JP2000351766A - 新規１−アザ−２−アルキル−６−アリール−シクロアルカン化合物類、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規１−アザ−２−アルキル−６−アリール−シクロアルカン化合物類、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な１−アザ−２−アルキル−６−アリー
ル−シクロアルカン類を含む医薬組成物並びに記憶及び
認識の促進剤、並びに鎮痛剤を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２９】 〔式中、ｎは０又は１；Ｒ1は、水素原子、アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ1−Ｃ6）アシル基など；Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基；Ｘは、酸素、塩素原子又は基ＯＲ3、ＳＲ4な
ど；Ｒ3は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ6）アシル基など；Ｒ4は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基など；−−−−は、単結合は二重結合、Ａｒ
は、アリール基又はヘテロアリール基〕の化合物、異性
体又は製薬学的に許容し得る酸付加塩。
ル−シクロアルカン類を含む医薬組成物並びに記憶及び
認識の促進剤、並びに鎮痛剤を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２９】 〔式中、ｎは０又は１；Ｒ1は、水素原子、アリール−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ1−Ｃ6）アシル基など；Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基；Ｘは、酸素、塩素原子又は基ＯＲ3、ＳＲ4な
ど；Ｒ3は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ6）アシル基など；Ｒ4は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基など；−−−−は、単結合は二重結合、Ａｒ
は、アリール基又はヘテロアリール基〕の化合物、異性
体又は製薬学的に許容し得る酸付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な１−アザ−
２−アルキル−６−アリール−シクロアルカン類、それ
らの製造方法及びそれらを含む医薬組成物並びにそれら
の記憶及び認識の促進剤及び鎮痛剤としての使用に関す
る。
２−アルキル−６−アリール−シクロアルカン類、それ
らの製造方法及びそれらを含む医薬組成物並びにそれら
の記憶及び認識の促進剤及び鎮痛剤としての使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】平均余
命が伸びたことによる人口の高齢化は、正常な脳の老化
及び例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患の経
過で起こる病的な脳の老化に伴なう認識障害の非常な増
加をもたらした。
命が伸びたことによる人口の高齢化は、正常な脳の老化
及び例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患の経
過で起こる病的な脳の老化に伴なう認識障害の非常な増
加をもたらした。
【０００３】老化に伴なう認識障害の治療に現在使用さ
れる物質の大多数は、中枢コリン作用系を−アセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤（tacrine、donepizil）及びコ
リン作用性作動薬（nefiracetam）の場合は直接に、向
神経剤（piracetam、pramiracetam）及び脳血管拡張剤
（vinpocetine）の場合は間接的に−促進することによ
り作用する。
れる物質の大多数は、中枢コリン作用系を−アセチルコ
リンエステラーゼ阻害剤（tacrine、donepizil）及びコ
リン作用性作動薬（nefiracetam）の場合は直接に、向
神経剤（piracetam、pramiracetam）及び脳血管拡張剤
（vinpocetine）の場合は間接的に−促進することによ
り作用する。
【０００４】その認識特性の他に、中枢コリン作用系に
直接に作用する物質は、多くの場合鎮痛特性ばかりでは
なく望ましくない低体温化特性も有する。
直接に作用する物質は、多くの場合鎮痛特性ばかりでは
なく望ましくない低体温化特性も有する。
【０００５】したがって、老化に伴なう認識障害に対抗
し得る及び／又は認識過程を改善し得る、並びに低体温
化活性のない鎮痛特性を有することのできる新規化合物
の合成が特に重要である。
し得る及び／又は認識過程を改善し得る、並びに低体温
化活性のない鎮痛特性を有することのできる新規化合物
の合成が特に重要である。
【０００６】４−ヒドロキシ−又は４−オキソ−置換
の、１−アザ−２−アルキル−６−アリール−シクロア
ルカン類及び１−アザ−２−アルキル−６−アリール−
シクロアルケン類は、既に文献（J. Org. Chem. 1988,
53, 2426; Liebigs Ann. Chem.1986. 11, 1823; Synlet
t 1993, 9, 657; Tel. Lett. 1998 39(3/4), 217）に記
載されているが、これらの化合物の薬理学的活性は記載
されていなかった。
の、１−アザ−２−アルキル−６−アリール−シクロア
ルカン類及び１−アザ−２−アルキル−６−アリール−
シクロアルケン類は、既に文献（J. Org. Chem. 1988,
53, 2426; Liebigs Ann. Chem.1986. 11, 1823; Synlet
t 1993, 9, 657; Tel. Lett. 1998 39(3/4), 217）に記
載されているが、これらの化合物の薬理学的活性は記載
されていなかった。
【０００７】
【課題を解決するための手段】より詳細には、本発明
は、式（Ｉ）：
は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１４】
【０００９】〔式中、ｎは、０又は１を表し、Ｒ1は、
水素原子あるいはアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐鎖であ
る）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基、アリール
−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基（ここで、アル
コキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖である）又はトリフル
オロアセチル基を表し、Ｒ2は、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、酸素若しくは塩
素原子又は基ＯＲ3、ＳＲ4若しくはＮＯＲ5を表し、Ｒ3
は、水素原子あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル
基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボ
ニル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル基（ここで、アルコキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖で
ある）を表し、Ｒ4は、水素原子あるいは直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ5は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基（これは、ヒドロキシ、アミノ（場合により
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の１又は２
個により置換されている）及び直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシから選択される同一又は異なる基の
１個以上により場合により置換されている）を表し、−
−−−は、単結合又は二重結合を表し、これは原子の原
子価に関連し、Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール
基を表す〕の化合物、その異性体又は薬学的に許容し得
る酸との付加塩に関するが、ただし、式（Ｉ）の化合物
は、６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４
−ピリジノン、２−メチル−６−フェニル−４−ピペリ
ジノン、Ｎ−ベンジル−２−（Ｒ′2）−６−フェニル
−４−ピペリジノン類（ここで、Ｒ′2は、メチル、エ
チル、プロピル又はイソプロピル基である）及び２−
（Ｒ″2）−６−フェニル−４−ピペリジノール類（こ
こで、Ｒ″2は、イソプロピル又はブチル基である）以
外であるに関する。
水素原子あるいはアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐鎖であ
る）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基、アリール
−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基（ここで、アル
コキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖である）又はトリフル
オロアセチル基を表し、Ｒ2は、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、酸素若しくは塩
素原子又は基ＯＲ3、ＳＲ4若しくはＮＯＲ5を表し、Ｒ3
は、水素原子あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル
基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボ
ニル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル基（ここで、アルコキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖で
ある）を表し、Ｒ4は、水素原子あるいは直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又はアリール基を表し、
Ｒ5は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基（これは、ヒドロキシ、アミノ（場合により
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の１又は２
個により置換されている）及び直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシから選択される同一又は異なる基の
１個以上により場合により置換されている）を表し、−
−−−は、単結合又は二重結合を表し、これは原子の原
子価に関連し、Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール
基を表す〕の化合物、その異性体又は薬学的に許容し得
る酸との付加塩に関するが、ただし、式（Ｉ）の化合物
は、６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４
−ピリジノン、２−メチル−６−フェニル−４−ピペリ
ジノン、Ｎ−ベンジル−２−（Ｒ′2）−６−フェニル
−４−ピペリジノン類（ここで、Ｒ′2は、メチル、エ
チル、プロピル又はイソプロピル基である）及び２−
（Ｒ″2）−６−フェニル−４−ピペリジノール類（こ
こで、Ｒ″2は、イソプロピル又はブチル基である）以
外であるに関する。
【００１０】薬学的に許容し得る酸として、限定するこ
とを意味しないで、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙
げられる。
とを意味しないで、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸等が挙
げられる。
【００１１】アリール基は、フェニル、ビフェニリル、
ナフチル又はテトラヒドロナフチルであり、これらの基
はそれぞれ場合によりハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロメチル及びアミノ
（場合により直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基の１個以上により置換されている）から選択される同
一又は異なる基の１個以上により置換されている。
ナフチル又はテトラヒドロナフチルであり、これらの基
はそれぞれ場合によりハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロメチル及びアミノ
（場合により直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基の１個以上により置換されている）から選択される同
一又は異なる基の１個以上により置換されている。
【００１２】ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄
から選択されるヘテロ原子の１、２又は３個を含有する
芳香族、単環式又は二環式の、５員〜１２員基であり、
ヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロメチル及
びアミノ（場合により直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基の１個以上により置換されている）から選択
される同一又は異なる基の１個以上により置換されてい
てもよい。ヘテロアリール基として、限定することを意
味しないで、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル及びイソチアゾリル基が挙げられる。
から選択されるヘテロ原子の１、２又は３個を含有する
芳香族、単環式又は二環式の、５員〜１２員基であり、
ヘテロアリール基は、場合によりハロゲン、直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロメチル及
びアミノ（場合により直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基の１個以上により置換されている）から選択
される同一又は異なる基の１個以上により置換されてい
てもよい。ヘテロアリール基として、限定することを意
味しないで、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル及びイソチアゾリル基が挙げられる。
【００１３】式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｎが０を表
す化合物である。
す化合物である。
【００１４】式（Ｉ）で定義されている基Ｘは、好まし
くは酸素原子又は基ＯＲ3（ここで、Ｒ3は水素原子を表
す）である。
くは酸素原子又は基ＯＲ3（ここで、Ｒ3は水素原子を表
す）である。
【００１５】式（Ｉ）で定義されている基Ｒ1は、好ま
しくは水素原子である。
しくは水素原子である。
【００１６】式（Ｉ）で定義されている基Ａｒに関して
使用される用語「アリール」は、好ましくは場合により
置換されているフェニル基である。
使用される用語「アリール」は、好ましくは場合により
置換されているフェニル基である。
【００１７】式（Ｉ）で定義されている基Ａｒに関して
使用される用語「ヘテロアリール」は、好ましくは場合
により置換されているチエニル基又は場合により置換さ
れているピリジル基又である。
使用される用語「ヘテロアリール」は、好ましくは場合
により置換されているチエニル基又は場合により置換さ
れているピリジル基又である。
【００１８】本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造
方法に関し、式（II）：
方法に関し、式（II）：
【００１９】
【化１５】
【００２０】〔式中、Ａｒ及びｎは、式（Ｉ）の定義と
同じである〕の化合物を、塩化チオニルと反応させて対
応する酸塩化物を得、これを、式（III）：
同じである〕の化合物を、塩化チオニルと反応させて対
応する酸塩化物を得、これを、式（III）：
【００２１】
【化１６】
【００２２】〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）の定義と同じで
ある〕の化合物と三ヨウ化サマリウムの存在下に反応さ
せて、酸ＨＡにより脱保護した後に、式（IV）：
ある〕の化合物と三ヨウ化サマリウムの存在下に反応さ
せて、酸ＨＡにより脱保護した後に、式（IV）：
【００２３】
【化１７】
【００２４】〔式中、Ａｒ、ｎ及びＲ2は、前記と同義
であり、そしてＨＡはプロトンドナー酸を表す〕の化合
物を得、次に式（IV）の化合物を、塩基媒体中で反応さ
せて、式（Ｉａ）：
であり、そしてＨＡはプロトンドナー酸を表す〕の化合
物を得、次に式（IV）の化合物を、塩基媒体中で反応さ
せて、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化１８】
【００２６】〔式中、Ａｒ、ｎ及びＲ2は、前記と同義
である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、
所望ならば、式（Ｉａ）の化合物を、式：Ｒ′1−Ｙ
〔式中、Ｒ′1は、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐鎖であ
る）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基、アリール
−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基（ここで、アル
コキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖である）又はトリフル
オロアセチル基を表し、そしてＹは、離脱基を表す〕の
化合物と縮合させて、式（Ｉｂ）：
である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、
所望ならば、式（Ｉａ）の化合物を、式：Ｒ′1−Ｙ
〔式中、Ｒ′1は、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐鎖であ
る）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基、アリール
−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基（ここで、アル
コキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖である）又はトリフル
オロアセチル基を表し、そしてＹは、離脱基を表す〕の
化合物と縮合させて、式（Ｉｂ）：
【００２７】
【化１９】
【００２８】〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ′1及びＲ2は、前記
と同義である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）
を得、所望ならば、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物
を、適切な還元剤の助けによる部分還元により変換し、
所望ならば、続いてヒドロキシ官能基のアルキル化、ア
シル化又はエステル化により、式（Ｉｃ）：
と同義である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）
を得、所望ならば、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物
を、適切な還元剤の助けによる部分還元により変換し、
所望ならば、続いてヒドロキシ官能基のアルキル化、ア
シル化又はエステル化により、式（Ｉｃ）：
【００２９】
【化２０】
【００３０】〔式中、Ａｒ、ｎ及びＲ2は、前記と同義
であり、そしてＲ1及びＲ3は、式（Ｉ）の定義と同じで
ある〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得る
か、あるいは適切な還元剤の助けによる完全な還元によ
り変換して、式（Ｉｄ）：
であり、そしてＲ1及びＲ3は、式（Ｉ）の定義と同じで
ある〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得る
か、あるいは適切な還元剤の助けによる完全な還元によ
り変換して、式（Ｉｄ）：
【００３１】
【化２１】
【００３２】〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、前記と
同義である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を
得、所望ならば、式（Ｉｄ）の化合物を、式：Ｒ′3−
Ｙ〔式中、Ｒ′3は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル
基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボ
ニル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル基（ここで、アルコキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖で
ある）を表し、そしてＹは、離脱基を表す〕の化合物と
反応させて、式（Ｉｅ）：
同義である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を
得、所望ならば、式（Ｉｄ）の化合物を、式：Ｒ′3−
Ｙ〔式中、Ｒ′3は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル
基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボ
ニル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニ
ル基（ここで、アルコキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖で
ある）を表し、そしてＹは、離脱基を表す〕の化合物と
反応させて、式（Ｉｅ）：
【００３３】
【化２２】
【００３４】〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ′
3は、前記と同義である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物
の特定例）を得るか、あるいは適切な酸化剤を使用する
酸化反応において、オキソ基を形成させ、式（Ｉｆ）：
3は、前記と同義である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物
の特定例）を得るか、あるいは適切な酸化剤を使用する
酸化反応において、オキソ基を形成させ、式（Ｉｆ）：
【００３５】
【化２３】
【００３６】〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は前記と同
義である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を
得、所望ならば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）の
化合物を、例えば塩化チオニルのような塩化剤で、式
（Ｉｇ）：
義である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を
得、所望ならば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）の
化合物を、例えば塩化チオニルのような塩化剤で、式
（Ｉｇ）：
【００３７】
【化２４】
【００３８】〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、前記と
同義であり、そして−−−−は、式（Ｉ）の定義と同じ
である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、
所望ならば、それを、式：ＨＳＲ4〔式中、Ｒ4は式
（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物と反応させて、式
（Ｉｈ）：
同義であり、そして−−−−は、式（Ｉ）の定義と同じ
である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、
所望ならば、それを、式：ＨＳＲ4〔式中、Ｒ4は式
（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物と反応させて、式
（Ｉｈ）：
【００３９】
【化２５】
【００４０】〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び−
−−−は、式（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物（式
（Ｉ）の化合物の特定例）を得るか、あるいは式：Ｈ2
Ｎ−ＯＲ5〔式中、Ｒ5は式（Ｉ）の定義と同じである〕
の化合物と反応させて、式（Ｉｉ）：
−−−は、式（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物（式
（Ｉ）の化合物の特定例）を得るか、あるいは式：Ｈ2
Ｎ−ＯＲ5〔式中、Ｒ5は式（Ｉ）の定義と同じである〕
の化合物と反応させて、式（Ｉｉ）：
【００４１】
【化２６】
【００４２】〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及び−
−−−は、式（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物（式
（Ｉ）の化合物の特定例）を得、式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉ
ｇ）、（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合
物の全体を構成し、必要ならば、従来の精製技術により
精製し、所望ならば、従来の分離技術により異性体に分
離し、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸との付加塩
に変換する方法である。
−−−は、式（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物（式
（Ｉ）の化合物の特定例）を得、式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉ
ｇ）、（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合
物の全体を構成し、必要ならば、従来の精製技術により
精製し、所望ならば、従来の分離技術により異性体に分
離し、所望ならば、製薬学的に許容し得る酸との付加塩
に変換する方法である。
【００４３】式（II）の化合物は、式（VI）：
【００４４】
【化２７】
【００４５】〔式中、Ａｒは、前記と同義である〕の化
合物から出発して、それを、式（ＶII）：
合物から出発して、それを、式（ＶII）：
【００４６】
【化２８】
【００４７】〔式中、Ａｒ及びｎは、前記と同義であ
る〕の化合物へ、ｎが０の場合は、W.M. Rodionow及び
E. Th. Malewinskaya in Ber. 1926, 59,2952及びT.B.
Johnson, J. E. Livak in J. Am. Chem. Soc. 1936, 5
8, 299に記載された方法により、ｎが１の場合は、Kebe
rleの特許明細書ＣＨ４４９０４６に記載された方法に
より、変換することにより得、場合により、式（ＶII）
の化合物を従来の分解技術によって分解（式（Ｉ）の化
合物を鏡像異性体的に純粋な形態で得ることを所望する
場合）し、その後トリフルオロ酢酸無水物と反応させ
て、式（II）の化合物へ変換される。
る〕の化合物へ、ｎが０の場合は、W.M. Rodionow及び
E. Th. Malewinskaya in Ber. 1926, 59,2952及びT.B.
Johnson, J. E. Livak in J. Am. Chem. Soc. 1936, 5
8, 299に記載された方法により、ｎが１の場合は、Kebe
rleの特許明細書ＣＨ４４９０４６に記載された方法に
より、変換することにより得、場合により、式（ＶII）
の化合物を従来の分解技術によって分解（式（Ｉ）の化
合物を鏡像異性体的に純粋な形態で得ることを所望する
場合）し、その後トリフルオロ酢酸無水物と反応させ
て、式（II）の化合物へ変換される。
【００４８】本発明の化合物が新規であるという事実に
加えて、認識過程及び鎮痛特性を促進する特性を示し、
そのため脳老化及び例えばアルツハイマー病、パーキン
ソン病、ピック病、コルサコフ病、前頭葉及び皮質下部
性痴呆のような神経変性病理を伴なう認識障害の治療並
びに疼痛の治療に使用される。
加えて、認識過程及び鎮痛特性を促進する特性を示し、
そのため脳老化及び例えばアルツハイマー病、パーキン
ソン病、ピック病、コルサコフ病、前頭葉及び皮質下部
性痴呆のような神経変性病理を伴なう認識障害の治療並
びに疼痛の治療に使用される。
【００４９】本発明は、また、有効成分として式（Ｉ）
の化合物を、不活性な無毒の賦形剤の１種以上と共に含
む製薬学的組成物に関する。本発明の製薬学的組成物の
なかで、経口、非経口（静脈内又は皮下）及び経鼻投
与、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼ
ンジ、坐薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、注射用
製剤、飲用懸濁剤等に適したものが特に挙げられる。
の化合物を、不活性な無毒の賦形剤の１種以上と共に含
む製薬学的組成物に関する。本発明の製薬学的組成物の
なかで、経口、非経口（静脈内又は皮下）及び経鼻投
与、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼ
ンジ、坐薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤、注射用
製剤、飲用懸濁剤等に適したものが特に挙げられる。
【００５０】使用される用量は、障害の性質及び重度、
投与経路、患者の年齢及び体重に適応できる。用量は１
日１回以上の投与で１〜５００mgに変更される。
投与経路、患者の年齢及び体重に適応できる。用量は１
日１回以上の投与で１〜５００mgに変更される。
【００５１】
【実施例】以下の実施例は本発明をいかようにも限定し
ないで説明する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意
味すると理解される。
ないで説明する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意
味すると理解される。
【００５２】相対配置（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）を有す
る化合物は、絶対配置（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）及び（２
Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）を有するラセミ混合物であると理解さ
れる。
る化合物は、絶対配置（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）及び（２
Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）を有するラセミ混合物であると理解さ
れる。
【００５３】使用される出発原料は、既知であるか又は
既知の方法に従って調製される生成物である。
既知の方法に従って調製される生成物である。
【００５４】実施例に記載されている化合物の構造は、
慣用の分光光度測定技術（赤外線、ＮＭＲ、質量分析
法）に従って測定した。
慣用の分光光度測定技術（赤外線、ＮＭＲ、質量分析
法）に従って測定した。
【００５５】実施例１：（±）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−
ピリジノン 工程Ａ：（±）−３−（３−クロロフェニル）−β−ア
ラニン ３−クロロベンズアルデヒドから出発して、Ber. 1926,
59, 2952及びJACS 1936, 58, 299に記載された方法に
従って目的生成物を得た。
ニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−
ピリジノン 工程Ａ：（±）−３−（３−クロロフェニル）−β−ア
ラニン ３−クロロベンズアルデヒドから出発して、Ber. 1926,
59, 2952及びJACS 1936, 58, 299に記載された方法に
従って目的生成物を得た。
【００５６】工程Ｂ：（±）−３−（３−クロロフェニ
ル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニン トリフルオロ酢酸無水物（１１mmol）を、前記工程で得
られた化合物１０mmolに加えた。３０分間撹拌した後、
溶媒及び過剰試薬を減圧下に蒸発させて、目的生成物を
得た。
ル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−β−アラニン トリフルオロ酢酸無水物（１１mmol）を、前記工程で得
られた化合物１０mmolに加えた。３０分間撹拌した後、
溶媒及び過剰試薬を減圧下に蒸発させて、目的生成物を
得た。
【００５７】工程Ｃ：（±）−３−（３−クロロフェニ
ル）−３−トリフルオロアセチルアミノプロピオン酸ク
ロリド 塩化チオニル２０mlを、前記工程で得られた化合物１０
mmolに加え、次に混合物を加熱還流した。８０分後、塩
化チオニルを蒸発させ、次に残渣を石油エーテル５０ml
に取った。得られた沈殿物を濾取し、石油エーテルで洗
浄した。
ル）−３−トリフルオロアセチルアミノプロピオン酸ク
ロリド 塩化チオニル２０mlを、前記工程で得られた化合物１０
mmolに加え、次に混合物を加熱還流した。８０分後、塩
化チオニルを蒸発させ、次に残渣を石油エーテル５０ml
に取った。得られた沈殿物を濾取し、石油エーテルで洗
浄した。
【００５８】工程Ｄ：（±）−１−（３−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−３−ヘキセニルア
ンモニウムクロリド サマリウム１１mmol及びヨウ素１６．５mmolを無水アセ
トニトリル中で反応させた。周囲温度で１２時間撹拌し
た後、溶液を０℃に冷却し、次に前記工程で得られた酸
塩化物（１０mmol）及びペンタン−２，４−ジオン１１
mmolを加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌した。塩
酸溶液（６N）５０mlを加え、アセトニトリルを蒸発さ
せ、次に塩酸（６N）５０mlを加えた。水相をエーテル
で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、次に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液により洗浄し、次
に乾燥して蒸発させた。固形残渣を塩酸とエタノールの
５０／５０混合物に取った；懸濁液を１２時間加熱還流
し、次に蒸発させて、黄色の結晶の形態で目的生成物を
得た。 融点：９７℃
ル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ−３−ヘキセニルア
ンモニウムクロリド サマリウム１１mmol及びヨウ素１６．５mmolを無水アセ
トニトリル中で反応させた。周囲温度で１２時間撹拌し
た後、溶液を０℃に冷却し、次に前記工程で得られた酸
塩化物（１０mmol）及びペンタン−２，４−ジオン１１
mmolを加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌した。塩
酸溶液（６N）５０mlを加え、アセトニトリルを蒸発さ
せ、次に塩酸（６N）５０mlを加えた。水相をエーテル
で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、次に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液により洗浄し、次
に乾燥して蒸発させた。固形残渣を塩酸とエタノールの
５０／５０混合物に取った；懸濁液を１２時間加熱還流
し、次に蒸発させて、黄色の結晶の形態で目的生成物を
得た。 融点：９７℃
【００５９】工程Ｅ：（±）−２−（３−クロロフェニ
ル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン 濃水酸化アンモニウム溶液を、前記工程で得られた化合
物１０mmolをジクロロメタンに溶解したものに、混合物
のpHが≧１０になるまで滴下して加えた。
ル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン 濃水酸化アンモニウム溶液を、前記工程で得られた化合
物１０mmolをジクロロメタンに溶解したものに、混合物
のpHが≧１０になるまで滴下して加えた。
【００６０】水相をジクロロメタンで抽出した；次に合
わせた有機相を乾燥し蒸発させた。油状残渣をエーテル
５０mlに取った。得られた沈殿物を濾取して、ベージュ
色の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：１６３℃
わせた有機相を乾燥し蒸発させた。油状残渣をエーテル
５０mlに取った。得られた沈殿物を濾取して、ベージュ
色の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：１６３℃
【００６１】実施例２：（±）−Ｎ−メチル−２−（３
−クロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−
４（１Ｈ）−ピリジノン １．６Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１１mmo
l）を、実施例１に記載された化合物１０mmolをテトラ
ヒドロフランに溶解したものに、−７８℃で滴下により
加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン
１１mmolを加えた。−７８℃で更に３０分間、次に周囲
温度で１時間撹拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム溶
液を加えて加水分解し、水相をジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させて橙色
の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：８２℃
−クロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−
４（１Ｈ）−ピリジノン １．６Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１１mmo
l）を、実施例１に記載された化合物１０mmolをテトラ
ヒドロフランに溶解したものに、−７８℃で滴下により
加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン
１１mmolを加えた。−７８℃で更に３０分間、次に周囲
温度で１時間撹拌を続けた。飽和炭酸水素ナトリウム溶
液を加えて加水分解し、水相をジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させて橙色
の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：８２℃
【００６２】実施例３：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ
−メチル−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−
４−ピペリジノールフマラート 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ−メチル−２−
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノ
ール ホウ水素化ナトリウム８０mmolを、実施例２に記載され
た化合物１０mmolをエタノールに含む溶液に、０℃で加
えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、エタノールを蒸
発させ、白色の残渣をジクロロメタンに取った。有機相
を２N塩酸溶液で洗浄した；次に合わせた水相を塩化ナ
トリウムで飽和し、濃水酸化アンモニウム溶液でアルカ
リ性にして、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機相を乾燥し、次に蒸発させて無色の油状物の形態で
目的生成物を得た。
−メチル−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−
４−ピペリジノールフマラート 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ−メチル−２−
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノ
ール ホウ水素化ナトリウム８０mmolを、実施例２に記載され
た化合物１０mmolをエタノールに含む溶液に、０℃で加
えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、エタノールを蒸
発させ、白色の残渣をジクロロメタンに取った。有機相
を２N塩酸溶液で洗浄した；次に合わせた水相を塩化ナ
トリウムで飽和し、濃水酸化アンモニウム溶液でアルカ
リ性にして、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた
有機相を乾燥し、次に蒸発させて無色の油状物の形態で
目的生成物を得た。
【００６３】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ−
メチル−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４
−ピペリジノールフマラート フマル酸１１mmolを、前記工程で得られた化合物１０mm
olをイソプロパノールに含む溶液に加えた。周囲温度で
１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、白色の結晶の形
態で目的生成物を得た。融点：１８２℃
メチル−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４
−ピペリジノールフマラート フマル酸１１mmolを、前記工程で得られた化合物１０mm
olをイソプロパノールに含む溶液に加えた。周囲温度で
１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、白色の結晶の形
態で目的生成物を得た。融点：１８２℃
【００６４】実施例４：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ
−メチル−２−（３−クロロフェニル）−４−メトキシ
−６−メチルピペリジン 実施例３に記載された化合物１０mmolを、水素化ナトリ
ウム１１mmolをテトラヒドロフランに懸濁したものに０
℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン
１００mmolを加えた。次に周囲温度で２日間撹拌を続け
た；次に溶液を、１N塩酸溶液を加えて加水分解した。
水相をジクロロメタンで抽出した；次に合わせた有機相
を洗浄し、乾燥し、蒸発させて薄い黄色の油状物の形態
で目的生成物を得た。
−メチル−２−（３−クロロフェニル）−４−メトキシ
−６−メチルピペリジン 実施例３に記載された化合物１０mmolを、水素化ナトリ
ウム１１mmolをテトラヒドロフランに懸濁したものに０
℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン
１００mmolを加えた。次に周囲温度で２日間撹拌を続け
た；次に溶液を、１N塩酸溶液を加えて加水分解した。
水相をジクロロメタンで抽出した；次に合わせた有機相
を洗浄し、乾燥し、蒸発させて薄い黄色の油状物の形態
で目的生成物を得た。
【００６５】実施例５：（２Ｒ*，４Ｓ*）−Ｎ−メチル
−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−ピリジノール 実施例２に記載された化合物１０mmolをエタノールに含
む溶液に、ＣｅＣｌ3ヘプタヒドラート１０mmolを加
え、次にホウ水素化ナトリウム１０mmolを０℃で一部づ
つ加えた。０℃で３０分間、次に周囲温度で１時間撹拌
した後、エタノールを蒸発させ、白色の残渣をジクロロ
メタンに取った。有機相を２N塩酸溶液で洗浄した；次
に合わせた水相を塩化ナトリウムで飽和し、濃水酸化ア
ンモニウム溶液により塩基性にして、次にジクロロメタ
ンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、次に蒸発させ
て目的生成物を得た。
−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−ピリジノール 実施例２に記載された化合物１０mmolをエタノールに含
む溶液に、ＣｅＣｌ3ヘプタヒドラート１０mmolを加
え、次にホウ水素化ナトリウム１０mmolを０℃で一部づ
つ加えた。０℃で３０分間、次に周囲温度で１時間撹拌
した後、エタノールを蒸発させ、白色の残渣をジクロロ
メタンに取った。有機相を２N塩酸溶液で洗浄した；次
に合わせた水相を塩化ナトリウムで飽和し、濃水酸化ア
ンモニウム溶液により塩基性にして、次にジクロロメタ
ンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、次に蒸発させ
て目的生成物を得た。
【００６６】実施例６：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−２
−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピリジノ
ール塩酸塩 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−２−（３−クロロ
フェニル）−６−メチル−４−ピリジノール 実施例１に記載された化合物から出発して、実施例３の
工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピリジノ
ール塩酸塩 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−２−（３−クロロ
フェニル）−６−メチル−４−ピリジノール 実施例１に記載された化合物から出発して、実施例３の
工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
【００６７】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−２−
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノ
ール塩酸塩 エーテルを含むＨＣｌの１M溶液１１mlを、前記工程で
得られた化合物１０mmolをイソプロパノールに含む溶液
に加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発さ
せて、ベージュ色の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：２４８℃
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノ
ール塩酸塩 エーテルを含むＨＣｌの１M溶液１１mlを、前記工程で
得られた化合物１０mmolをイソプロパノールに含む溶液
に加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発さ
せて、ベージュ色の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：２４８℃
【００６８】実施例７：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−２
−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジ
ノールオキサラート シュウ酸１１mmolを、実施例６の工程Ａで得られた化合
物１０mmolをイソプロパノールに含む溶液に加えた。周
囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、結晶の
形態で目的生成物を得た。 融点：２２４℃
−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジ
ノールオキサラート シュウ酸１１mmolを、実施例６の工程Ａで得られた化合
物１０mmolをイソプロパノールに含む溶液に加えた。周
囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、結晶の
形態で目的生成物を得た。 融点：２２４℃
【００６９】実施例８：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ
−トリフルオロアセチル−２−（３−クロロフェニル）
−６−メチル−４−ピペリジノール塩酸塩 工程Ａ：（±）−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−（３
−クロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−
４（１Ｈ）−ピリジノン 実施例１に記載された化合物から出発して、ヨードメタ
ンを塩化トリフルオロアセチルに代えて、実施例２に記
載された方法に従って目的生成物を得た。
−トリフルオロアセチル−２−（３−クロロフェニル）
−６−メチル−４−ピペリジノール塩酸塩 工程Ａ：（±）−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−（３
−クロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−
４（１Ｈ）−ピリジノン 実施例１に記載された化合物から出発して、ヨードメタ
ンを塩化トリフルオロアセチルに代えて、実施例２に記
載された方法に従って目的生成物を得た。
【００７０】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ−
トリフルオロアセチル−２−（３−クロロフェニル）−
６−メチル−４−ピペリジノール塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例６に記
載された方法に従って目的生成物を得た。
トリフルオロアセチル−２−（３−クロロフェニル）−
６−メチル−４−ピペリジノール塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例６に記
載された方法に従って目的生成物を得た。
【００７１】実施例９：（２Ｒ*，４Ｓ*）−２−（３−
クロロフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−ピリジノール 実施例１に記載された化合物から出発して、実施例５に
記載された方法に従って目的生成物を得た。
クロロフェニル）−６−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−ピリジノール 実施例１に記載された化合物から出発して、実施例５に
記載された方法に従って目的生成物を得た。
【００７２】実施例１０：ベンジル（２Ｒ*，４Ｓ*，６
Ｒ*）−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカ
ルボキシラート 実施例１に記載された化合物から出発して、ヨードメタ
ンをベンジルクロロホルマートに代えて、実施例２に記
載された方法に従って目的生成物を得た。
Ｒ*）−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカ
ルボキシラート 実施例１に記載された化合物から出発して、ヨードメタ
ンをベンジルクロロホルマートに代えて、実施例２に記
載された方法に従って目的生成物を得た。
【００７３】実施例１１：ベンジル（２Ｒ*，４Ｓ*）−
２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メ
チル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボ
キシラート 実施例１０に記載された化合物から出発して、実施例５
に記載された方法に従って目的生成物を得た。
２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メ
チル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボ
キシラート 実施例１０に記載された化合物から出発して、実施例５
に記載された方法に従って目的生成物を得た。
【００７４】実施例１２：（２Ｒ*，６Ｒ*）−２−（３
−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノンオ
キサラート 工程Ａ：（２Ｒ*，６Ｒ*）−２−（３−クロロフェニ
ル）−６−メチル−４−ピペリジノン オルトリン酸２０mmol、次にクロム酸無水物２０mmol
を、実施例６の工程Ａに記載された化合物１０mmolをア
セトンに含む溶液に、０℃で滴下して加えた。
−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノンオ
キサラート 工程Ａ：（２Ｒ*，６Ｒ*）−２−（３−クロロフェニ
ル）−６−メチル−４−ピペリジノン オルトリン酸２０mmol、次にクロム酸無水物２０mmol
を、実施例６の工程Ａに記載された化合物１０mmolをア
セトンに含む溶液に、０℃で滴下して加えた。
【００７５】０℃で１時間、次に周囲温度で１２時間撹
拌した後、アセトンを蒸発させた；残渣を氷２０mlに取
り、次に２８％水酸化アンモニウム溶液を使用してアル
カリ性（pH＞１０）にした。次に溶液をジクロロメタン
で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、次に蒸発させて
目的生成物を得た。
拌した後、アセトンを蒸発させた；残渣を氷２０mlに取
り、次に２８％水酸化アンモニウム溶液を使用してアル
カリ性（pH＞１０）にした。次に溶液をジクロロメタン
で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、次に蒸発させて
目的生成物を得た。
【００７６】工程Ｂ：（２Ｒ*，６Ｒ*）−２−（３−ク
ロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノンオキサ
ラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例７に記
載された方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８３℃
ロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノンオキサ
ラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例７に記
載された方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８３℃
【００７７】実施例１３：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−
４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル
−ピペリジンフマラート 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−４−クロロ−２−
（３−クロロフェニル）−６−メチル−ピペリジン 実施例１２の工程Ａに記載された化合物１０mmolをクロ
ロホルムに含む溶液に、トリエチルアミン２０mmol、続
いて塩化チオニル２０mmolを加えた。反応混合物を２時
間加熱還流した。周囲温度に戻した後、有機相を洗浄し
た；合わせた水相を、水酸化アンモニウム溶液を加えて
アルカリ性にして、次にジクロロメタンで抽出し、合わ
せた有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させて目的生成物を
得た。
４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル
−ピペリジンフマラート 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−４−クロロ−２−
（３−クロロフェニル）−６−メチル−ピペリジン 実施例１２の工程Ａに記載された化合物１０mmolをクロ
ロホルムに含む溶液に、トリエチルアミン２０mmol、続
いて塩化チオニル２０mmolを加えた。反応混合物を２時
間加熱還流した。周囲温度に戻した後、有機相を洗浄し
た；合わせた水相を、水酸化アンモニウム溶液を加えて
アルカリ性にして、次にジクロロメタンで抽出し、合わ
せた有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させて目的生成物を
得た。
【００７８】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−４−
クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−ピ
ペリジンフマラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例３の工
程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。 融点：２０３℃
クロロ−２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−ピ
ペリジンフマラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例３の工
程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。 融点：２０３℃
【００７９】実施例１４：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−
２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−フェニ
ルチオ−ピペリジンフマラート 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−２−（３−クロロ
フェニル）−６−メチル−４−フェニルチオ−ピペリジ
ン 水素化ナトリウム３０mmolをジメチルホルムアミドに懸
濁したものに、チオフェノール１３mmolを０℃で加え、
次に３０分間撹拌した後、実施例１３の工程Ａに記載さ
れた化合物１０mmolを加えた。次に反応混合物を２時間
加熱還流し、続いて溶液を、１N塩酸溶液を加えて加水
分解した。水相をエーテルで洗浄し、次に水酸化アンモ
ニウム溶液を加えてアルカリ性にして、エーテルにより
抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、次に
蒸発させて目的生成物を得た。
２−（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−フェニ
ルチオ−ピペリジンフマラート 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−２−（３−クロロ
フェニル）−６−メチル−４−フェニルチオ−ピペリジ
ン 水素化ナトリウム３０mmolをジメチルホルムアミドに懸
濁したものに、チオフェノール１３mmolを０℃で加え、
次に３０分間撹拌した後、実施例１３の工程Ａに記載さ
れた化合物１０mmolを加えた。次に反応混合物を２時間
加熱還流し、続いて溶液を、１N塩酸溶液を加えて加水
分解した。水相をエーテルで洗浄し、次に水酸化アンモ
ニウム溶液を加えてアルカリ性にして、エーテルにより
抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、次に
蒸発させて目的生成物を得た。
【００８０】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−２−
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−フェニルチ
オ−ピペリジンフマラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例３の工
程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８１℃
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−フェニルチ
オ−ピペリジンフマラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例３の工
程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。 融点：１８１℃
【００８１】実施例１５：（±）−２−（３−クロロフ
ェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）
−ピペリジノンオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩４０mmol及び酢酸ナトリウム
４０mmolを、実施例１に記載された化合物１０mmolをエ
タノールに含む溶液に加え、次に反応混合物を２時間加
熱還流した。加水分解した後、水相をジクロロメタンで
抽出した；次に合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発
させて橙色の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：８８℃（Ｚ／Ｅ混合２０／８０）
ェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）
−ピペリジノンオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩４０mmol及び酢酸ナトリウム
４０mmolを、実施例１に記載された化合物１０mmolをエ
タノールに含む溶液に加え、次に反応混合物を２時間加
熱還流した。加水分解した後、水相をジクロロメタンで
抽出した；次に合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発
させて橙色の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：８８℃（Ｚ／Ｅ混合２０／８０）
【００８２】実施例１６：（２Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１
Ｈ）−ピリジノン 工程Ａ：（±）−Ｎ−フェニルアセチル−３−（３−ク
ロロフェニル）−β−アラニン 実施例１の工程Ａに記載された（±）−３−（３−クロ
ロフェニル）−β−アラニン１０mmolを水／アセトン３
／１混合物に含む溶液に、トリエチルアミン２４mmolを
加え、次に塩化フェニルアセチル１３mmolを−５℃で加
えた。−５℃で２時間、次に周囲温度で３時間撹拌した
後、溶液を濾過した；アセトンを蒸発させ、水相をエー
テルで洗浄し、次にpH＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機相を乾燥し、次に蒸発させた。得
られた残渣をヘキサンで洗浄し、エーテルの最少量で沈
殿させ、次に濾過して目的生成物を得た。
フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１
Ｈ）−ピリジノン 工程Ａ：（±）−Ｎ−フェニルアセチル−３−（３−ク
ロロフェニル）−β−アラニン 実施例１の工程Ａに記載された（±）−３−（３−クロ
ロフェニル）−β−アラニン１０mmolを水／アセトン３
／１混合物に含む溶液に、トリエチルアミン２４mmolを
加え、次に塩化フェニルアセチル１３mmolを−５℃で加
えた。−５℃で２時間、次に周囲温度で３時間撹拌した
後、溶液を濾過した；アセトンを蒸発させ、水相をエー
テルで洗浄し、次にpH＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機相を乾燥し、次に蒸発させた。得
られた残渣をヘキサンで洗浄し、エーテルの最少量で沈
殿させ、次に濾過して目的生成物を得た。
【００８３】工程Ｂ：（３Ｒ）−３−（３−クロロフェ
ニル）−β−アラニン塩酸塩 ペニシリンアミダーゼ（２０mg）を、前記工程に記載さ
れた化合物１０mmolに、濃塩酸を使用してpHを７．４〜
７．６に調整した飽和重炭酸ナトリウム溶液中で３７℃
で導入した。pH７．５〜８で２４時間撹拌した後、混合
物を塩酸によりpH＝１にした。水相をエーテルで洗浄
し、次に蒸発させた。得られた白色の固形物をエタノー
ルに取り、次に濾過した。次に濾液を蒸発させて目的生
成物を得た。
ニル）−β−アラニン塩酸塩 ペニシリンアミダーゼ（２０mg）を、前記工程に記載さ
れた化合物１０mmolに、濃塩酸を使用してpHを７．４〜
７．６に調整した飽和重炭酸ナトリウム溶液中で３７℃
で導入した。pH７．５〜８で２４時間撹拌した後、混合
物を塩酸によりpH＝１にした。水相をエーテルで洗浄
し、次に蒸発させた。得られた白色の固形物をエタノー
ルに取り、次に濾過した。次に濾液を蒸発させて目的生
成物を得た。
【００８４】工程Ｃ：（２Ｒ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４−（１Ｈ）
−ピリジノン 前記工程に記載された化合物から出発して、実施例１の
工程Ｂ〜Ｅに記載された方法に従って目的生成物を得
た。 旋光度：〔α〕20 D＝−１７６．９２（ｃ＝０．００３
９；ＣＨ3ＯＨ）
ニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４−（１Ｈ）
−ピリジノン 前記工程に記載された化合物から出発して、実施例１の
工程Ｂ〜Ｅに記載された方法に従って目的生成物を得
た。 旋光度：〔α〕20 D＝−１７６．９２（ｃ＝０．００３
９；ＣＨ3ＯＨ）
【００８５】実施例１７：（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノ
ールオキサラート 工程Ａ：（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メチル−４−ピペリジノール 実施例１６に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノ
ールオキサラート 工程Ａ：（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メチル−４−ピペリジノール 実施例１６に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
【００８６】工程Ｂ：（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（３
−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノール
オキサラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例７に記
載された方法に従って目的生成物を得た。 旋光度：〔α〕20 D＝−９．５８（ｃ＝０．００２４；
Ｈ2Ｏ）
−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノール
オキサラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例７に記
載された方法に従って目的生成物を得た。 旋光度：〔α〕20 D＝−９．５８（ｃ＝０．００２４；
Ｈ2Ｏ）
【００８７】実施例１８：（２Ｓ）−２−（３−クロロ
フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４−（１
Ｈ）−ピリジノン 工程Ａ：（３Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−β−
アラニン塩酸塩 ペニシリンアミダーゼ（２０mg）を、実施例１６の工程
Ａに記載された化合物１０mmolに、濃塩酸を使用してpH
を７．４〜７．６に調整した飽和重炭酸ナトリウム溶液
中で３７℃で導入した。pH７．５〜８で２４時間撹拌し
た後、混合物を塩酸によりpH＝１にした。水相をエーテ
ルで抽出し、次に得られた有機相を合わせ、乾燥し蒸発
させた。残渣をヘキサンに取り、エーテルの最少量を使
用して沈殿させた。濾過した後、得られた固形物を、２
N塩酸中に５０℃で２４時間加熱して、目的生成物を得
た。
フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４−（１
Ｈ）−ピリジノン 工程Ａ：（３Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−β−
アラニン塩酸塩 ペニシリンアミダーゼ（２０mg）を、実施例１６の工程
Ａに記載された化合物１０mmolに、濃塩酸を使用してpH
を７．４〜７．６に調整した飽和重炭酸ナトリウム溶液
中で３７℃で導入した。pH７．５〜８で２４時間撹拌し
た後、混合物を塩酸によりpH＝１にした。水相をエーテ
ルで抽出し、次に得られた有機相を合わせ、乾燥し蒸発
させた。残渣をヘキサンに取り、エーテルの最少量を使
用して沈殿させた。濾過した後、得られた固形物を、２
N塩酸中に５０℃で２４時間加熱して、目的生成物を得
た。
【００８８】工程Ｂ：（２Ｓ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４−（１Ｈ）
−ピリジノン 前記工程に記載された化合物から出発して、実施例１の
工程Ｂ〜Ｅに記載された方法に従って目的生成物を得
た。 旋光度：〔α〕20 D＝＋１７９．７（ｃ＝０．０８０；
ＣＨ3ＯＨ）
ニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４−（１Ｈ）
−ピリジノン 前記工程に記載された化合物から出発して、実施例１の
工程Ｂ〜Ｅに記載された方法に従って目的生成物を得
た。 旋光度：〔α〕20 D＝＋１７９．７（ｃ＝０．０８０；
ＣＨ3ＯＨ）
【００８９】実施例１９：（２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノ
ールフマラート 工程Ａ：（２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メチル−４−ピペリジノール 実施例１８に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
（３−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノ
ールフマラート 工程Ａ：（２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（３−クロロフェ
ニル）−６−メチル−４−ピペリジノール 実施例１８に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
【００９０】工程Ｂ：（２Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（３
−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノール
フマラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例３の工
程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。 旋光度：〔α〕20 D＝＋９．８（ｃ＝０．０６７；ＤＭ
ＳＯ）
−クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノール
フマラート 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例３の工
程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。 旋光度：〔α〕20 D＝＋９．８（ｃ＝０．０６７；ＤＭ
ＳＯ）
【００９１】実施例２０：（２Ｓ，６Ｓ）−２−（３−
クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノンオキ
サラート 実施例１９の工程Ａに記載された化合物から出発して、
実施例１２に記載された方法に従って目的生成物を得
た。 融点：１８４℃ 旋光度：〔α〕20 D＝−２４．２（ｃ＝０．０６５；Ｄ
ＭＳＯ）
クロロフェニル）−６−メチル−４−ピペリジノンオキ
サラート 実施例１９の工程Ａに記載された化合物から出発して、
実施例１２に記載された方法に従って目的生成物を得
た。 融点：１８４℃ 旋光度：〔α〕20 D＝−２４．２（ｃ＝０．０６５；Ｄ
ＭＳＯ）
【００９２】実施例２１：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
２−フェニル−６−メチル−４−ピペリジノール塩酸塩 工程Ａ：（±）−２−フェニル−６−メチル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−４−ピリジノン ベンズアルデヒドから出発して、実施例１に記載された
方法に従って目的生成物を得た。 黄色の結晶。 融点：１５６℃
２−フェニル−６−メチル−４−ピペリジノール塩酸塩 工程Ａ：（±）−２−フェニル−６−メチル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−４−ピリジノン ベンズアルデヒドから出発して、実施例１に記載された
方法に従って目的生成物を得た。 黄色の結晶。 融点：１５６℃
【００９３】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−２−
フェニル−６−メチル−４−ピペリジノール 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例３の工
程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
フェニル−６−メチル−４−ピペリジノール 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例３の工
程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
【００９４】工程Ｃ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−２−
フェニル−６−メチル−４−ピペリジノール塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例６の工
程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：２３６℃
フェニル−６−メチル−４−ピペリジノール塩酸塩 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例６の工
程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：２３６℃
【００９５】実施例２２：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
２−フェニル−６−メチル−４−ピペリジノールオキサ
ラート 実施例２１の工程Ｂに記載された化合物から出発して、
実施例７に記載された方法に従って目的生成物を得た。
２−フェニル−６−メチル−４−ピペリジノールオキサ
ラート 実施例２１の工程Ｂに記載された化合物から出発して、
実施例７に記載された方法に従って目的生成物を得た。
【００９６】実施例２３：（±）−２−（２−クロロフ
ェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）
−ピリジノン ２−クロロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１
に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：９８℃
ェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）
−ピリジノン ２−クロロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１
に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：９８℃
【００９７】実施例２４：（±）−２−（４−クロロフ
ェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）
−ピリジノン ４−クロロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１
に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１０４℃
ェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）
−ピリジノン ４−クロロ−ベンズアルデヒドから出発して、実施例１
に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１０４℃
【００９８】実施例２５：（±）−６−（４−クロロフ
ェニル）−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ
−４Ｈ−アゼピン−４−オン ４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）酪酸（baclof
en）を実施例１の工程Ｂ〜Ｅに記載された操作に付し
て、クリーム状の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：１１８℃
ェニル）−２−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ
−４Ｈ−アゼピン−４−オン ４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）酪酸（baclof
en）を実施例１の工程Ｂ〜Ｅに記載された操作に付し
て、クリーム状の結晶の形態で目的生成物を得た。 融点：１１８℃
【００９９】実施例２６：（±）−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン ３，４−ジクロロベンズアルデヒドから出発して、実施
例１に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１６３℃
ロロフェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン ３，４−ジクロロベンズアルデヒドから出発して、実施
例１に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１６３℃
【０１００】実施例２７：（±）−２−（３−メトキシ
フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１
Ｈ）−ピリジノン ３−メトキシベンズアルデヒドから出発して、実施例１
に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：９８℃
フェニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１
Ｈ）−ピリジノン ３−メトキシベンズアルデヒドから出発して、実施例１
に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：９８℃
【０１０１】実施例２８：（±）−６−メチル−２−
（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン チオフェン−２−カルボキシアルデヒドから出発して、
実施例１に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１１４℃
（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン チオフェン−２−カルボキシアルデヒドから出発して、
実施例１に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１１４℃
【０１０２】実施例２９：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
６−メチル−２−（２−チエニル）−４−ピペリジノー
ル塩酸塩 実施例２８に記載された化合物から出発して、実施例６
に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：２４８℃
６−メチル−２−（２−チエニル）−４−ピペリジノー
ル塩酸塩 実施例２８に記載された化合物から出発して、実施例６
に記載された方法に従って目的生成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：２４８℃
【０１０３】実施例３０：（±）−６−メチル−２−
（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン チオフェン−３−カルボキシアルデヒドから出発して、
実施例１に記載された方法に従って目的生成物を得た。 茶色の結晶。 融点：１０３℃
（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン チオフェン−３−カルボキシアルデヒドから出発して、
実施例１に記載された方法に従って目的生成物を得た。 茶色の結晶。 融点：１０３℃
【０１０４】実施例３１：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
６−メチル−２−（３−チエニル）−４−ピペリジノー
ル塩酸塩 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−６−メチル−２−
（３−チエニル）−４−ピペリジノール 実施例３０に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
６−メチル−２−（３−チエニル）−４−ピペリジノー
ル塩酸塩 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−６−メチル−２−
（３−チエニル）−４−ピペリジノール 実施例３０に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
【０１０５】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−６−
メチル−２−（３−チエニル）−４−ピペリジノール塩
酸塩 前記工程に記載された化合物から出発して、実施例６の
工程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。ベ
ージュ色の結晶。融点：２４１℃
メチル−２−（３−チエニル）−４−ピペリジノール塩
酸塩 前記工程に記載された化合物から出発して、実施例６の
工程Ｂに記載された方法に従って目的生成物を得た。ベ
ージュ色の結晶。融点：２４１℃
【０１０６】実施例３２：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
６−メチル−２−（３−チエニル）−４−ピペリジノー
ルオキサラート 実施例３１の工程Ａに記載された化合物から出発して、
実施例７に記載された方法に従って目的生成物を得た。 融点：２４６℃
６−メチル−２−（３−チエニル）−４−ピペリジノー
ルオキサラート 実施例３１の工程Ａに記載された化合物から出発して、
実施例７に記載された方法に従って目的生成物を得た。 融点：２４６℃
【０１０７】実施例３３：（２Ｒ*，６Ｒ*）−６−メチ
ル−２−（３−チエニル）−４−ピペリジノンオキサラ
ート 実施例３１の工程Ａに記載された化合物から出発して、
実施例１２に記載された方法に従って目的生成物を得
た。 融点：１８４℃
ル−２−（３−チエニル）−４−ピペリジノンオキサラ
ート 実施例３１の工程Ａに記載された化合物から出発して、
実施例１２に記載された方法に従って目的生成物を得
た。 融点：１８４℃
【０１０８】実施例３４：（±）−２−（４−ブロモ−
２−チエニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン ４−ブロモ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドか
ら出発して、実施例１に記載された方法に従って目的生
成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１７０℃
２−チエニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン ４−ブロモ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドか
ら出発して、実施例１に記載された方法に従って目的生
成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１７０℃
【０１０９】実施例３５：（±）−２−（４−クロロ−
２−チエニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン ４−クロロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドか
ら出発して、実施例１に記載された方法に従って目的生
成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１４１℃
２−チエニル）−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン ４−クロロ−チオフェン−２−カルボキシアルデヒドか
ら出発して、実施例１に記載された方法に従って目的生
成物を得た。 ベージュ色の結晶。 融点：１４１℃
【０１１０】実施例３６：（±）−６−メチル−２−
（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン ニコチンアルデヒドから出発して、実施例１に記載され
た方法に従って目的生成物を得た。 黄色の結晶。 融点：１４１℃
（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピ
リジノン ニコチンアルデヒドから出発して、実施例１に記載され
た方法に従って目的生成物を得た。 黄色の結晶。 融点：１４１℃
【０１１１】実施例３７：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
６−メチル−２−（３−ピリジル）−４−ピペリジノー
ルジオキサラート 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−６−メチル−２−
（３−ピリジル）−４−ピペリジノール 実施例３６に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
６−メチル−２−（３−ピリジル）−４−ピペリジノー
ルジオキサラート 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−６−メチル−２−
（３−ピリジル）−４−ピペリジノール 実施例３６に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
【０１１２】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−６−
メチル−２−（３−ピリジル）−４−ピペリジノールジ
オキサラート シュウ酸２２mmolを、前記工程で得られた化合物１０mm
olをイソプロパノールに含む溶液に加えた。周囲温度で
１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、結晶の形態で目
的生成物を得た。
メチル−２−（３−ピリジル）−４−ピペリジノールジ
オキサラート シュウ酸２２mmolを、前記工程で得られた化合物１０mm
olをイソプロパノールに含む溶液に加えた。周囲温度で
１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、結晶の形態で目
的生成物を得た。
【０１１３】実施例３８：（±）−Ｎ−アセチル−６−
メチル−２−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン 実施例３６に記載された化合物から出発して、ヨードメ
タンを塩化アセチルに代えて、実施例２に記載された方
法に従って目的生成物を得た。
メチル−２−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン 実施例３６に記載された化合物から出発して、ヨードメ
タンを塩化アセチルに代えて、実施例２に記載された方
法に従って目的生成物を得た。
【０１１４】実施例３９：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
Ｎ−アセチル−６−メチル−２−（３−ピリジル）−４
−ピペリジノール 実施例３８に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
Ｎ−アセチル−６−メチル−２−（３−ピリジル）−４
−ピペリジノール 実施例３８に記載された化合物から出発して、実施例３
の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
【０１１５】実施例４０：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−
Ｎ−アセチル−４−クロロ−６−メチル−２−（３−ピ
リジル）−ピペリジン 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ−アセチル−６
−メチル−２−（３−ピリジル）−４−ピペリジノン 実施例３９に記載された化合物から出発して、実施例１
２の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得
た。
Ｎ−アセチル−４−クロロ−６−メチル−２−（３−ピ
リジル）−ピペリジン 工程Ａ：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−Ｎ−アセチル−６
−メチル−２−（３−ピリジル）−４−ピペリジノン 実施例３９に記載された化合物から出発して、実施例１
２の工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得
た。
【０１１６】工程Ｂ：（２Ｒ*，４Ｒ*，６Ｒ*）−Ｎ−
アセチル−４−クロロ−６−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−ピペリジン 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１３の
工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
アセチル−４−クロロ−６−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−ピペリジン 前記工程で得られた化合物から出発して、実施例１３の
工程Ａに記載された方法に従って目的生成物を得た。
【０１１７】実施例４１：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
Ｎ−アセチル−６−メチル−４−メチルチオ−２−（３
−ピリジル）−ピペリジン 実施例４０に記載された化合物及びメタンチオールから
出発して、実施例１４の工程Ａに記載された方法に従っ
て目的生成物を得た。
Ｎ−アセチル−６−メチル−４−メチルチオ−２−（３
−ピリジル）−ピペリジン 実施例４０に記載された化合物及びメタンチオールから
出発して、実施例１４の工程Ａに記載された方法に従っ
て目的生成物を得た。
【０１１８】実施例４２：（２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−
Ｎ−アセチル−４−メトキシカルボニルオキシ−６−メ
チル−２−（３−ピリジル）−ピペリジン 実施例３９に記載された化合物から出発して、ヨードメ
タンをメチルクロロホルマートに代えて、実施例４に記
載された方法に従って目的生成物を得た。
Ｎ−アセチル−４−メトキシカルボニルオキシ−６−メ
チル−２−（３−ピリジル）−ピペリジン 実施例３９に記載された化合物から出発して、ヨードメ
タンをメチルクロロホルマートに代えて、実施例４に記
載された方法に従って目的生成物を得た。
【０１１９】実施例４３：（±）−Ｎ−ベンジル−６−
プロピル−２−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−
４（１Ｈ）−ピリジノン 工程Ａ：（±）−６−プロピル−２−（３−ピリジル）
−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリジノン ニコチンアルデヒド及びノナン−４，６−ジオンから出
発して、実施例１に記載された方法に従って目的生成物
を得た。
プロピル−２−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−
４（１Ｈ）−ピリジノン 工程Ａ：（±）−６−プロピル−２−（３−ピリジル）
−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリジノン ニコチンアルデヒド及びノナン−４，６−ジオンから出
発して、実施例１に記載された方法に従って目的生成物
を得た。
【０１２０】工程Ｂ：（±）−Ｎ−ベンジル−６−プロ
ピル−２−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン 前記工程に記載された化合物から出発して、ヨードメタ
ンを塩化ベンジルに代えて、実施例２に記載された方法
に従って目的生成物を得た。
ピル−２−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−４
（１Ｈ）−ピリジノン 前記工程に記載された化合物から出発して、ヨードメタ
ンを塩化ベンジルに代えて、実施例２に記載された方法
に従って目的生成物を得た。
【０１２１】実施例４４：（±）−Ｎ−ベンジル−６−
プロピル−２−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−
４（１Ｈ）−ピリジノン−Ｏ−〔２−（ジメチルアミ
ノ）−エチル〕−オキシム 実施例４３に記載された化合物から出発して、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩を２−（アミノオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタンアミンに代えて、実施例１５に記載された
方法に従って目的生成物を得た。
プロピル−２−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−
４（１Ｈ）−ピリジノン−Ｏ−〔２−（ジメチルアミ
ノ）−エチル〕−オキシム 実施例４３に記載された化合物から出発して、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩を２−（アミノオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルエタンアミンに代えて、実施例１５に記載された
方法に従って目的生成物を得た。
【０１２２】本発明の化合物の薬理学的試験 実施例４５：Wistarラットの運動 運動活性への本発明の化合物の作用を成体雄Wistarラッ
トで評価した。Wistarラット（１８０〜２００ｇ）を、
試験化合物又はそれらの担体（２ml/kg）により処理
（腹腔内経由）した。薬理学的処理の３０分後、動物を
制御された環境の実験室内に設置された開放領域（４０
×４０×６０cm）に配置した。動物の運動活性を、開放
領域を走った距離（cm）を３０分にわたり測定すること
により評価した。測定は、マイクロコンピュータに接続
されたビデオ監視システム（Videotrack system、View-
Point、フランス製）により自動的に行った。結果を、
平均（平均プラス・マイナス標準誤差）により表し、群
間の比較は、単一要因変数分析試験により行い、適切な
らば、続いてDunnett試験を行った。
トで評価した。Wistarラット（１８０〜２００ｇ）を、
試験化合物又はそれらの担体（２ml/kg）により処理
（腹腔内経由）した。薬理学的処理の３０分後、動物を
制御された環境の実験室内に設置された開放領域（４０
×４０×６０cm）に配置した。動物の運動活性を、開放
領域を走った距離（cm）を３０分にわたり測定すること
により評価した。測定は、マイクロコンピュータに接続
されたビデオ監視システム（Videotrack system、View-
Point、フランス製）により自動的に行った。結果を、
平均（平均プラス・マイナス標準誤差）により表し、群
間の比較は、単一要因変数分析試験により行い、適切な
らば、続いてDunnett試験を行った。
【０１２３】結果は、本発明の化合物は１０mg/kg以下
の用量ではラットの運動にいかようにも作用を及ぼさな
いことを示した。
の用量ではラットの運動にいかようにも作用を及ぼさな
いことを示した。
【０１２４】実施例４６：ＮＭＲＩマウスの体温 本発明の化合物の体温への作用を、成体雄ＮＭＲＩマウ
スで評価した。マウス（１８〜２０ｇ）の直腸温度を、
試験化合物又はそれらの担体（２ml/kg）により薬理学
的に処理（腹腔内経由）する直前に測定した。次にマウ
スを個別の檻（１０×１０×１０cm）に配置し、処理に
続いて３０分毎で２時間直腸温度を測定した。値は、平
均（℃）（平均プラス・マイナス標準誤差）であり、群
間の比較は、単一要因変数分析試験により行い、適切な
らば、続いてDunnett試験を行った。
スで評価した。マウス（１８〜２０ｇ）の直腸温度を、
試験化合物又はそれらの担体（２ml/kg）により薬理学
的に処理（腹腔内経由）する直前に測定した。次にマウ
スを個別の檻（１０×１０×１０cm）に配置し、処理に
続いて３０分毎で２時間直腸温度を測定した。値は、平
均（℃）（平均プラス・マイナス標準誤差）であり、群
間の比較は、単一要因変数分析試験により行い、適切な
らば、続いてDunnett試験を行った。
【０１２５】結果は、本発明の化合物は２０mg/kg以下
の用量では低体温化作用を有さないことを示した。
の用量では低体温化作用を有さないことを示した。
【０１２６】実施例４７：ＮＭＲＩマウスにおけるフェ
ニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）により誘導される腹
収縮 ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスで腹痙
攣を引き起こす（SIEGMUND et al., Proc. Soc. Exp. B
iol., 1957, 95, 729-731）。痙攣は、後肢の伸展を伴
なう腹筋組織の反復収縮により特徴づけられる。大多数
の鎮痛剤はこれらの腹痙攣を拮抗する（COLLIER et a
l., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-31
0）。ｔ＝０分で動物の体重を計り、試験化合物を腹腔
内経由で投与した。対照動物群には化合物に使用した溶
媒を投与した。ｔ＝３０分でＰＢＱ（２％）のアルコー
ル溶液を腹腔内経由でマウス１匹あたり０．２５mlの容
量で投与した。ＰＢＱ投与の直後、動物をプレキシグラ
スのシリンダー（長さ１９．５cm、内径５cm）に配置し
た。ｔ＝３５〜４５分で、動物の反応を観察し、実験者
は動物１匹あたりの腹痙攣の総数を記録した。下記の表
は、試験化合物の作用用量で、対照動物において測定し
た腹痙攣数の阻害率を与えている。得られた結果は、本
発明の化合物は鎮痛特性を有することを示している。
ニル−ｐ−ベンゾキノン（ＰＢＱ）により誘導される腹
収縮 ＰＢＱのアルコール溶液の腹腔内投与は、マウスで腹痙
攣を引き起こす（SIEGMUND et al., Proc. Soc. Exp. B
iol., 1957, 95, 729-731）。痙攣は、後肢の伸展を伴
なう腹筋組織の反復収縮により特徴づけられる。大多数
の鎮痛剤はこれらの腹痙攣を拮抗する（COLLIER et a
l., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-31
0）。ｔ＝０分で動物の体重を計り、試験化合物を腹腔
内経由で投与した。対照動物群には化合物に使用した溶
媒を投与した。ｔ＝３０分でＰＢＱ（２％）のアルコー
ル溶液を腹腔内経由でマウス１匹あたり０．２５mlの容
量で投与した。ＰＢＱ投与の直後、動物をプレキシグラ
スのシリンダー（長さ１９．５cm、内径５cm）に配置し
た。ｔ＝３５〜４５分で、動物の反応を観察し、実験者
は動物１匹あたりの腹痙攣の総数を記録した。下記の表
は、試験化合物の作用用量で、対照動物において測定し
た腹痙攣数の阻害率を与えている。得られた結果は、本
発明の化合物は鎮痛特性を有することを示している。
【０１２７】
【表１】
【０１２８】実施例４８：Wistarラットの社会認識 THOR及びHOLLOWAY（J. Comp. Physiol., 1982, 96, 100
0-1006）により１９８２年に最初に記載されてから、社
会認識試験は、その後、新規の化合物の記憶認識作用を
試験するために種々の科学者により提案されてきた（DA
NTZER et al.,Psychopharmacology, 1987, 91, 363-36
8; PERIO et al., Psychopharmacology,1989, 97, 262-
268）。この試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な表現及
び自然な忘却傾向に基づき、成体ラットが若年同族動物
を認識する記憶認識の評価を行う。無作為に選ばれた若
年ラット（２１日歳）を、成体ラットの檻の中に５分間
配置した。ビデオ装置の助けをかりて、実験者は成体ラ
ットの社会認識行為を観察し、その総継続時間を測定し
た。次に若年ラットを成体ラットの檻から取り出し、２
回目に導入するまで若年ラットの自分の檻の中へ配置し
た。成体ラットに試験化合物を腹腔内経由で投与し、２
時間後、若年ラットを再び出現させた（５分間）。次に
再び社会認識行為を観察し、その継続時間を測定した。
0-1006）により１９８２年に最初に記載されてから、社
会認識試験は、その後、新規の化合物の記憶認識作用を
試験するために種々の科学者により提案されてきた（DA
NTZER et al.,Psychopharmacology, 1987, 91, 363-36
8; PERIO et al., Psychopharmacology,1989, 97, 262-
268）。この試験は、ラットの嗅覚記憶の自然な表現及
び自然な忘却傾向に基づき、成体ラットが若年同族動物
を認識する記憶認識の評価を行う。無作為に選ばれた若
年ラット（２１日歳）を、成体ラットの檻の中に５分間
配置した。ビデオ装置の助けをかりて、実験者は成体ラ
ットの社会認識行為を観察し、その総継続時間を測定し
た。次に若年ラットを成体ラットの檻から取り出し、２
回目に導入するまで若年ラットの自分の檻の中へ配置し
た。成体ラットに試験化合物を腹腔内経由で投与し、２
時間後、若年ラットを再び出現させた（５分間）。次に
再び社会認識行為を観察し、その継続時間を測定した。
【０１２９】下記の表は、２回の遭遇における「認識」
時間の差（Ｔ2−Ｔ1）（単位：秒）を与えている。得ら
れた結果は、本発明の化合物は低用量であっても記憶を
著しく増強することを示している。
時間の差（Ｔ2−Ｔ1）（単位：秒）を与えている。得ら
れた結果は、本発明の化合物は低用量であっても記憶を
著しく増強することを示している。
【０１３０】
【表２】
【０１３１】実施例４９：Wistarラットにおける物体認
識 Wistarラットにおける物体認識試験は、最初、ENNACEUR
及びDELACOURにより開発された（Behav. Brain Res., 1
988, 31, 47-59）。試験は、動物の連続的な探索活動に
基づき、ヒトでの挿話的記憶の特徴を有する。この記憶
試験は、加齢（SCALL et al., Eur. J. Pharmacol., 19
97, 325, 173-180）及びコリン作用性障害（BARTOLINI
et al., Pharm., Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-2
83）に感受性があり、２個の相当類似した形態−一方は
既知のもの、他方は新規のもの−を探索するときの差に
基づいている。試験の前に、動物は環境（物体がない囲
い）に慣らされた。第一セッションでは、ラットを２個
の類似した物体のある囲いの中に配置（３分間）した。
探索継続時間を各物体で測定した。第二セッション（３
分）では、２４時間後に２個の物体のうち１個を新規の
物体と代えた。探索継続時間を各物体で測定した。評価
基準は、第二セッションにおける新規の物体と既知の物
体との探索時間の差Δ（単位：秒）である。対照動物
（各セッションの３０分前に腹腔内経由又は経口で担体
により予め処理された）は、既知の物体と新規の物体を
同様な方法で探索し、前に導入した物体を忘却したこと
を示した。記憶認識を促進する化合物で処理した動物
は、新規の物体を優先して探索し、前に導入した物体を
記憶していることを示した。
識 Wistarラットにおける物体認識試験は、最初、ENNACEUR
及びDELACOURにより開発された（Behav. Brain Res., 1
988, 31, 47-59）。試験は、動物の連続的な探索活動に
基づき、ヒトでの挿話的記憶の特徴を有する。この記憶
試験は、加齢（SCALL et al., Eur. J. Pharmacol., 19
97, 325, 173-180）及びコリン作用性障害（BARTOLINI
et al., Pharm., Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-2
83）に感受性があり、２個の相当類似した形態−一方は
既知のもの、他方は新規のもの−を探索するときの差に
基づいている。試験の前に、動物は環境（物体がない囲
い）に慣らされた。第一セッションでは、ラットを２個
の類似した物体のある囲いの中に配置（３分間）した。
探索継続時間を各物体で測定した。第二セッション（３
分）では、２４時間後に２個の物体のうち１個を新規の
物体と代えた。探索継続時間を各物体で測定した。評価
基準は、第二セッションにおける新規の物体と既知の物
体との探索時間の差Δ（単位：秒）である。対照動物
（各セッションの３０分前に腹腔内経由又は経口で担体
により予め処理された）は、既知の物体と新規の物体を
同様な方法で探索し、前に導入した物体を忘却したこと
を示した。記憶認識を促進する化合物で処理した動物
は、新規の物体を優先して探索し、前に導入した物体を
記憶していることを示した。
【０１３２】下記の表は、２個の物体質の探索時間の差
Δ（単位：秒）を与えている。得られた結果は、本発明
の化合物は非常に低用量であっても、腹腔内経由ばかり
でなく経口経由でも記憶を著しく増強することを示して
いる。
Δ（単位：秒）を与えている。得られた結果は、本発明
の化合物は非常に低用量であっても、腹腔内経由ばかり
でなく経口経由でも記憶を著しく増強することを示して
いる。
【０１３３】
【表３】
【０１３４】実施例５０：医薬組成物 それぞれ１０mgの有効成分を含む１０００錠を調製する
処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
処方 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 31/4545 31/4545 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/16 25/16 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 211/38 Ｃ０７Ｄ 211/38 211/54 211/54 211/74 211/74 211/84 211/84 211/86 211/86 223/08 223/08 401/04 401/04 409/04 409/04 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジャン・ギヨン フランス国、33700 メリニャック、リ ュ・ポール・ドゥメ 142、レジダンス・ パルク・ダキテン・アーペペ 153セー１ (72)発明者 パトリック・ダルマーニュ フランス国、14260 サン・ジョルジュ・ ドネ、ル・ヴィユ・プレスビテール (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78150 ル・シェスネイ、ア ヴニュ・デュ・パルク ３ (72)発明者 ブルーノ・ファイファ フランス国、95320 サン・リュ・ラ・フ ォレ、リュ・エルネスト・ルナン 47 (72)発明者 ピエール・レスタージュ フランス国、78170 ラ・セル・サン・ク ルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テール ９ (72)発明者 マリ−セシル・レブリュン フランス国、92600 アンエール、リュ・ ドゥ・ラルマ 32ビス
Claims (17)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 ｎは、０又は１を表し、 Ｒ1は、水素原子あるいはアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐鎖で
ある）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基、アリー
ル−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基（ここで、ア
ルコキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖である）又はトリフ
ルオロアセチル基を表し、 Ｒ2は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を
表し、 Ｘは、酸素若しくは塩素原子又は基ＯＲ3、ＳＲ4若しく
はＮＯＲ5を表し、 Ｒ3は、水素原子あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカル
ボニル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボ
ニル基（ここで、アルコキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖
である）を表し、 Ｒ4は、水素原子あるいは直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基又はアリール基を表し、 Ｒ5は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基（これは、ヒドロキシ、アミノ（場合により
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基の１又は２
個により置換されている）及び直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）アルコキシから選択される同一又は異なる基の
１個以上により場合により置換されている）を表し、−−−− は、単結合又は二重結合を表し、これは原子の
原子価に関連し、 Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を表す〕の化
合物、その異性体又は薬学的に許容し得る酸との付加塩
であるが、 ただし、式（Ｉ）の化合物は、 ６−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−４−ピ
リジノン、 ２−メチル−６−フェニル−４−ピペリジノン、 Ｎ−ベンジル−２−（Ｒ′2）−６−フェニル−４−ピ
ペリジノン類（ここで、Ｒ′2は、メチル、エチル、プ
ロピル又はイソプロピル基である）及び２−（Ｒ″2）
−６−フェニル−４−ピペリジノール類（ここで、Ｒ″
2は、イソプロピル又はブチル基である）以外であり、 ここで、用語「アリール」は、フェニル、ビフェニリ
ル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを意味し、これ
らの基は、それぞれ、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロメチル及びアミノ
（場合により、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基の１個以上により置換されている）から選択される
同一又は異なる基の１個以上により場合により置換され
ており、 用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から選
択されるヘテロ原子の１、２又は３個を含有する芳香
族、単環式又は二環式の、５員〜１２員基を意味し、ヘ
テロアリール基は、ハロゲン、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロメチル及びアミノ
（場合により直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基の１個以上により置換されている）から選択される同
一又は異なる基の１個以上により場合により置換されて
いてもよい。 - 【請求項２】 ｎが０を表す、請求項１記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが酸素原子又は基ＯＲ3（ここで、Ｒ3
は請求項１と同義である）を表す、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ｘが基ＮＯＲ5（ここで、Ｒ5は請求項１
と同義である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項５】 Ｘが基ＳＲ4（ここで、Ｒ4は請求項１と
同義である）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項６】 Ｘが塩素原子を表す、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 Ｘが酸素原子又は基ＯＲ3（ここで、Ｒ3
は水素原子を表す）を表す、請求項３記載の式（Ｉ）の
化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1が水素原子を表す、請求項１〜７の
いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】 Ａｒが場合により置換されているフェニ
ル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１０】 Ａｒが場合により置換されているチエ
ニル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１１】 Ａｒが場合により置換されているピリ
ジル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１２】 （±）−２−（３−クロロフェニル）
−６−メチル−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリジ
ノン、その異性体又は製薬学的に許容し得る酸との付加
塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１３】 （２Ｒ*，４Ｓ*，６Ｒ*）−２−フェ
ニル−６−メチル−４−ピペリジノール、その異性体又
は製薬学的に許容し得る酸との付加塩である、請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ
て、式（II）： 【化２】 〔式中、Ａｒ及びｎは、式（Ｉ）の定義と同じである〕
の化合物を、塩化チオニルと反応させて対応する酸塩化
物を得、これを、式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ2は、式（Ｉ）の定義と同じである〕の化合
物と三ヨウ化サマリウムの存在下に反応させて、酸ＨＡ
により脱保護した後に、式（IV）： 【化４】 〔式中、Ａｒ、ｎ及びＲ2は、前記と同義であり、そし
てＨＡはプロトンドナー酸を表す〕の化合物を得、 次に式（IV）の化合物を、塩基媒体中で反応させて、式
（Ｉａ）： 【化５】 〔式中、Ａｒ、ｎ及びＲ2は、前記と同義である〕の化
合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、 所望ならば、式（Ｉａ）の化合物を、式：Ｒ′1−Ｙ
〔式中、Ｒ′1は、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基
（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐鎖であ
る）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アシル基、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基、アリール
−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基（ここで、アル
コキシ部分は直鎖若しくは分岐鎖である）又はトリフル
オロアセチル基を表し、そしてＹは、離脱基を表す〕の
化合物と縮合させて、式（Ｉｂ）： 【化６】 〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ′1及びＲ2は、前記と同義であ
る〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、 所望ならば、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を、 適切な還元剤の助けによる部分還元により変換し、所望
ならば、続いてヒドロキシ官能基のアルキル化、アシル
化又はエステル化により、式（Ｉｃ）： 【化７】 〔式中、Ａｒ、ｎ及びＲ2は、前記と同義であり、そし
てＲ1及びＲ3は、式（Ｉ）の定義と同じである〕の化合
物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得るか、あるいは適
切な還元剤の助けによる完全な還元により変換して、式
（Ｉｄ）： 【化８】 〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である〕
の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、 所望ならば、式（Ｉｄ）の化合物を、 式：Ｒ′3−Ｙ〔式中、Ｒ′3は、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）アシル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシカルボニル基又はアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシカルボニル基（ここで、アルコキシ部分は直鎖若し
くは分岐鎖である）を表し、そしてＹは、離脱基を表
す〕の化合物と反応させて、式（Ｉｅ）： 【化９】 〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ′3は、前記と同義
である〕の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得る
か、あるいは適切な酸化剤を使用する酸化反応におい
て、オキソ基を形成させ、式（Ｉｆ）： 【化１０】 〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である〕
の化合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、 所望ならば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｆ）の化合
物を、 例えば塩化チオニルのようなクロル化剤で式（Ｉｇ）： 【化１１】 〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義であり、
そして−−−−は、式（Ｉ）の定義と同じである〕の化
合物（式（Ｉ）の化合物の特定例）を得、 所望ならば、それを、式：ＨＳＲ4〔式中、Ｒ4は式
（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物と反応させて、式
（Ｉｈ）： 【化１２】 〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及び−−−−は、式
（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物（式（Ｉ）の化合
物の特定例）を得るか、あるいは 式：Ｈ2Ｎ−ＯＲ5〔式中、Ｒ5は式（Ｉ）の定義と同じ
である〕の化合物と反応させて、式（Ｉｉ）： 【化１３】 〔式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及び−−−−は、式
（Ｉ）の定義と同じである〕の化合物（式（Ｉ）の化合
物の特定例）を得、 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉ
ｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）の化
合物は式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、必要ならば、
従来の精製技術により精製し、所望ならば、従来の分離
技術により異性体に分離し、所望ならば、製薬学的に許
容し得る酸との付加塩に変換することを特徴とする方
法。 - 【請求項１５】 有効成分として、請求項１〜１３のい
ずれか１項記載の化合物を、単独又は不活性な無毒の製
薬学的に許容し得る担体の１種以上と組み合わせて含む
製薬学的組成物。 - 【請求項１６】 記憶及び認識の促進剤としての使用の
ための、請求項１５記載の製薬学的組成物。 - 【請求項１７】 鎮痛剤としての使用のための、請求項
１５記載の医薬組成物。
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