를 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(430㎎; 100%)를 수득하였다. 3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(3.68g, 7.92mmol)를 EtOH 중의 1M HCl 용액(30㎖)에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(1.89g, 59%)를 수득하였다.
Figure pct00287
화합물 191. 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-1'-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]. MeOH(20㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](220㎎; 0.55mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.19㎖; 1.10mmol)의 용액에 포름알데하이드(0.08㎖; 1.1mmol; H2O 중 37%) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(232㎎; 1.1mmol)을 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH)로 정제하여, 상기 생성물(160㎎; 67.5%)을 수득하였다. Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 378.0.
화합물 192. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산 하이드로클로라이드. 디클로로에탄(12㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.6g; 1.5mmol)의 혼합물에 3급-부틸 아세토아세테이트(1㎖; 6mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(232㎎; 1.1mmol) 및 아세트산 하나의 액적을 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트(0.76g; 72.5%)(Rt 1.70분(시스템 B), [M+H]+ 506.0)를 수득하고, 이를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액 조건을 사용하여 가수분해하여, 상기 생성물(90%)을 수득하였다.
Figure pct00288
Rt 1.70분(시스템 B), [M+H]+ 450.0.
화합물 193. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2,2-디플루오로프로판산. EtOH(10㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](1g; 2.5mmol)의 용액에 1H-벤조트리아졸-1-메탄올(0.37g; 2.5mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20분 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하여, 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1H-벤조트리아졸을 수득하고; 이것은 그대로 사용되었다.
건조 THF(10㎖) 중의 아연 분진(0.33g; 4.99mmol)의 현탁액에 클로로트리메틸실란(0.32㎖; 2.5mmol) 및 에틸 브로모디플루오로아세테이트(0.48㎖; 3.74mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 10분 동안 환류하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 수득된 혼합물에 THF(5㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)-메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1H-벤조트리아졸의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 규조토(Kieselguhr)로 여과하고, 상기 여과기-케익을 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O: 헥산 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2,2-디플루오로프로파노에이트(0.21g; 16.8%)(Rt 2.61분(시스템 B), [M+H]+ 500.0)를 수득하고, 이를 EtOH(15㎖)에 용해시켰다. 수산화나트륨(3.0㎖; 2mol/ℓ; 6mmol; 14.3당량)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 HCl(6㎖; 1mol/㎖)을 적가한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 염수 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 수 층을 디클로로메탄(2회)으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, iPr2O로 세척하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(100㎎; 50.4%)을 수득하였다.
Figure pct00289
Rt 1.77분(시스템 B), [M+H]+ 472.0.
화합물 194. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2,2-메틸프로판산. 디클로로에탄(10㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.42g; 1.05mmol)의 혼합물에 3급-부틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(0.35g; 2.1mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.6g; 3mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일-2,2-메틸프로파노에이트(0.54g)(Rt 1.70분(시스템 B), [M+H]+ 506.0)를 수득하고, 이를 THF(11㎖)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 수산화리튬(82㎎; 3.39mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. (실온에서) 이 혼합물에 1M HCl 3㎖, H2O 50㎖ 및 인산염 완충액(pH 7) 25㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄(3회)으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 상기 생성물(490㎎; 93%)을 수득하였다.
Figure pct00290
Rt 1.64분(시스템 B), [M+H]+ 464.0.
화합물 305. 4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-3-메틸부탄산. CH3CN(20㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.45g; 1.12mmol), K2CO3(0.47g; 3.37mmol), 메틸 4-클로로-3-메틸부타노에이트 및 요오드화칼륨(0.22g; 1.35mmol)의 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 3급-부틸 4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-3-메틸-부타노에이트(0.16g; 30%)를 수득하였다. Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 478.6.
상기 생성물(150㎎; 0.31mmol), 2M 수성 NaOH(2㎖; 4mmol) 및 에탄올(10㎖)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 HCl(4㎖; 1mol/㎖)을 적가한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 염수 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 수 층을 디클로로메탄(2회)으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, iPr2O로 세척하고, 진공 건조시켜, 4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-3-메틸-부탄산(50㎎; 32.6%)을 수득하였다.
Figure pct00291
Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 464.6.
화합물 306. 4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}펜탄산. 디클로로에탄(12㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)-메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.63g; 1.57mmol)의 혼합물에 에틸 레불리네이트(0.67㎖; 4.72mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.93g; 4.4mmol) 및 아세트산 몇 방울을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 에틸 4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}펜타노에이트(0.14g; 18.8%)(Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 492.6)를 수득하고, 이를 화합물 305에 대해 기술된 바와 같이 가수분해하여 상기 산을 수득하였다(100㎎; 70%).
Figure pct00292
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 464.6.
화합물 195. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}에탄-1-올 하이드로클로라이드. DMF(215㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](1.61g; 4.02mmol), 2-(2-클로로에톡시)테트라하이드로-2H-피란(0.71㎖; 4.82mmol), K2CO3(1.67g; 12.05mmol) 및 NaI(0.12g; 0.8mmol)의 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-1'-[2-(옥산-3-일옥시)에틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](1g; 50%)을 수득하고, 이를 MeOH(20㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 p-톨루엔설폰산 1수화물(0.39g; 2mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH)로 정제하여, 상기 생성물(0.46g)을 수득하고, 이를 EtOH 중의 1M HCl로 처리한 다음, 진공하에 농축시켜, 이의 HCl 염으로 전환시켰다(70㎎; 7.7%).
Figure pct00293
화합물 196. (2-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}에톡시)포스폰산. N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}에탄-1-올(0.36g; 0.88mmol)의 용액에 실온에서 CH3CN 중의 테트라졸 용액(7.84㎖; 0.45mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 디-3급-부틸 N,N-디이소프로필포스포르아미다이트(0.56㎖; 1.76mmol)를 첨가하고, 교반하고, 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 노난 중의 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드의 용액(0.24㎖; 약 5.5mol/ℓ, 1.32mmol)을 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온에서 다시 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 5% NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc에 이어, MeOH)로 정제하여, 디-3급-부틸 (2-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}에틸)포스포네이트(0.30g; 62.5%)(Rt 2.03분(시스템 B), [M+H]+ 544.0)를 수득하고, 이를 염산(5㎖; 4mol/ℓ; 20mmol)에 용해시켰다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.23g, 81%)을 수득하였다.
Figure pct00294
Rt 2.03분(시스템 B), [M+H]+ 487.9.
화합물 197. 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-1'-[2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)에틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]. MeOH(10㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.51g; 1.27mmol)의 혼합물에 N-에틸디이소프로필아민(0.27㎖; 1.59mmol) 및 아크릴로니트릴(0.11㎖; 2.8mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 (밀폐된 파이렉스 병에서) 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판니트릴(0.31g; 58%)(Rt 1.80분(시스템 B), [M+H]+ 417.0)을 수득하고, 이를 톨루엔(10㎖)에 용해시켰다. 이후, 아지도트리메틸주석(0.39g; 1.8mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 72시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH 9:1에 이어, MeOH)로 정제하여, 상기 생성물(0.09g; 29.3%)을 수득하였다. Rt 1.54분(시스템 B), [M+H]+ 460.0.
화합물 198. (3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로필)포스폰산. CH3CN (10㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.59g; 1.47mmol), 디에틸 (3-브로모프로필)포스포네이트(0.34㎖; 1.77mmol), NaI(0.04g; 0.29mmol) 및 K2CO3(0.61g; 4.42mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH 90:10)로 정제하여, 디에틸 (3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로필)포스포네이트(0.8g; 85.1%)를 수득하였다. Rt 1.62분(시스템 B), [M+H]+ 542.0. CH2Cl2(15㎖) 중의 디에틸 (3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로필)포스포네이트(0.68g; 1.25mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란(1.32㎖; 10mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, MeOH(10㎖)에 다시 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시키고, iPr2O로 처리하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(0.65g; 86.8%)을 수득하였다.
Figure pct00295
Rt 1.61분(시스템 B), [M+H]+ 485.9.
화합물 199. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-3-옥소프로판산. 디클로로메탄(15㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.62g; 1.55mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.79㎖; 4.64mmol)의 현탁액에 0℃에서 에틸 말로닐 클로라이드(0.3㎖; 2.32mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 에틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-3-옥소프로파노에이트(0.46g; 62.1%)(Rt 2.44분(시스템 B), [M+H]+ 478.0)를 수득하고, 이를 EtOH(15㎖) 및 수산화나트륨(3㎖; 2mol/ℓ; 6mmol)에 용해시키고, 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득된 혼합물을 PE-AX 컬럼[ISOLUTE (Biotage AB); 0.58mmol/g, 10g]에 로딩시켰다. 상기 컬럼을 CH3CN으로 세척한 다음, 상기 요구되는 화합물을 CH3CN 중의 20v/v% TFA로 용리시켰다. 상기 화합물 함유 분획들을 진공하에 농축시켜, 상기 생성물(60㎎; 14.8%)을 수득하였다. Rt 2.62분(시스템 B), [M+H]+ 450.0.
Figure pct00296
화합물 307. 2-메틸-4-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산. CH3CN(50㎖) 중의 2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-올(1.06g; 5.16mmol), N-에틸디이소프로필아민(2.65㎖; 15.49mmol), 요오드화칼륨(0.86g; 5.16mmol) 및 4-클로로-2-메틸부티르산 메틸 에스테르의 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 3급-부틸 4-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸부타노에이트(0.82g; 50%)를 수득하였다.
Figure pct00297
디클로로메탄(20㎖) 중의 (2,4,6-트리클로로페닐)메탄올(0.24g; 1.13mmol) 및 3급-부틸 4-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸부타노에이트(0.29g, 0.91mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(0.3g; 1.13mmol)에 이어, 30분 후 DIAD(0.22㎖; 1.13mmol)를 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 2-메틸-4-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부타노에이트 산(280㎎; 60%)을 수득하였다. Rt 1.51분(시스템 B), [M+H]+ 514.1.
상기 생성물(270㎎; 0.53mmol), 2M 수성 NaOH(2㎖; 4mmol) 및 에탄올(10㎖)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 HCl(4㎖; 1mol/㎖)을 적가한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 염수 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 수 층을 디클로로메탄(2회)으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, iPr2O로 세척하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(160㎎; 60%)을 수득하였다.
Figure pct00298
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 500.1.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 308. 4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸부탄산 .
Figure pct00299
Rt 1.34분(시스템 B), [M+H]+ 464.1.
화합물 309. 4-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸부탄산 .
Figure pct00300
Rt 1.39분(시스템 B), [M+H]+ 458.2.
화합물 310. 4-{6-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2- 메틸부탄산 .
Figure pct00301
Rt 1.31분(시스템 B), [M+H]+ 448.2.
Figure pct00302
3급-부틸 3-{5-브로모-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 테트라하이드로푸란(370㎖)(-78℃) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(16.1㎖; 95.5mmol)의 용액에 n-부틸리튬(38.19㎖, 헥산 중 2.5mol/ℓ, 95.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 온도가 0℃에 도달하도록 허용하면서 90분 동안 교반하였다. 이후, (-70℃에서), THF(10㎖)에 용해시킨 2-플루오로피리딘(8.2㎖; 95.5mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가하는 동안, 상기 반응 혼합물의 온도를 -60℃ 이하로 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 요오드(29g; 114.6mmol)를 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 가온시킨 후, NH4Cl 포화 수용액에 이어 Et2O를 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 유기 상을 분리시키고, 중아황산나트륨 용액에 이어 NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 5:95)로 정제하여, 2-플루오로-3-요오도피리딘(15.59g; 73%)을 수득하였다.
Figure pct00303
Rt 1.55분(시스템 B), [M+H]+ 224.0.
N,N-디메틸포름아미드(114㎖) 중의 (1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메탄올(WO 제2007/057775호)(11.73g; 57.7mmol)의 교반된 용액에 광유 중 수소화나트륨 분산액(2.32g)을 (분획으로) 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드(100㎖)에 용해시킨 2-플루오로-3-요오도피리딘(11.39g; 51mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기 층을 물(3회) 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 2-[(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메톡시]-3-요오도피리딘(17.5g; 84.31%)을 수득하였다.
Figure pct00304
Rt 1.19분(시스템 B), [M+H]+ 407.1.
톨루엔(500㎖) 중의 2-[(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메톡시]-3-요오도피리딘(3.5g; 8.62mmol)의 철저하게 탈기된 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.28g; 1.72mmol) 및 트리-n-부틸주석하이드라이드(6.95㎖; 28.85mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 Et2O로 희석하고, 10% 수성 KF로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 1'-벤질-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘](2.42g; 70%)을 수득하였다.
Figure pct00305
Rt 0.89분(시스템 B), [M+H]+ 281.1.
THF(10㎖) 중의 N,N-디메틸에탄올아민(1.64㎖; 16.26mmol)의 용액을 -5℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(13㎖, 헥산 중 2.5M; 32.52mmol)을 적가하였다(참조: Chem. Rev., 1993, 93, 2317). 수득된 황색 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(10㎖) 중의 1'-벤질-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘](1.52g; 5.42mmol)의 용액을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후, THF(40㎖)에 용해시킨 1,2-디브로모테트라플루오로에탄(2.58㎖; 21.7mmol)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 서서히 가온시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 이어 Et2O를 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 유기 상을 분리시키고, NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산:트리에틸아민 35:60:5)로 정제하여, 1'-벤질-5-브로모-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘](0.65g; 33.3%)을 수득하였다.
Figure pct00306
Rt 1.09분(시스템 B), [M+H]+ 361.1.
0℃에서 1,2-디클로로에탄(20㎖) 중의 1'-벤질-5-브로모-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘](0.9g; 2.56mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.3㎖; 2.74mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔(100㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 마지막 단계를 2회 반복하였다. MeOH(20㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 5-브로모-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(0.85g; >100%)를 수득하였다.
Figure pct00307
Rt 0.85분(시스템 B), [M+H]+ 269.0
MeOH(20㎖) 중의 5-브로모-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드(0.85g; 2.78mmol)의 현탁액에 3급-부틸 메타크릴레이트(0.48㎖; 3.34mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1㎖; 5.84mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 밤새 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 3급-부틸 3-{5-브로모-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(630㎎; 57%)를 수득하였다.
Figure pct00308
Rt 1.15분(시스템 B), [M+H]+ 399.0
Figure pct00309
3급-부틸 3-{5-[(2-클로로페닐)메톡시-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
톨루엔(2.67㎖) 중의 3급-부틸 3-{5-브로모-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(300㎎, 0.76mmol) 및 (2-클로로페닐)메탄올(215.32㎎; 1.51mmol)의 탈기된 용액에 탄산세슘(0.37g, 1.13mmol), 아세트산팔라듐(II)(3.39㎎, 0.02mmol) 및 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(7.26㎎, 0.02mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 하룻밤 후, 추가의 아세트산팔라듐(II)(3.39㎎, 0.02mmol) 및 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(7.26㎎; 0.02mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 다시 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산:트리에틸아민 50:49:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{5-[(2-클로로페닐)-메톡시-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트(220㎎; 63%)를 수득하였다.
Figure pct00310
Rt 1.38분(시스템 B), [M+H]+ 459.0.
하기 화합물은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
Figure pct00311
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 493.0.
3급-부틸 3-[5-(2,6-디메틸페녹시)-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트. 크실렌(3㎖) 중의 3급-부틸 3-{5-브로모-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(250㎎; 0.63mmol)의 탈기된 용액에 2,6-디메틸페놀(76.78㎎; 0.63mmol), 탄산칼륨(173.92㎎; 1.26mmol), 1-부틸이미다졸(0.50㎖; 3.8mmol) 및 요오드화구리(I)(23.97㎎; 0.13mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 140℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산:트리에틸아민 50:49:1)로 정제하여, 상기 생성물(70㎎, 25%)을 수득하였다.
Figure pct00312
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 493.1.
화합물 200. 3-{5-[(2-클로로페닐)메톡시-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
3급-부틸 3-{5-[(2-클로로페닐)메톡시-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트(200㎎, 0.44mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(170㎎, 88%)을 수득하였다.
Figure pct00313
Rt 1.30분(시스템 B), [M+H]+ 403.0
유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조하였다:
화합물 201. 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드.
Figure pct00314
Rt 1.32분(시스템 B), [M+H]+ 436.9
화합물 202. 3-[5-(2,6-디메틸페녹시)-2H-스피로[푸로[2,3-b]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드.
Figure pct00315
Rt 1.24분(시스템 B), [M+H]+ 383.1
Figure pct00316
3급-부틸 3-{4-하이드록시-4-[4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)페닐}피페리딘-1-일}-프로파노에이트. 문헌(참조: J. Org. Chem., 40, 10, 1975, 1427)에 따라 제조된 5-(벤질옥시)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(5g, 융점 138 내지 142℃)을 4-[4-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)페닐]피페리딘-4-올(US 제3962259호)(4.3g, 융점 198 내지 202℃)로 환원시키고, 이를, 앞서 기술된 조건을 사용하여(3급-부틸 아크릴레이트, MeOH 중의 N,N-디이소프로필아민), 3급-부틸 3-{4-[4-(벤질옥시)-2-(하이드록시메틸)-페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-일}프로파노에이트(2.3g)로 전환시켰다. 이 중간체를 하기된 조건, 즉 Pd(OH)2/H2/MeOH(실온에서 밤새)를 사용하여 탈벤질화시켜, 상기 표제 화합물(1.6g, 융점 68 내지 70℃)을 수득하였다.
Figure pct00317
Figure pct00318
3급-부틸 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. 아세톤(50㎖) 중의 3급-부틸 3-{4-하이드록시-4-[4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)페닐}피페리딘-1-일}프로파노에이트(0.41g; 1.17mmol), K2CO3(1.61g; 11.67mmol) 및 2-(브로모에틸)-1,3-디클로로벤젠(0.28g; 1.17mmol)의 혼합물을 밤새 35℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액과 DCM 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM에 이어, EtOAc)로 정제하여, 3급-부틸 3-(4-{4-[(2,6-디클로로페닐)-메톡시]-2-(하이드록시메틸)페닐}-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로파노에이트(0.49g; 84.8%)(Rt 1.32분(시스템 B), [M+H]+ 510.1)를 수득하고, 이를 DCM(100㎖)에 용해시켰다. 이후, 트리에틸아민(0.54㎖; 4mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.16㎖; 2.06mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액과 DCM 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:EtOAc 3:1에 이어 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)-메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(0.26g; 56.1%)를 수득하였다. Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 492.1.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 3-[5-(사이클로헥실메톡시)-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{5-[(2-클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(5-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[5-(옥산-2-일메톡시)-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{5-[(3-클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{5-[(2,3-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{5-[(2,5-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{5-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
화합물 203. 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(260㎎, 0.53mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(8㎖; 4mol/ℓ; 32mmol)에 용해시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(220㎎, 95.5%)을 수득하였다.
Figure pct00319
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 436.1.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 204. 3-[5-(사이클로헥실메톡시)-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 374.2.
화합물 205. 3-{5-[(2-클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 402.1.
화합물 206. 3-(5-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 436.1.
화합물 207. 3-[5-(옥산-2-일메톡시)-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.17분(시스템 B), [M+H]+ 376.2.
화합물 208. 3-{5-[(3-클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.34분(시스템 B), [M+H]+ 402.1.
화합물 209. 3-{5-[(2,3-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Figure pct00320
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 436.1.
화합물 210. 3-(5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.40분(시스템 B), [M+H]+ 436.1.
화합물 211. 3-{5-[(2,5-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
Rt 1.43분(시스템 B), [M+H]+ 436.1.
화합물 212. 3-{5-[(3,5-디클로로페닐)메톡시]-3-H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00321
Figure pct00322
화합물 213. 3-{6-[((2,6-디클로로페닐)카바모일)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 1'-벤질-6-브로모-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.51g; 0.87mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(0.35㎖, 헥산 중 2.5mol/ℓ, 0.87mmol)을 첨가하였다. 이후, (-78℃에서), THF(10㎖)에 용해시킨 1,3-디클로로-2-이소시아나토벤젠(0.18g; 0.96mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 가온시킨 후, NH4Cl 포화 수용액에 이어 Et2O를 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 유기 상을 분리시키고, NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:2)로 정제하여, 1'-벤질-N-(2,6-디클로로페닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-카복스아미드(0.17g; 41.8%)를 수득하였다. Rt 1.22분(시스템 B), [M+H]+ 467.1.
0℃에서 1,2-디클로로에탄(10㎖) 중의 1'-벤질-N-(2,6-디클로로페닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-카복스아미드(0.17g; 0.36mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.08㎖; 0.76mmol) 및 트리에틸아민 몇 방울을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 톨루엔(100㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 마지막 단계를 2회 반복하였다. MeOH(20㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜, N-(2,6-디클로로페닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-6-카복스아미드(0.14g; 100%)(Rt 1.05분(시스템 B), [M+H]+ 377.1)를 수득하고, 이를 MeOH(10㎖)에 용해시켰다. 이후, 3급-부틸아크릴레이트(0.06㎖; 0.44mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.09㎖; 0.50mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 밤새 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[((2,6-디클로로페닐)카바모일)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(160㎎, 79%)(Rt 1.25분(시스템 B), [M+H]+ 505.1)를 수득하고, 이를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 표제 화합물(140㎎, 80.9%)을 수득하였다. Rt 1.09분(시스템 B), [M+H]+ 449.1.
Figure pct00323
화합물 311. 3-{6-[((2,6-디클로로벤젠)아미도]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
3급-부틸 알코올(7.5㎖) 중의 2,6-디클로로벤즈아미드(113㎎; 0.6mmol) 및 3급-부틸 3-{-{6-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트(232㎎, 0.5mmol)의 탈기된 용액에 3염기성 인산칼륨(0.16g; 0.75mmol)을 첨가하였다. 이후, 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(9.1㎎; 0.01mmol) 및 2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리-i-프로필바이페닐(24㎎; 0.05mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 상기 생성물(0.18g; 71%)
Figure pct00324
(Rt 1.31분(시스템 B), [M+H]+ 505.2)을 수득하고, 이를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(20㎖; 4mol/ℓ; 80mmol)에 용해시키고, 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(80㎎, 49%)을 수득하였다.
Figure pct00325
Rt 1.25분(시스템 B), [M+H]+ 449.2
화합물 312. 3-{6-[((2,6-디플루오로벤젠)아미도]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00326
Figure pct00327
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로페닐)메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트. Cs2CO3(240㎎; 0.735mmol) 및 NaI(4㎎; 0.025mmol)를 자기 교반 막대가 장착된 16x100㎜ 유리관 반응기에 고체로서 위치시킨다. CH3CN/THF/DMF 1.5:1:1.5 (0.061M) 중의 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(81㎎; 0.245mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 DMF(0.6M) 0.5㎖ 중의 1-(브로모에틸)-2-클로로벤젠(61.77㎎; 0.3mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 20시간 동안 80℃로 가온시킨다. 상기 반응물을 냉각시키고, Genevac HT4를 40℃에서 14시간 동안 사용하여(완전한 진공) 용매를 제거한다. 후처리는 1M K2CO3 2㎖ 및 DCM/MeOH 95:5 2㎖를 첨가한 후 15분 동안 교반함을 포함한다. 상 분리 카트리지 1PS를 사용하여 상을 분리시킨다. 수성 층을 DCM/MeOH 95:5 2㎖로 다시 추출하고, 유기 층을 합하고 상 분리 카트리지 1PS를 통해 건조시킨다. Genevac HT4를 40℃에서 14시간 동안 완전한 진공에서 사용하여 용매를 제거한 후, 조 화합물을 수득하고, 이를 그대로 후속 단계에 사용한다.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 3-[6-(벤질옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(4-클로로페닐)메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(6-시아노헥실)옥시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(4-페닐부톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(2-페녹시에톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(2-페녹시프로폭시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(2-페녹시부톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[3-(벤질옥시)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(2-,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[3-(4-3급-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-({6-메틸이미다졸[1,2-a]피리딘-2일}메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(헥스-5-인-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]-프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(5-옥소헥실)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(나프탈렌-2-일옥시)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-(6-{3-[(2-프로필-1,3-티아졸-5-일)옥시]프로폭시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(7-메톡시헵틸)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(페닐카바모일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[2-(벤질옥시)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(4-메탄설포닐페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
화합물 214. 3-{6-[(2-클로로페닐)메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산. 상기 조 3급-부틸 3-{6-[(2-클로로페닐)메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트를 TFA/DCM 2:1의 혼합물로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 질소 유동 및 이어서 Genevac HT4 완전한 진공을 40℃에서 14시간 동안 사용하여 휘발 물질을 제거하였다. 상기 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 상기 표제 화합물을 수득하였다; Rt= 1.38분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 403.21; 산출치: 402.14. 제조용 LC-MS의 조건: DMSO/CH3CN 1:2 600㎕에 용해된 조 생성물의 주입; 45℃에서 컬럼 ACQUITY UPLC BEH C18 1.7㎛(50x2.1㎜x1.7㎛). 이동 상 A= 물 + 0.1% CH3COOH 및 B= CH3CN + 0.1% CH3COOH, 5% B로부터 90% B까지 5분 이내. C18 유속 0.8㎖/분, 검출 UV 210 내지 260nm.
하기 화합물들은 유사하게 수득되었다:
화합물 215. 3-[6-(벤질옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.28분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 368.23; 산출치: 368.18.
화합물 216. 3-{6-[(4-클로로페닐)메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.42분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 403.21; 산출치: 402.14.
화합물 217. 3-{6-[(6-시아노헥실)옥시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.18분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 387.28; 산출치: 387.22.
화합물 218. 3-[6-(4-페닐부톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.54분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 410.30; 산출치: 410.23.
화합물 219. 3-[6-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-2-일메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.32분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 410.25; 산출치: 410.19.
화합물 220. 3-[6-(2-페녹시에톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.38분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 398.27; 산출치: 398.19.
화합물 221. 3-[6-(2-페녹시프로폭시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.49분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 412.28; 산출치: 412.21.
화합물 222. 3-[6-(2-페녹시부톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.62분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 426.30; 산출치: 426.22.
화합물 223. 3급-부틸 3-{6-[3-(벤질옥시)프로폭시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.51분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 426.31; 산출치: 426.22.
화합물 224. 3-[6-(2-,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.44분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 426.27; 산출치: 426.19.
화합물 225. 3-(6-{[3-(4-3급-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.89분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 492.32; 산출치: 492.24.
화합물 226. 3-(6-{[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.33분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 450.29; 산출치: 450.20.
화합물 227. 3-(6-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.33분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 434.28; 산출치: 434.20.
화합물 228. 3-(6-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.09분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 435.29; 산출치: 435.20.
화합물 229. 3-{6-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.05분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 389.21; 산출치: 389.15.
화합물 230. 3-{6-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 0.92분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 372.25; 산출치: 372.19.
화합물 231. 3-[6-({6-메틸이미다졸[1,2-a]피리딘-2일}메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 0.77분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 421.28; 산출치: 422.20.
화합물 232. 3-[6-(헥스-5-인-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.3분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 358.26; 산출치: 358.20.
화합물 233. 3-{6-[(5-옥소헥실)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.06분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 376.27; 산출치: 376.21.
화합물 234. 3-{6-[2-(나프탈렌-2-일옥시)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.65분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 448.29; 산출치: 448.21.
화합물 235. 3-(6-{3-[(2-프로필-1,3-티아졸-5-일)옥시]프로폭시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.48분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 461.29; 산출치: 461.21.
화합물 236. 3-{6-[(7-메톡시헵틸)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.49분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 406.33; 산출치: 406.25.
화합물 237. 3-{6-[(페닐카바모일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.12분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 411.27; 산출치: 411.19.
화합물 238. 3-{6-[2-(벤질옥시)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.38분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 412.28; 산출치: 412.21.
화합물 239. 3-{6-[(4-메탄설포닐페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt= 1.06분(시스템 A), [M+H]+ 측정치: 446.26; 산출치: 446.16.
Figure pct00328
3급-부틸 3-{6-[(2-메틸페닐)카보닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
디클로로에탄(5㎖)에 용해시킨 3급-부틸 3-[6-(트리부틸스탄닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(0.3g; 0.49mmol)의 질소 퍼징된 용액에 2-메틸벤조일 클로라이드(0.1㎖; 0.74mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 상기 유기 층을 H2O 중의 KF 용액(5mol/ℓ)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:아세톤 9:1)로 정제하여, 상기 생성물(120㎎; 55.7%)을 수득하였다. Rt 1.47분(시스템 B), [M+H]+ 436.2.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 3-{6-벤조일-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-클로로페닐)카보닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2E)-3-(2-클로로페닐)프로프-2-에노일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(1-벤조푸란-2-일)카보닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-{6-[(2-페닐사이클로프로필)카보닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트.
3급-부틸 3-[6-(3-페닐프로파노일)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
화합물 240. 3-{6-[(2-메틸페닐)카보닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-{6-[(2-클로로페닐)카보닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(100㎎, 0.23mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(20㎖; 4mol/ℓ; 80mmol)에 용해시키고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.7g, 73%)을 수득하였다. Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 380.1.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 241. 3-{6-벤조일-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 366.2.
화합물 242. 3-{6-[(2-클로로페닐)카보닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00329
Rt 1.55분(시스템 B), [M+H]+ 400.0
화합물 243. 3-{6-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산 . 3급-부틸 3-{6-[(2E)-3-페닐프로프-2-에노일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(200㎎, 0.45mmol)를 DCM(6㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2㎖; 25.96mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.21g; 88.3%)을 수득하였다. Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 392.1.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 244. 3-{6-[(2E)-3-(2-클로로페닐)프로프-2-에노일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt 1.38분(시스템 B), [M+H]+ 426.0.
화합물 245. 3-{6-[(1-벤조푸란-2-일)카보닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt 1.26분(시스템 B), [M+H]+ 406.1.
화합물 246. 3-{6-[(2-페닐사이클로프로필)카보닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt 1.31분(시스템 B), [M+H]+ 406.1.
화합물 247. 3-[6-(3-페닐프로파노일)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 트리플루오로아세트산.
Rt 1.30분(시스템 B), [M+H]+ 394.1
Figure pct00330
3급-부틸 3-[6-(2,6-디클로로페녹시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트. DMF(5㎖)에 용해시킨 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(250㎎; 0.75mmol) 및 2,6-디클로로플루오로벤젠(123.7㎎; .075mmol)의 용액에 K2CO3(155㎎; 1.2 mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 분 동안 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 염수로 희석하였다. 상기 유기 층을 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH 95:1)로 정제하여, 상기 생성물(130㎎; 36.2%)을 수득하였다. Rt 1.44분(시스템 B), [M+H]+ 478.1.
3급-부틸 3-{6-(6-페녹시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-프로파노에이트. 톨루엔 20㎖ 중의 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(237㎎; 0.71mmol)의 질소 퍼징된 용액에 브로모벤젠(111.6㎎; 0.71mmol), 아세트산팔라듐(II)(8㎎; 0.04mmol), 3염기성 인산칼륨 1수화물(302㎎; 1.42mmol), 2-디-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(23㎎; 0.05mmol) 및 페닐보론산(4.3㎎; 0.04mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc와 5% 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM:MeOH 97:3)로 정제하여, 상기 생성물(150㎎; 51%)을 수득하였다. Rt 1.38분(시스템 B), [M+H]+ 410.2.
하기 화합물은 유사한 방식으로 수득되었다:
3급-부틸 3-[6-(2,6-디메틸페녹시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트.
화합물 248. 3-[6-(2,6-디클로로페녹시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드. 3급-부틸 3-[6-(2,6-디클로로-페녹시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트(120㎎, 0.25mmol)를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(10㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.1g, 86.9%)을 수득하였다.
Figure pct00331
Rt 1.33분(시스템 B), [M+H]+ 422.0.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 249. 3-{6-(6-페녹시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. Rt 1.27분(시스템 B), [M+H]+ 354.1.
화합물 250. 3-[6-(2,6-디메틸페녹시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산 하이드로클로라이드 . Rt 1.36분(시스템 B), [M+H]+ 382.2
화합물 251. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}사이클로부탄-1-카복실산 하이드로클로라이드. 디클로로에탄(30㎖) 중의 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘](0.5g; 1.25mmol)의 혼합물에 3급-부틸 3-옥소사이클로부탄-1-카복실레이트(276㎎; 1.62mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(423㎎; 2mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 3급-부틸 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}사이클로부탄-1-카복실레이트(0.42g; 65%)(Rt 1.50분(시스템 B), [M+H]+ 518.0)를 수득하고, 이를 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액 조건을 사용하여 가수분해하여, 상기 생성물(340㎎; 80%)을 수득하였다.
Figure pct00332
Rt 1.33분(시스템 B), [M+H]+ 461.9.
화합물 313. 2-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}사이클로펜탄-1-카복실산. 에틸 2-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}사이클로펜탄-1-카복실레이트를 6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘] 및 에틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카복실레이트로부터 (화합물 251에 상응하게) 제조하였다.
Figure pct00333
상기 생성물을 화합물 79에 대해 기술된 조건을 사용하여 화합물 313으로 전환시켰다.
Figure pct00334
Rt 1.33분(시스템 B), [M+H]+ 476.6.
Figure pct00335
화합물 314. 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 3-피리딘메탄올(7.22㎖; 74.34mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(25㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 60%; 2.97g; 74.34mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 1-메틸-2-피롤리디논(20㎖)에 용해시킨 4-(벤질옥시)-1-브로모-2-플루오로벤젠(10.45g; 37.17mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. TLC는 30분 내에 완전한 전환을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 층을 H2O로 수회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 3-[5-(벤질옥시)-2-브로모페녹시메틸]피리딘(13.71g; 99%)
Figure pct00336
을 수득하고, 이를 아세톤(200㎖)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(4.64㎖; 38.82mmol)를 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시켜, 1-벤질-3-[5-(벤질옥시)-2-브로모페녹시)메틸)피리딘-1-윰 브로마이드(19.7g; 98%)를 수득하였다. 상기 생성물(14.68g; 27.12mmol)을 MeOH/THF(1:1; 400㎖)에 용해시켰다. 상기 냉각(-60℃)된 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(2.57g; 67.80mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, MeOH를 진공하에 증발시켰다. 상기 수용액에 5% NaHCO3 수용액 및 Et2O를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 생성물 1-벤질-5-[5-(벤질옥시)-2-브로모페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(10.54g; 83%)을 수득하였다.
Figure pct00337
디클로로메탄 10㎖ 중의 1-벤질-5-[5-(벤질옥시)-2-브로모페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.40g; 3.01mmol) 및 중탄산칼륨(0.30g; 3.01mmol)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트(2.04㎖; 13.57mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 얼음물 및 5% NaHCO3 수용액에 이어, 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:3)로 정제하여, 생성물 벤질 5-[5-벤질옥시)-2-브로모페녹시메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트(1.33g; 86.78%)를 수득하였다.
Figure pct00338
1-메틸-2-피롤리디논(6㎖) 중의, 상기 언급된 생성물(0.66g; 1.30mmol) 및 탄산은(0.45g; 1.62mmol)의 철저하게 탈기된 혼합물에 헤르만-벨러 팔라다사이클(0.06g; 0.06mmol)을 첨가하였다(참조: Tetrahedron, 64 (2008), 4468). 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜, 벤질 6-(벤질옥시)-2',6'-디하이드로-1'H,2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피리딘]-1'-카복실레이트(0.50g; 90%)를 수득하고, 이를 MeOH(10㎖) 및 EtOAc(20㎖)에 용해시켰다. 수산화팔라듐(20㎎; 0.12mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 H2로 50psi에서 밤새 처리하였다. 상기 조 반응 혼합물을 약 5㎖까지 농축시키고, 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜, 2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-6-올(220㎎; 91%)을 수득하였다.
Figure pct00339
유사한 방식으로, 또한 화합물 29에 대해 기술된 바와 같이, 2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-6-올을 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(59%)
Figure pct00340
로 전환시킨 다음, 미쓰노부 화학반응에 의해 3급-부틸 3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일]프로파노에이트를 수득하였다. 이 생성물(340㎎; 0.7mmol)을 1,4-디옥산 중의 4M HCl 용액(20㎖; 4mol/ℓ; 40mmol)에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 상기 생성물(0.25g, 72.8%)을 수득하였다.
Figure pct00341
Rt 1.48분(시스템 B), [M+H]+ 430.0.
하기 화합물들은 유사한 방식으로 수득되었다:
화합물 315. 3-{6-[(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00342
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 426.2.
화합물 316. 3-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00343
Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 444.0.
화합물 317. 3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00344
Rt 1.49분(시스템 B), [M+H]+ 442.0.
화합물 318. 3-{6-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00345
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 420.2.
화합물 319. 3-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00346
Rt 1.55분(시스템 B), [M+H]+ 464.0.
화합물 320. 3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00347
Rt 1.72분(시스템 B), [M+H]+ 492.0
화합물 321. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00348
Rt 1.41분(시스템 B), [M+H]+ 435.9.
화합물 322. 3-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00349
Rt 1.54분(시스템 B), [M+H]+ 471.9.
화합물 323. 3-{6-[(3,5- 디클로로페닐 ) 메톡시 ]-2H- 스피로 [1- 벤조푸란 -3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산. 3급-부틸 3-{6-[(3,5-디클로로페닐)-메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트(270㎎; 0.55mmol), 2M 수성 NaOH(2㎖; 10mmol) 및 에탄올(10㎖)을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 수성 HCl(10㎖; 1mol/㎖)을 적가한 후, 이를 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 포화 염수 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상기 수 층을 디클로로메탄(2회)으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, iPr2O로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, iPr2O로 세척하고, 진공 건조시켜, 상기 생성물(40㎎; 15.4%)을 수득하였다.
Figure pct00350
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 324. 3-{6-[(2,5-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00351
Rt 1.46분(시스템 B), [M+H]+ 436.1.
화합물 325. 3-{6-[(2- 클로로 -6- 메틸페닐 ) 메톡시 ]-2H- 스피로 [1- 벤조푸란 -3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00352
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 416.2
화합물 326. 3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00353
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 416.2
화합물 327. 3-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산.
Figure pct00354
Rt 1.42분(시스템 B), [M+H]+ 416.2
화합물 328. 3-(6-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1- 벤조푸란 -3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00355
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 454.2
화합물 329. 3-[6-(옥트-7-엔-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일) 프로판산은, 화합물 275에 대해 기술된 방법을 사용하여, 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로파노에이트로부터 제조하였다.
Figure pct00356
Rt 1.37분(시스템 B), [M+H]+ 388.3
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 330. 3-[6-(헵트-6-엔-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00357
Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 374.3
화합물 331. 3-[6-( 헥스 -5-엔-1- 일옥시 )-2H- 스피로 [1- 벤조푸란 -3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산.
Figure pct00358
Rt 1.53분(시스템 B), [M+H]+ 360.3
Figure pct00359
화합물 332. 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드.
(1-벤질-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일)메탄올(US 제2010/0069351호)(0.47g; 2.49mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(5㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중 60%; 0.1g; 2.49mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 1-메틸-2-피롤리디논(3㎖)에 용해시킨 4-(벤질옥시)-1-브로모-2-플루오로벤젠(0.35g; 1.25mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 상기 유기 층을 H2O로 수회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1로부터 순수한 Et2O)로 정제하여, 1-벤질-3-[5-벤질옥시]-2-브로모페녹시메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤(0.48g; 85%)을 수득하였다. Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 452.5.
벤젠 5㎖ 중의 1-벤질-3-[5-벤질옥시]-2-브로모페녹시-메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤(0.46g; 7.73mmol)의 철저하게 탈기된 혼합물에 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(17㎎; 0.1mmol) 및 트리-n-부틸주석하이드라이드(0.41㎖; 1.53mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조건하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 1:1)로 정제하여, 1'-벤질-6-(벤질옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피롤리딘](0.26g; 68%)을 수득하였다.
Figure pct00360
Rt 1.35분(시스템 B), [M+H]+ 372.6.
메탄올(25㎖) 중의 상기 생성물(260㎎; 0.7mmol), 포름산암모늄(0.18g; 2.8mmol) 및 수산화팔라듐(5㎎; 0.03mmol)의 혼합물을 (60℃에서) 밤새 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 약 5㎖까지 농축시키고, 토스산 고체상 추출 카트리지를 통해, MeOH로 세척하고 2N NH3/MeOH로 용리시키면서 여과하였다. 상기 생성물을 농축시켜, 2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피롤리딘]-6-올(0.13g; 97%)을 수득하였다.
Figure pct00361
유사한 방식으로, 또한 화합물 29에 대해 기술된 바와 같이, 2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피롤리딘]-6-올을 3급-부틸 3-{6-하이드록시-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피롤리딘]-1'-일]프로파노에이트
Figure pct00362
로 전환시킨 후, 미쓰노부 화학반응 및 산성 가수분해에 의해, 생성물 3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판산 하이드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00363
Figure pct00364
화합물 333. 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로판산 하이드로클로라이드. 5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(13.11g; 55.02mmol), 요오드화아연(0.35g; 1.1mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드(22.71㎖; 181.5mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 과량의 트리메틸실릴 시아나이드를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 THF(250㎖)에 용해시켰다. 수득된 용액을 THF(200㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(8.56g; 225.57mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(10㎖), 2M 수성 NaOH(20㎖) 및 물(10㎖)로 순차적으로 처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 15분 동안 환류하에 가열하고, 다시 실온으로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH)로 정제하여, 1-(아미노메틸)-5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(10.7g; 72%)을 수득하였다. CH2Cl2(100㎖)와 MeOH(16㎖)의 혼합물 중의 1-(아미노메틸)-5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(10.50g; 40mmol) 및 Et3N(6.52㎖; 46.78mmol)의 용액에 0℃에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(3.42㎖; 42.9mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 1M 수성 HCl(200㎖)로 켄칭시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜, N-{[5-(벤질옥시)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]메틸}-2-클로로아세트아미드(10.5g; 78%)를 수득하였다. 상기 잔류물을 2-프로판올(100㎖)에 용해시키고, 3급-부톡시화칼륨(3.71g; 33mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 EtOAc와 0.5M 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH 9:1)로 정제하여, 5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-5'-온(5.1g; 54.8%)을 수득하였다.
Figure pct00365
THF(10㎖) 중의 상기 언급된 생성물(0.7g; 2.26mmol)의 용액에 보란-THF 착물(1M, 11.3㎖; 11.3mmol)을 0℃에서 적가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 0℃에서 MeOH(10㎖)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 MeOH(10㎖)에 현탁시키고, 1M 수성 NaOH(25㎖)를 첨가하고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 수득된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:MeOH 9:1로부터 1:9)로 정제하여, 5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린](0.47g; 70.3%)을 수득하였다.
Figure pct00366
Rt 1.19분(시스템 B), [M+H]+ 296.1
5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린](0.46g; 1.56mmol)을 MeOH(20㎖)에 용해시켰다. 수산화팔라듐(11㎎; 0.16mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 H2로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜, 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-5-올(310㎎; 97%)을 수득하였다.
Figure pct00367
Rt 0.30분(시스템 B), [M+H]+ 206.1
MeOH(20㎖) 중의 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-5-올(0.3g; 1.46mmol), 3급-부틸 아크릴레이트(0.64㎖; 4.38mmol) 및 N,N-디이소프로필아민(0.76㎖, 4.46mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다(밀폐된 파이렉스 병). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔류물을 EtOAc와 5% NaHCO3 수용액 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O)로 정제하여, 3급-부틸 3-{5-하이드록시-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로파노에이트(0.32g; 65.5%)를 수득하였다.
Figure pct00368
Rt 1.04분(시스템 B), [M+H]+ 334.1
CH3CN(10㎖) 중의 3급-부틸 3-{5-하이드록시-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로파노에이트(315㎎; 0.94mmol), K2CO3(0.39g; 2.83mmol) 및 2,6-디클로로벤질브로마이드(250㎎; 1.04mmol)의 혼합물을 (실온에서) 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3 수용액과 Et2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Et2O:헥산 4:6)로 정제하여, 3급-부틸 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로파노에이트(0.387g; 83%)(Rt 1.68분(시스템 B), [M+H]+ 492.0)를 수득하고, 이를 1,4-디옥산 중의 1M HCl 용액(10㎖)에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 용매를 진공 중에서 제거하고, 상기 잔류물을 iPr2O로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 회수하고, 감압하에 밤새 건조시켜, 3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로판산 하이드로클로라이드(300㎎, 83%)를 수득하였다.
Figure pct00369
Rt 1.45분(시스템 B), [M+H]+ 435.9.
하기 화합물들은 유사한 방식에 따라 수득되었다:
화합물 334. 3-[5-(옥틸옥시)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00370
화합물 335. 3-[5-(2,6- 디클로로페녹시 )-2,3- 디하이드로스피로 [ 인덴 -1,2'-모르폴린]-4'-일}프로판산 하이드로클로라이드 .
Figure pct00371
Figure pct00372
2,3- 디하이드로스피로 [ 인덴 -1,4'-피페리딘]-5-올. MeOH(400㎖) 중의 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(25g; 154mmol)의 용액에 NaBH4(7.0g; 185mmol)를 실온에서 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 물(100㎖)에 이어, 2N 염산(150㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, MTBE(2-메톡시-2-메틸프로판)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 진공하에 농축시켜, 6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 25g(99%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00373
6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(18.5g; 113mmol), p-톨루엔설폰산 수화물(0.1g; 0.5mmol), 하이드로퀴논(0.1g; 1mmol) 및 톨루엔(150㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 MTBE(50㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 농축시켜, 5-메톡시-1H-인덴(15.5g; 순도 75%)을 수득하였다.
Figure pct00374
THF(50㎖, 0℃에서) 중의 상기 조 5-메톡시-1H-인덴(15.0g; 75% 순도, 60mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS, THF/에틸 벤젠 중 1M 용액, 200㎖; 200mmol)를 첨가하였다. 수득된 갈색 용액을 20분 내에 THF(100㎖) 중의 3급-부틸 N,N-비스(2-클로로에틸)카바메이트(23g; 95mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:9)로 정제하여 오일 23g을 수득하였다. 펜탄으로부터 결정화시켜 3급-부틸 5-메톡시스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(9.4g; 50%)를 수득하였다.
Figure pct00375
3급-부틸 5-메톡시스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(3.15g; 10mmol), 10% Pd/C(0.6g; 0.6mmol) 및 에탄올(50㎖)의 혼합물을 5bar에서 4시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 상기 여액을 진공하에 농축시켜, 3급-부틸 5-메톡시-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'카복실레이트(2.8g; 88%)를 수득하였다.
Figure pct00376
N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 중의 3급-부틸 5-메톡시-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(320㎎; 1.0mmol)의 용액에 나트륨 에탄티올레이트(360㎎; 4.0mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60시간 동안 130℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액(50㎖)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(NaSO4), 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc:헥산 1:2)로 정제하여, 3급-부틸 5-하이드록시-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(110㎎, 37%)
Figure pct00377
를 수득하고, 이를 디옥산 중의 4N HCl(4㎖)에 첨가하였다. (1시간 후 형성된) 침전물을 여과에 의해 회수하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜, 2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-5-올의 HCl 염(65㎎; 75%)을 수득하였다.
Figure pct00378
하기 표에 본 발명에 따른 화합물 1 내지 336의 구조가 도시되어 있다.
이들 구조에서, 구조적 성분
Figure pct00379
는 COOH 그룹을 나타낸다.
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
§5. 약리학적 시험 및 데이터
사람 S1P5 수용체에 대한 시험관내 기능적 활성(효능 작용)
CHO-사람-S1P5-에쿼린(Aeqorin) 분석은 유로스크린(Euroscreen, Brussels)으로부터 제공되었다[Euroscreen, Technical dossier, Human Lysophospholid S1P5 (Edg8) 수용체, DNA 클론 및 CHO AequoScreen™ 재조합 세포주, 카탈로그 번호: ES-593-A, September 2006]. 사람-S1P5-에쿼린 세포는 미토콘드리아 표적화된 아포-에쿼린(apo-Aequorin)을 발현시킨다. 세포는, 활성 에쿼린을 재구성하기 위해, 코엘렌테라진(coelenterazine)과 함께 로딩되어야 한다. 작용제가 상기 사람 S1P5 수용체에 결합한 후, 세포내 칼슘 농도가 증가하고, 칼슘이 아포-에쿼린/코엘렌테라진 복합체에 결합하면 코엘렌테라진의 산화 반응이 유도되어, 아포-에쿼린, 코엘렌테라미드, CO2 및 광(λmax 469㎚)의 생성이 유도된다. 이러한 발광 반응은 상기 작용제의 농도에 의존한다. 발광은 마이크로베타 제트(MicroBeta Jet)(Perkin Elmer)를 사용하여 측정된다. 화합물의 작용 효과는 pEC50으로 표시된다. 화합물은 10 포인트 반 로그 농도(half log concentration) 범위에서 시험되고, 단일 포인트 측정에서 3회의 독립적 실험이 수행되었다.
사람 S1P3 수용체에 대한 시험관내 기능적 활성(효능 작용)
CHO-사람-S1P3-에쿼린 분석(CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3)은 솔베이 파마슈티칼스(Solvay Pharmaceuticals)에서 확립되었다. S1P3 수용체를 암호화하는 플라스미드 DNA(GenBank 등록 번호 NM_005226)는 UMR cDNA resource Centre(Rolla, MO)로부터 구입하였다. 미토콘드리아 표적화된 아포-에쿼린 및 Gα16 단백질을 운반하는 pcDNA3.1/hS1P3 작제물을 CHO K1 세포주에 형질감염시켰다.
사람-S1P3-에쿼린 세포는 미토콘드리아 표적화된 아포-에쿼린을 발현시킨다. 세포는, 활성 에쿼린을 재구성하기 위해, 코엘렌테라진과 함께 로딩되어야 한다. 작용제가 상기 사람 S1P3 수용체에 결합한 후, 세포내 칼슘 농도가 증가하고, 칼슘이 아포-에쿼린/코엘렌테라진 복합체에 결합하면 코엘렌테라진의 산화 반응이 유도되어, 아포-에쿼린, 코엘렌테라미드, CO2 및 광(λmax 469㎚)의 생성이 유도된다. 이러한 발광 반응은 상기 작용제의 농도에 의존한다. 발광은 마이크로베타 제트(Perkin Elmer)를 사용하여 측정된다. 화합물의 작용 효과는 pEC50으로 표시된다. 화합물은 10 포인트 반 로그 농도 범위에서 시험되고, 단일 포인트 측정에서 3회의 독립적 실험이 수행되었다.
사람 S1P1 수용체에 대한 시험관내 기능적 활성(효능 작용) (방법 A)
CHO-K1-사람-S1P1-에쿼린 분석은 유로스크린 패스트(Euroscreen Fast, Brussels)로부터 제공되었다[Euroscreen, Technical dossier, Human S1P1 (Edg1) 수용체, DNA 클론 및 CHO-K1 AequoScreen™ 재조합 세포주, 카탈로그 번호: FAST-0197L, February 2010]. 사람-S1P1-에쿼린 세포는 미토콘드리아 표적화된 아포-에쿼린을 발현시킨다. 세포는, 활성 에쿼린을 재구성하기 위해, 코엘렌테라진과 함께 로딩되어야 한다. 작용제가 상기 사람 S1P1 수용체에 결합한 후, 세포내 칼슘 농도가 증가하고, 칼슘이 아포-에쿼린/코엘렌테라진 복합체에 결합하면 코엘렌테라진의 산화 반응이 유도되어, 아포-에쿼린, 코엘렌테라미드, CO2 및 광(λmax 469㎚)의 생성이 유도된다. 이러한 발광 반응은 상기 작용제의 농도에 의존한다. 발광은 마이크로베타 제트(Perkin Elmer)를 사용하여 측정된다. 화합물의 작용 효과는 pEC50으로 표시된다. 화합물은 10 포인트 반 로그 농도 범위에서 시험되고, 단일 포인트 측정에서 2회의 독립적 실험이 수행되었다.
사람 S1P1 수용체에 대한 시험관내 기능적 활성(효능 작용) (방법 B)
CHO-K1-사람 S1P1-c-AMP 분석은 유로스크린패스트(Euroscreenfast, Brussels)에서 수행되었다[Euroscreen, 사람 S1P1 커플링 Gi/0, (Edg1) 수용체, 카탈로그 번호: FAST-0197C, December 2009].
사람 S1P1을 발현시키는 재조합 CHO-K1 세포를 항생제 없이 배양 배지에서 중간 로그 기(mid-log Phase)까지 성장시키고, 분리시키고, 원심분리하고, 다시 현탁시킨다. 작용제 시험을 위해, 세포를 화합물 및 포르스콜린(Forskolin)과 혼합하고, 실온에서 배양한다. CIS-BIO 인터내셔널(International)로부터의 HTRF 키트(카탈로그 번호 62AM2PEB)를 사용하여, 제조사의 사양에 따라, 세포를 용해시키고 cAMP 농도를 추정한다.
화합물의 작용 효과는 참조 화합물의 EC100 농도에서의 활성의 백분율로서 표시되고, EC50을 산출하고, 결과를 pEC50으로서 기록한다. 화합물을 10 포인트 반 로그 농도 범위에서 1회 실험당 두 번씩 시험하였다.
선택된 화합물들에 대한 약리학적 데이터(수용체 효능 작용):
Figure pct00414
S1P1 A : 방법 A를 사용하여 측정됨
S1P1 B : 방법 B를 사용하여 측정됨
nd = 측정하지 않음
생체내 치료학적 모델; T-미로
노화-관련 기억 결함이 사람 및 설치류에서 발생한다. 자발적 대안 행동은 T-미로에서 일련의 연속적 수행에 대해 자유 선택을 대신하는 설치류의 선천적인 경향이다. 이러한 순차적 과정은 작업 기억에 의존하고, 기억 과정에 영향을 미치는 각종 약리학적 처리에 민감하다[참조: Aging and the physiology of spatial memory. Barnes C.A. Neurobiol. Aging 1988:563-8; Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull. 1958, 55(6):412-427; Gerlai R. A new continuous alternation task in T-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res 1998 95(1):91-101].
본 연구를 위해, 2개월령 또는 12개월령 수컷 C57BL/6J 마우스를 T-미로에서의 자발적 대안 행동 과제에 사용하였다. 간략하게, 1회의 "강제 선택" 시행 이후 14회의 "자유 선택" 시행으로 이루어지는 15회의 시행을 포함하는 하나의 세션으로 마우스를 실험하였다. 동물은 미로의 암(arm)들 중 하나의 암의 내부에 4개의 발이 모두 위치할 때 암에 들어간 것으로 간주되었다. 14회의 자유 선택 시행이 이행되었거나 15분이 경과되었으면, 무엇이 먼저 일어났든, 바로 세션을 종료하고 동물을 미로로부터 꺼낸다. 14회의 자유 선택 시행에 대한 대안 행동의 백분율을 각각의 마우스에 대해 측정하고, 이를 작업 기억 수행의 지수로서 사용하였다. T-미로 분석 전에 21일간, 그리고 T-미로 시험날 t = -30분에 본 발명의 화합물을 경구 투여하였다. 본 발명의 화합물은 0.01 내지 15㎎/㎏/일 범위의 용량에서 12개월령 C57BL6J 마우스의 노화-관련 인지 저하를 100%까지 역전시킨 것으로 나타났다. 이와 같이, 처리된 12개월령 마우스는 이들의 기능에 있어서 비히클-처리된 2개월령 마우스와 동일하였다(도 1 참조).
결론: 본 발명의 화합물은 노화-관련 인지 저하에 대해 긍정적 효과를 갖는다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 스피로-사이클릭 아민 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 또는 이의 하나 이상의 N-옥사이드.
    화학식 I
    Figure pct00415

    상기 화학식 I에서,
    R1은,
    시아노,
    (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬(이들 각각은 CN 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환된다),
    (3-6C)사이클로알킬, (4-6C)사이클로알케닐 또는 (8-10C)바이사이클릭 그룹[이들 각각은 할로겐 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다],
    페닐, 바이페닐, 나프틸[이들 각각은 할로겐, 시아노, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-6C)알킬, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-6C)알콕시, 아미노, 디(1-4C)알킬아미노, 및 (1-4C)알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐로 임의로 치환되는 (3-6C)사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다],
    페녹시, 벤질, 벤질옥시, 페닐에틸 또는 모노사이클릭 헤테로사이클[이들은 각각 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]로 치환된 페닐,
    모노사이클릭 헤테로사이클[이는 할로겐, 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 또는 (1-4C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐로 임의로 독립적으로 치환된다], 및
    바이사이클릭 헤테로사이클[이는 할로겐, 또는 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
    로부터 선택되고;
    -Y-(Cn--알킬렌)-X-는 연결(linking) 그룹이고, 여기서,
    Y는 R1에 부착되고, Y는 결합, -O-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -CH2-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO- 및 트랜스-사이클로프로필렌으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 10의 정수이고;
    X는 상기 페닐렌/피리딜 잔기에 부착되고, X는 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CO-, -CH=CH- 및 트랜스-사이클로프로필렌으로부터 선택되고;
    R2는 H이거나, 할로겐, (1-4C)알콕시, 및 하나 이상의 플루오로 원자로 임의로 치환되는 (1-4C)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 (1-4C)알킬렌-R4[여기서, 상기 알킬렌 그룹은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (CH2)2로 치환되어 사이클로프로필 잔기를 형성할 수 있다]이거나, R3은 (3-6C)사이클로알킬렌-R4, -CH2-(3-6C)사이클로알킬렌-R4, (3-6C)사이클로알킬렌-CH2-R4 또는 -CO-CH2-R4이고, 여기서, R4는 -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)알킬 또는 테트라졸-5-일이고;
    Q는 결합 또는 -O-이고;
    -W-T-는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- 및 -CO-O-로부터 선택되고;
    R5는 H이거나, 하나 이상의 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 CH, CR2 또는 N이고;
    A는 모르폴린 환 구조 또는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 아민을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-사이클로부틸렌-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-테트라졸-5-일, -(CH2)2-테트라졸-5-일 및 -(CH2)3-테트라졸-5-일로부터 선택되고; Q가 결합인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H, 메틸, 클로로 또는 플루오로이고, Z가 CH 또는 CR2인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, -W-T-가 -CH2-O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -CO-O-로부터 선택되고; R5가 H인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합, -O-, -CO-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH-, -C≡C- 및 트랜스-사이클로프로필렌으로부터 선택되고; n이 0 내지 6의 정수인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이,
    (1-4C)알킬, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 바이페닐(이들은 할로겐으로 임의로 치환된다),
    페닐[이는 할로겐, (1-4C)알킬, 트리플루오로메틸, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메톡시, 및 페닐로 임의로 치환되는 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다],
    티에닐, 피리딜, 테트라하이드로피라닐[이들 각각은 할로겐, (1-4C)알킬, 사이클로프로필, 또는 할로겐으로 임의로 치환되는 페닐로 임의로 치환된다], 및
    인돌릴, 디하이드로벤조푸라닐 및 벤즈디옥사닐[이들 각각은 할로겐 또는 (1-4C)알킬로 임의로 치환된다]
    로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이, 할로겐, (1-4C)알킬, 사이클로프로필 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 페닐로부터 선택되고;
    상기 그룹 -Y-(Cn--알킬렌)-X-가 -CH2-O-, -CH2-S- 및 -CH=CH-로부터 선택되며;
    -W-T-가 -O-CH2-인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피페리딘 구조를 나타내는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 구조를 갖는, 화합물.
    화학식 II
    Figure pct00416
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2,6-디클로로페닐이고, R3이 -(CH2)2-COOH인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산,
    2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    2-(6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산,
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    3-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-5-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-[6-({2-클로로-5-[2-페닐사이클로프로필]페닐}메톡시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필)페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-(6-{[2-클로로-6-(2-메틸프로필)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-{6-[(5,7-디클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(5,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(1R)-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(1S)-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2E)-3-(4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(3-페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-[6-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산,
    3-(6-{[(2E)-3-(2,6-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-(6-{[(2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-{6-[(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)옥시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(3-(4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-(6-{[(2E)-3-(2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-일]옥시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-{6-[(4-브로모티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(4-부틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[4-(2-플루오로페닐)티오펜-2일]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(4-페닐티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(4-브로모-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(4-사이클로프로필메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(3-메틸-4-페닐티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(4-부틸-3-메틸티오펜-2일)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    2-메틸-3-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-(6-{[2-클로로-6-(2-메틸프로필)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)-2-메틸프로판산,
    3-(6-{[2-클로로-6-(2-트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)-2-메틸프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    2-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    2-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    2-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    2-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    2-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    2-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산,
    2-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    2-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세트산,
    2-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    4-{6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    4-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    4-{6-[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    4-{6-[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    4-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    4-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    4-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    4-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산,
    4-(6-{[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일)부탄산,
    4-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-7-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로-[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{7-플루오로-6-[(2,4,6-트리클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-5-에틸페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-6-에틸페닐)메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]-7-플루오로-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2,6-디클로로-3-메톡시)페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(4-부틸-2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2-클로로-6-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2-클로로-6-사이클로프로필페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2,6-디클로로-3-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2,4,6-트리클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2-클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2-메틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-[6-(벤질설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    2-메틸-3-(6-{[(2,4,6-트리클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로-[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[(2,6-디클로로-3-메톡시페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-(6-{[(2,6-디클로로-4-메틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로-[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-(6-{[(2-클로로-6-에틸페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-[6-({[2-클로로-6-(프로판-2-일)페닐]메틸}설파닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-(6-{[(2,6-디클로로페닐)메틸]설파닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-(6-{[(2-클로로페닐)메탄]설포닐}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2-메틸페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)설파닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2-메틸벤젠)설포닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로벤젠)설포닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-[6-(벤젠설포닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(2-클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로-3-에틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로-4-사이클로프로필페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(4-부틸-2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(1Z)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로프-1-엔-1-일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(2-클로로-5-에틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(2,5-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(3-메틸페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(E)-2-(2-플루오로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    4-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    2-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    3-{6-[(E)-2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    4-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}부탄산,
    2-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}아세트산,
    3-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2-메틸프로판산,
    3-{6-[2-(2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-[6-(2-페닐사이클로프로필)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[2-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[2-(2-클로로-5-에틸페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[2-(4-부틸-2,6-디클로로페닐)사이클로프로필]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-벤질-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-[6-(2-페닐에틸)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산,
    3-{6-[(2-(2,디클로로페닐)에틸]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2-(2-플루오로페닐)에틸]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-[6-(페녹시메틸)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산,
    3-[6-(페닐아미노)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산,
    6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘],
    6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-1'-메틸-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘],
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-부탄산,
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2,2-디플루오로프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-2,2-메틸프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}-에탄-1-올,
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    3-{6-[((2,6-디클로로벤젠)아미도]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[((2,6-디플루오로벤젠)아미도]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
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    3-{6-[(2,5-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{6-[(2-클로로-6-메틸페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-{6-[1-(2,6-디클로로페닐)에톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일}프로판산,
    3-(6-{[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-[6-(옥트-7-엔-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-[6-(헵트-6-엔-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-[6-(헥스-5-엔-1-일옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피페리딘]-1'-일)프로판산,
    3-{6-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,3'-피롤리딘]-1'-일}프로판산,
    3-{5-[(2,6-디클로로페닐)메톡시]-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로판산,
    3-[5-(옥틸옥시)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로판산,
    3-[5-(2,6-디클로로페녹시)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,2'-모르폴린]-4'-일}프로판산,
    3-[5-플루오로-6-(헥실옥시)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,4'-피페리딘]-1'-일]프로판산,
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 또는 이들의 하나 이상의 N-옥사이드로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 S1P 수용체가 관련되어 있거나 임의의 S1P 수용체를 통한 내인성 S1P 신호전달 시스템의 조절이 관련되어 있는 질환 및 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
  14. 제13항에 있어서, CNS 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 장애, 특히, 인지 장애, 알츠하이머병, (혈관성) 치매, 니만 픽병(Nieman's Pick disease), 및 정신분열증, 강박 신경증 행동, 주요 우울증, 자폐증, 다발성 경화증 및 통증에서의 인지 결함으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애, 및 구체적으로는 인지 장애, 예를 들면, 노화-관련 인지 저하를 치료하거나 완화시키거나 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 임의의 S1P 수용체가 관련되어 있거나 임의의 S1P 수용체를 통한 내인성 S1P 신호전달 시스템의 조절이 관련되어 있는 질환 및 상태를 치료하거나 완화시키거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질환이 CNS 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 장애, 특히, 인지 장애, 알츠하이머병, (혈관성) 치매, 니만 픽병, 및 정신분열증, 강박 신경증 행동, 주요 우울증, 자폐증, 다발성 경화증 및 통증에서의 인지 결함으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애이고, 구체적으로는 상기 질환이 인지 장애, 예를 들면, 노화-관련 인지 저하인, 용도.
  18. 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure pct00417

    상기 화학식 III에서,
    Br은 별표로 표시된 부위들 중의 하나에서 부착된다.
  19. 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    Figure pct00418

    상기 화학식 IV에서,
    OH는 #으로 표시된 부위들 중의 하나에서 부착되고, 여기서, OH가 1로 표시된 위치에 있는 경우, 상기 화합물은 2로 표시된 위치들 중의 하나 또는 둘 다에서, (1-4C)알킬 또는 F 또는 Cl로부터 선택되는 할로겐으로 독립적으로 치환될 수 있고;
    W-T는 -O-CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
    A는 모르폴린 환 구조 또는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 아민을 나타낸다.
  20. R2가 H이거나, 플루오로, (1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체이고; -W-T-가 -O-CH2-이고; Z가 CH 또는 CR2인, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    화학식 V의 화합물을, 승온에서 적합한 용매 중에서, 탄산은 및 헤르만-벨러 촉매(Herrmann-Beller catalyst)의 존재하에 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 분자내 헤크 환화 단계(intramolecular Heck cyclization step) 및 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 이후에 수행되는 추가의 공정 단계들을 포함하는, 방법.
    화학식 V
    Figure pct00419

    상기 화학식 V에서,
    A'는 화살표로 표시된 탄소 원자에서 이중 결합을 갖는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 아민을 나타내고,
    P1은 -CO2-벤질 및 -CO2-(1-4C)알킬로부터 선택되는 보호 그룹이고,
    Bn은 벤질이고,
    BnO- 그룹은 #로 표시된 부위들 중의 하나에서 부착될 수 있다.
    화학식 VI
    Figure pct00420

    상기 화학식 VI에서,
    A"는, 환 A'와 관련지어 볼 때 - 상기 환 A" 내의 상기 질소 원자의 위치에 따라서 - 1개 또는 2개의 위치만큼 이동한 위치에서 이중 결합을 갖는 5원, 6원 또는 7원 사이클릭 아민을 나타낸다.
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