MXPA00004157A - Compuestos 1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcano novedoso, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos 1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcano novedoso, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

Compuestos de la formula (I): en donde n representa 0 o 1, R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo arilalquilo, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo o trifluoroacetilo, R1 representa un grupo alquilo X representa un atomo de oxigeno o cloro o un grupo OR3, SR4 o NOR-, * R3, representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, acilo, alcoxicarbonilo o arilalcoxicarbonilo, * R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo arilo, * R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido --- representa un enlace doble o sencillo Ar representa un grupo arilo o heteroarilo sus isomeros y sales de adicion formadas con un acido farmaceuticamente aceptable.

Description

COMPUESTOS 1-AZA-2-ALQUIL-6 -ARIL-CICLOALCANO NOVEDOSOS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LO CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos l-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos, a un proceso para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso como facilitado i: es de memoria y proceso y como agentes antálgicos . El en e ecimiento de la población debido al aumento en la espectativa de vida a traido con él un mayor aumento en los desórdenes cognoscitivos asociados con el envejecimiento cerebral normal y con el enve ecimiento cerebral patológico que se presenta en el curso de las enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. La mayoría de las sustancias que se usan hoy en dia para tratar los desórdenes cognoscitivos asociados con el envejecimiento actúan facilitando los sistemas colinérgicos centrales - ya sea directame te, como en el caso de los inhibidores de la a c e t i 1 c ol i n e s t e r a s a (tacrina, donepezil) y los agonistas colinérgicos (nefiracetam) , o indirectamente, como en el caso de los agentes nootrópicos (piracetam, pramiracetam) y los vasodilatadores cerebrales (vinpocetin) . Además de sus propiedades cognoscitivas, las sustancias que actúan directamente sobre los sistemas colinérgicos centrales frecuentemente tienen propiedades antálgicas pero también tienen propiedades hipotérmicas, las cuales pueden ser indeseables. Por lo tanto ha sido especialmente valioso para la sintesis de nuevos compuestos que son capaces de oponerse a los desórdenes cognosciti os asociados con el envejecimiento y/o de mejorar los procesos cognoscitivos y de que puedan poseer propiedades antálgicas sin tener actividad hipotérmica . Los l-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcanos y los l-aza-2-alqu?l-6-aril-cicloalquenos 4-hidroxi o 4 - oxo-sustituidos ya han sido descritos en la literatura (J. Org. Chem. 1988, 5_3_, 2426; Liebigs Ann. Chem. 1986, 1 \_, 1823; Synlett 1993, 9_, 657; Tet. Lett. 1998, 39(3/4) , 217) pero no se ha descrito actividad farmacológica para esos compuestos.
Más específicamente, la presente invención ciona a los compuestos de fórmula (I) : en donde : n representa 0 ó 1, Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce-arilo en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo alquilo de Ci-C. lineal o ramificado, un grupo acilo de C_.-C6 lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de C i - C 6 lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-Cß-arilo en el cual La porción alcoxi es lineal o ramificada, o un grupo trifluoro acetilo, 5 R2 representa un grupo alquilo de C _ - C 6 Lineal o ramificado, X representa un átomo de oxigeno o cloro o un grupo OR3, SR4 o NOR5, * R 3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 lineal o -tTftHh* ?-apr-fy -"***— •-»*"-•"--*— ' .>«i-h-.rtt..¿ áíZcmi , k--y.-¿-iiBSaÉ--'- - ramificado, un grupo acilo de C?-C6 lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-Cg lineal o ramificado o un grupo a 1 c o x i c a rb o n i 1 o de Ci-Cg-arilo en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, * R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo, * Rs representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C_-C6 lineales o ramificados) y alcoxi de C?-C6 lineal o ramificado, representa un enlace doble o sencillo, entendiéndose que la valencia de los á tomos se respeta, Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo 1H-""T'tt? ,h*t.—-r---.----,- »-• "***ttffa' sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, con la condición de que los compuestos de fórmula (I) sean diferentes a: 6-metil-2-f enil-2 , 3-dihidro-4-piridinona, 2-metil-6-fenil-4-pipepdinona, N-bencil-2- (R'2) -6-fenil-4-piperidinonas en donde R'2 representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, y 2- (R"2) -6-fenil-4-piperidinoles en donde R " 2 representa un grupo isopropilo o butilo . Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden mencionarse sin implicar alguna limitación al ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúbico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartático, ácido maiéico, .ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido camfórico, etc. . Un grupo arilo es entendido como un grupo fenilo, bifenililo, naftilo o tetrahidronaftilo, Í .l?&jáxÁ*háxís.í*i MÍ Má . .. ...., ,_-fc...y_J___a___-y.ity _. siendo cada uno de estos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de un halógeno, alquilo de C i - C 6 lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi de C _. - C 6 lineal o ramificado, trihalometilo y ammo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de C _. - C 6 lineales o ramificados) . Un grupo heteroarilo es entendido como un grupo aromático, mono- o bi-ciclico, de 5- ó 12 miembros conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados a partir de oxigeno, nitrógeno y azufre, siendo entendido que el grupo heteroarilo puede ser op c i o na lme n t e sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi de C i - C g lineal o ramificado, trihalo etilo y amino (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de C i - C 6 lineales o ramificados. Entre los grupos heteroarilo pueden mencionarse, sin implicar alguna limitación, grupos tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde n representa 0. jj «ftTrjj|^i|M^ El grupo X como se definió para la fórmula (I) es preferiblemente un átomo de oxigeno o un grupo OR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno . El grupo Ri como se define para la fórmula (I) es preferiblemente un átomo de hidrógeno. El término "arilo" utilizado respecto al grupo Ar como se definió para la fórmula (I) es preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El término "heteroarilo" utilizado respecto al grupo Ar como se definió para la fórmula (I) es preferiblemente un grupo tienilo opcionalmente sustituido o un grupo piridilo opcionalmente sustituido. La invención se relaciona también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) , cuyo proceso está caracterizado en un compuesto de f ó rmu la (II) : en donde Ar y n son como se definieron para la f ó rmu la ( I ) , ^^^^^^^^^j^^?^fci^^^tógg^^^?¿^^^^g^?^^^^^^to^_^^^¡ se hace reaccionar con cloruro de tionilo para producir el cloruro ácido correspondiente, el cual se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III) : en donde R2 es como se definió para la fórmula (I) , en la presencia de triyoduro de samapo, para producir, después de la desprotección por un ácido HA, el compuesto de la fórmula (IV) : en donde Ar, n y R2 son como se definieron en la presente y HA representa un ácido donador de protón, cuyo compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar entonces en un medio básico para producir el compuesto de formula (la) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : .A-taa-M—««--f»»- ÍL?..I .... - «J-B£a¿*&-¿¿. en donde Ar, n y R2 son como se definieron en la presente, cuyo compuesto de la fórmula (la) se condensa, si se desea, con un compuesto de la fórmula R'_.-Y, en donde R ' i representa un grupo alquilo de C?-C6~arilo en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, un grupo acilo de C _. - C 6 lineal o ramificado, un grupo a 1 c ox i c a rbon 11 o de Ci-Cß lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de C _. - C 6 -arilo en el que la porción alcoxi es lineal o ramificada, o un grupo t r i f 1 uo r o a c e t i 1 o e Y representa un grupo saliente, para producir el compuesto de la fórmula (Ib) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar, n, R'i y R2 son como se definieron en la presente, ^^^^^^^^^ÉÉÉ^^£^^ 3?£=2^^^^^^^gg^ -* * - " cuyo compuesto de la formula (la) o (Ib) es convertido, si se desea, ya sea por reducción parcial con la ayuda de un agente reductor apropiado, seguido, si se desea por alquilacion, acilacion o esterificacion de la función hidroxi para producir el compuesto de formula (I:) , un caso particular de los compuestos de la formula (I) : en donde Ar, n y R2 son como se definieron en la presente y Ri y R3 son como se definieron para la formula (I) , o por reducción completa con la ayuda de un agente reductor apropiado para producir el compuesto de la formula (lo) , un caso particular de los compuestos de la formula (I) : (Id) en donde AJ:, n, Ri y R2 son como se definieron en la presente, cuyo compuesto de fórmula (Id) se hace reaccionar, si se desea, * ya sea con un compuesto de fórmula R'3-Y, donde R'3 representa un grupo alquilo de C 1 - C 6 lineal o ramificado, un grupo acilo de C 1 - C 6 lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de C 1 - C 6 lienal o ramificado o un grupo alcoxicarbonilo de Ci-C.-arilo en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada e Y representa un grupo saliente, para producir el compuesto de la fórmula (le) , un caso particular de los compuesto de fórmula (I) : en donde Ar, n, R _ , R2 y R'3 son como se defini ron en la presente, * o en una reacción de oxidación utilizando un agente oxidante, para producir un grupo oxo, produciendo el compuesto de la fórmula (If) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : £jg£K^&£t »K^¡£^^ en donde Ar, n, R l r y R2 son como se definieron en la presente, cuyos compuestos de la fórmula (la) , (Ib) o ( I f ) se hacen reaccionar, si se desea, ya sea con un agente clorinante tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo para producir el compuesto de la fórmula (Ig) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar, n, R 1 y R2 son como se definieron en 10 la presente y es como se definió para la fórmula (I) , el cual se hace reaccionar, si se desea, con un compuesto de la fórmula HSR4, en donde R es como se definió para la fórmula (I) , para producir el __agfl compuesto de la fórmula (Ih) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : donde Ar, n, R _. , R2, R4 y son como se definieron para la fórmula (I) , o con un compuesto de la fórmula H N-ORs, donde R5 es como se definió para la fórmula (I) , para producir el compuesto de la fórmula (Ii) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar, n, Rl r R2, R5 y ^^Z son c omo s e definieron en la presente, los compuestos de las fórmulas (I/a) , (Ib) , (le) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , (Ih) , y ( I 1 ) que constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) , los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, se separan, si se desea, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional y entonces se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. El compuesto de fórmula (II) se obtiene comenzando del compuesto de la fórmula (VI) : Ar-CHO (VI ) En donde Ar es como se definió en la presente, el cual se convierte en un compuesto de la fórmula (VII ) : en donde Ar y n son como se definieron en la presente, - cuando n es 0, de acuerdo al procedimiento descrito por W.M. Rodiono y E.Th. Ma 1 e i n s ka y a en Ver. 1926, 5_9_, 2952 y T.B. Johnson, J.E. Livak en J. Am . Chem. Soc. 1936, 5_d_, 299 - cuando n es 1, de acuerdo al procedimiento descrito por Keberle en la Especificación de Patente CH 449046, cuyo compuesto de la fórmula (VII) es opcionalmente resuelto (cuando se desea obtener el compuesto de la fórmula (I) en su forma pura enantiomérica) de acuerdo a una técnica de resolución convencional antes de ser convertido en un compuesto de fórmula (II) por reacción con anhidrido trifluoroacético. Además del hecho de que los compuestos de la presente invención son nuevos, exhiben propiedades que facilitan los procesos cognoscitivos y tienen propiedades antálgicas, sirviéndole de uso en el tratamiento de las deficiencias cognoscitivas asociadas con el envejecimiento cerebral y con las patologías neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y demencias subcorticales y del lóbulo frontal y en el tratamiento del dolor. La invención se relaciona también con las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de la fórmula (I) junto con uno o más excipientes apropiados, inertes, no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden mencionarse más especialmente aquellas que son adecuadas para la administra c: ion oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) y nasal, tabletas o grageas, tabletas sublingual s, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas, ungúentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones tomadas, etc. . La dosis utilizada, puede adaptarse a la naturaleza y severidad del desorden, la ruta de administración y la edad y peso del paciente. La dosis varia de 1 a 500 mg por dia en una o más administra c: iones . Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla de alguna manera. DMSO debe entenderse como el significado de dimetiisulfóxido. Un compuesto que tenga la configuración relativa (2R* , 4S* , 6R*) debe entenderse como una mezcla racémica de los compuestos que tienen las configuraci-ones absolutas (2R, 4 S , 6R) y ( 2 S , 4R, 6S ) . Los materiales de partida utilizados son productos que son conocidos o preparados de acuerdo a procedimientos conocidos. La estructura de los compuestos escritos en los ejemplos se determinó de acuerdo a las técnicas espectro fotométricas acostumbradas (infrarrojo, RMN, espec t rometria de masa) .
EJEMPLO 1: ( + ) -2- (3-clorofenil) -6-metil-2 , 3-dihidro- 4 (1H) -piridinona E t apa A : (±) -3 (3-clorofenil) -ß-alanina El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en Ver. 1926, 59 , 2952 y JACS 1936, 58 , 299, a partir de 3 - c 1 or ob e n z a 1 de hi do Etapa B _ ( ± ) - 3 - ( 3 - c 1 o r o f en il ) -N -trifluoroacetil - ß- alanina Se agrega anhidrido trifluoroacético (11 mmoles) a 10 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa precedente. Después de agitar durante 30 minutos, el solvente y el exceso de reactivo se evaporan bajo presión reducida para producir el producto esperado. E t apa C__ Cloruro del á c ido ( ± ) - 3 - ( 3 -clorofenil) -3-trifluoroacetilamm opr op i ónico Se agregan 20 ml de cloruro de tionilo a 10 mmoles del compuesto descrito en la Etapa precedente y entonces la mezcla se calienta a reflujo. Después de 80 minu.os el cloruro de tionilo se evapora y el residuo se lleva en 50 ml de éter de petróleo. El precipitado obtenido se filtra y se lava con éter de petróleo .
. A-UtJ* -i_¿a-yÍ.--y?teaya,yi.
Etapa D : Cloruro de (±) -l- (3-clorofenil) -3- hidroxi-5-oxo-3-hexanilamonio Se hacen reaccionar 11 mmoles de samario y 16.5 mmoles de yodo en acetonitrilo seco. Después de agitar por 12 horas a temperatura ambiente, la solución se enfria a 0°C, y entonces se agrega el cloruro del ácido obtenido en la etapa precedente (10 mmoles) y 11 mmoles de p e n t an - 2 , 4 - di ona . La mezcla de reacción se agita por 6 horas a 0°C. Se agregan 50 ml de solución de ácido clorhídrico (6N) , el acetonitrilo se evapora y se agregan 50 ml de ácido clorhídrico (6N) . La fase acuosa se extrae con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de bicarbonato de sodio y después con solución saturada de tiosulfato de sodio y entonces se secan y evaporan. El residuo sólido se extrae en una mezcla 50/50 de ácido clorhídrico y etanol; la suspensión se calienta a reflujo durante 12 horas y entonces se evapora para producir el producto esperado en la forma de cristales Punto de fusión: 97 ° C IR ( KBr ) : banda de OH a 3415 cm"1 Banda NH3+ entre 3255 y 2500 cm"1 Banda de CO a 1725 cm"1 Éa&ae,,-...... i.Jt-jtaa.,.,,^, m .
Etapa E: ( ±) -2- ( 3 - c 1 o r o f en i 1 ) -6- metil-2, 3-dih ídr o - 4 (1 H ) -piridinona Se agrega por goteo solución concentrada de hidróxido de amonio a 10 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa precedente disuelto en diclorometano, hasta que el pH de la mezcla sea = 10. La fase acuoso se extrae con diclorometano; entonces las fases orgánicas combinadas se secan y evaporan. El residuo aceitoso se extrae en 50 ml de éter. Filtrando el precipitado obtenido se obtiene el producto esperado en la forma de cristales de color beige1. Punto de fusión: 163°C Microánalis 1 s E 1 eme n t a 1 . ..C %H ", N calculado 65.02 5.91 6.32 encontrado 64.89 6.02 6.25 EJEMPLO 2 : (±) -N-me til - 2 - (3-clorofenil) -6-me il-2,3- dihidro-4- (lfí) -piridinona Una solución de 1.6M de n-butillitio en hexano se agreg.a por goteo, a -78°C, a 10 mmoles del compuesto descrito en el Ejemplo 1 disuelto en t e t r a h i dr o f u r a no . Después de agitar durante media hora a -78 °C, se agregan 11 mmoles de yodometano. Se . ífasilMtíi. continúa la agitación a -78°C durante 30 minutos mas y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de hidrolizar agregando solución de carbonato hidrógeno de sodio saturada, la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan, se secan y evaporan para producir el producto esperado en la forma de cristales naranja. Punto de fusión: 82°C Microánalisis Elemental %C %H calculado 57.39 6.23 3.94 encontrado 57.82 6.21 3.78 EJEMPLO 3 : Fumarato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - -me t i 1 - 2 - ( 3 - clorofenil) -6-metil-4-piperidinol Etapa A _ ( 2R* , 4 S* , 6R* ) -N-met il- 2 - ( 3 -clorofenil) - 6 - metil-4 -pipe r i diño 1 Se agregan 80 mmoles de borohidruro de sodio a una solución, a 0°C, en etanol de 10 mmoles del compuesto descrito en el Ejemplo 2. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, el etanol se evapora y el residuo blanco se extrae en diclorometano. La fase orgánica se lava con solución de ácido clorhídrico 2N; entonces las fases acuosas rma?H,'u-?¡M^nn*-.^¿í*..M?éá?s?Si.;m.... -.-.¿y__:.,...,. ,_-__fo,_ combinadas se saturan con cloruro de sodio, hasta alcalinidad con solución concentrada de hidróxido de amonio y entonces se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y luego se evaporan para producir el producto esperado en la forma de un aceite incoloro. Etapa B: Fumarato de ( 2 R* , 4 S * , 6 R* ) -N-me t i 1 - 2 - (3 - clor o fenil) - 6 -met il- 4 -p ipe r i diño 1 Se agregan 11 mmoles de ácido fumárico a una solución, en isopropanol, de 10 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa precedente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los solventes se evaporan para producir el producto esperado en la forma de cristales blancos. Punto de Fusión: 182 °C EJEMPLO 4 : (2R*,4S*,6R*) -N-me til-2- (3-clorofenil) -4- metoxi-6-metil-piperidina Se agregan 10 mmoles del compuesto descrito en el Ejemplo 3, a 0°C, a 11 mmoles de hidruro de sodio suspendido en tetrahidrofurano. Después de agitar por media hora a 0°C se agregan 100 mmoles de yodometano. Se continúa, entonces la agitación a temperatura ambiente durante 2 dias; entonces la solución se hidroliza agregando solución de ácido clorhídrico 1N. La fase acuosa se extrae con diclorometano; entonces las fases orgánicas combinadas se lavan, secan y evaporan para producir el producto esperado en la forma de un aceite amarillo pálido.
EJEMPLO (2R*,4S*) -N-me til-2- (3-clorofenil) -6- metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-4-piridinol A una solución, en etanol, de 10 mmoles del compuesto descrito en el Ejemplo 2 se agregan 10 mmoles de leptahidrato de CeCl3 y entonces, a 0°C y en porciones, 10 mmoles de borohidruro de sodio. Después de agitar durante media hora a 0°C y después durante 1 hora a temperatura ambiente, se evapora el etanol y el residuo blanco se extrae en diclorometano . La fase orgánica se lava con solución de ácido clorhídrico 2N; entonces las fases acuosas combinadas se saturan con cloruro de sodio, se torna básico con solución de hidróxido de amonio concentrado y entonces se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y entonces se evaporan para producir el producto esperado.
EJEMPLO Clorhidrato de (2R* , 4S* , 6R*) -2- (3- clorofenil) -6-metil-4-piperidinol Etapa A: (2R*, 4S*, 6R*) -2- (3-clorofenil) -6-metil-4 -p ipe r i di no 1 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 1. Etapa B : Clorhidrato de ( 2 R* , 4 S * , 6 R* ) - 2 - ( 3 -clorofenil) -6- metil-4 -p ipe r i diño 1 Se agregan 11 ml de una solución ÍM de HCl etérea a una solución, en isopropanol, de 10 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa precedente. Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, los solventes se evaporan para producir el producto esperado en la forma de cristales color beige. Punto de fusión: 248 ° C Microánalisis Elemental: %C %H %N calculado 45.82 6.53 5.34 encontrado 45.54 6.62 5.41 EJEMPLO 7_|_ Oxalato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 2 - ( 3 - clorofenil) -6-metil-4-piperidinol Se agregan 11 mmoles de ácido oxálico a una solución, en isopropanol, de 10 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 6. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los .-*im.?*íi ?*ti?m,t i-?-_Hlr-?-t?tn_. -.„..i-a- -t...........____~-y__¿___„._, _,_«_.____. «¿, solventes se evaporan para producir el producto esperado en la forma de cristales. Punto de Fusión: 224°C EJEMPLO 8 _ Clorhidrato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) -N- trif luoroacetil-2- (3-clorofenil) - 6 - metil-4-piperidinol Etapa A _ (±) -N-trifluoroacetil-2- (3-clorofenil) -6-metil-2,3-dihidro-4 ( 1 H ) -p i r idinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 1 y reemplazando el yodometano por cloruro de trifluoroac etilo . Etapa B Clorhidrato de ( 2 R * , 4 S * , 6R * ) -N-trifluoroacet?l-2- ( 3 - c 1 o r o fen 11 ) - 6 -met il - 4 -p ipe r i diño i A partir del compuesto obtenido en la Etapa precedente, el producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 6.
EJEMPLO 9 : (2R*,4S*) -2- (3 -clorofenil) -6-me il- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-4-piridol -A El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 5, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 10 : Bencil (2R*,4S*,6R*) -2- (3-clorofenil) -6- metil-4-oxo-3,4-dihidro-l (2H) - piridincarboxilato El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, a partir 10 del compuesto descrito en el Ejemplo 1 y reemplazan d o el yodometano por cloroformiato de bencilo .
EJEMPLO 11 : Bencil (2R*,4S*) -2- (3-clorofenil) -4- 15 hidroxi-6-me il-3,4-dihidro-l(2H)- piridincarboxilato El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 5, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 10. 20 EJEMPLO 12 : Oxalato de ( 2R* , 6R* ) - 2 - ( 3 - clor ofeni 1 ) - 6 - metil-4-piperidinona Etapa A: (2R* , 6R* ) -2- ( 3 - c 1 o r o fe n i 1 ) -6-metil- 4 -piperidin ona i - ftl|*-------»-fa-i_tt__ nv£ LÍM ¡ úiU¡b?* * «-,__M--_i-&j -- -•«—-. . yy --»___..,. ___-._ -, -_a?-__; --~-~«-------Ji----------«-yi--«- M-^ Se agregan por goteo 20 mmoles de ácido o r t o f o s f ó r i c o y luego 20 mmoles de anhidrido crómico a una solución, en acetona, a 0°C, de 10 mmoles del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 6. Des ués de agitar durante 1 hora a 0°C y después durante 12 horas a temperatura ambiente, la acetona se evapora; el residuo se extrae en 20 ml de hielo y entonces se alcaliniza ( p H > 10 ) utilizando solución de hidróxido de amonio al 28%. Entonces la solución ee extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y entonces se evaporan para producir el producto esperado. Etapa B: Oxalato de ( 2 R* , 6R* ) - 2 - ( 3 - clorofenil) - 6 - metil-4-piperidino na El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, a partir del compuesto obtenido en la Etapa precedente. Punto de Fusión: 183°C EJEMPLO 13 : Fumarato de ( 2R* , 4R* , 6R* ) - 4 - cloro - 2 - ( 3 - clorofenil) - 6 -me ti 1 -piper idina Etapa A _ ( 2 R* , 4 R* , 6 R* ) - 4 - c 1 o ro - 2 - ( 3 - clorofenil) -6-metil-piperidina A una solución, en cloroformo de 10 mmoles del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 12 se agregan 20 mmoles de t rie t i 1 amina seguidos por 20 mmoles de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, se lava la fase orgánica; las fases acuosas combinadas se alcalmizan por la adición de solución de hidróxido de amonio y entonces se extraen con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavan, se secan y evaporan para producir el producto esperado. Etapa B: Fumarato de ( 2 R * , 4 R* , 6R * ) - 4 - c 1 o ro -2 - (3-clorofen?l) - 6 -met i 1 -p ipe r id ma El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 3, a partir de compuesto obtenido en la Etapa precedente . Punto de Fusión: 203°C EJEMPLO 14 : Fumarato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 2 - ( 3 - clorofenil) -6 -metil- 4 -fenil tio- piperidina Etapa A: ( 2 R* , 4 S * , 6 R * ) - 2 - ( 3 - c 1 o r o fe n i 1 ) -6-met?l-4-fen litio -p ipe r i dina A 30 mmoles de hidruro de sodio suspendido en dimetilformamida se añaden, a 0°C, 13 mmoles de tiofenol y entonces, después de agitar por 30 minutos, 10 mmoles del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 13. La mezcla de reacción se calienta entonces a reflujo durante 2 horas y la solución se hidroliza subsecuentemente agregando solución de ácido clorhídrico ÍN. La fase acuosa se lava con éter y entonces se alcaliniza por la adición de solución de hidróxido de amonio y se extrae con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y entonces se evaporan para producir eJ producto esperado. Etapa B: Fumarato de (2R* , 4S* , 6R* ) -2 - ( 3-clorofenil) -6-metil-4-fenilt?o -p ipe r i dina El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido en la Etapa precedente . Punto de fusión: 181 ° C EJEMPLO 15 : Oxima de ( ± ) - 2 - ( 3 - clorofeni 1 ) - 6 -me til - 2 , 3-hidro-4 (1H) -piridinona Se agregaron 40 mmoles de clorhidrato de hidroxilamina y 40 mmoles de acetato de sodio a una solución, en etanol, de 10 mmoles del compuesto descrito en el Ejemplo 1, y la mezcla de reacción se calienta entonces a reflujo durante 2 horas. Después y ..-yC-.,JÍ-y<¿A__ yyJ -l . de la hidrólisis, la fase acuosa se extrae con diclorometano entonces las fases orgánicas combinadas se lavan, secan y evaporan para producir el product. o esperado en la forma de cristales na r a n a . Punto de fusión: 88°C (Z/E mezcla 20/80) Microánalisis Elemental calculado 60.89 5.54 11.83 10 encontrado 60.95 5.62 11.15 EJEMPLO 16 : (2R)-2-(3-clorofenil)-6-metil-2,3- dihidro-4- (líT) -piridinona Etapa A : ( ± ) -N-fenilacet?l-3- (3-clorofen?l) - 15 ß-a 1 a n i na A una solución, en una mezcla 3/1 de agua agua/acetona de 10 mmoles de (±) -3- (3-clorofenil) -ß- alanma descrita en la Etapa A del Ejemplo 1 se agregan 24 mmoles de t r i e t i 1 amina y entonces, a -5°C 20 13 mmoles de cloruro de f e n i 1 a c e t i 1 o . Después de agitar durante 2 a -5°C y luego durante 3 horas a temperatura ambiente, se filtra la solución; se evapora la acetona, la fase acuosa se lava con éter y entonces se acidifica a pH=l y se extrae con 25 acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se m-¿ja~&-M« -i *¿^i .jL?tjL¿ñl?. .l,. ?._g_fc.._.,., . Í.?V,^-.¿Z?-r~,fo,i --~*i.?*m ¿^Ím8-.*Ziímí -i -secan y luego se evaporan. El residuo obtenido se lava con hexano, se precipita en un minimo de éter y entonces se filtra para producir el producto esperado . Etapa Bj_ Clorhidrato de (3R) -3- (3-clorofenil) - ß- a 1 an ina Se introduce penicilina amidasa (20 mg) en 10 mmoles del compuesto descrito en la Etapa precedente en solución saturada de bicarbonato de sodio a 37 °C después de ajustar el pH entre 7.4 y 7.6 utilizando ácido clorhídrico concentrado. Después de agitar por 24 horas a un pH entre 7.5 y 8, la mezcla se trae a pH = l con ácido clorhídrico. La fase acuosa se lava con éter y entonces se evapora. El sólido blanco obtenido se extrae en etanol y entonces se filtra. El filtrado entonces se evapora par- a producir el producto esperado. Etapa C: (2R) -2- ( 3 - c 1 o r o f en i 1 ) -6 -metil-2, 3-d ih idro - 4 - (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en las Etapas B a E del Ejemplo 1, pariendo del compuesto descrito en la Etapa precedente. Poder giratorio: [a]20D=-176.92 ( c = 0.0039 ; CH3OH) '^^^fíM¿^^^^ ¡mt^^^¡^^^^^¡j£^^^^¡^^ EJEMPLO 17 : Oxalato de ( 2R , 4 S , 6R) - 2 - ( 3 - c lorofenil ) - 6-metil-4-piperidinol Etapa A: (2R, 4S , 6R) -2- ( 3 - c 1 o r o f en 11 ) -6-met 11 - 4 -p íp er idmol El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 16. Etapa B : Oxalato de ( 2 R , 4 S , 6 R ) - 2 - ( 3 -c 1 oro fen íl ) -6-met?l-4 -pipen di no 1 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Poder giratorio a 20 9.58 c = 0.0024 H20 EJEMPLO 18 : (2S) -2-(3-clorofen?l) -6-metil-2,3- dxhidro-4- (1H) -piridinona Etapa A _ Clorhidrato de (3S) -3- (3-clorofenil) -ß-alanina Se introduce penicilina amidasa (20 mg ) en 10 mmoles del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 16 en solución saturada de bicarbonato de sodio a 37 °C después de ajustar el pH entre 7.4 y 7.6 usando acido clorhídrico concentrado. Después de agitar durante 24 horas a un pH entre 7.5 y 8, la mezcla se extrae a pH=l con acido clorhídrico. La fase acuosa se extrae con éter y entonces las fases orgánicas obtenidas se combinan, secan y evaporan. El residuo se extrae en hexano y se precipita utilizando un minimo de éter. Después de la filtración se calienta el sólido obtenido a 50°C durante 24 en ácido clorhídrico 2N para producir el producto esperado. Etapa B : (2S) -2- (3 - cío r o f 'enil ) -6- metil-2 , 3-dih ídr o - 4 - (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en las Etapas B a E del Ejemplo 1, a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente. Poder giratorio: [ex] 2 ° D= + 179.7 (c = 0.080; CH30H) EJEMPLO 19 : Fumarato de ( 2 S , 4R , 6 S ) - 2 - ( 3 - c lorofeni 1 ) - 6-metil-4-piperidinol Etapa A_ Fumarato ( 2 S , 4 R , 6 S ) - 2 - ( 3 -clorofenil; -6- metil-4 -p ipe r i diño 1 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedi iento descrito en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 18. Etapa B: Fumarato de ( 2 S , 4 R , 6 S ) - 2 - ( 3 -clorofenil) -6- metil-4 -p ipe r i di no 1 . ,¿-.¿-gj-.« 1 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido en la etapa precedente . Poder giratorio: [a]20D=+9.8 (c=0.067; DMSO) EJEMPLO 20 : Oxalato de ( 2 S , 6 S ) - 2 - ( 3 - clorofeni 1 ) - 6 - metil-4-piperid?nona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 12, a partir del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 19. Punto de fusión: 184 ° C Poder girat opo : [ ]20D=-24.2 (c=0.065; DMSO) EJEMPLO 21 : Clorhidrato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 2 - feni 1 - 6 - metil-piperidinol Etapa A: (±) -2-fen?l-6-met?l-2,3-d?h?dro-lH- 4 -p i ridmona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de benzaldehido. Cristales amarillos. Punto de fusión: 156°C Microánalisis Elemental: o C % H "N calculado 76.97 7.00 7.18 encontrado 76.69 7.11 7.39 Etapa B : (2R 4S 6R* ) -2-fenil-6-metil-4 p ipe r i diño i El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir del compuesto obtenido en la Etapa precedente . Etapa C: Clorhidrato de ( 2 R* , 4 S * , 6R* ) - 2 -fenil-6-metil-4 -p ipe r i diño 1 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento en la Etapa B del Ejemplo 6, a partir del compuesto obtenido en la Etapa precedente . Cristales beige. Punto de fusión: 236°C Microánalisis Elemental %C %H %N calculado 63.29 7.97 6.15 encontrado 62.95 8.09 5.99 EJEMPLO 22 : Oxalato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 2 - f eni 1 - 6 - metil-4-piperidinol ______________________________ y-yy-yyy...«y-j-.-» -1 -^.ájt-S_A_Ía__fe El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, a partir del compuesto descrito en la Etapa B del Ejemplo 21.
EJEMPLO 23 : (±)-2-(2-clorofenil) -6-metil-2,3- dihidro-4 (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 2-cloro- benzaldehído. Cristales beige. Punto de fusión: 98 ° C Microánalisis Elemental: %C %H %N calculado 65.02 5.91 6.32 encontrado 65.20 5.93 6.32 EJEMPLO 24 : (±) -2- (4-clorofenil) -6-metil-2 , 3- dihidro-4 (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 4 - c 1 o r o - ben z a 1 deh í do . Cristales beige. Punto de fusión: 104°C -yáa¿ A.il---lÍ!J-B8lli,._.yy.-y.._yA_fc?iy...jtjt^?^m..*-*,... - jM Xm&StStC I Microánalisis Elemental c %H ", N calculado 65.02 5.91 6.32 encontrado 64.90 5.92 6.31 EJEMPLO 25 : (í) -6- (4-clorofenil) -2-metil-1, 5,6,7- tetrahidro-4 H- azepin-4-ona El ácido 4 - amino - 3 - ( 4 - c 1 o r o f e ni 1 ) bu t i r i co (baclofen) se somete a las operaciones descritas en las Etapas B a E del Ejemplo 1, para producir el producto esperado en la forma de cristales cremosos Punto de fusión: 118 ° C Microánalisis Elemental: calculado 66.24 5.99 5.84 encontrado 66.25 5.84 6.17 EJEMPLO 26 : (±) -2- (3 , 4-diclorofenil) -6-metil-2 , 3- dihidro-4 (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3 , 4 - di c 1 o r o - ben z a 1 deh i do . Cristales beige . Punto de fusión: 163°C Microánalisis Elemental %C %H %N calculado 56.27 4.33 5.47 encontrar 56.27 4.33 5.45 EJEMPLO 27 : ( + ) -2- (3- etoxifenil) -6-metil-2 , 3- dihidro-4 (lfí) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3 -me t ox i b e n z a 1 deh i do . Cristales beige . Punto de fusión: 98 °C Microánalis is Elemental: %C %H %N calculado 71.87 6.96 6.45 encontrado 71.82 6.66 6.72 EJEMPLO 28 : (±) -6-me til-2- (2 -tienil) -2,3-dihidro- 4 (lff) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedi iento descrito en el Ejemplo 1, a partir de t i o f e n - 2 - ca r boxa 1 dehí do . Cristales beige. Punto de fisión: 114°C -"*"*--t?'-flitif Microánalisis Elemental calculado 62 , .15 5 , .74 7 .25 encontrado 62 , .30 5. .81 7 .08 EJEMPLO 29 : Clorhidrato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 6 -me til - 2 - (2-tienil) - 4 -piper idinol El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 6, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 28. Cristales beige. Punto de fusión: 248 °C Microánalis 1 s E 1 eme n t a 1 . r«C %H %N calculado 51.38 6.90 5.99 encontrado 51.16 7.01 5.79 EJEMPLO 30: (±) -6-me til-2- (3-tienil) -2,3-dihidro- 4 (IB.) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 11 o f e n - 3 - c a r b o z a 1 dehi do . Cristales café. Punto de fusión: 103°C Microánalisis Elemental %C %H %N calculado 62.15 5.74 7.25 encontrado 62.27 5.82 7.20 EJEMPLO 31 : Clorhidrato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 6 -me ti 1 - 2 - (3-tienil) -4-piperidinol Etapa A: (2R* , 4S* , 6R* ) -6- metil-2- ( 3-tienil) -4 -p iper idino 1 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 30. Etapa B: Clorhidrato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 6 -metil-2- (3 -tienil) -4 -p iper i diño 1 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 6, a partir del compuesto descrito en la Etapa precedente . Cristales beige. Punto de fusión: 241°C Microánalis i s Element a 1 . 'ÁC %H a N calculado 51.38 6.90 5.99 encontrado 51.26 6.81 5.81 y .-....-- ,-y -____________;tAÍ^ -,.-C.y.y.y.. y. y y»__ í .. . jA*& *****! EJEMPLO 32 : Oxalato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 6 -me til - 2 - ( 3 - tienil) - 4 -piperidinol El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 7, a partir del compue sito descrito en la Etapa A del Ejemplo 31. Punto de fusión: 246°C EJEMPLO 33 : (2R*,6R*) -6-me til-2- (3-tienil) -4- piperidinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 12, a partir del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 31. Punto de fusión: 184°C EJEMPLO 34 : ( ± ) - 2 - ( 4 -bromo - 2 - tienil ) - 6 -me til - 2 , 3 - dihidro-4 (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir del 4-bromo-tiofen-2-carboxaldehído . Cristales beige. Punto de fusión: 170°C Microánalis 1 s E 1 emen t a 1 . %C %H %N calculado 44.13 3.70 5.15 encontrado 44.01 3.78 5.06 ?ÍM --«1**^- --M , | ,tlh- ?p?11ff Ti -i-riÉÜIltitÉt EJEMPLO 35 : (±) -2- ( 4 -cloro-2 -tienil) -6-metil-2,3- dihidro-4 (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 4-clorot iofen-2-carboxaldehido . Cristales beige. Punto de fusión: 141 ° C Microánalisis Elemental: calculado 52.75 4.43 6.15 encontrado 52.52 4.49 6.01 EJEMPLO 36: (±) -6-me til-2- (3-piridil) -2 ,3-dihidro- 4 (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de n i c o t i n e 1 de hí do . Cristales amarillos . Punto de fusión: 141 ° C Microánalis i s E 1 emen t a 1 . %C %H %N calculado 52.75 4.43 6.15 encontrado 52.52 4.49 6.01 k,Ct£ ¡£ ~?zlt!**?>í,t.-C- -&i¡>~~-. •-- ~-_^____~________^tta-^--,-t>--^ - t,íA '"i m MÍ EJEMPLO 37 : Dioxalato de ( 2R* , 4 S * , 6R* ) - 6 -me ti 1 - 2 - ( 3 - piridil) - 4 -piper idinol Etapa A _ (2R*, 4S*, 6R*) -6-metil-2- (3- piridil) - 4 -p ipe r idino 1 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir" del compuesto descrito en el Ejemplo 36. Etapa B: Dioxalato de (2R*, 4S*, 6R*) -6-metil- 2- (3-pirid?l) - 4 -p ipe r idino 1 Se agregaron 22 mmoles de ácido oxálico a una solución, en isopropanol, de 10 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa precedente . Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los solventes se evaporan para formar el producto esperado en la forma de cristales . Microánalisis Elemental: % C % H % N calculado 48.39 5.41 7.52 encontrado 48.26 5.46 7.55 EJEMPLO 38 : (±) -N-acetil-6-me til-2 (3-piridil) -2,3- dihidro-4 (1H) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, a partir ¡_i_l_______u.j?i-- -.,- 1. ¿ im??¡á*¿M*L ,te¿,m l._-____J___________ifc_¿ftl._,, _ .?.,.-. del compuesto descrito en el Ejemplo 36 y reemplazando el yodometano con cloruro de acetilo.
EJEMPLO 39 : (2R*,4S*,6R*) -N-acetil- 6-me til-2- (3- piridil) -2,3-dihidro-4 (1H) -piridinol El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 3, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 38. 10 EJEMPLO 40 : ( 2 R* , 4R* , 6R* ) -N- ace i 1 - 4 - c loro - 6 -me ti 1 - 2- (3-piridil) -piperidina Etapa A: (2R* , 4S* , 6R* ) -N-acetil-6-metil-2- ( 3 -p i r idi 1 ) - 4 -p ipe r idinona El producto esperado se obtiene de acuerdo 15 al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 12, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 39. Etapa B: (2R* , 4R* , 6R* ) -N-acetil-4-cloro-6- metil-2- (3-pir?dil) -piperidina 20 El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedi iento descrito en la Etapa A del Ejemplo 13, a partir del compuesto obtenido en la Etapa precedente .
EJEMPLO 41 : (2R*,4S*,6R*) -N-acetil- 6-me til- 4- metiltio-2- (3-piridil) -piperidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 14, a part i r del compuesto descrito en el Ejemplo 40 y me t a n t i o 1.
EJEMPLO 42 : ( 2R*,4S*,6R*) -N-acetil-4-me toxica rb oniloxi - 6 -me ti 1 - 2 - (3-piridil) -piperidina El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedi iento descrito en el Ejemplo 4, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 39 y reemplazan o el yodometano con metilcloroformato.
EJEMPLO 43 : ( ± ) -N-beci 1 - 6 -pr opi 1 - 2 - ( 3 -p ir idi 1 ) - 2 , 3 - dihidro-4 (1H) -piridinona Etapa A : ( ± ) - 6 -pr op il -2 - ( 3 -p i r idi 1 ) -2,3-d i h i dr o - 4 ( 1 H ) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de n i c o t i n a 1 de h i do y n on a o - 4 , 6 - d i o n a . Etapa B : ( + ) -N-bencil-6-propíl-2- (3-piridil) -2,3-dihidro-4- ( 1 H ) -piridinona El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2, a partir -- JA" -----t-«---*-~a - - -~--~-*>-~->-.-...y.y-yy.. -f-,. - ~_^_y_,,__U__-<_¿tt___|__É. del compuesto obtenido en la Etapa precedente y reemplazando el yodometano con cloruro de bencilo.
EJEMPLO 44 : (±) -N-benzil-6-propil-2- (3-piridil) -2 , 3- dihidro-4 (1H) -piridinona O- [2- (dimetilamino) -etil] -oxima El producto esperado se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 15, a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 43 y reemplazando el clorhidrato de hidroxilamina con 2 - (aminooxi) -N, N-dimetiletanamina .
ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN E JEMPLO 45 : Locomoción en la rata Wistar Los efectos de los compuestos de la invención sobre la actividad motora se probaron en el macho adulto de la rata Wistar. Las ratas Wistar (180-200 g) se trataron (ruta i n t r ape r 11 one a 1 ) con los compuestos estudiados o sus transportadores (2 ml/kg) . Treinta minutos después del tratamiento farmacológico, los animales se colocaron en un c ampo - ab i e r t o (40x40x60 cm) colocado en un cuarto de experimentación con ambiente controlado. La actividad motora de los animales fue valorada midiendo la distancia que cubrieron (cm) en el campo-abierto en 30 minutos. La medición se llevó a cabo automáticamente por un sistema de video- vigilancia acoplado a un mi c r o compu t a do r (Videotrack system, Vie -Point, Francia) . Los resultados se expresaron como medios más o menos los errores estándar de los medios, y se hicieron comparaciones ínter-grupo por una prueba de análisis de varianza de factor simple seguida en caso necesario, por una prueba de Dunnett. Los resultados muestran que los compuestos de la inveición no tienen actividad alguna sobre la locomoción en la rata a una dosis de 10 mg/kg o menos .
EJEMPLO 46 : Temperatura del cuerpo en el ratón NMRI Los efectos de los compuestos de la invención sobre la temperatura del cuerpo se valoraron en el macho adulto del ratón NMRI. La temperatursi rectal de los ratones (18-20 g) se midió justo antes del tratamiento farmacológico (ruta intraperitoneal) con los compuestos estudiados o sus transportadores (20 mg/kg) . Los ratones se colocaron entonces en cajas individuales (10x10x10 cm) y se midió su temperatura rectal cada 30 minutos durante las 2 horas siguientes al tratamiento. Los valores fueron los medios (°C) más o menos los errores estándar de los medios y las comparaciones inter-grupo se llevaron a cabo por una prueba de análisis de varianza de factor simple, en caso necesario por una prueba Dunnett. Los resultados muestran que los compuestos de la invención no tienen actividad hipotérmica a una dosis de 20 mg/kg o menos.
EJEMPLO 47 : Contracciones abdominales inducidas por fenil -p-benzoquinona (PBQ) en el ratón NMRI La administración i n t r ap e r i t on e a 1 de una solución alcohólica de PBQ causa calambres abdominales en el ratón (SIEGMUND et a l . , Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95 , 729-731) . Los calambres se caracterizan por repetidas contracciones de la musculatura abdominal, acompañada por una extensión de los antebrazos. La mayoría de los analgésicos a n t a g o n i z a r o n estos calambres abdominales (COLLIER et a l . , Brit J. Pharmacol. Chem., 1968, 3_2_, 295-310) . A t=0 min., los animales se pesan y el compuesto estudiado se administra por la ruta IP. A .-AÉt-A^.,,..!.,»,^ - .-gyjty-y»-.. M?.? un grupo de animales control se les da el solvente utilizado para el compuesto. A t = 30 min; se administra una solución alcohólica de PBQ (0.2%) por la ruta IP en un volumen de 0.25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ los animales se colocan en cilindros de plexiglás i L = 19.5 cm; I . D . = 5 cm) . De t = 35 min a t = 45 min. , se observó la reacción de los animales y el experimentador anotó el número total de calambres abdominales; por animal. La Tabla siguiente incluida proporcion el porcentaje de inhibición del número de calambres abdominales medidos en los animales control, a la dosis activa del compuesto estudida. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención poseen propiedades antálgicas .
EJEMPLO 48 : Reconocimiento social en la rata Wistar Ini cialmente descrita en 1982 por THOR y HOLLOWAY (J. Comp. Physiol., 1982, 9_6_, 1000-1006) , la prueba de reconocimiento social ha sido subsecuentemente propuesta por varios autores (DANTZER et a l . , Psychopharmacology, 1987, 9 ^, 363-368; PERIO et a l . , Psychopharmacology, 1989, 97 , 262-268) para el estudio de -los efectos mnemoc ogni t i vo s de los nuevos compuestos. La prueba está basada en la expresión natural de la memoria olfatoria de la rata y su tendencia natural a olvidar y oermite la evaluación de la memorización, por reconocimiento de un animal congénere joven, por una rata adulta. Una rata joven (21 días) , tomada al azar, se coloca por 5 minutos en la caja que alberga una rata adulta. Con la ayuda de un dispositivo de vídeo, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y mide su duración global. Entonces se retira la rata joven de la caja de la rata adulta y se coloca en su propia caja hasta la segunda introducción. A la rata adulta se le da el compuesto bajo prueba por ruta intraperitoneal, y después de dos horas, otra vez se trae a presencia (5 minutos) de la rata joven.
^^^ Entonces se observa o través el comportamiento de reconocimiento social y se mide su duración. La Tabla siguiente incluida da la diferencia ( T 2 - T i ) , expresada en segundos, entre los tiempos de "reconocimiento" de los dos que se encuentran. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención mejoran muy ampliamente la memorización, aún a dosis bajas.
EJEMPLO 49 : Reconocimiento de objeto en la rata Wi s tar La prueba de reconocimiento de objeto en la rata Wistar se desarrolló inicialmente por ENNACEUR y DELACOUR (Behav. Brain Res., 1988, -31_, 47-59) . La prueba se basa en la actividad exploratoria espontánea del animal y tiene las características de la memoria de episodio en humanos. Esta prueba de memoria es sensible al envejecimiento (SCALI et a l . , Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) y a las disfunciones colinérgicas (BARTOLINI et a l . , Pharm. Biochem. Behav. 1996, 5_3_, ( 2 ) , 277-283) y está basada en las diferencias en la exploración de dos objetos de forma bastante similar - uno familiar y el otro 5 nuevo. Antes de la prueba, los animales son habituados al ambiente (un espacio sin un objeto) . En el curso de una primera sesión, las ratas se colocan (3 minutos) en el espacio, en el cual hay dos objetos; idénticos. La duración de la exploración 10 se mide para cada objeto. En el curso de la segunda sesión (3 minutos) , 24 horas después, 1 de 2 objetos es reemplazado por un objeto nuevo. La duración de la explora c: ion se mide para cada objeto. El criterio de valoración es la diferencia, Delta, expresada en 15 segundos, entre los tiempos de exploración para el objeto nuevo y para el objeto familiar en el curso de la se; gunda sesión. Los animales control, previamente1 tratados con el transportador por la ruta IP o p.o. 30 minutos antes de cada sesión 20 explora el objeto familiar y el objeto nuevo en una forma idéntica, lo cual indica que el objeto introducido antes ha sido olvidado. Los animales tratados con un compuesto que facilita la memo c ogn i c i ón preferentemente exploran el nuevo • rrtíitfiÉa . ^ . ^-.¿^jy^-^^y--^..}.».-^^^.». objeto, lo cual indica que el objeto introducido antes ha s . do recordado. La Tabla siguiente incluida da la diferencia, Delta, expresada en segundos, entre los tiempos de exploración de los 2 objetos. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención grandemente aumentan la memorización, aún a dosi. s muy baja, no solamente por ruta í.p. sino también por ruta p . o . .
E JEMPLO 50 : Composición farmacéutica La formulación para la preparación de 1000 tabletas, cada una teniendo 10 mg del ingrediente activo . Compuesto del Ejemplo 1 10 g Hidroxipropil celulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula en donde : en donde: r> n representa 0 ó 1, ^ Ri representa un átomo de hidrógeno o un (grupo alquilo de Ci-Cg-arilo en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un (grupo alquilo de C i - C 6 lineal o ramificado, un grupo acilo de Ci-Ce lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de C i - C 6 lineal o ramificado, un grupo J f-t-Ai=-.- A.,i iiMáli i til *-*•*"-- *• T -*-tr -- - -alcoxicarbonilo de Ci-Cd-arilo en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, o un grupo trifluoro acetilo, R 2 representa un grupo alquilo de C i - C 6 lineal o ramificado, X representa un átomo de oxígeno o cloro o un grupo OR3, SR o N O R 5 , * R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado, un grupo acilo de Ci-Cd lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de d-C6 lineal o ramificado o un grupo a 1 c oxi ca rbon i 1 o de Ci-Ce-arilo en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada, * R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado o un grupo arilo, * Rs representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, amino (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de C?-C6 lineales o ramificados) y alcoxi de Ci-Cg lineal o ramificado, representa un enlace doble o sencillo, entendiéndose que la valencia de los (átomos se respeta, Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo sus isómeros y sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, con la condición de que los compuestos de fórmula (I) sean diferentes a: 6-metil-2-fenil-2,3-dihidro-4-piridinona, 2-metil-6-fenil-4-piper?dinona, - N-bencil-2- (R'2)-6-fenil-4-piperidinonas en donde R'2 representa un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, y 2- (R"2)-6-fenil-4-piperidinoles en donde R"2 representa un grupo isopropilo o butilo. en el entendimiento de que el término "arilo" significa fenilo, bifenililo, naftilo o tetrahidro naftilo, cada uno de estos grupos estando opcionalmente sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de . ... . ?. ?k?&?Máimi ...i .. (¡JH^gB^^g^^ halógeno, alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi de Ci-Cß lineal o ramificado, trihalometi lo y amino (opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo de Ci-Cß lineal o ramificado, el término "heteroarilo" denota un grupo aromático, mono o bi-cíclico, de 5 a 12 miembros conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, siendo entendido que el grupo heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de C?-C6 lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi de C _ - C 6 lineal o ramificado, trihalometil y amino (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado) .
2. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual n representa 0.
3. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual X representa un átomo de oxígeno o un grupo OR en donde R3 es como se define en la reivindicación 1. _____ÉÉ
4. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual X representa un grupo NOR5 en donde R5 es como se define en la reivindicación 1.
5. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual X representa un grupo SR4 en donde R4 es como se define en la reivindicación 1.
6. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, en la cual X representa un átomo de cloro.
7. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 3, en el cual X representa un átomo de oxígeno o un grupo OR3 en donde R3 representa un átomo de hidrógeno.
8. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual Ri representa un átomo de hidrógeno.
9. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual ¡yy==^^¿Wii=¿¿y?s¿¡S^ii¡iSSÍtt ^^M^^^¿^^a^i ¿__|__t____ Ar representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido .
10. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual Ar representa un grupo tienilo opcionalmente sustituido .
11. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual Ar representa un grupo pipdilo opcionalmente sustituido .
12. Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la r e i vi r di c a c i ón 1, el cual es ( + ) -2- (3-clorofenil) -6—metil-2, 3-dihidro-4 (1H) -piridinona, sus isómeros y sales de adición de las mimas con un ácido farmacéuticamente aceptable.
13 , Compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la reivindicación 1, el cual es ( 2 R * , 4 S * , 6R * ) - 2 -f e n 11 - 6 -me t 11 - 4 -pipe r i di no 1 , sus isómeros y sales de adición originadas con un ácido farmacéuticamente aceptable . Á^j^^^^^M^A^^^^^^^^j^^^^^^^^ i^^^í? ^^i^^^i?^^^^^^^^^^
14. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , caracterizado por un compuesto de la fórmula (II) : en donde Ar y n son como se definieron para la f ó rmu la ( I ) , se hace reaccionar con cloruro de tionilo para producir el cloruro ácido correspondiente, el cual se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III ) : en donde R2 es como se definió para la fórmula (I) , en la presencia de triyoduro de samario, para producir, después de la desprotección por un ácido HA, e l compuesto de la fórmula (IV) : ili Tit mfíffi i li-f tiilÉli ttitmr 11 -tr~ i " T i iiMütliih iriTiil ir en donde Ar, n y R2 son como se definieron en la presente y HA representa un ácido donador de protón, cuyo compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar entonces en un medio básico para producir el compuesto de la fórmula (la) , un caso particular de los compue s tos de fórmula (I) : en donde Ar, n t R2 son como se definieron en la presente, cuyo compuesto de la fórmula (la) se condensa, si se desea, con un compuesto de la fórmula R'_.-Y, en donde R'i representa un grupo alquilo de C?-C6-ar?lo en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, un grupo acilo de Ci-Ce lineal o ramificado, un grupo a 1 c ox i c a r b o n 11 o de CJ-CJ lineal _i-M"¿sfc tfa_ai t¡ o ramificado, un grupo a 1 cox i c a r b on i 1 o de Ci-Cß- arilo en el que la porción alcoxi es lineal o ramificada, o un grupo t r i f 1 uo r o a c e t i 1 o e Y representa un grupo saliente, para producir el compuesto de la fórmula (Ib) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar, n, R'i y R2 son como se definieron en la presente, cuyo compuesto de la fórmula (la) o (Ib) es convertido, si se desea, ya sea por reducción parcial con la ayuda de un agente reductor apropiado, seguido, si se desea por alquilación, acilación o estepf icación de la función hidroxi para formar el compuesto de fórmula (I:) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : i lífii iliÉiifíitíííiii ifii ^-*^****-—!*- en donde Ar, n y R2 son como se definieron en la presente y R i y R3 son como se definieron para la f ó rmul a ( I ) , - o por reducción completa con la ayuda de un agente reductor apropiado para formar el compuesto de la fórmula (Ib) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar, n, Rx y R2 son como se definieron en la presente, cuyo compuesto de fórmula (Id) se hace reaccionar, si se desea, ya sea con un compuesto de fórmula R'3-Y, en donde R '3 representa un grupo alquilo de C 1 - C 6 lineal o ramificado, un grupo acilo de Ci-Ce lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-Cß lineal o ramificado o un grupo alcoxic rbonilo de Ci-Cg-arilo en el cual la porción alcoxi es lineal o ramificada e Y representa un grupo saliente, para formar el compuesto de la fórmula (le) , un caso particular de los compuesto de fórmula (I) : s4iii_Bita?¿i_iia!^¡j^^É¿i ^_^^^ en donde Ar, n, Ri, R2 y R ' 3 son como se definieron en la presente, -$- o en una reacción de oxidación utilizando un agente oxidante apropiado, para formar un grupo oxo, produciendo el compuesto de la fórmula ( If ) , un caso particular de los compuestos de fórmula en donde Ar, n, R , y R2 son como se definieron en la presente, 10 cuyos compuestos de la fórmula (la) , (Ib) o (If ) se hacen reaccionar, si se desea, ya sea con un agente clorinante tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo para producir el compuesto de la fórmula (Ig) , un caso particular de 15 los compuestos de la fórmula (I) : en donde Ar, n, R y R son como se definieron en la presente y es como se definió para la f o rmul a ( I ) , el cual se hace reaccionar, si se desea, con un compuesto de la formula HSR , en donde R es como se definió para la fórmula (I) , para producir el compuesto de la fórmula (Ih) , un caso particular de los compue s tos de la fórmula (I) : donde Ar, n, R 1 , R2, R4 y son como se definieron para la formula (I) , o con un compuesto de la formula H2N-OR5, donde R5 es como se definió para la formula (I) , para producir el compuesto de la formula (Ii) , un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) : -?irfll lt1f??-"-^-fa---"-' en donde Ar, n, R l r R2, 5 y 2 1 son como s e definieron en la presente, los compuestos de las fórmulas (I/a) , (Ib) , (le) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , (Ih) , y (Ii) que constituyen la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) , los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, se separan, si se desea, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional y entonces se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
15. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, solas o en combinación con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables inertes y no tóxicos.
16. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 15, para uso como facilitador de memoria y roceso. 5
17. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 15, para uso como agente antálgico. rriBmirfl MihÉMMi-iiif in nt ti*^"»^ ^^^ -^^ - - - - - - - ---•-—--- ----- ^^.-.^^..- .... . .
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