KR20010020806A - 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고,
R1은 수소 원자이거나 아릴알킬, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐 또는 트리플루오로아세틸기이고,
R2는 알킬기이고,
X는 산소 또는 염소 원자이거나 OR3, SR4또는 NOR5기이며, 여기에서,
R3는 수소 원자이거나 알킬, 아실, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐기이고,
R4는 수소 원자이거나 알킬 또는 아릴기이고,
R5는 수소 원자이거나 치환되거나 비치환된 알킬기이고,
는 단일 또는 이중 결합이고,
Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.

Description

1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW 1-AZA-2-ALKYL-6-ARYL-CYCLOALKANE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물, 및 기억력과 인식력 개선제 및 진통제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
평균 여명의 증가로 인해 인구가 노화됨에 따라, 정상 뇌 노화 및 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환 도중에 발생하는 병인학적 뇌 노화와 관련된 인식력 장애가 크게 증가되었다.
노화와 관련된 인식력 장애를 치료하는데 현재 사용되는 대다수의 물질은 중추 콜린성 시스템을 개선시킴으로써 작용하며, 아세틸콜린에스테라제 억제제(타크린, 도네페질) 및 콜린성 아고니스트(네피라세탐)의 경우 직접적으로 작용하거나, 누트로픽(nootropic) 제제(피라세탐, 프라미라세탐) 및 뇌 혈관확장제(빈포세틴)의 경우 간접적으로 작용한다.
이들의 인식력 특성 이외에, 중추 콜린성 시스템에 직접 작용하는 물질은 진통 특성을 종종 가질 뿐만 아니라 바람직하지 않은 저체온 특성을 갖는다.
따라서, 노화와 관련된 인식력 장애를 억제시킬 수 있고/있거나 인식 작용을 개선시킬 수 있고, 저체온 활성없이 진통 특성을 가질 수 있는 신규한 화합물을 합성하는 것이 특히 유용한 것으로 평가되어 왔다.
4-히드록시- 또는 4-옥소 치환된 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 및 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알켄은 이미 문헌[J. Org. Chem. 1988, 53, 2426; Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823; Synlett 1993, 9, 657; Tet. Lett. 1998, 39(3/4), 217]에 기재되어 있지만, 이들 화합물에 대한 약리학적 활성은 기술되어 있지 않다.
본원 발명은 노화와 관련된 인식력 장애를 억제시킬 수 있고/있거나 인식 작용을 개선시킬 수 있고, 저체온 활성없이 진통 특성을 가질 수 있는 신규한 화합물을 합성하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고,
R1은 수소 원자이거나, 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기이고,
R2는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
X는 산소 또는 염소 원자이거나, OR3, SR4또는 NOR5기이며, 여기에서,
R3는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기이고,
R4는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기이고,
R5는 수소 원자이거나, 히드록시, 아미노 (1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된) 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
는 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 이는 원자가가 관련된 것으로 이해되고,
Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
단, 화학식 (I)의 화합물에는 하기 화합물은 포함되지 않는다;
- 6-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-4-피리디논,
- 2-메틸-6-페닐-4-피페리디논,
- N-벤질-2-(R´2)-6-페닐-4-피페리디논 (여기에서, R'2는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 나타냄) 및
- 2-(R˝2)-6-페닐-4-피페리디놀 (여기에서, R˝2는 이소프로필기 또는 부틸기임).
약제학적으로 허용되는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
아릴기는 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸인 것으로 이해되며, 이들 기는 각각 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 5원 내지 12원 기인 것으로 이해되고, 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 n이 0을 나타내는 화합물이다.
화학식 (I)에 대해 규정된 기 X는 산소 원자이거나 R3가 수소 원자를 나타내는 기 OR3인 것이 바람직하다.
화학식 (I)에 대해 규정된 기 R1은 수소 원자인 것이 바람직하다.
화학식 (I)에 대해 규정된 기 Ar에 관하여 사용된 용어 "아릴"은 치환되거나 비치환된 페닐기인 것이 바람직하다.
화학식 (I)에 대해 규정된 기 Ar에 관하여 사용된 용어 '헤테로아릴"은 치환되거나 비치환된 티에닐기이거나 치환되거나 비치환된 피리딜기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜서 상응하는 산 클로라이드를 수득하고,
이것을 사마륨 클로라이드의 존재하에 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜서, 산 HA에 의해 탈보호시킨 후, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득한 후,
화학식 (IV)의 화합물을 염기성 매질에서 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ia)의 화합물을 바람직하다면 화학식 R´1-Y의 화합물(여기에서, R´1은 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기를 나타내고, Y는 이탈기를 나타냄)과 축합시켜서, 하기 화학식 (I)의 특정 형태인 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을, 바람직하다면,
적합한 환원제의 도움으로 부분 산화시킨 후, 바람직하다면, 히드록시 작용기를 알킬화, 아실화 또는 에스테르화시킴으로써 전환시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하거나
적합한 환원제의 도움으로 완전 산화시킴으로써 전환시켜서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Id)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Id)의 화합물을, 바람직하다면,
＊ 화학식 R´3-Y의 화합물 (여기에서, R´3는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기를 나타내고, Y는 이탈기를 나타냄)과 반응시켜서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ie)의 화합물을 수득하거나,
＊ 적합한 산화제를 사용하여 산화 반응시켜서, 옥소기를 형성함으로써, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (If)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ia), (Ib) 또는 (If)의 화합물을, 바람직하다면,
- 티오닐 클로라이드를 포함하는 염소화제와 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ig)의 화합물을 수득하고, 이것을, 바람직하다면, 화학식 HSR4의 화합물 (여기에서, R4는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같음)과 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ih)의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 H2N-OR5의 화합물 (여기에서, R5는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같음)과 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ii)의 화합물을 수득하고,
화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하는 화학식 (I/a), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ii)의 화합물은 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 따라 정제되고, 바람직하다면, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 이성질체로 분리되고, 바람직하다면, 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,
Ar, n, R1, R´1, R2, R3, R´3, R4, R5및는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같고,
HA는 양성자 주개 산을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 출발하여, 이것을 하기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키고,
(- n이 0인 경우에는, 더블유.엠.로디오노우(W.M. Rodionow)와 이.티에이치.말레빈스카야(E.Th.Malevinskaya)의 문헌[Ber. 1926, 59, 2952] 및 티.비. 존슨(T.B. Johnson)과 제이.이. 리박(J.E. Livak)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299]에 기재된 방법에 따르고,
- n이 1인 경우에는, 케벨르(Keberle)의 특허 출원 CH 449046에 기재된 방법에 따른다)
화학식 (VII)의 화합물을 통상적인 분해 기법에 따라 임의로 분해시킨 후 (거울상이성체성 순수 형태의 화학식 (I)의 화합물을 얻고자 하는 경우), 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물로 전환시킴으로써 수득된다:
Ar-CHO (VI)
상기 식에서,
Ar 및 n은 상기 규정된 바와 같다.
본 발명의 화합물이 신규한다는 사실 이외에, 이들은 인식 작용을 개선시키는 특성 및 진통 특성을 나타내어, 이들이 뇌 노화 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병 및 전두엽과 피질하 치매와 같은 신경변성 병인에 따른 인식 장애의 치료, 및 동통의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물을 1종 이상의 적합한 비활성이고 무독성인 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물로는 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 및 비강 투여에 적합한 것으로서, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부겔, 주사용 제제, 음용 현탁액 등이 더욱 특히 언급될 수 있다.
사용되는 용량은 질환의 특성과 심각성, 투여 경로 및 환자의 연령과 체중에 따라 적합될 수 있다. 용량은 1회 이상의 투여로 일일 1 내지 500㎎이다.
하기 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한함이 없이 예시한다. DMSO는 디메틸술폭시드로서 이해되어야 한다.
상대 입체배치(2R*, 4S*, 6R*)를 갖는 화합물은 절대 입체배치 (2R, 4S, 6R)과 (2S, 4R, 6S)를 갖는 화합물의 라세미 혼합물인 것으로 이해되어야 한다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된 생성물이다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도계 기법(적외선, NMR, 질량 분광법)에 따라 결정하였다.
실시예 1: (±)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
단계 A: (±)-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌
기대 생성물을 3-클로로벤즈알데히드로부터 출발하여 문헌[Ber. 1926, 59, 2952] 및 [JACS 1936, 58, 299]에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (±)-3-(3-클로로페닐)-N-트리플루오로아세틸-β-알라닌
트리플루오로아세트산 무수물(11mmol)을 앞 단계에서 수득된 화합물 10mmol을 첨가하였다. 30분간 교반시킨 후, 용매 및 과량의 시약을 감압하에 증발시켜서 기대 생성물을 수득하였다.
단계 C: (±)-3-(3-클로로페닐)-3-트리플루오로아세틸아미노프로피온산 클로라이드
티오닐 클로라이드 20㎖를 앞 단계에 기재된 화합물 10mmol에 첨가한 후, 혼합물을 가열시키면서 환류시켰다. 80분 후, 티오닐 클로라이드를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르 50㎖중에 취하였다. 수득한 침전물을 여과시키고, 석유 에테르로 세척하였다.
단계 D: (±)-1-(3-클로로페닐)-3-히드록시-5-옥소-3-헥세닐암모늄 클로라이드
사마륨 11mmol과 요오드 16.5mmol을 무수 아세토니트릴중에서 반응시켰다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 요액을 0℃로 냉각시키고, 그 후, 앞 단계에서 수득한 산 클로라이드(10mmol)와 펜탄-2,4-디온 11mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 염산 용액(6N) 50㎖를 첨가하고, 아세토니트릴을 증발시킨 후, 염산(6N) 50㎖를 첨가하였다. 수성상을 에테르로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화된 중탄산나트륨으로 세척한 후, 포화된 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 그 후, 이들을 건조 증발시켰다. 고체 잔여물을 염산과 에탄올 50/50 혼합물중에 취하고; 현탁액을 가열하면서 12시간 동안 환류시킨 후, 증발시켜서, 황색 결정 형태의 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 97℃
IR(KBr): OH 띠 (3415㎝-1)
NH3 +띠 (3255 내지 2500㎝-1)
CO 띠 (1725㎝-1)
단계 E: (±)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
진한 수산화암모늄 용액을, 디클로로메탄에 용해시킨 앞 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 혼합물의 pH가 10 이상이 될 때까지 한 방울씩 첨가하였다.
수성상을 디클로로메탄으로 추출하고; 그 후, 조합된 유기상을 건조 증발시켰다. 오일성 잔여물을 에테르 50㎖중에 취하였다. 수득한 침전물을 여과시킴으로써, 기대 생성물을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 163℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 65.02 5.91 6.32
실측치 64.89 6.02 6.25
실시예 2: (±)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4-(1H)-피리디논
헥산(11mmol)중의 n-부틸리튬의 용액 1.6M을, 테트라히드로푸란중에 용해시킨 실시예 1에 기재된 화합물 10mmol에 -78℃에서 한 방울씩 첨가하였다. -78℃에서 30분간 교반시킨 후, 요오도메탄 11mmol을 첨가하였다. -78℃에서 30분 더 교반시킨 후, 주위 온도에서 1시간 교반시켰다. 포화된 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 가수분해시킨 후에, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 기대 생성물을 오렌지색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 82℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 57.39 6.23 3.94
실측치 57.82 6.21 3.78
실시예 3: (2R*,4S*,6R*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 푸마레이트
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀
나트륨 보로하이드라이드 80mmol을 0℃에서 실시예 2에 기재된 화합물 10mmol의 에탄올 중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 에탄올을 증발시키고, 흰색 잔여물을 디클로로메탄중에 취하였다. 유기상을 2N 염산으로 세척하고; 그 후, 조합된 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 진한 수산화암모늄 용액으로 알칼리성이 되게 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시킨 후, 증발시켜서, 기대 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 푸마레이트
푸마르산 11mmol을 앞 단계에서 수득한 화합물 10mmol의 이소프로판올중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜서, 기대 생성물을 흰색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 182℃
실시예 4: (2R*,4S*,6R*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-메톡시-6-메틸-피페리딘
실시예 3에 기재된 화합물 10mmol을 0℃에서 테트라히드로푸란중에 현탁시킨 나트륨 하이드라이드 11mmol에 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반시킨 후, 요오도메탄 100mmol을 첨가하였다. 그 후, 주위 온도에서 2일간 교반시킨 후, 용액을, 1N 염산 용액을 첨가하여 가수분해시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고; 그 후, 조합된 유기상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 기대 생성물을 엷은 황색 오일 형태로 수득하였다.
실시예 5: (2R*,4S*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-피리디놀
실시예 2에 기재된 화합물 10mmol의 에탄올중의 용액에, CeCl3헵타히드레이트 10mmol을 첨가한 후, 0℃에서, 나트륨 보로하이드라이드 10mmol을 일부분씩 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 에탄올을 증발시키고, 흰색 잔여물을 디클로로메탄중에 취하였다. 유기상을 2N 염산으로 세척하고; 그 후, 조합된 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 진한 수산화암모늄 용액으로 알칼리성이 되게 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시킨 후, 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
실시예 6: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 1에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
에테르성 HCl 1M 용액 11㎖를 앞 단계에서 수득한 화합물 10mmol의 이소프로판올중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜서, 기대 생성물을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 248℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 45.82 6.53 5.34
실측치 45.54 6.62 5.41
실시예 7: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 옥살레이트
옥살산 11mmol을 실시예 6의 단계 A에서 수득한 화합물 10mmol의 이소프로판올중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜서, 기대 생성물을 결정 형태로 수득하였다.
융점: 224℃
실시예 8: (2R*,4S*,6R*)-N-트리플루오로아세틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
단계 A: (±)-N-트리플루오로아세틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 실시예 1에 기재된 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 트리플루오로아세틸 클로라이드로 치환함으로써, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-N-트리플루오로아세틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 기대 생성물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 9: (2R*,4S*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-피리디놀
기대 생성물을 실시예 1에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 10: 벤질(2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-옥스-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
기대 생성물을 실시예 1에 기재된 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 벤질 클로로포르메이트로 치환함으로써, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 11: 벤질(2R*,4S*)-2-(3-클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
기대 생성물을 실시예 10에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 12: (2R*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디논 옥살레이트
단계 A: (2R*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디논
실시예 6의 단계 A에 기재된 화합물 10mmol의 아세톤 중의 용액에, 0℃에서 오르토인산 20mmol을 한 방울씩 첨가한 후, 크롬산 무수물 20mmol을 한 방울씩 첨가하였다.
0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 아세톤을 증발시키고; 잔여물을 얼음 20㎖중에 취한 후, 28% 수산화암모늄 용액을 사용하여 알칼리성(pH>10)이 되게 하였다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시킨 후, 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2R*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디논 옥살레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 183℃
실시예 13: (2R*,4R*,6R*)-4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-피페리딘 푸마레이트
단계 A: (2R*,4R*,6R*)-4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-피페리딘
실시예 12의 단계 A에 기재된 화합물 10mmol의 클로로포름 중의 용액에, 트리에틸아민 20mmol을 첨가한 후, 티오닐 클로라이드 20mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열시키면서 환류시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 유기상을 세척하고; 조합된 수성상을 수산화암모늄 용액을 첨가하여 알칼리성이 되게 한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2R*,4R*,6R*)-4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-피페리딘 푸마레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 203℃
실시예 14: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-페닐티오-피페리딘 푸마레이트
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-페닐티오-피페리딘
디메틸포름아미드중에 현탁시킨 나트륨 히드라이드 30mmol에, 0℃에서 티오페놀 13mmol을 첨가하고, 그 후, 30분간 교반시킨 후, 실시예 13의 단계 A에 기재된 화합물의 10mmol을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열시키면서 환류시킨 후, 용액을 1N 염산 용액을 첨가하여 가수분해시켰다. 수성상을 에테르로 세척한 후, 수산화암모늄 용액을 첨가하여 알칼리성이 되게 하고, 에테르로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, 건조한 후, 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-페닐티오-피페리딘 푸마레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 181℃
실시예 15: (±)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논 옥심
히드록실아민 히드로클로라이드 40mmol 및 아세트산나트륨 40mmol을, 실시예 1에 기재된 화합물 10mmol의 에탄올중의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열시키면서 환류시켰다. 가수분해 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고; 그 후, 조합된 유기상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 기대 생성물을 오렌지색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 88℃ (Z/E 혼합물 20/80)
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 60.89 5.54 11.83
실측치 60.95 5.62 11.15
실시예 16: (2R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4-(1H)-피리디논
단계 A: (±)-N-페닐아세틸-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌
실시예 1의 단계 A에 기재된 (±)-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌 10mmol의 물/아세톤의 3/1 혼합물중의 용액에, 트리에틸아민 24mmol을 첨가한 후, -5℃에서 페닐아세틸 클로라이드 13mmol을 첨가하였다. -5℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후, 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 용액을 여과하고; 아세톤을 증발시키고, 수성상을 에테르로 세척한 후, pH가 1이 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시킨 후, 증발시켰다. 수득한 잔여물을 헥산으로 세척하고, 최소량의 에테르중에 침전시킨 후, 여과시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (3R)-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌 히드로클로라이드
페니실린 아미다아제(20㎎)를, pH를 염산을 사용하여 7.4 내지 7.6으로 조정한 포화된 중탄산나트륨 용액중의 앞 단계에 기재된 화합물 10mmol내로 37℃에서 도입시켰다. pH 7.5 내지 8에서 24시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 염산으로 pH가 1이 되게 하였다. 수성상을 에테르로 세척한 후, 증발시켰다. 수득한 흰색 고체를 에탄올중에 취한 후, 여과시켰다. 그 후, 여액을 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 C: (2R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4-(1H)-피리디논
기대 생성물을 앞 단계에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 E에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
회전력: [α]20 D= -176.92 (c=0.0039; CH3OH)
실시예 17: (2R,4S,6R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 옥살레이트
단계 A: (2R,4S,6R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 16에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R,4S,6R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 옥살레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
회전력: [α]20 D= -9.58 (c=0.0024; H2O)
실시예 18: (2S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-(1H)-피리디논
단계 A: (3S)-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌 히드로클로라이드
페니실린 아미다아제(20㎎)를, pH를 염산을 사용하여 7.4 내지 7.6으로 조정한 포화된 중탄산나트륨 용액중의 실시예 16의 단계 A에 기재된 화합물 10mmol내로 37℃에서 도입시켰다. pH 7.5 내지 8에서 24시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 염산으로 pH가 1이 되게 하였다. 수성상을 에테르로 추출한 후, 수득한 유기상을 조합시키고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 헥산중에 취하고, 최소량의 에테르를 사용하여 침전시켰다. 여과 후, 수득한 고체를 50℃에서 24시간 동안 2N 염산중에서 가열시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-(1H)-피리디논
기대 생성물을 앞 단계에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 E에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
회전력: [α]20 D= +179.7 (c=0.080; CH3OH)
실시예 19: (2S,4R,6S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 푸마레이트
단계 A: (2S,4R,6S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 18에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2S,4R,6S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 푸마레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
회전력: [α]20 D= +9.8 (c=0.067; DMSO)
실시예 20: (2S,6S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디논 옥살레이트
기대 생성물을 실시예 19의 단계 A에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 12에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 184℃
회전력: [α]20 D= -24.2 (c=0.065; DMSO)
실시예 21: (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
단계 A: (±)-2-페닐-6-메틸-2,3-디히드로-1H-4-피리디논
기대 생성물을 벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
황색 결정.
융점: 156℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 76.97 7.00 7.18
실측치 79.69 7.11 7.39
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 C: (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 236℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 63.29 7.97 6.15
실측치 62.95 8.09 5.99
실시예 22: (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀 옥살레이트
기대 생성물을 실시예 21의 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 23: (±)-2-(2-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 2-클로로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 98℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 65.02 5.91 6.32
실측치 65.20 5.93 6.32
실시예 24: (±)-2-(4-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 4-클로로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 104℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 65.02 5.91 6.32
실측치 64.90 5.92 6.31
실시예 25: (±)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-아제핀-4-온
4-아미노-3-(4-클로로페닐)부티르산(바클로펜)을 실시예 1의 단계 B 내지 E에 기재된 작업을 수행하여, 기대 생성물을 크림 결정 형태로 수득하였다.
융점: 118℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 66.24 5.99 5.84
실측치 66.25 5.84 6.17
실시예 26: (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈
기대 생성물을 3,4-디클로로벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정
융점: 163℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 56.27 4.33 5.47
실측치 56.27 4.33 5.45
실시예 27: (±)-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 3-메톡시벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정
융점: 98℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 71.87 6.96 6.45
실측치 71.82 6.66 6.72
실시예 28: (±)-6-메틸-2-(2-티에닐)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정
융점: 114℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 62.15 5.74 7.25
실측치 62.30 5.81 7.08
실시예 29: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(2-티에닐)-4-피페리디놀 히드로클로라이드
기대 생성물을 실시예 28에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 6에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 248℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 51.38 6.90 5.99
실측치 51.16 7.01 5.79
실시예 30: (±)-6-메틸-2-(3-티에닐)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 티오펜-3-카르복시알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
갈색 결정.
융점: 103℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 62.15 5.74 7.25
실측치 62.27 5.82 7.20
실시예 31: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디놀 히드로클로라이드
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 30에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디놀 히드로클로라이드
기대 생성물을 앞 단계에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 241℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 51.38 6.90 5.99
실측치 51.26 6.81 5.81
실시예 32: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디놀 옥살레이트
기대 생성물을 실시예 31의 단계 A에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 246℃
실시예 33: (2R*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디논 옥살레이트
기대 생성물을 실시예 31의 단계 A에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 12에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 184℃
실시예 34: (±)-2-(4-브로모-2-티에닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 4-브로모-티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 170℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 44.13 3.70 5.15
실측치 44.01 3.78 5.06
실시예 35: (±)-2-(4-클로로-2-티에닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 4-클로로-티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 141℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 52.75 4.43 6.15
실측치 52.52 4.49 6.01
실시예 36: (±)-6-메틸-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 니코틴알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
황색 결정.
융점: 141℃
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 52.75 4.43 6.15
실측치 52.52 4.49 6.01
실시예 37: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리디놀 디옥살레이트
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 36에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리디놀 디옥살레이트
옥살산 22mmol을 앞 단계에서 수득한 화합물 10mmol의 이소프로판올 중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜서, 기대 생성물을 결정 형태로 수득하였다.
원소 미세분석:
%C %H %N
이론치 48.39 5.41 7.52
실측치 48.26 5.46 7.55
실시예 38: (±)-N-아세틸-6-메틸-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 실시예 36에 기재된 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 아세틸 클로라이드로 치환함으로써, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 39: (2R*,4S*,6R*)-N-아세틸-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 38에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 40: (2R*,4R*,6R*)-N-아세틸-4-클로로-6-메틸-2-(3-피리딜)-피페리딘
단계 A: (2R*,4R*,6R*)-N-아세틸-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리딘
기대 생성물을 실시예 39에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 12의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4R*,6R*)-N-아세틸-4-클로로-6-메틸-2-(3-피리딜)-피페리딘
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 13의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 41: (2R*,4S*,6R*)-N-아세틸-6-메틸-4-메틸티오-2-(3-피리딜)-피페리딘
기대 생성물을 실시예 40에 기재된 화합물 및 메탄티올로부터 출발하여, 실시예 14의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 42: (2R*,4S*,6R*)-N-아세틸-4-메톡시카르보닐옥시-6-메틸-2-(3-피리딜)-피페리딘
기대 생성물을 실시예 39에 기재된 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 메틸 클로로포르메이트로 치환함으로써, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 43: (±)-N-벤질-6-프로필-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
단계 A: (±)-6-프로필-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 니코틴알데히드와 노난-4,6-디온으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (±)-N-벤질-6-프로필-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 벤질 클로라이드로 치환함으로써, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 44: (±)-N-벤질-6-프로필-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논 O-[2-(디메틸아미노)-에틸]-옥심
기대 생성물을 실시예 43에 기재된 화합물로부터 출발하여, 히드록실아민 히드로클로라이드를 2-(아미노옥시)-N,N-디메틸에탄아민으로 치환함으로써, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
본 발명의 화합물의 약물학적 실험
실시예 45: 위스타(Wistar) 래트에서의 운동
운동 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 성체 수컷 위스타 래트에서 평가하였다. 위스타 래트(180 내지 200g)를 시험하려는 화합물 또는 이들의 캐리어(2㎖/㎏)로 처리하였다. 약물 처리한 지 30분 후에, 동물을 조절된 환경 실험실에 위치한 개방 필드(40 x 40 x 60㎝)안에 넣었다. 동물의 운동 활성을 이들이 개방 필드에서 30분에 걸쳐 보행한 거리(㎝)를 측정함으로써 평가하였다. 소형 컴퓨터에 커플링된 비디오 감시 시스템(Videotrack system, View-Point, France)에 의해 자동 측정하였다. 결과를 평균 ± 평균의 표준 편차로서 표현하고, 그룹간 비교는 단일 인자 분산 분석 테스트를 수행한 후, 적당한 경우, 던넷(Dunnett) 테스트를 수행하여 달성하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 10㎎/㎏ 이하의 용량에서 래트의 운동에 대해 활성을 나타내지 않는 것으로 나타났다.
실시예 46: NMRI 마우스의 체온
체온에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 성체 수컷 NMRI 마우스에서 평가하였다. 마우스(18 내지 20g)의 직장 온도는 시험하려는 화합물 또는 이들의 캐리어(20㎎/㎏)로 약물 처리하기(복강내 경로) 직전에 측정하였다. 그 후, 마우스를 별도의 우리(10 x 10 x 10㎝)에 넣고, 이들의 직장 온도를 처리한 지 2시간 동안 30분 마다 측정하였다. 값을 평균(℃) ± 평균의 표준 편차로 나타내었고, 그룹간 비교는 단일 인자 분산 분석 테스트를 수행한 후, 적당한 경우, 던넷 테스트를 수행하여 달성하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 20㎎/㎏ 이하의 용량에서 저체온 활성을 갖지 않는 것으로 나타났다.
실시예 47: NMRI 마우스에서 페닐-p-벤조퀴논(PBQ)에 의해 유도된 복부 수축
PBQ의 알코올 용액의 복강내 투여는 마우스에서 복부 경련을 일으킨다 (참조: SIEGMUND et al., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). 경련은 사지후부의 확장을 수반하는 복부 근육조직의 반복된 수축을 특징으로 한다. 대부분의 진통제는 이러한 복부 경련을 길항한다 (참조: COLLIER et al., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). t가 0 일때, 동물을 칭량하고, 시험하려는 화합물을 IP 경로에 의해 투여하였다. 대조 동물 군에는 화합물에 사용된 용매를 투여하였다. t가 30분일 때, PBQ의 알코올 용액(0.2%)을 IP 경로에 의해 0.25㎖/마우스의 부피로 투여하였다. PBQ를 투여한 직후에, 동물을 플렉스글래스의 실린더(L=19.5㎝; I.D.=5㎝)에 넣었다. t가 35분 내지 45분일때, 동물의 반응을 관찰하고, 실험자는 동물 당 복부 경련의 전체 횟수를 기록하였다. 하기 표는 시험된 화합물의 활성 용량에서 대조 동물에서 측정된 복부 경련의 횟수의 억제율을 나타낸다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 진통 특성을 가짐을 나타낸다.
예 용량 (㎎/㎏) 억제율(%)
1 10 51
25 20 69
26 10 55
30 20 51
실시예 48: 위스타 래트의 사회적 인식력
토르(THOR)와 홀로웨이(HOLLOWAY)에 의해 1982년에 최초 기술된 이래로[참조: J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006], 사회적 인식력 테스트는 신규한 화합물의 기억소인식 효과를 실험하기 위해 다수의 실험가에 의해 계속 제시되어 왔다 [참조: DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268]. 테스트는 래트의 후각 기억과 망각하는 이것의 자연적 경향의 자연적 발현을 기초로 하며, 성체 래트에 의한 어린 동종 동물의 인식에 의한 기억력을 평가할 수 있다. 무작위로 취한 어린 래트(21일된)를 성체 래트가 수용된 우리안에 5분간 넣었다. 비디오 장치의 도움으로, 실험자는 성체 래트의 사회적 인식 거동을 관찰하고, 이것의 전체 지속기간을 측정하였다. 그 후, 어린 래트를 성체 래트의 우리로부터 꺼내어, 2차 도입시킬때 까지 본래의 우리에 넣었다. 성체 래트에 시험 화합물을 복강내 경로에 의해 투여하고, 2시간 후, 어린 래트의 존재(5분)를 다시 인식하게 했다. 그 후, 사회적 인식 거동을 재관찰하고, 이것의 지속기간을 측정하였다.
하기 표는 2회 실험의 "인식" 기간의 차이(T2-T1)를 초로 나타낸 것이다. 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 적은 용량으로도 기억력을 아주 크게 개선시키는 것으로 나타난다.
예 용량 (㎎/㎏) T2-T1(s)
1 3 -36
21 3 -33
24 3 -32
36 3 -36
실시예 49: 위스타 래트의 물체 인식력
위스타 래트의 물체 인식력 테스트는 엔나세르(ENNACEUR)와 델라쿠르(DELACOUR)에 의해 최초로 개발되었다 [참조: Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59]. 테스트는 동물의 무의식적 관찰 활동을 기초로 하며, 사람의 일시적 기억의 특성을 갖는다. 이러한 기억력 테스트는 노화(참조: SCALI et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) 및 콜린성 기능장애(참조: BARTOLINI et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283)에 민감하고, 하나는 익숙하고, 나머지 하나는 새로운 매우 유사한 형태의 2개의 물체의 관찰의 차이를 기초로 한다. 테스트 전에, 동물을 환경(물체가 없는 엔클로저)에 적응시켰다. 첫 번째 기간 도중에, 래트를 2개의 동일한 물체가 있는 엔클로저안에 넣었다 (3분). 관찰 기간은 각각의 물체에 대해 측정하였다. 24시간 후의 두 번째 기간 도중에(3분), 2개 물체중 하나를 새로운 물체로 교체시켰다. 관찰 기간을 각각의 물체에 대해 측정하였다. 평가 기준은 두 번째 기간 도중에 새로운 물체에 대한 관찰 시간과 익숙한 물체에 대한 관찰 시간의 차이를 초로 나타낸 델타였다. 각각의 기간 30분 전에 IP 경로 또는 p.o.에 의해 캐리어로 미리 처리한 대조 동물은 익숙한 물체와 새로운 물체를 동일한 방식으로 관찰하였고, 이는 먼저 삽입한 물체를 망각하였음을 나타낸다. 기억소인식을 개선시키는 화합물로 처리한 동물은 새로운 물체를 관찰하였고, 이는 먼저 삽입한 물체를 기억한다는 것을 나타낸다.
하기 표는 2개의 물체의 관찰 시간의 차이를 초로 나타낸 델타를 제공한다. 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 i.p. 뿐만 아니라 p.o. 경로에 의해 매우 적은 용량으로 투여된 경우에도 기억력을 아주 크게 개선시키는 것으로 나타난다.
예 용량 (㎎/㎏) 델타(s) 경로
1 0.30.3 7.59.95 i.p.p.o.
18 1 6.2 p.o.
22 0.33 9.985.93 i.p.p.o.
24 3 7.55 i.p.
27 3 6.68 i.p.
실시예 50: 약제 조성
활성 성분 10㎎을 각각 포함하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형은 다음과 같다:
실시예 1의 화합물 ...............................................10g
히드록시프로필 셀룰로오스........................................2g
밀 전분..........................................................10g
락토오스........................................................100g
마그네슘 스테아레이트.............................................3g
탈컴..............................................................3g
본 발명의 화합물이 함유된 약제 조성물이 제공됨으로써, 노화와 관련된 인식력 및 기억력 장애를 개선시킬 수 있으며, 이러한 조성물은 또한 진통제의 용도로도 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고,
    R1은 수소 원자이거나, 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기이고,
    R2는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
    X는 산소 또는 염소 원자이거나, OR3, SR4또는 NOR5기이며, 여기에서,
    R3는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기이고,
    R4는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기이고,
    R5는 수소 원자이거나, 히드록시, 아미노 (1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된) 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 이는 원자가가 관련된 것으로 이해되고,
    Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    단, 화학식 (I)의 화합물에는 하기 화합물은 포함되지 않으며;
    - 6-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-4-피리디논,
    - 2-메틸-6-페닐-4-피페리디논,
    - N-벤질-2-(R´2)-6-페닐-4-피페리디논 (여기에서, R'2는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 나타냄) 및
    - 2-(R˝2)-6-페닐-4-피페리디놀 (여기에서, R˝2는 이소프로필기 또는 부틸기임),
    단, 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 의미하며, 각각의 기는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환되고,
    용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 5원 내지 12원 기를 의미하며, 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해된다.
  2. 제 1항에 있어서, n이 0을 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X가, 산소 원자 또는 R3가 제 1항에 규정된 바와 같은 OR3기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, X가, R5가 제 1항에 규정된 바와 같은 NOR5기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, X가, R4가 제 1항에 규정된 바와 같은 SR4기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, X가 염소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 3항에 있어서, X가, 산소 원자 또는 R3가 수소 원자를 나타내는 OR3기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 티에닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 피리딜기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, (±)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  14. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜서 상응하는 산 클로라이드를 수득하고,
    이것을 사마륨 클로라이드의 존재하에 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜서, 산 HA에 의해 탈보호시킨 후, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득한 후,
    화학식 (IV)의 화합물을 염기성 매질에서 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (Ia)의 화합물을 바람직하다면 화학식 R´1-Y의 화합물(여기에서, R´1은 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기를 나타내고, Y는 이탈기를 나타냄)과 축합시켜서, 하기 화학식 (I)의 특정 형태인 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을, 바람직하다면,
    적합한 환원제의 도움으로 부분 산화시킨 후, 바람직하다면, 히드록시 작용기를 알킬화, 아실화 또는 에스테르화시킴으로써 전환시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하거나
    적합한 환원제의 도움으로 완전 산화시킴으로써 전환시켜서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Id)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (Id)의 화합물을, 바람직하다면,
    ＊ 화학식 R´3-Y의 화합물 (여기에서, R´3는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기를 나타내고, Y는 이탈기를 나타냄)과 반응시켜서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ie)의 화합물을 수득하거나,
    ＊ 적합한 산화제를 사용하여 산화 반응시켜서, 옥소기를 형성함으로써, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (If)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (Ia), (Ib) 또는 (If)의 화합물을, 바람직하다면,
    - 티오닐 클로라이드를 포함하는 염소화제와 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ig)의 화합물을 수득하고, 이것을, 바람직하다면, 화학식 HSR4의 화합물 (여기에서, R4는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같음)과 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ih)의 화합물을 수득하거나,
    - 화학식 H2N-OR5의 화합물 (여기에서, R5는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같음)과 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ii)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하는 화학식 (I/a), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ii)의 화합물은 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 따라 정제되고, 바람직하다면, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 이성질체로 분리되고, 바람직하다면, 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    Ar, n, R1, R´1, R2, R3, R´3, R4, R5및는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같고,
    HA는 양성자 주개 산을 나타낸다.
  15. 활성 성분으로서의 제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 포함하거나 비활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 형태로 포함하는 약제 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 기억력 및 인식력 개선제로서 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 진통제로서 사용됨을 특징으로 하는 약제.
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