RU2602800C2 - Спироциклические аминовые производные в качестве модуляторов s1p - Google Patents
Спироциклические аминовые производные в качестве модуляторов s1p Download PDFInfo
- Publication number
- RU2602800C2 RU2602800C2 RU2013105490/04A RU2013105490A RU2602800C2 RU 2602800 C2 RU2602800 C2 RU 2602800C2 RU 2013105490/04 A RU2013105490/04 A RU 2013105490/04A RU 2013105490 A RU2013105490 A RU 2013105490A RU 2602800 C2 RU2602800 C2 RU 2602800C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzofuran
- piperidine
- spiro
- propanoic acid
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 488
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 36
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 100
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 60
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 22
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- AQTSNKXEMWZOGA-UHFFFAOYSA-L (2-methanidylphenyl)-bis(2-methylphenyl)phosphane;palladium(2+);diacetate Chemical compound [Pd+2].[Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)[CH2-])C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)[CH2-])C1=CC=CC=C1C AQTSNKXEMWZOGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- ZVZNMKFKEAXCLK-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)CC(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ZVZNMKFKEAXCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCFVTCNBHHHPBD-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCCC(O)=O)CC3)COC2=C1 NCFVTCNBHHHPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 claims description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N alpha-isobutyric acid Natural products CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGBHHSSPFFBERD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1N1CCC2(C3=CC=C(OCC=4C(=CC=CC=4Cl)Cl)C=C3OC2)CC1 DGBHHSSPFFBERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQIWLXUCLLLBMY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1CN(CCOP(O)(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ZQIWLXUCLLLBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CAYJGUROOIKVPH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 CAYJGUROOIKVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFARBMYWRWSMQH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1=2C=C(F)C(OCCCCCC)=CC=2OCC21CCN(CCC(O)=O)CC2 HFARBMYWRWSMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIZOIOYOMBELIR-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-6-hept-6-enoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCCCCC=C)=C2F)=C2OC1 LIZOIOYOMBELIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQWHJFXUXMDNEP-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound FC=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 DQWHJFXUXMDNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNVHXTMIWPJOIH-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-6-hex-5-enoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCCCC=C)=C2F)=C2OC1 CNVHXTMIWPJOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBEPAENDSGJGQC-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound FC=1C(OCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 FBEPAENDSGJGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VATKDSAXJAAKPB-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-6-oct-7-enoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCCCCCC=C)=C2F)=C2OC1 VATKDSAXJAAKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTUGSQPRUDLIQN-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound FC=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 PTUGSQPRUDLIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QITSVJBCUBWDNN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yloxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OC3C4=CC=CC=C4OC3)C=C2OC1 QITSVJBCUBWDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDQNVVBJARJBRK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-cyclohexylethoxy)-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCC2CCCCC2)=C2F)=C2OC1 QDQNVVBJARJBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZJUWLIILPKKMO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3-cyclohexylpropoxy)-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCCC2CCCCC2)=C2F)=C2OC1 TZJUWLIILPKKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWIAVXQXGWOGLH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,5-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C=C2OC1 WWIAVXQXGWOGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXJALFNEPSELLV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-5-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(F)=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 SXJALFNEPSELLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVXREZHZZIIPOC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[1,2-dihydroindene-3,2'-morpholine]-4'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2CC1 DVXREZHZZIIPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNRNUITZSXARSN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2,2-difluoropropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(F)(F)C(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 WNRNUITZSXARSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISLBLJNSCUFGBG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ISLBLJNSCUFGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LLKQTMWQRYKZCP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propylphosphonic acid Chemical compound C1CN(CCCP(O)(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 LLKQTMWQRYKZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMNDMVOKAMZFAX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)C2CC2)=C2F)=C2OC1 SMNDMVOKAMZFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVYGWCXTAMQBKC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]-5-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC(C(=C1)F)=CC2=C1C1(CCN(CCC(O)=O)CC1)CO2 YVYGWCXTAMQBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOKQSFIEIZZLDC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC=CC=2F)Cl)=C2F)=C2OC1 DOKQSFIEIZZLDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCKKCBKBLBLGTI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CN(CCC(O)=O)CCC3)COC2=C1 BCKKCBKBLBLGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQDKJFNHVOZSTP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC=CC=2F)C2CC2)=C2F)=C2OC1 JQDKJFNHVOZSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSXZKTIYQHSDEF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 KSXZKTIYQHSDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTSUHSPCOPCIQG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-ethyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 WTSUHSPCOPCIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQPXDKQOSRRPDT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-fluoro-6-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 KQPXDKQOSRRPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUMFCKZUVOXIIB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 BUMFCKZUVOXIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFWKCBBYORSDFG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(3,5-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2OC1 XFWKCBBYORSDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPACWMWAPVDMEK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(3-methyl-4-phenylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound S1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(C)=C1COC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 RPACWMWAPVDMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAYIFYRPHROXRW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-bromo-3-methylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound BrC1=CSC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1C SAYIFYRPHROXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUPHFZIRYVFICC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-bromothiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3SC=C(Br)C=3)C=C2OC1 NUPHFZIRYVFICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKTPXHPHYDBSPB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-3-methylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCCCC1=CSC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1C MKTPXHPHYDBSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZOVRXQLJPWYBF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCCCC1=CSC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 UZOVRXQLJPWYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZDPYGSSBYEEIH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chloro-2,6-difluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3F)F)C=C2OC1 AZDPYGSSBYEEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONQOHZMOFGMMHL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-phenylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3SC=C(C=3)C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 ONQOHZMOFGMMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VIFSBFRLNKEBBA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(5,7-dichloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)oxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OC3C4=C(Cl)C=C(Cl)C=C4CC3)C=C2OC1 VIFSBFRLNKEBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYOUCESXMPZZKG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(5,7-difluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)oxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OC3C4=C(F)C=C(F)C=C4CC3)C=C2OC1 RYOUCESXMPZZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBPMILAGKXIYRA-XBXARRHUSA-N 3-[6-[(e)-2-(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 VBPMILAGKXIYRA-XBXARRHUSA-N 0.000 claims description 2
- ZCDVADDUPQVTNO-QPJJXVBHSA-N 3-[6-[(e)-3-phenylprop-2-enoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OC\C=C\C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 ZCDVADDUPQVTNO-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 2
- MEURUDBGEWRVAP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(C)OC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCCN(CCC(O)=O)C1 MEURUDBGEWRVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHOYWDCSBUJKPD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[1-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(C)OC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 RHOYWDCSBUJKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHEDTJDWVJNHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)OC(F)F)C=C2OC1 CHEDTJDWVJNHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUKDKHJEMMODPB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C(F)(F)F)C=C2OC1 KUKDKHJEMMODPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- POKWWKJJBQALKS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-ethyl-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 POKWWKJJBQALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDTODSBUUNAXDX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)C(F)(F)F)C=C2OC1 CDTODSBUUNAXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWGWQWYJBOMEKE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)C(F)(F)F)C=C2OC1 IWGWQWYJBOMEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PELWPLQMEFLIRJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[4-(2-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3SC=C(C=3)C=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 PELWPLQMEFLIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPLSBHQWOXZBJL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[4-(cyclopropylmethyl)thiophen-2-yl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3SC=C(CC4CC4)C=3)C=C2OC1 WPLSBHQWOXZBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFBOFSOINYKNOV-UHFFFAOYSA-N 3-[7-chloro-6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)C2CC2)=C2Cl)=C2OC1 AFBOFSOINYKNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZROCDYOIPUWHX-UHFFFAOYSA-N 3-[7-chloro-6-[(2-fluoro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1Cl AZROCDYOIPUWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VISAFCAZGGROEG-UHFFFAOYSA-N 3-[7-fluoro-6-(3,5,5-trimethylhexoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound FC=1C(OCCC(C)CC(C)(C)C)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 VISAFCAZGGROEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJAVLBLYZCRPHV-UHFFFAOYSA-N 3-[7-fluoro-6-(4,4,5,5,5-pentafluoropentoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCCC(F)(F)C(F)(F)F)=C2F)=C2OC1 NJAVLBLYZCRPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGJQKLKIQVOOHA-UHFFFAOYSA-N 3-[7-fluoro-6-(5,5,6,6,6-pentafluorohexoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCCCC(F)(F)C(F)(F)F)=C2F)=C2OC1 YGJQKLKIQVOOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBWJWWZVAZSLN-UHFFFAOYSA-N 3-[7-fluoro-6-(5,6,6-trifluorohex-5-enoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCCCC(F)=C(F)F)=C2F)=C2OC1 CDBWJWWZVAZSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKNTWEXBTBJRRC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 FKNTWEXBTBJRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCUFONAEAFQJIS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]pentanoic acid Chemical compound C1CN(C(CCC(O)=O)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 CCUFONAEAFQJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGUIKQIEWAZSPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 NGUIKQIEWAZSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFASRWSWXIWTPJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylbutanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)Cl)C=C2OC1 DFASRWSWXIWTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NLGRHVNTUHBYGG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1F NLGRHVNTUHBYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims 2
- UKVFIDDFNOPOAC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(CC(O)=O)CC2 UKVFIDDFNOPOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISKZTJYZNPVJDV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC2 ISKZTJYZNPVJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONIKYNGBGDNEBI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC2 ONIKYNGBGDNEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PDBUMSFTLNGAHU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(CC(O)=O)CC2 PDBUMSFTLNGAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRSVYYRYKGLDFH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC2 RRSVYYRYKGLDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IDLPRQQKSULYPM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC2 IDLPRQQKSULYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVNWDICGAKRLLF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(CC(O)=O)CC2 OVNWDICGAKRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDRXMTYDCBCMKU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC2 CDRXMTYDCBCMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHGGGDGYSVNLCE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC2 YHGGGDGYSVNLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRFDAGCWBRNKQO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CC(O)=O)CC1 ZRFDAGCWBRNKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUBSVBXNPGWGDF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC1 SUBSVBXNPGWGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWLRCJBNIUYTNH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC1 BWLRCJBNIUYTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQHYUBOMYVQMSO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CC(O)=O)CC1 CQHYUBOMYVQMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUNKGGHYBAKTBU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC1 PUNKGGHYBAKTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZKHUWFCZWHHOW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC1 AZKHUWFCZWHHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USHKMYRIXQEGSC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CC(O)=O)CC1 USHKMYRIXQEGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HLXPRXRGPLODOP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC1 HLXPRXRGPLODOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SZKVYVXOYLKIEB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC1 SZKVYVXOYLKIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQBLTUFQVAQPBB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 LQBLTUFQVAQPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNGLBABVIHXBDL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl CNGLBABVIHXBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIDQUTZLMUOWJO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl LIDQUTZLMUOWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTTOMFGIDDKXGS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 HTTOMFGIDDKXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQDBWRVDQDITKP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 UQDBWRVDQDITKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QONLQSFEQJRVKA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 QONLQSFEQJRVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OHRVWMJETFOAGI-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 OHRVWMJETFOAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USLYDPZIWFIYFP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(O)=O)CC3)COC2=C1 USLYDPZIWFIYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWYYUZBWMOBTNF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(O)=O)CC3)COC2=C1 CWYYUZBWMOBTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJITZTYFQKXMOH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(O)=O)CC3)COC2=C1 DJITZTYFQKXMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXVDIIDRZLHKLM-GQCTYLIASA-N 2-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 PXVDIIDRZLHKLM-GQCTYLIASA-N 0.000 claims 1
- UTYPIEPGWJMTNG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 UTYPIEPGWJMTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDZKVHIMTGWZRD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)OC(F)(F)F)C=C2OC1 CDZKVHIMTGWZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRMUBCBIUZZSIQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 IRMUBCBIUZZSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYRYUEFMXNNZBI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[6-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=C2OC1 RYRYUEFMXNNZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTSYRWYQABCJOE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-[[6-(3-phenylmethoxypropoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]methyl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C(C)(C)C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCCCOCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 PTSYRWYQABCJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGHLGFWWQNBBAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-anilinospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC=C2OC1 RGHLGFWWQNBBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNWXFFJUYUIHND-UHFFFAOYSA-N 3-(6-anilinospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(NC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 GNWXFFJUYUIHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPXZOXYMNNPLCE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-benzoylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 HPXZOXYMNNPLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HFQKNKOUQDXSFE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-benzylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(CC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 HFQKNKOUQDXSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIJYLWOGSQORKM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hept-6-enoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCCCCCC=C)C=C2OC1 PIJYLWOGSQORKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGTXXJGAWSSLKF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hex-5-enoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCCCCC=C)C=C2OC1 BGTXXJGAWSSLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMPIBQYQQKGXKM-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hex-5-ynoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCCC#C)C=C2OC1 LMPIBQYQQKGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVDYUHBISJHVGO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-oct-7-enoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCCCCCCC=C)C=C2OC1 PVDYUHBISJHVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGCGGSHOZJPPDT-UHFFFAOYSA-N 3-(6-octoxyspiro[1,2-dihydroindene-3,2'-morpholine]-4'-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1CCC21CN(CCC(O)=O)CCO1 UGCGGSHOZJPPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNTQHMCCSQZTPK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-phenoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 CNTQHMCCSQZTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MOEKAFAZCZDWLW-UHFFFAOYSA-N 3-(6-phenylmethoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 MOEKAFAZCZDWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWFLCIQQWZSMMY-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-6-pentylsulfanylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid Chemical compound FC=1C(SCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 WWFLCIQQWZSMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSFFLJOQXAKGJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(cyclohexylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC3CCCCC3)=CC=C2OC1 WSFFLJOQXAKGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATWTZHXEVWXJAC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)=CC=C2OC1 ATWTZHXEVWXJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNKOVDBLDYMWNF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=C2OC1 BNKOVDBLDYMWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBHXBBQHGQVJEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC=CC=3F)F)=CC=C2OC1 VBHXBBQHGQVJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCSCTCJOWDOTOR-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2-chloro-6-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(OCC23CCN(CCC(O)=O)CC3)C2=C1 MCSCTCJOWDOTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJBGOYKOAZPJLL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2H-furo[2,3-b]pyridine-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)COC=1C=C2C(=NC=1)OCC21CCN(CC1)CCC(=O)O VJBGOYKOAZPJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUPGBPUJWVGOTE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC=CC=3)Cl)=CC=C2OC1 YUPGBPUJWVGOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MFDWNWDPAMVSEB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(3,5-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C2OC1 MFDWNWDPAMVSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDSDADGNBSELEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2OC1 QDSDADGNBSELEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDFVMPDPWDRODY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2OC1 VDFVMPDPWDRODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNTQWNXONIDSDY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(1-benzofuran-2-carbonyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)C=3OC4=CC=CC=C4C=3)C=C2OC1 GNTQWNXONIDSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGOBUMNZHUMYES-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-ylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC3OC4=CC=CC=C4C3)C=C2OC1 GGOBUMNZHUMYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SERJNRVGYCYOFU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,6-dichlorophenoxy)spiro[1,2-dihydroindene-3,2'-morpholine]-4'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCOC11C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2CC1 SERJNRVGYCYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUZNYIOXDIZISR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,6-dichlorophenoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 SUZNYIOXDIZISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PASXNOBEVIFKMI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,6-dichlorophenyl)sulfanylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(SC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 PASXNOBEVIFKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWROTVBAVGISHD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,6-dimethylphenoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 FWROTVBAVGISHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDUMRQZGOFLVOE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-anilino-2-oxoethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC(=O)NC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 GDUMRQZGOFLVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHEFIMUQPPDSDS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-chlorobenzoyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 MHEFIMUQPPDSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFKZBLWCBQFSMY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-ethylhexoxy)-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound FC=1C(OCC(CC)CCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 XFKZBLWCBQFSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMEMQVBAZIEFMT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-methylbenzoyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 CMEMQVBAZIEFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQLIPRFBPHIJIU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-methylphenyl)sulfanylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 MQLIPRFBPHIJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLBOKZSODUTPGD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-naphthalen-2-yloxyethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCOC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2OC1 LLBOKZSODUTPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUNLIYVIMWHBOD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenoxybutoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(CC)COC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 FUNLIYVIMWHBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWUWKTNXKGVKOC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenoxyethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCOC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 ZWUWKTNXKGVKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABBJNWMHEGWXSF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenoxypropoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C)COC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 ABBJNWMHEGWXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSGXZWJUQZZLOD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylcyclopropanecarbonyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)C3C(C3)C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 YSGXZWJUQZZLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEIKDJQDQTXPGV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylcyclopropyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 AEIKDJQDQTXPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DRTXFPQNTULIRM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylethyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 DRTXFPQNTULIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWHUUJZBNSHXSC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylethynyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C#CC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 OWHUUJZBNSHXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZBZBLPSORMKQT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylmethoxyethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCOCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 BZBZBLPSORMKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQOYPLXIIZXBSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3-phenylpropanoyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)CCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 BQOYPLXIIZXBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YURUDXOKPVIBTG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3-phenylpropoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 YURUDXOKPVIBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HDSIHIQARMEDDY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-phenylbutoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 HDSIHIQARMEDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUCYPSABHKHRSS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-phenylpentoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CCCOC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 DUCYPSABHKHRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQLHEVXRBYRTNW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(5-oxohexoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCC(=O)C)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 RQLHEVXRBYRTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWBFPKQISQDUTK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(6-cyanohexoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCCCCC#N)C=C2OC1 GWBFPKQISQDUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLWYAOXCMVESGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(7-methoxyheptoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C=1C(OCCCCCCCOC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 JLWYAOXCMVESGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NULHTMLYJMJCKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzenesulfonyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(S(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 NULHTMLYJMJCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJCJLVTVDGLINA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(cyclohex-3-en-1-ylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC3CC=CCC3)C=C2OC1 XJCJLVTVDGLINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEMLOJPRBLMPKI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(cyclohexylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC3CCCCC3)C=C2OC1 WEMLOJPRBLMPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUJBQAQZQPBQQO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(oxan-2-ylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC3OCCCC3)C=C2OC1 FUJBQAQZQPBQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBTRYRBLDVKHSR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(phenoxymethyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(COC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 GBTRYRBLDVKHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BERMRTVJLDNJOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(1-methylpyrazol-3-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CN1C=CC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=N1 BERMRTVJLDNJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCILYBLYDOXSJM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC21C1=CC=C(OCC=3C(=C(Cl)C=CC=3)Cl)C=C1CO2 VCILYBLYDOXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFWXOBXKFKMQNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 LFWXOBXKFKMQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDOUNRNRIDIOIU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 MDOUNRNRIDIOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJLISZPHCHAZJY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C=C2OC1 UJLISZPHCHAZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQGGNAQYFWKAPH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,4-dichloropyridin-3-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=NC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 DQGGNAQYFWKAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPBPZGJDOOPSAG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,5-dichlorophenyl)methoxy]spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC21C1=CC=C(OCC=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C=C1CO2 NPBPZGJDOOPSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXKNPCPMDIBXAL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,5-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C=C2OC1 IXKNPCPMDIBXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XALSIIZKPLRZEN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CN(CCC(O)=O)CCC4)CO3)=CC=2)=C1Cl XALSIIZKPLRZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTEVSWGMXQTRSD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl OTEVSWGMXQTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBRYDYTXOIHKQT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(CSC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl SBRYDYTXOIHKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDYPCUKTWXCNIO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C(=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)F)=C1Cl DDYPCUKTWXCNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYJXDHFGVVOCGT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl KYJXDHFGVVOCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSKAZGBXKADAQO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl DSKAZGBXKADAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARYZMXHTIXIHIG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CSC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl ARYZMXHTIXIHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSPDOMHLZFGFSO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CSC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl GSPDOMHLZFGFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBTGCEZIDWPNEO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(=CC=3Cl)C3CC3)Cl)C=C2OC1 RBTGCEZIDWPNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RALGEHDJXWYIEP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-iodophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(I)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 RALGEHDJXWYIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEVLGRLFUGFGDE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1F FEVLGRLFUGFGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZXXSZGOPBXSBE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(C)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 IZXXSZGOPBXSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GKLUPUQLXHBSRR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 GKLUPUQLXHBSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVUYVQBGPCBAOR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC(C)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 FVUYVQBGPCBAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIUQDRBMIHCBNB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)carbamoyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)NC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 MIUQDRBMIHCBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZZPELBXKNMFLC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C2F)=C2OC1 MZZPELBXKNMFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRDQJAUIHYRCDH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-pyrrolidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 MRDQJAUIHYRCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTMHGCRMGDPAJV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ZTMHGCRMGDPAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALKUQUPYTPNMBM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ALKUQUPYTPNMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMKMIJOARQQZOP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1N1CCC2(C3=CC=C(OCC=4C(=CC=CC=4Cl)Cl)C=C3OC2)CC1 KMKMIJOARQQZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWJIPYRSNAYBNK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 LWJIPYRSNAYBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCQUARVBELEPJE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 YCQUARVBELEPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTDFKMVLNUDKNA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 JTDFKMVLNUDKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXQFTJSSMBORBO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)F)C=C2OC1 BXQFTJSSMBORBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGUUJBQNWSRRCR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(C=3)C3CC3)Cl)C=C2OC1 YGUUJBQNWSRRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MHTQYZVHPIFZGY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C(=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)F)=C1 MHTQYZVHPIFZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SZONGXSDMYIEHG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 SZONGXSDMYIEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OIUFODADWIATQN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 OIUFODADWIATQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVXPRVUAMDRKRI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 SVXPRVUAMDRKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPLZQIBRPDZCBN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-phenylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(C=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 UPLZQIBRPDZCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBYDIOBOXHVPOS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-propylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 DBYDIOBOXHVPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URCNFSFXQAXSKF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 URCNFSFXQAXSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDZQAVKOKLBGRC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 GDZQAVKOKLBGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTCPUNYKMHDDSN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 GTCPUNYKMHDDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUHGQGMMOBIEHM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 SUHGQGMMOBIEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVMRVTZLOLUEGD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 IVMRVTZLOLUEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWRJYABXLHOIOZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CN(CCC(O)=O)CCC3)COC2=C1 PWRJYABXLHOIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPRIVCDZONFDFN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 JPRIVCDZONFDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAZKRFSPLTXNPW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 DAZKRFSPLTXNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFPOZNHMYDVDSK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1CSC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 DFPOZNHMYDVDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBHLHHDPYGECEF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1CSC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 NBHLHHDPYGECEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWBGSBBQXJVUTH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)Cl)C=C2OC1 QWBGSBBQXJVUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEOXSSWTSUEVNH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 ZEOXSSWTSUEVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCOKLEPJAAJCMT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1F KCOKLEPJAAJCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYRNPPJRSCNZQC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CN(CCC(O)=O)CCC3)COC2=C1 AYRNPPJRSCNZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKGCNZFINHQLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 AKGCNZFINHQLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMMDLGSZWYTERF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 AMMDLGSZWYTERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAIBIYFMRZLXRH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 DAIBIYFMRZLXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIJHDHAANTWQLI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 JIJHDHAANTWQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPQZLKCYZRZNMP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 UPQZLKCYZRZNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBXVAQQBMXBLDT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-ethyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 FBXVAQQBMXBLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXDFCICKXSQAGM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-fluoro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical class CC(C)C1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 CXDFCICKXSQAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFNJDCHHZWDYOK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-fluoro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 UFNJDCHHZWDYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IKVLKMCWHRVZTR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound S1C(C)=NC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 IKVLKMCWHRVZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAURYKRJXZYTAA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(3,5-dichlorophenyl)methoxy]spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC21C1=CC=C(OCC=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C1CO2 MAURYKRJXZYTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JIAFYNQCMKHUKI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CN=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 JIAFYNQCMKHUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOBZGXXJNFQWET-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(3-chlorophenyl)methoxy]spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC21C1=CC=C(OCC=3C=C(Cl)C=CC=3)C=C1CO2 FOBZGXXJNFQWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZTNGNIZTFSYLIR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(3-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=C(Cl)C=CC=3)C=C2OC1 ZTNGNIZTFSYLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYLLHQMQZFZRMX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1F FYLLHQMQZFZRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKXVYXIUPKMTCH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CN(CCC(O)=O)CCC3)COC2=C1 NKXVYXIUPKMTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYMZYZHYINESGR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 HYMZYZHYINESGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXGRLKLMGPUAQC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1CSC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 KXGRLKLMGPUAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYKZFDBBOKBSOM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2OC1 SYKZFDBBOKBSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTOWCZLVOTWHQB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-methylsulfonylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 PTOWCZLVOTWHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSVZBHLAXKTXAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=CC(=CC=3)N3N=CC=C3)C=C2OC1 CSVZBHLAXKTXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZOMJRACZDGDSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(Br)C=3)Cl)C=C2OC1 UZOMJRACZDGDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHAZLUHVPKXOTJ-HNQUOIGGSA-N 3-[6-[(e)-2-(2,5-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C=C2OC1 DHAZLUHVPKXOTJ-HNQUOIGGSA-N 0.000 claims 1
- TXJVAXKJCBBDQC-ZZXKWVIFSA-N 3-[6-[(e)-2-(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(\C=C\C=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl TXJVAXKJCBBDQC-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims 1
- SSMOWJHYIKSBKX-ORCRQEGFSA-N 3-[6-[(e)-2-(2,6-dichloro-4-cyclopropylphenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC(=CC=3Cl)C3CC3)Cl)C=C2OC1 SSMOWJHYIKSBKX-ORCRQEGFSA-N 0.000 claims 1
- WQMOSHUGIFPSPR-FNORWQNLSA-N 3-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 WQMOSHUGIFPSPR-FNORWQNLSA-N 0.000 claims 1
- FQHROTZEXOIENC-GQCTYLIASA-N 3-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 FQHROTZEXOIENC-GQCTYLIASA-N 0.000 claims 1
- JGWWHOXWIZRCMU-ZZXKWVIFSA-N 3-[6-[(e)-2-(2-chloro-5-ethylphenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(\C=C\C=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 JGWWHOXWIZRCMU-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims 1
- JMFQUJXRWFNDCQ-GQCTYLIASA-N 3-[6-[(e)-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3F)Cl)C=C2OC1 JMFQUJXRWFNDCQ-GQCTYLIASA-N 0.000 claims 1
- MBHHRAWDMHOPHX-FNORWQNLSA-N 3-[6-[(e)-2-(2-chlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 MBHHRAWDMHOPHX-FNORWQNLSA-N 0.000 claims 1
- SWXZUILIRNOBES-FNORWQNLSA-N 3-[6-[(e)-2-(2-fluorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 SWXZUILIRNOBES-FNORWQNLSA-N 0.000 claims 1
- MDFTZSPQXQGPTF-AATRIKPKSA-N 3-[6-[(e)-2-(3-methylphenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(\C=C\C=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 MDFTZSPQXQGPTF-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- INYNLOZYKWLOAW-FNORWQNLSA-N 3-[6-[(e)-2-(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1\C=C\C1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 INYNLOZYKWLOAW-FNORWQNLSA-N 0.000 claims 1
- HKWFGGXFTYDJJV-OWOJBTEDSA-N 3-[6-[(e)-2-(4-fluorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C=CC(F)=CC=3)C=C2OC1 HKWFGGXFTYDJJV-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- VQRDAGUIFPNKIZ-SOFGYWHQSA-N 3-[6-[(e)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)\C=C\C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 VQRDAGUIFPNKIZ-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims 1
- VIEACQBBIVPVOP-RMKNXTFCSA-N 3-[6-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)\C=C\C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 VIEACQBBIVPVOP-RMKNXTFCSA-N 0.000 claims 1
- CCPIJYNPRVOGKC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCC=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C=C2OC1 CCPIJYNPRVOGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCYHSOWSACGDLV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 JCYHSOWSACGDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQAYCIIYJFRSRL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 WQAYCIIYJFRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SLPUCLRCFKPTPM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 SLPUCLRCFKPTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSLZSILAEJRJIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(CCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 RSLZSILAEJRJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTSIGHMEPRYBLD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-chloro-5-ethylphenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(C2C(C2)C=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 PTSIGHMEPRYBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSNVATROTQIEMH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 DSNVATROTQIEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBBYVZOJLRYFLA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-chlorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCC=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 FBBYVZOJLRYFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTDBUAJVBJBIIX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-chlorophenyl)ethynyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C#CC=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 BTDBUAJVBJBIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OZAUNWDKVUIPOG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-fluorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 OZAUNWDKVUIPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZJPTRSFHLTPRR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-fluorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCC=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 YZJPTRSFHLTPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YEMDMVNGMYXRRK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(CCC=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 YEMDMVNGMYXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYOUEAIGMYFOTG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1C1C(C=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)C1 JYOUEAIGMYFOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUUKTRNXKHZTPC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2,3-difluorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=C(F)C=CC=3)F)C=C2OC1 WUUKTRNXKHZTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICLJXNHOOIQNPB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2,6-dichlorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ICLJXNHOOIQNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZOHHIBESRDEOX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-chloro-6-fluorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3F)Cl)C=C2OC1 LZOHHIBESRDEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BONKRQWZNGJYIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-chlorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 BONKRQWZNGJYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVJIRULWXWCFQL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-fluorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 RVJIRULWXWCFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMCDAJWYPQVNEY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(4-chlorophenyl)prop-2-ynoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC#CC=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2OC1 QMCDAJWYPQVNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXSONHKJGIQZCF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2OC1 YXSONHKJGIQZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SODRVDAZBXAEBF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-[(2-propyl-1,3-thiazol-5-yl)oxy]propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound S1C(CCC)=NC=C1OCCCOC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 SODRVDAZBXAEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSUGSMGZGOTFMD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=C2OC1 GSUGSMGZGOTFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUNBTZAVBIRTFW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(=CC=3Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C2OC1 FUNBTZAVBIRTFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQOJYCYVNSROIM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=C2OC1 WQOJYCYVNSROIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEFLRAKICCKCJM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-5-(2-phenylcyclopropyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(C=3)C3C(C3)C=3C=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 XEFLRAKICCKCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEHKDNKDDBZIDF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 GEHKDNKDDBZIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUDDUSGDRROUGY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 MUDDUSGDRROUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIWIWYCIJQOCJV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)OC(F)(F)F)=C2F)=C2OC1 LIWIWYCIJQOCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGAGCZDCRLIULM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)OC(F)(F)F)C=C2OC1 RGAGCZDCRLIULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUKRPWMHMFIUOV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C(F)(F)F)C=C2OC1 XUKRPWMHMFIUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYRCQRNAWUKEIA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC21C1=CC=C(OCC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=C1CO2 UYRCQRNAWUKEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JELVSWOMUBORQK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=C2OC1 JELVSWOMUBORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDLAGBDKHKFFAH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=CC(=CC=3)N3N=CN=C3)C=C2OC1 ZDLAGBDKHKFFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYKUKAODLQWFPO-UHFFFAOYSA-N 3-[7-fluoro-6-(4,4,4-trifluorobutoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCCCC(F)(F)F)=C2F)=C2OC1 GYKUKAODLQWFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCOOPRRPIYNAJY-UHFFFAOYSA-N 3-[7-fluoro-6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2Cl)Cl)=C2F)=C2OC1 YCOOPRRPIYNAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAILUAHEKJEWPR-UHFFFAOYSA-N 3-[7-fluoro-6-[(2-fluoro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1F JAILUAHEKJEWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLIOGYZCCANDCD-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 MLIOGYZCCANDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKICWXDFSKOZTE-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl KKICWXDFSKOZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCMHIBXTHKGMQV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl NCMHIBXTHKGMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZXZCTPXFSWULS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 FZXZCTPXFSWULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JFUXTCGRRAPLQG-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 JFUXTCGRRAPLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOLFAWMJPOTHMF-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 ZOLFAWMJPOTHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDRQLTIDTBIFBT-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCCC(O)=O)CC3)COC2=C1 CDRQLTIDTBIFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXSOJLABHGBATJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCCC(O)=O)CC3)COC2=C1 BXSOJLABHGBATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNJOXFVEQWKLPX-SOFGYWHQSA-N 4-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 NNJOXFVEQWKLPX-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims 1
- MWRLLPXMNWLJOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 MWRLLPXMNWLJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZZGCRDLGAXNOP-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)OC(F)(F)F)C=C2OC1 FZZGCRDLGAXNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MQHJWUYBVTWNGA-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-1'-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC4=NNN=N4)CC3)COC2=C1 MQHJWUYBVTWNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEZGQEOSRWOJLK-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methoxy]spiro[2H-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound CC1=NC(=NO1)C1=CC=C(C=C1)COC1=CC2=C(C=C1)C1(CCNCC1)CO2 JEZGQEOSRWOJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSCCZWYPUITCFA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC=C2CCC(C12)OC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCC)CO2 Chemical class ClC=1C=CC=C2CCC(C12)OC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCC)CO2 SSCCZWYPUITCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIZDJMYUQSDTRB-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC=C1)C(C)C)CSC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCC)CO2 Chemical class FC1=C(C(=CC=C1)C(C)C)CSC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCC)CO2 GIZDJMYUQSDTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWGNSXIUTUNVTM-HWKANZROSA-N FC1=C(C=CC=C1)/C=C/COC1=CC2=C(C=C1)C1(CCNCC1)CO2 Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)/C=C/COC1=CC2=C(C=C1)C1(CCNCC1)CO2 KWGNSXIUTUNVTM-HWKANZROSA-N 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- IGGGRKSMQAYNQU-QFIPXVFZSA-N [C@@H]1(CCC2=CC=CC=C12)OC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCC)CO2 Chemical class [C@@H]1(CCC2=CC=CC=C12)OC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCC)CO2 IGGGRKSMQAYNQU-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- IGGGRKSMQAYNQU-JOCHJYFZSA-N [C@H]1(CCC2=CC=CC=C12)OC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCC)CO2 Chemical class [C@H]1(CCC2=CC=CC=C12)OC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)CCC)CO2 IGGGRKSMQAYNQU-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 351
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 321
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 290
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 286
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 245
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 233
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 187
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 160
- 239000000047 product Substances 0.000 description 144
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 141
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 136
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 133
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 116
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 65
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 52
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 52
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 49
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 17
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BMGDLYFLLZDAMR-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCNCC3)COC2=C1 BMGDLYFLLZDAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 10
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 108010041089 apoaequorin Proteins 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 8
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- XFVSCQRPRNFUPL-UHFFFAOYSA-N spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 XFVSCQRPRNFUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 7
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- FRXRQWADTJMFSM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-iodospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(I)C=C2OC1 FRXRQWADTJMFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SNFOOBBZAAMTIO-UHFFFAOYSA-N 1'-benzylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OCC2(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 SNFOOBBZAAMTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- KWEISZMWJPDOFR-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)=CCN1CC1=CC=CC=C1 KWEISZMWJPDOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 5
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- GKDIPHFIGHZHKE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-hydroxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(O)C=C2OC1 GKDIPHFIGHZHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YIAGAODOLHUYEL-VQHVLOKHSA-N tert-butyl 3-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 YIAGAODOLHUYEL-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 5
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOSYKFRJQMTRIW-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1Cl VOSYKFRJQMTRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGUHGTJQLFROSF-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1Cl RGUHGTJQLFROSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULJWYSSHLNFPNL-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=C(I)C=C1Cl ULJWYSSHLNFPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 4
- CYSFALQZJWJRIJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1C=O CYSFALQZJWJRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAGDURGUNCQADL-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(O)=O LAGDURGUNCQADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLQAQUXLKANMMD-UHFFFAOYSA-N 5-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-ol Chemical compound C1=2C=C(F)C(O)=CC=2OCC21CCNCC2 NLQAQUXLKANMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKUYMLAKNNWKGZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-indene Chemical compound COC1=CC=C2CC=CC2=C1 JKUYMLAKNNWKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQHPSRKDUCUPSM-UHFFFAOYSA-N 6-bromospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(Br)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 VQHPSRKDUCUPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDXHPDKWVLZXOH-UHFFFAOYSA-N 6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 DDXHPDKWVLZXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M potassium;fluoride;hydrofluoride Chemical compound F.[F-].[K+] VBKNTGMWIPUCRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMONQRGRWCQYGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-hydroxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(O)C=C2OC1 NMONQRGRWCQYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPISEDRTUMXUBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-tributylstannylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoate Chemical class C=1C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1 UPISEDRTUMXUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUQVHKBLQPDPDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(2-methylphenyl)sulfanylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C2C3(CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC3)COC2=C1 FUQVHKBLQPDPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJXFQBSGONCLAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(4-bromo-3-methylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound BrC1=CSC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC4)CO3)=CC=2)=C1C CJXFQBSGONCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WKJWKKDGJLKFER-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WKJWKKDGJLKFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKJRSAYSPRKV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1CO BPXKJRSAYSPRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVBINRMYLBGEFB-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=CC=C1C1CC1 AVBINRMYLBGEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVNADUBHFTZOJZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-6-fluorophenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=CC(F)=C1CO OVNADUBHFTZOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 3
- HFMHVOCTLZMPRY-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 HFMHVOCTLZMPRY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- NVJDNJNSLMZIKV-UHFFFAOYSA-N 1'-benzylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-5-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C12=CC(O)=CC=C2OCC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NVJDNJNSLMZIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCDHLPYYXWMABS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CCl)=C1Cl JCDHLPYYXWMABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-[3-(1h-indol-3-yl)-1-oxo-1-spiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-ylpropan-2-yl]urea Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)NC(C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3CC2)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- LCXQPKKDDJPFOW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[(2-bromo-5-phenylmethoxyphenoxy)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(OCC=2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC=2)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LCXQPKKDDJPFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOVXEAXNAFZMRB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-difluoro-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(F)=C(F)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SOVXEAXNAFZMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYTJTXKQBSNGCL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 BYTJTXKQBSNGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJTYPPBFTMKLGA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MJTYPPBFTMKLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKXVVIPFMCOPF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl YCKXVVIPFMCOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUZKJTFUZJESEQ-CMDGGOBGSA-N 2-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1\C=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl LUZKJTFUZJESEQ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- WEIUNGVFKIXYTI-SNAWJCMRSA-N 2-[(e)-2-bromoethenyl]-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1\C=C\Br WEIUNGVFKIXYTI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 3
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFIROEBHLFQTTP-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound FC1=CC(F)=C2C(O)CCC2=C1 WFIROEBHLFQTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYTKODVZMLEVSA-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LYTKODVZMLEVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZSCYEOETLKEML-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxyspiro[1,2-dihydroindene-3,2'-morpholine] Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=1)=CC=C2C=1CCC21CNCCO1 MZSCYEOETLKEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAHPLIZFBIIILM-UHFFFAOYSA-N 7-chlorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-ol Chemical compound ClC=1C(O)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 KAHPLIZFBIIILM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMSUEQQQNSMYBJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-ol Chemical compound FC=1C(O)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 SMSUEQQQNSMYBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YULZTXQKXSLHDV-UHFFFAOYSA-N 7-methylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-ol Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OCC21CCNCC2 YULZTXQKXSLHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 3
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 3
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- DNPWAGGCOYSEPO-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3-dihydroindene-1,4'-piperidine]-5-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1CCC21CCNCC1 DNPWAGGCOYSEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(C)(C)C SJMYWORNLPSJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNIWKJHFDYDLTO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(5-hydroxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC(O)=CC=C2OC1 YNIWKJHFDYDLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXYYJRLICQIPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(7-fluoro-6-hydroxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C(C=CC(O)=C2F)=C2OC1 KDXYYJRLICQIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBLOSBFCSUPIES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC21C1=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C1CO2 XBLOSBFCSUPIES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBXYUOHZBMSYRF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(Br)C=3)Cl)C=C2OC1 MBXYUOHZBMSYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXQQIOSFBNBFRX-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-2,5-dihydropyrrol-3-yl)methanol Chemical compound C1C(CO)=CCN1CC1=CC=CC=C1 KXQQIOSFBNBFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUFKQGCYLJSBMZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CN=C1Cl OUFKQGCYLJSBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDYMCELWPBOLBR-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-cyclopropylphenyl)methanol Chemical compound C1=C(Cl)C(CO)=C(Cl)C=C1C1CC1 CDYMCELWPBOLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGXWKTFUFNFTMX-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloro-4-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(CO)C(Cl)=C1 PGXWKTFUFNFTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKKHCCZLKYKUDN-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl WKKHCCZLKYKUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKCICUXOERZBLN-UHFFFAOYSA-N (2,6-diethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1CO QKCICUXOERZBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- YJZKXYYSALQBAI-UHFFFAOYSA-N (4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methanol Chemical compound CCCCC1=CC(Cl)=C(CO)C(Cl)=C1 YJZKXYYSALQBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- OTYRECPTNAXRNE-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-5-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC(OCCCCCC)=CC=C2OCC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 OTYRECPTNAXRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGNLCEYIQURMJU-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-5-methoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2OCC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 SGNLCEYIQURMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQSNLFVEXWJVBZ-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-6-bromospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C=1C(Br)=CC=C2C=1OCC2(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NQSNLFVEXWJVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEPDWMBWMSGZEO-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-6-methoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OC)=CC=C2C=1OCC2(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NEPDWMBWMSGZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWWFBTUMJSRGGI-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC2(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 TWWFBTUMJSRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSSCEHLAWTUIER-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-n-(2,6-dichlorophenyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C2C3(CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)COC2=C1 JSSCEHLAWTUIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCMPDUPKYRRIIP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PCMPDUPKYRRIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(I)=C1 AATPRMRVLQZEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMMNSVHOKXTNN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RYMMNSVHOKXTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCWOGOVONVNWHL-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-5-phenylmethoxy-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C=1C=C2C(CN)(O)CCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JCWOGOVONVNWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSVPZOOMOTZIAS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(2-bromo-4-methoxyphenoxy)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound BrC1=CC(OC)=CC=C1OCC(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 MSVPZOOMOTZIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHNOTURFSDWQII-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(2-bromo-5-methoxyphenoxy)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OCC=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1 CHNOTURFSDWQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDCVSROPOOEBMJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(6-bromo-2-fluoro-3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=C(OCC=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)C(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 HDCVSROPOOEBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLAUJNQPQVUQL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[[2-bromo-4-fluoro-5-(methoxymethoxy)phenoxy]methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(F)C(OCOC)=CC(OCC=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1Br YJLAUJNQPQVUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 1-butane boronic acid Chemical compound CCCCB(O)O QPKFVRWIISEVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSHCDJCCBOJNPU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethenyl-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(C=C)=C1 LSHCDJCCBOJNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KCEBFJYAAKTMFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)COC2=C1 KCEBFJYAAKTMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CICQUFBZCADHHX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl CICQUFBZCADHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHSPCUHPSIUQRB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JHSPCUHPSIUQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)oxane Chemical compound ClCCOC1CCCCO1 ZVVQFPGYDBUGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REZAGMGOXPVLQT-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)methoxy]-3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1OCC(CC1)=CCN1CC1=CC=CC=C1 REZAGMGOXPVLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APOYCYURZCNWBC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 APOYCYURZCNWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGMXMSOVURIKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(Cl)=C1C=O LJGMXMSOVURIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEWIUCWQYKLAOJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C2CC2)=C1C=O CEWIUCWQYKLAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-iodopyridine Chemical compound FC1=NC=CC=C1I WCDCAXVNBOLWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- FWRUHFKEFXCISQ-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole;6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C1=CC=C2NN=NC2=C1.ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCNCC3)COC2=C1 FWRUHFKEFXCISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 CASRSOJWLARCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTZOEAPZTKEIEB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1F LTZOEAPZTKEIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRJJAHOJQMJDMX-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCCC(O)=O)CC3)COC2=C1 XRJJAHOJQMJDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIAAIZPMAUOMGA-UHFFFAOYSA-N 6'-phenylmethoxyspiro[2,6-dihydro-1h-pyridine-3,3'-2h-1-benzofuran] Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CNCC=C1 CIAAIZPMAUOMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHMZAQIAESHXSB-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-1'-(3-diethoxyphosphorylpropyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C1CN(CCCP(=O)(OCC)OCC)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 SHMZAQIAESHXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYNMSUWUVDPMOU-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCNCC3)COC2=C1 TYNMSUWUVDPMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNKPRQWBMUZNSL-UHFFFAOYSA-N 6-bromospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C=1C(Br)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 VNKPRQWBMUZNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVGAIAOOXUVAD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound COC1=CC=C2CCC(O)C2=C1 IAVGAIAOOXUVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZMJLAUCVFLRIP-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxyspiro[1,2-dihydroindene-3,6'-morpholine]-3'-one Chemical compound C1NC(=O)COC11C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2CC1 PZMJLAUCVFLRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMPCRFADYCIBME-UHFFFAOYSA-N B(F)(F)F.ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)CC[K] Chemical compound B(F)(F)F.ClC1=C(C(=CC=C1)Cl)CC[K] GMPCRFADYCIBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069941 DNA receptor Proteins 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- HSMGGUZKDAYQNP-UHFFFAOYSA-N [2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HSMGGUZKDAYQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGJNVQXPYDLQOM-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-(difluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)F BGJNVQXPYDLQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXJIHEXYGRXHGP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CO)N=NC2=C1 MXJIHEXYGRXHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VABQISASATWSMU-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido-(1,2,3-trifluoro-2-phenylcyclopropyl)borane Chemical compound [K+].[K+].[O-]B([O-])C1(F)C(F)C1(F)C1=CC=CC=C1 VABQISASATWSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHOBZBLBTZHMGY-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(C(C)(C)C)C(C)(C)C WHOBZBLBTZHMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCRYEYMHBHPZQD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2,3,4,5-tetramethyl-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C RCRYEYMHBHPZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KMFWUAUMIFXMBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dichloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl KMFWUAUMIFXMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEGZEGITMGEDTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-ethylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(CC)=CC=C1Cl DEGZEGITMGEDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AONPHYBFRRWBSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-5-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C(C(=O)OCC)=C1 AONPHYBFRRWBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMGWDYLEMSMUIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl AMGWDYLEMSMUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C YGFLCNPXEPDANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- DYWOPZYICSJYMT-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F DYWOPZYICSJYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 101150024819 s1pr1 gene Proteins 0.000 description 2
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- PAGCQJKEPLGVIN-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3-dihydroindene-1,2'-morpholine]-5-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1CCC21CNCCO1 PAGCQJKEPLGVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFMQEIWAAOHRRG-UHFFFAOYSA-N spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-6-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OCC21CCCNC1 YFMQEIWAAOHRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUOUWFIYLUJUCT-UHFFFAOYSA-N spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-pyrrolidine]-6-ol Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OCC21CCNC1 WUOUWFIYLUJUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDQBJWIJWPVYCJ-UHFFFAOYSA-N spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2OCC21CCNCC2 MDQBJWIJWPVYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYKHHFTYRVVIII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 RYKHHFTYRVVIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWDFMFPAZUWMCK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-benzylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(CC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 TWDFMFPAZUWMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFJMOPDLGGDMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-bromospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(Br)C=C2OC1 DYFJMOPDLGGDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVCNCXZGQXPKLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-hydroxy-4-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)phenyl]piperidin-1-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC=C(O)C=C1CO XVCNCXZGQXPKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KACVBEYAFZMUBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[5-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2OC1 KACVBEYAFZMUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTYLSVAMUGKYNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(2,6-dichlorophenoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 TTYLSVAMUGKYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTZSSDUZPKZIGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl YTZSSDUZPKZIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYRXPRXXTHEQBN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 FYRXPRXXTHEQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFMWMYLWVRXZDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 GFMWMYLWVRXZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTXOXTDOYDNVFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 NTXOXTDOYDNVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNMJWBLOUJZHLB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 QNMJWBLOUJZHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUSVCNFAIMIUTH-CSKARUKUSA-N tert-butyl 3-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ZUSVCNFAIMIUTH-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- GEDKGAPUTQZGGD-FMIVXFBMSA-N tert-butyl 3-[6-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(C(=O)\C=C\C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 GEDKGAPUTQZGGD-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- GLLSNXDBAYFBGG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-hydroxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)-2-methylbutanoate Chemical compound C1CN(CCC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(O)C=C2OC1 GLLSNXDBAYFBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAHLFLWVUCPOTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-hydroxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(O)C=C2OC1 PAHLFLWVUCPOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVCGTMACMXLJNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 TVCGTMACMXLJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUGDEWNVZIFSQD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methoxyspiro[indene-1,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1C=CC21CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XUGDEWNVZIFSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFVYJZWNPCRKCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-hydroxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(O)C=C2OC1 SFVYJZWNPCRKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPXFOJHHHZRMHG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-methoxyspiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1CCC21CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KPXFOJHHHZRMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n-bis(2-chloroethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CCCl)CCCl FQZLNQAUUMSUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUZIBCVGFMANZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-cyclohexyl-fluorophosphane Chemical compound CC(C)(C)P(F)C1CCCCC1 ATUZIBCVGFMANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- NQNGRGXMODKKQY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1 NQNGRGXMODKKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIMYHRXJWUYOIT-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1 CIMYHRXJWUYOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VECSEHPEGFHYPQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C(CO)=C1 VECSEHPEGFHYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQGUAGFCSWTNN-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 HVQGUAGFCSWTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXSZSZJWZVLHAY-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl NXSZSZJWZVLHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUZBCFZUYKQVEV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1CO HUZBCFZUYKQVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COOAHCSXUUKWLR-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC=CC(Cl)=C1CO COOAHCSXUUKWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHSFZXYWJJMEG-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(F)=C1CO BWHSFZXYWJJMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- PWGOKQLNXKOIHM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloropyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=NC=C1Cl PWGOKQLNXKOIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- RBOBOTATYFMHMJ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methylthiophen-2-yl)methanol Chemical compound CC=1C(Br)=CSC=1CO RBOBOTATYFMHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZNJHHUYJRFPZ-UHFFFAOYSA-N (4-bromothiophen-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CS1 PXZNJHHUYJRFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- BEBKVPQWPNZDBR-NSCUHMNNSA-N (e)-3-(2,6-dichlorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl BEBKVPQWPNZDBR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- ZQROESOVOUHBGC-HWKANZROSA-N (e)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=CC=C1F ZQROESOVOUHBGC-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- LPGDFMLTBZBDPQ-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-5-fluoro-6-(methoxymethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C1=2C=C(F)C(OCOC)=CC=2OCC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 LPGDFMLTBZBDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPGNIKAPLGNPNG-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-5-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC(OCCCCCCC)=CC=C2OCC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PPGNIKAPLGNPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCPBGMPSGKDJM-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-5-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2OCC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 OMCPBGMPSGKDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNHVMCPWWZMOK-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-6-(methoxymethoxy)-7-methylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound CC=1C(OCOC)=CC=C2C=1OCC2(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BNNHVMCPWWZMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQHGXKTXNMSGH-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC2(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 LKQHGXKTXNMSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOZUNWGZFKQGM-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C=1C(OCCCCCC)=CC=C2C=1OCC2(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 HAOZUNWGZFKQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPBADHBEIXUAS-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-7-fluoro-6-phenylmethoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(F)=C2OCC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 RBPBADHBEIXUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAHDOHAPWYHACN-UHFFFAOYSA-N 1'-benzyl-7-methylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(O)C(C)=C2OCC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 AAHDOHAPWYHACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJCVRMIJBXTMNR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-ethenylbenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=C YJCVRMIJBXTMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORVCRLRRRRLFI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JORVCRLRRRRLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSNPGHNIJOOPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1Br WNSNPGHNIJOOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCRWEBERCXJCH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XMCRWEBERCXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECBVDLERUETKG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CCBr AECBVDLERUETKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[bromo(difluoro)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)(F)Br)OCC QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)COC2=C1 MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLGOCGHRIIKER-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[[6-bromo-2-chloro-3-(methoxymethoxy)phenoxy]methyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C(OCC=2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC=2)=C1Cl KDLGOCGHRIIKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTYZDGWZYBNHJV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,5-difluoro-4-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC(F)=C(Br)C=C1F DTYZDGWZYBNHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFSCGYTQXRZKW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dichloro-2-ethylbenzene Chemical compound CCC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Br WNFSCGYTQXRZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHFFMWJXJBBRG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 DZHFFMWJXJBBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWLOFYHWBZJRRQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-fluoro-4-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C(F)=C1Cl JWLOFYHWBZJRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBUZDPGEWYFVDB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3,5-dichlorobenzene Chemical compound CCCCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WBUZDPGEWYFVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMFEZDRQOJKMN-UHFFFAOYSA-N 1-butylimidazole Chemical compound CCCCN1C=CN=C1 MCMFEZDRQOJKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OLDJEKBXICPMAS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(Cl)=C1 OLDJEKBXICPMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1 TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKGBBXRGBUJLS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl OEKGBBXRGBUJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOEYOJGUYQCWTR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1Cl BOEYOJGUYQCWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXFZNBCNKBQFAR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-iodobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(I)=CC(Cl)=C1C=O MXFZNBCNKBQFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXLOQCLXOMEKK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 DYXLOQCLXOMEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHIFNHRRUIOAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzenesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YZHIFNHRRUIOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1C=O PESVDKISSIUPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWMPYIRPUBVKPN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CCBr ZWMPYIRPUBVKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKYGKWRVWLSNAU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(CC(O)=O)CC2 QKYGKWRVWLSNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSWPUKOFQYRMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC2 JBSWPUKOFQYRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIKCNYBIUUAST-UHFFFAOYSA-N 2-(5-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC2 PMIKCNYBIUUAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJJCROEMFRYTP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(CC(O)=O)CC2 SRJJCROEMFRYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDMSBJHKVQLCM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC2 BTDMSBJHKVQLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLDWHZODCPWTB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC2 DLLDWHZODCPWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHFETIEDOBCLI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(CC(O)=O)CC2 SHHFETIEDOBCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHLRGMJQSRPSQG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC2 SHLRGMJQSRPSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDJXVGXAWMMTE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC2 PLDJXVGXAWMMTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOVTVOQTSWYSRK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CC(O)=O)CC1 XOVTVOQTSWYSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTLESUZKADULZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC1 QZTLESUZKADULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRJRDLNMCPPBM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC1 VKRJRDLNMCPPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVNVWNBYDQWRH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CC(O)=O)CC1 FPVNVWNBYDQWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJUFZVIVRJNAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC1 CMJUFZVIVRJNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCMOMLESXRFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CC(O)=O)CC1 RPCMOMLESXRFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYHALYHRHXOKA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(CC)C(O)=O)CC1 QGYHALYHRHXOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOMRRGPXWACBV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(C(C)C(O)=O)CC1 WIOMRRGPXWACBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEFXQPWAQNVIC-MDZDMXLPSA-N 2-[(e)-2-(2-chloro-5-ethylphenyl)ethenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(\C=C\B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 YJEFXQPWAQNVIC-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJRONVKWRHYBF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-7-yl)ethenyl]-6-methylpyran-4-ylidene]propanedinitrile Chemical compound O1C(C)=CC(=C(C#N)C#N)C=C1C=CC1=CC(CCCN2CCC3)=C2C3=C1 ZNJRONVKWRHYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYNOYSLYLQNMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 JTYNOYSLYLQNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSDCPYJFWFWFI-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl KTSDCPYJFWFWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNASOBVZYSFICD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl WNASOBVZYSFICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALUHPICSWDTBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ALUHPICSWDTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYJLGROZLIRSW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 LMYJLGROZLIRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFNENHMVHYNDG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 WRFNENHMVHYNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEDJMUCJMVRHGH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(O)=O)CC3)COC2=C1 UEDJMUCJMVRHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXRNXUOGZDSOQT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(O)=O)CC3)COC2=C1 YXRNXUOGZDSOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQAJOEWFUFLOGN-CVDVRWGVSA-N 2-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 GQAJOEWFUFLOGN-CVDVRWGVSA-N 0.000 description 1
- KQICMDBVNLOLTK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 KQICMDBVNLOLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFJBVPFYIQZXAS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)OC(F)(F)F)C=C2OC1 IFJBVPFYIQZXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Br LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMSUXSPKZRMAB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(Br)=C1 LTMSUXSPKZRMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(O)=C1 KHGMUWBYGFWGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 LEBWXJZAWTVKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTYGPUCCXMSQA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(2-methylpropyl)benzaldehyde Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1C=O RQTYGPUCCXMSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBFLDXRLOCGRDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-cyclopropylbenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C2CC2)=C1C=O CBFLDXRLOCGRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTWVXYIKIVAOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1C=O MVTWVXYIKIVAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGENDBFQUUIXAP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1C=O NGENDBFQUUIXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNVHYQWNCCKAD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(1-hydroxy-5-phenylmethoxy-2,3-dihydroinden-1-yl)methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C2C(O)(CNC(=O)CCl)CCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 YGNVHYQWNCCKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKUGVHRTLCKHB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C=O FAKUGVHRTLCKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATUWYGSLOGOBI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 GATUWYGSLOGOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRRDOSBZBCSPW-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-[[6-(3-phenylmethoxypropoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]methyl]butanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CC(C(C)(C)C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCCCOCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 KMRRDOSBZBCSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFNWOINNIOZKR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=C1C=O RBFNWOINNIOZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEBRIFFCZBDPST-UHFFFAOYSA-N 3-(5-anilinospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC=C2OC1 JEBRIFFCZBDPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNKZEAWSJHJAMU-UHFFFAOYSA-N 3-(6-anilinospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(NC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 DNKZEAWSJHJAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTQZPYVHLMJNMH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-benzoylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 NTQZPYVHLMJNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVJRSMUNWJFZDE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-benzylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(CC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 OVJRSMUNWJFZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQIYVOOPZTQAT-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hex-5-ynoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCCC#C)C=C2OC1 VFQIYVOOPZTQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYPXVSNFWLLMF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-phenylmethoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 FLYPXVSNFWLLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVYCONHYOSSDOK-UHFFFAOYSA-N 3-(7-fluoro-6-pentylsulfanylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.FC=1C(SCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 GVYCONHYOSSDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BWSUCWWEFKJYIK-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-bromo-5-phenylmethoxyphenoxy)methyl]pyridine Chemical compound C1=C(OCC=2C=NC=CC=2)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWSUCWWEFKJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLKEYGLKKOSCP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(cyclohexylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC3CCCCC3)=CC=C2OC1 SVLKEYGLKKOSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYVUVKFRCDOHV-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)=CC=C2OC1 NLYVUVKFRCDOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXIFJPFWMTOCB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=C2OC1 MJXIFJPFWMTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWAGGUUNUVBPFD-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC=CC=3F)F)=CC=C2OC1 AWAGGUUNUVBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVOQJDMRDVECC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2-chloro-6-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C(OCC23CCN(CCC(O)=O)CC3)C2=C1 FTVOQJDMRDVECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFRJWFJHHWJFF-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C(=CC=CC=3)Cl)=CC=C2OC1 WOFRJWFJHHWJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSFKMFQNWYFEH-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(3,5-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=C2OC1 MKSFKMFQNWYFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQLEJZRFIJSFP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2H-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCN1CCC2(COc3ccc(OCc4ccccc4C(F)(F)F)cc23)CC1 HEQLEJZRFIJSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKGVKLWHJNANDT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC(OCC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2OC1 IKGVKLWHJNANDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPLOOGPRGDSNN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(1-benzofuran-2-carbonyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)C=3OC4=CC=CC=C4C=3)C=C2OC1 FCPLOOGPRGDSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGYRZRFNSUSHM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-ylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC3OC4=CC=CC=C4C3)C=C2OC1 PUGYRZRFNSUSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGOGEQGHXUUDT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,6-dichlorophenoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 NOGOGEQGHXUUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJAKHSMXPCAJM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,6-dichlorophenyl)sulfanylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(SC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 UIJAKHSMXPCAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWCGPFNNVJEVAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2,6-dimethylphenoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1OC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 YWCGPFNNVJEVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIASQNJNKFJGL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-anilino-2-oxoethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC(=O)NC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 PDIASQNJNKFJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVXMTAKFZCVJE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-methylbenzoyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 VMVXMTAKFZCVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRHZFAQOMLGQRT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-methylphenyl)sulfanylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 YRHZFAQOMLGQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGLTTYMTKQKDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-naphthalen-2-yloxyethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCOC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2OC1 LVGLTTYMTKQKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZHQPORFJDAOEB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenoxybutoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1OC(CC)COC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 OZHQPORFJDAOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCFCOZCQLYYBFA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenoxyethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCOC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 QCFCOZCQLYYBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSAVEPLDPPRPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenoxypropoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=CC=CC=1OC(C)COC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 IPSAVEPLDPPRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUFULAHHLLUVSL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylcyclopropanecarbonyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)C3C(C3)C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 JUFULAHHLLUVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRDXSMCULBZHR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylethyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(CCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 CSRDXSMCULBZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTGGSUJFBSXQA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylethynyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C#CC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 UMTGGSUJFBSXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUKYSBIUUUXVCS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(2-phenylmethoxyethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCOCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 KUKYSBIUUUXVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAUMHKSZIFZRA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3-phenylpropanoyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)CCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 IAAUMHKSZIFZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAHFFJXTLWDBMB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-phenylbutoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCCC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 IAHFFJXTLWDBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCLVJPMMZLSQPD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(4-phenylpentoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C)CCCOC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 DCLVJPMMZLSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNSMRKNMJNYYAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(5-oxohexoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C(OCCCCC(=O)C)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(O)=O)CC1 VNSMRKNMJNYYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCGITCGFJCEQL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(cyclohex-3-en-1-ylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC3CC=CCC3)C=C2OC1 CWCGITCGFJCEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHPYSADNZFOTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(cyclohexylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC3CCCCC3)C=C2OC1 PGHPYSADNZFOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLBEQORBHBCMO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(oxan-2-ylmethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC3OCCCC3)C=C2OC1 IDLBEQORBHBCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLQSUGUZAKBJQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(phenoxymethyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(COC=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 UMLQSUGUZAKBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBCCQFTRYKYAD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(1-methylpyrazol-3-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1C=CC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=N1 HCBCCQFTRYKYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICASHIUFLPHUSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,3-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=C(Cl)C=CC=3)Cl)C=C2OC1 ICASHIUFLPHUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURXKUGMVCGKHA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 KURXKUGMVCGKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYHSTPQUUNXNGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 JYHSTPQUUNXNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLHHENVIXCKLY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C=C2OC1 NNLHHENVIXCKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZKRDTNXHDZDCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,4-dichloropyridin-3-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=NC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 LZKRDTNXHDZDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYLWSLDRYJFERA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,5-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C=C2OC1 UYLWSLDRYJFERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKRCWLAAWRGLZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CN(CCC(O)=O)CCC4)CO3)=CC=2)=C1Cl VAKRCWLAAWRGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCQDHMZKZQLCR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl IMCQDHMZKZQLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZTYVMBUQQIH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl BHIZTYVMBUQQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCHEFSVGQFRJP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(CSC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl NTCHEFSVGQFRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRTLECGODKOKNK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl ZRTLECGODKOKNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIBITGESOIAGA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl FJIBITGESOIAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGREDDPMXZWEI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(=CC=3Cl)C3CC3)Cl)C=C2OC1 IZGREDDPMXZWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNXDYYCYPYIMG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-iodophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(I)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 UZNXDYYCYPYIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKKXJSJQIFIOBV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(C)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ZKKXJSJQIFIOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSSIGDXYBZRJO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 PXSSIGDXYBZRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFXLTABIXNHRO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C2F)=C2OC1 UGFXLTABIXNHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTNLMUHLMKYDK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-7-methylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C(C)=C2OCC21CCN(CCC(O)=O)CC2 MSTNLMUHLMKYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWHXFLILJKHLB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[1,2-dihydroindene-3,2'-morpholine]-4'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCOC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2CC1 OYWHXFLILJKHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFFOLNHIOHDXQT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 BFFOLNHIOHDXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSYBKREKILTFT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-pyrrolidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ALSYBKREKILTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSIUJVNJAIBHSM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 HSIUJVNJAIBHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOLIDSAFWKMDW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(CC(O)=O)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 SEOLIDSAFWKMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOEYEOUDPKTQJI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]cyclobutane-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)CC1N1CCC2(C3=CC=C(OCC=4C(=CC=CC=4Cl)Cl)C=C3OC2)CC1 LOEYEOUDPKTQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMFKYJXPDSOHA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC#N)CC3)COC2=C1 WVMFKYJXPDSOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQCUWGALGSJMS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 XMQCUWGALGSJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQCAQGZIVGTHK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 JWQCAQGZIVGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILULWYUWAMYNU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-diethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 DILULWYUWAMYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCNLADKIQNZRY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)F)C=C2OC1 GLCNLADKIQNZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAPZJOZCYTTNL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(C=3)C3CC3)Cl)C=C2OC1 PUAPZJOZCYTTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOZITASIJQZDK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C(=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)F)=C1 ZDOZITASIJQZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGKPPXKFWXBQCI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 UGKPPXKFWXBQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIYMCZTQOFYHR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 CDIYMCZTQOFYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGDECSNJOJYMT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 WVGDECSNJOJYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZPMHPQDPGFOW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-phenylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(C=3)C=3C=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 DWZPMHPQDPGFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBEZJRULMJGDID-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-5-propylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 OBEZJRULMJGDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQPQNRFTJASJV-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 PTQPQNRFTJASJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMNPDDAXFQGBRO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 BMNPDDAXFQGBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORVDIWMUJYQGA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 YORVDIWMUJYQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMTLWIFEGPTWEI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CN(CCC(O)=O)CCC3)COC2=C1 LMTLWIFEGPTWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMSVVQUUXWURCD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 GMSVVQUUXWURCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFOIUEACWRZZMT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 FFOIUEACWRZZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAVAEIUJVEMCL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(Cl)=C1CSC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 CQAVAEIUJVEMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURFOFGZWHKEAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)Cl)C=C2OC1 PURFOFGZWHKEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPYMUTLPVRLTRP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)Cl)C=C2OC1 DPYMUTLPVRLTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUAZUVLVAOAZKF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chloro-6-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 CUAZUVLVAOAZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINKUDXPZLJLDL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 AINKUDXPZLJLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTTWJKTHDEZIF-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CCC(=O)O)CCCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 UMTTWJKTHDEZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDHHGUKHLXOERQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 WDHHGUKHLXOERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVYLPFFRWACOHP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(SCC=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 YVYLPFFRWACOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVWFYGMGALNMAC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-ethyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 HVWFYGMGALNMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQWJYRVDSJCHS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.S1C(C)=NC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 IBQWJYRVDSJCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLDZBHJOMGMNY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(3,5-dichloropyridin-4-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CN=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 GZLDZBHJOMGMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBZGHXKYKODEU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(3-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=C(Cl)C=CC=3)C=C2OC1 DPBZGHXKYKODEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDDDCHZJSNERG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,3'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CN(CCC(O)=O)CCC3)COC2=C1 HQDDDCHZJSNERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDXBDLBSNEZPT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(O)=O)CC3)COC2=C1 ZYDXBDLBSNEZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFYGPLVIPIHKY-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 HKFYGPLVIPIHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBXMUQDLCZKDLX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methylsulfanyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1CSC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 VBXMUQDLCZKDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYEMIKVRWIHIFJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-methylsulfonylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 MYEMIKVRWIHIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSFQVOCJQFRTC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=CC(=CC=3)N3N=CC=C3)C=C2OC1 UMSFQVOCJQFRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGYCAZIZTHNYRS-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[(5-bromo-2-chlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(Br)C=3)Cl)C=C2OC1 HGYCAZIZTHNYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLMGDMCIJUPGE-KSMVGCCESA-N 3-[6-[(e)-2-(2,5-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=C(Cl)C=3)Cl)C=C2OC1 JZLMGDMCIJUPGE-KSMVGCCESA-N 0.000 description 1
- JBIYFAVZTBQJSB-CVDVRWGVSA-N 3-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 JBIYFAVZTBQJSB-CVDVRWGVSA-N 0.000 description 1
- TYJKXWCYTQPHBM-GZOLSCHFSA-N 3-[6-[(e)-2-(2-chlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 TYJKXWCYTQPHBM-GZOLSCHFSA-N 0.000 description 1
- SRKKDLPXZHAVNR-GZOLSCHFSA-N 3-[6-[(e)-2-(2-fluorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 SRKKDLPXZHAVNR-GZOLSCHFSA-N 0.000 description 1
- XRQMAZKDHOGGST-IPZCTEOASA-N 3-[6-[(e)-2-(3-methylphenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(\C=C\C=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 XRQMAZKDHOGGST-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- NYCXUNNQWWBJMN-TYYBGVCCSA-N 3-[6-[(e)-2-(4-fluorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C=CC(F)=CC=3)C=C2OC1 NYCXUNNQWWBJMN-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- UANMWNSEADZKSO-UHDJGPCESA-N 3-[6-[(e)-2-phenylethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 UANMWNSEADZKSO-UHDJGPCESA-N 0.000 description 1
- GGZNGJREZXJRGG-WVLIHFOGSA-N 3-[6-[(e)-3-(2-chlorophenyl)prop-2-enoyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)\C=C\C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 GGZNGJREZXJRGG-WVLIHFOGSA-N 0.000 description 1
- ZJULVAOEZDCION-OWOJBTEDSA-N 3-[6-[(e)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid Chemical compound C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OC\C=C\C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2OC1 ZJULVAOEZDCION-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QFFSICVVBBMQFU-MLBSPLJJSA-N 3-[6-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C(=O)\C=C\C=3C=CC=CC=3)C=C2OC1 QFFSICVVBBMQFU-MLBSPLJJSA-N 0.000 description 1
- HZBWDJOWVSHFIE-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCC=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)C=C2OC1 HZBWDJOWVSHFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYUXDNICSZMTMT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)C(O)=O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 QYUXDNICSZMTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSWCLLUIVTRIA-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 GDSWCLLUIVTRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVAYPVXRASRHN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 PZVAYPVXRASRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYHJLTZWVTSRH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-chloro-5-ethylphenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(C2C(C2)C=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 WOYHJLTZWVTSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJHZHNHCPZDRL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 UKJHZHNHCPZDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUBFYMXIYKGAH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-chlorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCC=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 SBUBFYMXIYKGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHIFQWSKFSFRJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-fluorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 CXHIFQWSKFSFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTEQJPDGCIEFEI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(2-fluorophenyl)ethoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCC=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 VTEQJPDGCIEFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELUMYBUGVSGFW-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1C1C(C=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)C1 LELUMYBUGVSGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYQXDLTEWBCQG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2,3-difluorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=C(F)C=CC=3)F)C=C2OC1 DIYQXDLTEWBCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGTVZFDWJNKPR-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2,6-dichlorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 DMGTVZFDWJNKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUWMOQTPMSMBD-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-chloro-6-fluorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3F)Cl)C=C2OC1 ZGUWMOQTPMSMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABCOURADPIXMBH-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-chlorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 ABCOURADPIXMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKRCXFOVMHSEB-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(2-fluorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 QLKRCXFOVMHSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBJFGPWHYLLHMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C=CC(Cl)=CC=3)C=C2OC1 PBJFGPWHYLLHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWDYXZHEMMUNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-[(2-propyl-1,3-thiazol-5-yl)oxy]propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.S1C(CCC)=NC=C1OCCCOC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 FUWDYXZHEMMUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAORHYDTGNMLT-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCCCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=C2OC1 FBAORHYDTGNMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBVECFICXEAOO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(=CC=3Cl)C(F)(F)F)Cl)C=C2OC1 UVBVECFICXEAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPOTHPYTFLBOM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=C2OC1 NTPOTHPYTFLBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWQSIOQSRIOBIL-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-5-(2-phenylcyclopropyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(C=3)C3C(C3)C=3C=CC=CC=3)Cl)C=C2OC1 GWQSIOQSRIOBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGOVCAIGTFGGAM-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCC(O)=O)CC3)COC2=C1 KGOVCAIGTFGGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKARTBPBZCMDON-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)OC(F)(F)F)C=C2OC1 MKARTBPBZCMDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAPXUHOOTIJCEZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C(F)(F)F)C=C2OC1 UAPXUHOOTIJCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIURHLXXQPSSKG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[3-(4-tert-butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=NOC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=N1 UIURHLXXQPSSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJWQXUVVVMISC-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=C(C=CC=3)C(F)(F)F)C=C2OC1 KKJWQXUVVVMISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKUGBJOQCWBZMZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[4-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C=CC(=CC=3)N3N=CN=C3)C=C2OC1 OKUGBJOQCWBZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBRQHEKVKDZCOQ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O1C(C)=NC(C=2C=CC(COC=3C=C4C(C5(CCN(CCC(O)=O)CC5)CO4)=CC=3)=CC=2)=N1 QBRQHEKVKDZCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCRKDIMPFCSKQ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-fluoro-6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(=O)O)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC(Cl)=CC=2Cl)Cl)=C2F)=C2OC1 ITCRKDIMPFCSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IENOFRJPUPTEMI-UHFFFAOYSA-N 3-oxocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)C1 IENOFRJPUPTEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANSPBMADSQCLG-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(2-phenylcyclopropyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1C(C=2C=CC=CC=2)C1 UANSPBMADSQCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARAINKADEARZLZ-ZHACJKMWSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[(e)-2-phenylethenyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1\C=C\C1=CC=CC=C1 ARAINKADEARZLZ-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- NYYKJRJONXKERS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dibromophenoxy)methyl]pyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CN=CC=2)=C1 NYYKJRJONXKERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBIMSEKGFYVFNR-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-bromo-2-fluoro-3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=C(OCC=2C=CN=CC=2)C(F)=C1OCC1=CC=CC=C1 SBIMSEKGFYVFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDXKOMIJDOMBU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(hydroxymethyl)-4-phenylmethoxyphenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(C2(O)CCNCC2)C(CO)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BXDXKOMIJDOMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBSTTPTQZIJFZ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 GTBSTTPTQZIJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKXPACMOMJRAM-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichloro-3-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl NRKXPACMOMJRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYQIWKVGSHKKR-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl DJYQIWKVGSHKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDPYPBDRYPJJN-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 KTDPYPBDRYPJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYRWMBYXVJASDU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCCC(O)=O)CC4)CO3)=CC=2)=C1 UYRWMBYXVJASDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGKDWIGORSIKV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(2-chloro-6-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)C3CC3)C=C2OC1 IHGKDWIGORSIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INYRTNBILDTFGS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CCCC(O)=O)CC3)COC2=C1 INYRTNBILDTFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYAIGCVHAGPAU-WVLIHFOGSA-N 4-[6-[(e)-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(\C=C\C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ZGYAIGCVHAGPAU-WVLIHFOGSA-N 0.000 description 1
- QFBNNRGROMDABY-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 QFBNNRGROMDABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMRRUJYONUDIDI-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[[2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCC(=O)O)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)OC(F)(F)F)C=C2OC1 SMRRUJYONUDIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NMDXHBFBYHPTCT-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-bromo-4-fluoro-5-(methoxymethoxy)phenoxy]methyl]pyridine Chemical compound C1=C(F)C(OCOC)=CC(OCC=2C=CN=CC=2)=C1Br NMDXHBFBYHPTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNZFVTWKOREBIV-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-bromo-2-chloro-3-(methoxymethoxy)phenoxy]methyl]pyridine Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CN=CC=2)=C1Cl NNZFVTWKOREBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVDPNVBUMLEHW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(Br)=CSC=1C(O)=O TUVDPNVBUMLEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNXYJNWNZZECV-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1C(=O)CC2 TWNXYJNWNZZECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZGNWCKXLECBO-UHFFFAOYSA-N 5,7-difluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC2=C1C(=O)CC2 XWZGNWCKXLECBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- VJWZFOMJTAMYHN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(methoxymethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C1=2C=C(F)C(OCOC)=CC=2OCC21CCNCC2 VJWZFOMJTAMYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHCIGHBPNOKLKB-UHFFFAOYSA-N 5-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCNCC2 KHCIGHBPNOKLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPTJZVRKRCHHSE-UHFFFAOYSA-N 5-hexoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCC)=CC=C2OCC21CCNCC2 VPTJZVRKRCHHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLVFVRLRNRRCU-UHFFFAOYSA-N 5-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OCCCCCCCC)=CC=C2OCC21CCNCC2 ASLVFVRLRNRRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- PVBHOMKIYDPNIE-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]-1'-methylspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C1CN(C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 PVBHOMKIYDPNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXVEYHYJDGOIM-UHFFFAOYSA-N 6-heptoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 SGXVEYHYJDGOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLEFVQVMLIQEOU-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,2-benzoxazole-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)O)=NOC2=C1 ZLEFVQVMLIQEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZJKJKVRNQOKU-UHFFFAOYSA-N 6-octoxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine];hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(OCCCCCCCC)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 DAZJKJKVRNQOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVJYJARAVMJJK-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxyspiro[2-benzofuran-3,4'-piperidine]-1-one Chemical compound C12=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C(=O)OC21CCNCC2 KKVJYJARAVMJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- VLGCZBWJGNCMIN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)CCC2=C1 VLGCZBWJGNCMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHBXHWLCBONNI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-(methoxymethoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound ClC=1C(OCOC)=CC=C2C=1OCC21CCNCC1 QPHBXHWLCBONNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSIHBGJFYYUVRA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-6-[(2-fluoro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2H-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound FC1=C(C=CC2=C1OCC21CCNCC1)OCC1=C(C=CC=C1C(C)C)F WSIHBGJFYYUVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 9-(9-borabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2B1C2CCCC1CCC2 IYDIZBOKVLHCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRBNRFCRAJXJF-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2CC1=CC=CC=C1 IQRBNRFCRAJXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- FQLRMLDIAZDLRA-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1.N(=NC(C#N)(C)C)C(C#N)(C)C Chemical compound C1=CC=CC=C1.N(=NC(C#N)(C)C)C(C#N)(C)C FQLRMLDIAZDLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CICRYCRYRVXFIQ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCCCC)OC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)C(C(=O)O)CC)CO2 Chemical compound Cl.C(CCCCC)OC1=CC2=C(C=C1)C1(CCN(CC1)C(C(=O)O)CC)CO2 CICRYCRYRVXFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKOGKGQIAJVOO-UHFFFAOYSA-N Cl.FC=1C(=CC2=C(C1)C1(CCNCC1)CO2)O Chemical compound Cl.FC=1C(=CC2=C(C1)C1(CCNCC1)CO2)O ROKOGKGQIAJVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N Diethyl 3-Bromopropylphosphonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCBr PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N Ethyl levulinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C)=O GMEONFUTDYJSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N HOCMe2CMe2OH Natural products CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015925 Proto-oncogene Mas Human genes 0.000 description 1
- 108050004181 Proto-oncogene Mas Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101150043606 S1pr5 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- KOXCPQJGWSNQIV-SOFGYWHQSA-N [(e)-1-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl]benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C\Br)\C1=CC=CC=C1 KOXCPQJGWSNQIV-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- KOXCPQJGWSNQIV-VURMDHGXSA-N [(z)-1-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-yl]benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=C/Br)\C1=CC=CC=C1 KOXCPQJGWSNQIV-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- TWQNSHZTQSLJEE-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TWQNSHZTQSLJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWCIOZFEIXYGP-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methanol Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1CO GFWCIOZFEIXYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITKDFUMVLOUAX-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(Cl)C=CC=C1OC(F)(F)F QITKDFUMVLOUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHOYYHPFIUFDH-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Zn+]C Chemical compound [Br-].[Zn+]C SOHOYYHPFIUFDH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAZCEXBNIYKZDI-UHFFFAOYSA-N [Ir+] Chemical compound [Ir+] JAZCEXBNIYKZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical compound [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HIENVSMVQAGGSJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 6'-phenylmethoxyspiro[2,6-dihydropyridine-3,3'-2h-1-benzofuran]-1-carboxylate Chemical compound C1C=CC2(C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3OC2)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HIENVSMVQAGGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M bromomethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CBr)C1=CC=CC=C1 YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000010267 cellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- KVBKAPANDHPRDG-UHFFFAOYSA-N dibromotetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Br)C(F)(F)Br KVBKAPANDHPRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;1,4-dioxane Chemical compound ClCCl.C1COCCO1 BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFVFZUJELYFMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1N1CCC2(C3=CC=C(OCC=4C(=CC=CC=4Cl)Cl)C=C3OC2)CC1 NKFVFZUJELYFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Br IRSJDVYTJUCXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1=O JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDDYJHVTUSUPFC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CCCl ZDDYJHVTUSUPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQMBQQPRXPRAA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)CCl YCQMBQQPRXPRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFDNPVWLAVTJEU-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-6-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C2C3(CCNCC3)COC2=C1 IFDNPVWLAVTJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- OTWFXHKENSSPCB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dimethyl-3-[6-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)C=C2OC1 OTWFXHKENSSPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWRQJTAGHDNUQX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)C=O JWRQJTAGHDNUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXLBEDIXMVJVQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-bromospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(Br)C=C2OC1 LXLBEDIXMVJVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBCLOVIQLLWGAJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-hydroxyspiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(O)C=C2OC1 QBCLOVIQLLWGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXJNHJYXFFJTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methyl-4-[6-[(2,4,6-trichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(Cl)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 IZXJNHJYXFFJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPBWUHVPIGWNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(2-methylbenzoyl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C2C3(CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC3)COC2=C1 DVPBWUHVPIGWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVDSDUMLJILSP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-(5-oxohexoxy)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C=1C(OCCCCC(=O)C)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1 OAVDSDUMLJILSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFXAMBVDPRMPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC4)CO3)=CC=2)=C1Cl LSFXAMBVDPRMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBBTWBFQCIWRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2,6-dichloro-4-methylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC(C)=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 UTBBTWBFQCIWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMZGKZYVCDUIA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2,2-difluoropropanoate Chemical compound C1CN(CC(F)(F)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 PKMZGKZYVCDUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZUPCXDUBBEHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]butanoate Chemical compound C1CN(C(CC(=O)OC(C)(C)C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 OYZUPCXDUBBEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXFTFPPKLICAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-chloro-5-cyclopropylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=C(C=3)C3CC3)Cl)C=C2OC1 KXXFTFPPKLICAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJEHGTZSDYVVFH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-chloro-5-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCC1=CC=C(Cl)C(COC=2C=C3C(C4(CCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC4)CO3)=CC=2)=C1 LJEHGTZSDYVVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOAUSHIKNROEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-chloro-6-ethylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC3)COC2=C1 DLOAUSHIKNROEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAOZVDCEUGYCCU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methoxy]-7-fluorospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C(C=CC(OCC=2C(=CC=CC=2F)Cl)=C2F)=C2OC1 KAOZVDCEUGYCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMYUJOXGVUKFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-cyclopropyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3F)C3CC3)C=C2OC1 TVMYUJOXGVUKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJLZEDLBKKKGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-ethyl-6-fluorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CCC1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC3)COC2=C1 WTJLZEDLBKKKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYVLWUCSAMNQLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(2-fluoro-6-propan-2-ylphenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(F)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC3)COC2=C1 FYVLWUCSAMNQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLJXSFMFPVPCQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(3-methyl-4-phenylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound S1C=C(C=2C=CC=CC=2)C(C)=C1COC(C=1)=CC=C2C=1OCC21CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC1 VSLJXSFMFPVPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLSUMMVIEACCJA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(4-butyl-2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=CC(CCCC)=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC3)COC2=C1 NLSUMMVIEACCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODNTKDJCZQIPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(4-butyl-3-methylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound CCCCC1=CSC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC4)CO3)=CC=2)=C1C JODNTKDJCZQIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUIKGWYWAUADMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[(4-butylthiophen-2-yl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound CCCCC1=CSC(COC=2C=C3C(C4(CCN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CC4)CO3)=CC=2)=C1 OUIKGWYWAUADMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRJHJPPYVSHRCN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[2-(2,6-dichlorophenyl)cyclopropyl]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1CN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(C3C(C3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ZRJHJPPYVSHRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUROYMJMPQCMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[[2-chloro-6-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(Cl)=C1COC1=CC=C2C3(CCN(CC(C)C(=O)OC(C)(C)C)CC3)COC2=C1 YRUROYMJMPQCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUZVDBMVRPYZGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[[4-(2-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3SC=C(C=3)C=3C(=CC=CC=3)F)C=C2OC1 HUZVDBMVRPYZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGECNEDBAHBBKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[6-[[4-(cyclopropylmethyl)thiophen-2-yl]methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]propanoate Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3SC=C(CC4CC4)C=3)C=C2OC1 DGECNEDBAHBBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINYZTGTQXDUQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CC(=O)C1 JINYZTGTQXDUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEKHGLPPIYCHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-bromospiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl)butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(Br)C=C2OC1 KLEKHGLPPIYCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLXPCLDZOBMBHW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-yl]-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN(CC(C)CC(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 ZLXPCLDZOBMBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCRCRGXTYMPDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(OCC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=C2OC1 MGCRCRGXTYMPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFCOYCQSBDRACK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-hydroxyspiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11C2=CC=C(O)C=C2CC1 MFCOYCQSBDRACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к спироциклическим аминовым производным формулы (I), где R1 выбран из циано, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, каждый из которых необязательно замещен CN или одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила или (8-10С)бициклической группы, где каждая из таких групп необязательно замещена галогеном или (1-4С)алкилом, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-6С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного фенилом; бифенила, необязательно замещенного галогеном; нафтила; фенила, замещенного моноциклическим гетероциклом; моноциклического гетероцикла, необязательно независимо замещенного галогеном, (1-6С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенным (1-4С)алкилом или галогеном, и бициклического гетероцикла, необязательно замещенного галогеном или (1-4С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
-Y-(Cn-алкилен)-Х- представляет собой связывающую группу, где Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН=СН-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -СН2-О-, -CO-NH-, -NH-CO- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -СО-, -СН=СН- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или независимо выбран из одного или нескольких заместителей, выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; R3 представляет собой (1-4С)алкилен-R4, где алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (СН2)2 с образованием циклопропильной группы, или R3 представляет собой (3-6С)циклоалкилен-R4, или -CO-CH2-R4, где R4 представляет собой -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН, -COO(1-4С)алкил или тетразол-5-ил; Q представляет собой связь; -W-T- выбран из -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СН2-O-, -O-СН2-, -O-СН2-СН2- и -СО-O-; R5 представляет собой Н; Z представляет собой СН, CR2 или N; и А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин; или его фармацевтически приемлемым солям или одному или нескольким его N-оксидам, а также к способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, поскольку эти соединения обладают сродством к S1P рецепторам, и их можно использовать для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен(ы) S1P рецептор(ы).8 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 табл., 335 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым спироциклическим аминовым производным, обладающим сродством к S1P рецепторам, к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, а также к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен какой-либо S1P рецептор, или в которые вовлечена модуляция эндогенной S1P сигнальной системы через какой-либо S1P рецептор.
Предпосылки изобретения
Сфингозин-1-фосфат (S1P) представляет собой биоактивный сфинголипид, который опосредует множество различных клеточных ответов, таких как пролиферация, цитоскелетная организация и миграция, адгезионная и плотная соединительная сборка и морфогенез. S1P может связываться с членами семейства генов эндотелиальной клеточной дифференциации (EDG рецепторы), локализованных на плазменной мембране связанных с G-белком рецепторов. К настоящему времени идентифицировано пять членов этого семейства в качестве S1P рецепторов в различных типах клеток: S1P1 (EDG-1), S1P2 (EDG-5), S1P3 (EDG-3), S1P4 (EDG-6) и S1P5 (EDG-8). S1P может вызывать цитоскелетные перегруппировки во многих типах клеток для регулировки иммунного клеточного траффика, сосудистого гомеостаза и клеточной коммуникации в центральной нервной системе (ЦНС) и в периферических системах органов.
Известно, что S1P секретируется сосудистым эндотелием и присутствует в крови в концентрациях 200-900 наномоль и связывается альбумином и другими белками плазмы. Это обеспечивает как стабильный резервуар во внеклеточных жидкостях, так и эффективную доставку к высокоаффинным клеточно-поверхностным рецепторам. S1P связывается с низким наномолярным сродством с пятью рецепторами S1P1-5. Кроме того, тромбоциты также содержат S1P и могут локально высвобождаться, вызывая, например, вазоконстрикцию. Подтипы рецептора S1P1, S1P2 и S1P3 широко экспрессируются и являются доминирующими рецепторами в сердечно-сосудистой системе. Кроме того, S1P1 также является рецептором, присутствующим на лимфоцитах. S1P4 рецепторы присутствуют почти исключительно в гемопоэтической и лимфоидной системе. S1P5 преимущественно (но не исключительно) экспрессируется в центральной нервной системе. Экспрессия S1P5, по-видимому, ограничивается олигодентроцитами у мышей, миелинизирующими клетками головного мозга, тогда как у крыс и человека была обнаружена экспрессия на уровне астроцитов и эндотелиальных клеток, но не на олигодентроцитах.
Модуляторы S1P рецептора представляют собой соединения, которые осуществляют передачу сигнала как (ант)агонисты на одном или нескольких S1P рецепторах. Настоящее изобретение относится к модуляторам S1P5 рецептора, в частности к агонистам, и предпочтительно к агонистам с селективностью в отличие от S1P1 и/или S1P3 рецепторов, в свете нежелательных сердечно-сосудистых и/или иммуномодуляторных эффектов. К настоящему времени обнаружено, что S1P5 агонисты можно использовать в лечении когнитивных расстройств, в частности, возрастного ухудшения познавательной способности.
Хотя продолжаются исследования, направленные на разработку терапевтических средств, которые можно использовать для лечения возрастного ухудшения познавательной способности и деменции, это дало не много успешных кандидатов. Поэтому существует потребность в новых терапевтических средствах с желаемыми свойствами.
Описание изобретения
Было обнаружено, что спироциклические аминовые производные формулы (I)
где
R1 выбран из
циано,
(2-4C)алкенила, (2-4C)алкинила, (1-4C)алкила, каждый из которых необязательно замещен CN или одним или несколькими атомами фтора,
(3-6C)циклоалкила, (4-6C)циклоалкенила или (8-10C)бициклической группы, где каждая из таких групп необязательно замещена галогеном или (1-4C)алкилом,
фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (1-6C)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-6C)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, амино, ди(1-4C)алкиламино и (3-6C)циклоалкила, необязательно замещенного фенилом, который может быть замещен (1-4C)алкилом или галогеном,
фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых необязательно замещен (1-4C)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора,
моноциклического гетероцикла, необязательно независимо замещенного галогеном, (1-6C)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора, (3-6C)циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенным (1-4C)алкилом или галогеном,
и
бициклического гетероцикла, необязательно замещенного галогеном или (1-4C)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
-Y-(Cn-алкилен)-X- представляет собой связывающую группу, где
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -CH2-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-NH-, -NH-CO- и транс-циклопропилена;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10; и
X присоединен к фениленовой/пиридильной группе и выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CO-, -CH=CH- и транс-циклопропилена;
R2 представляет собой H или независимо выбран из одного или нескольких заместителей, выбранных из галогена, (1-4C)алкокси и (1-4C)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; и
R3 представляет собой (1-4C)алкилен-R4, где алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (CH2)2 с образованием циклопропильной группы, или R3 представляет собой (3-6C)циклоалкилен-R4, -CH2-(3-6C)циклоалкилен-R4, (3-6C)циклоалкилен-CH2-R4 или -CO-CH2-R4, где R4 представляет собой -OH, -PO3H2, -OPO3H2, -COOH, -COO(1-4C)алкил или тетразол-5-ил;
Q представляет собой связь или -О-;
-W-T- выбран из -CH=CH-, -CH2-CH2-, -CH2-О-, -О-CH2-, -O-CH2- CH2- и -CO-O-;
R5 представляет собой H или независимо выбран из одного или нескольких галогенов;
Z представляет собой CH, CR2 или N; и
A представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты или один или несколько их N-оксидов демонстрируют сродство в отношении S1P рецепторов. В частности, соединения по настоящему изобретению демонстрируют селективное сродство в отношении S1P5 рецептора в отличие от S1P1 и/или S1P3 рецептора(рецепторов).
В документах предшествующего уровня техники раскрыты структуры спироиндолиновых производных, имеющие некоторую схожесть со структурами соединений по настоящему изобретению, например, в WO 2005063745. Однако эти соединения являются модуляторами Mas рецептора. Нет никакого предположения или раскрытия, что спироиндолиновые соединения, раскрытые в WO 2005063745, могут демонстрировать сродство в отношении S1P рецепторов.
Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами S1P рецептора, в частности, S1P5 рецептора. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению являются агонистами S1P5 рецептора. Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения, облегчения и предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен(вовлечены) (какой-либо) S1P рецептор(рецепторы), в частности S1P5, или в которые вовлечена модуляция эндогенной S1P сигнальной системы через какой-либо S1P рецептор. В частности, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения, облегчения или предотвращения расстройств ЦНС (центральной нервной системы), таких как нейродегенеративные расстройства, в частности, но не ограничиваясь этим, когнитивные расстройства (в частности, возрастное ухудшение познавательной способности) и связанные с этим состояния, болезнь Альцгеймера, (сосудистая) деменция, болезнь Ниманна-Пика и расстройства познавательной способности при шизофрении, обсессивно-компульсивное поведение, глубокая депрессия, аутизм, рассеянный склероз и боль, и т.п. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению можно использовать для лечения, облегчения или предотвращения когнитивных расстройств (в частности, возрастного ухудшения познавательной способности) и связанных с этим состояний.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения имеют формулу (I), где R3 выбран из -(CH2)2-OH, -CH2-COOH, -(CH2)2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-циклобутилен-COOH, -(CH2)2-PO3H2, -(CH2)3-PO3H2, -(CH2)2-OPO3H2, -(CH2)3-OPO3H2, -CH2-тетразол-5-ила, -(CH2)2-тетразол-5-ила и -(CH2)3-тетразол-5-ила. Предпочтительные группы R3 выбраны из -(CH2)2-COOH, -CH2-CHCH3-COOH, -CH2-C(CH3)2-COOH, -CHCH3-CH2-COOH, -CH2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH и 1,3-циклобутилен-COOH. Наиболее предпочтительным является -(CH2)2-COOH.
В другом варианте воплощения Q представляет собой связь.
В другом варианте воплощения соединения имеют формулу (I), где R2 представляет собой H, метил, хлор или фтор. В других вариантах воплощения R2 представляет собой H.
В следующем варианте воплощения настоящего изобретения Z представляет собой CH или CR2.
В другом варианте воплощения соединения имеют формулу (I). -W-T- выбран из -CH2-О-, -О-CH2-, -О-CH2-CH2- и -CO-О-. В предпочтительных вариантах воплощения -W-T- представляет собой -О-CH2-.
Кроме того, в одном варианте воплощения настоящего изобретения, в группе -Y-(Cn-алкилен)-X-, Y выбран из связи, -О-, -CO-, -CH=CH-, -C(CF3)=CH-, -C≡C- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6. Предпочтительно, Y выбран из связи, -О-, -CH=CH-, -C≡C- и транс-циклопропилена. В других вариантах воплощения X выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -CO-, -CH=CH- и транс-циклопропилена. Предпочтительно, X выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- и -CO-. В предпочтительных вариантах воплощения группа -Y-(Cn-алкилен)-X- выбрана из -CH2-O-, -CH2-S- и -CH=CH- и, в частности, представляет собой -CH2-O-.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения R1 представляет собой (1-4C)алкил, и Y представляет собой связь, n представляет собой целое число, выбранное из 1-6, и X представляет собой -O- или связь. В других вариантах воплощения R1 и -(CH2)n- вместе представляют собой линейную гексильную, гептильную или октильную группу.
В других вариантах воплощения настоящего изобретения R1 выбран из (1-4C)алкила, циклогексила, циклогексенила, бифенила, необязательно замещенного галогеном,
фенила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, трифторметила, трифторметокси и циклопропила, необязательно замещенного фенилом,
тиенила, пиридила, тетрагидропиранила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, (1-4C)алкилом, циклопропилом или фенилом, необязательно замещенным галогеном, и
индолила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых необязательно замещен галогеном или (1-4C)алкилом. В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения R1 выбран из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4C)алкила, циклопропила и трифторметила. Более предпочтительно, R1 представляет собой 2,6-дихлорфенил.
В других вариантах воплощения настоящего изобретения R5 представляет собой H.
В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения A представляет собой пиперидиновую структуру.
В другом варианте воплощения соединения по настоящему изобретению имеют структуру (II)
Соединения по настоящему изобретению подходящим образом можно получить способами, известными из уровня техники, и как проиллюстрировано в экспериментальном разделе настоящего описания. Были обнаружены некоторые новые и полезные промежуточные соединения для получения соединений по настоящему изобретению. Они представляют собой дополнительные варианты воплощения настоящего изобретения. Таким образом, еще один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (III)
где Br присоединен на одном из участков, отмеченных звездочкой.
Также, один вариант воплощения настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (IV)
где OH присоединен на одном из участков, отмеченных знаком #, и где, если OH находится в положении, обозначенном цифрой 1, соединение может быть независимо замещено (1-4C)алкилом или галогеном, выбранным из F или Cl, в одном или обоих положениях, обозначенных цифрой 2; и W-T представляет собой -O-CH2- или -CH2-CH2-; и A представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5- или 6-членный циклический амин. Соединения формулы (III) являются полезными для получения соединений формулы (I), где -W-T- представляет собой -O-CH2-, а соединения формулы (IV) для получения соединений формулы (I), где -W-T- представляет собой -O-CH2- или -CH2-CH2-.
В соответствии с еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения, очень эффективным способом получения соединения формулы (I), где R2 представляет собой H или один или два заместителя, выбранных из фтора, (1-4C)алкила и (1-4C)алкокси; -W-T- представляет собой -O-CH2-, и Z представляет собой CH или CR2, является способ, включающий стадию внутримолекулярной циклизации по методу Гека, где соединение формулы (V),
где A' представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью по атому углерода, указанному стрелкой, P1 представляет собой защитную группу, выбранную из -CO2-бензила и -CO2-(1-4C)алкила (предпочтительно -CO2-бензила), Bn представляет собой бензил, и BnO-группа может быть присоединена на одном из участков, отмеченных знаком #, преобразовывают в подходящем растворителе при повышенной температуре (например, в N-метил-2-пирролидоне (NMP) при 140°C), в присутствии карбоната серебра (предпочтительно в 1-2 молярных количествах в расчете на количество соединения V) и катализатора Германна-Беллера (1-10% моль., предпочтительно 3-6% моль.) в соединение формулы (VI)
где A" представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью в положении, смещенном на одно или (временно) два положения - в зависимости от положения атома азота в кольце - относительно кольца A', с последующим осуществлением следующих стадий способа (таких как первая процедура удаления защиты и восстановление с получением соединения в соответствии с формулой (IV)) с получением соединения формулы (I).
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или иоду. Предпочтительные галогены представляют собой фтор и хлор и, в частности, хлор.
Термины (1-6C) и (1-4C)алкил означают разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 и 1-4 атомов углерода, соответственно, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил. Предпочтительная алкильная группа представляет собой метил.
Термин (1-4C)алкокси означает алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, где алкильная группа имеет значение, определенное выше. Предпочтительная алкоксигруппа представляет собой метокси.
Термины (1-4C)алкилен и (Cn-алкилен) означают разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-4 или n атомов углерода, соответственно, например, метилен, -CHCH3-, -C(CH3)2-, -CHCH3CH2- и подобные. В определении R3, который представляет собой (1-4C)алкилен-R4, один или несколько атомов углерода в алкиленовой группе может быть (среди прочих) независимо замещен группой (CH2)2 с образованием циклопропильной группы, т.е. с образованием R3 группы, такой как
Термин (2-4C)алкинил означает разветвленную или неразветвленную алкинильную группу, содержащую 2-4 атома углерода, где тройная связь может присутствовать в разных положениях в группе, например, этинил, пропаргил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п.
Термины 5-, 6- или 7-членный циклический амин, используемые в определении формулы (I), относятся к пирролидинилу, пиперидинилу и гексаметилениминильным структурам, соответственно.
Термин (3-6C)циклоалкил означает циклическую алкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительными являются циклопентил и циклогексил.
Термин (4-6C)циклоалкенил означает циклическую алкенильную группу, содержащую 4-6 атомов углерода и включающую одну или две двойные связи, например, циклогексенил.
Термин (3-6C)циклоалкилен означает циклическую алкильную группу, имеющую две точки присоединения. Предпочтительным является 1,3-циклобутилен, имеющий структуру
Термин (8-10C)бициклическая группа означает конденсированную кольцевую систему из двух групп, выбранных из ароматических и неароматических кольцевых структур, содержащих вместе 8-10 атомов углерода, например, - и в частности - индановая группа.
Термин моноциклический гетероцикл охватывает моноциклические гетероарильные группы и неароматические гетеромоноциклические группы, например фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, морфолинил и подобные.
Термин бициклический гетероцикл охватывает бициклические гетероарильные группы и неароматические гетеробициклические группы, например, индолил, индазолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, имидазотиазолил, имидазопиридинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бенздиоксанил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, тетрагидроизохинолинил и подобные.
Со ссылкой на заместители, термин "независимо" означает, что заместители в одной и той же молекуле могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров.
Дополнительные асимметрические центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметрический центр независимо будет образовывать два оптических изомера, и предполагается, что все из возможных оптических изомеров и диастереомеров в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы этих соединений. Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографические разделения можно осуществить, как это известно из уровня техники, путем соответствующей модификации методологии, раскрытой в настоящей заявке. Их абсолютную стереохимию можно определить при помощи рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые подвергают дериватизации, если это необходимо, с использованием реагента, содержащего асимметрический центр известной абсолютной конфигурации. Если желательно, рацемические смеси соединений можно разделить с выделением, таким образом, индивидуальных энантиомеров. Разделение можно осуществить способами, хорошо известными из уровня техники, такими как объединение рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционированная кристаллизация или хроматография.
Соединения могут существовать в виде полиморфов, и в таком виде они включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и предполагается, что такие сольваты также охватываются объемом настоящего изобретения.
Изотопно-меченное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, включая соединения формулы (I), изотопно-меченные для возможности их детекции PET или SPECT, также охватываются объемом настоящего изобретения. Это также относится к соединениям формулы (I), меченным [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- или другими изотопно обогащенными атомами, подходящих для исследований связывания с рецептором или метаболизма.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, согласно разумной медицинской оценке, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п., и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Они могут быть получены in situ при выделении и очистке соединений по настоящему изобретению или отдельно путем взаимодействия с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить энтерально или парентерально. Точная доза и режим введения этих соединений и содержащих их композиций зависят от биологической активности соединения per se, возраста, массы тела и пола пациента, потребностей конкретного субъекта, которому вводят лекарственное средство, степени заболевания или необходимости в лекарственном средстве и мнения лечащего врача. Как правило, парентеральное введение требует более низких доз по сравнению с другими способами введения, которые в большей степени зависят от адсорбции. Однако дозы для человека предпочтительно составляют 0,001-10 мг на кг массы тела. Как правило, энтеральные и парентеральные дозы должны находиться в пределах от 0,1 до 1000 мг в день общего количества активных ингредиентов.
После смешивания с фармацевтически подходящими вспомогательными веществами, например, как описано в справочнике "Remington, The Science and Practice of Pharmacy" (21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, см., в частности, часть 5: Pharmaceutical Manufacturing), соединения можно подвергнуть прессованию с получением твердой лекарственной формы, такой как пилюли или таблетки, или подвергнуть переработке с получением капсул или суппозиториев. С использованием фармацевтически подходящих жидкостей соединения также можно применять в форме раствора, суспензии или эмульсии.
Для получения отдельных дозируемых единиц, например, таблеток, предусматривается использование традиционных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и подобные. Как правило, можно использовать любую фармацевтически подходящую добавку, которая не оказывает негативного влияния на функцию активных соединений.
Подходящие носители, с которыми можно вводить соединения по настоящему изобретению, включают, например, лактозу, крахмал, производные целлюлозы и т.п. или смеси таких веществ, используемые в подходящих количествах. Композиции для внутривенного введения могут представлять собой, например, растворы соединений по настоящему изобретению в стерильном изотоническом водном буфере. Если необходимо, внутривенные композиции могут включать, например, солюбилизирующие вещества, стабилизаторы и/или местный анестетик для облегчения боли в месте инъекции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть сформулированы для любого пути введения и включать по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль с любым фармацевтически подходящим ингредиентом, эксципиентом, носителем, адъювантом или наполнителем.
Под "фармацевтически подходящим" подразумевается, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не должен быть вредным для его реципиента.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая упаковка или набор, включающий один или несколько контейнеров, заполненных одной или несколькими фармацевтическими композициями по настоящему изобретению. К такому контейнеру(контейнерам) могут прилагаться различные текстовые материалы, такие как инструкции по применению или уведомление в форме, установленной правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических продуктов, где такое уведомление отражает одобрение этим органом производства, применения или продажи для введения человеку или применения в ветеринарии.
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют такое же значение, которое известно специалистам из уровня техники, к которому относится настоящее изобретение. Хотя способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, можно использовать для практического осуществления или испытания настоящего изобретения, подходящие способы и вещества описаны в настоящем документе.
Подписи к рисунку
Фиг. 1 Процент изменения у молодых и старых самцов мышей C57BL/6J в Т-образном лабиринте с использованием либо носителя (контрольные группы), либо соединения по настоящему изобретению (доза в мг/кг; п.о.)
Следующие примеры предназначены для дальнейшей более подробной иллюстрации настоящего изобретения.
Любое новое промежуточное соединение, раскрытое в настоящей заявке, представляет собой еще один вариант воплощения настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
§1. (АНАЛИТИЧЕСКИЕ) СПОСОБЫ
Спектры ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) определяли в указанном растворителе с использованием Bruker Avance-I 400 с 9,4T магнита (1Н: 400 МГц, 13C: 100 МГц), снабженного BBI инверсивной широкополосной измерительной головкой с Z-градиентом и ATM, или Bruker Avance-DRX 600 с 14.1T магнитом, снабженного TXI инверсивным тройным резонансным криозондом с Z-градиентом и ATM, при 300 K, если не указано иное. Спектры определяли в дейтерированном хлороформе (CDCl3) с 99,8% атом. D; или в диметилсульфоксиде-d6 (ДМСО-d6), содержащем 0,03% об./об. тетраметилсилана; оба от компании Aldric. Химические сдвиги (δ) указаны в миллионных долях (м.д.) ниже от области тетраметилсилана. Константы взаимодействия J указаны в Гц. Конфигурации пиков в спектрах ЯМР указаны символами 'кв.' (квартет), 'д.кв.' (двойной квартет), 'т' (триплет), 'дт' (двойной триплет), 'д' (дублет), 'дд' (двойной дублет), 'с' (синглет), 'шир.с' (широкий синглет) и 'м' (мультиплет). NH и OH сигналы определяли после смешивания образца с каплей D2O.
Температуры плавления записывали на устройстве для определения температур плавления Bϋchi B-545.
Все реакции с участием влагочувствительных соединений или условий осуществляли в безводной атмосфере азота.
Реакции отслеживали с использованием тонкослойной хроматографии (ТСХ) на покрытых диоксидом кремния пластиковых пластинах (Merck с предварительным покрытием силикагелем 60 F254) с использованием указанного элюента. Визуализацию пятен осуществляли при помощи УФ освещения (254 нм) или I2.
Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (ЖХ-МС)
Система A: Колонка: Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 50×2,1 мм с 1,7 мкм частицами. Колонку терморегулируют в колоночной печи при 45°C.
Детекция: Диодная матрица, от 210 до 260 нм
Стадия | Общее время (мин) | Скорость потока (мкл/мин) | А% | B% |
0 | 0 | 800 | 95 | 5 |
1 | 0,1 | 800 | 95 | 5 |
2 | 4,5 | 800 | 10 | 90 |
3 | 5 | 800 | 10 | 90 |
4 | 5,01 | 800 | 95 | 5 |
A=99,9% Вода с 0,1% CH3COOH
B=99,9% CH3CN с 0,1% CH3COOH
Система B: Колонка: Waters Sunfire C18, 30×4,6 мм с 2,5 мкм частицами. Колонку терморегулируют в колоночной печи при 23°C.
Детекция: УФ/VIS измерительное устройство с длиной волны установленной на 254 нм + испарительный светорассеивающий детектор, работающий при 70° Цельсия и давлении N2 1,7 бар.
Стадия | Общее время (мин) | Скорость потока (мкл/мин) | А% | B% |
0 | 0 | 1800 | 95 | 5 |
1 | 1,8 | 1800 | 0 | 100 |
2 | 2,6 | 1800 | 0 | 100 |
3 | 2,8 | 1800 | 95 | 5 |
4 | 3,0 | 1800 | 95 | 5 |
A=99,9% Вода с 0,1% HCOOH
B=99,9% CH3CN с 0,1% HCOOH
Указанное время удерживания (Rt), для Системы B, указано для пика на хроматограмме Общего Ионного Тока (TIC), который показывает массу для [M+H]+ в пределах погрешности 0,5 amu (атомные единицы массы) рассчитанного точного значения MW и имеет ассоциированный пик на хроматограмме Испарительного Светорассеивания (ELS) с относительным % площади (чистота) >85%.
§2. ОБЩИЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗА
Аббревиатуры
ACE-Cl 1-Хлорэтилхлорформиат
9-BBN 9-борабицикло[3.3.1]нонановый димер
CHC13 Хлороформ
CH2C12 Дихлорметан
CH3CN Ацетонитрил
CuBr2 Бромид меди(II)
DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DIAD Диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA N,N-Диизопропилэтиламин
DMF N,N-диметилформамид
DMSO Диметилсульфоксид
Et3N Триэтиламин
Et2O Диэтиловый эфир
EtOH Этанол
EtOAc Этилацетат
HC1 Хлористый водород
K2CO3 Карбонат калия
KHCO3 Бикарбонат калия
KI Иодид калия
KOH Гидроксид калия
KOtBu трет-бутоксид калия
MeOH Метанол
NaBH4 Боргидрид натрия
NaHCO3 Бикарбонат натрия
NaI Иодид натрия
NaOH Гидроксид натрия
NaOtBu трет-бутоксид натрия
Na2SO4 Сульфат натрия
NBS N-Бромсукцинимид
iPr2O Диизопропиловый эфир
КТ Комнатная температура
SiO2 Силикагель
TFA Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
TMSCl Хлортриметилсилан
TMSOTf Триметилсилилтрифторметансульфонат
Подходящий синтез заявленных соединений и промежуточных соединений, содержащих пиперидиновые группы, осуществляли способами, описанными ниже; см. схему 1.
Синтез начинается с подходящим образом замещенного 2-бромфенола. Подходяще замещенные 2-бромфенолы являются коммерчески доступными, или их можно получить из других коммерчески доступных 2-бромфенолов. Соединение типа 1 можно преобразовать в соединение 3 путем взаимодействия с (1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанолом в присутствии трифенилфосфина и подходящего азо-реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан. Последующее преобразование соединения 3 в соединение 4 осуществляют Bu3SnH-опосредованным способом в присутствии AIBN и в растворителе, таком как бензол или толуол, в условиях нагревания до температуры кипения с обратным холодильником и/или в условиях микроволнового облучения. Удаление защиты у метокси-замещенного производного (соединение 4) можно осуществить с использованием HBr в уксусной кислоте, в условиях нагревания до температуры кипения с обратным холодильником, с получением 1'-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола и/или соответствующего -5-ол аналога (5). Последующее O-алкилирование можно осуществить с использованием подходящего алкилирующего агента, такого 1-бромоктан или бензилбромид, в растворителях, таких как диметилсульфоксид (DMSO), ацетон, метанол или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как гидроксид калия или карбонат калия, при температурах в пределах от 0°C до 60°C. Удаление N-бензильной группы в (например) соединении 1'-бензил-6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (6) можно осуществить путем взаимодействия с ACE-Cl в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим взаимодействием промежуточного карбамата с метанолом.
Полученные спиропиперидины (7) можно подвергнуть взаимодействию с эфиром (мет)акриловой кислоты в так называемой реакции присоединения по Михаэлю, в растворителе, таком как ацетонитрил, метанол или N,N-диметилформамид, при температурах в пределах от комнатной температуры до 85°C и с добавлением в конце некоторого количестве основания, такого как триэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, с получением соответствующих трет-бутил спиропиперидин пропаноатов (8) и -2-метилпропаноатов (9). Спиропиперидины также можно подвергнуть взаимодействию с подходящим алкилирующим реагентом, таким как трет-бутилбромацетат или трет-бутиловый эфир 4-броммасляной кислоты, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил и/или тетрагидрофуран, при комнатной температуре, с получением соединений типа 10 и 11. Соединения типа 12 можно получить через восстановительное аминирование с использованием 3-оксоциклобутан-1-карбоксилата в растворителе, таком как дихлорэтан или ТГФ, в присутствии триацетоксиборгидрида натрия.
Соединения типа 7-12 можно преобразовать в конечные соединения (I) путем щелочного или кислотного гидролиза сложного эфира, в зависимости от природы группы R1. В качестве примера, трет-бутиловые сложные эфиры можно обработать кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористый водород, в растворителе, таком как CH2Cl2 или 1,4-диоксан, при комнатной температуре. В качестве еще одного примера, эти сложные эфиры можно обработать основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителях, таких как этанол, ТГФ и/или вода, при температурах в пределах от комнатной температуры до 70°C.
В качестве еще одного примера, удаление обеих бензильных групп в соединении 1'-бензил-6-(бензилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (4) (схема 2) можно осуществить путем гидрирования в растворителе, таком как этанол, и с использованием катализатора, такого как гидроксид палладия. Полученный спиропиперидин (13) можно подвергнуть взаимодействию с эфиром (мет)акриловой кислоты с получением трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (14A) и трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноата (14B). Эти соединения могут быть модифицированы следующим образом: Путем взаимодействия с подходящим алкилирующим реагентом, таким как алкилбромид или алкилхлорид, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил и/или тетрагидрофуран, при комнатной температуре, с получением соединений типа 8 и 9. Альтернативно, 14A/B можно преобразовать в соединение типа 8 и 9 путем взаимодействия с подходящим спиртом, в присутствии трифенилфосфина и подходящего азо-реагента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан. Кроме того, 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат можно преобразовать в трет-бутил 3-{6-(6-фенокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (соединение типа 15) с использованием бромбензола и смеси ацетата палладия(II), моногидрата трехосновного фосфата калия, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и фенилбороновой кислоты при 100°C, предпочтительно в течение ночи.
В другом примере и, например, из соединения 14A, соответствующий трет-бутил 3-{6-[(трифторметан)-сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат (16) можно получить с использованием трифторметансульфонимида и основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как хлороформ, которое можно преобразовать в трет-бутил 3-[6-(ацетилсульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат (20, схема 3) (van den Hoogenband A.Tetrahedron Letters 2010, 51, 6877), с использованием (R)-1-[(1SP)-2-(дициклогексилфосфино)-ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина, (CyPF-t-Bu) и трис-(дибензилиден-ацетон)-дипалладия(0) в присутствии тиоацетата калия. Это осуществляют в растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре. S-ацетил-защищенное производное (20) может быть гидролизовано, например, с использованием гидроксида натрия в этаноле и затем обработано in situ бензилгалогенидом, например, 1,3-дихлор-2-(хлорметил)-4-метоксибензолом с получением 3-(6-{[2,6-дихлор-3-метокси)-фенил]метилсульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (21, схема 3), который может быть гидролизован с получением соединения формулы (I). Альтернативно, соединение типа 21, щелочной амин, защищенный в виде его хлористоводородной кислоты, можно преобразовать в соответствующий сульфоновый аналог (22) с использованием пероксимоносульфата калия в растворителе, таком как вода, при комнатной температуре. Соединение типа 16 (схема 2) можно преобразовать в его станнил-производное (17) с использованием гекса-N-бутилдиолова в растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии хлорида лития и тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0) при повышенных температурах. Этот трет-бутил 3-[6-(трибутилстаннил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат можно преобразовать в трет-бутил 3-{6-иод-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (18) с использованием N-иодсукцинимида в растворителе, таком как ТГФ, предпочтительно при низкой температуре. Можно соответственно получить бром-аналог (19, схема 3) с использованием N-бромсукцинимида. В другом примере, соединения типа 23 можно получить с использованием станнил-аналога 17 и подходящего хлорангидрида кислоты в растворителе, таком как дихлорэтан, при повышенных температурах.
Трет-бутил 3-{6-иод-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (18) можно использовать для катализируемой иодидом меди(I) реакции, например, с 2-метил-бензол-1-тиолом в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, и в присутствии карбоната калия при повышенных температурах, с получением примера соединения типа 26 (схема 2), которое может быть окислено (в примерах типа 27, схема 3) с использованием условий для преобразования соединения типа 21 в соединение типа 22. Трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (19) является подходящим предшественником для реакции Сузуки. В конкретном примере 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)-этенил]трифторборонат калия, карбонат цезия и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)-ферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном подвергают взаимодействию в смеси толуола и воды при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи с получением трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата в качестве примера соединения типа 24 (схема 3). В другом примере, соединения типа 24 можно получить с использованием соединения типа 16 (схема 2), которое можно преобразовать в его винил-производное, с использованием трибутил(этенил)станнана в растворителе, таком как 1,4-диоксан, в присутствии хлорида лития и тетракис(трифенилфосфин)-палладия(0) при повышенных температурах. Этот трет-бутил 3-{6-(этенил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат можно преобразовать в соединения типа 24 с использованием подходяще замещенной фенилбороновой кислоты в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при повышенных температурах (Karimi B, Synthesis 2010, 1399). В другом варианте воплощения настоящего изобретения соединения типа 28 (схема 3) можно получить из трет-бутил 3-{-{6-[(трифтор-метан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (соединение 16) и подходяще замещенного фенилацетиленового производного в растворителе, таком как диметилсульфоксид, с использованием основания, такого как трехосновной фосфат калия моногидрат, в присутствии ацетата палладия(II) и трифенилфосфина при повышенных температурах.
С использованием методики, описанной для преобразования соединения 19 в примеры соединения типа 24, трет-бутил 4-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-пропаноат (в качестве примера соединения типа 25) можно получить из соединения 19 и калиевой соли [2-(2,6-дихлорфенил)-циклопропил]-трифторбороната.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения соединения типа 35 (схема 4) можно получить следующим образом: 1-(бензилокси)-4-бром-2,3-дифторбензол (29) и 4-пиридинметанол (30) подвергают взаимодействию в растворителе, таком как NMP, при 100°C в течение 0,5 часа (Stephane G. Tetrahedron Letters 2009, 50, 3776), с последующей кватернизацией с использованием бензилбромида и восстановлением промежуточного пиридин-1-ийбромида при помощи боргидрида натрия с получением соединения 32. Циклизацию (Bu3SnH, в присутствии AIBN) в растворителе, таком как бензол или толуол, можно осуществить в условиях нагревания до температуры кипения с обратным холодильником и/или в условия микроволнового облучения. Удаление обеих бензильных групп в соединении 1'-бензил-6-(бензилокси)-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (33) можно осуществить путем гидрирования в растворителе, таком как этанол, и с использованием катализатора, такого как гидроксид палладия. Соединение 34 можно преобразовать в соединение типа 35, как описано выше, с последующим гидролизом с получением соединений формулы (I).
С использованием этой методики (Tetrahedron Letters 2009) подходящие (защищенные) фторированные бензольные производные можно преобразовать в соединения типа 38 и 41.
6-Бром-2H[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (46, схема 5) можно получить аналогичным способом. Удаление N-бензила можно осуществить путем взаимодействия с ACE-Cl в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим взаимодействием промежуточного карбамата с метанолом. Преобразование соединения 46 в соединение типа 47, 48 и 49 осуществляют аналогичным способом, как описано на схеме 1 и 2.
Кроме того, обработка соединения 45 н-бутиллитием при -75°C в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, с последующим гашением подходящим изоцианатом дает соответствующий амид, который можно подвергнуть дебензилированию при помощи ACE-Cl и преобразовать в соединения типа 50. Гидролиз даст соединения формулы (I).
Амиды соединения типа 51 (схема 5) можно получить с использованием подходящего замещенного бензамида, например, 2,6-дихлорбензамида и трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]-пропаноата (соединение 16) в растворителе, таком как трет-бутиловый спирт, и с использованием основания, такого как трехосновной фосфат калия, в присутствии трис-(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-изопропилбифенила при повышенных температурах. Гидролиз даст соединения формулы (I).
В качестве еще одного примера, соединение 13 (схема 2) можно защитить (соединение 52, схема 6) по азоту подходящей защитной группой (P.G.M. Wuts, T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons, 2006), такой как трет-бутилоксикарбонил (BOC), путем взаимодействия с ди-трет-бутилдикарбонатом в растворителе, таком как ацетонитрил, при комнатной температуре. Затем фенольную группу можно подвергнуть взаимодействию с подходящим алкилирующим реагентом в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, при комнатной температуре, или с использованием условий Мицунобу и подходящего спирта. После этого трет-бутилоксикарбонильная (BOC) группа может быть удалена путем обработки кислотой, такой как хлористый водород, в растворителе, таком как этанол, при температурах в пределах от комнатной температуры до 60°C, с получением (альтернативным образом) уже указанного спиропиперидина типа 7.
Соединения типа 7 также могут быть модифицированы по азоту при помощи группы сложного эфира 2,2-дифтор-пропионовой кислоты (54) с использованием следующей последовательности стадий (Cheguillaume A., Lacroix S., Marchand-Brynaert J. Tetrahedron Letters 2003, 44, 2375): Первое взаимодействие с 1H-бензотриазол-1-метанолом в растворителе, таком как этанол, при температурах около 50°C; с последующим взаимодействием с цинковым реагентом, полученным из цинковой пыли, триметилсилилхлоридом и бромдифторацетатом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах около 70°C.
Соединения формулы (I), где R3=(CH2)2OPO3H2 можно синтезировать, как показано на схеме 6. Так, соединение 7 подвергают взаимодействию с 2-(2-хлор-этокси)тетрагидро-2H-пираном в присутствии основания, такого как карбонат калия и иодид натрия, в растворителе, таком как DMF, при температуре около 100°C. Тетрагидро-2H-пирановую группу (в соединении 55) удаляют путем обработки кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре. Образовавшийся спирт (соединение 56) затем обрабатывают фосфорамидитным реагентом, таким как ди-трет-бутил N,N-диизопропил-фосфорамидит, в присутствии тетразола, в смеси растворителей, таких как ТГФ, CH2Cl2 и CH3CN, при комнатной температуре и затем окисляют с использованием окислителя, такого как пероксид водорода или трет-бутилгидропероксид, в тех же растворителях при комнатной температуре, с получением соединений типа 57. Гидролиз фосфатных сложных эфиров можно осуществить путем обработки кислотой, такой как TFA, в растворителе, таком как CH2Cl2, при комнатной температуре.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения соединения типа 64 (схема 7) можно получить следующим образом: 4-(бензилокси)-1-бром-2-фтор-бензол и 3-пиридинметанол (59) подвергают взаимодействию в растворителе, таком как NMP, при 100°C в течение 0,5 часа, с последующей кватернизацией при помощи бензилбромида и восстановлением промежуточного пиридин-1-ийбромида при помощи боргидрида натрия с получением 1-бензил-5-[5-(бензилокси)-2-бромфеноксиметил]-1,2,3,6-тетра-гидропиридина. Это соединение можно преобразовать в бензил 5-[5-бензилокси)-2-бромфеноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилат (61) с использованием основания, такого как бикарбонат калия, в дихлорметане в присутствии бензилхлорформиата при температуре окружающей среды. Циклизацию соединения 61 можно осуществить в растворителе, таком как NMP, и в присутствии карбоната серебра и палладацикла Германна-Беллера (Lauren R. Tetrahedron, 2008, 64, 4468), предпочтительно при 140°C. Удаление обоих защитных групп и восстановление двойной связи в соединении 6-(бензилокси)-2',6'-дигидро-1'H,2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиридин] (62) можно осуществить путем гидрирования в смеси растворителей, таких как метанол и этилацетат, с использованием катализатора, такого как гидроксид палладия. Соединение 63 можно преобразовать в соединения типа 64 и другие структурные аналоги (например, аналоги соединений типа 24 и 28), как описано выше. Гидролиз даст соединения формулы (I).
В другом примере настоящего изобретения соединения типа 69 (схема 8) можно получить следующим образом: (1-бензил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)метанол (US2010-0069351) и 4-(бензилокси)-1-бром-2-фторбензол подвергают взаимодействию в растворителе, таком как NMP, при 100°C в течение 30 минут с получением 1-бензил-3-[5-бензилокси]-2-бромфенокси-метил]-2,5-дигидро-1H-пиррола (66). Циклизацию (Bu3SnH, в присутствии AIBN) в растворителе, таком как бензол или толуол, можно осуществить в условиях микроволнового облучения (предпочтительно при 200°C). Удаление обоих защитных групп можно осуществить при помощи формиата аммония в растворителе, таком как метанол, с использованием катализатора, такого как гидроксид палладия. Соединение 68 можно преобразовать в соединения типа 69 (и аналоги), как описано выше, с последующим гидролизом с получением соединений формулы (I).
Еще в одном примере настоящего изобретения соединения типа 75 (схема 9) можно получить следующим образом: аминоспирт 71 можно получить путем взаимодействия 5-(бензилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (70) и триметилсилилцианида в присутствии кислоты Льюиса, такой как иодид цинка, при комнатной температуре, в чистом виде без разбавителя. Затем осуществляют восстановление промежуточного цианогидрина с использованием восстановителя, такого алюмогидрид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Аминоспирт (71) можно подвергнуть взаимодействию с активированной хлоруксусной кислотой или бромуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, с использованием основания, такого как триэтиламин, и затем осуществить циклизацию в растворителе, таком как 2-пропанол, с использованием основания, такого как гидроксид калия, с получением 5-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-5'-она (72). Этот продукт может быть восстановлен с использованием восстановителя, такого как боран, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах в пределах от 0°C до комнатной температуры с получением соединения (73) 5-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]. Можно осуществить гидрирование этого продукта в растворителе, таком как MeOH, и с использованием катализатора, такого как гидроксид палладия, с получением соединения 74. Соединение 74 можно преобразовать в соединения типа 75 (и аналоги), как описано выше, с последующим гидролизом с получением соединений формулы (I).
В другом варианте воплощения настоящего изобретения соединения типа 82 (схема 10) можно получить следующим образом: 6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (76) и боргидрид натрия подвергают взаимодействию в растворителе, таком как MeOH, при комнатной температуре, с последующей дегидратацией с использованием кислотного катализатора, такого как гидрат п-толуолсульфоновой кислоты, в присутствии гидрохинона в растворителе, таком как толуол. Этот продукт: 5-метокси-1H-инден (77) можно обработать бис(триметилсилил)амидом лития (LiHMDS) в растворителе, таком как тетрагидрофуран (0°C). Промежуточное соединение можно подвергнуть взаимодействию с подходящим алкилирующим реагентом, например трет-бутил N,N-бис(2-хлорэтил)карбаматом, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, предпочтительно при температуре в пределах от 0°C до комнатной температуры. Можно осуществить гидрирование этого продукта (78) в растворителе, таком как MeOH, и с использованием катализатора, такого как гидроксид палладия, с получением соединения 79, которое можно подвергнуть взаимодействию с этантиолатом натрия в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при 130°C в течение 60 часов. Удаление защиты можно осуществить с использованием, например, 4н раствора HCl в растворителе, таком как диоксан, с получением HCl соли 2,3-дигидро-спиро[инден-1,4'-пиперидин]-5-ола (81), которую можно преобразовать в соединения типа 82 (и аналоги), как описано выше. Гидролиз даст соединения формулы (I).
§3.КОНКРЕТНЫЕ ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
(1-Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанол. 4-Гидроксиметилпиридин (20 г, 183 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в DMF (80 мл) и добавляли бензилбромид (24,2 мл; 202 ммоль) и раствор перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Раствору давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли EtOH (этанолом) (300 мл) и обрабатывали порциями NaBH4 (8,7 г; 230 ммоль) и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствору давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали в значительной степени. Остаток брали для поглощения в EtOAc и воду и органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 35 г неочищенного масла. Это вещество очищали с использованием короткой пробки (10 см) из диоксида кремния, элюируя EtOAc, с получением продукта (23,9 г; 64%), который выделяли в виде масла.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,39-7,2 (м, 5H), 5,69-5,63 (м, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,0 (м, 2H), 2,6 (т, J=6 Гц, 2H), 2,21-2,11 (м, 2H).
1-Бензил-4-((2-бром-5-метоксифенокси)метил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин. (1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанол (20,7 г; 102 ммоль) растворяли в ТГФ (150 мл) и добавляли 2-бром-5-метоксифенол (20,7 г, 102 ммоль) с последующим добавлением PPh3 (29,4 г; 112 ммоль). Раствор охлаждали на льду и добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (22,2 мл; 112 ммоль), поддерживая температуру <10°C (в течение ~2 часов), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток перемешивали в гептане (200-300 мл) в течение 20 минут. Осадок отфильтровывали и промывали гептаном. Фильтрат концентрировали с получением 36 г желтого масла. Добавляли гептан (150 мл) и смесь перемешивали в течение 5 минут и оставляли выстаиваться в течение 2 минут (отделение масла), гептановую фазу декантировали от масла и концентрировали с получением продукта (25 г; 63%), который выделяли в виде желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,42-7,2 (м, 6H), 6,48 (д, J=2 Гц, 1H), 6,39 (дд, J=9 и 2 Гц, 1H), 5,85-5,8 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,6 (с, 2H), 3,07-3,01 (м, 2H), 2,64 (т, J=6 Гц, 2H), 2,31-2,23 (м, 2H).
1-Бензил-4-((2-бром-4-метоксифенокси)метил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин. (1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанол (18,9 г; 93 ммоль) растворяли в ТГФ (150 мл) и добавляли 2-бром-4-метоксифенол (18,9 г; 93 ммоль) с последующим добавлением PPh3 (26,8 г, 102 ммоль). Раствор охлаждали на льду и добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (20,3 мл, 102 ммоль), поддерживая температуру <10°C (в течение ~2 часов) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь концентрировали. Остаток брали для поглощения в EtOAc и насыщенный раствор NaHCO3 и органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 50 г неочищенного масла. Это вещество перемешивали в гептане (200-300 мл) в течение 20 минут. Осадок отфильтровывали и промывали гептаном. Фильтрат концентрировали с получением 29 г желтого масла. Это вещество очищали с использованием короткой пробки (10 см) из диоксида кремния, элюируя смесью гептан/EtOAc 6/1 с получением продукта (18,5 г; 51%), который выделяли в виде желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,38-7,2 (м, 5H), 7,12 (д, J=2 Гц, 1H), 6,83 (м, 2H), 5,78 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,63 (т, J=6 Гц, 2H), 2,33-2,23 (м, 2H).
1'-Бензил-6-метокси-2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид. 1-бензил-4-((2-бром-5-метоксифенокси)метил)-1,2,3, 6-тетрагидро-пиридин (25 г; 64,4 ммоль) растворяли в бензоле (500 мл) и раствор продували азотом в течение 30 минут. Добавляли Bu3SnH (24,97 г; 85,8 ммоль) с последующим добавлением AIBN (0,6 г) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и осуществляли ее поглощение в EtOAc и насыщенный раствор NaHCO3. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 46 г неочищенного масла. Раствор 5-6н HCl в i-PrOH (40 мл) разбавляли i-PrOH (200 мл) и добавляли к маслу и перемешивали в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали и промывали TBME и сушили в вакууме с получением продукта (15,1 г; 68%), который выделяли в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (свободное основание, 300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,38-7,22 (м, 5H), 7,03 (д, J=9 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=9 и 2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 2,94-2,83 (м, 2H), 2,1-1,88 (м, 4H), 1,74-1,67 (м, 2H).
1'-Бензил-5-метокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]. 1-бензил-4-((2-бром-4-метоксифенокси)метил)-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин (20 г; 51,5 ммоль) растворяли в бензоле (400 мл) и раствор продували азотом в течение 30 минут. Добавляли Bu3SnH (23,6 мл; 87 ммоль) с последующим добавлением AIBN (0,5 г) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и осуществляли ее поглощение в EtOAc и насыщенный раствор NaHCO3. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 40 г неочищенного масла. Это вещество очищали с использованием короткой пробки (10 см) из диоксида кремния, элюируя смесью гептан/EtOAc 4/1, с получением продукта (16,2 г; 91%), который выделяли в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,38-7,22 (м, 5H), 6,74-6,63 (м, 3H), 4,37 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 2,93-2,84 (м, 2H), 2,1-1,88 (м, 4H), 1,76-1,67 (м, 2H).
1'-Бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол. 1'-бензил-6-метокси-2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид (15 г; 0,58 ммоль) суспендировали в HOAc (160 мл) и добавляли 48% HBr (20 мл) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь концентрировали и остаток брали для поглощения в EtOAc и насыщенный раствор NaHCO3. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта (14 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,38-7,23 (м, 5H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 6,37-6,26 (м, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,55 (с, 2H), 2,94-2,85 (м, 2H), 2,11-1,88 (м, 4H), 1,75-1,65 (м, 2H).
Гидробромид 1'-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-5-ола. 1'-бензил-5-метокси-2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин] (16,2 г; 46,8 ммоль) суспендировали в HOAc (160 мл) и добавляли 48% HBr (20 мл) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 часов. Смеси давали охладиться и частично концентрировали. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением продукта (14,7 г; 84%).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,6-7,46 (м, 5H), 6,64-6,57 (м, 3H), 4,43 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,21-3,04 (м, 2H), 2,23-2,08 (м, 2H), 2,02-1,92 (м, 2H).
1'-Бензил-5-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]. Гидробромид 1'-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-5-ола (170 мг; 0,58 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл) и добавляли NaOH (48 мг; 1,2 ммоль) и раствор перемешивали в течение 5 минут. Добавляли 1-бромгексан (0,1 мл; 0,7 ммоль) и раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Остаток брали для поглощения в EtOAc и H2O, органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением 160 мг масла. Это вещество подвергали колоночной хроматографии с использованием гептан/EtOAc 4/1 с получением продукта (102 мг; 60%), который выделяли в виде масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,38-7,22 (м, 5H), 6,74-6,66 (м, 3H), 4,36 (с, 2H), 3,87 (т, J=7 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 2,95-2,85 (м, 2H), 2,11-1,9 (м, 4H), 1,8-1,68 (м, 2H), 1,5-1,4 (м, 2H), 1,4-1,22 (м, 6H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
1'-Бензил-5-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин].
1'-Бензил-5-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин].
Аналогичным способом и исходя из 1'-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол) были получены следующие соединения:
1'-Бензил-6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин].
1'-Бензил-6-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин].
1'-Бензил-6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин].
5-(Гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид. 1'-бензил-5-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (2,7 г; 7,1 ммоль) растворяли в 1,2-DCE (20 мл) и раствор перемешивали при 0°C. 1-Хлорэтилхлорформиат (3,07 мл; 28,4 ммоль) добавляли по каплям и раствор перемешивали в течение 10 минут при 0°C и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Раствору давали охладиться до комнатной температуры в течение ночи и разбавляли DCM и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и основательно концентрировали с получением неочищенного масла.
Масло растворяли в MeOH (20 мл) и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь концентрировали в значительной степени и обрабатывали TBME. Из этого вещества отделяли масло, и раствор декартировали, и масло сушили в вакууме с получением 0,5 г продукта. Слитый раствор концентрировали и остаток растворяли в небольшом количестве MeOH. Добавляли 1н раствор HCl в i-PrOH (20 мл) и раствор перемешивали в течение 30 минут. Смесь концентрировали до ½ объема и осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением еще 1,2 г. Объединение полученных фракций дало продукт (1,7 г; 74%), который получали в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 9,78 (с, 2H), 6,81-6,66 (м, 3H), 4,36 (с, 2H), 3,9 (т, J=7 Гц, 2H), 3,62-3,49 (м, 2H), 3,14-2,93 (м, 2H), 2,43-2,27 (м, 2H), 2,07-1,95 (м, 2H), 1,81-1,7 (м, 2H), 1,51-1,3 (м, 6H), 0,9 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
5-(Гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид.
5-(Октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид.
6-(Гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид.
6-(Гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид.
6-(Октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид.
Трет-бутил 2-(6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат. 6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] гидрохлорид (700 мг; 2,15 ммоль) суспендировали в CH3CN (15 мл) и добавляли трет-бутилхлорацетат (0,37 мл; 2,58 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (714 мг; 4,3 ммоль) и раствор перемешивали при 55°C в течение ночи. Раствору давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Остаток брали для поглощения в EtOAc и H2O. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта (850 мг; 98%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,0 (д, J=9 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=9 Гц, 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 3,9 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,99-2,9 (м, 2H), 2,34-2,2 (м, 2H), 2,09-1,95 (м, 2H), 1,8-1,65 (м, 4H), 1,48 (с, 9H), 1,34-1,26 (м, 6H), 0,9 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 2-(6-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат.
Трет-бутил 2-(6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат.
Трет-бутил 2-(5-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат.
Трет-бутил 2-(5-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат.
Трет-бутил 2-(5-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат.
Трет-бутил 3-(5-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. 6-(Гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]гидрохлорид (600 мг; 1,84 ммоль) суспендировали в ТГФ (8 мл) и добавляли трет-бутилакрилат (0,32 мл; 2,2 ммоль), затем Et3N (0,36 мл; 2,58 ммоль). Раствор перемешивали при 70°C в течение ночи. Раствору давали охладиться до комнатной температуры и выливали в EtOAc и насыщенный раствор NaHCO3. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта (770 мг; 100%), который получали в виде масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,19 (м, 1H), 6,73-6,66 (м, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,94-2,84 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,16-1,87 (м, 4H), 1,8-1,64 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,52-1,29 (м, 6H), 0,9 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 2-(5-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 2-(5-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 2-(6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 2-(6-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 2-(6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 4-(6-(гептилокси)-2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутаноат. 6-(Гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]гидрохлорид (700 мг; 2,06 ммоль) суспендировали в CH3CN (15 мл) и добавляли трет-бутил-4-бромбутират (551 мг; 2,47 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (684 мг; 4,12 ммоль) и KI (342 мг; 2,47 ммоль) и раствор перемешивали при 75°C в течение ночи. Раствору давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Остаток брали для поглощения в EtOAc и H2O. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением продукта (890 мг, 97%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,96 (д, J=9 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=9 Гц, 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,9 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,95-2,85 (м, 2H), 2,4-2,3 (м, 2H), 2,24 (т, J=8 Гц, 2H), 2,12-1,87 (м, 4H), 1,87-1,63 (м, 6H), 1,45 (с, 9H), 1,5-1,22 (м, 8H), 0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 2-(6-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутаноат.
Трет-бутил 2-(6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутаноат.
Трет-бутил 2-(5-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутаноат.
Трет-бутил 2-(5-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутаноат.
Трет-бутил 2-(5-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутаноат.
Соединение 1. Гидрохлорид 2-(6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)уксусной кислоты. Трет-бутил 2-(6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат (850 мг; 2,1 ммоль) перемешивали в растворе 4н HCl в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали и промывали TBME. Твердое вещество сушили в вакууме с получением продукта (590 мг; 73%).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,04 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,11 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,75-3,6 (м, 2H), 3,4-3,1 (уш.c, 4H), 2,22 (с, 2H), 2,03-1,94 (м, 2H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,51-1,32 (м, 6H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 250°C.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 2. Гидрохлорид 2-(6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,07 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 Гц и 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,92 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,67-3,56 (м, 2H), 3,47 (т, J=7 Гц, 2H), 3,3-3,1 (уш.с, 2H), 2,85 (т, J=7 Гц, 2H), 2,22-2,08 (м, 2H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,51-1,3 (м, 6H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 245,4°C.
Соединение 3. Гидрохлорид 2-(6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,04 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,69-3,53 (м, 2H), 3,27-3,18 (м, 2H), 3,1 (с, 2H), 2,49 (т, J=7 Гц, 2H), 2,14-1,96 (м, 6H), 1,76-1,7 (м, 2H), 1,48-1,32 (м, 6H), 0,92 (т, J=1 Гц, 3H), DSC пик при 232,6°C.
Соединение 4. Гидрохлорид 2-(6-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)уксусной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,03 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,76-3,6 (м, 2H), 3,4-3,1 (уш.с, 2H), 2,22 (т, 2H), 2,03-1,94 (м, 2H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,52-1,27 (м, 8H), 0,9 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 251,6°C.
Соединение 5. Гидрохлорид 2-(6-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,07 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,92 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,67-3,56 (м, 2H), 3,46 (т, J=7 Гц, 2H), 3,3-3,1 (м, 2H), 2,85 (т, J=7 Гц, 2H), 2,22-2,07 (м, 2H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,78-1,66 (м, 2H), 1,52-1,28 (м, 8H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 240,2°C.
Соединение 6. Гидрохлорид 2-(6-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,04 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,68-3,55 (м, 2H), 3,27-3,18 (м, 2H), 3,1 (с, 2H), 2,49 (т, J=7 Гц, 2H), 2,22-1,94 (м, 6H), 1,8-1,68 (м, 2H), 1,51-1,32 (м, 8H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 229,1°C.
Соединение 7. Гидрохлорид 2-(6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)уксусной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,03 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,76-3,6 (м, 2H), 3,4-3,1 (уш.с, 2H), 2,22 (т, J=7 Гц, 2H), 2,03-1,94 (м, 2H), 1,79-1,67 (м, 2H), 1,51-1,26 (м, 10H), 0,9 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 247,6°C.
Соединение 8. Гидрохлорид 2-(6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,07 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,92 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,67-3,56 (м, 2H), 3,46 (т, J=7 Гц, 2H), 3,3-3,1 (м, 2H), 2,85 (т, J=7 Гц, 2H), 2,22-2,07 (м, 2H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,78-1,66 (м, 2H), 1,51-1,28 (м, 10H), 0,91 (т, J=7 Гц 3H), DSC пик при 235,9°C.
Соединение 9. Гидрохлорид 2-(6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 7,04 (с, 1H), 6,48-6,44 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,69-3,54 (м, 2H), 3,27-3,18 (м, 2H), 3,1 (с, 2H), 2,49 (т, J=7 Гц, 2H), 2,21-1,94 (м, 6H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,51-1,27 (м, 10H), 0,9 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 232°C.
Соединение 10. Гидрохлорид 2-(5-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3Н), 4,47 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,78-3,63 (м, 2H), 3,3-3,1 (м, 2H), 2,33-2,18 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 2H), 1,8-1,67 (м, 2H), 1,53-1,42 (м, 2H), 1,42-1,3 (м, 4H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение 11. Гидрохлорид 2-(5-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3Н), 4,47 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,68-3,58 (м, 2H), 3,48 (т, J=7 Гц, 2H), 3,3-3,09 (м, 2H), 2,89 (т, J=7 Гц, 2H), 2,28-2,14 (м, 2H), 2,07-1,95 (м, 2H), 1,8-1,67 (м, 2H), 1,53-1,27 (м, 6H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение 12. Гидрохлорид 2-(5-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3Н), 4,47 (с, 2H), 3,92 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,7-3,58 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,1 (м, 2H), 2,5 (т, 7 Гц, 2H), 2,28-1,92 (м, 6H), 1,8-1,68 (м, 2H), 1,53-1,4 (м, 2H), 1,42-1,27 (м, 6H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 235,4°C.
Соединение 13. Гидрохлорид 2-(5-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)уксусной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3H), 4,47 (с, 2H), 4,14 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,75-3,63 (м, 2H), 3,3-3,12 (м, 2H), 2,33-2,18 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 2H), 1,8-1,67 (м, 2H), 1,53-1,27 (м, 8H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение 14. Гидрохлорид 2-(5-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3H), 4,47 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,68-3,58 (м, 2H), 3,47 (т, J=7 Гц, 2H), 3,3-3,1 (м, 2H), 2,87 (т, J=7 Гц, 2H), 2,25-2,14 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 2H), 1,8-1,67 (м, 2H), 1,53-1,27 (м, 10H), 0,92 (т, J=1 Гц, 3H).
Соединение 15. Гидрохлорид 2-(5-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3H), 4,47 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,68-3,57 (м, 2H), 3,4-3,06 (м, 4H), 2,5 (т, J=7 Гц, 2H), 2,25-1,94 (м, 6H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,51-1,27 (м, 10H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 240°C.
Соединение 16. Гидрохлорид 2-(5-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)уксусной кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3H), 4,47 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,3-3,12 (м, 2Н), 2,32-2,18 (м, 2Н), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,8-1,67 (м, 2Н), 1,54-1,27 (м, 10Н), 0,9 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение 17. Гидрохлорид 2-(5-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3H), 4,47 (с, 2Н), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,47 (т, J=7 Гц, 2H), 3,3-3,1 (м, 2Н), 2,87 (т, J=7 Гц, 2H), 2,26-2,14 (м, 2Н), 2,07-1,96 (м, 2Н), 1,8-1,67 (м, 2Н), 1,53-1,27 (м, 10Н), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H).
Соединение 18. Гидрохлорид 2-(5-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутановой кислоты
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 6,82-6,67 (м, 3H), 4,47 (с, 2H), 3,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,7-3,57 (м, 2H), 3,36-3,03 (м, 4H), 2,49 (т, J=7 Гц, 2H), 2,26-1,96 (м, 6H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,53-1,27 (м, 12H), 0,92 (т, J=7 Гц, 3H), DSC пик при 241,1°C.
2H-спиро[1-Бензофуран-3,4'-пиперидин]-5-ол. К смеси гидробромида 1'-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-5-ола (6 г, 15,9 ммоль) в 120 мл MeOH добавляли 0,6 г гидроксида палладия. Смесь обрабатывали при помощи H2 при нормальном давлении в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до объема около 20 мл и фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/MeOH. Продукт концентрировали с получением 2,6 г (80%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,8 (с, 1H), 6,57-6,51 (м, 2H), 6,47 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 2,9-2,84 (м, 2H), 2,55-2,47 (м, 2H), 1,68-1,59 (м, 2H), 1,54-1,47 (м, 2H).
2H-спиро[1-Бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол. К смеси 1'-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (2 г, 5,3 ммоль) в 60 мл MeOH (содержащем 5 мл 4н раствора HCl в MeOH) добавляли 0,2 г гидроксида палладия. Смесь обрабатывали при помощи Н2 при нормальном давлении в течение 48 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до объема около 20 мл и фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/MeOH. Продукт концентрировали с получением 950 мг (90%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,3 (уш.с, 1H), 6,91 (д, J=8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=2 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 2,9-2,84 (м, 2H), 2,54-2,45 (м, 2H), 1,68-1,59 (м, 2H), 1,52-1,44 (м, 2H).
Трет-бутил 3-{5-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Смесь 2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-5-ола (3,85 г; 18,76 ммоль), трет-бутилакрилата (3,28 мл; 22,51 ммоль) и N,N-диизопропиламина в MeOH (175 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1, затем Et2O) с получением продукта (4 г). Rt 1,02 мин (Система B), [M+H]+ 334,2
Трет-бутил 3-(5-{[2-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К раствору трет-бутил 3-{5-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (0,51 г; 1,53 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2-(трифторметил)бензиловый спирт (0,3 мл; 2,29 ммоль), с последующим добавлением DIAD (0,43 мл; 2,2 ммоль) и трифенилфосфина (0,58 г; 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1) с получением продукта (0,38 г). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 492,2
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 3-[5-(циклогексилметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 430,3
Трет-бутил 3-(5-{[3-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Rt 1,48 мин (Система B), [M+H]+ 492,1
Трет-бутил 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 492,1
Трет-бутил 3-{5-[(3,5-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Rt 1,50 мин (Система B), [M+H]+ 492,1
Трет-бутил 3-{5-[(2,6-дифторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{5-[(2-хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{5-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 528,0
Трет-бутил 3-{5-[(2-хлор-6-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Rt 1,50 мин (Система B), [M+H]+ 472,1
Соединение 19. Гидрохлорид 3-(5-{[2-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-(5-{[2-(трифторметил)фенил]-метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (0,21 г; 0,43 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (3,2 мл; 12,82 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,17 г).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО/TFA-d6) δ м.д. 9,5 (уш.с, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,68 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,53 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,69-6,82 (м, 3H), 5,15 (с, 2H), 4,42 (уш.с, 2H), 3,45-3,60 (м, 2H), 3,29-3,41 (м, 2H), 2,98-3,18 (м, 2H), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,02-2,18 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H). Rt 1,36 мин (Система В), [M+H]+ 436,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 20. Гидрохлорид 3-[5-(циклогексилметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты. Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 374,2
Соединение 21. Гидрохлорид 3-(5-{[3-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,77 мин (Система B), [M+H]+ 436,1
Соединение 22. Гидрохлорид 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 436,2
Соединение 23. Гидрохлорид 3-{5-[(3,5-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 436,0
Соединение 24. Гидрохлорид 3-{5-[(2,6-дифторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,27 мин (Система B), [M+H]+ 404,1
Соединение 25. Гидрохлорид 3-{5-[(2-хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,33 мин (Система B), [M+H]+ 402,1
Соединение 26. Гидрохлорид 3-{5-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,63 (уш.с, 1H), 10,36 (уш.с, 1H), 7,79 (с, 2H), 6,98 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8 и 2 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,46 (уш.с, 2H), 3,24-3,56 (м, 4H), 2,99-3,17 (м, 2H), 2,87 (т, J=8 Гц, 2H,) 2,12-2,29 (м, 2H), 1,84-1,94 (м, 2H).
Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 472,0
Соединение 27. Гидрохлорид 3-{5-[(2-хлор-6-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,77 мин (Система B), [M+H]+ 416,1
Трет-бутил 3-{5-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К раствору трет-бутил 3-{5-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (333 мг; 1,0 ммоль) в 15 мл дихлорметана и пиридине (90 мг; 1,1 экв.) добавляли по каплям раствор трифторметансульфонового ангидрида (310 мг; 1,1 экв.), растворенного в 5 мл дихлорметана, при -10°C. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления 5% водного раствора NH4Cl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта (390 мг), который использовали как таковой на следующей стадии. Rt 1,34 мин (Система B), [M+H]+ 466,1
Трет-бутил 3-[5-(фениламино)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К дегазированному раствору трет-бутил 3-{5-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (380 мг; 0,82 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли анилин (91,23 мг; 0,98 ммоль), карбонат цезия (372 мг, 1,14 ммоль), ацетат палладия(II) (9 мг, 0,04 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (39 мг; 0,08 ммоль) и 5 мг фенилбороновой кислоты. Полученную смесь нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и продукт экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан/MeOH 95:5) с получением продукта (270 мг), который использовали как таковой на следующей стадии.
Соединение 28. Гидрохлорид 3-[5-(фениламино)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты. Трет-бутил 3-[5-(фениламино)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат (0,27 г; 0,66 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,2 г). Rt 1,21 мин (Система B), [M+H]+ 353,1
Трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Смесь 2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (5,09 г; 18,76 ммоль), трет-бутилакрилата (4 мл; 27,28 ммоль) и N,N-диизопропиламина (5,31 мл, 31 ммоль) в MeOH (100 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта (7,54 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,28-6,35 (м, 2H), 5,40 (уш.с, 1H), 4,35 (с, 2H), 2,85-2,93 (м, 2H), 2,70 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 1,86-1,97 (м, 2H), 1,67-1,75 (м, 2H), 1,46 (с, 9H). Rt 0,97 мин (Система B), [M+H]+ 334,2.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К раствору (2,6-дихлорфенил)метанола (0,79 г; 4,45 ммоль) и трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (1 г, 2,97 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли трифенилфосфин (1,95 г; 7,42 ммоль), затем через 30 минут добавляли DIAD (1,46 мл; 7,42 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан/ацетон 95:5) с получением неочищенного продукта (2 г). Этот продукт растворяли в Et2O (60 мл) и добавляли 4 мл 1 M HCl/этанол. Образовавшееся белое твердое вещество выделяли фильтрованием и промывали Et2O и EtOAc, и затем распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и дихлорметаном. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта (1,10 г, 75%).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,51 (д, J=2 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,85-2,92 (м, 2H), 2,70 (т, J=8 Гц, 2H), 2,45 (дт, J=8 и 2 Гц, 2H), 2,03-2,11 (м, 2H), 1,89-1,98 (м, 2H), 1,69-1,77 (м, 2H), 1,46 (с, 9H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 492,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 3-{6-[(4-фенилпентил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(3-хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(циклогексилметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(оксан-2-илметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2,5-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[3-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[2-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2,3-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(бензилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2,4-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(циклогекс-3-ен-илметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (3,5-дихлор-пиридин-4-ил)-метанол получали следующим образом: К раствору 3,5-дихлор-4-пиридинкарбоксальдегида (4,68 мл; 26,59 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли NaBH4 (1,01 г, 26,59 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде аморфного твердого вещества (4,04 г, 85%).
Трет-бутил 3-{6-[(2,4-дихлорпиридин-3-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2,4-дихлор-пиридин-3-ил)-метанол получали следующим образом: К раствору 2,4-дихлорпиридина (3,00 мл; 27,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли по каплям раствор LDA (15,3 мл; 2,00 моль/л в ТГФ/гептане/этилбензоле; 30,6 ммоль) при -78°C. Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли по каплям раствор этилхлорформиата (3,2 мл; 33,33 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°C и смесь перемешивали еще в течение 1 часа при такой же температуре. К полученной смеси добавляли 5% водный раствор NaHCO3 по каплям при -78°C. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3) с получением этилового эфира 2,4-дихлорникотиновой кислоты (2,45 г). К раствору этилового эфира 2,4-дихлорникотиновой кислоты (2,35 г; 10,68 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям диизобутилалюминийгидрид (32,0 мл; 1,00 моль/л в ТГФ, 32,0 ммоль) при 4°C. Через 15 минут ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем полученную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (Et2O:гексан 1:1) с получением (2,4-дихлорпиридин-3-ил)метанола (0,40 г).
Трет-бутил 3-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-4-иодфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2,6-дихлор-4-иодфенил)метанол получали следующим образом: К раствору 3,5-дихлориодбензола (2,72 г; 9,97 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли диизопропиламид лития (5,48 мл; 2,00 моль/л; 10,98 ммоль) при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 4,5 часа и затем добавляли по каплям раствор N,N-диметилформамида (1,16 мл, 14,95 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -40°C. Затем реакцию гасили путем добавления 5% водного раствора NH4Cl при -20°C. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3) с получением 2,6-дихлор-4-бензальдегида (0,7 г, 23%). К раствору 2,6-дихлор-4-бензальдегида (450 мг, 1,27 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли NaBH4 (72,14 мг; 1,91 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон 95:5) с получением (2,6-дихлор-4-иодфенил)метанола (0,42 г), который использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дифторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(2-фторфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-5-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2-хлор-5-метилфенил)метанол получали следующим образом: К раствору 2-хлор-5-метилбензойной кислоты (2,05 г; 12,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли комплекс боран-ТГФ (1M, 24,03 мл; 24,3 ммоль) по каплям и затем перемешивали в течение 2 часов при 60°C. К реакционной смеси добавляли 1 M HCl (30 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта (1,8 г, 95%), который использовали как таковой на следующей стадии.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2-хлор-5-этилфенил)метанол получали следующим образом: При продувке азотом к раствору этил 5-бром-2-хлорбензоата (4,26 мл, 25,05 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли хлорид лития (2,12 г, 50,09 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,82 г, 1 ммоль). Затем смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор диэтилцинка (37,57 мл; 1 моль/л; 37,57 ммоль) в гептане. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и разбавляли 300 мл Et2O. Затем осторожно добавляли раствор 1 M HCl (150 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 5:95) с получением этил 2-хлор-5-этилбензоата (4,61 г, 86%). При продувке азотом к раствору этил 2-хлор-5-этил-бензоата (1 г, 4,70 ммоль) в ТГФ (25 мл), охлажденному до -5°C, добавляли диизобутилалюминийгидрид (14,11 мл; 14,11 ммоль) в толуоле. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и добавляли 5% водный раствор NaHCO3 (10 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3, затем Et2O:гексан 1:1) с получением (2-хлор-6-этилфенил)метанола (0,59 г, 75%), который использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-5-пропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2-хлор-5-пропилфенил)метанол получали следующим образом: При продувке азотом к раствору этил 5-бром-2-хлорбензоата (2 г, 7,59 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляли раствор 0,5 M хлорид лития в ТГФ (30 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,22 г, 0,3 ммоль). Затем смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор N-пропилцинкбромида (30,36 мл; 0,5 моль/л; 15,18 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и разбавляли 300 мл Et2O. Затем осторожно добавляли раствор 1 M HCl (150 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 5:95, затем Et2O:гексан 1:0) с получением этил 2-хлор-5-пропилбензоата (1,1 г, 63%). При продувке азотом к раствору этил 2-хлор-5-пропил-бензоата (1,12 г, 4,94 ммоль) в ТГФ (28 мл), охлажденному до -5°C, добавляли диизобутилалюминийгидрид (14,82 мл; 14,82 ммоль) в толуоле. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и добавляли 5% водный раствор NaHCO3 (10 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3, затем Et2O:гексан 1:1) с получением (2-хлор-6-пропилфенил)метанола (0,76 г, 83%), который использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[3-(2-фторфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[3-(2-хлорфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(5,7-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый 5,7-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол получали следующим образом: К раствору 5,7-дифтор-1-инданона (1,20 г, 7,14 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли NaBH4 (283,5 мг; 7,49 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт: 5,7-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол (1,2 г; 99%) использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[(5,7-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый 5,7-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ол получали из 5,7-дихлор-1-инданона с использованием условий, описанных для 5,7-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола.
Трет-бутил 3-{6-[(1R)-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(1S)-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(3-фенилпропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(2-хлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый [2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]метанол получали следующим образом: К раствору 1,3-дихлор-5-(трифторметил)бензола (4,73 г; 22 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли N-бутиллитий (8 мл; 2,50 моль/л; 20 ммоль) при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут и добавляли на сухой лед в ТГФ. Реакционную смесь подкисляли до pH=3 (раствором 5 M HCl) и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан/MeOH 8:2) с получением 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1,2 г). К раствору этой 2,6-дихлор-4-(трифторметил)-бензойной кислоты (1,7 г; 6,56 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли комплекс боран-ТГФ (1M, 13,13 мл; 13,3 ммоль) по каплям и затем перемешивали в течение ночи при 60°C. К реакционной смеси добавляли 1 M HCl (30 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3, затем Et2O:гексан 1:1) с получением [2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]метанола (1,3 г; 80%), который использовали как таковой на следующей стадии.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-4-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый (2,6-дихлор-4-метилфенил)-метанол получали следующим образом: При продувке азотом к раствору этил 1-бром-3,5-дихлорбензола (2,5 г, 11,07 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляли раствор 0,5 M хлорида лития в ТГФ (44,27 мл; 22,13 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,32 г, 0,44 ммоль). Затем смесь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор метилцинкбромида (30,36 мл; 0,5 моль/л; 15,18 ммоль) в ТГФ. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем нагревали в течение ночи (при 60°C). Полученную реакционную смесь охлаждали до -10°C и разбавляли 300 мл Et2O. Затем осторожно добавляли раствор 1 M HCl (150 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, гексан, затем дихлорметан/гексан 1:9) с получением 1,3-дихлор-5-метилбензола (1,0 г; 56%), который подвергали взаимодействию в ТГФ с N-бутиллитием, с последующим добавлением в сухой лед (как описано для 1,3-дихлор-5-(трифторметил)бензола). Полученный продукт 2,6-дихлор-4-метилбензойную кислоту восстанавливали с использованием комплекса боран-ТГФ (как описано для 2,6-дихлор-4-(трифторметил)бензойной кислоты) с получением (2,6-дихлор-4-метилфенил)метанола с выходом 71% за две стадии, который использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[(5-бром-2-хлорфенилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-5-фенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-[(5-бром-2-хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (100 мг; 0,56 ммоль) в 3 мл 1,2-диметоксиэтана добавляли бикарбонат натрия (1,5 мл), фенилбороновую кислоту (80 мг; 0,67 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг; 0,06 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3, затем 1:1) с получением продукта (180 мг; 60%).
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-5-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-[(5-бром-2-хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (0,28 г; 0,52 ммоль) в 9 мл толуола и 3 мл H2O добавляли циклопропилтрифторборонат калия (0,9 г; 0,63 ммоль), карбонат цезия (0,51 г; 1,56 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (20 мг; 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ночи (90°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (0,23 г; 88%).
Трет-бутил 3-[6-({2-хлор-5-[2-фенилциклопропил]фенил}метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-[(5-бром-2-хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (0,3 г; 0,56 ммоль) в 9 мл толуола и 3 мл H2O добавляли трифтор(2-фенилциклопропил)боронат калия (0,9 г; 0,63 ммоль), карбонат цезия (0,55 г; 1,68 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (20 мг; 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ночи (90°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (0,23 г; 71%). Необходимый трифтор(2-фенилциклопропил)боронат калия получали из транс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)стирола с использованием условий Симмонса-Смита (J. Org. Chem, 2004, 69, 327 и J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 6516) с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-фенилциклопропил)-1,3,2-диоксаборолана, который преобразовывали в трифтор(2-фенилциклопропил)боронат калия с использованием условий, аналогичных тем, которые описаны для синтеза бутилтрифторбороната калия (см. также: J. Org. Chem, 2004, 69, 357).
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-6-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ол (J.O.C., 2006, 71, 1969-76) получали следующим образом: При продувке азотом к раствору этил (2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-еноата (3,32 г; 16,88 ммоль) в дихлорметане (60 мл), охлажденному до -78°C, добавляли диизобутилалюминийгидрид (49 мл; 49 ммоль) в толуоле по каплям в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до 0°C (в течение 1 часа). Добавляли по каплям MeOH (15 мл), поддерживая установившийся режим выделения газа. Полученную реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 минут при комнатной температуре, затем с последующим добавлением насыщенного водного раствора калий-натрий тартрата. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали 2 раза дихлорметаном. Органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (2,5 г; 87,8%), который использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[(3-фенил)проп-2-ин-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. Необходимый 2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ол получали следующим образом: К раствору 3-кумаранона (2,82 г, 21 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли NaBH4 (2,39 г; 63 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт: 2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ол (2,59 г, 90%) использовали как таковой.
Трет-бутил 3-(6-{[(2E)-3-(2,6-дихлорфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый (2E)-3-(2,6-дихлорфенил)проп-2-ен-1-ол получали (с выходом 91%), как описано для получения (2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ола.
Трет-бутил 3-(6-{3-[2-(трифторметил)фенил]пропокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[3-(2,3-дифторфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(7-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[3-(2,6-дихлорфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(3-4-хлорфенил)проп-2-ин-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2E)-3-(2-фторфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый (2E)-3-(2-фторфенил)проп-2-ен-1-ол получали (с выходом 66%), как описано для получения (2E)-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-ола.
Трет-бутил 3-{6-[(4-бромтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (4-бромтиофен-2-ил)метанол получали следующим образом: К раствору 4-бром-тиофенкарбоксиальдегида (2,5 г; 13,09 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли NaBH4 (0,74 г; 19,63 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта: (2,12 г, 83%), который использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[(4-бутилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. N-бутилбороновую кислоту преобразовывали в ее бутилтрифторборонат калия с использованием протокола от Org. Biomol. Chem., 2005, 941. Смесь н-бутилбороновой кислоты в ТГФ (40 мл), воде (10 мл) и бифториде калия (4,6 г; 58,9 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток обрабатывали толуолом и концентрировали в вакууме. Последние стадии повторяли три раза, чтобы полностью удалить воду. Полученное твердое вещество обрабатывали горячим ацетоном (20 мл) и ацетон декантировали. Это повторяли с другими 20 мл ацетона. Объединенные ацетоновые слои концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали Et2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением бутилтрифторбороната калия (1,4 г, 87%), который использовали как таковой.
К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-[(4-бромтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (100 мг; 0,2 ммоль) в 20 мл толуола добавляли затем бутилтрифторборонат калия (35,2 мг; 0,22 ммоль), ацетат палладия(II) (2,2 мг; 0,01 ммоль), трехосновной фосфат калия моногидрат (158,5 мг; 0,69 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1',1'-бифенил (9,2 мг; 0,02 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи (бутыль из пирекса)). После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (65 мг; 68%).
Трет-бутил 3-{6-[(4-циклопропилметилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-[(4-бромтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (350 мг; 0,69 ммоль) в 20 мл толуола добавляли затем циклопропилтрифторборонат калия (112 мг; 0,76 ммоль), ацетат палладия(II) (7,8 мг; 0,03 ммоль), порошкообразный трехосновной фосфат калия моногидрат (554,7 мг; 2,41 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1',1'-бифенил (32 мг; 0,07 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи (бутыль из пирекса). После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (230 мг; 74%).
Трет-бутил 3-(6-{[4-(2-фторфенил)тиофен-2-ил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-[(4-бромтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (100 мг; 0,2 ммоль) в 20 мл толуола добавляли последовательно 2-фтор-фенилбороновую кислоту (30,2 мг; 0,22 ммоль), ацетат палладия(II) (2,2 мг; 0,01 ммоль), трехосновной фосфат калия моногидрат (158,5 мг; 0,69 ммоль) и дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1',1'-бифенил (9,2 мг; 0,02 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи (бутыль из пирекса)). После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1) с получением продукта (98 мг; 95%).
Следующее соединение было получено аналогичным способом:
Трет-бутил 3-{6-[(4-фенилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (4-бром-3-метилтиофен-2-ил)метанол получали следующим образом: К раствору 4-бром-3-метилтиофенкарбоновой кислоты (2 г; 0,95 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли комплекс боран-ТГФ (1M, 18,19 мл; 18,19 ммоль) по каплям при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 60°C. К этой реакционной смеси добавляли 1 M HCl (30 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта (2,2 г; 100%), который использовали как таковой.
Описанное выше промежуточное соединение: трет-бутил 3-{6-[(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат использовали для синтеза следующих 2 соединений:
Трет-бутил 3-{6-[(3-метил-4-фенилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-[(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (200 мг; 0,38 ммоль) в 10 мл толуола добавляли последовательно фенилбороновую кислоту (56 мг; 0,46 ммоль), ацетат палладия(II) (4,3 мг; 0,02 ммоль), трехосновной фосфат калия моногидрат (308,5 мг; 1,34 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1',1'-бифенил (15,7 мг; 0,04 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи (бутыль из пирекса)). После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1) с получением продукта (200 мг; 100%).
Трет-бутил 3-{6-[(4-бутил-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-[(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (200 мг; 0,38 ммоль) в 10 мл толуола добавляли последовательно бутилтрифторборонат калия (68,6 мг; 0,42 ммоль), ацетат палладия(II) (4,3 мг; 0,02 ммоль), трехосновной фосфата калия моногидрат (308,5 мг; 1,34 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1',1'-бифенил (15,7 мг; 0,04 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи (бутыль из пирекса)). После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (126 мг; 65%).
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2,6-дихлор-3-этилфенил)-метанол получали следующим образом: К смеси 2',4'-дихлорацетофенона (4,85 г; 25,66 ммоль), суспендированного в диэтиленгликоле (20 мл), добавляли гидроксид калия (2,37 г; 35,92 ммоль) и гидразингидрат (2,93 мл). Полученную смесь нагревали при 100°C (в течение 1 часа) и затем в течение ночи (при 200°C). После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между Et2O и H2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, гексан) с получением продукта: 2,4-дихлор-1-этилбензола (2,24 г; 50%). К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,36 мл; 14 ммоль), растворенного в ТГФ (40 мл), добавляли н-бутиллитий (5,61 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут, давая температуре повыситься до 0°C. Затем добавляли раствор 2,4-дихлор-1-этилбензола (2,23 г; 12,74 ммоль), растворенного в ТГФ (5 мл), при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Затем добавляли по каплям раствор N,N-диметилформамида (1,48 мл; 19,11 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaH4Cl при -50°C. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 2,6-дихлор-3-этилбензальдегида, который снова растворяли в MeOH (100 мл). Затем добавляли NaBH4 (1,45 г; 38,22 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:7, затем 1:1) с получением продукта: (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанола (2,11 г; 80%).
Трет-бутил 3-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (4-бутил-2,6-дихлорфенил)-метанол получали следующим образом: К дегазированной смеси 1-бром-3,5-дихлорбензола (4,42 г; 19,57 ммоль) в 90 мл толуола и 30 мл H2O добавляли последовательно бутилтрифторборонат калия (4,01 г; 24,45 ммоль), карбонат цезия (19,13 г; 58,7 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (0,8 г; 0,98 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 48 часов (90°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали H2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением 1-бутил-3,5-дихлорбензола (3,39 г; 85%). Этот продукт преобразовывали в (4-бутил-2,6-дихлорфенил)метанол (общий выход: 71%) с использованием последовательности, описанной для преобразования 2,4-дихлор-1-этилбензола в (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанол.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-4-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2,6-дихлор-4-циклопропилфенил)метанол получали следующим образом: К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,36 мл; 14 ммоль), растворенного в ТГФ (40 мл), добавляли н-бутиллитий (5,61 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут, давая температуре повыситься до 0°C. Затем добавляли раствор 3,5-дихлориодбензола (6,82 г; 25 ммоль), растворенного в ТГФ (10 мл), при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Затем добавляли по каплям раствор N,N-диметилформамида (2,9 мл; 37,5 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaH4Cl при -50°C. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:гексан 1:1) с получением продукта: 2,6-дихлор-4-иод-бензальдегида (5,11 г; 64). Затем 2,7 г; 8,52 ммоль этого альдегида снова растворяли в MeOH (100 мл) и добавляли NaBH4 (0,45 г; 12,79 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 95:5) с получением продукта: (2,6-дихлор-4-иодфенил)метанола (2,2 г; 81%). К дегазированной смеси (2,6-дихлор-4-иодфенил)метанола (303 мг; 1 ммоль) в 9 мл толуола и 3 мл H2O добавляли последовательно бутилтрифторборонат калия (117 мг; 1,2 ммоль), карбонат цезия (977 мг; 3 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)-ферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (0,037 г; 0,05 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 72 часов (90°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали H2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 95:5) с получением (2,6-дихлор-4-циклопропилфенил)метанола (130 мг; 59%).
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2-хлор-6-этилфенил)метанол получали следующим образом: К раствору 2-хлор-6-этилбензальдегида (1,8 г, 10,67 ммоль), полученного в соответствии с US2007/197621 (см. также WO2007/85556 и US6380387), в MeOH (50 мл) добавляли NaBH4 (1,21 г; 32,02 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:7, затем Et2O:гексан 3:1) с получением (2-хлор-6-этилфенил)метанола (1,2 г; 66%).
Трет-бутил 3-(6-{[2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый [2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метанол получали путем NaBH4 восстановления 2-хлор-6-(пропан-2-ил)бензальдегида в MeOH, который был получен способом, аналогичным получению 2-хлор-6-этилбензальдегида.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-6-циклопропил)фенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2-хлор-6-циклопропилфенил)метанол получали путем NaBH4 восстановления 2-хлор-6-циклопропилбензальдегида в MeOH, который был получен способом, аналогичным получению 2-хлор-6-этилбензальдегида.
Трет-бутил 3-(6-{[2-хлор-6-(2-метилпропил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый [2-хлор-6-(2-метилпропил)фенил)метанол получали путем NaBH4 восстановления 2-хлор-6-(2-метилпропил)бензальдегида в MeOH, который был получен способом, аналогичным получению 2-хлор-6-этилбензальдегида.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2,6-дихлор-3-метокси-фенил)метанол получали следующим образом: смесь 2,4-дихлорфенола (4,8 г; 29,45 ммоль), карбоната калия (5,09 г; 36,8 ммоль) и иодметана в ацетоне (75 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между Et2O и H2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,4-дихлор-1-метоксибензола (4,88 г; 93%). К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (3,73 мл; 9,32 ммоль), растворенного в ТГФ (50 мл), добавляли н-бутиллитий (5,61 мл; 2,50 моль/л; 14 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут, давая температуре повыситься до 0°C. Затем добавляли раствор 2,4-дихлор-1-метоксибензола (1,5 г; 8,47 ммоль), растворенного в ТГФ (5 мл), при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Затем добавляли по каплям раствор N,N-диметилформамида (0,99 мл; 12,71 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaH4Cl при -50°C. Полученную смесь экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный 2,6-дихлор-3-метоксибензальдегид растворяли в MeOH (50 мл) и добавляли NaBH4 (0,96 г; 25,4 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта: (2,6-дихлор-3-метоксифенил)метанола (1,35 г; 77%).
Трет-бутил 3-(6-{[2-хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый [2-хлор-6-(трифторметокси)фенил]метанол получали из 1-хлор-3-(трифторметокси)бензола с использованием последовательности LiTMP/N,N-диметилформамид, затем NaBH4/MeOH, общий выход 71% (аналогично (2,6-дихлор-3-метоксифенил)метанолу)).
Трет-бутил 3-(6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый [2-фтор-6-(пропан-2-ил)-фенил]метанол получали аналогично последовательности, описанной для соединения 273.
Трет-бутил 3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2-циклопропил-6-фторфенил)-метанол получали, как описано для соединения 273.
Трет-бутил 3-{6-[(2-этил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2-этил-6-фторфенил)метанол получали аналогично последовательности, описанной для соединения 273.
Трет-бутил 3-(6-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-диэтилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый (2,6-диэтилфенил)метанол получали следующим образом: К охлажденному раствору (0°C) (E)-бутил[(2,6-дифторфенил)метилиден]амина (1,97 г; 9,99 ммоль), полученного в соответствии с US2007/197621, (см. также WO2007/85556 и US6380387), растворенного в ТГФ (35 мл), добавляли по каплям этилмагнийбромид (3M, 7,32 мл; 21,97 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К этой реакционной смеси добавляли 3 мл H2O и полученную смесь распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:7) с получением (E)-бутил[(2,6-диэтилфенил)-метилиден]амина (1,18 г; 54%). Этот продукт (1,70 г; 7,82 ммоль) растворяли в 20 мл H2O и серной кислоте (5 мл; 93,90 ммоль) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:7, затем Et2O:гексан 1:7) с получением (2,6-диэтилбензальдегида (1,27 г; 95%).
Этот продукт восстанавливали в MeOH (50 мл) при помощи NaBH4 (0,71 г; 18,8 ммоль) при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением (2,6-диэтилфенил)-метанола (0,68 г; 55%).
Трет-бутил 3-(6-{[2-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[2-этил-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый (2-этил-6-(трифторфенил)-метанол получали, как описано для соединения 273 (исходя из 2-фтор-6-(трифторметил)бензальдегида).
Трет-бутил 3-(6-{[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат. Необходимый (2-хлор-6-дифторметоксифенил)метанол получали следующим образом: К раствору 2-хлор-6-гидроксибензальдегида (1,00 г; 6,39 ммоль) и KOH (7,17 г; 127,7 ммоль) в CH3CN (20 мл) и воде (20 мл) добавляли бромдифторметилдиэтилфосфонат (1,25 мл; 7,03 ммоль) при -15°C. Через 30 минут смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали еще в течение 30 минут и затем обрабатывали 1M водным раствором HCl и экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O/гексан 1:3) с получением 2-хлор-6-дифторметокси-бензальдегида (0,68 г).
К раствору 2-хлор-6-дифторметоксибензальдегида (0,65 г; 3,15 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли NaBH4 (357,13 мг; 9,44 ммоль) при -15°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли воду (5 мл) и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между Et2O и 5% водным раствором NaHCO3. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2-хлор-6-дифторметокси-фенил)-метанола (0,52 г), который использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[(2-фтор-6-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Соединение 29. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (1,10 г, 2,23 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (20 мл; 4 моль/л; 80 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 50°C. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (1,0 г, 89%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,9 (уш.с, 1H), 10,5 (уш.с, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,04-6,95 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,18 (с, 2Н), 4,48 (уш.с, 2H), 3,42-3,56 (м, 2H), 3,24-3,41 (м, 2H), 2,96-3,18 (м, 2H), 2,86 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H). Rt 1,57 мин (Система B), [M+H]+ 436,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 30. Гидрохлорид 3-{6-[(4-фенилпентил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,46 мин (Система B), [M+H]+ 424,1
Соединение 31. Гидрохлорид 3-{6-[(3-хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,20 (уш.с, 1H), 11,30 (уш.с, 1H), 7,37-7,51 (м, 4H), 6,94-7,08 (м, 1H), 6,50-6,58 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,24-3,49 (м, 4H), 2,97-3,13 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,13-2,26 (м, 2H), 1,79-1,89 (м, 2H).
Соединение 32. Гидрохлорид 3-[6-(циклогексилметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты.
Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 374,2
Соединение 33. Гидрохлорид 3-[6-(оксан-2-илметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты.
Rt 1,13 мин (Система B), [M+H]+ 376,2
Соединение 34. Гидрохлорид 3-{6-[(2,5-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 436,1
Соединение 35. Гидрохлорид 3-(6-{[3-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО/TFA-d6) δ м.д. 10,0 (уш.с, 1H), 7,69-7,78 (м, 2H), 7,56-7,66 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49-6,58 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,50 (уш.с, 2H), 3,45-3,60 (м, 2H), 3,29-3,41 (м, 2H), 2,95-3,18 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,18-2,33 (м, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H). Rt 1,38 мин (Система B), [M+H]+ 436,1.
Соединение 36. Гидрохлорид 3-(6-{[2-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 436,1
Соединение 37. Гидрохлорид 3-{6-[(2,3-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 436,0
Соединение 38. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО/TFA-d6) δ м.д. 9,80 (уш.с, 1H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,20 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 6,52-6,58 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,51 (уш.с, 1H), 3,35-3,63 (м, 4H), 3,06-3,20 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,18-2,28 (м, 2H), 1,85-1,93 (м, 2H). Rt 1,31 мин (Система B), [M+H]+ 420,1.
Соединение 39. Гидрохлорид 3-[6-(бензилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-пропановой кислоты.
Rt 1,57 мин (Система B), [M+H]+ 368,1
Соединение 40. Гидрохлорид 3-{6-[(2,4-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 436,1
Соединение 41. Гидрохлорид 3-(6-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 470,1
Соединение 42. Гидрохлорид 3-[6-(циклогекс-3-ен-илметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты.
Rt 1,38 мин (Система B), [M+H]+ 372,2
Соединение 43. Гидрохлорид 3-{6-[(3,5-дихлорпиридин-4-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,23 мин (Система B), [M+H]+ 437,0
Соединение 44. Гидрохлорид 3-{6-[(2,4-дихлорпиридин-3-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,19 мин (Система B), [M+H]+ 437,0
Соединение 45. Гидрохлорид 3-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,64 (уш.с, 1H), 10,09 (уш.с, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,02 (уш.с, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,21-3,50 (м, 4H), 2,92-3,11 (м, 2H), 2,80 (т, J=8 Гц, 2H), 2,04-2,15 (м, 2H), 1,81-1,89 (м, 2H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 471,9.
Соединение 46. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-4-иодфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,82 (уш.с, 1H), 10,18 (уш.с, 1H), 7,98 (с, 2H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,55-6,60 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,26-3,51 (м, 4H), 3,10-3,19 (м, 2H), 2,83 (т, J=8 Гц, 2H), 2,08-2,19 (м, 2H), 1,82-1,90 (м, 2H). Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 561,8.
Соединение 47. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дифторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,28 мин (Система B), [M+H]+ 404,0.
Соединение 48. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, H), 10,70 (уш., 1H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28-7,39 (м, 1H), 6,88-7,08 (м, 1H), 6,41-6,51 (м, 2H), 4,41-4,49 (м, 2H), 4,08-4,18 (м, 2H), 3,25-3,48 (м, 6H), 3,06 (уш.с, 2H), 2,82-2,92 (м, 2H), 2,1-2,3 (м, 2H), 1,78-1,83 (м, 2H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 450,0.
Соединение 49. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2-фторфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,32 мин (Система B), [M+H]+ 400,0
Соединение 50. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-5-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 416,1
Соединение 51. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H), 7,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,2 и 2,2 Гц, 1H), 6,94-7,03 (м, 1H), 6,51-6,61 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,22-3,55 (м, 4H), 2,95-3,15 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,61 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 1,79-1,91 (м, 2H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 430,1.
Соединение 52. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-5-пропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,52 мин (Система B), [M+H]+ 444,1
Соединение 53. Гидрохлорид 3-{6-[3-(2-фторфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,70 (уш.с, 1H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 7,09-7,15 (м, 2H), 6,88-6,98 (м, 1H), 6,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,45 (уш.с, 2H), 3,91 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,19-3,52 (м, H), 3,01 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,14-2,28 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 2H), 1,73-1,88 (м, 2H).
Соединение 54. Гидрохлорид 3-{6-[3-(2-хлорфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 430,1
Соединение 55. Гидрохлорид 3-[6-(3-фенилпропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты.
Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 396,2
Соединение 56. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 450,0
Соединение 57. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2-хлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 416,0
Соединение 58. Гидрохлорид 3-(6-{[2,6-дихлор-4-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты. Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 504,0
Соединение 59. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-4-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,64 (уш.с, 1H), 9,90 (уш.с, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,01 (уш.с, 1H), 6,56-6,61 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,31-3,53 (м, 4H), 3,01-3,11 (м, 2H), 2,81-2,87 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,09-2,19 (м, 2H), 1,84-1,92 (м, 2H). Rt 1,43 мин (Система B), [M+H]+ 450,0.
Соединение 60. Гидрохлорид 3-{6-[(5-бром-2-хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,52 мин (Система B), [M+H]+ 480,0
Соединение 61. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 416,1
Соединение 62. Гидрохлорид 3-(6-{3-[2-(трифторметил)фенил]пропокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты.
Rt 1,48 мин (Система B), [M+H]+ 464,1
Соединение 63. Гидрохлорид 3-{6-[3-(2,3-дифторфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 432,1
Соединение 64. Гидрохлорид 3-{6-[3-(2-хлор-6-фторфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 432,1
Соединение 65. Гидрохлорид 3-{6-[3-(2,6-дихлорфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,70 (уш.с, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,27 (дд, J=8,3 и 7,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,0 и 2,0 Гц, 1H), 6,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,99 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,29 (м, 2H), 2,98-3,10 (м, 4H), 2,87 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,15-2,30 (м, 2H), 1,90-1,99 (м, 2H), 1,78-1,88 (м, 2H). Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 464,0.
Соединение 66. Гидрохлорид 3-{6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,46 мин (Система B), [M+H]+ 430,1
Соединение 67. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-5-фенилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,90 мин (Система B), [M+H]+ 478,0
Соединение 68. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,95-7,07 (м, 1H), 6,58-6,62 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,20-3,52 (м, 4H), 2,95-3,20 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,75 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 2,10-2,28 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Соединение 69. Гидрохлорид 3-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,55 (уш.с, 1H), 10,27 (уш.с, 1H), 7,37 (с, 2H), 6,95 (уш.с, 1H), 6,51-6,58 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,44 (уш.с, 2H), 3,22-3,50 (м, 4H), 2,94-3,18 (м, 2H), 2,81 (т, J=8 и 2 Гц, 2H), 2,57 (т, J=8 Гц, 2H), 2,07-2,19 (м, 2H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,48-1,56 (м, 2H), 1,21-1,30 (м, 2H), 0,84-0,89 (т, J=8 Гц, 3H). Rt 1,92 мин (Система B), [M+H]+ 492,0.
Соединение 70. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-4-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,55 (уш.с, 1H), 10,09 (уш.с, 1H), 7,27 (с, 2H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,55-6,60 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,26-3,52 (м, 4H), 2,97-3,12 (м, 2H), 2,84 (т, J=8 Гц, 2H), 2,08-2,22 (м, 2H), 1,97-2,02 (м, 1H), 1,83-1,91 (м, 2H), 0,99-1,06 (м, 2H), 0,78-0,82 (м, 2H). Rt 1,65 мин (Система B), [M+H]+ 476,0.
Соединение 71. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-5-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,68 мин (Система B), [M+H]+ 442,1
Соединение 72. Гидрохлорид 3-[6-({2-хлор-5-[2-фенилциклопропил]фенил}метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты.
Rt 1,72 мин (Система B), [M+H]+ 518,0
Соединение 73. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,35-7,37 (м, 2H), 7,26-7,30 (м, 1H), 6,95-7,40 (м, 1H), 6,56-6,63 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,24-3,54 (м, 4H), 2,96-3,14 (м, 2H), 2,87 (т, J=8,2 Гц, 2H), 2,71 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 2,18-2,33 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 430,0.
Соединение 74. Гидрохлорид 3-(6-{[2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,90 (уш.с, 1H), 7,33-7,41 (м, 3H), 6,94-7,04 (м, 1H), 6,56-6,63 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,24-3,54 (м, 4H), 3,14-3,22 (м, 1H), 2,95-3,14 (м, 2H), 2,88 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,14-2,33 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,19 (д, J=6,7 Гц, 6H). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 430,0.
Соединение 75. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-циклопропил)фенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 6,94-7,09 (м, 2H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,42-3,56 (м, 2H), 3,24-3,41 (м, 2H), 2,96-3,18 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,00-2,23 (м, 3H), 1,80-1,91 (м, 2H), 0,88-0,96 (м, 2H), 0,73-0,65 (м, 2H). Rt 1,43 мин (Система B), [M+H]+ 442,0.
Соединение 76. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 465,9
Соединение 77. Гидрохлорид 3-(6-{[2-хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H), 7,58-7,65 (м, 2H), 7,46-7,51 (м, 1H), 6,95-7,03 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,42-3,56 (м, 2H), 3,24-3,41 (м, 2H), 2,96-3,18 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,13-2,28 (м, 2H), 1,83-1,91 (м, 2H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 486,0.
Соединение 78. Гидрохлорид 3-(6-{[2-хлор-6-(2-метилпропил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,9 (уш.с, 1H), 10,1 (уш.с, 1H), 7,31-7,42 (м, 2H), 7,20-7,24 (м, 1H), 6,96-7,03 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,45-3,56 (м, 2H), 3,24-3,41 (м, 2H), 2,96-3,18 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,58 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,00-2,23 (м, 3H), 1,80-1,91 (м, 2H), 0,85 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Соединение 79. 3-{6-[(5,7-Дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота. Смесь 3-{6-[(5,7-дихлор-2,3-дигидро-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (0,27 г; 0,52 ммоль), 2M водного раствора NaOH (5 мл; 10 ммоль) и этанола (40 мл) перемешивали в течение 3 часов при 50°C и затем охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор HCl (10 мл; 1 моль/л), после чего смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным солевым раствором и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (два раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с последующей обработкой iPr2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали iPr2O и сушили в вакууме с получением продукта (209 мг; 81,8%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,25 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=8,2 и 2,1 Гц, 1H), 6,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,70 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,14-3,28 (м, 3H), 2,84-2,98 (м, 3H), 2,60 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,27-2,46 (м, 4H), 2,09 (т, J=11,4 Гц, 2H), 1,89 (уш.д, J=13,8 Гц, 2H). Rt 1,47 мин (Система В), [M+H]+ 462,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 80. 3-{6-[(5,7-Дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 430,1
Соединение 81. 3-{6-[(1R)-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,34 мин (Система B), [M+H]+ 394,1
Соединение 82. 3-{6-[(1S)-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,21-7,34 (м, 3H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,2 и 2,0 Гц, 1H), 6,51 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=6,5 и 4,4 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,08-3,19 (м, 3H), 2,87-2,97 (м, 1H), 2,84 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,50-2,62 (м, 3H), 2,30-2,46 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 1H), 2,00-2,11 (м, 2H), 1,84-1,93 (м, 2H). Rt 1,34 мин (Система В), [M+H]+ 394,1.
Соединение 83. 3-(6-{[(2E)-3-(4-Хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,48 мин (Система B), [M+H]+ 428,0
Соединение 84. 3-{6-[(3-Фенил)проп-2-ин-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 392,1
Соединение 85. 3-[6-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-3-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
Rt 1,95 мин (Система B), [M+H]+ 396,1
Соединение 86. 3-(6-{[(2E)-3-(2,6-дихлорфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,48-7,52 (м, 2H), 7,32 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,72-6,60 (м, 1H), 6,53-6,46 (м, 2H), 6,31-6,39 (м, 1H), 4,75 (дд, J=5,1 и 2,0 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,87-2,95 (м, 2H), 2,64-2,71 (м, 2H), 2,40-2,46 (м, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,59-1,67 (м, 2H). Rt 1,51 мин (Система B), [M+H]+ 462,1.
Соединение 87. 3-(6-{[(2E)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 394,1
Соединение 88. 3-{6-[(7-Хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 428,0
Соединение 89. 3-(6-{[(3-(4-Хлорфенил)проп-2-ин-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
Rt 1,43 мин (Система B), [M+H]+ 426,0
Соединение 90. 3-(6-{[(2E)-3-(2-фторфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 412,1
Соединение 91. 3-{6-[(4-Бромтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,57 мин (Система B), [M+H]+ 452,0
Соединение 92. 3-{6-[(4-Бутилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,67 мин (Система B), [M+H]+ 430,1
Соединение 93. 3-(6-{[4-(2-Фторфенил)тиофен-2-ил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,68 мин (Система B), [M+H]+ 468,0
Соединение 94. 3-{6-[(4-Фенилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,99 мин (Система B), [M+H]+ 450,0
Соединение 95. 3-{6-[(4-Бром-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,60 (уш.с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,08-7,13 (м, 1H), 6,45-6,51 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 2,81-2,89 (м, 2H), 2,61 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,02-2,12 (м, 2H), 1,74-1,86 (м, 2H), 1,56-1,64 (м, 2H). Rt 1,72 мин (Система B), [M+H]+ 467,9.
Соединение 96. 3-{6-[(4-Циклопропилметилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,06-7,10 (м, 2H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,44-6,49 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,89-2,83 (м, 2H), 2,63 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 1,90 (дт, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 1,74-1,85 (м, 2H), 1,57-1,64 (м, 2H), 0,82-0,89 (м, 2H), 0,56-0,61 (м, 2H). Rt 1,69 мин (Система B), [M+H]+ 414,1.
Соединение 97. 3-{6-[(3-Метил-4-фенилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,69 мин (Система B), [M+H]+ 464,0
Соединение 98. 3-{6-[(4-Бутил-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
Rt 1,82 мин (Система B), [M+H]+ 444,1
Соединение 252. 3-(6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,37-7,46 (м, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03-7,14 (м, 2H), 6,47-6,54 (м, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,12-3,22 (д, 1H), 2,82-2,91 (м, 2H), 2,63 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,10 (т, J=11,1 Гц, IH), 1,76-1,88 (м, 2H), 1,62 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 429,3.
Соединение 253. 3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,29-7,37 (м, 1H), 7,02-7,14 (м, 2H), 6,85 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,50-6,56 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,86-2,92 (м, 2H), 2,64 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,41 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,00-2,18 (м, 3H), 1,77-1,88 (м, 2H), 1,62 (д, J=12,6 Гц, 2H), 0,89-0,98 (м, 2H), 0,66-0,72 (м, 2H). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 426,2.
Соединение 254. 3-{6-[(2-этил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,33-7,42 (м, 1H), 7,04-7,17 (м, 3H), 6,48-6,56 (м, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,87-2,97 (м, 2H), 2,62-2,74 (м, 5H), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,11-2,23 (м, 2H), 1,80-1,92 (м, 2H), 1,64 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 414,3.
Соединение 255. 3-(6-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,63-7,75 (м, 3H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,47-6,53 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,86 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,04-2,13 (м, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,62 (д, J=13,1 Гц, 2H). Rt 1,50 мин (Система B), [M+H]+ 454,2.
Соединение 256. 3-{6-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,43-7,49 (м, 2H), 7,07-7,12 (м, 1H), 6,47 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 2,73-2,79 (м, 2H), 2,40-2,47 (м, 2H), 1,85-1,98 (м, 4H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,51-1,58 (м, 2H). Rt 1,36 мин (Система B), [M+H]+ 439,2.
Соединение 257. 3-{6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,93 (кв., J=6,6 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 2,81 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,37 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,02 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,69-1,78 (м, 2H), 1,67 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,55 (д, J=11,9 Гц, 2H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 450,1.
Соединение 258. 3-{6-[(2,6-диэтилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,22-7,27 (м, 1H), 7,07-7,15 (м, 3H), 6,49-6,55 (м, 2H), 4,96 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,85 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,56-2,69 (м, 6H), 2,36 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,01-2,10 (м, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,62 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,14 (т, J=7,5 Гц, 6H). Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 424,2.
Соединение 259. 3-(6-{[2-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,30-7,40 (м, 3H), 7,15-7,22 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,47-6,54 (м, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,10-3,19 (м, 1H), 3,02 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,81 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,32-2,43 (м, 2H), 1,89-2,00 (м, 2H), 1,68 (д, J=13,3 Гц, 2H), 1,16-1,22 (м, 6H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 410,7.
Соединение 260. 3-(6-{[2-этил-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,61-7,67 (м, 2H), 7,53-7,60 (м, 1H), 7,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,48-6,55 (м, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 2,79 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,73 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,45-2,5 (м, 2H), 2,05 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,87-1,97 (м, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,58 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,17-1,23 (м, 3H). Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 464,2.
Соединение 261. 3-(6-{[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,43-7,56 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,06-7,13 (м, 1H), 6,49-6,57 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,04 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,83 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,40 (м, 3H), 1,89-2,02 (м, 2H), 1,69 (д, J=13,5 Гц, 2H).
Соединение 262. 3-{6-[(2-Фтор-6-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,37-7,47 (м, 1H), 7,09 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,85 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,42-6,52 (м, 2H), 4,95 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 2,86 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,38 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,08 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,81 (дт, J=12,8, 3,5 Гц, 2H), 1,61 (д, J=12,8 Гц, 2H). Rt 1,27 мин (Система B), [M+H]+ 416,7.
Трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метил-пропаноат. К раствору 2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (565 мг; 2,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) добавляли трет-бутилметакрилат (0,9 мл; 5,52 ммоль) и DBU (1,24 мл; 8,28 ммоль). Полученную смесь нагревали при 140°C в герметично закрытой колбе в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (0,45 г, 47%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,29-6,36 (м, 2H), 5,80 (уш.с, 1H), 4,34 (с, 2H), 2,88-2,96 (м, 1H), 2,75-2,84 (м, 1H), 2,51-2,66 (м, 2H), 2,26-2,35 (м, 1H), 1,96-2,10 (м, 2H), 1,83-1,93 (м, 2H), 1,65-1,69 (м, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,11 (д, J=8,5 Гц, 3H). Rt 1,13 мин (Система B), [M+H]+ 348,1.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат. К раствору (2,6-дихлор-3-этилфенил)метанола (324 мг; 1,58 ммоль) и трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноата (0,44 г, 1,27 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифенилфосфин (415 мг; 1,58 ммоль), затем через 30 минут добавляли DIAD (0,31 мл; 1,58 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме.
Затем реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (670 мг, 98%). Rt 1,62 мин (Система B), [M+H]+ 534,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 2-метил-3-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-4-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[2-хлор-6-(2-метилпропил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[2-хлор-6-(2-трифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-этил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат. Необходимый [2-этил-6-фторфенил]-метанол получали аналогично последовательности, описанной для соединения 273.
Трет-бутил 3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 2-метил-3-(6-{[2-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-метилпропаноат.
Соединение 99. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты. Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат (0,62 г, 1,16 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,44 г, 66%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,00 (уш.с, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96-7,04 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,30-3,55 (м, 4H), 2,94-3,18 (м, 3H), 2,75 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 2,17-2,37 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,24 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,4 Гц, 3H). Rt 1,60 мин (Система B), [M+H]+ 478,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 100. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 9,80 (уш.с, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1H), 7,10 (уш.с, 1H), 6,58-6,62 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,44-3,53 (м, 4H), 2,95-3,20 (м, 3H), 2,10-2,29 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,24 (д, J=7,8 Гц, 3H). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 450,0.
Соединение 101. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,0 (уш.с, 1H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,25-7,29 (м, 1H), 6,96-7,04 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,30-3,54 (м, 4H), 2,95-3,17 (м, 3H), 2,71 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 2,17-2,37 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,24 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,16 (т, J=7,4 Гц, 3H). Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 444,0.
Соединение 102. Гидрохлорид 2-метил-3-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 7,80 (с, 2H), 6,96-7,06 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 2,98-3,55 (м, 7H), 2,20-2,37 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,24 (д, J=7 Гц, 3H). Rt 1,55 мин (Система B), [M+H]+ 485,9.
Соединение 103. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-4-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
Rt 1,50 мин (Система B), [M+H]+ 463,9
Соединение 104. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 7,52 (д, J=9,1 Гц, 1, 1H), 7,25 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,95-7,09 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,35-3,54 (м, 3H), 2,94-3,19 (м, 4H), 2,14-2,32 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 480,0.
Соединение 105. Гидрохлорид 3-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 9,80 (уш.с, 1H), 7,41 (с, 2H), 6,95-7,05 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,35-3,54 (м, 3H), 2,98-3,19 (м, 4H), 2,62 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,12-2,31 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,50-1,62 (м, 2H), 1,20-1,35 (м, 5H), 0,90 (т, J=7,6 Гц, 3H). Rt 1,76 мин (Система B), [M+H]+ 506,0.
Соединение 106. Гидрохлорид 3-(6-{[2-хлор-6-(2-метилпропил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-метилпропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 9,90 (уш.с, 1H), 7,31-7,39 (м, 2H), 7,25-7,20 (м, 1H), 6,97-7,06 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,24-3,58 (м, 3H), 2,88-3,18 (м, 4H), 2,58 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,11-2,38 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 3H), 1,25 (д, J=7,6 Гц, 3H), 0,85 (д, J=7,6 Гц, 6H). Rt 1,60 мин (Система B), [M+H]+ 472,1.
Соединение 107. Гидрохлорид 3-(6-{[2-хлор-6-(2-трифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-метилпропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,9 (уш.с, 1H), 9,8 (уш.с, 1H), 7,58-7,65 (м, 2H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,06-6,97 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,28-3,54 (м, 4H), 2,95-3,18 (м, 3H), 2,11-2,25 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,22 (д, J=7,6 Гц, 3H).
Соединение 108. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
Rt 1,54 мин (Система B), [M+H]+ 444,1.
Соединение 263. Гидрохлорид 3-{6-[(2-этил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты. Необходимый [2-этил-6-фторфенил]-метанол получали аналогично последовательности, описанной для соединения 273.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,88 (уш. с, 1H), 10,29 (уш.с, 1H), 7,34-7,42 (м, 1H), 6,98-7,16 (м, 3H), 6,53-6,60 (м, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,29-3,54 (м, 4H), 2,95-3,22 (м, 3H), 2,70 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,24-2,38 (м, 2H), 1,80-1,89 (м, 2H), 1,26 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H). Rt 1,44 мин (Система В), [M+H]+ 428,8.
Соединение 264. Гидрохлорид 3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,92 (уш.с, 1H), 10,07 (уш.с, 1H), 7,30-7,37 (м, 1H), 6,95-7,09 (м, 2H), 6,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,55-6,62 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,39-3,49 (м, 4H), 2,98-3,18 (м, 3H), 2,18-2,34 (м, 2H), 2,00-2,09 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,25 (д, J=7,1 Гц, 3H), 0,90-0,98 (м, 2H), 0,64-0,73 (м, 2H). Rt 1,42 мин (Система В), [M+H]+ 440,7.
Соединение 265. Гидрохлорид 3-(6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-метилпропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,91 (уш.с, 1H), 10,03 (уш.с, 1H), 7,38-7,46 (м, 1H), 7,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,97-7,10 (м, 2H), 6,53-6,60 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,31-3,48 (м, 4H), 2,96-3,23 (м, 4H), 2,18-2,35 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,24 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H). Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 442,7.
Соединение 266. Гидрохлорид 2-метил-3-(6-{[2-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,91 (уш.с, 1H), 10,23 (уш.с, 1H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,69-7,76 (м, 2H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,00 (уш.с, 1H), 6,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,31-3,54 (м, 4H), 2,96-3,17 (м, 3H), 2,21-2,40 (м, 2H), 1,77-1,89 (м, 2H), 1,25 (д, J=7,1 Гц, 3H). Rt 1,43 мин (Система В), [M+H]+ 450,6.
Соединение 109. 3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановая кислота 2,2,2-трифторуксусная кислота. Трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат (350 мг; 0,68 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл; 25,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,15 г, 35,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 9,50 (уш.с, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,01-7,20 (м, 2H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,24-3,54 (м, 3H), 2,88-3,18 (м, 4H), 2,01-2,18 (м, 3H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,20 (д, J=7,6 Гц, 3H), 0,88-0,96 (м, 2H), 0,73-0,65 (м, 2H). Rt 1,50 мин (Система B), [M+H]+ 456,0.
Трет-бутил 2-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат. К раствору 2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (1,05 г; 5,12 ммоль) в CH3CN (15 мл) и N-этилдиизопропиламине (2,19 мл) добавляли трет-бутилбромацетат (0,79 мл; 5,37 ммоль). Полученную смесь нагревали при 65°C в течение ночи.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением продукта (1,45 г, 88,7%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,94 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,34 (дд, 7,9 и 2,2 Гц, 1H), 6,31 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,05-5,28 (м, 1H), 4,36 (с, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,92-3,01 (м, 2H), 2,22-2,32 (м, 2H), 1,97-2,07 (м, 2H), 1,62-1,74 (м, 2H), 1,48 (с, 9H). Rt 0,95 мин (Система B), [M+H]+ 320,1.
Трет-бутил 2-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат. К раствору (2,4,6-трихлорфенил)метанола (248 мг; 1,17 ммоль) и трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетата (300 мг; 0,94 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифенилфосфин (308 мг; 1,17 ммоль), затем через 30 минут добавляли DIAD (0,23 мл; 1,17 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Затем реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (410 мг, 85%). Rt 1,63 мин (Система B), [M+H]+ 514,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 2-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат.
Трет-бутил 2-{6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат.
Трет-бутил 2-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат.
Трет-бутил 2-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат.
Трет-бутил 2-(6-{[2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат.
Трет-бутил 2-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат.
Трет-бутил 2-(6-{[2-хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ацетат.
Трет-бутил 2-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат.
Трет-бутил 2-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат.
Соединение 110. Гидрохлорид 2-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты. Трет-бутил 2-{6-[(2,4,6-трихлор-фенил)метокси-]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат (0,41 г, 0,8 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (20 мл; 4 моль/л; 80 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре.
Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,29 г, 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,90 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,79 (с, 2H), 7,03-7,19 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 4,17 (уш.с, 2H), 3,46-3,56 (м, 2H), 3,15-3,28 (м, 2H), 2,13-2,28 (м, 2H), 1,83-1,91 (м, 2H). Rt 1,73 мин (Система В), [M+H]+ 457,9.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 111. Гидрохлорид 2-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,9 (уш.с, 1H), 10,90 (уш.с, 1H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 1H), 7,17-7,20 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 4,17 (уш.с, 2H), 3,46-3,58 (м, 2H), 3,15-3,28 (м, 2H), 2,71 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 2,13-2,28 (м, 2H), 1,83-1,91 (м, 2H), 1,16 (т, J=7,4 Гц, 3H). Rt 1,65 5 мин (Система B), [M+H]+ 416,0.
Соединение 112. Гидрохлорид 2-{6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,80 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,08-7,23 (м, 1H), 7,04 (дд, J=7,0 и 2,0 Гц, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 4,13 (уш.с, 2H), 3,06-3,56 (м, 4H), 2,13-2,28 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 1H), 1,83-1,91 (м, 2H), 0,95-0,87 (м, 2H), 0,73-0,65 (м, 2H). Rt 1,67 мин (Система B), [M+H]+ 428,0.
Соединение 113. Гидрохлорид 2-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
Rt 1,99 мин (Система B), [M+H]+ 478,0
Соединение 114. Гидрохлорид 2-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
Rt 1,71 мин (Система B), [M+H]+ 416,1
Соединение 115. Гидрохлорид 2-(6-{[2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 14,0 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,31-7,42 (м, 3H), 7,18-7,05 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,45 (уш.с, 2H), 4,15 (уш.с, 2H), 3,45-3,56 (м, 2H), 3,12-3,27 (м, 3H), 2,15-2,27 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H), 1,20 (д, J=7,2 Гц, 6H). Rt 1,72 мин (Система B), [M+H]+ 430,1.
Соединение 116. Гидрохлорид 2-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,9 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,03 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 2H), 4,17 (уш.с, 2H), 3,08-3,56 (м, 4H), 2,75 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,13-2,28 (м, 2H), 1,83-1,91 (м, 2Н), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H). Rt 1,75 мин (Система B), [M+H]+ 450,1.
Соединение 117. Гидрохлорид 2-(6-{[2-хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)уксусной кислоты.
Rt 1,64 мин (Система B), [M+H]+ 472,0.
Соединение 118. Гидрохлорид 2-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 14,10 (уш.с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1H), 7,08 (уш.с, 1H), 6,58-6,62 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 4,18 (уш.с, 2H), 3,48-3,55 (м, 2H), 3,15-3,30 (м, 2H), 2,13-2,30 (м, 2H), 1,82-1,92 (м, 2H). Rt 2,02 мин (Система B), [M+H]+ 422,0.
Соединение 267. Гидрохлорид 2-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,90 (уш.с, 1H), 10,20 (уш.с, 1H), 7,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,55-6,62 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,47 (уш.с, 1H), 4,17 (уш.с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,12-3,60 (м, 6H), 2,10-2,32 (м, 2H), 1,82-1,93 (м, 2H). Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 452,1.
Трет-бутил 4-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат. К суспензии 2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (2 г; 9,74 ммоль) в CH3CN (50 мл) добавляли карбонат калия (4,04 г; 29,23 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилового эфира 4-броммасляной кислоты (2,39 г; 10,72 ммоль) (получен в соответствии с Tetrahedron, 1992, 48 (42), 9277). Полученную смесь нагревали при 65°C в течение ночи.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением продукта (2,95 г, 75%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,80 (уш.с, 1H), 4,35 (с, 2H), 2,89-2,94 (м, 2H), 2,35-2,41 (м, 2H), 2,26 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,89-2,07 (м, 4H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,67-1,74 (м, 2H), 1,45 (с, 9H). Rt 1,08 мин (Система B), [M+H]+ 348,1.
Трет-бутил 4-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат. К раствору (2,4,6-трихлорфенил)метанола (164,5 мг; 0,78 ммоль) и трет-бутил 4-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноата (250 мг; 0,62 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифенилфосфин (204 мг; 0,78 ммоль), затем через 30 минут добавляли DIAD (0,15 мл; 0,78 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Затем реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:2) с получением продукта (174 мг, 52%). Rt 1,59 мин (Система B), [M+H]+ 542,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 4-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат.
Трет-бутил 4-{6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат.
Трет-бутил 4-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат.
Трет-бутил 4-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат.
Трет-бутил 4-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат.
Трет-бутил 4-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат.
Трет-бутил 4-(6-{[2-хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)}бутаноат.
Трет-бутил 4-(6-{[2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутаноат.
Трет-бутил 4-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат.
Соединение 119. Гидрохлорид 4-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты. Трет-бутил 4-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси-]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат (172 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (144 мг, 82%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 14,10 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-7,25 (м, 5H), 4,50 (с, 2H), 4,19 (уш.с, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,19-3,31 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 2H), 1,87-1,95 (м, 2H). Rt 1,46 мин (Система B), [M+H]+ 485,9.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 120. Гидрохлорид 4-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,20 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,25-7,31 (м, 1H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,55-6,62 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,49 (м, 2H), 2,95-3,12 (м, 4H), 2,71 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,37 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 1,81-2,00 (м, 4H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H). Rt 1,38 мин (Система B), [M+H]+ 444,0.
Соединение 268. 1'-(3-Карбоксипропил)-6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ий-1'-олат. Гидрохлорид 4-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты (210 мг; 0,38 ммоль) фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая диоксаном и элюируя раствором 2н NH3/MeOH. Продукт концентрировали и растворяли в DCM (10 мл). Затем добавляли m-CPBA (95 мг; 0,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Остаток (после выпаривания растворителя) очищали колоночной хроматографией (Inertsil ODS-3 (25×5), H2O:CH3CN 4:6 до чистого CH3CN) с получением продукта (40 мг; 22%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,56-7,65 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,28 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,51-6,63 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,63 (с, 2H), 3,35-3,56 (м, 4H), 2,71 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,36-2,56 (м, 4H), 1,97-2,09 (м, 2H), 1,71 (д, J=13,8 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 460,6.
Соединение 121. Гидрохлорид 4-{6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,30 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,04 (дд, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,56-6,64 (м, 2H), 5,27 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,37 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,06 (дт, J=8,4, 5,3 Гц, 1H), 1,90-2,00 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 0,89-0,96 (м, 2H), 0,66-0,73 (м, 2H). Rt 1,43 мин (Система B), [M+H]+ 456,0.
Соединение 122. Гидрохлорид 4-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты. Rt 1,57 мин (Система B), [M+H]+ 478,0.
Соединение 123. Гидрохлорид 4-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,30 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,24 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,96-7,02 (м, 1H), 6,51-6,60 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,42-3,52 (м, 2H), 2,95-3,12 (м, 4H), 2,61 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,22-2,30 (м, 2H), 1,79-2,00 (м, 4H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 444,0.
Соединение 124. Гидрохлорид 4-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты.
Rt 1,34 мин (Система B), [M+H]+ 480,0
Соединение 125. Гидрохлорид 4-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты.
Rt 1,62 мин (Система B), [M+H]+ 506,0
Соединение 126. Гидрохлорид 4-(6-{[2-хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,30 (уш.с, 1H), 10,45 (уш.с, 1H), 7,57-7,66 (м, 2H), 7,48 (дт, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,53-6,62 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,43-3,52 (м, 2H), 2,96-3,11 (м, 4H), 2,37 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,21-2,32 (м, 2H), 1,95 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,81-1,89 (м, 2H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 500,0.
Соединение 127. Гидрохлорид 4-(6-{[2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)бутановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,30 (уш.с, 1H), 10,60 (уш.с, 1H), 7,33-7,41 (м, 3H), 6,99 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,55-6,63 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,44-3,52 (м, 2H), 3,14-3,22 (м, 1H), 2,95-3,11 (м, 4H), 2,23-2,40 (м, 4H), 1,96 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,81-1,88 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H).
Соединение 128. Гидрохлорид 4-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,10 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,45-7,51 (м, 1H), 6,97-7,12 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,38-3,54 (м, 2H), 2,94-3,35 (м, 4H), 2,38 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,20-2,37 (м, 2H), 1,94-2,03 (м, 2H), 1,82-1,93 (м, 2H). Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 450,0.
7-Метил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол. Смесь 2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (0,78 г; 5,24 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (2,22 г; 10,48 ммоль) и бензальдегида (0,76 мл; 7,49 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и экстрагировали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O/гексан 1:1) с получением 1'-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (1,03 г; 93,1%). Rt 1,00 мин (Система B), [M+H]+ 296,1. К суспензии NaH (60% в масле) (179 мг; 4,47 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли 1'-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол (660 мг; 2,23 ммоль), растворенный в 5 мл ТГФ, по каплям при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 15°C (в течение 15 минут) и охлаждали снова. Затем добавляли хлорметилметиловый эфир (0,24 мл; 3,35 ммоль), растворяли в 5 мл ТГФ и полученную смесь перемешивали в течение ночи. К этой реакционной смеси добавляли H2O и Et2O. Слои разделяли и водный слой экстрагировали снова Et2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O/гексан 1:1) с получением 1'-бензил-6-(метоксиметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидина (0,54 г; 71,2%). Rt 1,16 мин (Система B), [M+H]+ 340,1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,23-7,36 (м, 5H), 7,02 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,51-6,57 (м, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 3,46 (с, 3H), 2,85-2,91 (м, 2H), 1,91-2,07 (м, H), 1,67-1,73 (м, 2H).
К раствору 1'-бензил-6-(метоксиметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидина (0,6 г; 1,77 ммоль) в Et2O (25 мл) добавляли н-бутиллитий (1,56 мл; 2,50 моль/л; 3,89 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 минут. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор 1,2-дибромтетрахлорэтана (1,27 г; 3,89 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут и разбавляли EtOAc и H2O. Слои разделяли и водный слой экстрагировали снова EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O/гексан 1:1) с получением 1'-бензил-7-бром-6-(метоксиметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидина (0,36 г; 49,2%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,24-7,36 (м, 5H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,50-3,55 (м, 5H), 2,85-2,92 (м, 2H), 1,89-2,07 (м, 4H), 1,70-1,77 (м, 2H).
При продувке азотом к смеси 1'-бензил-7-бром-6-(метоксиметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,33 г; 0,81 ммоль) в 9 мл безводного 1,4-диоксана добавляли последовательно карбонат калия (336 мг; 2,43 ммоль), триметилбороксин (0,11 мл; 0,81 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (93 мг; 0,08 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 28 часов при 115°C (в бутыли из пирекса). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением 1'-бензил-6-(метоксиметокси)-7-метил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,25 г; 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,24-7,36 (м, 5H), 6,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,85-2,91 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,90-2,08 (м, 4H), 1,67-1,73 (м, 2H). Rt 1,25 мин (Система B), [M+H]+ 354,1.
Соединение растворяли в 1M растворе HCl в EtOH и перемешивали в течение 90 минут при 50°C. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи с получением гидрохлорида 1'-бензил-7-метил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (220 мг; 97%) Rt 1,07 мин (Система B), [M+H]+ 310,1
К смеси гидрохлорида 1'-бензил-7-метил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (0,22 г;, 0,64 ммоль) в 10 мл MeOH добавляли гидроксид палладия (44 мг; 0,06 ммоль). Смесь обрабатывали при помощи Н2 в течение 72 часов. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до объема около 5 мл и фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/MeOH. Продукт концентрировали с получением 7-метил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (137 мг; 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 3,11 (дт, J=12,7, 3,6 Гц, 2H), 2,64-2,73 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,78-1,87 (м, 2H), 1,66-1,73 (м, 2H). Rt 0,88 мин (Система B), [M+H]+ 220,1.
7-метил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол преобразовывали в:
Соединение 129. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-7-метил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты
способом, аналогичным описанному для соединения 29.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,60 (уш.с, 1H), 10,70 (уш.с, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 6,90 (уш.с, 1H), 6,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,46 (уш.с, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,24-3,39 (м, 2H), 2,98-3,14 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,14-2,28 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,88 (уш.с, 2H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 450,0.
7-Фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол. 4-Пиридинметанол (1,7 г; 15,62 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (50 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0,62 г; 15,62 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Затем добавляли 1-(бензилокси)-4-бром-2,3-дифторбензол (4,45 г; 14,88 ммоль), растворенный в 1-метил-2-пирролидиноне (30 мл), и реакционную смесь нагревали до 100°C. ТСХ анализ показал полное преобразование в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали несколько раз H2O, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1 до чистого Et2O) с получением 4-[3-(бензилокси)-6-бром-2-фторфеноксиметил]пиридина (4,81 г; 83%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 8,62-8,66 (м, 2H), 7,32-7,48 (м, 7H), 7,21 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=9,0, 8,0 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 5,13 (с, 2H),
который растворяли в ацетоне (72 мл). К этой реакционной смеси добавляли бензилбромид (1,85 мл; 15,45 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 40°C. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением 1-бензил-4-[3-(бензилокси)-6-бром-2-фторфеноксиметил]пиридин-1-ийбромида (7,55 г; 99%), который растворяли в MeOH (100 мл). К этой охлажденной (-10°C) реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (1,16 г; 30,71 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта: 1-бензил-4-[3-(бензилокси)-6-бром-2-фторфеноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (3,73 г; 63%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,23-7,44 (м, 10H), 7,16 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, H), 6,63 (дд, J=9,0, 7,9 Гц, 1H), 5,78-5,82 (м, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,00-3,04 (м, 2H), 2,64 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,36-2,42 (м, 2H). Rt 1,48 мин (Система B), [M+H]+ 483,9.
К интенсивно дегазируемой смеси 1-бензил-4-[3-(бензилокси)-6-бром-2-фторфеноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (3,73 г; 7,73 ммоль) в 45 мл бензола добавляли последовательно 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,05 г; 0,31 ммоль) и гидрид три-н-бутилолова (3,13 мл; 11,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового облучения (с использованием карбида кремния) в течение 1 часа при 175°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме, при этом происходило осаждение продукта. Осадок собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1) с получением продукта: 1'-бензил-6-(бензилокси)-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (2,34 г; 72%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,24-7,46 (м, 10Н), 6,75 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=8,2, 6,9 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,84-2,92 (м, 2H), 1,88-2,07 (м, 4H), 1,69-1,75 (м, 2H),
который растворяли в MeOH (50 мл). Затем добавляли формиат аммония (1,44 г; 22,8 ммоль) и гидроксид палладия (0,04 г; 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи (при 60°C). Неочищенную реакционную смесь концентрировали до объема около 5 мл и фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/MeOH. Продукт концентрировали с получением 7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (1,23 г; 96%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,73 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 6,39-6,44 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 2,87 (дт, J=12,6, 3,5 Гц, 2H), 2,44-2,55 (м, 2H), 1,59-1,70 (м, 2H), 1,48-1,57 (м, 2H). Rt 0,40 мин (Система В), [M+H]+ 224,1.
Аналогичным способом и как описано для соединения 29, 7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол преобразовывали в трет-бутил 3-{7-фтор-6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат,
1H ЯМР (400 МГц, CDC13-d) δ м.д. 6,70 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,1, 7,3 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 2,91 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,71 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,46 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,03-2,12 (м, 2H), 1,89-1,98 (м, 2H), 1,70-1,77 (м, 2H), 1,45 (с, 9H),
с последующим использованием реакции Мицунобу и кислотного гидролиза с получением следующих соединений:
Соединение 130. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 1H), 6,81-6,94 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,60 (уш.с, 2H), 3,43-3,53 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 2H), 3,00-3,11 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,13-2,29 (м, 2H), 1,89-2,96 (м, 2H). Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 454,0.
Соединение 131. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-4-метилфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,50 (уш.с, 1H), 10,90 (уш.с, 1H), 7,42 (с, 2H), 6,85-6,93 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 3,41-3,52 (м, 2H), 3,37-3,26 (м, 2H), 3,00-3,15 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,16-2,29 (м, 2H), 1,88-1,96 (м, 2H). Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 468,1.
Соединение 132. Гидрохлорид 3-{7-фтор-6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H), 7,81 (с, 2H), 6,85-6,93 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 4,60 (уш.с, 2H), 3,40-3,55 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 2H), 2,96-3,15 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,12-2,25 (м, 2H), 1,88-1,97 (м, 2H). Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 490,0.
Соединение 133. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,84-6,94 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,60 (уш.с, 2Н), 3,90 (с, 3H), 3,41-3,54 (м, 2Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 2,97-3,16 (м, 2Н), 2,86 (т, J=1,6 Гц, 2Н), 2,13-2,28 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н). Rt 1,36 мин (Система В), [М+Н]+ 484,1.
Соединение 134. Гидрохлорид 3-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,70 (уш.с, 1H), 7,43 (с, 2H), 6,81-6,93 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,60 (уш.с, H), 3,42-3,54 (м, 2H), 3,26-3,35 (м, 2H), 2,98-3,12 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,62 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,18-2,30 (м, 2H), 1,92 (д, J=13,7 Гц, 2H), 1,51-1,62 (м, 2H), 1,24-1,35 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H). Rt 1,67 мин (Система B), [M+H]+ 510,1. Rt 0,97 мин (Система B), [M+H]+ 448,0.
Соединение 135. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-5-этилфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Соединение 136. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 11,80 (уш.с, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,29-7,32 (м, 1H), 6,82-6,96 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,60 (уш.с, 2H), 3,43-3,54 (м, 2H), 3,24-3,34 (м, 2H), 2,98-3,12 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,73 (кв., J=7,8 Гц, 2H), 2,15-2,30 (м, 2H), 1,88-1,97 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,8 Гц, 3H). Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 448,1.
Соединение 137. Гидрохлорид 3-(6-{[2-хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 504,0.
Соединение 269. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,60 (уш.с, 1H), 7,35-7,41 (м, 2H), 7,27-7,33 (м, 1H), 6,80-6,97 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,60 (уш.с, 2H), 3,25-3,55 (м, 4H), 3,00-3,12 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,73 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,18-2,30 (м, 2H), 1,88-1,97 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H). Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 448,1.
Соединение 270. 3-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота. Смесь трет-бутил 3-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (178 мг; 0,36 ммоль), 2M водного раствора NaOH (5 мл; 10 ммоль) и этанола (40 мл) перемешивали в течение 3 часов при 50°C и затем охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор HCl (10 мл; 1 моль/л), затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным солевым раствором и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (два раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с последующей обработкой iPr2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали iPr2O и сушили в вакууме с получением продукта (142 мг; 85,5%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,49-7,56 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,16 (д, J=1,4 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 2,86 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,41 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,06 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,67 (д, J=12,5 Гц, 2H). Rt 1,34 мин (Система B), [M+H]+ 438,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 271. 3-{6-[(2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,35-7,45 (м, 3H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,84 (т, J=7,4 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,16-3,25 (м, 1H), 2,84-2,89 (м, 2H), 2,61 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,02-2,11 (м, 2H), 1,80-1,89 (м, 2H), 1,67 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H). Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 462,2.
Соединение 272. 3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,30-7,38 (м, 2H), 7,06 (дд, J=6,9, 1,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (т, J=7,3 Гц, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 2,87-2,94 (м, 2H), 2,65 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,42 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,04-2,16 (м, 3H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,68 (д, J=12,8 Гц, 2H), 0,89-0,96 (м, 2H), 0,66-0,72 (м, 2H). Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 460,2.
Соединение 273. 3-{6-[(2-Циклопропил-6-фторфенил)метокси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,31-7,38 (м, 1H), 7,07 (т, J=9,1 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 2H), 5,25 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 2,87 (д, J=12,1 Гц, 2H), 2,62 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,03-2,12 (м, 3H), 1,78-1,89 (м, 2H), 1,66 (д, J=12,6 Гц, 2H), 0,90-0,98 (м, 2H), 0,66-0,72 (м, 2H). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 444,2.
Необходимый (2-циклопропил-6-фторфенил)метанол получали следующим образом: К охлажденному раствору (0°C) (E)-бутил[(2,6-дифторфенил)метилиден]амина (4,45 г; 22,56 ммоль), полученному в соответствии с US2007/197621 (см. также WO2007/85556 и US6380387), растворенного в ТГФ (100 мл), добавляли циклопропилмагнийбромид (0,5M, 51,9 мл; 25,95 ммоль) по каплям. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. К этой реакционной смеси добавляли 3 мл H2O и полученную смесь распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением (E)-бутил[(2-циклопропил-6-фторфенил)метилиден]амина (5,07 г; 100%), который растворяли в 24 мл H2O и серной кислоте (8 мл) и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:7, затем Et2O:гексан 1:7) с получением (2-циклопропил-6-фторбензальдегида (2,37 г; 66%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 10,64 (с, 1H), 7,39-7,45 (м, 1H), 6,92-6,99 (м, 1H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 2,81-2,90 (м, 1H), 1,04-1,11 (м, 2H), 0,70-0,77 (м, 2H).
К 2-циклопропил-6-фторбензальдегиду (2,37 г; 14,44 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли NaBH4 (1,21 г; 32,02 ммоль) небольшими порциями при 0°C. После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:7, затем Et2O:гексан 1;3) с получением (2-циклопропил-6-фторфенил)метанола (2,02 г; 84%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,13-7,22 (м, 1H), 6,86-6,94 (м, 1H), 6,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,95 (д, J=3,9 Гц, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,74 (т, J=5,5 Гц, 1H), 0,97-1,04 (м, 2H), 0,68-0,75 (м, 2H).
Соединение 274. 3-(7-фтор-6{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,43 (м, 1H), 7,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,08 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,82 (т, J=7,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=1,1 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,14-3,24 (м, 1H), 2,87 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,07 (т, J=11,4 Гц, 2H), 1,78-1,88 (м, 2H), 1,66 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 6H). Rt 1,46 мин (Система B), [M+H]+ 446,3
Соединение 275. 3-[7-фтор-6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота. К смеси трет-бутил 3-{7-фтор-6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата, CH3CN (10 мл) добавляли 1-бромгексан (0,123 мл; 0,88 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (400 мг; 2,92 ммоль) и раствор перемешивали при 75°C в течение ночи. Раствору давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Остаток брали для поглощения в EtOAc и H2O. Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением трет-бутил 3-{7-фтор-6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (100 мг; 100%), который растворяли в 2M водном растворе NaOH (2 мл; 4 ммоль) и этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°C и затем охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор HCl (4 мл; 1 моль/л), затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным солевым раствором и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (два раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с последующей обработкой iPr2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали iPr2O и сушили в вакууме с получением продукта (150 мг; 67,1%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57-6,62 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,06 (т, J=11,3 Гц, 2H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,61-1,73 (м, 4H), 1,35-1,44 (м, 2H), 1,25-1,33 (м, 4H), 0,84-0,90 (м, 3H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 380,3.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 276. 3-[7-фтор-6-(гептилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57-6,63 (м, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,86 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,61 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,40 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,08 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,81 (тд, J=12,6, 3,4 Гц, 2H), 1,61-1,73 (м, 4H), 1,20-1,43 (м, 8H), 0,86 (т, J=6,7 Гц, 3H). Rt 1,56 мин (Система B), [M+H]+ 394,3.
Соединение 277. 3-[7-фтор-6-(октилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,92 (дд, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 6,55-6,63 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,85 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,00-2,11 (м, 2H), 1,81 (тд, J=12,6, 3,8 Гц, 2H), 1,60-1,73 (м, 4H), 1,18-1,43 (м, 10H), 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H). Rt 1,64 мин (Система B), [M+H]+ 408,3.
Соединение 278. 3-[7-фтор-6-(гекс-5-ен-1-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,92 (дд, J=8,3, 1,3 Гц, 1H), 6,57-6,63 (м, 1H), 5,82 (ддт, J=17,2, 10,2, 6,6, 6,6 Гц, 1H), 4,94-5,06 (м, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,99 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,02-2,12 (м, 4H), 1,81 (тд, J=12,6, 3,8 Гц, 2H), 1,61-1,75 (м, 4H), 1,44-1,54 (м, 2H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 378,3.
Соединение 279. 3-[7-фтор-6-(окт-7-ен-1-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,92 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 6,56-6,62 (м, 1H), 5,80 (ддт, J=17,1, 10,3, 6,7, 6,7 Гц, 1H), 4,91-5,04 (м, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,81-2,88 (м, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,38 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,98-2,11 (м, 4H), 1,76-1,86 (м, 2H),1,60-1,73 (м, 4H), 1,27-1,44 (м, 6H). Rt 1,59 мин (Система B), [M+H]+ 406,3.
Соединение 280. 3-[7-фтор-6-(гепт-6-ен-1-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,57-6,63 (м, 1H), 5,74-5,86 (м, 1H), 4,92-5,05 (м, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,00-2,11 (м, 4H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,61-1,74 (м, 4H), 1,40 (дт, J=6,6, 3,5 Гц, 4H). Rt 1,29 мин (Система B), [M+H]+ 392,3.
Соединение 281. 3-{7-фтор-6-[(5,6,6-трифторгекс-5-ен-1-ил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,57-6,63 (м, 1H), 5,74-5,86 (м, 1H), 4,92-5,05 (м, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,00-2,11 (м, 4H), 1,76-1,86 (м, 2H), 1,61-1,74 (м, 4H), 1,40 (дт, J=6,6, 3,5 Гц, 4H). Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 432,3.
Соединение 282. 3-{7-фтор-6-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,08 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,16 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,83 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,20-2,41 (м, 4H), 1,99-2,15 (м, 4H), 1,85-1,94 (м, 2H). Rt 1,38 мин (Система B), [M+H]+ 456,2.
Соединение 283. 3-{7-фтор-6-[(5,5,6,6,6-пентафторгексил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,59-6,64 (м, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,03 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,86 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,21-2,43 (м, 4H), 2,06 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,76-1,87 (м, 4H), 1,60-1,72 (м, 4H). Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 470,2.
Соединение 284. 3-[7-фтор-6-(4,4,4-трифторбутокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,95 (дд, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 6,58-6,65 (м, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,06 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,34-2,48 (м, 4H), 2,05 (т, J=11,0 Гц, 2H), 1,88-1,98 (м, 2H), 1,81 (тд, J=12,6, 3,6 Гц, 2H), 1,65 (д, J=12,8 Гц, 2H). Rt 1,28 мин (Система B), [M+H]+ 406,2.
Соединение 285. 3-[6-(Циклогексилэтокси)-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,90-6,94 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,01 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,38 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,05 (т, J=11,4 Гц, 2H), 1,55-1,86 (м, 12H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,07-1,27 (м, 2H), 0,87-1,00 (м, 2H). Rt 1,51 мин (Система B), [M+H]+ 406,7.
Соединение 286. 3-{6-[(2-Этилгексил)окси]-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,58-6,64 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,87 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,06 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,75-1,87 (м, 2H), 1,59-1,71 (м, 3H), 1,22-1,49 (м, 8H), 0,82-0,92 (м, 6H). Rt 1,57 мин (Система B), [M+H]+ 408,7.
Соединение 287. 3-{7-Фтор-6-[(3,5,5-триметилгексил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,61 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,00 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,9 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,01-2,11 (м, 2H), 1,75-1,86 (м, 2H), 1,60-1,74 (м, 3H), 1,55 (с, 1H), 1,27 (дд, J=14,0, 3,2 Гц, 1H), 1,02-1,09 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,87 (с, 9H). Rt 1,59 мин (Система B), [M+H]+ 422,8.
Соединение 288. 3-[6-(3-Циклогексилпропокси)-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,59 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 3,95 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,85 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,06 (т, J=11,2 Гц, 2H), 1,81 (тд, J=12,5, 3,4 Гц, 2H), 1,57-1,75 (м, 9H), 1,05-1,32 (м, 6H), 0,80-0,93 (м, 2H).
5-Фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол. 4-Пиридинметанол (7,9 г; 32,37 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (200 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 2,89 г; 72,37 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Затем добавляли 1-бром-2,5-дифтор-4-(метокси-метокси)бензол (17,44 г; 68,92 ммоль), растворенный в 1-метил-2-пирролидиноне (150 мл), и реакционную смесь нагревали до 100°C. ТСХ анализ показал полное преобразование в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали несколько раз H2O, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1 до чистого Et2O) с получением 4-[2-бром-4-фтор-5-(метоксиметокси)феноксиметил]-пиридина (10,23 г; 29,81 ммоль; 43,38%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 8,61-8,66 (м, 2H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,33 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,10 (с, 2H), 3,49 (с, 3H),
который растворяли в ацетоне (153 мл). К этой реакционной смеси добавляли бензилбромид (4,46 мл; 37,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 40°C. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением 1-бензил-4-[2-бром-4-фтор-5-(метоксиметокси)фенокси)-метил)пиридин-1-ийбромида (17,29 г; 99%), который растворяли в MeOH (200 мл). К этой охлажденной (-10°C) реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (2,8 г; 74,12 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением продукта: 1-бензил-4-[2-бром-4-фтор-5-(метоксиметокси)феноксиметил]-1,2,3,6-тетра-гидропиридина (8,47 г; 67,8%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,23-7,37 (м, 6H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,80-5,83 (м, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,43 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,03 (уш.с, 2H), 2,63 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,24-2,29 (м, 2H). Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 438,1.
К интенсивно дегазируемой смеси 1-бензил-4-[2-бром-4-фтор-5-(метокси-метокси)феноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (5,78 г; 13,25 ммоль) в бензоле (75 мл) добавляли последовательно 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,09 г; 0,53 ммоль) и гидрид три-н-бутилолова (5,36 мл; 19,87 ммоль; 1,5 экв.). Реакционную смесь (разделенную на 5 партий) нагревали в условиях микроволнового облучения (с использованием карбида кремния) в течение 1 часа при 175°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1). Остаток растворяли в Et2O (150 мл) и промывали 25 мл 10% водного раствора KF, сушили и концентрировали с получением продукта: 1'-бензил-5-фтор-6-(метоксиметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (3,80 г; 80,26%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,24-7,36 (м, 5H), 6,86 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,14-5,17 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 3,51 (с, 3H), 2,83-2,91 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 2H), 1,91 (тд, J=12,6, 3,8 Гц, 2H), 1,67-1,73 (м, 2H). Rt 1,13 мин (Система В), [M+H]+ 358,2,
который растворяли в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при 0°C. Затем добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,82 мл; 7,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа (при комнатной температуре). Добавляли метанол (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали в вакууме с получением 5-фтор-6-(метоксиметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,83 г; 90%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,20 (уш.с, 1H), 9,00 (уш.с, 1H), 7,02 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,75 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,22-3,42 (м, 5H), 2,89-3,03 (м, 2H), 1,99-2,10 (м, 2H), 1,80 (д, J=14,1 Гц, 2H),
который суспендировали в хлористоводородной кислоте (25 мл, 1M) и 25 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Остаток концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли 5-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (0,68 г),
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,90 (с, 1H), 9,05 (уш.с, 1H), 8,85 (уш.с, 1H), 6,91 (д, J=10,4 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,26 (д, J=13,0 Гц, 2H), 2,87-3,02 (м, 2H), 1,92-2,05 (м, 2H), 1,77 (д, J=14,2 Гц, 2H),
которую фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/MeOH. Продукт концентрировали с получением 5-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (0,57 г; 97%). Rt 0,41 мин (Система B), [M+H]+ 224,2
Аналогичным способом и как описано для соединения 29, 5-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол преобразовывали в трет-бутил 3-{5-фтор-6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат,
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,79 (д, J=9,7 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 2,88 (д, J=12,0 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,02-2,10 (м, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,68-1,75 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).
Затем осуществляли реакцию Мицунобу и гидролиз (как описано для соединения 270) с получением следующих соединений:
Соединение 289. 3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-5-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,54-7,60 (м, 2H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,17 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 2,86 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,06 (т, J=11,8 Гц, 2H), 1,83 (тд, J=12,7, 3,6 Гц, 2H), 1,62 (д, J=12,7 Гц, 2H). Rt 1,36 мин (Система B), [M+H]+ 454,1.
Соединение 290. 3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-5-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,37 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,26-7,31 (м, 1H), 7,16 (д, J=10,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 2,85 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,36 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,04 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,83 (тд, J=12,6, 3,3 Гц, 2H), 1,61 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H). Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 448,6.
Соединение 336. 3-[5-Фтор-6-(гексилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,78-7,03 (м, 1H), 6,69 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,45 (уш.с, 2H), 3,98 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,20-3,61 (м, 4H), 2,96-3,19 (м, 2H), 2,89 (т, J=7,7 Гц, H), 2,23 (м, 2H), 1,86 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,62-1,74 (м, 2H), 1,21-1,46 (м, 6H), 0,87 (т, J=6,4 Гц, 3H).
7-Хлор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол. Это соединение синтезировали в соответствии с процедурой синтеза 5-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (см. соединение 289), исходя из 1-бром-3-хлор-2-фтор-4-(метокси-метокси)бензола, с сопоставимыми или лучшими выходами. Некоторые иллюстрирующие это примеры представлены ниже:
4-[6-бром-2-хлор-3-(метоксиметокси)феноксиметил]пиридин (76%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 8,62-8,68 (м, 2H), 7,50 (д, J=5,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 5,06 (с, 2H), 3,52 (с, 3H).
1-бензил-4-[6-бром-2-хлор-3-(метоксиметокси)феноксиметил]-1,2,3,6-тетра-гидропиридин (74%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,23-7,39 (м, 6H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,85-5,88 (м, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,04-3,08 (м, 2H), 2,67 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,42-2,48 (м, 2H).
7-хлор-6-(метоксиметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (100%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,20 (уш.с, 1H), 9,00 (уш.с, 1H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,28 (д, J=13,1 Гц, 2H), 2,90-3,03 (м, 2H), 2,07 (тд, J=13,1, 4,2 Гц, 2H), 1,84 (д, J=14,3 Гц, 2H).
7-Хлор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 2,86-2,92 (м, 2H), 2,48-2,55 (м, 2H), 1,66 (дт, J=11,6, 4,2 Гц, 2H), 1,84 (д, J=13,0 Гц, 2H). Rt 0,60 мин (Система B), [M+H]+ 240,1.
Аналогичным способом и как описано для соединения 29, 7-хлор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ол преобразовывали в трет-бутил 3-{7-хлор-6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Затем осуществляли реакцию Мицунобу и гидролиз (как описано для соединения 270) с получением следующих соединений:
Соединение 291. 3-{7-Хлор-6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,31-7,38 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=7,0, 1,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 2,84-2,91 (м, 2H), 2,62 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,03-2,13 (м, 3H), 1,85 (т, J=11,5 Гц, 2H), 1,68 (д, J=12,8 Гц, 2H), 0,88-0,95 (м, 2H), 0,67-0,73 (м, 2H). Rt 1,48 мин (Система B), [M+H]+ 476,2.
Соединение 292. 3-(7-Хлор-6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,36-7,43 (м, 1H), 7,07-7,19 (м, 3H), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,48 (с, 2H), 2,87 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,72 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,40 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,07 (т, J=11,4 Гц, 2H), 1,79-1,89 (м, 2H), 1,67 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H). Rt 1,43 мин (Система B), [M+H]+ 448,2.
Трет-бутил 3-[6-(ацетилсульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К раствору трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (7,9 г, 23,7 ммоль) в 15 мл хлороформа добавляли триэтиламин (4,93 мл; 35,54 ммоль), 4-диметиламинопиридин (290 мг, 2,37 ммоль) и раствор трифторметансульфонимида (10,16 г, 28,43 ммоль), растворенного в 5 мл хлороформа. Полученную реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение ночи. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду с последующим добавлением 5% NaHCO3 и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (9,5 г; 86%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,2 и 2,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 2,85-2,94 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,02-2,10 (м, 2H), 1,86-1,97 (м, 2H), 1,72-1,75 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).
При продувке азотом к раствору трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (1,4 г, 3,01 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли (R)-1-[(1Sp)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин (Strem chemicals; cataloque number 88733), (CyPF-t-Bu) (83,4 мг; 0,15 ммоль), с последующим добавлением трис-(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (68,85 мг; 0,08 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли тиоацетат калия (0,69 г; 6,02 ммоль) и полученную смесь нагревали при 110°C в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли Et2O и фильтровали. Оставшийся органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением трет-бутил 3-[6-(ацетилсульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (0,95 г; 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,14 (д, J=8 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2 Гц, 1H), 4,39 (с, 2H), 2,86-2,94 (м, 2H), 2,69 (т, J=8 Гц, 2H), 2,44 (т, J=8 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,02-2,11 (м, 2H), 1,90-1,99 (м, 2H), 1,72-1,79 (м, 2H), 1,46 (с, 9H). Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 538,0.
Трет-бутил 3-(6-{[(2,6-дихлор-3-метокси)фенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. При охлаждении на ледяной бане раствор NaOH (22 мг; 0,55 ммоль) в 5 EtOH (5 мл) добавляли к трет-бутил 3-[6-(ацетил-сульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноату (0,18 г; 0,46 ммоль), растворенному в EtOH (5 мл), и перемешивание продолжали в течение 30 минут, в это время LCMS анализ показал полное удаление защиты S-ацетила. К этой реакционной смеси добавляли 1,3-дихлор-2-(хлорметил)-4-метоксибензол (160 мг; 0,53 ммоль), растворенный в EtOH (2 мл), и перемешивали еще в течение 20 минут при 0°C. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Оставшийся органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением 3-(6-{[2,6-дихлор-3-метокси)фенил]метилсульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата 220 мг; 80%.
Необходимый 1,3-дихлор-2-(хлорметил)-4-метоксибензол получали из (уже описанного) (2,6-дихлор-3-метоксифенил)метанола с использованием тионилхлорида (14 экв.) в бензоле (75%).
Следующие соединения были получены аналогичным способом. Соответствующие бензилхлориды получали из указанных выше бензиловых спиртов:
Трет-бутил 3-(6-{[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2-хлор-6-этилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2,4,6-трихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2,6-дихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2-хлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2-метилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(бензилсульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[(2-циклопропил-6-фторфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-({[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метил}сульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Соединение 138. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлор-3-метокси)фенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-(6-{[(2,6-дихлор-3-метокси)фенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (190 мг, 0,35 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (144 мг, 82%). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 482,0
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 139. Гидрохлорид 3-(6-{[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,75 мин (Система B), [M+H]+ 508,0
Соединение 140. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-хлор-6-этилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,73 (уш.с, 1H), 10,27 (уш.с, 1H), 7,19-7,35 (м, 3H), 7,06 (уш.с, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,50 (уш.с, 2H), 4,31 (с, 2H), 3,27-3,54 (м, 4H), 2,99-3,15 (м, 2H), 2,85 (т, J=8 Гц, 2H), 2,66-2,74 (м, 2H), 2,12-2,26 (м, 2H), 1,84-1,94 (м, 2H), 1,18 (т, J=8 Гц, 3H).
Соединение 141. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,82 (уш.с, 1H), 9,91 (уш.с, 1H), 7,36 (д, J=8 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8 Гц, 1H), 7,13 (уш.с, 1H), 7,03 (т, J=8 Гц, 2H), 6,96 (д, J=2 Гц, 1H), 4,56 (уш.с, 4H), 3,37-3,59 (м, 4H), 3,19-3,25 (м, 2H), 2,88 (т, J=8 Гц, 2H), 2,17-2,23 (м, 2H), 2,09-2,13 (м, 1H), 1,92-1,99 (м, 2H), 0,96-1,12 (м, 2H), 0,64-0,80 (м, 2H). Rt 1,52 мин (Система В), [M+H]+ 458,0
Соединение 142. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,57 мин (Система B), [M+H]+ 480,0
Соединение 143. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,4,6-трихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,82 (уш.с, 1H), 10,09 (уш.с, 1H), 7,71 (с, 2H), 7,05 (уш.с, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2 Гц, 1H), 4,50 (уш.с, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,26-3,54 (м, 4H), 2,99-3,12 (м, 2H), 2,83 (т, J=8 Гц, 2H), 2,10-2,22 (м, 2H), 1,85-1,92 (м, 2H). Rt 1,55 мин (Система B), [M+H]+ 487,9
Соединение 144. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,55 (уш.с, 1H), 10,18 (уш.с, 1H), 7,50 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8 Гц, 1H), 7,06 (уш.с, 1H), 6,95 (уш. д, J=8 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,50 (уш.с, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,27-3,54 (м, 4H), 2,99-3,12 (м, 2H), 2,84 (т, J=8 Гц, 2H), 2,09-2,24 (м, 2H), 1,85-1,92 (м, 2H). Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 451,9.
Соединение 145. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-хлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,82 (уш.с, 1H), 10,00 (уш.с, 1H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,03 (уш.с, 1H), 6,88 (д, J=8 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,47 (уш.с, 2H), 4,28 (с, 2H), 3,18-3,55 (м, 4H), 2,97-3,12 (м, 2H), 2,83 (т, J=8 Гц, 2H), 2,06-2,21 (м, 2H), 1,81-1,91 (м, 2H). Rt 2,31 мин (Система B), [M+H]+ 418,0.
Соединение 146. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-метилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,72 мин (Система B), [M+H]+ 398,1
Соединение 147. Гидрохлорид 3-[6-(бензилсульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.
Rt 1,35 мин (Система В), [M+H]+ 384,1
Соединение 293. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-циклопропил-6-фторфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,73 (уш.с, 1H), 10,27 (уш.с, 1H), 7,20-7,25 (м, 1H), 6,97-7,06 (м, 2H), 6,93 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,80 (д, J=8 Гц, 1H), 4,49 (уш.с, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,25-3,53 (м, 4H), 3,01-3,13 (м, 2H), 2,83 (т, J=8 Гц, 2H), 2,11-2,22 (м, 2H), 2,01-2,08 (м, 1H), 1,87 (д, J=8 Гц, 2H), 0,91-0,98 (м, 2H), 0,64-0,68 (м, 2H). Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 442,2.
Соединение 294. Гидрохлорид 3-[6-({[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метил}сульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,27-7,46 (м, 1H), 6,93-7,14 (м, 5H), 4,50 (уш.с, 2H), 4,22 (уш.с, 2H), 3,32-3,53 (м, 4H), 3,12-3,17 (м, 2H), 2,81-2,86 (м, 3H), 2,13-2,18 (м, 2H), 1,85-1,91 (м, 2H), 1,16 (д, J=8 Гц, 6H). Rt 1,48 мин (Система B), [M+H]+ 444,3.
Трет-бутил 3-{7-фтор-6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-пропаноат преобразовывали в трет-бутил 3-[6-(ацетилсульфанил)-7-фтор-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат,
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,86-6,94 (м, 3H), 4,50 (с, 2H), 2,88-2,94 (м, 2H), 2,67-2,72 (т, J=8 Гц, 2H), 2,44 (т, J=8 Гц, 5H), 2,01-2,10 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 2H), 1,78-1,82 (м, 2H), 1,46 (с, 9H)
и преобразовывали в следующие соединения (аналогичным способом и как описано для соединения 138):
Соединение 295. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,64 (уш.с, 1H), 9,82 (уш.с, 1H), 7,47 (д, J=8 Гц, 2H), 7,31-7,36 (м, 1H), 6,95-6,99 (м, 1H), 6,88-6,91 (м, 1H), 4,64 (уш.с, 2H), 4,33 (с, 2H), 3,31-3,52 (м, 4H), 3,03-3,12 (м, 2H), 2,82 (т, J=8 Гц, 2H), 2,11-2,19 (м, 2H), 1,92-1,98 (м, 2H). Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 470,1.
Соединение 296. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-хлор-6-этилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,64 (уш.с, 1H), 9,90 (уш.с, 1H), 7,18-7,32 (м, 3H), 7,00-7,05 (м, 1H), 6,87-6,94 (м, 1H), 4,63 (уш.с, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,25-3,54 (м, 4H), 2,96-3,13 (м, 2H), 2,83 (т, J=8 Гц, 2H), 2,63-2,72 (м, 2H), 2,11-2,20 (м, 2H), 1,89-2,00 (м, 2H), 1,15 (т, J=8 Гц, 3H). Rt 1,67 мин (Система B), [M+H]+ 464,1.
Соединение 297. Гидрохлорид 3-[7-Фтор-6-(пентилсульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,63 (уш.с, 1H), 10,27 (уш.с, 1H), 6,94-6,99 (м, 2H), 6,89-6,92 (м, 1H), 4,63 (уш.с, 2H), 3,26-3,54 (м, 4H), 2,91 (т, J=8 Гц, 2H), 2,85 (т, J=8 Гц, 2H), 2,14-2,25 (м, 2H), 1,89-1,97 (м, 2H), 1,50-1,59 (м, 2H), 1,23-1,40 (м, 6H), 0,91 (т, J=8 Гц, 3H). Rt 1,43 мин (Система B), [M+H]+ 382,7.
Следующие соединения, исходя из трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноата, были получены в соответствии с процедурой, описанной для соединения 138.
Соответствующие бензилхлориды были получены из уже описанных бензиловых спиртов:
Соединение 148. Гидрохлорид 2-метил-3-(6-{[(2,4,6-трихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 13,00 (уш.с, 1H), 9,64 (уш.с, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,06 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (уш.с, 1H), 7,01 (д, J=2 Гц, 1H), 4,61 (уш.с, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,41-3,65 (м, 4H), 3,16-3,27 (м, 2H), 3,07-3,14 (м, 1H), 2,25-2,39 (м, 2H), 1,95-2,05 (м, 2H), 1,35 (д, J=8 Гц, 3H). Rt 1,65 мин (Система B), [M+H]+ 502,0.
Соединение 149. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,91 (уш.с, 1H), 9,82 (уш.с, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8 Гц, 1H), 7,05 (уш.с, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2 Гц, 1H), 4,49 (уш.с, 2H), 4,37 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,42-3,55 (м, 3H), 2,98 (м, 4H), 2,18-2,29 (м, 2H), 1,83-1,91 (м, 2H), 1,24 (д, J=8 Гц, 3Н).
Соединение 150. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлор-4-метилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты. Rt 1,55 мин (Система B), [M+H]+ 487,9
Соединение 151. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-хлор-6-этилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты. Rt 1,57 мин (Система B), [M+H]+ 460,1
Соединение 152. Гидрохлорид 3-[6-({[2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метил}сульфанил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,82 (уш.с, 1H), 9,82 (уш.с, 1H), 7,27-7,33 (м, 3H), 7,01-7,09 (уш.с, 1Н), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,49 (уш.с, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,31-3,52 (м, 4H), 2,99-3,21 (м, 4H), 2,19-2,33 (м, 2H), 1,82-1,92 (м, 2H), 1,24 (д, J=8 Гц, 3H), 1,16 (д, J=8 Гц, 6H).
Соединение 153. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,82 (уш.с, 1H), 9,82 (уш.с, 1H), 7,49 (д, J=8 Гц, 2H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,06 (уш.с, 1H), 6,95 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,49 (уш.с, 2H), 4,38 (с, 2H), 3,30-3,53 (м, 4H), 2,98-3,17 (м, 3H), 2,18-2,35 (м, 2H), 1,82-1,93 (м, 2H), 1,24 (д, J=8 Гц, 3H).
Соединение 298. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,87 (уш.с, 1H), 9,80 (уш.с, 1H), 7,31 (д, J=4 Гц, 1H), 7,23 (т, J=4 Гц, 1H), 7,04 (уш.с, 1H), 6,98 (т, J=4 Гц, 2H), 6,90 (с, 1H), 4,46 (с, 4H), 3,30-3,55 (м, 4H), 3,00-3,15 (м, 3H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,02-2,10 (м, 1H), 1,84-1,91 (м, 2H), 1,23 (д, J=4 Гц, 3H), 0,91-0,95 (м, 2H), 0,66-0,70 (м, 2H). Rt 1,58 мин (Система B), [M+H]+ 472,1.
Соединение 154. Гидрохлорид 3-(6-{[(2-хлорфенил)метан]сульфонил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-(6-{[(2-хлорфенил)метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (237 мг, 0,50 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием. К этой HCl соли, растворенной в MeOH (7,50 мл) при 0°C, добавляли пероксимоносульфат калия (922 мг; 1,50 ммоль) в H2O (7,50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 5% водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Оставшийся органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением трет-бутил 3-(6-{[(2-хлорфенил)метан]сульфонил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (220 мг; 72,5%), который растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (150 мг, 70%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,55 (уш.с, 1H), 10,27 (уш.с, 1H), 7,24-7,44 (м, 6H), 7,08 (с, 1H), 4,74 (с, 2H), 4,59 (уш.с, 2H), 3,24-3,54 (м, 4H), 3,01-3,14 (м, 2H), 2,81-2,89 (т, J=8 Гц, 2H), 2,15-2,28 (м, 2H), 1,89-1,96 (м, 2Н). Rt 1,36 мин (Система В), [M+H]+ 450,0.
Следующее соединение было получено аналогичным способом:,
Соединение 299. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлорфенил)метан]сульфонил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,64 (уш.с, 1H), 10,27 (уш.с, 1H), 7,52 (д, J=8 Гц, 2H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,32-7,39 (м, 2H), 4,87 (с, 2H), 4,63 (с, 2H), 3,26-3,56 (м, 4H), 3,01-3,16 (м, 2H), 2,84 (т, J=8 Гц, 2H), 2,17-2,28 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 2H). Rt 1,24 мин (Система B), [M+H]+ 484,1.
Соединение 300. Гидрохлорид 3-(6-{[(2,6-дихлорфенил)метан]сульфинил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. К гидрохлориду трет-бутил 3-(6-{[(2,6-дихлорфенил)-метил]сульфанил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-пропаноата (210 мг, 0,41 ммоль), растворенному в MeOH (7,50 мл) при 0°C, добавляли пероксимоносульфат калия (254 мг; 0,41 ммоль) в H2O (7,50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Оставшийся органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 95:5) с получением трет-бутил 3-(6-{[(2,6-дихлорфенил)метан]сульфинил}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (130 мг), который растворяли в 2M водном растворе NaOH (1 мл; 2 ммоль) и этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°C и затем охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор HCl (2 мл; 1 моль/л), затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным солевым раствором и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (два раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с последующей обработкой iPr2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали iPr2O и сушили в вакууме с получением продукта (100 мг; 70%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,57 (д, J=8 Гц, 2H), 7,44-7,49 (м, 2H), 7,03-7,09 (м, 2H), 4,56 (д, J=12 Гц, 3H), 4,39 (д, J=12 Гц, 1H), 2,92-3,01 (м, 2H), 2,71 (т, J=8 Гц, 2H), 2,48 (т, J=8 Гц, 2H), 2,15-2,23 (м, 2H), 1,89-1,99 (м, 2H), 1,71-1,79 (м, 2H). Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 468,1.
Трет-бутил 3-{6-иод-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
При продувке азотом к раствору трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (5 г, 10,74 ммоль) и гекса-N-бутилдиолова (12,46 г; 21,48 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли хлорид лития (2,28 г; 53,7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Эту смесь перемешивали в течение 72 часов при 108°C. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли Et2O и экстрагировали раствором KF в H2O (5 моль/л). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3) с получением трет-бутил 3-[6-(трибутилстаннил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (4,29 г; 66%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,34 (с, 2H), 2,85-2,94 (м, 2H), 2,69 (т, 7,8 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,02-2,12 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 2H), 1,72-1,77 (м, 2H), 1,47-1,68 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,26-1,39 (м, 6H), 0,99-1,04 (м, 6H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 9H).
К охлажденному на ледяной бане раствору трет-бутил 3-[6-(трибутилстаннил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (3 г; 4,95 ммоль), растворенного в ТГФ (50 мл), добавляли N-иодсукцинимид (1,67 г; 7,42 ммоль) (порциями). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 75 минут (при 0°C). Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и Na2S2O3. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением трет-бутил 3-{6-иод-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (1,55 г; 70%). Rt 1,32 мин (Система B), [M+H]+ 444,0
Трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]- 1'-ил}пропаноат получали из 3-[6-(трибутилстаннил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата аналогичным способом с использованием N-бромсукцинимида (57%).
Трет-бутил 3-{6-[(2-метилфенил)сульфанил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. При продувке азотом к раствору трет-бутил 3-{6-иод-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (0,2 г, 0,43 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) добавляли 2-метилбензол-1-тиол (0,05 мл; 0,43 ммоль) и карбонат калия (118 мг; 0,86 ммоль) и в конце иодид меди(I) (9 мг; 0,045 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 24 часов при 93°C. Добавляли дополнительное количество 2-метилбензол-1-тиола (0,01 мл) и иодида меди(I) (10 мг) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 4 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и экстрагировали насыщенным раствором NH4Cl и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(2-метилфенил)сульфанил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (0,14 г; 74%). Rt 1,47 мин (Система B), [M+H]+ 444,1
Следующее соединение было получено аналогичным способом:
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)сульфанил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-метилбензол)сульфонил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Это соединение получали из трет-бутил 3-{6-[(2-метилфенил)сульфанил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата с использованием процедуры получения соединения 154.
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорбензол)сульфонил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К раствору трет-бутил 3-[6-(трибутилстаннил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (450 мг; 0,74 ммоль), растворенного в ТГФ (15 мл), добавляли н-бутиллитий (0,45 мл; 2,50 моль/л; 1,11 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 2,6-дихлорбензол-1-сульфонилфторида (0,2 г; 0,87 ммоль), растворенного в ТГФ (7 мл), при -78°C. Полученную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaH4Cl. Полученную смесь экстрагировали Et2O и промывали 10 мл KF (10% в H2O). Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением продукта (75 мг; 19%) Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 525,9
Следующее соединение было получено аналогичным способом:
Трет-бутил 3-[6-(бензолсульфонил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Соединение 155. Гидрохлорид 3-{6-[(2-метилфенил)сульфанил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-{6-[(2-метилфенил)сульфанил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (120 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (90 мг, 82%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,73 (уш.с, 1H), 10,27 (уш.с, 1H), 7,18-7,38 (м, 4H), 7,08 (уш.с, 1H), 6,74 (д, J=8 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,23-3,55 (м, 4H), 2,95-3,15 (м, 2H), 2,80-2,88 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,08-2,23 (м, 2H), 1,84-1,93 (м, 2H). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 384,1.
Следующее соединение было получено аналогичным способом:
Соединение 156. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)сульфанил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,73 (уш.с, 1H), 10,18 (уш.с, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 2H), 7,56 (т, J=8 Гц, 1H), 7,04 (уш.с, 1H), 6,59 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,25-3,53 (м, 4H), 2,96-3,11 (м, 2H), 2,82 (т, J=8 Гц, 2H), 2,06-2,18 (м, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H). Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 437,9.
Соединение 157. Гидрохлорид 3-{6-[(2-метилбензол)сульфонил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,21 мин (Система B), [M+H]+ 416,0
Соединение 158. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорбензол)сульфонил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,63 мин (Система B), [M+H]+ 469,9
Соединение 159. Гидрохлорид 3-[6-(бензолсульфонил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,40 мин (Система [M+H]+ 384,1
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
К раствору (бромметил)трифенилфосфонийбромида (23,92 г; 54,85 ммоль), растворенного в ТГФ (150 мл), добавляли суспензию трет-бутоксида калия (6,16 г; 54,85 ммоль) в ТГФ (50 мл), при -78°C (Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 851). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли по каплям раствор 2,6-дихлорбензальдегида (8 г; 45,71 ммоль), растворенного в ТГФ (50 мл), при -78°C. Полученную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaH4Cl. Полученную смесь экстрагировали Et2O и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, гексан) с получением 2-[(E)-2-бромэтенил]-1,3-дихлорбензола (7,22 г; 62%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,12-7,20 (м, 2H), 6,97 (д, J=14,2 Гц, 1H).
При продувке азотом к смеси 2-[(E)-2-бромэтенил]-1,3-дихлорбензола (7,22 г; 28,66 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл), добавляли последовательно бис(пинаколато)дибор (8,01 г; 31,52 ммоль), ацетат калия (8,44 г; 85,97 ммоль), комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)-ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (0,7 г; 0,86 ммоль) и (дополнительно количество) 1',Ι'-бис(дифенилфосфино)-ферферроцен (0,48 г; 0,86 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ночи (85°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали H2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:7) с получением 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6,24 г; 72%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,39 (д, J=18,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,24 (д, J=18,8 Гц, H), 1,33 (с, 12H).
К смеси 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,5 г; 8,36 ммоль) в MeOH (60 мл) и воде (15 мл) добавляли бифторид калия (4,57 г; 58,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток обрабатывали толуолом и концентрировали в вакууме. Последние стадии повторяли три раза, чтобы полностью удалить воду. Полученное твердое вещество обрабатывали горячим ацетонитрилом (20 мл) и ацетонитрил декантировали. Это повторяли 3 раза. Объединенные ацетонитрильные слои концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали Et2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-трифторбороната калия (2,31 г, 99%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,39 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,42 (д, J=18,6 Гц, 1H), 6,08-6,17 (м, 1H).
К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (1,26 г; 3,18 ммоль) и 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-трифторбороната калия (1,06 г, 3,82 ммоль) в толуоле (45 мл) и воде (15 мл) последовательно добавляли карбонат цезия (3,54 г; 10,87 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)-ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (0,13 г; 0,16 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ночи (100°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1, затем 2:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (1,04 г; 67%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,01-7,15 (м, 6H), 4,40 (с, 2H), 2,88-2,94 (м, 2H), 2,67-2,74 (м, 2H), 2,42-2,48 (м, 2H), 2,04-2,13 (м, 2H), 1,92-2,20 (м, 2H), 1,72-1,88 (м, 2H), 1,47 (с, 9H). Rt, 1,58 мин (Система B), [M+H]+ 488,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом. Альдегиды являются коммерчески доступными и/или были описаны ранее:
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2-хлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-фенилэтенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(4-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлор-3-этилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлор-4-циклопропилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(4-бутил-2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(1Z)-3,3,3-трифтор-2-фенилпроп-1-ен-1-ил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Необходимый трифтор[(1Z)-3,3,3-трифтор-2-фенилпроп-1-ен-1-ил]боронат калия получали следующим образом: 2,2,2-трифтор-1-фенилэтан-1-он преобразовывали в [(1E)-1-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил]бензол и [(1Z)-1-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен-2-ил]бензол (4:1) и аналогичным способом, как для 2-[(E)-2-бромэтенил]-1,3-дихлорбензола. Эту смесь преобразовывали в смесь трифтор[(1E и Z)-3,3,3-трифтор-2-фенилпроп-1-ен-1-ил]боронатов калия, которую подвергают взаимодействию с трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноатом с получением смеси, которую очищали (ВЭЖХ) с получением указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,37-7,43 (м, 3H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,12-7,15 (м, 1H), 6,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 6,33 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,28 (с, 2H), 2,82-2,89 (м, 2H), 2,67 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,42 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,97-2,07 (м, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,63-1,69 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).
Использовали следующие условия ВЭЖХ: Chiralpak AD 20 мкм, 60 мл/мин. Элюенты гептан:EtOH (8:2).
Соединение 160. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (1,04 г, 2,13 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (20 мл; 4 моль/л; 80 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,93 г, 89,4%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30-7,35 (м, 1H), 6,99-7,25 (м, 5H), 4,51 (с, 2H), 3,41-3,55 (м, 2H), 3,30-3,39 (м, 2H), 3,01-3,19 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,13-2,25 (м, 2H), 1,86-1,95 (м, 2H). Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 432,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом.
Соединение 161. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2-хлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 398,0
Соединение 162. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-фенилэтенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,64 (уш.с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H), 7,59 (д, J=8 Гц, 2H), 7,38 (т, J=8 Гц, 2H), 7,27 (т, J=8 Гц, 1H), 7,22 (с, 2H), 7,10-7,17 (м, 3H), 4,50 (уш.с, 2H), 3,28-3,52 (м, 4H), 3,01-3,18 (м, 2H), 2,86 (т, J=8 Гц, 2H), 2,16-2,28 (м, 2H), 1,87-1,95 (м, 2H).
Соединение 163. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(4-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 7,63 (дд, J=8,6, 5,5 Гц, 2H), 7,04-7,28 (м, 7H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,42-3,54 (м, 2H), 3,30-3,38 (м, 2H), 3,01-3,15 (м, 2H), 2,83 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 1,86-1,94 (м, 2H).
Соединение 164. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлор-3-этилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,54 мин (Система B), [M+H]+ 460,0
Соединение 165. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлор-4-циклопропилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,56 мин (Система B), [M+H]+ 472,0
Соединение 166. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(4-бутил-2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,70 мин (Система B), [M+H]+ 488,0
Соединение 167. Гидрохлорид 3-{6-[(1Z)-3,3,3-трифтор-2-фенилпроп-1-ен-1-ил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 9,60 (уш.с, 1H), 7,41-7,52 (м, 5H), 7,30 (с, 1H), 7,15-7,25 (м, 1H), 7,01 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,48-3,56 (м, 2H), 3,30-3,41 (м, 2H), 3,02-3,20 (м, 2H), 2,80 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,06-2,17 (м, 2H), 1,94 (уш.д, J=14,1 Гц, 2H). Rt 1,55 мин (Система B), [M+H]+ 432,0.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2-хлор-5-этилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
К раствору метилтрифенилфосфонийбромида (5,77 г; 16,15 ммоль), растворенного в ТГФ (25 мл), добавляли трет-бутоксид калия (1,81 г; 16,15 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°C (Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 851). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Затем добавляли по каплям раствор 2-хлор-5-этилбензальдегида (2,27 г; 13,45 ммоль) (получен из уже описанного 2-хлор-5-этилбензальдегида путем окисления (диоксид марганца в ацетонитриле (69%)), растворенного в ТГФ (30 мл), при -78°C. Полученную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaH4Cl. Полученную смесь экстрагировали Et2O и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, гексан) с получением 1-хлор-2-этенил-4-этилбензола (2,11 г; 94%).
К дегазированной смеси 1-хлор-2-этенил-4-этилбензола (2,1 г; 12,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли последовательно пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (1,94 мл; 11,46 ммоль) и катализатор Hoveyda-Grubbs 2го поколения (0,36 г; 0,57 ммоль) (Tetrahedron, (65), 2009, 3130). Полученную смесь нагревали в течение ночи (40°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, гексан) с получением 2-[(E)-2-(2-хлор-5-этилфенил)этенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,32 г; 69%), который использовали как таковой для преобразования в трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2-хлор-5-этилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат с использованием таких же условий, как описано для предшественника соединения 160.
Следующие соединения были получены аналогичным способом.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,5-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(3-метилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Соединение 168. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2-хлор-5-этилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (1,04 г, 2,13 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (20 мл; 4 моль/л; 80 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,93 г, 89,4%). Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 426,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом.
Соединение 169. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2,5-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,20 (уш.с, 1H), 7,94 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27-7,46 (м, 3H), 7,09-7,23 (м, 3H), 4,52 (уш.с, 2H), 3,46-3,56 (м, 2H), 3,26-3,35 (м, 2H), 3,00-3,14 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 2H), 1,85-1,95 (м, 2H). Rt 1,50 мин (Система B), [M+H]+ 432,0
Соединение 170. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(3-метилфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 378,1
Соединение 171. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H), 7,78 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,01-7,40 (м, 8H), 4,50 (уш.с, 2H), 3,42-3,56 (м, 2H), 3,26-3,39 (м, 2H), 3,00-3,14 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,16-2,32 (м, 2H), 1,83-1,95 (м, 2H). Rt 1,34 мин (Система B), [M+H]+ 382,1.
Соединение 301. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2-хлор-6-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. При продувке азотом к раствору трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (600 мг, 1,29 ммоль) и трибутил-(этенил)станнана (0,37 мл; 1,29 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли хлорид лития (164 мг; 3,87 ммоль) с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (149 мг; 0,13 ммоль) (Tetrahedron Letters, 48 (2007), 323-326). Эту смесь перемешивали в предварительно нагретой масляной бане (110°C) в течение 70 минут. Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли Et2O и фильтровали. Органический слой промывали 5% водным раствором KF, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением трет-бутил 3-{6-(этенил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (330 мг; 74,5%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,07 (д, J=8 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8 и 2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=10 и 10 Гц, 1H), 5,68 (д, J=18 Гц, 1H), 5,19 (д, J=10 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,86-2,93 (м, 2H), 2,69 (т, J=8 Гц, 2H), 2,45 (т, J=8 Гц, 2H), 2,03-2,11 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 2H), 1,69-1,76 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Для реакции окислительного перекрестного связывания по методу Гека (Synthesis (2010), 1399-1427), смесь трет-бутил 3-{6-(этенил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (100 мг; 0,29 ммоль), ацетата палладия (10 мг; 0,04 ммоль), BIAN (бис(арил)ацетнафтехинодиимин) (J. Org. Chemistry, в печати (2011) (24 мг; 0,06 ммоль) и 2-хлор-6-фторфенилбороновой кислоты (76 мг; 0,44 ммоль) растворяли в 5 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь (открытый сосуд) перемешивали в течение ночи (90°C). Добавляли дополнительное количество ацетата палладия (5 мг), BIAN (бис(арил)ацетнафтехинодиимин) (12 мг) и 2-хлор-6-фторфенилбороновой кислоты (50 мг) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 24 часов (90°C). Затем реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2-хлор-6-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (70 мг; 43,3%). Rt 1,50 мин (Система B), [M+H]+ 472,2, который преобразовывали в гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2-хлор-6-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-пропановой кислоты (69%) (как описано для соединения 168).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,73 (уш.с, 1H), 10,91 (уш.с, 1H), 7,10-7,41 (м, 8H), 4,51 (уш.с, 2H), 3,29-3,52 (м, 4H), 3,02-3,13 (м, 2H), 2,83 (т, J=8 Гц, 2H), 2,12-2,22 (м, 2H), 1,87-1,95 (м, 2H). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 416,2.
Соединение 302. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2-циклопропил-6-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2-бром-6-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-пропаноат (получали в соответствии со способом синтеза соединения 301). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 518,5, подвергали взаимодействию с циклопропилтрифторборонатом калия (Tetrahedron Letters, 2008, 4122-4124) с использованием условий, описанных для соединения 71 (53%), с получением трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2-циклопропил-6-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата. Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 478,7, который преобразовывали в гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2-циклопропил-6-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты (69%) (как описано для соединения 168).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,73 (уш.с, 1H), 10,09 (уш.с, 1H), 7,39 (д, J=16 Гц, 1H), 7,04-7,22 (м, 6H), 6,91 (д, J=8 Гц, 1H), 4,52 (уш.с, 2H), 3,48-3,58 (м, 2H), 3,03-3,13 (м, 2H), 2,85 (т, J=8 Гц, 2H), 2,09-2,25 (м, 5H), 1,87-1,95 (м, 2H), 0,97-1,02 (м, 2H), 0,70-0,74 (м, 2H). Rt 1,46 мин (Система B), [M+H]+ 422,7.
6-Бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]. 4-Пиридинметанол (17,56 г; 160,9 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (150 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 6,44 г; 160,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре окружающей среды. Эту смесь затем добавляли к 1,4-дибром-2-фторбензолу (20,43 г; 80,47 ммоль), растворенному в 1-метил-2-пирролидиноне (250 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°C. ТСХ анализ показал полное преобразование в течение 5 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали несколько раз H2O, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1 до чистого Et2O) с получением 4-(2,5-дибромфеноксиметил)пиридина (17,4 г; 63%), который растворяли в ацетоне (260 мл). К этой реакционной смеси добавляли бензилбромид (6,37 мл; 53,26 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 40°C. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением 1-бензил-4-(2,5-дибромфеноксиметил)пиридин-1-ийбромида (24,9 г; 95%), который растворяли в MeOH (225 мл). К этой охлажденной (-10°C) реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (4,51 г; 119,50 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта: 1-бензил-4-(2,5-дибромфеноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (19,78 г; 94%). Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 437,8.
К интенсивно дегазируемой смеси 1-бензил-4-(2,5-дибромфеноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (8 г; 18,3 ммоль) в 75 мл бензола добавляли последовательно 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,12 г; 0,73 ммоль) и гидрид три-н-бутилолова (7,4 мл; 27,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 72 часов при 115°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Et2O и промывали 10% водным раствором KF. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали повторной колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта: 1'-бензил-6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (1,3 г; 20%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,24-7,35 (м, 5H), 6,97-7,02 (м, 2H), 6,91-6,94 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,85-2,92 (м, 2H), 1,90-2,07 (м, 4H), 1,67-1,74 (м, 2H).
Этот продукт растворяли в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при 0°C. Затем добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,98 мл; 9,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли толуол (100 мл) и смесь концентрировали. Эту последнюю стадию повторяли два раза. Добавляли MeOH (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]гидрохлорида (1,1 г; 99%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,80-9,15 (м, 2H), 7,05-7,11 (м, 3H), 4,53 (с, 2Н), 3,25-3,32 (м, 2Н), 2,92-3,03 (м, 2Н), 2,05 (дт, J=13,6, 4,2 Гц, 2H), 1,78-1,85 (м, 2Н).
Продукт растворяли в MeOH (5 мл) и фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/MeOH. Продукт концентрировали с получением 6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,8 г). Rt 1,05 мин (Система B), [M+H]+ 270,0
Трет-бутил 4-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат. К суспензии 6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]гидрохлорида (0,55 г; 1,81 ммоль) в CH3CN (35 мл) добавляли карбонат калия (0,75 г; 5,42 ммоль), иодид калия (0,36 г; 2,17 ммоль), с последующим добавлением трет-бутилового эфира 4-броммасляной кислоты (0,48 г; 2,17 ммоль). Полученную смесь нагревали при 65°C в течение ночи.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 2:1) с получением продукта (0,54 г, 72%).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 7,00 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 2,88-2,94 (м, 2H), 2,34-2,40 (м, 2H), 2,27 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,89-2,03 (м, 4H), 1,69-1,85 (м, 4H), 1,45 (с, 9H). Rt 1,30 мин (Система B), [M+H]+ 412,0.
Трет-бутил 2-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат. К суспензии 6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]гидрохлорида (0,55 г; 1,81 ммоль) в CH3CN (35 мл) и карбоната калия (0,75 г; 5,42 моль) добавляли трет-бутилбромацетат (0,42 г; 2,17 ммоль). Полученную смесь нагревали при 65°C в течение ночи.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (0,46 г, 66,7%). Rt 2,59 мин (Система B), [M+H]+ 383,9
Трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат. К суспензии 6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]гидрохлорида (0,53 г; 1,74 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляли трет-бутилметакрилат (0,57 мл; 3,48 ммоль) и DBU (0,78 мл; 5,22 ммоль). Полученную смесь нагревали при 140°C в герметично закрытой колбе в течение ночи.
После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (436 мг, 61%).
Rt 1,36 мин (Система B), [M+H]+ 412,0.
Трет-бутил 4-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноата (0,26 г; 0,63 ммоль) и 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-трифторбороната калия (0,21 г, 0,76 ммоль) в толуоле (9 мл) и воде (3 мл) добавляли последовательно карбонат цезия (0,71 г; 2,17 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)-ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (26 мг; 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ночи (100°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1, затем 3:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноата (257 мг; 80%). Rt 1,57 мин (Система B), [M+H]+ 502,2.
Трет-бутил 2-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетата (244 мг; 0,59 ммоль) и 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-трифторбороната калия (196 мг, 0,76 ммоль) в толуоле (9 мл) и воде (3 мл) добавляли последовательно карбонат цезия (0,65 г; 2 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)-ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (24 мг; 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ночи (100°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1, затем 3:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]- 1'-ил}бутаноата (187 мг; 67%).
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 6,96-7,02 (м, 2H), 6,93 (д, J=1,1 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,93-2,99 (м, 2H), 2,27 (дт, J=12,5 и 2,5 Гц, 2H), 2,03 (дт, J=12,5, 4,0 Гц, 2H), 1,68-1,76 (м, 2H), 1,48 (с, 9H). Rt 1,62 мин (Система B), [M+H]+ 474,2.
Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноата (218 мг; 0,53 ммоль) и 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-трифторбороната калия (178 мг, 0,64 ммоль) в толуоле (9 мл) и воде (3 мл) добавляли последовательно карбонат цезия (520 мг; 1,59 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)-ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (22 мг; 0,03 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ночи (100°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:2) с получением трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноата (197 мг; 31,6%). Rt 1,63 мин (Система B), [M+H]+ 502,0.
Соединение 172. Гидрохлорид 4-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты. Трет-бутил 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат (257 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (233 мг, 89,6%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,85 (уш.с, 1H), 9,90 (уш.с, 1H), 7,54 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,33 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,99-7,18 (м, 5H), 4,52 (уш.с, 2H), 3,41-3,55 (м, 2H), 3,00-3,17 (м, 4H), 2,24-2,40 (м, 4H), 1,84-2,01 (м, 4H). Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 446,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом.
Соединение 173. Гидрохлорид 2-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 14,10 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,00-7,25 (м, 5H), 4,50 (с, 2H), 4,19 (уш.с, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,19-3,31 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 2H), 1,87-1,95 (м, 2H). Rt 1,67 мин (Система B), [M+H]+ 418,0.
Соединение 174. Гидрохлорид 3-{6-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 446,0.
Трет-бутил 4-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат. Необходимый [2-(2,6-дихлорфенил)-циклопропил]-трифторборонат калия получали следующим образом: К свежедистиллированному дихлорметану (10 мл) добавляли Et2Zn (6,02 мл; 1 м/л в гексане; 6,02 ммоль) при 0°C (J.Org. Chem., 69, (2), 2004, 327). К этому раствору добавляли (очень медленно) трифторуксусную кислоту (0,46 мл; 6,02 ммоль), растворенную в дихлорметане (20 мл). После завершения добавления (75 минут) реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Затем добавляли раствор диодметана (0,48 мл; 6,02 ммоль), растворенного в дихлорметане (10 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали еще в течение 20 минут при 0°C. К этой реакционной смеси добавляли 2-[(E)-2-(2,6-дихлорфенил)этенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,9 г; 3,01 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором водного NH4Cl и разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:7) с получением 2-[2-(2,6-дихлор-фенил)циклопропил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан калия (0,7 г; 74%), который растворяли в MeOH (8 мл) и воде (2 мл). Затем добавляли бифторид калия (1,19 г; 15,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток обрабатывали толуолом и концентрировали в вакууме. Последние стадии повторяли три раза, чтобы полностью удалить воду. Полученное твердое вещество обрабатывали горячим ацетонитрилом (20 мл) и ацетонитрил декантировали. Это повторяли 3 раза. Объединенные ацетонитрильные слои концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали Et2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением [2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-трифторбороната калия (0,41 г; 64%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,3 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (т, J=8,0 Гц, 1H), 1,37-1,44 (м, 1H), 0,65-0,71 (м, 1H), 0,36-0,43 (м, 1H),-0,09-0,01 (м, 1H).
При продувке азотом к смеси трет-бутил 3-{6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноата (0,26 г; 0,63 ммоль) и [2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-трифторбороната калия (0,22 г, 0,76 ммоль) в толуоле (9 мл) и воде (3 мл) добавляли последовательно карбонат цезия (0,71 г; 2,17 ммоль) и комплекс 1',1'-бис(дифенилфосфино)-ферферроценпалладий(II)дихлорида с дихлорметаном (26 г; 0,03 ммоль) (Org. Lett., Vol 6, No 3, 2004, 357). Полученную смесь нагревали в течение ночи (100°C). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением трет-бутил 4-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)-циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноата (268 мг; 82%). Rt 1,61 мин (Система B), [M+H]+ 516,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом.
Трет-бутил 2-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}ацетат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Для следующих соединений необходимые калиевые аналоги [2-(замещенный фенил)циклопропил]-трифторборонатов были получены через последовательность, описанную выше, из соответствующих 2-[(E)-2-(замещенный фенил)этенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолановых аналогов;
Трет-бутил 3-[6-(2-фенилциклопропил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(2-фторфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(2-хлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,30-7,26 (м, 2H), 7,04-7,13 (м, 2H), 6,79 (дд, J=7,7 и 1,6 Гц, 1H), 6,66 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 2,87-2,94 (м, 2H), 2,71 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,46 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,19-2,24 (м, 1H), 1,92-2,16 (м, 5H), 1,72-1,79 (м, 2H), 1,54-1,61 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,37-1,41 (м, 1H).
Трет-бутил 3-{6-[2-(2-хлор-5-этилфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
В качестве примера ЯМР данные представлены для А и B:
А: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,76 (д, J=18,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,17 (д, J=18,4 Гц, 1H), 2,62 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,32 (с, 12H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H),
В: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,1 и 2,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,55 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 2,34 (дт, J=8,1 и 5,7 Гц, 1H), 1,26 (с, 12H), 1,15-1,23 (м, 4H), 1,00-1,06 (м, 1H), 0,15-0,23 (м, 1H).
Трет-бутил 3-{6-[2-(4-бутил-2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Соединение 175. Гидрохлорид 4-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты. Трет-бутил 4-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноат (268 мг, 0,52 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (239 мг, 92,7%). Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 460,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 176. Гидрохлорид 2-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}уксусной кислоты.
Rt 1,70 мин (Система B), [M+H]+ 431,9
Соединение 177. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилпропановой кислоты.
Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 460,0.
Соединение 178. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,20 (уш.с, 1H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30 (т, J=8,1 Гц, 1, 1H), 6,67-7,30 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,42-3,55 (м, 2H), 3,21-3,42 (м, 2H), 2,95-3,14 (м, 2H), 2,86 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,08-2,28 (м, 4H), 1,82-1,95 (м, 2H), 1,54-1,62 (м, 1H), 1,32-1,41 (м, 1H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 446,0.
Соединение 179. Гидрохлорид 3-[6-(2-фенилциклопропил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,33 мин (Система B), [M+H]+ 378,2.
Соединение 180. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2-фторфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,90 (уш.с, 1H), 7,09-7,29 (м, 4H), 6,95-7,05 (м, 1H), 6,78 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,45 (уш.с, 2H), 3,38-3,56 (м, 2H), 3,24-3,39 (м, 2H), 2,96-3,20 (м, 2H), 2,88 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,12-2,40 (м, 4H), 1,78-1,95 (м, 2H), 1,41-1,55 (м, 2H). Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 396,0.
Соединение 181. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2-хлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H), 7,46 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,12-7,34 (м, 3H), 6,93-7,08 (м, 1H), 6,82 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,42-3,56 (м, 2H), 3,26-3,39 (м, 2H), 3,00-3,14 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,32-2,42 (м, 1H), 2,08-2,32 (м, 3H), 1,81-1,95 (м, 2H), 1,49-1,56 (м, 1H), 1,39-1,49 (м, 1H). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 412,0.
Соединение 182. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2-хлор-5-этилфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,70 (уш.с, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 6,95-7,10 (м, 2H), 6,79 (дд, J=8,1 и 1,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,47 (уш.с, 2H), 3,43-3,52 (м, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 2,99-3,11 (м, 2H), 2,88 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,58 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 2,34 (дт, J=8,8 и 5,4 Гц, 1H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,11 (дт, J=8,8 и 5,4 Гц, 1H), 1,82-1,90 (м, 2H), 1,54 (дт, J=8,8 и 5,4 Гц, 1H), 1,43 (дт, J=8,8 и 5,4 Гц, 1H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 440,1
Соединение 183. Гидрохлорид 3-{6-[2-(4-бутил-2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,77 мин (Система B), [M+H]+ 502,0.
Соединение 303. Гидрохлорид 3-[6-(2-фенилэтинил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты. К дегазированной смеси трет-бутил 3-{-{6-[(трифтор-метан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (235 мг, 0,5 ммоль) и фенилацетилена (0,08 мл; 0,76 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) добавляли трехосновной фосфат калия моногидрат (128 мг; 0,61 ммоль). Затем добавляли ацетат палладия(II) (6 мг; 0,03 ммоль) и трифенилфосфин (26,5 мг; 0,1 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 1 часа на масляной бане (80°C). После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:MeOH 95:5 до 9:1) с получением трет-бутил 3-[6-(2-фенилэтинил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (190 мг; 90%). Rt 1,44 мин (Система B), [M+H]+ 418,3. Этот продукт (170 мг; 0,41 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и нагревали в течение 1,5 часа на масляной бане (50°C). Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (120 мг, 70%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,55 (уш.с, 1H), 10,18 (уш.с, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,28-7,33 (м, 3H), 7,02 (с, 2H), 6,87 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,14-3,44 (м, 4H), 2,89-3,01 (м, 2H), 2,73 (т, J=8 Гц, 2H), 2,05-2,17 (м, 2H), 1,75-1,84 (м, 2H). Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 363,2.
Следующее соединение было получено аналогичным способом:
Соединение 304. Гидрохлорид 3-{6-[2-(2-хлорфенил)этинил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,52-7,56 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,07-7,14 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 4,39 (с, 2H), 2,88-2,95 (м, 2H), 2,70 (т, J=8 Гц, 2H), 2,45 (т, J=8 Гц, 2H), 2,03-2,12 (м, 2H), 1,91-2,01 (м, 2H), 1,71-1,78 (м, 2H), 1,46 (с, 9H). Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 396,2.
Трет-бутил 3-{6-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
К дегазированной смеси B-бензил-9-BBN (279,3 мг; 1,32 ммоль) (0,5 м/л в ТГФ (15 мл) добавляли трехосновной фосфат калия моногидрат (420 мг; 1,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат (307 мг, 0,66 ммоль), ацетат палладия(II) (6 мг; 0,03 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1',1'-бифенил (22 мг; 0,05 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 1 часа при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:MeOH 95:1) с получением продукта (200 мг; 74,4%). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 408,2.
Трет-бутил 3-[6-(2-фенилэтил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К дегазированной смеси фенетилтрифторбороната калия (209 мг; 0,99 ммоль) в толуоле (15 мл) и H2O (1,5 мл) добавляли трехосновной фосфат калия моногидрат (630 мг; 3 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат (307 мг, 0,66 ммоль), ацетат палладия(II) (7 мг; 0,03 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1',1'-бифенил (30 мг; 0,07 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 1 часа в предварительно нагретой масляной бане (100°C). После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли EtOAc. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали повторной колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:MeOH 95:5) с получением продукта (190 мг; 68,4%). Rt 1,43 мин (Система B), [M+H]+ 422,2.
Трет-бутил 3-{6-[(2-(2,дихлорфенил)этил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К дегазированному раствору [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифторбората калия (0,3 г; 1,07 ммоль) в толуоле (10 мл) и воде (1 мл) добавляли трехосновной фосфат калия (0,68 г; 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат (382 мг, 0,82 ммоль), ацетат палладия(II) (7,3 мг; 0,03 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (30 мг; 0,07 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта (0,21 г; 52,1%). Rt 1,52 мин (Система B), [M+H]+ 490,0
Необходимый [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифторборат калия получали следующим образом: К раствору 2,6-дихлорстирола (1,58 мл; 11,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли димер хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) (38,8 мг; 0,06 ммоль), 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (46,1 мг; 0,12 ммоль) и пинаколборан (11,6 мл; 1M в ТГФ; 11,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3). Полученный продукт обрабатывали MeOH (56 мл), водой (14 мл) и бифторидом калия (3,43 г; 43,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворители удаляли в вакууме и остаток обрабатывали толуолом и концентрировали в вакууме. Последние стадии повторяли три раза, чтобы полностью удалить воду. Полученное твердое вещество обрабатывали CH3CN и нагревали при 50°C. Осадок удаляли фильтрованием и промывали CH3CN. Объединенные CH3CN слои концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали Et2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением [2-(2,6-дихлорфенил)этил]трифторбората калия (1,12 г), который использовали как таковой.
Трет-бутил 3-{6-[(2-(2-фторфенил)этил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К трет-бутил 3-{6-[(E)-(2-(2-фторфенил)этенил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноату (соединение 171) (80 мг; 0,18 ммоль) в 10 мл MeOH добавляли гидроксид палладия (3 мг; 0,02 ммоль). Смесь обрабатывали Н2 в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через Целит с получением продукта (80 мг; 99%). Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 440,1.
Трет-бутил 3-[6-(феноксиметил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К дегазированному раствору трифтор(феноксиметил)]-борана калия (0,3 г; 1,07 ммоль) (Org. Lett., 2008, Vol 10, No 11, 2135) в толуоле (20 мл) и воде (2 мл) добавляли трехосновной фосфат калия (0,64 г; 3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (325 мг, 0,7 ммоль), ацетат палладия(II) (15,6 мг; 0,07 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (65 мг; 0,14 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 70 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением продукта (0,25 г; 84,1%). Rt 1,29 мин (Система B), [M+H]+ 424,4.
Трет-бутил 3-[6-(фениламино)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К дегазированному раствору анилина (84 мг: 0,9 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли карбонат цезия (342 мг; 1,05 ммоль), трет-бутил 3-{-{6-[(трифторметан)сульфонилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат (350 мг, 0,75 ммоль), ацетат палладия(II) (8,44 мг; 0,04 ммоль), фенилбороновую кислоту (4,5 мг; 0,04 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (35 мг; 0,08 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 97:3) с получением продукта (0,27 г; 87,9%). Rt 1,33 мин (Система В) [M+H]+ 409,2.
Соединение 184. Гидрохлорид 3-{6-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-{6-бензил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (180 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (120 мг, 66,5%). Rt 1,29 мин (Система B), [M+H]+ 352,2.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 185. Гидрохлорид 3-[6-(2-фенилэтил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты,
Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 366,2.
Соединение 186. Гидрохлорид 3-{6-[(2-(2,дихлорфенил)этил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,36 мин (Система B). [M+H]+ 384,1.
Соединение 187. Гидрохлорид 3-{6-[(2-(2-фторфенил)этил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,90 (уш.с, 1H), 10,20 (уш.с, 1H), 7,42-7,48 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,04 (уш.с, 1H), 6,82 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,42-3,56 (м, 2H), 3,26-3,39 (м, 2H), 3,00-3,14 (м, 4H), 2,86 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,68-2,75 (м, 2H), 2,16-2,30 (м, 2H), 1,85-1,95 (м, 2H). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 433,9.
Соединение 188. Гидрохлорид 3-[6-(феноксиметил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты,
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,64 (уш.с, 1H), 10,18 (уш.с, 1H), 7,29 (т, J=8 Гц, 2H), 7,12 (уш.с, 1H), 6,88-7,03 (м, 5H), 5,05 (с, 2H), 4,49 (с, 2H), 3,27-3,54 (м, 4H), 3,00-3,16 (м, 2H), 2,84 (т, J=8 Гц, 2H), 2,12-2,27 (м, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H). Rt 1,32 мин (Система B), [M+H]+ 368,2.
Соединение 189. Гидрохлорид 3-[6-(фениламино)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты. Rt 1,24 мин (Система B), [M+H]+ 353,2
Соединение 190. 6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]гидрохлорид. Смесь 2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (2,6 г; 12,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,04 г; 13,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O; гексан) с получением трет-бутил 6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (2,5 г; 81%). Rt 1,89 мин (Система B), [M+H]+ 306,1. К раствору (2,6-дихлорфенил)метанола (0,24 г; 1,38 ммоль) и трет-бутил 6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,28 г, 0,92 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифенилфосфин (0,36 г; 1,38 ммоль), затем через 30 минут добавляли DIAD (0,27 мл; 1,38 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разбавляли дихлорметаном, промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением трет-бутил 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (430 мг; 100%).
Трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (3,68 г, 7,92 ммоль) растворяли в 1M растворе HCl в EtOH (30 мл) и перемешивали в течение 2 часов при 50°C. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]гидрохлорида (1,89 г, 59% ).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,55-7,58 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,57-6,61 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,23-3,32 (м, 2H), 2,91-3,03 (м, 2H), 1,98-2,10 (м, 2H), 1,77-1,82 (м, 2H).
Соединение 191. 6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-1'-метил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]. К раствору 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (220 мг; 0,55 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (0,19 мл; 1,10 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли формальдегид (0,08 мл; 1,1 ммоль; 37% в H2O) и триацетоксиборгидрид натрия (232 мг; 1,1 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли EtOAc, промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, MeOH) с получением продукта (160 мг; 67,5%). Rt 1,36 мин (Система B), [M+H]+ 378,0.
Соединение 192. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановой кислоты. К смеси 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,6 г; 1,5 ммоль) в дихлорэтане (12 мл), добавляли трет-бутил ацетоацетат (1 мл; 6 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (232 мг; 1,1 ммоль) и каплю уксусной кислоты. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли EtOAc, промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3) с получением трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутаноата (0,76 г; 72,5%). Rt 1,70 мин (Система B), [M+H]+ 506,0, который гидролизовали с использованием 4M раствора HCl в 1,4-диоксане, с получением продукта (90%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,70 (уш.с, 1H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1, 1H), 7,05 (уш.с, 1H), 6,55-6,62 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 2H), 3,62-3,72 (м, 1H), 3,30-3,48 (м, 2H), 2,98-3,20 (м, 3H), 2,52-2,63 (м, 1H), 2,30-2,48 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,33 (д, J=7,8 Гц, 3H). Rt 1,70 мин (Система B), [M+H]+ 450,0.
Соединение 193. 3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2,2-дифторпропановая кислота. К раствору 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (1 г; 2,5 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 1H-бензотриазол-1-метанол (0,37 г; 2,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме с получением 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1H-бензотриазола, который использовали как таковой.
К суспензии цинковой пыли (0,33 г; 4,99 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли хлортриметилсилан (0,32 мл; 2,5 ммоль) и этилбромдифторацетат (0,48 мл; 3,74 ммоль). Эту смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли по каплям раствор 6-[(2,6-дихлорфенил)-метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1Н-бензотриазола в ТГФ (5 мл). После завершения добавления полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через кизельгур и фильтровальную лепешку промывали этанолом. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2,2-дифторпропаноата (0,21 г; 16,8%). Rt 2,61 мин (Система B), [M+H]+ 500,0, который растворяли в EtOH (15 мл). Добавляли гидроксид натрия (3,0 мл; 2 моль/л; 6 ммоль; 14,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°C и затем охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор HCl (6 мл; 1 моль/л), затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным солевым раствором и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (два раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с последующей обработкой iPr2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали iPr2O и сушили в вакууме с получением продукта (100 мг; 50,4%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,56-7,59 (м, 2H), 7,47 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,58-6,62 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,45 (уш.с, 2H), 3,87 (т, J=15,1 Гц, 2H), 3,35-3,42 (м, 2H), 3,03-3,18 (м, 2H), 2,08-2,19 (м, 2H), 1,79-1,85 (м, 2H). Rt 1,77 мин (Система B), [M+H]+ 472,0.
Соединение 194. 3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2,2-метилпропановая кислота. К смеси 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,42 г; 1,05 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли трет-бутил 2,2-диметил-3-оксопропаноат (0,35 г; 2,1 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,6 г; 3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Затем смесь разбавляли EtOAc, промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил-2,2-метилпропаноата (0,54 г). Rt 1,70 мин (Система B), [M+H]+ 506,0, который суспендировали в ТГФ (11 мл). К этой суспензии добавляли гидроксид лития (82 мг; 3,39 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 48 часов. К этой смеси (при комнатной температуре) добавляли 3 мл 1M раствора HCl, 50 мл H2O и 25 мл фосфатного буфера (pH 7). Эту смесь промывали дихлорметаном (3 раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта (490 мг; 93%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,36-7,39 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=8,2 и 2,3 Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 3,08-3,18 (м, 2H), 2,45-2,62 (м, 4H), 2,01-2,11 (м, 2H), 1,80-1,88 (м, 2H), 1,27 (с, 6H). Rt 1,64 мин (Система 25 B), [M+H]+ 464,0.
Соединение 305. 4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-3-метилбутановая кислота. Смесь 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,45 г; 1,12 ммоль), К2СО3 (0,47 г; 3,37 ммоль), метил 4-хлор-3-метилбутаноата и иодида калия (0,22 г; 1,35 ммоль) в CH3CN (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением трет-бутил 4-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-3-метилбутаноата (0,16 г; 30%). Rt 1,36 мин (Система B), [M+H]+ 478,6. Смесь этого продукта (150 мг; 0,31 ммоль), 2M водного раствора NaOH (2 мл; 4 ммоль) и этанола (10 мл) перемешивали в течение 3 часов при 50°C и затем охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор HCl (4 мл; 1 моль/л), затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным солевым раствором и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (два раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с последующей обработкой iPr2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали iPr2O и сушили в вакууме с получением 4-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-3-метилбутановой кислоты (50 мг; 32,6%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,53-7,58 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,51-6,57 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,76-2,92 (м, 2H), 2,37 (дд, J=15,1, 6,0 Гц, 1H), 2,18-2,24 (м, 2H), 2,07-2,17 (м, 2H), 1,98-2,06 (м, 2H), 1,78-1,89 (м, 2H), 1,62 (д, J=12,9 Гц, 2H), 0,89 (д, J=6,4 Гц, 3H). Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 464,6.
Соединение 306. 4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пентановая кислота. К смеси 6-[(2,6-дихлорфенил)-метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,63 г; 1,57 ммоль) в дихлорэтане (12 мл) добавляли этиллевулинат (0,67 мл; 4,72 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (0,93 г; 4,4 ммоль) и несколько капель уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Затем смесь разбавляли EtOAc, промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением этил 4-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пентаноата (0,14 г; 18,8%). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 492,6, который гидролизовали до кислоты, как описано для соединения 305 (100 мг; 70%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,54-7,59 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,53-6,60 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,41-4,48 (м, 2H), 2,97-3,10 (м, 2H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,58-2,69 (м, 1H), 2,25-2,41 (м, 2H), 1,91-2,13 (м, 4H), 1,75 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,52-1,63 (м, 1H), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3H). Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 464,6.
Соединение 195. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}этан-1-ола. Смесь 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (1,61 г; 4,02 ммоль), 2-(2-хлорэтокси)тетрагидро-2H-пирана (0,71 мл; 4,82 ммоль), K2CO3 (1,67 г; 12,05 ммоль) и NaI (0,12 г; 0,8 ммоль) в DMF (215 мл) нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-1'-[2-(оксан-3-илокси)этил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (1 г; 50%), который растворяли в MeOH (20 мл). К этой реакционной смеси добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,39 г; 2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, MeOH) с получением продукта (0,46 г), который преобразовывали в его HCl соль путем обработки продукта в 1 M растворе HCl в EtOH с последующим концентрированием в вакууме (70 мг; 7,7%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,70 (уш.с, 1H), 7,54-7,80 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,0 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,55-6,62 (м, 2H), 5,37 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,74-3,82 (м, 2H), 3,49-3,57 (м, 2Н), 3,14-3,20 (м, 2H), 3,00-3,12 (м, 2H), 2,13-2,27 (м, 2H), 1,81-1,89 (м, 2H).
Соединение 196. (2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}этокси)фосфоновая кислота. К раствору 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}этан-1-ола (0,36 г; 0,88 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли раствор тетразола в CH3CN ((7,84 мл; 0,45 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли ди-трет-бутил N,N-диизопропилфосфорамидит (0,56 мл; 1,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Затем смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор трет-бутилгидропероксида в нонане (0,24 мл; ~5,5 моль/л, 1,32 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. Реакцию гасили путем добавления 5% водного раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc, затем MeOH) с получением ди-трет-бутил (2-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}этил)фосфоната (0,30 г; 62,5%). Rt 2,03 мин (Система B), [M+H]+ 544,0, который растворяли в хлористоводородной кислоте (5 мл; 4 моль/л; 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,23 г, 81%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 11,30 (уш.с, 1H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1H), 7,10 (уш.с, 1H), 6,55-6,62 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 4,18-4,24 (м, 2H), 3,30-3,48 (м, 2H), 3,44-3,53 (м, 2H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,09-3,2 (м, 2H), 2,13-2,24 (м, 2H), 1,84-1,91 (м, 2H). Rt 2,03 мин (Система B), [M+H]+ 487,9.
Соединение 197. 6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-1'-[2-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)этил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]. К смеси 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,51 г; 1,27 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли N-этилдиизопропиламин (0,27 мл; 1,59 ммоль) и акрилонитрил (0,11 мл; 2,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов (в закрытой бутыли из пирекса). Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаннитрила (0,31 г; 58%). Rt 1,80 мин (Система B), [M+H]+ 417,0, который растворяли в толуоле (10 мл). Затем добавляли азидотриметилолово (0,39 г; 1,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 72 часов при 100°C. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc:MeOH 9:1, затем MeOH) с получением продукта (0,09 г; 29,3%). Rt 1,54 мин (Система B), [M+H]+ 460,0.
Соединение 198. (3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропил)фосфоновая кислота. Смесь 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,59 г; 1,47 ммоль), диэтил (3-бромпропил)фосфоната (0,34 мл; 1,77 ммоль), NaI (0,04 г; 0,29 ммоль) и K2CO3 (0,61 г; 4,42 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc:MeOH 90:10) с получением диэтил (3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропил)фосфоната (0,8 г; 85,1%). Rt 1,62 мин (Система B), [M+H]+ 542,0. К раствору диэтил (3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропил)фосфоната (0,68 г; 1,25 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли бромтриметилсилан (1,32 мл; 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали в вакууме, снова растворяли в MeOH (10 мл) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали iPr2O. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением продукта (0,65 г; 86,8%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,10-11,10 (м, 2H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1H), 7,10 (уш.с, 1H), 6,55-6,62 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 2H), 3,40-3,58 (м, 2H), 3,12-3,24 (м, 2H), 2,97-3,12 (м, 2H), 2,02-2,13 (м, 2H), 1,83-1,97 (м, 4H), 1,59-1,70 (м, 2H). Rt 1,61 мин (Система B), [M+H]+ 485,9.
Соединение 199. 3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-3-оксопропановая кислота. К суспензии 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] 0,62 г; 1,55 ммоль) и N-этилдиизопропиламина (0,79 мл; 4,64 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли по каплям этилмалонилхлорид (0,3 мл; 2,32 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и дихлорметаном. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением этил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-3-оксопропаноата (0,46 г; 62,1%). Rt 2,44 мин (Система B), [M+H]+ 478,0, который растворяли в EtOH (15 мл) и гидроксиде натрия (3 мл; 2 моль/л; 6 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь загружали в РЕ-AX колонку [ISOLUTE (Biotage AB); 0,58 ммоль/г, 10 г]. Колонку промывали CH3CN и затем необходимое соединение элюировали 20% об./об. TFA в CH3CN. Содержащие соединение фракции концентрировали в вакууме с получением продукта (60 мг; 14,8%). Rt 2,62 мин (Система B), [M+H]+ 450,0.
Соединение 307. 2-Метил-4-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}бутановая кислота. Смесь 2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-ола (1,06 г; 5,16 ммоль), N-этилдиизопропиламина (2,65 мл; 15,49 ммоль), иодида калия (0,86 г; 5,16 ммоль) и метилового эфира 4-хлор-2-метилмасляной кислоты в CH3CN (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением трет-бутил 4-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилбутаноата (0,82 г; 50%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,28-6,36 (м, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,88-2,94 (м, 2H), 2,47-2,55 (м, 1H), 2,32-2,41 (м, 2H), 1,86-2,06 (м, 5H), 1,57-1,75 (м, 3H), 1,18 (д, J=7,6 Гц, 3H).
К раствору (2,4,6-трихлорфенил)метанола (0,24 г; 1,13 ммоль) и трет-бутил 4-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилбутаноата (0,29 г, 0,91 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифенилфосфин (0,3 г; 1,13 ммоль), затем через 30 минут добавляли DIAD (0,22 мл; 1,13 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и разбавляли дихлорметаном, промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением трет-бутил 2-метил-4-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'пиперидин]-1'-ил}бутаноат кислоты (280 мг; 60%). Rt 1,51 мин (Система B), [M+H]+ 514,1. Смесь этого продукта (270 мг; 0,53 ммоль), 2M водного раствора NaOH (2 мл; 4 ммоль) и этанола (10 мл) перемешивали в течение 3 часов при 50°C и затем охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор HCl (4 мл; 1 моль/л), затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным солевым раствором и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (два раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, с последующей обработкой iPr2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали iPr2O и сушили в вакууме с получением продукта (160 мг: 60%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,79 (с, 2H), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,49-6,55 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 2,80-2,88 (м, 2H), 2,31-2,42 (м, 3H), 1,96-2,10 (м, 2H), 1,72-1,87 (м, 3H), 1,61 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,45-1,55 (м, 1H), 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H). Rt 1,49 мин (Система В), [M+H]+ 500,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 308. 4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилбутановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,54-7,59 (м, J=7,6 Гц, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 6,92-7,18 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 3,25-3,54 (м, 3H), 2,91-3,19 (м, 3H), 2,42-2,49 (м, 1H), 2,12-2,29 (м, 2H), 1,94-2,09 (м, 1H), 1,75-1,91 (м, 3H), 1,13 (д, J=8,5 Гц, 3H). Rt 1,34 мин (Система B), [M+H]+ 464,1.
Соединение 309. 4-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилбутановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,33-7,38 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,50-6,57 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,38 (с, 2H), 2,88-2,99 (м, 2H), 2,71 (кв., J=8,1 Гц, 2H), 2,36-2,44 (м, 1H), 2,15-2,23 (м, 1H), 1,74-1,93 (м, 3H), 1,65 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,49-1,60 (м, 1H), 1,16 (т, J=8,1 Гц, 3H), 1,09 (д, J=7,1 Гц, 3H). Rt 1,39 мин (Система B), [M+H]+ 458,2.
Соединение 310. 4-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-2-метилбутановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,47-7,54 (м, 1H), 7,39-7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,28-7,35 (т, 1H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,48-6,56 (м, 2H), 5,08 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,36 (с, 2H), 2,79-2,89 (м, 2H), 2,31-2,43 (м, 3H), 1,96-2,10 (м, 2H), 1,72-1,88 (м, 3H), 1,61 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,45-1,54 (м, 1H), 1,07 (д, J=7,6 Гц, 3H). Rt 1,31 мин (Система B), [M+H]+ 448,2.
Трет-бутил 3-{5-бром-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (16,1 мл; 95,5 ммоль) в тетрагидрофуране (370 мл) (-78°C) добавляли н-бутиллитий (38,19 мл, 2,5 моль/л в гексане, 95,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут, давая температуре повыситься до 0°C. Затем (при -70°C) добавляли по каплям раствор 2-фторпиридина (8,2 мл; 95,5 ммоль), растворенного в ТГФ (10 мл). В процессе добавления температуру реакционной смеси поддерживали ниже -60°C. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение одного часа, затем добавляли по каплям раствор иода (29 г; 114,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали нагреться до 0°C и затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl, затем Et2O. Органическую фазу отделяли и экстрагировали раствором бисульфита натрия, затем водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 5:95) с получением 2-фтор-3-иодпиридина (15,59 г; 73%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 8,21-8,13 (м, 2H), 7,01-6,95 (м, 1H). Rt 1,55 мин (Система B), [M+H]+ 224,0.
К перемешиваемому раствору (1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метанола (WO2007/057775) (11,73 г; 57,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (114 мл) добавляли дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (2,32 г) (порциями). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды и добавляли к раствору 2-фтор-3-иодпиридина (11,39 г; 51 ммоль), растворенного в N,N-диметилформамиде (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 5% раствор бикарбоната натрия и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой (3 раза) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением 2-[(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метокси]-3-иодпиридина (17,5 г; 84,31%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д.: 8,07 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,36-7,23 (м, 5H), 6,63 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,87-5,80 (м, 1H), 4,76 (с, 2H), 3,07-3,00 (с, 2H), 3,03 (с, 2H), 2,64 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,32-2,24 (м, 2H). Rt 1,19 мин (Система B), [M+H]+ 407,1.
К интенсивно дегазируемому раствору 2-[(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)метокси]-3-иодпиридина (3,5 г; 8,62 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли последовательно 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (0,28 г; 1,72 ммоль) и гидрид три-н-бутилолова (6,95 мл; 28,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 24 часов при 110°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Et2O и промывали 10% водным раствором KF. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением 1'-бензил-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин] (2,42 г; 70%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д.: 8,01 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,35-7,25 (м, 5H), 6,81 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,91-2,83 (м, 2H), 2,13-2,03 (м, 2H), 2,01-1,91 (м, 2H), 1,80-1,71 (м, 2H). Rt 0,89 мин (Система B), [M+H]+ 281,1.
Раствор N,N-диметилэтаноламина (1,64 мл; 16,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали до -5°C, затем добавляли по каплям н-бутиллитий (13 мл, 2,5 M в гексане; 32,52 ммоль) (Chem. Rev., 1993, 93, 2317). Полученную желтую смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли раствор 1'-бензил-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин] (1,52 г; 5,42 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к этой реакционной смеси добавляли раствор 1,2-дибромтетрафторэтана (2,58 мл; 21,7 ммоль), растворенного в ТГФ (40 мл). После завершения добавления реакционной смеси давали медленно нагреться и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl, затем Et2O. Органическую фазу отделяли и экстрагировали водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан:триэтиламин 35:60:5) с получением 1'-бензил-5-бром-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин] (0,65 г; 33,3%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д.: 7,36-7,25 (м, 6H), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 3,55 (с, 2Н), 2,90-2,82 (м, 2H), 1,98-1,87 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H). Rt 1,09 мин (Система B), [M+H]+ 361,1.
К раствору 1'-бензил-5-бром-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин] (0,9 г; 2,56 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при 0°C добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,3 мл; 2,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°C. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли толуол (100 мл) и смесь концентрировали. Эту последнюю стадию повторяли два раза. Добавляли MeOH (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 5-бром-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]гидрохлорида (0,85 г; >100%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9,17-9,03 (м, 1H), 7,55 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,65-3,25 (м, 3H), 3,07-2,92 (м, 2H), 2,15-2,03 (м, 2H), 1,93-1,84 (м, 2H). Rt 0,85 мин (Система B), [M+H]+ 269,0,
К суспензии 5-бром-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]гидрохлорида (0,85 г; 2,78 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли трет-бутилметакрилат (0,48 мл; 3,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1 мл; 5,84 ммоль). Полученную смесь нагревали при 140°C в герметично закрытой колбе в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением трет-бутил 3-{5-бром-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (630 мг; 57%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д.: 7,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 2,90-2,82 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,46 (с, 9H). Rt 1,15 мин (Система B), [M+H]+ 399,0.
Трет-бутил 3-{5-[(2-хлорфенил)метокси-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
К дегазированному раствору трет-бутил 3-{5-бром-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (300 мг, 0,76 ммоль) и (2-хлорфенил)метанола (215,32 мг; 1,51 ммоль) в толуоле (2,67 мл) добавляли карбонат цезия (0,37 г, 1,13 ммоль), ацетат палладия(II) (3,39 мг, 0,02 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (7,26 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. По прошествии ночи к реакционной смеси добавляли дополнительное количество ацетата палладия(II) (3,39 мг, 0,02 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (7,26 мг; 0,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали еще в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан:триэтиламин 50:49:1) с получением трет-бутил 3-{5-[(2-хлорфенил)-метокси-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноата (220 мг; 63%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д.: 7,54-7,52 (м, 1H), 7,39-7,36 (м, 2H), 7,28-7,24 (м, 2H), 6,36 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 2,90-2,81 (м, 2H), 2,68 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,70-1,78 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). Rt 1,38 мин (Система В), [M+H]+ 459,0.
Следующее соединение было получено аналогичным способом:
Трет-бутил 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д.: 7,21-7,37 (м, 4H), 6,31 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 2,90-2,82 (м, 2H), 2,70 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,17-2,06 (м, 2H), 1,97-1,87 (м, 2H), 1,79-1,69 (м, 2H), 1,46 (с, 9H). Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 493,0.
Трет-бутил 3-[5-(2,6-диметилфенокси)-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К дегазированному раствору трет-бутил 3-{5-бром-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (250 мг; 0,63 ммоль) в ксилоле (3 мл) добавляли последовательно 2,6-диметилфенол (76,78 мг; 0,63 ммоль), карбонат калия (173,92 мг; 1,26 ммоль), 1-бутилимидазол (0,50 мл; 3,8 ммоль) и иодид меди(I) (23,97 мг; 0,13 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°C и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан:триэтиламин 50:49:1) с получением продукта (70 мг, 25%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д.: 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,07-7,02 (м, 3H), 6,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,69 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,43 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,13 (с, 6H), 2,10-2,03 (м, 2H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,78-1,71 (м, 2H), 1,45 (с, 9H). Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 493,1.
Соединение 200. Гидрохлорид 3-{5-[(2-хлорфенил)метокси-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Трет-бутил 3-{5-[(2-хлорфенил)метокси-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат (200 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (170 мг, 88%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,08 (уш.с, 1H), 10,9 (уш.с, 1H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,41-7,36 (м, 2H), 6,45 (д, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,56-4,55 (м, 2H), 3,5-3,4 (м, 2H), 3,37-3,27 (м, 2H), 3,20-3,01 (м, 2H), 2,87 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,30-2,10 (м, 2H), 1,96-1,87 (м, 2H). Rt 1,30 мин (Система B), [M+H]+ 403,0.
Аналогичным способом получали:
Соединение 201. Гидрохлорид 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,08 (уш.с, 1H), 10,03 (уш.с, 1H), 7,58-7,41 (м, 4H), 6,40-6,36 (м, 2H), 5,39 (с, 2H), 4,59-4,53 (м, 2H), 3,55-3,4 (м, 2H), 3,34-3,22 (м, 2H), 3,15-2,99 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,28-2,13 (м, 2H), 1,96-1,87 (м, 2H). Rt 1,32 мин (Система B), [M+H]+ 436,9.
Соединение 202. Гидрохлорид 3-[5-(2,6-диметилфенокси)-2H-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 12,08 (уш.с, 1H), 10,03 (уш.с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,15-7,04 (м, 3H), 6,40-6,36 (м, 2H), 4,53-4,40 (м, 2H), 3,52-3,40 (м, 2H), 3,39-3,25 (м, 2H), 3,13-2,93 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,20-2,08 (м, 2H), 2,03 (с, 6H), 1,97-1,87 (м, 2H). Rt 1,24 мин (Система B), [M+H]+ 383,1.
Трет-бутил 3-{4-гидрокси-4-[4-гидрокси-2-(гидроксиметил)фенил}пиперидин-1-ил}-пропаноат. 5-(Бензилокси)-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он (5 г, т.пл. 138-142°C), полученный в соответствии с J. Org. Chem., 40, 10, 1975, 1427, восстанавливали до 4-[4-(бензилокси)-2-(гидроксиметил)фенил]пиперидин-4-ола (US3962259) (4,3 г, т.пл. 198-202°C), который преобразовывали в трет-бутил 3-{4-[4-(бензилокси)-2-(гидроксиметил)-фенил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}пропаноат (2,3 г) с использованием условий, описанных выше (трет-бутилакрилат, N,N-диизопропиламин в MeOH). Это промежуточное соединение дебензилировали с использованием следующих условий: (Pd(OH)2/H2/MeOH (в течение ночи при комнатной температуре) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, т.пл. 68-70°C).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,1 (уш.с, 1H), 7,09 (уш.д, J=8 Гц, 1H), 6,97 (уш.с, 1H), 6,54 (уш.д, J=8 Гц, 1H), 5,69 (уш.с, 1H), 4,99 (уш.с, 1H), 4,74 (уш.с, 2H), 2,66-2,31 (м, 8H), 1,92-1,73 (м, 4H), 1,41 (с, 9H).
Трет-бутил 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Смесь трет-бутил 3-{4-гидрокси-4-[4-гидрокси-2-(гидроксиметил)фенил}пиперидин-1-ил}пропаноата (0,41 г; 1,17 ммоль), K2CO3 (1,61 г; 11,67 ммоль) и 2-(бромэтил)-1,3-дихлорбензола (0,28 г; 1,17 ммоль) в ацетоне (50 мл) нагревали при 35°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водным NaHCO3 и DCM. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, DCM, затем EtOAc) с получением трет-бутил 3-(4-{4-[(2,6-дихлорфенил)-метокси]-2-(гидроксиметил)фенил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)пропаноата (0,49 г; 84,8%), Rt 1,32 мин (Система B), [M+H]+ 510,1, который растворяли в DCM (100 мл). Затем добавляли триэтиламин (0,54 мл; 4 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,16 мл; 2,06 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь распределяли между водным раствором NaHCO3 и DCM. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, DCM:EtOAc 3:1, затем 1:1) с получением трет-бутил 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)-метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (0,26 г; 56,1%). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 492,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 3-[5-(циклогексилметокси)-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{5-[(2-хлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{5-{[2-трифторметил)фенил]метокси}-3-Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[5-(оксан-2-илметокси)-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{5-[(3-хлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{5-[(2,3-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(5-{[3-(трифторметил)фенил]метокси}-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{5-[(2,5-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{5-[(3,5-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Соединение 203. Гидрохлорид 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (260 мг, 0,53 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (8 мл; 4 моль/л; 32 ммоль) и перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (220 мг, 95,5%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,00-7,18 (м, 3H), 5,22 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 3,42-3,49 (м, 2H), 3,30-3,39 (м, 2H), 3,11-3,21 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,21-2,31 (м, 2H), 1,78-1,86 (м, 2H). Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 436,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 204. Гидрохлорид 3-[5-(циклогексилметокси)-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 374,2.
Соединение 205. Гидрохлорид 3-{5-[(2-хлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 402,1.
Соединение 206. Гидрохлорид 3-(5-{[2-{трифторметил)фенил]метокси}-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,36 мин (Система В), [M+H]+ 436,1.
Соединение 207. Гидрохлорид 3-[5-(оксан-2-илметокси)-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,17 мин (Система B), [M+H]+ 376,2.
Соединение 208. Гидрохлорид 3-{5-[(3-хлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,34 мин (Система B), [M+H]+ 402,1.
Соединение 209. Гидрохлорид 3-{5-[(2,3-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H), 7,65-7,79 (м, 1H), 7,56-7,60 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,98-7,13 (м, 3H), 5,20 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 3,43-3,51 (м, 2H), 3,31-3,39 (м, 2H), 3,12-3,23 (м, 2H), 2,85 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,21-2,31 (м, 2H), 1,78-1,86 (м, 2H).
Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 436,1.
Соединение 210. Гидрохлорид 3-(5-{[3-(трифторметил)фенил]метокси}-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,40 мин (Система B), [M+H]+ 436,1.
Соединение 211. Гидрохлорид 3-{5-[(2,5-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
Rt 1,43 мин (Система В), [М+Н]+ 436,1.
Соединение 212. Гидрохлорид 3-{5-[(3,5-дихлорфенил)метокси]-3-H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H), 7,58-7,61 (м, 1H), 7,50-7,53 (м, 2H), 6,96-7,10 (м, 3H), 5,13 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 3,44-3,53 (м, 2H), 3,30-3,39 (м, 2H), 3,11-3,22 (м, 2H), 2,86 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,21-2,32 (м, 2H), 1,76-1,85 (м, 2H).
Соединение 213. Гидрохлорид 3-{6-[((2,6-дихлорфенил)карбамоил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты
Раствор 1'-бензил-6-бром-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,51 г; 0,87 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до -78°C и добавляли н-бутиллитий (0,35 мл, 2,5 моль/л в гексане, 0,87 ммоль). Затем (при -78°C) добавляли по каплям раствор 1,3-дихлор-2-изоцианатобензола (0,18 г; 0,96 ммоль), растворенного в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. Реакционной смеси давали нагреться до 0°C и затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH4Cl, затем Et2O. Органическую фазу отделяли и экстрагировали водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:2) с получением 1'-бензил-N-(2,6-дихлорфенил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-карбоксамида (0,17 г; 41,8%). Rt 1,22 мин (Система B), [M+H]+ 467,1. К раствору 1'-бензил-N-(2,6-дихлорфенил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-карбоксамида (0,17 г; 0,36 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при 0°C добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,08 мл; 0,76 ммоль) и несколько капель триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли толуол (100 мл) и смесь концентрировали. Эту последнюю стадию повторяли два раза. Добавляли MeOH (20 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/MeOH. Продукт концентрировали с получением N-(2,6-дихлорфенил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-6-карбоксамида (0,14 г; 100%), Rt 1,05 мин (Система B), [M+H]+ 377,1, который растворяли в MeOH (10 мл). Затем добавляли трет-бутилакрилат (0,06 мл; 0,44 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,09 мл; 0,50 ммоль). Полученную смесь нагревали при 140°C в герметично закрытой колбе в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением трет-бутил 3-{6-[((2,6-дихлорфенил)карбамоил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (160 мг, 79%). Rt 1,25 мин (Система B), [M+H]+ 505,1, который растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 80,9%). Rt 1,09 мин (Система B), [M+H]+ 449,1.
Соединение 311. Гидрохлорид 3-{6-[((2,6-дихлорбензол)амидо]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
К дегазированному раствору 2,6-дихлорбензамида (113 мг; 0,6 ммоль) и трет-бутил 3-{-{6-[трифторметан)сульфонилокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]-пропаноата (232 мг, 0,5 ммоль) в трет-бутиловом спирте (7,5 мл) добавляли трехосновной фосфат калия (0,16 г; 0,75 ммоль). Затем добавляли трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий(0) (9,1 мг; 0,01 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропилбифенил (24 мг; 0,05 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением продукта (0,18 г; 71%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,56 (уш.с, 1H), 7,38-7,45 (м, 1H), 7,22 (д, J=2 Гц, 1H), 6,96-7,10 (м, 3H), 5,90 (уш.с, 1H), 4,39 (с, 2H), 2,87-2,94 (м, 2Н), 2,70 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,45 (т, J=8 Гц, 2Н), 2,03-2,12 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 1,71-1,77 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). Rt 1,31 мин (Система В), [М+Н]+ 505,2,
который растворяли в 4М растворе HCl в 1,4-диоксане (20 мл; 4 моль/л; 80 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при 65°C. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (80 мг, 49%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,73 (с, 1H), 7,46-7,62 (м, 3H), 7,28 (уш.с, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 4,49 (уш.с, 2H), 3,30-3,51 (м, 4H), 3,00-3,20 (м, 2H), 2,81-2,87 (м, 2Н), 2,12-2,19 (м, 2Н), 1,86-1,92 (м, 2Н). Rt 1,25 мин (Система В), [M+H]+ 449,2.
Соединение 312. Гидрохлорид 3-{6-[((2,6-дифторбензол)амидо]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,64 (уш.с, 1H), 10,82 (с, 1H), 10,27 (уш.с, 1H), 7,56-7,63 (м, 1H), 7,04-7,29 (м, 5H), 4,51 (уш.с, 2H), 3,29-3,55 (м, 4H), 3,05-3,12 (м, 2H), 2,82-2,89 (м, 2H), 2,15-2,24 (м, 2H), 1,84-1,93 (м, 2H).
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлорфенил)метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. Cs2CO3 (240 мг; 0,735 ммоль) и NaI (4 мг; 0,025 ммоль) помещали в твердом виде в 16×100 мм стеклянный трубчатый реактор, снабженный магнитной мешалкой. Добавляли раствор трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (81 мг; 0,245 ммоль) в CH3CN/ТГФ/DMF 1,5:1:1,5 (0,061 M) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К этой реакционной смеси добавляли 1-(бромэтил)-2-хлорбензол (61,77 мг; 0,3 ммоль) в 0,5 мл DMF (0,6M) и полученную смесь нагревали при 80°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали и растворители удаляли с использованием системы Genevac HT4 при 40°C в течение 14 часов (полный вакуум). Завершающая обработка включала добавление 2 мл K2CO3 1M и 4 мл DCM/MeOH 95:5 с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Фазы разделяли через фазо-разделительный картридж 1PS. Водный слой снова экстрагировали 2 мл DCM/MeOH 95:5 и органические слои объединяли и сушили через фазо-разделительный картридж 1PS. Неочищенные соединения получали через удаление растворителей в условиях полного вакуума с использованием Genevac HT4 при 40°C в течение 14 часов и использовали как таковые на следующей стадии.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 3-[6-(бензилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(4-хлорфенил)метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(6-цианогексил)окси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(4-фенилбутокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]-пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(2-феноксиэтокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]-пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(2-феноксипропокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(2-феноксибутокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]-пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[3-(бензилокси)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(2-,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-(8-{[3-(4-трет-бутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-(6{[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-({6-метилимидазол[1,2-a]пиридин-2-ил}метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(гекс-5-ин-1-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]-пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(5-оксогексил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}-пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(нафталин-2-илокси)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-(6-{3-[(2-пропил-1,3-тиазол-5-ил)окси]пропокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(7-метоксигептил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(фенилкарбамоил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[2-(бензилокси)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(4-метансульфонилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Соединение 214. 3-{6-[(2-Хлорфенил)метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота.
Неочищенный трет-бутил 3-{6-[(2-хлорфенил)метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат обрабатывали смесью TFA/DCM 2:1 и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем летучие вещества удаляли с использованием потока азота и затем системы Genevac HT4 полного вакуума при 40°C в течение 14 часов. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения; Rt=1,38 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 403,21; Рассчитано: 402,14. Условия для препаративной ЖХ-МС: Ввод пробы неочищенного продукта, растворенного в 600 мкл DMSO/CH3CN 1:2; колонка ACQUITY UPLC ВЕН С18 1,7 мкм (50×2,1 мм × 1,7 мкм) при 45°C. Подвижная фаза А = вода + 0,1% CH3COOH и В = CH3CN + 0,1% СН3СООН, от 5% В до 90% В в течение 5 минут. C18 скорость потока 0,8 мл/мин, детекция при УФ 210-260 нм.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 215. 3-[6-(Бензилокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1-28 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 368,23; Рассчитано: 368,18.
Соединение 216. 3-{6-[(4-Хлорфенил)метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1-42 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 403,21; Рассчитано: 402,14.
Соединение 217. 3-{6-[(6-Цианогексил)окси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. R,=1,18 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 387,28; Рассчитано: 387,22.
Соединение 218. 3-[6-(4-Фенилбутокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,54 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 410,30; Рассчитано: 410,23.
Соединение 219. 3-[6-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,32 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 410,25; Рассчитано: 410,19.
Соединение 220. 3-[6-(2-Феноксиэтокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,38 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 398,27; Рассчитано: 398,19.
Соединение 221. 3-[6-(2-Феноксипропокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,49 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 412,28; Рассчитано: 412,21.
Соединение 222. 3-[6-(2-Феноксибутокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,62 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 426,30; Рассчитано: 426,22.
Соединение 223. Трет-бутил 3-{6-[3-(Бензилокси)пропокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,51 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 426,31; Рассчитано: 426,22.
Соединение 224. 3-[6-(2-,3-Дигидро-i,4-бензодиоксин-2-илметокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,44 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 426,27; Рассчитано: 426,19.
Соединение 225. 3-(6-{[3-(4-Трет-бутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,89 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 492,32; Рассчитано: 492,24.
Соединение 226. 3-(6-{[4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,33 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 450,29; Рассчитано: 450,20.
Соединение 227. 3-(6-{[4-(1H-Пиразол-1-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,33 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 434,28; Рассчитано: 434,20.
Соединение 228. 3-(6-{[4-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,09 мин (Система A): [M+H]+ Найдено: 435,29; Рассчитано: 435,20.
Соединение 229. 3-{6-[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,05 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 389,21; Рассчитано: 389,15.
Соединение 230. 3-{6-[(1-Метил-1H-пиразол-3-ил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=0,92 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 372,25; Рассчитано: 372,19.
Соединение 231. 3-[6-({6-Метилимидазол[1,2-a]пиридин-2-ил}метокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=0,77 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 421,28; Рассчитано: 422,20.
Соединение 232. 3-[6-(Гекс-5-ин-1-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,3 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 358,26; Рассчитано: 358,20.
Соединение 233. 3-{6-[(5-Оксогексил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,06 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 376,27; Рассчитано: 376,21.
Соединение 234. 3-{6-[2-(Нафталин-2-илокси)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,65 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 448,29; Рассчитано: 448,21.
Соединение 235. 3-(6-{3-[(2-Пропил-1,3-тиазол-5-ил)окси]пропокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,48 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 461,29; Рассчитано: 461,21.
Соединение 236. 3-{6-[(7-Мтоксигептил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,49 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 406,33; Рассчитано: 406,25.
Соединение 237. 3-{6-[(Фенилкарбамоил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,12 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 411,27; Рассчитано: 411,19.
Соединение 238. 3-{6-[2-(Бензилокси)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,38 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 412,28; Рассчитано: 412,21.
Соединение 239. 3-{6-[(4-Метансульфонилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt=1,06 мин (Система A), [M+H]+ Найдено: 446,26; Рассчитано: 446,16.
Трет-бутил 3-{6-[(2-Метилфенил)карбонил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
При продувке азотом к раствору трет-бутил 3-[6-(трибутилстаннил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата (0,3 г; 0,49 ммоль), растворенного в дихлорэтане (5 мл), добавляли 2-метилбензоилхлорид (0,1 мл; 0,74 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при 70°C. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывали раствором KF H2O (5 моль/л), сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, дихлорметан:ацетон 9:1) с получением продукта (120 мг; 55,7%). Rt 1,47 мин (Система В), [M+H]+ 436,2.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Трет-бутил 3-{6-бензоил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-хлорфенил)карбонил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2E)-3-(2-хлорфенил)проп-2-еноил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(1-бензофуран-2-ил)карбонил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-{6-[(2-фенилциклопропил)карбонил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат.
Трет-бутил 3-[6-(3-фенилпропаноил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Соединение 240. Гидрохлорид 3-{6-[(2-метилфенил)карбонил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Трет-бутил 3-{6-[(2-хлорфенил)карбонил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (100 мг, 0,23 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (20 мл; 4 моль/л; 80 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,7 г, 73%). Rt 1,36 мин (Система B), [M+H]+ 380,1.
Следующие соединения были получены получали аналогичным способом:
Соединение 241. Гидрохлорид 3-{6-бензоил-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 366,2.
Соединение 242. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлорфенил)карбонил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,72 (уш.с, 1H), 10,20 (уш.с, 1H), 7,58-7,63 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,39-7,42 (м, 1H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,15 (уш.с, 1H), 4,59 (уш.с, 2H), 3,29-3,56 (м, 4H), 3,04-3,13 (м, 2H), 2,81-2,88 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 2H), 1,92-2,01 (м, 2H). Rt 1,55 мин (Система B), [M+H]+ 400,0.
Соединение 243. 3-{6-[(2E)-3-Фенилпроп-2-еноил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Трет-бутил 3-{6-[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (200 мг, 0,45 ммоль) растворяли DCM (6 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл; 25,96 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,21 г; 88,3%). Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 392,1.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 244. 3-{6-[(2E)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt 1,38 мин (Система B), [M+H]+ 426,0.
Соединение 245. 3-{6-[(1-Бензофуран-2-ил)карбонил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt 1,26 мин (Система B), [M+H]+ 406,1.
Соединение 246. 3-{6-[(2-Фенилциклопропил)карбонил]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt 1,31 мин (Система B), [M+H]+406,1.
Соединение 247. 3-[6-(3-фенилпропаноил)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановая кислота трифторуксусная кислота. Rt 1,30 мин (Система B), [M+H]+ 394,1
Трет-бутил 3-[6-(2,6-дихлорфенокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат. К раствору 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (250 мг; 0,75 ммоль) и 2,6-дихлорфторбензола (123,7 мг; 075 ммоль), растворенных в DMF (5 мл), добавляли K2CO3 (155 мг; 1,2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов минут при 100°C. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли EtOAc и насыщенным солевым раствором. Органический слой промывали водным раствором раствор NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, DCM:MeOH 95:1) с получением продукта (130 мг; 36,2%). Rt 1,44 мин (Система В), [M+H]+ 478,1.
Трет-бутил 3-{6-(6-фенокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат. При продувке азотом к раствору 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата (237 мг; 0,71 ммоль) в 20 мл толуола добавляли последовательно бромбензол (111,6 мг; 0,71 ммоль), ацетат палладия(II) (8 мг; 0,04 ммоль), трехосновной фосфат калия моногидрат (302 мг; 1,42 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (23 мг; 0,05 ммоль) и фенилбороновую кислоту (4,3 мг; 0,04 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, DCM:MeOH 97:3) с получением продукта (150 мг; 51%). Rt 1,38 мин (Система B), [M+H]+ 410,2.
Следующее соединение было получено аналогичным способом:
Трет-бутил 3-[6-(2,6-диметилфенокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат.
Соединение 248. Гидрохлорид 3-[6-(2,6-дихлорфенокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты. Трет-бутил 3-[6-(2,6-дихлорфенокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропаноат (120 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при 50°C. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,1 г, 86,9%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 7,64 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,97-7,06 (м, 1H), 6,24-6,33 (м, 2H), 4,51 (уш.с, 2H), 3,43-3,52 (м, 2H), 3,26-3,37 (м, 2H), 2,96-3,09 (м, 2H), 2,83 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,07-2,18 (м, 2H), 1,86-1,93 (м, 2H). Rt 1,33 мин (Система B), [M+H]+ 422,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 249. Гидрохлорид 3-{6-(6-фенокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. Rt 1,27 мин (Система B), [M+H]+ 354,1.
Соединение 250. Гидрохлорид 3-[6-(2,6-диметилфенокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил]пропановой кислоты. Rt 1,36 мин (Система B), [M+H]+ 382,2
Соединение 251. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}циклобутан-1-карбоновой кислоты.
К смеси 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] (0,5 г; 1,25 ммоль) в дихлорэтане (30 мл), добавляли трет-бутил 3-оксоциклобутан-1-карбоксилат (276 мг; 1,62 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (423 мг; 2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли EtOAc, промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением трет-бутил 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}циклобутан-1-карбоксилата (0,42 г; 65%). Rt 1,50 мин (Система B), [M+H]+ 518,0, который гидролизовали с использованием 4M раствора HCl в 1,4-диоксане, с получением продукта (340 мг; 80%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,5 (уш.с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 7,55-7,58 (м, 2H), 7,47 (дд, J=8,1 и 6,2 Гц, 1H), 6,98-7,02 (м, 1H), 6,56-6,62 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,48 (уш.с, 2H), 3,57-3,62 (м, 1H), 3,26-3,44 (м, 2H), 2,78-2,93 (м, 3H), 2,35-2,53 (м, 2H), 1,78-2,18 (м, 4H). Rt 1,33 мин (Система B), [M+H]+ 461,9.
Соединение 313. 2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}циклопентан-1-карбоновая кислота. Этил 2-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-ил}циклопентан-1-карбоксилат получали из 6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4'-пиперидин] и этил 2-оксоциклопентан-1-карбоксилата (аналогично получению соединения 251).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,33-7,40 (м, 2H), 7,20-7,28 (м, 1H), 7,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,47-6,59 (м, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,31-4,42 (м, 2H), 4,17 (кв.д, J=7,1, 1,1 Гц, 2H), 3,23 (д, J=11,1 Гц, 1H), 3,01-3,10 (м, 1H), 2,93 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,58-2,72 (м, 1H), 1,76-2,13 (м, 9H), 1,54-1,73 (м, 3H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Этот продукт преобразовывали в соединение 313 с использованием условий, описанных для соединения 79.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,53-7,59 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,15 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,50-6,58 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,41 (с, 2H), 3,14-3,58 (м, 3H), 3,03 (д, J=11,9 Гц, 1H), 2,85-2,95 (м, 2H), 2,31-2,49 (м, 2H), 2,00-2,11 (м, 1H), 1,63-1,94 (м, 7H), 1,47-1,62 (м, 2H). Rt 1,33 мин (Система B), [M+H]+ 476,6.
Соединение 314. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты. 3-Пиридинметанол (7,22 мл; 74,34 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (25 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 2,97 г; 74,34 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Затем добавляли 4-(бензилокси)-1-бром-2-фторбензол (10,45 г; 37,17 ммоль), растворенный в 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл), и реакционную смесь нагревали до 100°C. ТСХ анализ показал полное преобразование в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали несколько раз H2O, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением 3-[5-(бензилокси)-2-бромфеноксиметил]пиридина (13,71 г; 99%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,9, 2,0 Гц, 1H), 7,81-7,87 (м, 1H), 7,30-7,46 (м, 6H), 6,62 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 5,03 (с, 2H),
который растворяли в ацетоне (200 мл). К этой реакционной смеси добавляли бензилбромид (4,64 мл; 38,82 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 40°C. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением 1-бензил-3-[5-(бензилокси)-2-бромфенокси)метил)пиридин-1-ийбромида (19,7 г; 98%). 14,68 г (27,12 ммоль) этого продукта растворяли в MeOH/ТГФ (1:1; 400 мл). К этой охлажденной (-60°C) реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (2,57 г; 67,80 ммоль). После завершения добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение часа. Затем смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду и MeOH выпаривали в вакууме. К водному раствору добавляли 5% водный раствор NaHCO3 и Et2O. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением продукта: 1-бензил-5-[5-(бензилокси)-2-бромфеноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (10,54 г; 83%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,23-7,43 (м, 11H), 6,54 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,63 30 (с, 2H), 3,09 (д, J=1,9 Гц, 2H), 2,58 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,18-2,25 (м, 2H).
К смеси 1-бензил-5-[5-(бензилокси)-2-бромфеноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (1,40 г; 3,01 ммоль) и бикарбоната калия (0,30 г; 3,01 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли бензилхлорформиат (2,04 мл; 13,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли ледяную воду и 5% водный раствор NaHCO3 с последующим добавлением дихлорметана. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Осадок собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:3) с получением продукта: бензил 5-[5-бензилокси)-2-бромфеноксиметил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбоксилата (1,33 г; 86,78%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,30-7,43 (м, 11H), 6,54 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 5,94-5,99 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,03 (с, 2H), 4,44 (с, 2H), 4,11 (уш.с, 2H), 3,58 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,16-2,28 (м, 2H).
К интенсивно дегазируемой смеси указанного выше продукта (0,66 г; 1,30 ммоль) и карбоната серебра (0,45 г; 1,62 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (6 мл) добавляли палладацикл Германна-Беллера (0,06 г; 0,06 ммоль) (Tetrahedron, 64 (2008), 4468). Реакционную смесь нагревали в течение 18 часов при 140°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и EtOAc. Слои разделяли и органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бензил 6-(бензилокси)-2',6'-дигидро-1'H,2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиридин]-1'-карбоксилата (0,50 г; 90%), который растворяли в MeOH (10 мл) и EtOAc (20 мл). Добавляли гидроксид палладия (20 мг; 0,12 ммоль) и смесь обрабатывали при помощи H2 при 50 фунт/дюйм2 (3,515 кг/см2) в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до объема около 5 мл и фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/МеОН. Продукт концентрировали с получением 2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-6-ола (220 мг; 91%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,20 (уш.с, 1H), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,11-6,26 (м, 2H), 4,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,78-2,88 (м, 1H), 2,43-2,65 (м, 3H), 1,48-1,74 (м, 3H), 1,23-1,39 (м, 1H).
Аналогичным способом и как описано для соединения 29, 2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-6-ол преобразовывали в трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (59%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,90-6,96 (д, J=9,7 Гц, 1H), 6,28-6,34 (м, 2H), 4,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=8,8, 1,2 Гц, 1H), 2,77-2,86 (м, 1H), 2,62-2,71 (м, 2H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,32-2,40 (т, J=8,8 Гц, 2H), 2,05-2,14 (м, 2H), 1,46-1,75 (м, 4H), 1,44 (с, 9H).
с последующим осуществлением реакции Мицунобу с получением трет-бутил 3-{6-[(2-хлор-6-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил]пропаноата. Этот продукт (340 мг; 0,7 ммоль) растворяли в 4M растворе HCl в 1,4-диоксане (20 мл; 4 моль/л; 40 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при 50°C. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением продукта (0,25 г, 72,8%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш.с, 1H), 10,55 (уш.с, 1H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57-6,64 (м, 2H), 5,11 (с, 2H), 4,93 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,34 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,17-3,47 (м, 6H), 2,83-2,97 (м, 2H), 2,71 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,74-1,94 (м, 4H), 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H). Rt 1,48 мин (Система B), [M+H]+ 430,0.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 315. Гидрохлорид 3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,60 (уш.с, 1H), 7,33 (тд, J=8,0, 6,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,58-6,64 (м, 2H), 5,18 (д, J=1,2 Гц, 2H), 4,99 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,32 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,15-3,52 (м, 6H), 2,86-2,98 (м, 2H), 1,99-2,10 (м, 1H), 1,71-1,90 (м, 4H), 0,89-0,98 (м, 2H), 0,66-0,74 (м, 2H). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 426,2.
Соединение 316. Гидрохлорид 3-(6-{[2-хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил)пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,60 (уш.с, 1H), 7,32-7,45 (м, 3H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,56-6,65 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,99 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,33 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,11-3,47 (м, 6H), 2,86-2,99 (м, 3H), 1,74-1,93 (м, 5H), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 6H). Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 444,0.
Соединение 317. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,20 (уш.с, 1H), 7,28-7,37 (м, 2H), 7,12-7,21 (м, 1H), 7,04-7,09 (м, 1H), 6,58-6,66 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 4,87 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,34 (д, J=9,6 Гц, 2H), 3,18-3,46 (м, 6H), 2,79-3,09 (м, 2H), 2,01-2,11 (м, 1H), 1,73-1,93 (м, 4H), 0,88-0,96 (м, 2H), 0,64-0,73 (м, 2H). Rt 1,49 мин (Система B), [M+H]+ 442,0.
Соединение 318. Гидрохлорид 3-{6-[(2-хлор-6-фторфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H), 7,48-7,56 (м, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,57-6,63 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,93 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,34 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,16-3,46 (м, 6H), 2,84-2,95 (м, 2H), 1,71-1,95 (м, 4H). Rt 1,35 мин (Система B), [M+H]+ 420,2.
Соединение 319. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлор-3-этилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H), 7,46 (дд, J=7,5 Гц, 2H), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,57-6,65 (м, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,96 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,34 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,16-3,47 (м, 6H), 2,83-2,98 (м, 2H), 2,75 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,75-1,92 (м, 4H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H). Rt 1,55 мин (Система B), [M+H]+ 464,0.
Соединение 320. Гидрохлорид 3-{6-[(4-бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,40 (уш.с, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,57-6,64 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,98 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,33 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,33-3,47 (м, 2H), 3,16-3,32 (м, 2H), 2,82-2,99 (м, 2H), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,74-1,94 (м, 4H), 1,56 (м, 2H), 1,29 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,6 Гц, 3H). Rt 1,72 мин (Система B), [M+H]+ 492,0.
Соединение 321. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,10 (уш.с, 1H), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44-7,52 (м, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,58-6,65 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,91 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,34 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,32-3,47 (м, 4H), 3,18-3,32 (м, 2H), 2,82-3,00 (м, 2H), 1,74-1,92 (м, 4H). Rt 1,41 мин (Система B), [M+H]+ 435,9.
Соединение 322. Гидрохлорид 3-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,30 (уш.с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,57-6,64 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,94 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,34 (д, J=9,6 Гц, 1H), 3,34-3,48 (м, 4H), 3,16-3,32 (м, 2H), 2,83-2,97 (м, 2H), 1,74-1,94 (м, 4H). Rt 1,54 мин (Система B), [M+H]+ 471,9.
Соединение 323. 3-{6-[(3,5-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота. Трет-бутил 3-{6-[(3,5-дихлорфенил)-метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропаноат (270 мг; 0,55 ммоль), 2M водный раствор NaOH (2 мл; 10 ммоль) и этанол (10 мл) перемешивали в течение 3 часов при 50°C и затем охлаждали до 0°C. К этой реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор HCl (10 мл; 1 моль/л), затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным солевым раствором и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (два раза). Затем органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с последующей обработкой iPr2O. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали iPr2O и сушили в вакууме с получением продукта (40 мг; 15,4%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,57 (с, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,43-6,50 (м, 2H), 5,07 (c, 2H), 4,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,24 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,68-2,79 (м, 1H), 2,43-2,65 (м, 3H), 2,21 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,00-2,16 (м, 2H), 1,52-1,66 (м, 3H), 1,36-1,53 (с, 1H).
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 324. 3-{6-[(2,5-Дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,64 (с, 1H), 7,55 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,43-6,50 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,68-2,79 (м, 1H), 2,43-2,67 (м, 3H), 2,35 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,00-2,18 (м, 2H), 1,52-1,66 (м, 3H), 1,36-1,51 (м, 1H). Rt 1,46 мин (Система B), [M+H]+ 436,1.
Соединение 325. 3-{6-[(2-Хлор-6-метилфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,10 (уш.с, 1H), 7,06-7,38 (м, 4H), 6,47-6,54 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,71-2,80 (м, 1H), 2,47-2,67 (м, 3H), 2,30-2,44 (м, 5H), 2,02-2,18 (м, 2H), 1,55-1,69 (м, 3H), 1,37-1,53 (м, 1H). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 416,2.
Соединение 326. 3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,29 (уш.с, 1H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,64-7,71 (м, 1H), 7,09-7,13 (м, 1H), 6,48-6,54 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,26 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,74-2,80 (м, 1H), 2,52-2,66 (м, 3H), 2,31-2,39 (м, 2H), 2,05-2,27 (м, 2H), 1,56-1,69 (м, 3H), 1,40-1,51 (м, 1H). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 416,2.
Соединение 327. 3-{6-[1-(2,6-Дихлорфенил)этокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,19 (уш.с, 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 6,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,93 (кв., J=6,6 Гц, 1H), 4,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,44-2,62 (м, 4H), 2,28-2,35 (м, 2H), 1,99-2,09 (м, 3H), 1,67 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,48-1,63 (м, 3H), 1,34-1,48 (м, 1H). Rt 1,42 мин (Система B), [M+H]+ 416,2.
Соединение 328. 3-(6-{[2-Фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,62-7,77 (м, 3H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,45-6,53 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,48 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,25 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,71-2,81 (м, 1H), 2,52-2,66 (м, 3H), 2,35 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,05-2,18 (м, 2H), 1,53-1,70 (м, 3H), 1,37-1,52 (м, 1H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 454,2.
Соединение 329. 3-[6-(Окт-7-ен-1-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота, которая была получена из трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил}пропаноата с использованием способа, описанного для соединения 275.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 12,10 (уш.с, 1H), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,32-6,41 (м, 2H), 5,73-5,84 (м, 1H), 4,95 (м, 2H), 4,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,88 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,51-2,67 (м, 3H), 2,31-2,40 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,97-2,18 (м, 3H), 1,53-1,71 (м, 6H), 1,26-1,50 (м, 7H). Rt 1,37 мин (Система B), [M+H]+ 388,3.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 330. 3-[6-(Гепт-6-ен-1-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 12,10 (уш.с, 1H), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,32-6,40 (м, 2H), 5,80 (ддт, J=17,0, 10,3, 6,7, 6,7 Гц, 1H), 4,90-5,06 (м, 2H), 4,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,22 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,88 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,69-2,80 (м, 1H), 2,51-2,65 (м, 3H), 2,29-2,39 (м, 2H), 1,98-2,16 (м, 4H), 1,52-1,73 (м, 5H), 1,33-1,48 (м, 5H). Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 374,3.
Соединение 331. 3-[6-(Гекс-5-ен-1-илокси)-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пиперидин]-1'-ил)пропановая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 12,10 (уш.с, 1H), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,29-6,42 (м, 2H), 5,69-5,91 (м, 1H), 4,90-5,10 (м, 2H), 4,45 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,22 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,84-3,94 (м, 2H), 2,69-2,83 (м, 1H), 2,60-2,68 (с, 3H), 2,28-2,41 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 3H), 1,33-1,77 (м, 9H). Rt 1,53 мин (Система B), [M+H]+ 360,3.
Соединение 332. Гидрохлорид 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]- 2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пирролидин]-1'-ил}пропановой кислоты. (1-Бензил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)метанол (US2010/0069351) (0,47 г; 2,49 ммоль) растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл) и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле; 0,1 г; 2,49 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Затем добавляли 4-(бензилокси)-1-бром-2-фторбензол (0,35 г; 1,25 ммоль), растворенный в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл), и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой промывали несколько раз H2O, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1 до чистого Et2O) с получением 1-бензил-3-[5-бензилокси]-2-бромфеноксиметил]-2,5-дигидро-1H-пиррола (0,48 г; 85%). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 452,5.
К интенсивно дегазируемой смеси 1-бензил-3-[5-бензилокси]-2-бромфенокси-метил]-2,5-дигидро-1H-пиррола (0,46 г; 7,73 ммоль) в 5 мл бензола добавляли последовательно 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (17 мг; 0,1 ммоль) и гидрид три-н-бутилолова (0,41 мл; 1,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового облучения в течение 2 часов при 200°C. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 1:1) с получением 1'-бензил-6-(бензилокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пирролидин] (0,26 г; 68%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,20-7,45 (м, 10H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,01 (с, 2H), 4,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,68 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,59 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,87 (дт, J=8,7, 5,0 Гц, 1H), 2,79 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,61 (дт, J=8,9, 6,9 Гц, 1H), 2,48 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,20 (ддд, J=13,4, 8,9, 5,0 Гц, 1H), 1,95-2,07 (м, 1H). Rt 1,35 мин (Система В), [M+H]+ 372,6.
Смесь этого продукта (260 мг; 0,7 ммоль), формиата аммония (0,18 г; 2,8 ммоль) и гидроксида палладия (5 мг; 0,03 ммоль) в метаноле (25 мл) перемешивали в течение ночи (при 60°C). Неочищенную реакционную смесь концентрировали до объема около 5 мл и фильтровали через содержащую паратолуолсульфокислоту твердофазную экстракционную гильзу, промывая MeOH и элюируя раствором 2н NH3/МеОН. Продукт концентрировали с получением 2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пирролидин]-6-ола (0,13 г; 97%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,08 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,31 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,46 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,32 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,04-3,30 (м, 3H), 3,01 (д, J=11,4 Гц, 1H), 1,95-2,11 (м, 2H).
Аналогичным способом и как описано для соединения 29, 2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пирролидин]-6-ол преобразовывали в трет-бутил 3-{6-гидрокси-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пирролидин]-1'-ил]пропаноат.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 6,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,84-2,94 (м, 2H), 2,79 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,55-2,63 (м, 2H), 2,46 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,10-2,21 (м, 1H), 1,94-2,05 (м, 1H), 1,45 (с, 9H),
затем осуществляли реакцию Мицунобу и кислотный гидролиз с получением продукта: гидрохлорида 3-{6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,3'-пирролидин]-1'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,70 (уш. с, 1H), 11,55 (уш.с, 1H), 7,57 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,36-7,52 (м, 2H), 6,65 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,23-4,81 (м, 2H), 3,14-3,91 (м, 6H), 2,84 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,10-2,40 (м, 2H).
Соединение 333. Гидрохлорид 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-4'-ил}пропановой кислоты. Смесь 5-(бензилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (13,11 г; 55,02 ммоль), иодида цинка (0,35 г; 1,1 ммоль) и триметилсилилцианида (22,71 мл; 181,5 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем избыток триметилсилилцианида удаляли в вакууме и остаток растворяли в ТГФ (250 мл). Полученный раствор добавляли по каплям к смеси литийалюминийгидрида (8,56 г; 225,57 ммоль) в ТГФ (200 мл). Полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до 0°C и обрабатывали последовательно водой (10 мл), 2M водным раствором NaOH (20 мл) и водой (10 мл). Затем смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 минут, снова охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через кизельгур и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, MeOH) с получением 1-(аминометил)-5-(бензилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (10,7 г; 72%). К раствору 1-(аминометил)-5-(бензилокси)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (10,50 г; 40 ммоль) и Et3N (6,52 мл; 46,78 ммоль) в смеси CH2Cl2 (100 мл) и MeOH (16 мл) добавляли по каплям раствор хлорацетилхлорида (3,42 мл; 42,9 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), при 0°C. Через 1 час при 0°C реакционную смесь гасили 1M водным раствором HCl (200 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением N-{[5-(бензилокси)-1-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]метил}-2-хлорацетамида (10,5 г; 78%). Остаток растворяли в 2-пропаноле (100 мл) и добавляли трет-бутоксид калия (3,71 г; 33 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc и 0,5 M водным раствором HCl. Слои разделяли и органический слой промывали 5% водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc:MeOH 9:1) с получением 5-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-5'-она (5,1 г; 54,8%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,29-7,45 (м, 6H), 7,05 (уш.с, 1H), 6,83-6,91 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,15-4,30 (м, 2H), 3,61 (дд, J=12,2, 1,9 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=12,2, 2,9 Гц, 1H), 3,05-3,15 (м, 1H), 2,84 (дт, J=16,1, 6,7 Гц, 1H), 2,30 (т, J=6,7 Гц, 2H).
К раствору указанного выше продукта (0,7 г; 2,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям комплекс боран-ТГФ (1M, 11,3 мл; 11,3 ммоль) при 0°C. Через 1 час смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли MeOH (10 мл) при 0°C и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в MeOH (10 мл) и добавляли 1 M водный раствор NaOH (25 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc:MeOH 9:1 до 1:9) с получением 5-(бензилокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин] (0,47 г; 70,3%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,29-7,45 (м, 6H), 6,82-6,88 (м, 2H), 5,05 (с, 2H), 3,78 (дд, J=7,0, 2,8 Гц, 2H), 2,95-3,05 (м, 3H), 2,86-2,93 (м, 1H), 2,74-2,84 (м, 2H), 2,48 (ддд, J=13,0, 8,4, 4,4 Гц, 1H), 2,23 (дддд, J=13,0, 8,4, 7,0, 1,2 Гц, 1H). Rt 1,19 мин (Система B), [M+H]+ 296,1.
5-(Бензилокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин] (0,46 г; 1,56 ммоль) растворяли в MeOH (20 мл). Добавляли гидроксид палладия (11 мг; 0,16 ммоль) и смесь обрабатывали при помощи H2 в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением 2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-5-ола (310 мг; 97%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 9,30 (уш.с, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,54-6,59 (м, 2H), 3,56 (дд, J=5,8, 3,7 Гц, 2H), 2,55-2,85 (м, 6H), 2,41 (ддд, J=13,0, 8,0, 4,5 Гц, 1H), 1,91-2,00 (м, 1H). Rt 0,30 мин (Система B), [M+H]+ 206,1.
Смесь 2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-5-ола (0,3 г; 1,46 ммоль), трет-бутилакрилата (0,64 мл; 4,38 ммоль) и N,N-диизопропиламина (0,76 мл, 4,46 ммоль) в MeOH (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи (закрытая бутыль из пирекса). После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 5% водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O) с получением трет-бутил 3-{5-гидрокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-4'-ил}пропаноата (0,32 г; 65,5%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,46 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,60-6,68 (м, 2H), 4,97 (с, 1H), 3,69-3,81 (м, 2H), 2,93-3,03 (м, 1H), 2,33-2,79 (м, 10Н), 2,08-2,17 (м, 1H), 1,46 (с, 9H). Rt 1,04 мин (Система B), [M+H]+ 334,1.
Смесь трет-бутил 3-{5-гидрокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-4'-ил}пропаноата (315 мг; 0,94 ммоль), K2CO3 (0,39 г; 2,83 ммоль) и 2,6-дихлорбензилбромида (250 мг; 1,04 ммоль) в CH3CN (10 мл) перемешивали в течение ночи (при комнатной температуре). Реакционную смесь распределяли между 5% водным раствором NaHCO3 и Et2O. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, Et2O:гексан 4:6) с получением трет-бутил 3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-4'-ил}пропаноата (0,387 г; 83%). Rt 1,68 мин (Система B), [M+H]+ 492,0, который растворяли в 1M растворе HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали в течение 2 часов при 70°C. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали iPr2O, осадок собирали фильтрованием и сушили в течение ночи при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-{5-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-4'-ил}пропановой кислоты (300 мг, 83%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 11,20 (уш.с, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,98 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,88-3,54 (м, 11H), 2,08-2,18 (м, 1H). Rt 1,45 мин (Система B), [M+H]+ 435,9.
Следующие соединения были получены аналогичным способом:
Соединение 334. Гидрохлорид 3-[5-{октилокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-4'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 11,20 (уш.с, 1H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,78-6,86 (м, 2H), 3,85-4,03 (м, 4H), 3,24-3,50 (м, 4H), 3,05-3,23 (м, 2H), 2,80-3,03 (м, 5H), 2,04-2,18 (м, 1H), 1,62-1,75 (м, 2H), 1,18-1,45 (м, 10H), 0,85-0,95 (м, 3H).
Соединение 335. Гидрохлорид 3-[5-(2,6-дихлорфенокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-морфолин]-4'-ил}пропановой кислоты.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 12,80 (уш.с, 1H), 10,60 (уш.с, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,69-6,75 (м, 2H), 3,87-3,99 (м, 2H), 3,05-3,53 (м, 8H), 2,82-2,92 (м, 3H), 2,08-2,18 (м, 1H).
2,3-Дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-5-ол. К раствору 6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (25 г; 154 ммоль) в MeOH (400 мл) добавляли NaBH4 (7,0 г; 185 ммоль) порциями при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли воду (100 мл) с последующим добавлением 2н раствора хлористоводородной кислоты (150 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре и затем экстрагировали MTBE (2-метокси-2-метилпропан). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением 6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола в виде масла, 25 г (99%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,15 (д, J=8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8 Гц, 1H), 4,82-4,78 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H).
Смесь 6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (18,5 г; 113 ммоль), гидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г; 0,5 ммоль), гидрохинона (0,1 г; 1 ммоль) и толуола (150 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли MTBE (50 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 5-метокси-1H-индена (15,5 г; чистота 75%),
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,43 (д, J=8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=6 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=6 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,42 (с, 2H).
К раствору этого неочищенного 5-метокси-1H-индена (15,0 г; чистота 75%, 60 ммоль) в ТГФ (50 мл при 0°C) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (LiHMDS, 1M раствор в ТГФ/этилбензоле, 200 мл; 200 ммоль). Полученный коричневый раствор добавляли по каплям в течение 20 минут к раствору трет-бутил N,N-бис(2-хлорэтил)карбамата (23 г; 95 ммоль) в ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C и затем в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc:гексан 1:9) с получением масла, 23 г. Кристаллизация из пентана давала трет-бутил 5-метоксиспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (9,4 г; (50%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,72 (с, 2H), 4,30-4,10 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,10 (т, J=12 Гц, 2H), 1,98 (дт, J=12, 4 Гц, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,30 (д, J=12 Гц, 2H).
Смесь трет-бутил 5-метоксиспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (3,15 г; 10 ммоль), 10% Pd/C (0,6 г; 0,6 ммоль) и этанола (50 мл) гидрировали при 5 бар в течение 4 часов. Катализатор удаляли фильтрованием через Целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил 5-метокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'карбоксилата (2,8 г; 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,13 (д, J=8 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2 Гц, 1H), 4,15-4,05 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 2,95 (т, J=12 Гц, 2H), 2,85 (т, J=7 Гц, 2H), 2,05 (т, J=7 Гц, 2H), 1,80 (дт, J=12, 4 Гц, 2H), 1,55 (д, J=12 Гц, 2H), 1,50 (с, 9H).
К раствору трет-бутил 5-метокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (320 мг; 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли этантиолат натрия (360 мг; 4,0 ммоль). Смесь нагревали при 130°C в течение 60 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (NaSO4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, EtOAc:гексан 1:2) с получением трет-бутил 5-гидрокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (110 мг (37%),
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3-d) δ м.д. 7,07 (д, J=8 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2 Гц, 1H), 4,15-4,05 (м, 2H), 2,95 (т, J=12 Гц, 2H), 2,85 (т, J=7 Гц, 2H), 2,07 (т, J=7 Гц, 2H), 1,75 (дт, J=12 Гц, 2 Гц, 2H), 1,55 (д, J=12 Гц, 2H), 1,52 (с, 9H),
который растворяли в 4н растворе HCl в диоксане (4 мл). Осадок (образовавшийся через 1 час) собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили с получением HCl соли 2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-5-ола (65 мг; 75%).
1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ м.д. 7,20 (д, J=8 Гц, 1H), 6,82-6,78 (м, 2H), 3,46 (д, J=12 Гц, 2H), 3,23 (т, J=12 Гц, 2H), 2,88 (т, J=7 Гц, 2H), 2,14 (т, J=7 Гц, 2H), 2,02 (дт, J=12, 4 Гц, 2H), 1,78 (д, J=12 Гц, 2H).
В таблице ниже представлены структуры соединений 1-336 в соответствии с настоящим изобретением.
§5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ И ДАННЫЕ
In vitro функциональная активность (агонизм) на человеческих S1P5 рецепторах
CHO-человеческий-S1P5-Aeqorin анализ закупали у компании Euroscreen, Брюссель (Euroscreen, технические документы, человеческий лизофосфолипидный S1P5 (Edg8) рецептор, ДНК клон и CHO AequoScreen™ рекомбинантная клеточная линия, каталожный №: ES-593-A, сентябрь 2006). Клетки, содержащие человеческий-S1P5-Aequorin, экспрессируют митохондриальный таргетируемый apo-Aequorin. Клетки необходимо нагрузить коелантеразином, чтобы восстановить активный Aequorin. После связывания агонистов с человеческим S1P5 рецептором концентрация внутриклеточного кальция повышается, и связывание кальция с комплексом apo-Aequorin/коелентеразин приводит к окислительной реакции коелентеразина, что в результате приводит к продукции apo-Aequorin, коелентерамида, CO2 и светового излучения (□max 469 нм). Этот люминесцентный ответ зависит от концентрации агониста. Люминесценцию измеряют с использованием MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические эффекты соединений выражают как рЕС50. Соединения были испытаны по 10 точкам в пределах полулогарифмической концентрации, и осуществляли 3 независимых эксперимента с измерениями в отдельных точках.
In vitro функциональная активность (агонизм) на человеческих S1P3 рецепторах
CHO-человеческий-S1P3-Aeqorin анализ (CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3) был учрежден компанией Solvay Pharmaceuticals. Плазмидную ДНК, кодирующую S1P3 рецептор (номер доступа в GenBank NM_005226), закупали в исследовательском центре UMR cDNA resource Centre (Rolla, MO). рсДНК3.1/hS1P3 конструкцию, содержащую митохондриально таргетируемый apo-Aeqorin и Gα16 белок, трансфицировали в клеточную линию CHO K1.
Клетки, содержащие человеческий-S1P3-Aequorin, экспрессируют митохондриальный таргетируемый apo-Aequorin. Клетки необходимо нагрузить коелантеразином, чтобы восстановить активный Aequorin. После связывания агонистов с человеческим S1P3 рецептором концентрация внутриклеточного кальция повышается, и связывания кальция с комплексом apo-Aequorin/коелентеразин приводит к окислительной реакции коелентеразина, что в результате приводит к продукции apo-Aequorin, коелентерамида, CO2 и светового излучения (λmax 469 нм). Этот люминесцентный ответ зависит от концентрации агониста. Люминесценцию измеряют с использованием MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические эффекты соединений выражают как рЕС50. Соединения были испытаны по 10 точкам в пределах полулогарифмической концентрации, и осуществляли 3 независимых эксперимента с измерениями в отдельных точках.
In vitro функциональная активность (агонизм) на человеческих S1P1 рецепторах (метод A)
CHO-К1-человеческий-S1P1-Aeqorin анализ закупали у компании Euroscreenfast, Брюссель (Euroscreen, технические документы, человеческий S1P1 (Edg1) рецептор, ДНК клон и CHO-K1 AequoScreen™ рекомбинантная клеточная линия, каталожный №: FAST-0197L, февраль 2010). Клетки, содержащие человеческий-S1P1-Aequorin, экспрессируют митохондриальный таргетируемый apo-Aequorin. Клетки необходимо нагрузить коелантеразином, чтобы восстановить активный Aequorin. После связывания агонистов с человеческим S1P1 рецептором концентрация внутриклеточного кальция повышается, и связывания кальция с комплексом apo-Aequorin/коелентеразин приводит к окислительной реакции коелентеразина, что в результате приводит к продукции apo-Aequorin, коелентерамида, CO2 и светового излучения (λmax 469 нм). Этот люминесцентный ответ зависит от концентрации агониста. Люминесценцию измеряют с использованием MicroBeta Jet (Perkin Elmer). Агонистические эффекты соединений выражают как рЕС50. Соединения были испытаны по 10 точкам в пределах полулогарифмической концентрации, и осуществляли 2 независимых эксперимента с измерениями в отдельных точках.
In vitro функциональная активность (агонизм) на человеческих S1P1 рецепторах (метод B)
CHO-K1-человеческий-S1P1-C-AMP анализ осуществляли в Euroscreenfast, Брюссель (Euroscreen, человеческий S1P1 связывающийся Gi/0, (Edg1) рецептор, каталожный №: FAST-0197C, декабрь 2009).
Рекомбинантные CHO-K1 клетки, экспрессирующие человеческий S1P1, выращивали до середины логарифмического роста в культуральной среде без антибиотиков, отделяли, центрифугировали и ресуспендировали. Для испытания агониста клетки смешивали с соединением и Форсколином и инкубировали при комнатной температуре. Клетки лизировали и определяли концентрацию cAMP, в соответствии с указаниями изготовителя, с использованием HTRF набора от CIS-BIO International (каталожный № 62AM2PEB).
Агонистические эффекты соединений выражали как процент от активности сравнительного соединения при его ЕС50 концентрации. Рассчитывали значение EC50 и результаты представляли как pEC50. Соединения были испытаны по 10 точкам в пределах полулогарифмической концентрации с двумя повторами в 1 эксперименте.
In vivo терапевтическая модель; Т-образный лабиринт
Связанное с возрастом нарушение памяти возникает у человека и грызунов. Спонтанное изменение является присущей грызунам тенденцией к чередующемуся свободному выбору в Т-образном лабиринте в серии последовательных испытаний. Эта последовательная процедура рассчитана на рабочую память и является чувствительной к различным фармакологическим манипуляциям, влияющим на процессы памяти (Aging and the physiology of spatial memory. Barnes C.A. Neurobiol. Aging 1988:563-8; Dember WN, Fowler H. Spontaneous alternation behavior. Psychol. Bull. 1958, 55(6):412-427; Gerlai R. new continuous alternation task in t-maze detects hippocampal dysfunction in mice. A strain comparison and lesion study. Behav Brain Res 1998 95(1):91-101).
Для этого испытания использовали самцов мышей C57BL/6J возраста 2 месяца или 12 месяцев с задачей спонтанного изменения направления в Т-образном лабиринте. Вкратце, для испытания мышей использовали 1 цикл, состоящий из 15 испытаний, которые включали 1 испытание "принудительного выбора", с последующими 14 испытаниями "свободного выбора". Животных рассматривали как попадающих в одно из ответвлений лабиринта, когда все четыре лапы находятся в этом ответвлении. Цикл испытаний завершали и животное извлекали из лабиринта сразу после осуществления 14 испытаний свободного выбора или по прошествии 15 минут, в зависимости от того, что завершалось первым. Процент изменений направления за 14 испытаний свободного выбора определяли для каждой мыши и использовали в качестве показателя действия рабочей памяти. Соединение по настоящему изобретению вводили перорально в течение 21 дня перед осуществлением анализа с использованием Т-образного лабиринта и в день осуществления анализа при t=-30 минут. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению при дозах в пределах 0,01-15 мг/кг/день обеспечивали обратное развитие возрастного ухудшения познавательной способности у C57BL6J мышей возраста 12 месяцев вплоть до 100%. Таким образом, обработанные мыши возраста 12 месяцев были идентичны по поведению 2-месячным мышам, которых обрабатывали носителем. (см. фиг. 1)
Выводы: соединения по настоящему изобретению имеют положительный эффект на возрастное ухудшение познавательной способности.
Claims (28)
1. Спироциклические аминовые производные формулы (I)
где
R1 выбран из
циано,
(2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, каждый из которых необязательно замещен CN или одним или несколькими атомами фтора,
(3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила или (8-10С)бициклической группы, где каждая из таких групп необязательно замещена галогеном или (1-4С)алкилом,
фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-6С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного фенилом;
бифенила, необязательно замещенного галогеном;
нафтила;
фенила, замещенного моноциклическим гетероциклом;
моноциклического гетероцикла, необязательно независимо замещенного галогеном, (1-6С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенным (1-4С)алкилом или галогеном,
и
бициклического гетероцикла, необязательно замещенного галогеном или (1-4С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
-Y-(Cn-алкилен)-Х- представляет собой связывающую группу, где
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН=СН-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -СН2-О-, -CO-NH-, -NH-CO- и транс-циклопропилена;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10; и
X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -СО-, -СН=СН- и транс-циклопропилена;
R2 представляет собой Н или независимо выбран из одного или нескольких заместителей, выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора;
R3 представляет собой (1-4С)алкилен-R4, где алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (СН2)2 с образованием циклопропильной группы, или R3 представляет собой (3-6С)циклоалкилен-R4, или -CO-CH2-R4, где R4 представляет собой -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН, -COO(1-4С)алкил или тетразол-5-ил;
Q представляет собой связь;
-W-T- выбран из -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СН2-O-, -O-СН2-, -O-СН2-СН2- и -СО-O-;
R5 представляет собой Н;
Z представляет собой СН, CR2 или N; и
А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин;
или его фармацевтически приемлемая соль или один или несколько его N-оксидов.
где
R1 выбран из
циано,
(2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, каждый из которых необязательно замещен CN или одним или несколькими атомами фтора,
(3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила или (8-10С)бициклической группы, где каждая из таких групп необязательно замещена галогеном или (1-4С)алкилом,
фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-6С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного фенилом;
бифенила, необязательно замещенного галогеном;
нафтила;
фенила, замещенного моноциклическим гетероциклом;
моноциклического гетероцикла, необязательно независимо замещенного галогеном, (1-6С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенным (1-4С)алкилом или галогеном,
и
бициклического гетероцикла, необязательно замещенного галогеном или (1-4С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора;
-Y-(Cn-алкилен)-Х- представляет собой связывающую группу, где
Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН=СН-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -СН2-О-, -CO-NH-, -NH-CO- и транс-циклопропилена;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10; и
X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -СО-, -СН=СН- и транс-циклопропилена;
R2 представляет собой Н или независимо выбран из одного или нескольких заместителей, выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора;
R3 представляет собой (1-4С)алкилен-R4, где алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (СН2)2 с образованием циклопропильной группы, или R3 представляет собой (3-6С)циклоалкилен-R4, или -CO-CH2-R4, где R4 представляет собой -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН, -COO(1-4С)алкил или тетразол-5-ил;
Q представляет собой связь;
-W-T- выбран из -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СН2-O-, -O-СН2-, -O-СН2-СН2- и -СО-O-;
R5 представляет собой Н;
Z представляет собой СН, CR2 или N; и
А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин;
или его фармацевтически приемлемая соль или один или несколько его N-оксидов.
2. Соединение по п. 1, где R3 выбран из -(СН2)2-ОН, -СН2-СООН, -(СН2)2-СООН, -(СН2)3-СООН, -СН2-СНСН3-СООН, -CH2-C(CH3)2-COOH, -СНСН3-СН2-СООН, -СН2-CF2-COOH, -CO-CH2-COOH, 1,3-циклобутилен-СООН, -(СН2)2-PO3H2, -(СН2)3-PO3H2, -(СН2)2-OPO3H2, -(СН2)3-OPO3H2, -СН2-тетразол-5-ила, -(СН2)2-тетразол-5-ила и -(СН2)3-тетразол-5-ила.
3. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой Н, метил, хлор или фтор, и Z представляет собой СН или CR2.
4. Соединение по п. 1, где -W-T- выбран из -СН2-O-, -O-СН2-, -O-СН2-СН2-, -CO-O-.
5. Соединение по п. 1, где Y выбран из связи, -O-, -СО-, -СН=СН-, -C(CF3)=CH-, -С≡С- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6.
6. Соединение по п. 1, где R1 выбран из
(1-4С)алкила, циклогексила, циклогексенила, бифенила, необязательно замещенного галогеном,
фенила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, трифторметила, (1-4С)алкокси, трифторметокси и циклопропила, необязательно замещенного фенилом,
тиенила, пиридила, тетрагидропиранила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, (1-4С)алкилом, циклопропилом или фенилом, необязательно замещенным галогеном,
и индолила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых необязательно замещен галогеном или (1-4С)алкилом.
(1-4С)алкила, циклогексила, циклогексенила, бифенила, необязательно замещенного галогеном,
фенила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, трифторметила, (1-4С)алкокси, трифторметокси и циклопропила, необязательно замещенного фенилом,
тиенила, пиридила, тетрагидропиранила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, (1-4С)алкилом, циклопропилом или фенилом, необязательно замещенным галогеном,
и индолила, дигидробензофуранила и бенздиоксанила, каждый из которых необязательно замещен галогеном или (1-4С)алкилом.
7. Соединение по п. 1, где
R1 выбран из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, циклопропила и трифторметила;
группа -Y-(Cn-алкилен)-Х- выбрана из -СН2-O-, -CH2-S- и -СН=СН-;
и -W-T- представляет собой -O-СН2-.
R1 выбран из фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, циклопропила и трифторметила;
группа -Y-(Cn-алкилен)-Х- выбрана из -СН2-O-, -CH2-S- и -СН=СН-;
и -W-T- представляет собой -O-СН2-.
8. Соединение по п. 1, где А представляет собой пиперидиновую структуру.
10. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой 2,6-дихлорфенил, и R3 представляет собой -(СН2)2-СООН.
11. Соединение по п. 1, выбранное из
2-(6-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(6-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(6-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(6-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(6-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(6-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(6-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(6-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(6-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(5-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(5-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(5-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(5-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(5-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(5-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(5-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(5-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(5-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
3-(5-{[2-(Трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[5-(Циклогексилметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-(5-{[3-(Трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(3,5-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дифторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2-Хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2-Хлор-6-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-(Фениламино)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Фенилпентил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(3-Хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Циклогексилметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Оксан-2-илметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,5-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[3-(Трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[2-(Трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2,3-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}-пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Бензилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-пропановой кислоты,
3-{6-[(2,4-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[6-(Циклогекс-3-ен-илметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,4-Дихлорпиридин-3-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-иодфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дифторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Фторфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-пропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2-Фторфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2-Хлорфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(3-Фенилпропокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Хлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2,6-Дихлор-4-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(5-Бром-2-хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{3-[2-(Трифторметил)фенил]пропокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2,3-Дифторфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2-Хлор-6-фторфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2,6-Дихлорфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(4-Хлорфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-фенилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-({2-Хлор-5-[2-фенилциклопропил]фенил}метокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(2-метилпропил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(5,7-Дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(5,7-Дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1R)-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1S)-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[(2Е)-3-(4-Хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(3-Фенил)проп-2-ин-1-ил]окси-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-3-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-(6-{[(2Е)-3-(2,6-дихлорфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2Е)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(7-Хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[3-(4-Хлорфенил)проп-2-ин-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2Е)-3-(2-фторофенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бромтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[4-(2-Фторфенил)тиофен-2-ил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Фенилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бром-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Циклопропилметилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(3-Метил-4-фенилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
2-Метил-3-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(2-метилпропил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(2-трифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
2-{6-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-(6-{[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
4-{6-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
4-(6-{[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-7-метил-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-метилфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-Фтор-6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлор-6-этилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,4,6-Трихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Метилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Бензилсульфанил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-Метил-3-(6-{[(2,4,6-трихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлор-4-метилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлор-6-этилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-[6-({[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метил}сульфанил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлорфенил)метан]сульфонил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Метилфенил)сульфанил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)сульфанил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Метилбензол)сульфонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорбензол)сульфонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Бензолсульфонил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Хлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-Фенилэтенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(4-Фторфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлор-3-этилфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлор-4-циклопропилфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1Z)-3,3,3-Трифтор-2-фенилпроп-1-ен-1-ил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Хлор-5-этилфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,5-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(3-Метилфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Фторфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
4-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
2-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
4-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
2-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2-Фенилциклопропил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]-пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Фторфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Хлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Хлор-5-этилфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-Бензил-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2-Фенилэтил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)этил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Фторфенил)этил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Феноксиметил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Фениламино)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2,2-дифторпропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты,
2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}этан-1-ола,
(2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}этокси)фосфоновой кислоты,
6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-1′-[2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)этил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин],
(3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропил)фосфоновой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-3-оксопропановой кислоты,
3-{5-[(2-Хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси-2Н-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-(2,6-Диметилфенокси)-2Н-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-(Циклогексилметокси)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2-Хлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(5-{[2-(Трифторметил)фенил]метокси}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-(Оксан-2-илметокси)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(3-Хлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,3-Дихлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(5-{[3-(Трифторметил)фенил]метокси}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,5-Дихлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(3,5-Дихлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[((2,6-Дихлорфенил)карбамоил)]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Бензилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(6-Цианогексил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(4-Фенилбутокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2-Феноксиэтокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2-Феноксипропокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2-Феноксибутокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
Трет-бутил 3-{6-[3-(Бензилокси)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2-,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-(6-{[3-(4-Трет-бутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[4-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-({6-Метилимидазол[1,2-а]пиридин-2-ил}метокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Гекс-5-ин-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(5-Оксогексил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(Нафталин-2-илокси)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{3-[(2-Пропил-1,3-тиазол-5-ил)окси]пропокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(7-Метоксигептил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-пропановой кислоты,
3-{6-[(Фенилкарбамоил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(Бензилокси)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Метилфенил)карбонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-Бензоил-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлорфенил)карбонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2Е)-3-Фенилпроп-2-еноил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2Е)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1-Бензофуран-2-ил)карбонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Фенилциклопропил)карбонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(3-фенилпропаноил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2,6-Дихлорфенокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]-пропановой кислоты,
3-{(6-Фенокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2,6-Диметилфенокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]-пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}циклобутан-1-карбоновой кислоты,
3-(6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-этил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-диэтилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[2-этил-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Фтор-6-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-этил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
2-метил-3-(6-{[2-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
1′-(3-Карбоксипропил)-6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ий-1′-олата,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилофенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Циклопропил-6-фторфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(7-фтор-6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(гекс-5-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(окт-7-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(гепт-6-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{7-фтор-6-[(5,6,6-трифторгекс-5-ен-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-фтор-6-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-фтор-6-[(5,5,6,6,6-пентафторгексил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(4,4,4-трифторбутокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Циклогексилэтокси)-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Этилгексил)окси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-Фтор-6-[(3,5,5-триметилгексил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(3-Циклогексилпропокси)-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-5-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-5-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-Хлор-6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(7-Хлор-6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Циклопропил-6-фторфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[6-({[2-Фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метил}сульфанил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-Фтор-6-(пентилсульфанил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлорфенил)метан]сульфонил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлорфенил)метан]сульфинил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Хлор-6-фторфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Циклопропил-6-фторфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2-Фенилэтинил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Хлорфенил)этинил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-3-метилбутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пентановой кислоты,
2-Метил-4-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилбутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилбутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилбутановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорбензол)амидо]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дифторбензол)амидо]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}циклопентан-1-карбоновой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(3,5-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,5-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[1-(2,6-Дихлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[6-(Окт-7-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Гепт-6-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Гекс-5-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пирролидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2,3-дигидроспиро[инден-1,2′-морфолин]-4′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-(Октилокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2′-морфолин]-4′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-(2,6-Дихлорфенокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2′-морфолин]-4′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-Фтор-6-(гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль или один или несколько его N-оксидов.
2-(6-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(6-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(6-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(6-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(6-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(6-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(6-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(6-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(6-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(5-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(5-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(5-(Гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(5-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(5-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(5-(Гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
2-(5-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-(5-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-(5-(Октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
3-(5-{[2-(Трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[5-(Циклогексилметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-(5-{[3-(Трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(3,5-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дифторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2-Хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2-Хлор-6-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-(Фениламино)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Фенилпентил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(3-Хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Циклогексилметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Оксан-2-илметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,5-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[3-(Трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[2-(Трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2,3-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}-пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Бензилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-пропановой кислоты,
3-{6-[(2,4-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[6-(Циклогекс-3-ен-илметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,4-Дихлорпиридин-3-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-иодфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дифторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Фторфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-пропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2-Фторфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2-Хлорфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(3-Фенилпропокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2,4-Дихлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Хлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2,6-Дихлор-4-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(5-Бром-2-хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{3-[2-(Трифторметил)фенил]пропокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2,3-Дифторфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2-Хлор-6-фторфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(2,6-Дихлорфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[3-(4-Хлорфенил)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-фенилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-({2-Хлор-5-[2-фенилциклопропил]фенил}метокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(2-метилпропил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(5,7-Дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(5,7-Дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1R)-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1S)-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[(2Е)-3-(4-Хлорфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(3-Фенил)проп-2-ин-1-ил]окси-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-3-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-(6-{[(2Е)-3-(2,6-дихлорфенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2Е)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(7-Хлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[3-(4-Хлорфенил)проп-2-ин-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2Е)-3-(2-фторофенил)проп-2-ен-1-ил]окси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бромтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[4-(2-Фторфенил)тиофен-2-ил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Фенилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бром-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Циклопропилметилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(3-Метил-4-фенилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-3-метилтиофен-2-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
2-Метил-3-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(2-метилпропил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(2-трифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
2-{6-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-(6-{[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
2-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)уксусной кислоты,
2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
4-{6-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
4-(6-{[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)бутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-7-метил-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-4-метилфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-Фтор-6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-5-этилфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметокси)фенил]метокси}-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлор-6-этилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,4,6-Трихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Метилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Бензилсульфанил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-Метил-3-(6-{[(2,4,6-трихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлор-4-метилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлор-6-этилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-[6-({[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метил}сульфанил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлорфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлорфенил)метан]сульфонил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Метилфенил)сульфанил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)сульфанил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Метилбензол)сульфонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорбензол)сульфонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Бензолсульфонил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Хлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-Фенилэтенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(4-Фторфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлор-3-этилфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлор-4-циклопропилфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1Z)-3,3,3-Трифтор-2-фенилпроп-1-ен-1-ил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Хлор-5-этилфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,5-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(3-Метилфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Фторфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
4-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
2-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
4-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
2-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2-Фенилциклопропил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]-пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Фторфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Хлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Хлор-5-этилфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)циклопропил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-Бензил-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2-Фенилэтил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2,6-Дихлорфенил)этил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Фторфенил)этил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Феноксиметил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Фениламино)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2,2-дифторпропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2,2-диметилпропановой кислоты,
2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}этан-1-ола,
(2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}этокси)фосфоновой кислоты,
6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-1′-[2-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)этил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин],
(3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропил)фосфоновой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-3-оксопропановой кислоты,
3-{5-[(2-Хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси-2Н-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-(2,6-Диметилфенокси)-2Н-спиро[фуро[2,3-b]пиридин-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-(Циклогексилметокси)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2-Хлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(5-{[2-(Трифторметил)фенил]метокси}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-(Оксан-2-илметокси)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(3-Хлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,3-Дихлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(5-{[3-(Трифторметил)фенил]метокси}-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,5-Дихлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(3,5-Дихлорфенил)метокси]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[((2,6-Дихлорфенил)карбамоил)]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлорфенил)метокси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(Бензилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Хлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(6-Цианогексил)окси]-2H-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(4-Фенилбутокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2-Феноксиэтокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2-Феноксипропокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2-Феноксибутокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
Трет-бутил 3-{6-[3-(Бензилокси)пропокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2-,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-(6-{[3-(4-Трет-бутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[4-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[4-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-({6-Метилимидазол[1,2-а]пиридин-2-ил}метокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Гекс-5-ин-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(5-Оксогексил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(Нафталин-2-илокси)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{3-[(2-Пропил-1,3-тиазол-5-ил)окси]пропокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(7-Метоксигептил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-пропановой кислоты,
3-{6-[(Фенилкарбамоил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[2-(Бензилокси)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Метилфенил)карбонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-Бензоил-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлорфенил)карбонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2Е)-3-Фенилпроп-2-еноил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2Е)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(1-Бензофуран-2-ил)карбонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Фенилциклопропил)карбонил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(3-фенилпропаноил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(2,6-Дихлорфенокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]-пропановой кислоты,
3-{(6-Фенокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2,6-Диметилфенокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]-пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}циклобутан-1-карбоновой кислоты,
3-(6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-этил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(4-хлор-2,6-дифторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[1-(2,6-дихлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-диэтилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[2-этил-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Фтор-6-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-этил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-{6-[(2-циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
2-метил-3-(6-{[2-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
2-{6-[(2,6-дихлор-3-метоксифенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}уксусной кислоты,
1′-(3-Карбоксипропил)-6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ий-1′-олата,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилофенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Циклопропил-6-фторфенил)метокси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(7-фтор-6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(гептилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(октилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(гекс-5-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(окт-7-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(гепт-6-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{7-фтор-6-[(5,6,6-трифторгекс-5-ен-1-ил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-фтор-6-[(4,4,5,5,5-пентафторпентил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-фтор-6-[(5,5,6,6,6-пентафторгексил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[7-фтор-6-(4,4,4-трифторбутокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Циклогексилэтокси)-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Этилгексил)окси]-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-Фтор-6-[(3,5,5-триметилгексил)окси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(3-Циклогексилпропокси)-7-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-5-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-5-фтор-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{7-Хлор-6-[(2-хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(7-Хлор-6-{[2-фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Циклопропил-6-фторфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[6-({[2-Фтор-6-(пропан-2-ил)фенил]метил}сульфанил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[7-Фтор-6-(пентилсульфанил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-(6-{[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метил]сульфанил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)-2-метилпропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлорфенил)метан]сульфонил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-(6-{[(2,6-Дихлорфенил)метан]сульфинил}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Хлор-6-фторфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(Е)-2-(2-Циклопропил-6-фторфенил)этенил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-[6-(2-Фенилэтинил)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[2-(2-Хлорфенил)этинил]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-3-метилбутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пентановой кислоты,
2-Метил-4-{6-[(2,4,6-трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}бутановой кислоты,
4-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилбутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилбутановой кислоты,
4-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}-2-метилбутановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорбензол)амидо]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дифторбензол)амидо]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
2-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}циклопентан-1-карбоновой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Циклопропил-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(пропан-2-ил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-циклопропилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-фторфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлор-3-этилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(4-Бутил-2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,4,6-Трихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(3,5-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2,5-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{6-[(2-Хлор-6-метилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Хлор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-{6-[1-(2,6-Дихлорфенил)этокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]1′-ил}пропановой кислоты,
3-(6-{[2-Фтор-6-(трифторметил)фенил]метокси}-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил)пропановой кислоты,
3-[6-(Окт-7-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Гепт-6-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-[6-(Гекс-5-ен-1-илокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
3-{6-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,3′-пирролидин]-1′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-[(2,6-Дихлорфенил)метокси]-2,3-дигидроспиро[инден-1,2′-морфолин]-4′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-(Октилокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2′-морфолин]-4′-ил}пропановой кислоты,
3-{5-(2,6-Дихлорфенокси)-2,3-дигидроспиро[инден-1,2′-морфолин]-4′-ил}пропановой кислоты,
3-[5-Фтор-6-(гексилокси)-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил]пропановой кислоты,
или его фармацевтически приемлемая соль или один или несколько его N-оксидов.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидина,
6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-1′-метил-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидина и
3-{6-[(4-метансульфонилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты или
их фармацевтически приемлемой соли или одного или нескольких N-оксидов.
6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидина,
6-[(2,6-дихлорфенил)метокси]-1′-метил-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидина и
3-{6-[(4-метансульфонилфенил)метокси]-2Н-спиро[1-бензофуран-3,4′-пиперидин]-1′-ил}пропановой кислоты или
их фармацевтически приемлемой соли или одного или нескольких N-оксидов.
19. Соединение по любому из пп. 1-18 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен какой-либо из S1P рецепторов или в которые вовлечена модуляция эндогенной S1P сигнальной системы через какой-либо S1P рецептор.
20. Соединение по любому из пп. 1-18 для применения в лечении, облегчении или предотвращении заболеваний и состояний, в которые вовлечен какой-либо из S1P рецепторов или в которые вовлечена модуляция эндогенной S1P сигнальной системы через какой-либо S1P рецептор.
21. Соединение по п. 20 для применения в лечении, облегчении или предотвращении расстройств ЦНС, таких как нейродегенеративное расстройство, в частности, выбранное из когнитивного расстройства, болезни Альцгеймера, (сосудистой) деменции, болезни Ниманна-Пика и расстройств познавательной способности при шизофрении, обсессивно-компульсивного поведения, глубокой депрессии, аутизма, рассеянного склероза и боли, и особенно когнитивного расстройства, такого как возрастное ухудшение познавательной способности.
22. Фармацевтическая композиция для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен какой-либо из S1P рецепторов или в которые вовлечена модуляция эндогенной S1P сигнальной системы через какой-либо S1P рецептор, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 1-18 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.
23. Применение соединения по любому из пп. 1-18 для получения лекарственного средства для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен какой-либо из S1P рецепторов или в которые вовлечена модуляция эндогенной S1P сигнальной системы через какой-либо S1P рецептор.
24. Применение по п. 23, где заболевание представляет собой расстройство ЦНС, такое как нейродегенеративное расстройство, в частности, выбранное из когнитивного расстройства, болезни Альцгеймера, (сосудистой) деменции, болезни Ниманна-Пика и расстройств познавательной способности при шизофрении, обсессивно-компульсивного поведения, глубокой депрессии, аутизма, рассеянного склероза и боли, и особенно когнитивного расстройства, такого как возрастное ухудшение познавательной способности.
26. Соединение формулы (IV)
.
где ОН присоединен на одном из участков, отмеченных знаком #, и где, если ОН находится в положении, обозначенном цифрой 1, соединение может быть независимо замещено (1-4С)алкилом или галогеном, выбранным из F или Cl, в одном или обоих положениях, обозначенных цифрой 2; и
W-T представляет собой -O-СН2- или -СН2-СН2-; и
А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин,
при условии, что соединение формулы (IV) не является соединением или .
.
где ОН присоединен на одном из участков, отмеченных знаком #, и где, если ОН находится в положении, обозначенном цифрой 1, соединение может быть независимо замещено (1-4С)алкилом или галогеном, выбранным из F или Cl, в одном или обоих положениях, обозначенных цифрой 2; и
W-T представляет собой -O-СН2- или -СН2-СН2-; и
А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин,
при условии, что соединение формулы (IV) не является соединением или .
27. Способ получения соединения по п. 1 формулы (I), где R2 представляет собой Н или один или два заместителя, выбранных из фтора, (1-4С)алкила и (1-4С)алкокси; -W-T- представляет собой -O-СН2-, и Z представляет собой СН или CR2, включающий стадию внутримолекулярной циклизации по методу Гека, где соединение формулы (V)
,
где А′ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью по атому углерода, указанному стрелкой, Р1 представляет собой защитную группу, выбранную из -CO2-бензила и -CO2-(1-4С)алкила, Bn представляет собой бензил, и BnO-группа может быть присоединена на одном из участков, отмеченных знаком #,
преобразовывают в подходящем растворителе при повышенной температуре, в присутствии карбоната серебра и катализатора Германна-Беллера, в соединение формулы (VI),
,
где А″ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью в положении, смещенном на одно или два положения - в зависимости от положения атома азота в кольце - относительно кольца А′, с последующим удалением защитной группы и гидрированием соединения формулы (VI) в растворителе в присутствии палладиевого катализатора и последующим гидролизом полученного соединения для получения соединения формулы (I).
,
где А′ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью по атому углерода, указанному стрелкой, Р1 представляет собой защитную группу, выбранную из -CO2-бензила и -CO2-(1-4С)алкила, Bn представляет собой бензил, и BnO-группа может быть присоединена на одном из участков, отмеченных знаком #,
преобразовывают в подходящем растворителе при повышенной температуре, в присутствии карбоната серебра и катализатора Германна-Беллера, в соединение формулы (VI),
,
где А″ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью в положении, смещенном на одно или два положения - в зависимости от положения атома азота в кольце - относительно кольца А′, с последующим удалением защитной группы и гидрированием соединения формулы (VI) в растворителе в присутствии палладиевого катализатора и последующим гидролизом полученного соединения для получения соединения формулы (I).
28. Способ получения соединения формулы (VI), используемого в синтезе соединения по п. 1 формулы (I), где R2 представляет собой Н или один или несколько заместителей, выбранных из фтора, (1-4С)алкила и (1-4С)алкокси; -W-T- представляет собой -O-СН2- и Z представляет собой СН или CR2, включающий стадию внутримолекулярной циклизации по методу Гека, где соединение формулы (V)
,
где А′ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью по атому углерода, указанному стрелкой, Р1 представляет собой защитную группу, выбранную из -CO2-бензила и -CO2-(1-4С)алкила, Bn представляет собой бензил, и BnO-группа может быть присоединена на одном из участков, отмеченных знаком #,
преобразовывают в подходящем растворителе при повышенной температуре, в присутствии карбоната серебра и катализатора Германна-Беллера, в соединение формулы (VI), ,
где А″ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью в положении, смещенном на одно или два положения - в зависимости от положения атома азота в кольце - относительно кольца А′.
,
где А′ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью по атому углерода, указанному стрелкой, Р1 представляет собой защитную группу, выбранную из -CO2-бензила и -CO2-(1-4С)алкила, Bn представляет собой бензил, и BnO-группа может быть присоединена на одном из участков, отмеченных знаком #,
преобразовывают в подходящем растворителе при повышенной температуре, в присутствии карбоната серебра и катализатора Германна-Беллера, в соединение формулы (VI), ,
где А″ представляет собой 5-, 6- или 7-членный циклический амин с двойной связью в положении, смещенном на одно или два положения - в зависимости от положения атома азота в кольце - относительно кольца А′.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36278210P | 2010-07-09 | 2010-07-09 | |
EP10169104.6 | 2010-07-09 | ||
US61/362,782 | 2010-07-09 | ||
EP10169104 | 2010-07-09 | ||
US201161444186P | 2011-02-18 | 2011-02-18 | |
EP11154961 | 2011-02-18 | ||
EP11154961.4 | 2011-02-18 | ||
US61/444,186 | 2011-02-18 | ||
PCT/EP2011/061599 WO2012004378A1 (en) | 2010-07-09 | 2011-07-08 | Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016140266A Division RU2016140266A (ru) | 2010-07-09 | 2011-07-08 | Спироциклические аминовые производные в качестве модуляторов s1p |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013105490A RU2013105490A (ru) | 2014-08-20 |
RU2602800C2 true RU2602800C2 (ru) | 2016-11-20 |
Family
ID=44315247
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013105490/04A RU2602800C2 (ru) | 2010-07-09 | 2011-07-08 | Спироциклические аминовые производные в качестве модуляторов s1p |
RU2016140266A RU2016140266A (ru) | 2010-07-09 | 2011-07-08 | Спироциклические аминовые производные в качестве модуляторов s1p |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016140266A RU2016140266A (ru) | 2010-07-09 | 2011-07-08 | Спироциклические аминовые производные в качестве модуляторов s1p |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10179791B2 (ru) |
EP (2) | EP2590955B9 (ru) |
JP (1) | JP5922115B2 (ru) |
KR (1) | KR101889695B1 (ru) |
CN (1) | CN103097364B (ru) |
AR (1) | AR082135A1 (ru) |
AU (1) | AU2011275760B2 (ru) |
BR (1) | BR112013000629B1 (ru) |
CA (1) | CA2804143C (ru) |
DK (1) | DK2590955T3 (ru) |
ES (1) | ES2606137T3 (ru) |
HK (1) | HK1184153A1 (ru) |
IL (1) | IL224049B (ru) |
MX (1) | MX347423B (ru) |
NZ (1) | NZ605486A (ru) |
PL (1) | PL2590955T3 (ru) |
PT (1) | PT2590955T (ru) |
RU (2) | RU2602800C2 (ru) |
SG (1) | SG186926A1 (ru) |
TW (2) | TW201643169A (ru) |
UY (1) | UY33497A (ru) |
WO (1) | WO2012004378A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201300153B (ru) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201643169A (zh) * | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
USRE48301E1 (en) | 2010-07-09 | 2020-11-10 | Abbvie B.V. | Fused heterocyclic derivatives as S1P modulators |
CN102250035A (zh) * | 2011-06-10 | 2011-11-23 | 北京富卡生物技术有限公司 | 二芳基取代-1,3,4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途 |
US8642585B2 (en) * | 2012-03-26 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids |
US8809376B2 (en) | 2012-04-30 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids |
US20140163025A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids |
KR101598612B1 (ko) * | 2013-08-29 | 2016-02-26 | 재단법인 아산사회복지재단 | Dpp-4 억제제를 포함하는 혈관 또는 심장판막 석회화의 예방 또는 치료용 조성물 |
CN107253903B (zh) * | 2016-06-20 | 2020-11-24 | 北京海步医药科技股份有限公司 | 制备一种能够结合s1p受体化合物及其中间体的方法 |
WO2018083171A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Spiro-compounds as s1p modulators |
WO2018138028A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzylaminopyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
WO2018138029A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzyloxypyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
EP3573969A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzyloxypyrazinylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof |
JP7023969B2 (ja) | 2017-01-26 | 2022-02-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用 |
EP3580222B1 (en) | 2017-02-08 | 2021-04-07 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes |
CN110325517B (zh) * | 2017-02-28 | 2021-03-02 | 南京明德新药研发有限公司 | 螺环类化合物及其应用 |
CN110092774B (zh) * | 2018-01-29 | 2022-04-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途 |
CA3103711A1 (en) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | UCB Biopharma SRL | Spirocyclic indane analogues as il-17 modulators |
CA3159378A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | ESCAPE Bio, Inc. | Solid forms of an s1p-receptor modulator |
WO2022117553A1 (en) * | 2020-12-01 | 2022-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2002115862A (ru) * | 1999-11-17 | 2003-12-27 | Акцо Нобель Н.В. | Производные спиро(2h-1-бензопиран-2,4'-пиперидина) как ингибиторы транспорта глицина |
WO2008079382A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Abbott Laboratories | Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds |
RU2008123535A (ru) * | 2005-11-10 | 2009-12-20 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Азазамещенные спиропроизводные |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3962259A (en) | 1973-12-12 | 1976-06-08 | American Hoechst Corporation | 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof |
US3980787A (en) * | 1975-08-25 | 1976-09-14 | American Hoechst Corporation | 3-Phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]sulfenamides and derivatives |
SU1069387A1 (ru) | 1982-07-01 | 1985-11-30 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Дигидрохлорид 5-/ @ -( @ -анизил)- @ -оксиэтил/ 2-(3,4-диметоксифенил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5- @ )пиридина,обладающий спазмолитическим действием |
GB2228432A (en) | 1989-01-13 | 1990-08-29 | Grayston Central Services | Multi-role machine for heating and coating pipe welds. |
IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
JPH03206042A (ja) | 1990-01-06 | 1991-09-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 降圧剤 |
JP2681589B2 (ja) | 1992-12-28 | 1997-11-26 | 日揮株式会社 | 配管溶接継手の熱処理方法 |
JPH072848A (ja) | 1993-04-23 | 1995-01-06 | Sankyo Co Ltd | モルホリンおよびチオモルホリン誘導体 |
GB9522845D0 (en) * | 1995-11-08 | 1996-01-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP3822680B2 (ja) | 1996-08-30 | 2006-09-20 | 新日本製鐵株式会社 | 誘導加熱された接合部の冷却方法および冷却装置 |
TWI243173B (en) * | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
US6380387B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-04-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Pyrimidinyl-n-acyl-l phenylalanines |
CA2406685C (en) | 2000-04-21 | 2006-10-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having anticancer effects |
FR2822727A1 (fr) | 2001-04-03 | 2002-10-04 | Gesal Ind | Procede d'application d'un revetement resistant aux hautes temperatures, dispositif pour la mise en oeuvre de ce procede et objet pourvu dudit revetement |
JP3649223B2 (ja) | 2003-01-08 | 2005-05-18 | 株式会社日立製作所 | 配管系の熱処理方法および熱処理装置 |
ES2278321T3 (es) | 2003-06-12 | 2007-08-01 | Btg International Limited | Hidroxilamina ciclica como compuestos psicoactivos. |
WO2005025553A2 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Neuronova Ab | Treatment of disorders of nervous systemsystem with fty720 |
US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
GB0329498D0 (en) | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2004309419A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Novel spiroindoline or spiroisoquinoline compounds, methods of use and compositions thereof |
GB0401332D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0509307A (pt) * | 2004-03-29 | 2007-09-04 | Pfizer | compostos de alfa aril ou heteroaril metil beta piperidino propanamida como antagonistas do receptor orl1 |
JP4185154B2 (ja) | 2004-04-30 | 2008-11-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物 |
GB0409744D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
WO2006047195A2 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists |
JP4491334B2 (ja) | 2004-12-01 | 2010-06-30 | 日立Geニュークリア・エナジー株式会社 | 配管の熱処理方法および装置 |
GB0504556D0 (en) * | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
JP4599250B2 (ja) | 2005-08-10 | 2010-12-15 | 株式会社東芝 | 高周波誘導加熱時外面温度制御方法および当該制御装置 |
JP2007063642A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Hitachi Ltd | 残留応力改善方法と高周波誘導加熱用コイル |
WO2007057775A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Pfizer Limited | Spiropiperidine derivatives |
KR20080087841A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-10-01 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린 수용체의 조절제 |
KR101079914B1 (ko) | 2006-01-27 | 2011-11-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 중추신경계 장애를 위한 4-이미다졸 유도체의 용도 |
JP2009524617A (ja) | 2006-01-27 | 2009-07-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 置換2−イミダゾール又はイミダゾリン誘導体の使用 |
ES2462240T3 (es) | 2006-02-28 | 2014-05-22 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4 |
GB0608452D0 (en) * | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20100009969A1 (en) | 2006-07-27 | 2010-01-14 | Ucb Pharma, S.A. | Fused Oxazoles & Thiazoles As Histamine H3- Receptor Ligands |
CA2662091A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Novartis Ag | N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions |
WO2008096746A1 (ja) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | スピロ化合物およびその用途 |
CA2679980A1 (en) | 2007-03-21 | 2007-09-27 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | S1p receptor modulating compounds and use thereof |
CN101679274A (zh) | 2007-04-23 | 2010-03-24 | 诺瓦提斯公司 | 具有slp受体调节活性的酞嗪及异喹啉衍生物 |
WO2009084501A1 (ja) | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルタム誘導体 |
CN101925606A (zh) | 2008-01-24 | 2010-12-22 | Ucb医药有限公司 | 包含环丁氧基的化合物 |
NZ587034A (en) | 2008-01-30 | 2011-12-22 | Cephalon Inc | Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (H3) receptor ligands |
JP5524083B2 (ja) * | 2008-01-30 | 2014-06-18 | セファロン、インク. | ヒスタミン−3(h3)受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体 |
US20090321144A1 (en) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Wyble Kevin J | Protecting an element from excessive surface wear by localized hardening |
AR077969A1 (es) | 2009-08-31 | 2011-10-05 | Abbott Healthcare Products Bv | Derivados de (tio)morfolina comomoduladores de s1p |
SG182628A1 (en) | 2010-02-04 | 2012-08-30 | Esteve Labor Dr | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride polymorphs and solvates |
CN101812058B (zh) | 2010-04-13 | 2012-03-21 | 湖南大学 | 吲哚美辛2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
TWI522361B (zh) | 2010-07-09 | 2016-02-21 | 艾伯維公司 | 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物 |
TW201206893A (en) | 2010-07-09 | 2012-02-16 | Abbott Healthcare Products Bv | Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators |
TW201643169A (zh) | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
CA2941083C (en) | 2014-03-21 | 2020-07-28 | Iogen Energy Corporation | Method for processing a cellulosic feedstock at high consistency |
BR112022008137A2 (pt) | 2019-10-31 | 2022-07-19 | Escape Bio Inc | Processos para preparar um modulador de receptor s1p |
CA3159378A1 (en) | 2019-10-31 | 2021-05-06 | ESCAPE Bio, Inc. | Solid forms of an s1p-receptor modulator |
-
2011
- 2011-07-07 TW TW105117687A patent/TW201643169A/zh unknown
- 2011-07-07 TW TW100124108A patent/TWI543984B/zh active
- 2011-07-08 ES ES11730314.9T patent/ES2606137T3/es active Active
- 2011-07-08 RU RU2013105490/04A patent/RU2602800C2/ru active
- 2011-07-08 SG SG2013000625A patent/SG186926A1/en unknown
- 2011-07-08 CA CA2804143A patent/CA2804143C/en active Active
- 2011-07-08 DK DK11730314.9T patent/DK2590955T3/en active
- 2011-07-08 EP EP11730314.9A patent/EP2590955B9/en active Active
- 2011-07-08 BR BR112013000629-3A patent/BR112013000629B1/pt active IP Right Grant
- 2011-07-08 NZ NZ605486A patent/NZ605486A/en unknown
- 2011-07-08 AU AU2011275760A patent/AU2011275760B2/en active Active
- 2011-07-08 CN CN201180033970.6A patent/CN103097364B/zh active Active
- 2011-07-08 WO PCT/EP2011/061599 patent/WO2012004378A1/en active Application Filing
- 2011-07-08 AR ARP110102454A patent/AR082135A1/es unknown
- 2011-07-08 US US13/808,903 patent/US10179791B2/en active Active
- 2011-07-08 JP JP2013517401A patent/JP5922115B2/ja active Active
- 2011-07-08 EP EP16191215.9A patent/EP3144312A1/en not_active Withdrawn
- 2011-07-08 RU RU2016140266A patent/RU2016140266A/ru unknown
- 2011-07-08 PL PL11730314T patent/PL2590955T3/pl unknown
- 2011-07-08 PT PT117303149T patent/PT2590955T/pt unknown
- 2011-07-08 MX MX2013000362A patent/MX347423B/es active IP Right Grant
- 2011-07-08 KR KR1020137003334A patent/KR101889695B1/ko active IP Right Grant
- 2011-07-08 UY UY0001033497A patent/UY33497A/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-12-31 IL IL224049A patent/IL224049B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-07 ZA ZA2013/00153A patent/ZA201300153B/en unknown
- 2013-10-16 HK HK13111651.2A patent/HK1184153A1/zh unknown
-
2016
- 2016-08-05 US US15/230,063 patent/US9951084B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-13 US US16/189,062 patent/US10807991B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-31 US US17/007,359 patent/US11427598B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2002115862A (ru) * | 1999-11-17 | 2003-12-27 | Акцо Нобель Н.В. | Производные спиро(2h-1-бензопиран-2,4'-пиперидина) как ингибиторы транспорта глицина |
RU2008123535A (ru) * | 2005-11-10 | 2009-12-20 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Азазамещенные спиропроизводные |
WO2008079382A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Abbott Laboratories | Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
P.A.Crooks et al, "The Synthesis and Analgesis Activities of Some Spiro[indan-1,3'-pyrrolidine] Derivatives Designed as Rigid Analogs of Profadol", J.Pharmaceutical Sciences, 1982,v.71,no.3,p.291-234. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2602800C2 (ru) | Спироциклические аминовые производные в качестве модуляторов s1p | |
SK361392A3 (en) | Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
AU2018326497A1 (en) | Spirocycle compounds and methods of making and using same | |
TW202200574A (zh) | Bcl-2抑制劑 | |
CA3018358A1 (en) | Pyridyl derivatives as bromodomain inhibitors | |
AU2015255181A1 (en) | Spiro-cyclic amine derivatives as s1p modulators | |
US11945808B2 (en) | Substituted cyclohexyl compounds as NOP inhibitors | |
US20100256146A1 (en) | Trisubstituted piperidines | |
EP2516446B1 (en) | Substituted hexahydrochromeno[3,4-b]pyrroles with affinity for the serotonin receptor (5-ht) family |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |