ES2209777T3 - 1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos utiles para mejorar la memoria. - Google Patents

1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos utiles para mejorar la memoria.

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ES2209777T3
ES2209777T3 ES00401199T ES00401199T ES2209777T3 ES 2209777 T3 ES2209777 T3 ES 2209777T3 ES 00401199 T ES00401199 T ES 00401199T ES 00401199 T ES00401199 T ES 00401199T ES 2209777 T3 ES2209777 T3 ES 2209777T3
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Pierre Renard
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): en la cual: - n representa 0 ó 1, - R1 representa un átomo de hidrógeno, - R2 representa un grupo alquilo-(C1-C6) lineal o ramificado, - X repressenta un átomo de oxígeno o un grupo OR3, donde R3 representa un átomo de hidrógeno, - = representa un enlace simple o doble, entendiéndose que la valencia de los átomos se respeta, - Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, con la condición de que los compuestos de fórmula (I) sean diferentes: - de la 6-metil-2-fenil-2, 3-dihidro-4-piridinona, - de la 2-metil-6-fenil-4-piperidinona, - de las N-bencil-2-(R¿2)-6-fenil-4-piperidinonas en las cuales R¿2 representa el grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, - y de los 2-(R¿2)-6-fenil-4-piperidinoles en los cuales R¿2 representa el grupo isopropilo o butilo, entendiéndose que por grupo arilo, se entiende fenilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo-(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, trihalo-metilo, y amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo-(C1-C6) lineal o ramificado), y por grupo heteroarilo, se entiende tienilo o piridilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo-(C1-C6) lineal o ramificado, lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo-(C1-C6) lineal o ramificado, trihalo-metilo, y amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo-(C1-C6) lineal o ramificado).

Description

1-Aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos útiles para mejorar la memoria.
La presente invención se refiere a nuevos 1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen así como a su utilización como facilitadores mnemocognoscitivos y antiálgicos.
El envejecimiento de la población por aumento de la esperanza de vida ha llevado consigo paralelamente un gran incremento de los trastornos cognoscitivos relacionados con el envejecimiento cerebral normal o con el envejecimiento cerebral patológico que se presentan en la decadencia de enfermedades neurodegenerativas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
La mayoría de las sustancias utilizadas hoy en día para el tratamiento de los trastornos cognoscitivos relacionados con el envejecimiento actúan facilitando a los sistemas colinérgicos centrales, bien sea directamente como es el caso de los inhibidores de la acetil-colinesterasa (tacrina, donepezil) o de los agonistas colinérgicos (nefiracetam), o indirectamente como en el caso de los nootropos (piracetam, pramiracetam) o vasodilatadores cerebrales (vinpocetina). Además de sus propiedades cognoscitivas, las substancias que actúan directamente sobre los sistemas colinérgicos centrales tienen a menudo propiedades antiálgicas, pero igualmente propiedades hipotérmicas que pueden ser molestas.
Por consiguiente era particularmente interesante sintetizar nuevos compuestos capaces de oponerse a los trastornos cognoscitivos relacionados con el envejecimiento y/o mejorar los procesos cognoscitivos y que puedan tener propiedades antiálgicas, pero desprovistos de actividad hipotérmica.
Los 1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos y 1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalquenos 4-hidroxi- o 4-oxo- sustituidos han sido ya descritos en la literatura (J. Org. Chem. 1988, 53, 2426; Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823; Synlett 1993, 9, 657; Tet. Lett. 1998, 39(3/4), 217), sin que ninguna actividad farmacológica haya sido descrita para estas moléculas, así como los 1-aza-6-aril cicloalcanos 4-hidroxi- o 4-oxo-sustituidos, como antiálgicos (EP 0119087).
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
\ding{226}
n representa 0 ó 1,
\ding{226}
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
\ding{226}
R_{2} representa un grupo alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\ding{226}
X representa un átomo de oxígeno o un grupo OR_{3}, en la que R_{3} representa un átomo de hidrógeno,
\ding{226}
\quimic
representa un enlace simple o doble, entendiéndose que la valencia de los átomos se respeta,
\ding{226}
Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo,
sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, con la condición de que los compuestos de fórmula (I) sean diferentes:
-
de la 6-metil-2-fenil-2,3-dihidro-4-piridinona,
-
de la 2-metil-6-fenil-4-piperidinona,
-
de las N-bencil-2-(R'_{2})-6-fenil-4-piperidinonas en las cuales R'_{2} representa el grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo,
-
y de los 2-(R''_{2})-6-fenil-4-piperidinoles en los cuales R''_{2} representa el grupo isopropilo o butilo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, benceno-sulfónico, canfórico, etc...
Por grupo arilo, se entiende fenilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-metilo, y amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado).
Por grupo heteroarilo, se entiende tienilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-metilo, y amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado).
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos para los cuales n representa 0.
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
2
en la cual Ar y n tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
con cloruro de tionilo, para conducir al cloruro de ácido correspondiente que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III):
3
en la cual R_{2} tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
en presencia de triyoduro de samario, para conducir después de la desprotección por un ácido HA al compuesto de fórmula (IV):
4
en la cual Ar, n y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente, y HA representa un ácido donador de protones,
compuesto de fórmula (IV), que se hace seguidamente reaccionar en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
5
en la cual Ar, n y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (Ia) que se transforma, si se desea,
-
bien sea por reducción parcial con la ayuda de un agente reductor apropiado, seguida, cuando se desea, de una alquilación, acilación o esterificación de la función hidroxilo, para conducir al compuesto de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I), en la cual Ar, n y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente, y R_{1} y R_{3} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
6
-
o bien por reducción total con la ayuda de un agente reductor apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (Id), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
7
en la cual Ar, n, R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (Id) que se hace reaccionar, si se desea,
\text{*} mediante una reacción de oxidación con la ayuda de un agente oxidante apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (If), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
8
en la cual Ar, n, R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmula (Ia), (Ic), (Id), o (If), que constituyen el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, de la cual se separan, si se desea, los isómeros según una técnica clásica de separación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir del compuesto de fórmula (VI):
(VI)Ar-CHO
en la cual Ar tiene el mismo significado que anteriormente,
que se transforma en un compuesto de fórmula (VII):
9
en la cual Ar y n tienen el mismo significado que anteriormente,
-
cuando n es igual a 0, según el procedimiento descrito por W.M. Rodionow y E.Th. Malewinskaya en Ber. 1926, 59, 2952 y T.B. Johnson, J.E. Livak en J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299,
-
cuando n es igual a 1, según el procedimiento descrito por Keberle en la patente CH 449046,
compuesto de fórmula (VII) que se desdobla eventualmente (cuando se desea obtener el compuesto de fórmula (I) bajo su forma enantioméricamente pura) según una técnica clásica de desdoblamiento, antes de transformarlo en compuesto de fórmula (II) por reacción con el anhídrido trifluoro-acético.
Los compuestos de la presente invención, además del hecho de que sean nuevos, presentan propiedades facilitadoras de los procesos cognoscitivos y antiálgicos que los hacen útiles en el tratamiento de los déficits cognoscitivos asociados con el envejecimiento cerebral y con las patologías neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff, las demencias frontales y subcorticales y en el tratamiento del dolor.
La invención se extiende también a las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, las cápsulas, las tabletas, los supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las preparaciones inyectables, las suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se puede adaptar según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a 500 mg por día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
Por DMSO, se entiende dimetil-sulfóxido.
Por compuesto de configuración relativa (2R*,4S*,6R*), se entiende mezcla racémica de los compuestos de configuraciones absolutas (2R, 4S, 6R) y (2S, 4R, 6S).
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o preparados según modos preparativos conocidos. Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos han sido determinadas según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarroja, RMN, espectrometría de masas).
Ejemplo 1 (\pm)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
Fase A
(\pm)-3-(3-cloro-fenil)-\beta-alanina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en Ber. 1926, 59; 2952 y JACS 1936, 58, 299, a partir de 3-cloro-benzaldehído.
Fase B
(\pm)-3-(3-cloro-fenil)-N-trifluoro-acetil-\beta-alanina
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente, se añadió anhídrido trifluoro-acético (11 mmoles). Después de 30 mn de agitación, el disolvente y el reactivo sobrante se evaporaron a presión reducida para conducir al producto esperado.
Fase C
Cloruro del ácido (\pm)-3-(3-cloro-fenil)-3-trifluoro-acetil-amino-propiónico
A 10 mmoles del compuesto descrito en la fase precedente se añadieron 20 ml de cloruro de tionilo, luego la mezcla se llevó a reflujo. Después de 80 mn, el cloruro de tionilo se evaporó, luego el residuo se recuperó en 50 ml de éter de petróleo. El precipitado obtenido se filtró y lavó con éter de petróleo.
\newpage
Fase D
Cloruro de (\pm)-1-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-3-hexenil-amonio
11 mmoles de samario y 16,5 mmoles de yodo se hicieron reaccionar en aceto-nitrilo seco. Después de 12 h de agitación a temperatura ambiente, la solución se refrigeró a 0ºC, luego el cloruro de ácido obtenido en la fase precedente (10 mmoles) y 11 mmoles de pentano-2,4-diona fueron añadidos. La mezcla de reacción se dejó bajo agitación durante 6 h a 0ºC. Se añadieron 50 ml de una solución de ácido clorhídrico (6N), el aceto-nitrilo se evaporó, y luego se añadieron 50 ml de ácido clorhídrico (6N). La fase acuosa se extrajo mediante éter. Las fases orgánicas juntas se lavaron mediante una solución de bicarbonato sódico saturada y luego mediante una solución de tiosulfato sódico saturada, luego se secaron y evaporaron. El residuo sólido se recuperó en una mezcla 50/50 de ácido clorhídrico y de etanol, la suspensión se llevó a reflujo durante 12 h, luego se evaporó para conducir al producto esperado en forma de cristales amarillos.
Punto de fusión: 97ºC
IR (KBr): Banda OH a 3415 cm^{-1}
Banda NH_{3}^{+} entre 3255 y 2500 cm^{-1}
Banda CO a 1725 cm^{-1}
Fase E
(\pm)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en dicloro-metano se introdujo gota a gota una solución de amoniaco concentrada, hasta que la mezcla se encuentre a un pH \geq 10.
La fase acuosa se extrajo mediante dicloro-metano y luego las fases orgánicas juntas se secaron y evaporaron. El residuo aceitoso se recuperó mediante 50 ml de éter. Por filtración del precipitado obtenido, se obtuvo el producto esperado en forma de cristales de color beige.
Punto de fusión: 163ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 65,02 5,91 6,32
Encontrado 64,89 6,02 6,25
Ejemplo 2 (\pm)-N-metil-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4-(1H)-piridinona
A 10 mmoles del compuesto descrito en el ejemplo 1 en solución en tetrahidro-furano se adicionó, gota a gota a -78ºC, una solución 1,6M de n-butil-litio en hexano (11 mmoles). Después de ½ h de agitación a -78ºC, se añadieron 11 mmoles de yodo-metano. La agitación se mantuvo a -78ºC durante todavía 30 mn, luego 1 h a temperatura ambiente. Después de la hidrólisis mediante aporte de una solución saturada de bicarbonato sódico, la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las fases orgánicas juntas se lavaron, se secaron y evaporaron para conducir al producto esperado en forma de cristales de color naranja.
Punto de fusión: 82ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 57,39 6,23 3,94
Encontrado 57,82 6,21 3,78 
\newpage
Ejemplo 3 Fumarato de (2R*,4S*,6R*)-N-metil-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
Fase A
(2R*,4S*,6R*)-N-metil-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
A 10 mmoles del compuesto descrito en el ejemplo 2 en solución a 0ºC en etanol se añadieron 80 mmoles de borohidruro sódico. Después de 12 h de agitación a temperatura ambiente, el etanol se evaporó y el residuo blanco se recuperó mediante dicloro-metano. La fase orgánica se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2N luego las fases acuosas juntas se saturaron en cloruro sódico, se alcalinizaron mediante una solución de amoniaco concentrado luego se extractaron mediante dicloro-metano. Las fases orgánicas juntas se secaron y se evaporaron para conducir al producto esperado en forma de aceite incoloro.
Fase B
Fumarato de (2R*,4S*,6R*)-N-metil-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en isopropanol se añadieron 11 mmoles de ácido fumárico. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron para conducir al producto esperado en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 182ºC
Ejemplo 4 (2R*,4S*,6R*)-N-metil-2-(3-cloro-fenil)-4-metoxi-6-metil-piperidina
A 11 mmoles de hidruro sódico en suspensión en tetrahidro-furano se añadieron, a 0ºC, 10 mmoles del compuesto descrito en el ejemplo 3. Después de ½ h de agitación a 0ºC se añadieron 100 mmoles de yodo-metano. La agitación se mantuvo seguidamente a temperatura ambiente durante 2 días, luego la solución se hidrolizó mediante aporte de una solución 1N de ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, luego las fases orgánicas juntas se lavaron, se secaron y evaporaron para conducir al producto esperado en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo 5 (2R*,4S*)-N-metil-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-piridinol
A 10 mmoles del compuesto descrito en el ejemplo 2 en solución en etanol se añadieron 10 mmoles de CeCl_{3} heptahidrato, luego, a 0ºC y por porciones, 10 mmoles de borohidruro sódico. Después de ½ h de agitación a 0ºC y luego 1 h a temperatura ambiente, el etanol se evaporó y el residuo de color blanco se recuperó mediante dicloro-metano.
La fase orgánica se lavó con una solución de ácido clorhídrico 2N luego las fases acuosas juntas se saturaron con cloruro sódico, se basificaron mediante una solución de amoniaco concentrado luego se extractaron mediante dicloro-metano. Las fases orgánicas juntas se secaron y luego se evaporaron para conducir al producto esperado.
Ejemplo 6 Clorohidrato de (2R*,4S*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
Fase A
(2R*,4S*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 1.
Fase B
Clorohidrato de (2R*,4S*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en isopropanol se añadieron 11 ml de una solución de éter clorhídrico 1M. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron para conducir al producto esperado en forma de cristales de color beige.
\newpage
Punto de fusión: 248ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 45,82 6,53 5,34
Encontrado 45,54 6,62 5,41
Ejemplo 7 Oxalato de (2R*,4S*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase A del ejemplo 6 en solución en isopropanol se añadieron 11 mmoles de ácido oxálico. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron para conducir al producto esperado en forma de cristales.
Punto de fusión: 224ºC
Ejemplo 8 Clorohidrato de (2R*,4S*,6R*)-N-trifluoro-acetil-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
Fase A
(\pm)-N-trifluoro-acetil-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 1, sustituyendo el yodo-metano por el cloruro de trifluoro-acetilo.
Fase B
Clorohidrato de (2R*,4S*,6*R)-N-trifluoro-acetil-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Ejemplo 9 (2R*,4S*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-1,2,3,4-tetrahidro-4-piridinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 5 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo 10 (2R*,4S*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-oxo-3,4-dihidro-1(2H)-piridín-carboxilato de bencilo
El producto esperado se obtuvo por el procedimiento del ejemplo 2 a partir del compuesto del ejemplo 1 sustituyendo el yodo-metano por el cloro-formiato de bencilo.
Ejemplo 11 (2R*,4S*)-2-(3-cloro-fenil)-4-hidroxi-6-metil-3,4-dihidro-1(2H)-piridín-carboxilato de bencilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 5 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 10.
Ejemplo 12 Oxalato de (2R*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinona
Fase A
(2R*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinona
A 10 mmoles del compuesto descrito en la fase A del ejemplo 6 en solución en acetona a 0ºC se añadieron gota a gota 20 mmoles de ácido ortofosfórico, luego 20 mmoles de anhídrido crómico.
Después de 1 h de agitación a 0ºC, luego 12 h de agitación a temperatura ambiente, la acetona se evaporó, el residuo se recuperó mediante 20 ml de hielo y luego se alcalinizó a un pH>10 mediante una solución de amoniaco al 28%. La solución se extrajo seguidamente mediante dicloro-metano. Las fases orgánicas juntas se secaron y luego se evaporaron para conducir al producto esperado.
Fase B
Oxalato de (2R*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 183ºC.
Ejemplo 13 Fumarato de (2R*,4R*,6R*)-4-cloro-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-piperidina
Fase A
(2R*,4R*,6R*)-4-cloro-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-piperidina
A 10 mmoles del compuesto descrito en la fase A del ejemplo 12 en solución en cloroformo se añadieron 20 mmoles de trietil-amina seguidos de 20 mmoles de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después del retorno a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó, las fases acuosas juntas se alcalinizaron mediante aporte de una solución de amoniaco y luego se extrajo con dicloro-metano, y las fases orgánicas juntas se lavaron, se secaron y evaporaron para conducir al producto esperado.
Fase B
Fumarato de (2R*,4R*,6R*)-4-cloro-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-piperidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 203ºC
Ejemplo 14 Fumarato de (2R*,4S*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-feniltio-piperidina
Fase A
(2R*,4S*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-feniltio-piperidina
A 30 mmoles de hidruro sódico en suspensión en dimetil-formamida se añadieron, a 0ºC, 13 mmoles de tiofenol luego, después de 30 mn de agitación, 10 mmoles del compuesto descrito en la fase A del ejemplo 13. La mezcla de reacción se calentó seguidamente a reflujo durante 2 h, luego la solución se hidrolizó mediante aporte de una solución 1N de ácido clorhídrico. La fase acuosa se lavó con éter y luego se alcalinizó mediante aporte de una solución de amoniaco y se extrajo con éter. Las fases orgánicas juntas se lavaron con agua, se secaron y luego se evaporaron para conducir al producto esperado.
Fase B
Fumarato de (2R*,4S*,6R*)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-feniltio-piperidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Punto de fusión: 181ºC
Ejemplo 15 (\pm)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona-oxima
A 10 mmoles del compuesto descrito en el ejemplo 1 en solución en etanol se añadieron 40 mmoles de clorohidrato de hidroxil-amina y 40 mmoles de acetato sódico, luego la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas. Después de la hidrólisis, la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano, luego las fases orgánicas juntas se lavaron, se secaron y evaporaron para conducir al producto esperado en forma de cristales de color naranja.
Punto de fusión: 88ºC (Mezcla Z/E 20/80)
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 60,89 5,54 11,83
Encontrado 60,95 5,62 11,15
Ejemplo 16 (2R)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4-(1H)-piridinona
Fase A
(\pm)-N-fenil-acetil-3-(3-cloro-fenil)-\beta-alanina
A 10 mmoles de (\pm)-3-(3-cloro-fenil)-\beta-alanina descrita en la fase A del ejemplo 1 en solución en una mezcla de agua/acetona 3/1 se añadieron 24 mmoles de trietil-amina, luego a -5ºC, 13 mmoles de cloruro de fenil-acetilo. Después de 2 h de agitación a -5ºC y luego 3 h de agitación a temperatura ambiente, la solución se filtro, la acetona se evaporó, la fase acuosa se lavó con éter y luego se aciduló a un pH=1 y se extrajo mediante acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se secaron y luego evaporaron. El residuo obtenido se lavó con hexano, el precipitado en un mínimo de éter y luego se filtró para conducir al producto esperado.
Fase B
Clorohidrato de (3R)-3-(3-cloro-fenil)-\beta-alanina
A 10 mmoles del compuesto descrito en la fase precedente en una solución de bicarbonato sódico saturada a 37ºC, se introdujo, después del ajuste del pH entre 7,4 y 7,6 con la ayuda de ácido clorhídrico concentrado, penilicina amidasa (20 mg). Después de 24 h de agitación a un pH comprendido entre 7,5 y 8, la mezcla se llevó a un pH=1 con ácido clorhídrico. La fase acuosa se lavó con éter y luego se evaporó. El sólido blanco obtenido se recuperó mediante etanol y luego se filtró. El filtrado se evaporó seguidamente para conducir al producto esperado.
Fase C
(2R)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4-(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases B a E del ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la fase precedente.
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}= -176,92 (c=0,0039; CH_{3}OH)
Ejemplo 17 Oxalato de (2R,4S,6R)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
Fase A
(2R,4S,6R)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 16.
Fase B
Oxalato de (2R,4S,6R)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}= -9,58 (c=0,0024; H_{2}O)
\newpage
Ejemplo 18 (2S)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4-(1H)-piridinona
Fase A
Clorohidrato de (3S)-3-(3-cloro-fenil)-\beta-alanina
A 10 mmoles del compuesto descrito en la fase A del ejemplo 16 en una solución de bicarbonato sódico saturada a 37ºC, se introdujo, después del ajuste del pH entre 7,4 y 7,6 con la ayuda de ácido clorhídrico concentrado, penicilina amidasa (20 mg). Después de 24 h de agitación a un pH comprendido entre 7,5 y 8, la mezcla se llevó a un pH=1 con ácido clorhídrico. La fase acuosa se extrajo mediante éter luego las fases orgánicas obtenidas se juntaron, se secaron y evaporaron. El residuo se recuperó en hexano y el precipitado mediante un mínimo de éter. Después de la filtración, el sólido obtenido se calentó a 50ºC durante 24 horas en ácido clorhídrico 2N para conducir al producto esperado.
Fase B
(2S)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4-(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases B a E del ejemplo 1 a partir del compuesto descrito en la fase precedente.
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}= +179,7 (c=0,080; CH_{3}OH)
Ejemplo 19 Fumarato de (2S,4R,6S)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
Fase A
(2S,4R,6S)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 18.
Fase B
Fumarato de (2S,4R,6S)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 3 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}= +9,8 (c=0,067; DMSO)
Ejemplo 20 Oxalato de (2S,6S)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-4-piperidinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 12 a partir del compuesto descrito en la fase A del ejemplo 19.
Punto de fusión: 184ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}= -24,2 (c=0,065; DMSO)
Ejemplo 21 Clorohidrato de (2R*,4S*,6R*)-2-fenil-6-metil-4-piperidinol
Fase A
(\pm)-2-fenil-6-metil-2,3-dihidro-1H-4-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del benzaldehído.
Cristales amarillos.
\newpage
Punto de fusión: 156ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 76,97 7,00 7,18
Encontrado 76,69 7,11 7,39
Fase B
(2R*,4S*,6R*)-2-fenil-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en la fase precedente.
Fase C
Clorohidrato de (2R*,4S*,6R*)-2-fenil-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 6 a partir del compuesto descrito en la fase precedente.
Cristales de color beige
Punto de fusión: 236ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 63,29 7,97 6,15
Encontrado 62,95 8,09 5,99
Ejemplo 22 Oxalato de (2R*,4S*,6R*)-2-fenil-6-metil-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 7, a partir del compuesto descrito en la fase B del ejemplo 21.
Ejemplo 23 (\pm)-2-(2-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir de 2-cloro-benzaldehído.
Cristales de color beige
Punto de fusión: 98ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 65,02 5,91 6,32
Encontrado 65,20 5,93 6,32
Ejemplo 24 (\pm)-2-(4-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir de 4-cloro-benzaldehído.
Cristales de color beige
\newpage
Punto de fusión: 104ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 65,02 5,91 6,32
Encontrado 64,90 5,92 6,31
Ejemplo 25 (\pm)-6-(4-cloro-fenil)-2-metil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-azepin-4-ona
El ácido 4-amino-3-(4-cloro-fenil)-butírico (baclofeno) se sometió a las operaciones descritas en las fases B a E del ejemplo 1, para conducir al producto esperado en forma de cristales de color crema.
Punto de fusión: 118ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 66,24 5,99 5,84
Encontrado 66,25 5,84 6,17
Ejemplo 26 (\pm)-2-(3,4-dicloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir de 3,4-dicloro-benzaldehído.
Cristales de color beige
Punto de fusión: 163ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 56,27 4,33 5,47
Encontrado 56,27 4,33 5,45
Ejemplo 27 (\pm)-2-(3-metoxi-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3-metoxibenzaldehído.
Cristales de color beige
Punto de fusión: 98ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 71,87 6,96 6,45
Encontrado 71,82 6,66 6,72
Ejemplo 28 (\pm)-6-metil-2-(2-tienil)-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir de tiofen-2-carboxaldehído.
Cristales de color beige
Punto de fusión: 114ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 62,15 5,74 7,25
Encontrado 62,30 5,81 7,08
Ejemplo 29 Clorohidrato de (2R*,4S*,6R*)-6-metil-2-(2-tienil)-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 6 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 28.
Cristales de color beige
Punto de fusión: 248ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 51,38 6,90 5,99
Encontrado 51,16 7,01 5,79
Ejemplo 30 (\pm)-6-metil-2-(3-tienil)-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, a partir de tiofeno-3-carboxaldehído.
Cristales de color castaño
Punto de fusión: 103ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 62,15 5,74 7,25
Encontrado 62,27 5,82 7,20
Ejemplo 31 Clorohidrato de (2R*,4S*,6R*)-6-metil-2-(3-tienil)-4-piperidinol
Fase A
(2R*,4S*,6R*)-6-metil-2-(3-tienil)-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 30.
Fase B
Clorohidrato de (2R*,4S*,6R*)-6-metil-2-(3-tienil)-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del ejemplo 6 a partir del compuesto descrito en la fase precedente.
Cristales de color beige
\newpage
Punto de fusión: 241ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 51,38 6,90 5,99
Encontrado 51,26 6,81 5,81
Ejemplo 32 Oxalato de (2R*,4S*,6R*)-6-metil-2-(3-tienil)-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 7 a partir del compuesto descrito en la fase A del ejemplo 31.
Punto de fusión: 246ºC.
Ejemplo 33 Oxalato de (2R*, 6R*)-6-metil-2-(3-tienil)-4-piperidinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 12 a partir del compuesto descrito en la fase A del ejemplo 31.
Punto de fusión: 184ºC
Ejemplo 34 (\pm)-2-(4-bromo-2-tienil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de 4-bromo-tiofeno-2-carboxaldehído.
Cristales de color beige.
Punto de fusión: 170ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 44,13 3,70 5,15
Encontrado 44,01 3,78 5,06
Ejemplo 35 (\pm)-2-(4-cloro-2-tienil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de 4-cloro-tiofeno-2-carboxaldehído.
Cristales de color beige.
Punto de fusión: 141ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 52,75 4,43 6,15
Encontrado 52,52 4,49 6,01
Ejemplo 36 (\pm)-6-metil-2-(3-piridil)-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de nicotinaldehído.
Cristales de color amarillo.
Punto de fusión: 141ºC
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 52,75 4,43 6,15
Encontrado 52,52 4,49 6,01
Ejemplo 37 Dioxalato de (2R*,4S*,6R*)-6-metil-2-(3-piridil)-4-piperidinol
Fase A
(2R*,4S*,6R*)-6-metil-2-(3-piridil)-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 36.
Fase B
Dioxalato de (2R*,4S*,6R*)-6-metil-2-(3-piridil)-4-piperidinol
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en isopropanol se añadieron 22 mmoles de ácido oxálico. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron para conducir al producto esperado en forma de cristales.
Microanálisis elemental:
%C %H %N
Calculado 48,39 5,41 7,52
Encontrado 48,26 5,46 7,55
Ejemplo 38 (\pm)-N-acetil-6-metil-2-(3-piridil)-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo por el procedimiento del ejemplo 2 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 36, sustituyendo el yodo-metano por el cloruro de acetilo.
Ejemplo 39 (2R*,4S*,6R*)-N-acetil-6-metil-2-(3-piridil)-4-piperidinol
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 3 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 38.
Ejemplo 40 (2R*, 4R*, 6R*)-N-acetil-4-cloro-6-metil-2-(3-piridil)-piperidina
Fase A
(2R*,4S*,6R*)-N-acetil-6-metil-2-(3-piridil)-4-piperidinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 12 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 39.
Fase B
(2R*, 4R*, 6R*)-N-acetil-4-cloro-6-metil-2-(3-piridil)-piperidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 13 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Ejemplo 41 (2R*,4S*,6R*)-N-acetil-6-metil-4-metiltio-2-(3-piridil)-piperidina
El producto esperado se obtuvo por el procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 14 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 40 y de metanotiol
Ejemplo 42 (2R*,4S*,6R*)-N-acetil-4-metoxi-carboniloxi-6-metil-2-(3-piridil)-piperidina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 4 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 39, sustituyendo el yodo-metano por el cloro-formiato de metilo.
Ejemplo 43 (\pm)-N-bencil-6-propil-2-(3-piridil)-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
Fase A
(\pm)-6-propil-2-(3-piridil)-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de nicotinaldehído y de nonano-4,6-diona.
Fase B
(\pm)-N-bencil-6-propil-2-(3-piridil)-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente, sustituyendo el yodo-metano por el cloruro de bencilo.
Ejemplo 44 (\pm)-N-bencil-6-propil-2-(3-piridil)-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona-O-[2-(dimetil-amino)-etil]-oxima
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el ejemplo 15 a partir del compuesto descrito en el ejemplo 43, sustituyendo el clorohidrato de hidroxil-amina por la 2-(aminooxi)-N,N-dimetil-etanamina.
Estudio farmacológico de los derivados de la invención Ejemplo 45 Locomoción en la rata Wistar
Los efectos sobre la motricidad de los compuestos de la presente invención fueron evaluados en la rata Wistar adulta macho. Se trataron ratas Wistar (180-200 g) (vía intraperitoneal) por los productos bajo estudio o sus vehículos (2 ml/kg). Treinta minutos después del tratamiento farmacológico, los animales se colocaron en campo abierto (40x40x60 cm), situado en una sala de ensayos con entorno controlado. La motricidad de los animales fue evaluada por la medición de la distancia recorrida (cm) en esta campo abierto (durante 30 minutos). Esta medición fue realizada automáticamente por un sistema de video-vigilancia conectado con un microordenador (sistema Videotrack, View Point, Francia). Los resultados fueron expresados en medias más o menos los errores standard sobre las medias, y las comparaciones inter-lotes fueron realizadas por un ensayo de análisis de dispersión de un factor seguido llegado el caso por un ensayo de Dunnett.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención están desprovistos de actividad sobre la locomoción en la rata hasta la dosis de 10 mg/kg.
Ejemplo 46 Temperatura corporal en el ratón NRMI
Los efectos sobre la temperatura corporal de los compuestos de la presente invención fueron evaluados en el ratón NMRI adulto macho. La temperatura rectal de los ratones (18-20 g) fue medida justo antes del tratamiento farmacológico (vía intraperitoneal) por los productos bajo estudio o sus vehículos (20 mg/kg). Los ratones fueron seguidamente colocados en jaulas individuales (10x10x10 cm) y su temperatura rectal fue medida cada 30 minutos durante las 2 horas que siguen al tratamiento. Los valores eran las medias (ºC) más o menos los errores standard sobre las medias, y las comparaciones inter-lotes fueron realizadas por un ensayo de análisis de dispersión de un factor seguido llegado el caso por un ensayo de Dunnett.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención están desprovistos de actividad hipotérmica para dosis que llegan hasta 20 mg/kg.
Ejemplo 47 Torsiones abdominales inducidas por la fenil-p-benzoquinona (PBQ) en el ratón NMRI
La administración intraperitoneal de una solución alcohólica de PBQ provoca calambres abdominales en el ratón (SIEGMUND y col., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Estos calambres se caracterizan por contracciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañadas de una extensión de los miembros posteriores. La mayoría de los analgésicos antagonizan estos calambres abdominales (COLLIER y col., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). A t=0 min., los animales se pesaron y el producto estudiado se administró por vía IP. Un grupo de animales testigo recibió el disolvente del producto. A t=30 min., una solución alcohólica de PBQ (0,2%) fue administrada por vía IP bajo un volumen de 0,25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ, los animales se colocaron en cilindros de plexiglás (L=19,5 cm; D.I.=5 cm). De t=35 min. A t=45 min., la reacción de los animales se observó y el experimentador anota el número total de calambres abdominales por animal. La tabla dada a continuación proporciona el porcentaje de inhibición del número de calambres abdominales medido en los animales testigo, a la dosis activa del compuesto estudiado.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención están provistos de propiedades antiálgicas.
TABLA 1
Ejemplo Dosis (mg/kg) Inhibición (%)
1 10 51
25 20 69
26 10 55
30 20 51
Ejemplo 48 Reconocimiento social en la rata Wistar
Inicialmente descrito en 1982 por THOR y HOLLOWAY, (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), el ensayo de reconocimiento social fue seguidamente propuesto por diferentes autores (DANTZER y col., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO y coll., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para el estudio de los efectos mnemocognoscitivos de nuevos compuestos. Basado en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y en su olvido natural, este ensayo permitió apreciar la memorización, por el reconocimiento de un joven congénere, por una rata adulta. Una joven rata (21 días), tomada al azar, se colocó en la jaula de estabulación de una rata adulta durante 5 minutos. Por mediación de un dispositivo de video, el experimentador observó el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y midió el tiempo total. Luego la joven rata se sacó de la jaula de la rata adulta y se colocó en una jaula individual, hasta la segunda presentación. La rata adulta recibió entonces el producto a ensayar (vía intraperitoneal) y, 2 horas más tarde, se puso de nuevo en presencia (5 minutos) de la joven rata. El comportamiento de reconocimiento social fue de nuevo observado y se midió la duración. La tabla dada a continuación proporciona la diferencia (T_{2}-T_{1}), expresada en segundos, tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma muy importante, y con dosis bajas.
TABLA 2
Ejemplo Dosis (mg/kg) T_{2}-T_{1} (s)
1 3 -36
21 3 -33
24 3 -32
36 3 -36
Ejemplo 49 Reconocimiento de objetos en la rata Wistar
El ensayo de reconocimiento de objetos en la rata Wistar fue inicialmente desarrollado por ENNACEUR y DELACOUR (Behav. Brain. Res., 1988, 31, 47-59). Este ensayo está basado en la actividad explorativa espontánea del animal y tiene las características de la memoria episódica en el hombre. Sensible al envejecimiento (SCALI y col., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180), así como a las disfunciones colinérgicas (BARTOLINI y coll., Pharm. Biochem. Beba. 1996, 53(2), 277-283), este ensayo de memoria se basa en la exploración diferencial de 2 objetos de forma bastante similar, uno familiar, el otro nuevo. Previamente al ensayo, los animales se habituaron al entorno (recinto sin objetos). En el transcurso de una 1ª sesión, las ratas se colocaron (3 minutos) en el recinto donde se encuentran 2 objetos idénticos. Se midió la duración de exploración de cada objeto. En el transcurso de la 2ª sesión (3 minutos), 24 horas más tarde, 1 de los 2 objetos se sustituyó por un nuevo objeto. La duración de exploración de cada objeto fue medida. El criterio de valoración es la diferencia Delta, expresada en segundos, de los tiempos de exploración del objeto nuevo y del objeto familiar en el transcurso de la 2ª sesión. Los animales testigo, tratados previamente con el vehículo por vía IP o p.o. 30 minutos antes de cada sesión, exploran de forma idéntica el objeto familiar y el objeto nuevo, lo cual muestra el olvido del objeto ya presentado. Los animales tratados por un compuesto facilitador mnemocognoscitivo, exploran de forma preferencial el objeto nuevo, lo cual muestra el recuerdo del objeto ya presentado. La tabla dada a continuación proporciona la diferencia Delta, expresada en segundos, de los tiempos de exploración de los dos objetos.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma importante, a dosis muy baja, ya sea por vía i.p. o p.o.
TABLA 3
Ejemplo Dosis (mg/kg) Delta(s) Vía
1 0,3 7,5 i.p.
0,3 9,95 p.o.
18 1 6,2 p.o.
22 0,3 9,98 i.p.
3 5,93 p.o.
24 3 7,55 i.p.
27 3 6,68 i.p.
Ejemplo 50 Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos dosificados con 10 mg:
Compuesto del ejemplo 1 
\dotl
10 g
Hidroxi-propil-celulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula (I):
10
en la cual:
\ding{226}
n representa 0 ó 1,
\ding{226}
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
\ding{226}
R_{2} representa un grupo alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\ding{226}
X repressenta un átomo de oxígeno o un grupo OR_{3}, donde R_{3} representa un átomo de hidrógeno,
\ding{226}
\quimic
representa un enlace simple o doble, entendiéndose que la valencia de los átomos se respeta,
\ding{226}
Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo,
sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que los compuestos de fórmula (I) sean diferentes:
-
de la 6-metil-2-fenil-2,3-dihidro-4-piridinona,
-
de la 2-metil-6-fenil-4-piperidinona,
-
de las N-bencil-2-(R'_{2})-6-fenil-4-piperidinonas en las cuales R'_{2} representa el grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo,
-
y de los 2-(R''_{2})-6-fenil-4-piperidinoles en los cuales R''_{2} representa el grupo isopropilo o butilo,
entendiéndose que por grupo arilo, se entiende fenilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-metilo, y amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado),
y por grupo heteroarilo, se entiende tienilo o piridilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-metilo, y amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo-(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado).
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 tal que n representa 0.
3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, tal que Ar representa el grupo fenilo eventualmente sustituido.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, tal que Ar representa el grupo tienilo eventualmente sustituido.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, tal que Ar representa el grupo piridilo eventualmente sustituido.
6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es la (+)-2-(3-cloro-fenil)-6-metil-2,3-dihidro-4(1H)-piridinona, sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
\newpage
7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es el (2R*,4S*,6R*)-2-fenil-6-metil-4-piperidinol, sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
11
en la cual Ar y n tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
con cloruro de tionilo, para conducir al cloruro de ácido correspondiente que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III):
12
en la cual R_{2} tiene el mismo significado que en la fórmula (I),
en presencia de triyoduro de samario,
para conducir después de la desprotección por un ácido HA al compuesto de fórmula (IV):
13
en la cual Ar, n y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente, y HA representa un ácido donador de protones,
compuesto de fórmula (IV), que se hace seguidamente reaccionar en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
14
en la cual Ar, n y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (Ia) que se transforma, si se desea,
-
bien sea por reducción parcial con la ayuda de un agente reductor apropiado, seguida, cuando se desea, de una alquilación, acilación o esterificación de la función hidroxilo, para conducir al compuesto de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
15
en la cual Ar, n y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente, y R_{1} y R_{3} tienen el mismo significado que en la fórmula (I),
-
o bien por reducción total con la ayuda de un agente reductor apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (Id), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
16
en la cual Ar, n, R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuesto de fórmula (Id) que se hace reaccionar, si se desea, mediante una reacción de oxidación con la ayuda de un agente oxidante apropiado, para conducir al compuesto de fórmula (If), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
17
en la cual Ar, n, R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que anteriormente,
compuestos de fórmula (Ia), (Ic), (Id), o (If), que constituyen el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según una técnica clásica de purificación, de la cual se separan, si se desea, los isómeros según una técnica clásica de separación, y que se transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, solo o en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, útil como facilitador mnemocognoscitivo.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, útil como antiálgico.
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