ES2278321T3 - Hidroxilamina ciclica como compuestos psicoactivos. - Google Patents

Hidroxilamina ciclica como compuestos psicoactivos. Download PDF

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ES2278321T3 ES04735609T ES04735609T ES2278321T3 ES 2278321 T3 ES2278321 T3 ES 2278321T3 ES 04735609 T ES04735609 T ES 04735609T ES 04735609 T ES04735609 T ES 04735609T ES 2278321 T3 ES2278321 T3 ES 2278321T3
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Silvia Abiogen Pharma SpA Research Lab TRASCIATTI
Sergio Abiogen Pharma SpA Research Lab. ROSINI
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que X representa O o CH2; R3 y R4 representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; p representa 0 ó 1; y R representa un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros seleccionado de: o R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de: en las que R1 y R2 representan juntos un grupo oxo, o R1 y R2 representan cada uno hidrógeno, metoxi o etoxi, o R1 y R2 representan junto con el átomo de carbono interpuesto un anillo de 1, 3-dioxolano o 1, 3-dioxano, unido por la posición 2 y que porta de forma opcional uno o más grupos metilo o etilo; o un tautómero del mismo; o una sal del mismo; para uso como un producto farmacéutico.

Description

Hidroxilamina cíclica como compuestos psicoactivos.
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Esta invención se refiere a compuestos psicoactivos adecuados para el tratamiento de ansiedad y depresión. En particular, esta invención se refiere a nuevos compuestos de hidroxilamina tales como derivados de anillo abierto de compuestos de isoxazol y sus análogos, a su preparación, a formulaciones farmacéuticas de los mismos y a su uso en medicina.
Se conocen un número de compuestos psicoactivos para uso en el tratamiento de ansiedad y depresión. El diazepam (una benzodiazepina) es bien conocido, y se usa ampliamente como un ansiolítico y anti-depresivo. Otros compuestos psicoactivos conocidos incluyen ciertos compuestos de benzo[d]isoxazol condensados tricíclicos que tienen la estructura mostrada a continuación de fórmula (A), como se describe en la memoria descriptiva de patente de Estados Unidos nº 5.707.988 (Boyd y col., British Technology Group Ltd.):
1
en la que X' es O, S, C=O o NR' en la que R' es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilo o fenalquilo C_{7-12}, R'_{1} y R'_{2} representan cada uno hidrógeno o representan juntos un grupo oxo y R_{3}', R_{4}' y R_{5}' representan cada uno hidrógeno o R_{1}' representa hidrógeno y dos de R_{2}', R_{3}', R_{4}' y R_{5}' representan juntos el segundo enlace de un enlace doble que une las posiciones 7 y 8, 8 y 9 ó 9 y 10 representando los dos restante de R_{2}', R_{3}', R_{4}' y R_{5}' hidrógeno, o una sal de los mismos.
Se ha encontrado que, si bien los compuestos de fórmula (A) muestran buena eficacia como agentes ansiolíticos, su eficacia en el tratamiento de depresión no llega a ser ideal. Por tanto hay una necesidad de nuevos compuestos que sean efectivos en el tratamiento tanto de la ansiedad como de la depresión, en particular para el tratamiento de patologías en las que tienen lugar ambas afecciones. La presente invención se dirige a esa necesidad.
Los siguientes compuestos son conocidos como intermedios sintéticos:
2
2-Fenilpiperidin-1-ol se cita en los siguientes documentos:
\bullet
"Regiochemistry of mercury(n) oxide oxidation of unsymmetrical N,N-disubstituted hydroxylamines". Tetrahedron (1996), 52(47), 1497-28 (Ali y col.);
\bullet
"Reaction of pyridine and quinoline N-oxides with phenylmagnesium bromide". Y. Org. Chem. (1965), 30(3), 910-13 (Kato y col.);
\bullet
"Cyclic nitrotes (I): dimeric 2,3,4,5-tetrahydropyridine N-oxides". Chem. Ber., vol. 89, 2159-67 (1956) (Thesing y col.).
2-Bencilpiperidin-1-ol se cita en los siguientes documentos:
\bullet
"Synthesis and cycloaddition of 6-substituted 3,4,5,6-tetrahydropyridine 1-oxides". J. Chem. Res., Synop. (1994), (2), 54-5 (Ali y col.);
\bullet
"Mercury (II) oxide oxidation of 2-substituted N-hydroxypiperidine: a solution to the regiochemical problem". Tet. Lett. (1993), 34(33), 5325-6 (Ali y col.).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sin embargo no hay descripción de los compuestos para uso como compuestos farmacéuticos.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula (I):
3
en la que
X representa O o CH_{2};
R^{3} y R^{4} representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
p representa 0 ó 1; y
R representa un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros seleccionado de:
4
o R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de
5
en las que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo, o R^{1} y R^{2} representan cada uno hidrógeno, metoxi o etoxi, o R^{1} y R^{2} representan junto con el átomo de carbono interpuesto un anillo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano, unido por la posición 2 y que porta de forma opcional uno o más grupos metilo o etilo;
o un tautómero del mismo;
o una sal del mismo;
para uso como un producto farmacéutico.
En el caso en el que R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
6
en las que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo, o un acetal del mismo, en las que R^{1} y R^{2} representan cada uno metoxi o etoxi, o R^{1} y R^{2} representan junto con el átomo de carbono interpuesto un anillo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano, unido por la posición 2 y que porta de forma opcional uno o más grupos metilo o etilo, entonces preferiblemente p representa 0. La invención abarca por tanto preferiblemente compuestos de fórmula (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) y (IF):
7
8
9
así como también cetonas de fórmula (IG) y (IH):
10
y acetales de las cetonas de fórmula (IG) o (IH) con metanol o etanol; o con etano-1,2-diol o propano-1,2-diol, que porta de forma opcional uno o más grupos metilo o etilo.
Cuando R^{1} y R^{2} representan junto con el átomo de carbono interpuesto un anillo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano que porta uno o más grupos metilo o etilo, preferiblemente un grupo metilo o etilo está posicionado adyacente a cada uno de los átomos de oxígeno en el anillo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano. Preferiblemente estos están en la orientación trans, dando un compuesto tal como:
11
Tales compuestos se podrían hidrolizar in vivo para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo. Los compuestos que tienen el anillo de 3-dioxolano o 1,3-dioxano representan por tanto profármacos potenciales.
Sin embargo, preferiblemente R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo.
En el caso de que R represente un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
12 
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entonces preferiblemente X es O.
La síntesis es facilitada si el anillo heterocíclico muestra algo de simetría. De este modo, preferiblemente R^{3} y R^{4} son idénticos. Preferiblemente, R^{3} y R^{4} representan cada uno hidrógeno.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
p representa 0 ó 1; y
R representa un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
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o R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
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15 
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en las que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo, o R^{1} y R^{2} representan cada uno hidrógeno, metoxi o etoxi, o R^{1} y R^{2} representan junto con el átomo de carbono interpuesto un anillo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano, unido por la posición 2 y que porta de forma opcional uno o más grupos metilo o etilo;
o un tautómero del mismo;
o una sal del mismo.
Una realización adicional preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (III):
16
en la que
R^{1} y R^{2} representan cada uno hidrógeno o representan juntos un grupo oxo; o una sal del mismo.
En esta memoria descriptiva el término "alquilo" incluye tanto grupos de cadena lineal como ramificada, así como también grupos saturados e insaturados.
Cuando R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo, ciertos compuestos de la invención podrían existir como tautómeros en los que el grupo N-hidroxilo ha reaccionado con el grupo carbonilo para formar un hemiacetal de fórmula (IV) o (V):
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18
Por tanto, los hemiacetales de fórmula (IV) y (V) se encuentran dentro del alcance de la invención.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de la invención pueden existir en la forma de una sal, preferiblemente una sal de amina. Tales sales pueden estar formadas con un ácido inorgánico u orgánico fisiológicamente aceptable. Ácidos fisiológicamente aceptables incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, isetiónico, acético, fumárico, maleico, salicílico, p-toluenosulfónico, tartárico, cítrico, lactobiónico, fórmico, malónico, pantoténico, succínico, naftalen-2-sulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico y etanosulfónico. Se prefiere el ácido clorhídrico. Sin embargo, en general se prefiere usar la base libre antes que la sal.
Los compuestos de la invención poseen un centro quiral (denotado por *) en el átomo de carbono adyacente al nitrógeno del grupo N-OH. Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden resolver en sus formas enantioméricas, o existir como un racemato. En función de la naturaleza de los sustituyentes, es también posible un número de diastereoisómeros.
En el caso que p represente 0 y R represente un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
19
los compuestos de la invención se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula (VI) o (VIA) con un compuesto de fórmula (VII):
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20 
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en las que R^{1}, R^{2} y X son como se definieron en lo relativo a la fórmula (I). Se apreciará que esto será sobre todo así cuando R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo, ya que el compuesto con doble enlace de fórmula (VI) o (VIA) se activará entonces con la presencia del grupo carbonilo. Otros grupos resistentes a electrones también facilitarían la reacción.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente combinando los compuestos de fórmulas (VI) o (VIA) y (VII) a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente hasta 100ºC, y luego calentando la mezcla de reacción hasta una temperatura en el intervalo de 50 a 150ºC, más preferiblemente de 55 a 65ºC durante varias horas en un disolvente adecuado. Se puede usar presión ambiente, pero preferiblemente se lleva a cabo la reacción a presión ultra-elevada en un tubo sellado. El compuesto de fórmula (VI) o (VIA) puede ser de por sí un disolvente adecuado para la reacción; por ejemplo, en el caso que R^{1} y R^{2} juntos representen un grupo oxo, estando fácilmente disponibles tanto la 2-ciclohexenona como la 2-ciclopentenona resultantes.
El compuesto de fórmula (I) se produce por tanto con la formación de un intermedio tricíclico de fórmula (VIII) o (VIIIA):
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que se pueden aislar o dejar que permanezcan in situ. La protonación del intermedio (VIII) u (VIIIA), o una reacción catalizada por base correspondiente, conduce a la formación del compuesto (I). La apertura del anillo aparece presumiblemente con una eliminación Elbc ("bc" denota "base conjugada"), o con la reacción catalizada con ácido correspondiente, preferiblemente a temperatura elevada.
El compuesto de fórmula (VII) se forma preferiblemente in situ a partir de un compuesto de fórmula (IX):
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mediante oxidación, preferiblemente una oxidación catalizada por perwolframato. La nitrona (VII) tiene una tendencia a polimerizarse y, en caso que necesite ser aislada, se debe tener cuidado para evitar que tenga lugar la polimerización mediante conservación en un refrigerador.
Cualquiera de los compuestos de la invención se puede preparar también mediante la reacción de un reactivo de Grignard de fórmula R(CH_{2})_{p}MgHal con un compuesto de fórmula (VII):
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en la que Hal representa haluro y R, R^{1}, R^{2} y X son como se definieron en relación con la fórmula (I). Se ha encontrado que los reactivos de Grignard preparados usando un anión cloruro son perfectamente satisfactorios.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente combinado el reactivo de Grignard de fórmula R(CH_{2})pMgHal con el compuesto de fórmula (VII) a una temperatura de -10ºC, y luego manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de 0ºC en un disolvente adecuado. El tetrahidrofurano es un disolvente adecuado para la reacción.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar mediante modificaciones de estos procedimientos y mediante otros procedimientos alternativos, que serán evidentes para un experto en la materia química.
Se ha encontrado que los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento tanto de la ansiedad como de la depresión. Estos son particularmente útiles para el tratamiento de ansiogénesis provocada por habituación a benzodiazepinas (ya que muestran tolerancia cruzada con estas benzodiazepinas en comparación con buspirona que, por ejemplo, no la muestra). Los compuestos se pueden usar también en el tratamiento de ansiogénesis provocada por cese repentino de la administración de drogas tales como nicotina, alcohol y cocaína.
El nivel de dosificación de los compuestos de fórmula (I) requerido para conseguir la ansiolisis efectiva o actividad anti-depresiva variará con el mamífero tratado y dependerá de factores tales como el peso corporal del mamífero, su área superficial, edad y estado general de salud. También dependerá del modo de administración. Son adecuados niveles de dosificación de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, en particular de 1 mg/kg a 10 mg/kg. En función de la naturaleza y gravedad de la afección que se trate, se pueden repetir las dosis de hasta 2 ó 3 veces al día durante el periodo de tratamiento. Se pueden administrar dosis fuera de estos intervalos en caso que sea apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar usando rutas por vía oral, rectal, parenteral, subcutánea o tópica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar solos o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un excipiente o diluyente. Por tanto, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede comprender además agente(s) o ingrediente(s) terapéuticos adicionales.
Los compuestos y composiciones de la invención pueden estar presentes de forma conveniente como formas de dosificación unitaria preparadas usando técnicas que son bien conocidas por un experto en la materia. En general, la preparación de la forma de dosificación unitaria incluye la etapa de llevar uno o más compuestos terapéuticamente activos junto con el vehículo. El(los) compuesto(s) activo(s) y/o ingrediente(s) vehículo(s) están preferiblemente en la forma de un sólido finamente dividido o un líquido.
Composiciones adecuadas para administración por vía oral incluyen unidades discretas tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos alargados, sellos o grageas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto terapéutico. Son también adecuadas soluciones y suspensiones del compuesto terapéutico en un líquido acuoso o no acuoso para administración por vía oral e incluye jarabes, elixires y emulsiones. El compuesto puede estar también presente como un bolo, electuario o pasta.
La administración del compuesto por vía parenteral incluye administración por vía intravenosa, intraperitoneal, intramuscular e intraarticular. Composiciones adecuadas para administración por vía parenteral incluyen de forma conveniente una preparación acuosa estéril del compuesto activo, adecuada para inyección o infusión.
Composiciones adecuadas para administración por vía tópica incluyen lociones, cremas y pastas. Las composiciones de la invención pueden estar también presentes en la forma de un aerosol o un supositorio.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un procedimiento de prevención o alivio de los síntomas de ansiedad y/o depresión, tal procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, en particular de un animal de sangre caliente tal como un humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva, no tóxica, de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, o una composición que contiene un compuesto de este tipo.
La invención también incluye un compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento, y el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento tanto de la ansiedad como de la depresión, en particular para el tratamiento de ansiogénesis provocada por habituación a benzodiazepinas, o provocada por cese repentino de la administración de drogas tales como nicotina, alcohol y cocaína.
La invención se describirá ahora en referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparación de 2-(4-hidroxi-3-morfolinil)-2-ciclohexenona
24
Se enfriaron morfolina (10,97 g; 0,126 M) y wolframato de sodio hidratado (1,54 g; 4,67 mM) hasta 0ºC en un matraz de 250 ml. Se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (32,5 ml (acuoso al 30%); 0,286 mM), manteniendo la temperatura de reacción a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h más y se destruyó el peróxido de hidrógeno en exceso usando bisulfato de sodio. Se añadió lentamente 2-ciclohexenona (12,1 ml; 0,125 M) al matraz y se agitó la mezcla de reacción durante unas 48 h más. Se calentó la mezcla de reacción hasta 55ºC durante 2 horas y luego hasta 65ºC durante unas 2 h más. Se vertió luego la mezcla de reacción en cloruro de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio saturada, se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación del disolvente dio un aceite pardo claro, que se sometió a destilación en columna de esferas a 50-60ºC a vacío, produciendo un aceite oscuro (3,5 g; 14%). Se purificó adicionalmente el compuesto mediante cromatografía sobre una columna de sílice usando un eluyente de diclorometano (CH_{2}Cl_{2}): acetonitrilo (CH_{3}CN) (5:1; 0,27).
\nu_{max} (cm^{-1}) = 3435 (OH); 2958, 2941, 2916, 2901, 2874 (CH); 2777w; 1699s (C=O); 1476; 1101. Espectrometría de masas acc.; calculado = 198,1130 (MH^{+}); encontrado = 198,1130.
Ejemplo 2
Preparación de 3-fenilmorfolin-4-ol
25
Se añadió MnO_{2} activado (0,65 g, 7,41 mmol) a una solución de N-hidroximorfolina (0,25 g, 2,47 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite^{TM} y Na_{2}SO_{4}. Se añadió el filtrado gota a gota a una solución de cloruro de fenilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano, 2,47 ml, 4,94 mmol) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h y luego se añadieron solución de cloruro de amonio acuosa saturada (15 ml) y diclorometano (15 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se sometió el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} eluyendo con dietiléter al 25% en hexanos dando el compuesto del título (0,045 g, 11%) como un sólido cristalino blanco.
\nu_{max} (Nujol^{TM} mull)/cm^{-1} 3201 (a, O-H), 1104 (s, C-O)
\delta_{H} (300 MHz): 7,22 (m, 5H), 3,85 (d, 1H, J=10,5 Hz), 3,72-3,50 (m, 3H), 3,31 (t, 1H, J=10,5 Hz), 3,12 (d, 1H, J=10,5 Hz), 2,81 (td, 1H, J_{1}=11,2 Hz, J_{2}=3,4 Hz).
\delta_{C} (75,5 MHz): 138,1 (0), 128,6 (1), 127,9 (1), 72,45 (2), 72,16 (1), 66,78 (2), 57,67 (2).
HRMS (espectrometría de masas de alta resolución) (modo electropulverización): m/z = 180,1026710 (MH^{+}) (calculado 180,1019051).
\newpage
Ejemplo 3
Preparación de 3-bencilmorfolin-4-ol [P2] 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió MnO_{2} activado (1,29 g, 14,8 mmol) a una solución de N-hidroximorfolina (0,50 g, 4,95 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite^{TM} y Na_{2}SO_{4}. Se añadió el filtrado gota a gota a una solución de cloruro de bencilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano, 4,95 ml, 9,90 mmol) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h y luego se añadieron solución de cloruro de amonio acuosa saturada (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se sometió el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} eluyendo con dietiléter al 25% en hexanos dando el compuesto del título (0,326 g, 34%) como un sólido cristalino blanco.
\nu_{max} (Nujol^{TM} mull)/cm^{-1} 13203 (a, O-H), 1107 (s, C-O)
\delta_{H} (300 MHz): 7,23 (m, 5H), 3,89 (d, 1H, J=11,7 Hz), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,44 (d, 1H, J=13,0 Hz), 3,23 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,39 (t, 1H, J=10,5 Hz).
\delta_{C} (75,5 MHz): 137,7 (0), 129,2 (1), 128,5 (1), 126,4 (1), 70,22 (2), 67,76 (1), 66,60 (2), 58,60 (2), 35,85 (1).
HRMS (modo electropulverización) = 194,1186060 (MH^{+}) (calculado 194,1175552).
Ejemplo 4
Preparación de 3-ciclohexilmorfolin-4-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió MnO_{2} activado (1,29 g, 14,8 mmol) a una solución de N-hidroximorfolina (0,50 g, 4,95 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite^{TM} y Na_{2}SO_{4}. Se añadió el filtrado gota a gota a una solución de cloruro de cianohexilmagnesio (2,0 M en dietiléter, 4,95 ml, 9,90 mmol) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h y luego se añadieron solución de cloruro de amonio acuosa saturada (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se sometió el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} eluyendo con dietiléter al 50% en hexanos dando el compuesto del título (0,220 g, 24%) como un sólido cristalino blanco.
\nu_{max} (Nujol^{TM} mull)/cm^{-1} 3203 (a, O-H), 1107 (s, C-O)
\delta_{H} (300 MHz): 3,84 (m, 1H), 3,55 (t, 1H, J=11,3 Hz), 3,17 (d, 1H, J=10,5 Hz), 2,79 (t, 1H, J=10,5 Hz), 2,46 (d, 1H, J=9,8 Hz), 2,06-1,45 (m, 6H), 1,35-0,82 (m, 6H).
\delta_{C} (75,5 MHz): 70,83 (1), 67,42 (2), 66,29 (2), 58,84 (2), 36,71 (1), 30,14 (2), 27,64 (2), 26,96 (2), 26,75 (2).
HRMS (modo electropulverización) = 186,1496690 (MH^{+}) (calculado 186,1488553).
\newpage
Ejemplo 5
Preparación de 3-ciclopentilmorfolin-4-ol 
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28 
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Se añadió MnO_{2} activado (1,29 g, 14,8 mmol) a una solución de N-hidroximorfolina (0,50 g, 4,95 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite^{TM} y Na_{2}SO_{4}. Se añadió el filtrado gota a gota a una solución de cloruro de ciclopentilmagnesio (2,0 M en dietiléter, 4,95 ml, 9,90 mmol) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h y luego se añadieron solución de cloruro de amonio acuosa saturada (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se sometió el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} eluyendo con dietiléter al 70% en hexanos dando el compuesto del título (0,246 g, 29%) como un sólido cristalino blanco.
\nu_{max} (Nujol^{TM} mull)/cm^{-1} 3233 (a, O-H), 1118 (s, C-O)
\delta_{H} (300 MHz): 3,90 (t, 2H, J=9,9 Hz), 3,55 (t, 1H, J=10,7 Hz), 3,30 (t, 1H, J=10,3 Hz), 3,15 (d, 1H, J=11,1 Hz), 2,80 (t, 1H, J=10,4 Hz), 2,57 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,73-1,02 (m, 7H).
\delta_{C} (75,5 MHz): 69,31 (1), 65,65 (2), 57,83 (2), 39,91 (1), 30,80 (2), 28,19 (2), 24,89 (2).
HRMS (modo electropulverización) = 172,1327720 (MH^{+}) (calculado 172,1332052).
Ejemplo 6
Preparación de 2-fenilpiperidin-1-ol 
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29 
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Se añadió MnO_{2} activado (1,29 g, 14,8 mmol) a una solución de N-hidroxipiperidina (0,50 g, 4,95 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite^{TM} y Na_{2}SO_{4}. Se añadió el filtrado gota a gota a una solución de cloruro de fenilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano, 4,95 ml, 9,90 mmol) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h y luego se añadieron solución de cloruro de amonio acuosa saturada (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se sometió el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} eluyendo con dietiléter al 30% en hexanos dando el compuesto del título (0,330 g, 38%) como un sólido cristalino blanco.
\nu_{max} (Nujol^{TM} mull)/cm^{-1} 3204 (a, O-H).
\delta_{H} (300 MHz): 7,30 (m, 5H), 3,34 (m, 2H), 2,59 (t, 1H, J=11,0 Hz), 1,87-1,50 (m, 3H), 1,36 (m, 1H).
\delta_{C} (75,5 MHz): 143,4 (0), 128,4 (1), 127,4 (1), 127,1 (1), 73,51 (1), 58,94 (2), 35,21 (2), 25,83 (2), 24,07 (2).
HRMS (modo electropulverización) = 178,1223660 (MH^{+}) (calculado 178,1226406).
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Ejemplo 7
Preparación de 2-bencilpiperidin-1-ol 
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30 
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Se añadió MnO_{2} activado (1,29 g, 14,8 mmol) a una solución de N-hidroxipiperidina (0,50 g, 4,95 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite^{TM} y Na_{2}SO_{4}. Se añadió el filtrado gota a gota a una solución de cloruro de bencilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano, 4,95 ml, 9,90 mmol) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h y luego se añadieron solución de cloruro de amonio acuosa saturada (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se sometió el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} eluyendo con dietiléter al 60% en hexanos dando el compuesto del título (0,309 g, 33%) como un sólido cristalino blanco.
\nu_{max} (Nujol^{TM} mull)/cm^{-1} 3212 (a, O-H).
\delta_{H} (300 MHz): 7,24 (m, 5H), 3,65 (d, 1H, J=10,5 Hz), 3,40 (d, 1H, J=10,4 Hz), 2,66-2,48 (m, 2H), 2,40 (t, 1H, J=11,2 Hz), 1,79-1,48 (m, 4H), 1,26-1,00 (m, 2H).
\delta_{C} (75,5 MHz): 139,3 (0), 129,6 (1), 128,2 (1), 126,0 (1), 69,28 (1), 59,78 (2), 39,95 (2), 30,62 (2), 25,92 (2), 23,53 (2).
HRMS (modo electropulverización) = 192,1377940 (MH^{+}) (calculado 192,1382906).
Ejemplo 8
Preparación de 2-ciclohexilpiperidin-1-ol 
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31 
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Se añadió MnO_{2} activado (1,29 g, 14,8 mmol) a una solución de N-hidroxipiperidina (0,50 g, 4,95 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite^{TM} y Na_{2}SO_{4}. Se añadió el filtrado gota a gota a una solución de cloruro de ciclohexilmagnesio (2,0 M en dietiléter, 4,95 ml, 9,90 mmol) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h y luego se añadieron solución de cloruro de amonio acuosa saturada (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se sometió el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} eluyendo con dietiléter al 40% en hexanos dando el compuesto del título (0,241 g, 27%) como un sólido cristalino blanco.
\nu_{max} (Nujol^{TM} mull)/cm^{-1} 3195 (a, O-H).
\delta_{H} (300 MHz): 3,32 (d, 1H, J=10,9 Hz), 2,49 (t, 1H, J=11,7 Hz), 2,16 (t, 1H, J=10,4 Hz), 2,04 (t, 1H, J=12,2 Hz), 1,84-0,90 (m, 16H).
\delta_{C} (75,5 MHz): 72,55 (1), 60,27 (2), 38,03 (1), 30,36 (2), 27,07 (2), 26,97 (2), 26,69 (2), 25,73 (2), 23,92 (2).
HRMS (modo electropulverización) = 184,1690950 (MH^{+}) (calculado 184,1695908).
\newpage
Ejemplo 9
2,6-dimetil-3-fenilmorfolin-4-ol
32
9.1. Preparación de 1-hidroxi-2,6-dimetilmorfolina
Se enfrió 2,6-dimetilmorfolina (26,74 ml, 0,22 mmol) hasta 0ºC y se añadió peróxido de hidrógeno (32,2 ml, 27,5%, 0,26 mmol) en forma de gotas con agitación. Se conservó la solución durante seis horas a 0ºC (peligro de exotermia). Se extrajo el producto en éter y se separó, secó (sulfato de magnesio) y se concentró la fase orgánica. La cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo (7:3) como el eluyente dio el producto (17%) como mezcla de diastereómeros syn y anti, que se usó de forma inmediata en la preparación de la nitrona.
9.2. Preparación de 2,6-dimetil-3-fenilmorfolin-4-ol
Se añadió MnO_{2} activado (0,50 g, 1,91 mmol) a una solución de 1-hidroxi-2,6-dimetilmorfolina (0,25 g, 5,72 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite^{TM} y Na_{2}SO_{4}. Se añadió el filtrado gota a gota a una solución de cloruro de fenilmagnesio (2,0 M en tetrahidrofurano, 1,91 ml, 3,82 mmol) a -10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 0,5 h y luego se añadieron solución de cloruro de amonio acuosa saturada (15 ml) y diclorometano (15 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se sometió el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} eluyendo con dietiléter al 60% en hexanos dando el compuesto del título (0,11 g, 28%) como un sólido cristalino blanco.
\nu_{max} (Nujol^{TM} mull)/cm^{-1} 3325 (a, O-H).
\delta_{H} (300 MHz): 7,59 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 4,00 (m, 2), 2,86 (m, 2H), 1,31 (d, 3H, J=6,2 Hz), 1,12 (d, 3H, J=6,6 Hz).
\delta_{C} (75,5 MHz): 132,2 (1), 127,9 (1), 127,8 (1), 70,72 (1), 69,92 (1), 56,57 (2), 19,05 (3), 18,36 (3).
HRMS (modo electropulverización) = 208,1332052 (MH^{+}) (calculado 208,1329280).
Ejemplo 10
Actividad ansiolítica - Ensayo de la caja negra y blanca
Se comparó el efecto ansiolítico del compuesto del ejemplo 1 (Abio 09/01) con el del fármaco ansiolítico comercializado, diazepam, y el compuesto correspondiente de fórmula (A), a saber cis-1,2,3,4,5,6a,7,8,9,10a,10b-dodeca-1,4-oxazino-[3',4':2,3]benzo[d]isoxazol-4-ona (en lo sucesivo denominado como compuesto comparativo A). En este primer modelo se investigó el efecto de un estímulo estresante en el comportamiento exploratorio de ratones que reciben un control o una cantidad terapéutica de uno de los compuestos indicados en la tabla 1.
TABLA 1
33
La caja negra y blanca comprendía una caja de parte superior abierta de Plexiglas (45 x 27 x 27 cm de altura) colocada en un banco 86,5 cm por encima del nivel del suelo en una habitación oscura y en silencio. La caja de ensayo se dividió en dos compartimentos (relación 2:3) con una mampara (altura 60 cm). Se pintaron de negro dos quintos (2/5) de la caja y se iluminó con luz roja (4 x 15 w, 10 lux); el resto de la caja se pintó de blanco y se iluminó con una fuente de luz de 60 w (400 lux). Las luces rojas y blancas se colocan 17 cm por encima de la caja. La mampara es negra por el lado que da al compartimento negro y blanca en el lado que da al compartimento blanco. Los compartimentos están conectados por una apertura de 7,5 x 7,5 cm en el fondo central de la mampara. El suelo del compartimento blanco está dividido en nueve campos, y el suelo del compartimiento negro está dividido en seis campos. La habitación de ensayo está separada en dos partes por una cortina negra. El tratamiento con fármaco tiene lugar en una parte de la habitación usando una luz roja mínima, la otra parte de la habitación, sin luces, contiene el sistema de ensayo.
En este sistema de ensayo, los animales normales muestran una preferencia por la exploración, medida como comportamiento de incorporación, cruce de la línea y tiempo que pasa en la sección negra como consecuencia de las propiedades adversas de la zona blanca de luz brillante. La acción característica de agentes ansiolíticos de la serie de benzodiazepina es desinhibir el comportamiento suprimido, provocando una redistribución de la actividad exploratoria en la sección blanca. Se han validado ensayos con caja negra y blanca en ratones, que son las especies más adecuadas para este procedimiento (Costall y col., Pharm. Bioch. & Behaviour, 32, 777 a 785 (1989)).
Se usaron ratones albinos machos BKM nativos de 30 a 35 g en todos los estudios. Se alojaron normalmente 10 ratones en cada jaula y se mantuvieron durante al menos dos semanas en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas con luces apagadas a las 7:00 horas. Se llevó a cabo el ensayo de comportamiento entre las 13:00 y 18:00 h en una habitación oscura iluminada con luz roja. Se llevaron los ratones desde la habitación de alojamiento oscura hasta la habitación de ensayo en un carrito cerrado y se dejaron al menos durante 1 h para adaptación al nuevo ambiente.
Cada animal recibe un control o un agente activo por vía intraperitoneal 40 minutos antes del ensayo. Al comienzo del ensayo se disponen los ratones en la sección blanca de la caja, que da a la pared opuesta a la mampara y se registra su comportamiento por video remoto durante un periodo experimental de 5 minutos.
Se muestran los resultados en la tabla 2 siguiente, en la que TB = tiempo en sección blanca; PI = potencia inicial; PT = pasos totales a través de la mampara; A_{tot} = actividad exploratoria total; C_{tot} = número total de cruces; R_{tot} = número total de incorporaciones; RB/TB = incorporaciones en el compartimento blanco/tiempo en blanco; CB/TB = cruces en el compartimento blanco/tiempo en blanco; RN/TN = incorporaciones en el compartimento negro/tiempo en negro; CN/TN = cruces en el compartimento negro/tiempo en negro.
TABLA 2
34
Ejemplo 11
Actividad ansiolítica - Laberinto Elevado en Cruz en ratas
Se monta el laberinto en X de Perspex® y comprende cuatro brazos (2 abiertos, 2 cerrados), cada uno de 50 cm de largo por 9,5 de ancho y 40 de alto (sólo brazos cerrados) conectados por un cuadrado central (9,5 x 9,5). El brazo abierto tiene un pequeño taco (3 mm) para ayudar en la sujeción de la rata al brazo. El equipo se alojó en una habitación en condiciones de iluminación atenuada.
Este modelo está basado en la observación de actividad espontánea de roedores dispuestos en un ambiente adverso producido por espacios altos y frecuentes. Los brazos abiertos evocan más temores y esto da lugar a menor exploración. Los fármacos ansiolíticos aumentan la actividad exploratoria y el número de entradas en los brazos abiertos. Se dejaron las ratas aclimatarse al menos 1 hora al entorno antes de comenzar el ensayo. Se administraron tratamientos con fármaco por vía IP en una diseño pseudo-aleatorio, ciego, 40 minutos antes del ensayo del comportamiento, según sea apropiado. Se dispusieron las ratas sobre el cuadrado central del laberinto en X que da a un brazo abierto especificado, y se registró su comportamiento por video remoto durante un periodo experimental de 5 minutos. Se valoraron subsiguientemente los parámetros de comportamiento por parte de expertos que revisan la cinta de video e incluyó: entradas en cada tipo de brazo, tiempo que pasan en cada tipo de brazo, incorporación, posturas de estiramiento atento e inclinaciones de cabeza. Los resultados se muestran en la tabla 3 siguiente.
TABLA 3
36
Ejemplo 12
Actividad antidepresiva
Se usó el ensayo de "déficit de escape" que se deriva del paradigma clásico de "desamparo aprendido", como se describió por parte de Meloni y col. en Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 423-6 (1993) y Gambarana y col. en Behav. Pharmacol. 6, 66-73 (1995) y Neuropsychopharmacol. 21, 247-57 (1999). La exposición a un estrés inevitable induce comportamiento hiperactivo que, después de 24 horas, hace que las ratas sean incapaces de escapar del estímulo nociceptivo. Las ratas expuestas a estrés inevitable realizan de 0 a 5 escapes de 30 ensayos, mientras que ratas nativas dan 26 a 30 escapes. Los anti-depresivos clásicos evitan la incidencia del déficit de escape tras tratamiento crónico (15 días).
Se trataron ratas por vía intraperitoneal (IP) durante 15 días, y luego se sometieron a estrés inevitable (16 horas tras la última dosificación) antes de ser sometidas al ensayo de escape (24 horas tras la última dosificación). Los resultados se muestran en la tabla 4 siguiente.
TABLA 4
37
Ejemplos 10 a 12
Conclusiones
A partir de estos resultados se puede apreciar que si bien los efectos ansiolíticos del compuesto de esta invención y del compuesto comparativo de la técnica anterior (que son compuestos de la misma clase) son similares, el éxito del compuesto de la invención en el ensayo para actividad antidepresiva es significativamente mayor que el del compuesto comparativo de la técnica anterior. En los resultados descritos aquí, el compuesto de la invención da lugar a conducir el comportamiento del animal de nuevo al nivel de los animales nativos (que no se habían sometido al estrés inevitable).
Ejemplo 13
Actividad antidepresiva - Ensayos de desesperación y campo abierto
Se compararon ratas tratadas con el compuesto del ejemplo 1 con ratas tratadas bien con el antidepresivo clásico, clomipramina o bien con controles en el ensayo de desesperación (natación forzada). Se ensayaron también los mismos grupos para los cambios inducidos con reserpina en comportamiento de campo abierto.
13.1. Animales
Se usaron ratas macho de la raza Wistar (adquiridas a Charles River, Italia) de 220 a 240 g de peso en todos los experimentos. Se alojaron las ratas durante al menos 1 semana antes del experimento, cuatro por jaula, a una temperatura constante de 21ºC y en un ciclo de 12 h de luz/oscuridad (luces encendidas entre las 08:00 y 20:00 horas), con alimento y agua disponible a voluntad.
13.2. Fármacos y tratamiento
Un grupo de animales recibió un tratamiento con clorhidrato de clomipramina (50 y 100 mg/kg). El fármaco, adquirido a Sigma (Estados Unidos), se diluyó en solución salina fisiológica y se inyectó por vía intraperitoneal (IP). Las ratas sometidas al ensayo de desesperación recibieron tres de estas inyecciones 24, 5 y 1 horas antes del ensayo de comportamiento. Se inyectó por vía IP solución salina fisiológica (suero salino) a animales de control. El compuesto del ejemplo 1 (0,2 y 0,5 mg/kg) se inyectó por vía IP a un grupo de ratas.
Se preparó una inyección por vía IP aguda de clorhidrato de clomipramina (50 mg/kg) o del compuesto del ejemplo 1 (0,2 y 0,5 mg/kg) o solución salina fisiológica a animales sometidos a los cambios inducidos por reserpina en el ensayo de campo abierto (la inyección se preparó junto con la última administración de reserpina, por ejemplo, 1 h antes del ensayo de campo abierto).
Todos los animales se manipularon suavemente por parte de cuidadores experimentados evitando cualquier estrés ambiental o físico. Las ratas sometidas a administración de fármacos o solución salina fisiológica recibieron una inyección de un volumen de solución convencional de 1 ml con una aguja de acero inoxidable de calibre 23 de 31 mm de longitud (para inyecciones por vía IP) o de 21 mm de longitud (para inyecciones por vía SC). Se asignaron los animales de forma aleatoria a cualquier grupo de tratamiento y se usaron sólo una vez en los experimentos de comportamiento.
13.3. Ensayos de comportamiento
Para el ensayo de desesperación se forzaron ratas individualmente a nadar dentro de cilindros de Plexiglas verticales que contienen 15 cm de agua mantenida a 25ºC (Nature 266:730 a 732, Porsolt y col., 1977). Después de 15 minutos en el agua se retiraron y se dejaron secar durante 15 minutos en un recipiente calentado antes de ser devueltas a sus jaulas hogar. Se redispusieron en los cilindros 24 horas después y se midió la duración total de inmovilidad durante un ensayo de 5 minutos. Se valoró que una rata está inmóvil siempre que permaneciese pasivamente flotando en el agua en una posición ligeramente encorvada pero vertical, estando su cabeza justo por encima de la superficie.
Se estudió los cambios inducidos por reserpina en comportamiento de campo abierto de acuerdo con el procedimiento descrito en Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 293:109 a 114 (Ventulani y col., 1976). Se disolvió reserpina (Sigma, Estados Unidos) en solución salina fisiológica y se inyectó diariamente durante 14 días a la dosis de 0,1 mg/kg por vía subcutánea (SC). Después de un periodo de 1 hora tras la última inyección de reserpina, se sometieron los animales al ensayo de campo abierto. Esto consistió en la medida de la deambulación e incorporación de la rata en una zona circular dividida en 17 secciones iguales y alumbradas por una lámpara suspendida en el centro. Se registró las zonas exploradas por la rata al menos con patas anteriores en ensayo de 5 minutos. Se registraron también los episodios de incorporación hacia el centro o las paredes en ensayo de 5 minutos.
13.4. Análisis estadístico
Se analizaron todos los datos usando análisis de diseño aleatorio uni-variable de la varianza (ANOVA de una vía) y el ensayo post hoc de Dunnett para comparaciones múltiples. Se consideró un valor P de 0,05 o inferior como indicativo de una diferencia significativa. Cuando no se indica, la ANOVA de una vía reveló un nivel de varianza no significativo.
Se muestran en la tabla 5 la duración de inmovilidad en el ensayo de desesperación (natación forzada) en ratas inyectadas con solución salina fisiológica como placebo, con 50 mg/kg de clomipramina o con el compuesto del ejemplo 1 (0,2 y 05 mg/kg).
TABLA 5
38
Los valores son medias \pm ETM. En paréntesis se indica el número de animales por cada grupo.
* Diferencia significativa en comparación con controles tratados con placebo (p < 0,05, ensayo de Dunnett para comparaciones múltiples).
El número de unidades de superficie y episodios de incorporación en ratas a las que se les había inyectado con solución salina fisiológica como placebo, con clomipramina 50 mg/kg o con el compuesto del ejemplo 1 (0,2 y 05 mg/kg).
El número de unidades de superficie y episodios de incorporación en ratas inyectadas con solución salina fisiológica como placebo, con clomipramina 50 mg/kg o con el compuesto del ejemplo 1 (0,2 y 05 mg/kg) se muestran en la
tabla 6.
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TABLA 6
39 
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Los valores son medias \pm ETM. En paréntesis se indica el número de animales por cada grupo. ANOVA de una vía no reveló nivel significativo alguno de varianza para tratamiento para "número de unidades de superficie" [F(3,29) = 2,27 (p < 0,10)] y para "episodios de incorporación" [F(3,29) = 2,10 (p < 0,10)].
* Diferencia significativa en comparación con reserpina + controles tratados con placebo (p < 0,05, ensayo de Dunnett para comparaciones múltiples).
13.5. Resultados y conclusiones
Estos resultados muestran que las ratas tratadas con el compuesto del ejemplo 1 a 0,5 mg/kg muestran una reducción significativa de tiempo de inmovilidad en el ensayo de desesperación en comparación con el grupo de control. Este efecto era similar al de las ratas tratadas con 50 mg/kg de clomipramina.
El resultado de campo abierto en el ensayo de reserpina reveló una deambulación reducida (número de unidades de superficie en las que se penetra) e incorporación (número de episodios) para aquellas ratas que se trataron con el compuesto del ejemplo 1 a 0,5 mg/kg en comparación con el grupo de control. Estos efectos eran similares a los de las ratas tratadas con 50 mg/kg de clomipramina.
Ejemplo 14
Actividad ansiolítica - ensayo de la caja negra y blanca
Se llevaron a cabo estudios adicionales que comparan el efecto ansiolítico del compuesto del ejemplo 1 y los compuestos del ejemplo 2 a 7 [compuestos P1 a P7] con el del fármaco ansiolítico comercializado, diazepam, y el compuesto de fórmula (A) correspondiente (ejemplo comparativo A).
En el sistema de ensayo negro/blanco (caja N/B) los animales normales mostraron una preferencia por permanecer en el compartimento menos adverso, medido como el tiempo que pasan en la sección negra, así como también exploración, medida como el comportamiento de incorporación y cruces de línea, como consecuencia de las propiedades adversas de luz brillante. La acción característica de agentes ansiolíticos es provocar una redistribución de actividad exploratoria y del tiempo pasado en la sección blanca.
Cada ratón se dispuso en el centro de la zona de luz brillante, blanca de espaldas a la apertura entre los compartimentos N/B. Se registró el comportamiento de los animales con una cámara de video remoto durante 5 minutos. Se evaluaron subsiguientemente los registros en el equipo de TV por parte de dos operadores sin conocimiento del tratamiento con fármaco. Se registraron los siguientes parámetros de comportamiento:
a)
la latencia del movimiento inicial desde la zona blanca a la negra: L (segundos);
b)
el tiempo que pasa en la zona blanca TB (segundos); el tiempo que pasa en la zona negra se calcula por diferencia: 5 - TB = TN (segundos);
c)
el número de transiciones entre los dos compartimentos T (número/5 minutos);
d)
la actividad total en los compartimentos blanco y negro, A_{tot} (número/5 minutos);
e)
la actividad total en la zona blanca durante el tiempo que pasa en la zona blanca: A_{tot} B/TB (número/segundo);
f)
la actividad total en la zona negra en todo el tiempo que pasa en la zona negra: A_{tot} N/TN (número/segundo);
g)
el número total de incorporaciones exploratorias: R_{tot} (número/5 minutos);
h)
el número total de cruces de línea: C_{tot} (número/5 minutos);
i)
el número de incorporaciones exploratorias en la sección blanca RB/TB (número/segundo);
j)
el número de cruces de línea en la sección blanca CB/TB (número/segundo).
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento fue:
1
Vehículo 0
2
Diazepam 1,25 mg/kg
3
Compuesto comparativo A 0,1 mg/kg
4
Compuesto de ejemplo 1, 0,1 mg/kg
5
P1 0,1 mg/kg
6
P2 0,1 mg/kg
7
P3 0,1 mg/kg
8
P4 0,1 mg/kg
9
P5 0,1 mg/kg
10
P6 0,1 mg/kg
Cada grupo estaba compuesto por 8 animales.
Se muestran los resultados en las siguientes tablas.
41
L: la comparación ANOVA no era significativa
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\newpage
BT: comparación ANOVA (S = significativo)
44 
\vskip1.000000\baselineskip
46
T: comparación ANOVA
48 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
49
A_{tot}: comparación ANOVA
51 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
52
A_{tot} B/TB: comparación ANOVA no era significativa
54
A_{tot} N/TN: comparación ANOVA
\vskip1.000000\baselineskip
55
58
R_{tot}: comparación ANOVA
\vskip1.000000\baselineskip
59
61
C_{tot}: comparación ANOVA
62
63
RB/TB: comparación ANOVA no era significativa
64
CB/TB: comparación ANOVA no era significativa.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I):
65
en la que
X representa O o CH_{2};
R^{3} y R^{4} representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
p representa 0 ó 1; y
R representa un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros seleccionado de:
66
o
R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
67
en las que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo, o R^{1} y R^{2} representan cada uno hidrógeno, metoxi o etoxi, o R^{1} y R^{2} representan junto con el átomo de carbono interpuesto un anillo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano, unido por la posición 2 y que porta de forma opcional uno o más grupos metilo o etilo;
o un tautómero del mismo;
o una sal del mismo;
para uso como un producto farmacéutico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
68
en las que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo, o R^{1} y R^{2} representan cada uno metoxi o etoxi, o R^{1} y R^{2} representan junto con el átomo de carbono interpuesto un anillo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano, unido por la posición 2 y que porta de forma opcional uno o más grupos metilo o etilo, y p representa 0.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación previa, en el que R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
69 
\vskip1.000000\baselineskip
y X es O.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación previa, en el que R^{3} y R^{4} son idénticos.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación previa, en el que R^{3} y R^{4} representan cada uno hidrógeno.
7. Un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
p representa 0 ó 1; y
R representa un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros seleccionado de:
71
o R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
72
en las que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo, o R^{1} y R^{2} representan cada uno hidrógeno, metoxi o etoxi, o R^{1} y R^{2} representan junto con el átomo de carbono interpuesto un anillo de 1,3-dioxolano o 1,3-dioxano, unido por la posición 2 y que porta de forma opcional uno o más grupos metilo o etilo;
o un tautómero del mismo;
o una sal del mismo.
\newpage
8. Un compuesto según la reivindicación 7, que es un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} representan cada uno hidrógeno o representan juntos un grupo oxo;
o una sal del mismo.
9. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7 u 8, en el que p representa 0 y R representa un anillo insaturado sustituido con oxo de cinco o seis miembros seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) o (VIA) con un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es O y R^{1} y R^{2} son como se definieron en relación con la fórmula (I).
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que R^{1} y R^{2} representan juntos un grupo oxo.
11. Un procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que el compuesto de fórmula (VII) se forma in situ a partir de un compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
mediante oxidación.
12. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 7 u 8 mediante la reacción de un reactivo de Grignard de fórmula R(CH_{2})_{p}MgHal con un compuesto de fórmula (VII):
77
en la que X es O, Hal representa haluro y R, R^{1} y R^{2} son como se definieron en relación con la fórmula (I).
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, según alguna de las reivindicaciones 1 a 8 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, según alguna de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para tratamiento de ansiedad o depresión.
15. Uso según la reivindicación 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiogénesis provocada por deshabituación a benzodiazepinas, o provocada por cese repentino de administración de drogas de abuso.
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