KR100438086B1 - 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100438086B1 KR100438086B1 KR10-2000-0023668A KR20000023668A KR100438086B1 KR 100438086 B1 KR100438086 B1 KR 100438086B1 KR 20000023668 A KR20000023668 A KR 20000023668A KR 100438086 B1 KR100438086 B1 KR 100438086B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- branched
- linear
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- BWYQNIHGLLVSBK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 BWYQNIHGLLVSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LHWIOVMOEBZHCM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylpiperidin-4-one Chemical compound N1C(C)CC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 LHWIOVMOEBZHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- HQKMTBWPZJUWCS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 HQKMTBWPZJUWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical group I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAQSJXLXCLNCDV-XYQDSGAJSA-N (2r,4s,6r)-2-(3-chlorophenyl)-6-methylpiperidin-4-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1[C@H](C)C[C@H](O)C[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 SAQSJXLXCLNCDV-XYQDSGAJSA-N 0.000 description 2
- VQXFHSWLLPFLTC-GMAQYIGESA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s,4r,6s)-2-(3-chlorophenyl)-6-methylpiperidin-4-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1[C@@H](C)C[C@@H](O)C[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQXFHSWLLPFLTC-GMAQYIGESA-N 0.000 description 2
- LIDRHPCWOYOBIZ-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=CC(Cl)=C1 LIDRHPCWOYOBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMTBWPZJUWCS-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)C[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 HQKMTBWPZJUWCS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QATFZVQTPHWGFO-JFUSQASVSA-N (2r,4s,6r)-2-(3-chlorophenyl)-6-methylpiperidin-4-ol Chemical compound N1[C@H](C)C[C@H](O)C[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 QATFZVQTPHWGFO-JFUSQASVSA-N 0.000 description 1
- HQKMTBWPZJUWCS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 HQKMTBWPZJUWCS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QATFZVQTPHWGFO-AXTRIDKLSA-N (2s,4r,6s)-2-(3-chlorophenyl)-6-methylpiperidin-4-ol Chemical compound N1[C@@H](C)C[C@@H](O)C[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 QATFZVQTPHWGFO-AXTRIDKLSA-N 0.000 description 1
- WIBWCRALVZBKCK-DERRGAHOSA-N (2s,6s)-2-(3-chlorophenyl)-6-methylpiperidin-4-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.N1[C@@H](C)CC(=O)C[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 WIBWCRALVZBKCK-DERRGAHOSA-N 0.000 description 1
- VYUOMANELHODNB-DDWIOCJRSA-N (3r)-3-amino-3-(3-chlorophenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=CC(Cl)=C1 VYUOMANELHODNB-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- VYUOMANELHODNB-QRPNPIFTSA-N (3s)-3-amino-3-(3-chlorophenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C[C@H](N)C1=CC=CC(Cl)=C1 VYUOMANELHODNB-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYAKJYJMCWICFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)CC1C1=CC=CC=C1Cl LYAKJYJMCWICFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXXUBHWHJKPBG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WFXXUBHWHJKPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHJRLWCAGLXRC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-6-methyl-1-(2,2,2-trifluoroacetyl)-2,3-dihydropyridin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1C(C)=CC(=O)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 GBHJRLWCAGLXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVHMDSFJJFBNN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 ORVHMDSFJJFBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLZLDRCNFEJTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorothiophen-2-yl)-6-methyl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)CC1C1=CC(Cl)=CS1 MTLZLDRCNFEJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYOUBYALAPJLD-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzyl-6-propyl-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydropyridin-4-ylidene)amino]oxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCCC1=CC(=NOCCN(C)C)CC(C=2C=NC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 NCYOUBYALAPJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMPCZMALWCPHX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC(CC(=O)O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SGMPCZMALWCPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXXUSXYVSZWUNF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC(CC(Cl)=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 XXXUSXYVSZWUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNXJVGYPYRCHY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-3-[(2-phenylacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(CC(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KPNXJVGYPYRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEIZVYJDLYMIH-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CSC(C=O)=C1 YYEIZVYJDLYMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHMJIJPUCFIWGT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)CC1C1=CC=CN=C1 GHMJIJPUCFIWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFWIWBYSSNYCU-UHFFFAOYSA-N 6-propyl-2-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-1h-pyridin-4-one Chemical compound N1C(CCC)=CC(=O)CC1C1=CC=CN=C1 JVFWIWBYSSNYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- GQLSEYOOXBRDFZ-UHFFFAOYSA-N N-formylnornicotine Natural products O=CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 GQLSEYOOXBRDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUISVQKACGQGMK-UHFFFAOYSA-N N1C(C)=CC(=NO)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 Chemical compound N1C(C)=CC(=NO)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 HUISVQKACGQGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- ZDYWPVCQPUPOJV-UHFFFAOYSA-N nonane-4,6-dione Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)CCC ZDYWPVCQPUPOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- NVYCCEFGRXBFOK-UHFFFAOYSA-N o-[2-(dimethylamino)ethyl]hydroxylamine Chemical compound CN(C)CCON NVYCCEFGRXBFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229960003389 pramiracetam Drugs 0.000 description 1
- ZULJGOSFKWFVRX-UHFFFAOYSA-N pramiracetam Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)CN1CCCC1=O ZULJGOSFKWFVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008566 social perception Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고,
R1은 수소 원자이거나 아릴알킬, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐 또는 트리플루오로아세틸기이고,
R2는 알킬기이고,
X는 산소 또는 염소 원자이거나 OR3, SR4또는 NOR5기이며, 여기에서,
R3는 수소 원자이거나 알킬, 아실, 알콕시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐기이고,
R4는 수소 원자이거나 알킬 또는 아릴기이고,
R5는 수소 원자이거나 치환되거나 비치환된 알킬기이고,
는 단일 또는 이중 결합이고,
Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
Description
본 발명은 신규한 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물, 및 기억력과 인식력 개선제 및 진통제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
평균 수명의 증가로 인해 인구가 노령화됨에 따라, 정상적인 뇌의 노화 및 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환 과정에 발생하는 병리학적인 뇌의 노화와 관련된 인식력 장애가 크게 증가되었다.
노화와 관련된 인식력 장애를 치료하는데 현재 사용되는 대다수의 물질은 중추 콜린성 시스템을 촉진시킴으로써 작용하는데, 이들은 아세틸콜린에스테라제 억제제(타크린, 도네페질) 및 콜린성 작용제(네피라세탐)의 경우와 같이 직접적으로 작용하거나, 누트로픽(nootropic) 제제(피라세탐, 프라미라세탐) 및 뇌 혈관확장제(빈포세틴)의 경우와 같이 간접적으로 작용한다.
중추 콜린성 시스템에 직접 작용하는 물질은, 인식력 특성 이외에 진통 특성을 종종 가질 뿐만 아니라 바람직하지 않은 저체온 특성을 갖는다.
따라서, 노화와 관련된 인식력 장애를 억제시킬 수 있고/있거나 인식 과정을 개선시킬 수 있고, 저체온 활성없이 진통 특성을 가질 수 있는 신규한 화합물을 합성하는 것이 특히 유용한 것으로 평가되어 왔다.
4-히드록시- 또는 4-옥소 치환된 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 및 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알켄은 이미 문헌[J. Org. Chem. 1988, 53, 2426; Liebigs Ann. Chem. 1986, 11, 1823; Synlett 1993, 9, 657; Tet. Lett. 1998, 39(3/4), 217]에 기재되어 있지만, 이들 화합물에 대한 약리학적 활성은 기술되어 있지 않다.
본원 발명은 노화와 관련된 인식력 장애를 억제시킬 수 있고/있거나 인식 과정을 개선시킬 수 있고, 저체온 활성없이 진통 특성을 가질 수 있는 신규한 화합물을 합성하는 것을 그 기술적 과제로 한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고,
R1은 수소 원자이거나, 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기이고,
R2는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
X는 산소 또는 염소 원자이거나, OR3, SR4또는 NOR5기이며, 여기에서,
R3는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기이고,
R4는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기이고,
R5는 수소 원자이거나, 히드록시, 아미노 (1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된) 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,
는 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 이는 원자가와 관련된 것으로 이해되고,
Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
단, 화학식 (I)의 화합물에 하기 화합물은 포함되지 않는다;
- 6-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-4-피리디논,
- 2-메틸-6-페닐-4-피페리디논,
- N-벤질-2-(R'2)-6-페닐-4-피페리디논 (여기에서, R'2는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 나타냄) 및
- 2-(R"2)-6-페닐-4-피페리디놀 (여기에서, R"2는 이소프로필기 또는 부틸기임).
약제학적으로 허용되는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
아릴기는 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸인 것으로 이해되며, 이들 기는 각각 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에의해 치환되거나 비치환된다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 5원 내지 12원 기인 것으로 이해되고, 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해된다. 헤테로아릴기에 속하는 것으로 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴기를 언급할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 n이 0을 나타내는 화합물이다.
화학식 (I)에 대해 규정된 기 X는 산소 원자이거나 R3가 수소 원자를 나타내는 기 OR3인 것이 바람직하다.
화학식 (I)에 대해 규정된 기 R1은 수소 원자인 것이 바람직하다.
화학식 (I)에 대해 규정된 기 Ar에 관하여 사용된 용어 "아릴"은 치환되거나 비치환된 페닐기인 것이 바람직하다.
화학식 (I)에 대해 규정된 기 Ar에 관하여 사용된 용어 "헤테로아릴"은 치환되거나 비치환된 티에닐기이거나 치환되거나 비치환된 피리딜기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은,
하기 화학식 (II)의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜서 상응하는 산클로라이드를 수득하고,
이것을 사마륨 트리요오다이드의 존재하에 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜서, 산 HA에 의해 탈보호시킨 후, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,
화학식 (IV)의 화합물을 염기성 매질에서 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ia)의 화합물을, 바람직하다면 화학식 R'1-Y의 화합물(여기에서, R'1은 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기를 나타내고, Y는 이탈기를 나타냄)과 축합시켜서, 하기 화학식 (I)의 특정 형태인 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을, 바람직하다면,
적합한 환원제의 도움으로 부분 환원시킨 후, 바람직하다면, 히드록시 작용기를 알킬화, 아실화 또는 에스테르화시킴으로써 전환시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하거나,
적합한 환원제의 도움으로 완전 환원시킴으로써 전환시켜서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Id)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Id)의 화합물을, 바람직하다면,
* 화학식 R'3-Y의 화합물 (여기에서, R'3는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기를 나타내고, Y는 이탈기를 나타냄)과 반응시켜서, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ie)의 화합물을 수득하거나,
* 적합한 산화제를 사용하여 산화 반응시켜서, 옥소기를 형성함으로써, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (If)의 화합물을 수득하고,
화학식 (Ia), (Ib) 또는 (If)의 화합물을, 바람직하다면,
- 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ig)의 화합물을 수득하고, 이것을, 바람직하다면, 화학식 HSR4의 화합물 (여기에서, R4는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같음)과 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ih)의 화합물을 수득하거나,
- 화학식 H2N-OR5의 화합물 (여기에서, R5는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같음)과 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (Ii)의 화합물을 수득하고,
화학식 (I)의 화합물의 전체를 구성하는 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 및 (Ii)의 화합물을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 따라 정제하고, 바람직하다면, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 이성질체로 분리시키고, 바람직하다면, 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 한다:
상기 식에서,
Ar, n, R1, R'1, R2, R3, R'3, R4, R5및는 화학식 (I)에 대해 규정된 바와 같고,
HA는 양성자 주개 산을 나타낸다.
화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 출발하여, 이것을 하기 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키고,
(- n이 0인 경우에는, 더블유.엠.로디오노우(W.M. Rodionow)와 이.티에이치.말레빈스카야(E.Th.Malevinskaya)의 문헌[Ber. 1926, 59, 2952] 및 티.비. 존슨(T.B. Johnson)과 제이.이. 리박(J.E. Livak)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299]에 기재된 방법에 따르고,
- n이 1인 경우에는, 케벨르(Keberle)의 특허 출원 CH 449046에 기재된 방법에 따른다)
화학식 (VII)의 화합물을 통상적인 분할 기법에 따라 임의적으로 분할시킨 후 (화학식 (I)의 화합물을 순수 형태의 에난티오머로 얻고자 하는 경우), 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜서 화학식 (II)의 화합물로 전환시킴으로써 수득된다:
Ar-CHO (VI)
상기 식에서,
Ar 및 n은 상기 규정된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 신규한다는 사실 이외에, 인식 과정을 개선시키는 특성 및 진통 특성을 나타내어, 뇌의 노화 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 피크병, 코르사코프병 및 전두엽과 피질하 치매와 같은 신경변성 병인에 따른 인식 장애의 치료, 및 동통의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물을 비활성이고 무독성인 1종 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물로는 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 및 비강 투여에 적합한 것으로서, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부겔, 주사용 제제, 음용 현탁액 등이 더욱 특히 언급될 수 있다.
사용되는 용량은 질환의 특성과 심각성, 투여 경로 및 환자의 연령과 체중에 따라 적합화될 수 있다. 용량은 1회 이상의 투여로 일일 1 내지 500㎎이다.
하기 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한함이 없이 예시한다. DMSO는 디메틸술폭시드로서 이해되어야 한다.
상대 입체배치(2R*, 4S*, 6R*)를 갖는 화합물은 절대 입체배치 (2R, 4S, 6R)와 (2S, 4R, 6S)를 갖는 화합물의 라세미 혼합물인 것으로 이해되어야 한다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된 생성물이다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도측정 기법(적외선, NMR, 질량 분광법)에 따라 결정하였다.
실시예 1: (±)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
단계 A: (±)-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌
기대 생성물을 3-클로로벤즈알데히드로부터 출발하여 문헌[Ber. 1926, 59, 2952] 및 [JACS 1936, 58, 299]에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (±)-3-(3-클로로페닐)-N-트리플루오로아세틸-β-알라닌
트리플루오로아세트산 무수물(11mmol)을 앞 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 30분간 교반시킨 후, 용매 및 과량의 시약을 감압하에 증발시켜서 기대 생성물을 수득하였다.
단계 C: (±)-3-(3-클로로페닐)-3-트리플루오로아세틸아미노프로피온산 클로라이드
티오닐 클로라이드 20㎖를 앞 단계에 기재된 화합물 10mmol에 첨가한 후, 혼합물을 가열 환류시켰다. 80분 후, 티오닐 클로라이드를 증발시킨 후, 잔여물을 석유 에테르 50㎖중에 취하였다. 수득한 침전물을 여과시키고, 석유 에테르로 세척하였다.
단계 D: (±)-1-(3-클로로페닐)-3-히드록시-5-옥소-3-헥세닐암모늄 클로라이드
사마륨 11mmol과 요오드 16.5mmol을 무수 아세토니트릴중에서 반응시켰다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 앞 단계에서 수득한 산 클로라이드(10mmol)와 펜탄-2,4-디온 11mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 염산 용액(6N) 50㎖를 첨가하고, 아세토니트릴을 증발시킨 후, 염산(6N) 50㎖를 첨가하였다. 수성상을 에테르로 추출하였다. 수집된 유기상을 포화된 중탄산나트륨으로 세척한 후, 포화된 티오황산나트륨 용액으로 세척한 다음, 이들을 건조 증발시켰다. 고체 잔여물을 염산과 에탄올 50/50 혼합물중에 취하고; 현탁액을 12시간 동안 가열 환류시킨 후, 증발시켜서, 황색 결정 형태의 기대 생성물을 수득하였다.
융점: 97℃
IR(KBr): OH 밴드 (3415㎝-1)
NH3 +밴드 (3255 내지 2500㎝-1)
CO 밴드 (1725㎝-1)
단계 E: (±)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
진한 수산화암모늄 용액을, 디클로로메탄에 용해시킨 앞 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 혼합물의 pH가 10 이상이 될 때까지 적가하였다.
수성상을 디클로로메탄으로 추출하고; 그 후, 수집된 유기상을 건조 증발시켰다. 오일성 잔여물을 에테르 50㎖중에 취하였다. 수득한 침전물을 여과시킴으로써, 기대 생성물을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 163℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 65.02 5.91 6.32
실측치 64.89 6.02 6.25
실시예 2: (±)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4-(1H)-피리디논
헥산중의 n-부틸리튬 1.6M 용액(11mmol)을, 테트라히드로푸란중에 용해시킨 실시예 1에 기재된 화합물 10mmol에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분간 교반시킨 후, 요오도메탄 11mmol을 첨가하였다. -78℃에서 30분 더 교반시킨 후, 주위 온도에서 1시간 교반시켰다. 포화된 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 가수분해시킨 후에, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수집된 유기상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 기대 생성물을 오렌지색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 82℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 57.39 6.23 3.94
실측치 57.82 6.21 3.78
실시예 3: (2R*,4S*,6R*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 푸마레이트
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀
나트륨 보로하이드라이드 80mmol을 0℃에서 실시예 2에 기재된 화합물 10mmol의 에탄올 중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 에탄올을 증발시키고, 흰색 잔여물을 디클로로메탄중에 취하였다. 유기상을 2N 염산으로 세척하고; 그 후, 수집된 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 진한 수산화암모늄 용액으로 알칼리성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수집된 유기상을 건조시킨 후, 증발시켜서, 기대 생성물을 무색 오일 형태로 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 푸마레이트
푸마르산 11mmol을 앞 단계에서 수득한 화합물 10mmol의 이소프로판올중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜서, 기대 생성물을 흰색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 182℃
실시예 4: (2R*,4S*,6R*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-6-메틸-피페리딘
실시예 3에 기재된 화합물 10mmol을 테트라히드로푸란중에 현탁시킨 수소화나트륨 11mmol에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반시킨 후, 요오도메탄 100mmol을 첨가하였다. 그 후, 주위 온도에서 2일간 교반시킨 후, 1N 염산 용액을 첨가하여 이 용액을 가수분해시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고; 그 후, 수집된 유기상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 기대 생성물을 엷은 황색 오일 형태로 수득하였다.
실시예 5: (2R*,4S*)-N-메틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-피리디놀
실시예 2에 기재된 화합물 10mmol의 에탄올중의 용액에, CeCl3헵타히드레이트 10mmol을 첨가한 후, 0℃에서, 나트륨 보로하이드라이드 10mmol을 일부분씩 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 에탄올을 증발시키고, 흰색 잔여물을 디클로로메탄중에 취하였다. 유기상을 2N 염산으로 세척하고; 그 후, 수집된 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 진한 수산화암모늄 용액으로 알칼리성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수집된 유기상을 건조시킨 후, 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
실시예 6: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 1에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
에테르성 HCl 1M 용액 11㎖를 앞 단계에서 수득한 화합물 10mmol의 이소프로판올중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜서, 기대 생성물을 베이지색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 248℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 45.82 6.53 5.34
실측치 45.54 6.62 5.41
실시예 7: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 옥살레이트
옥살산 11mmol을 실시예 6의 단계 A에서 수득한 화합물 10mmol의 이소프로판올중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜서, 기대 생성물을 결정 형태로 수득하였다.
융점: 224℃
실시예 8: (2R*,4S*,6R*)-N-트리플루오로아세틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
단계 A: (±)-N-트리플루오로아세틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 실시예 1에 기재된 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 트리플루오로아세틸 클로라이드로 치환함으로써, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-N-트리플루오로아세틸-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 기대 생성물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 9: (2R*,4S*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-4-피리디놀
기대 생성물을 실시예 1에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 10: 벤질(2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
기대 생성물을 실시예 1에 기재된 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 벤질 클로로포르메이트로 치환함으로써, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 11: 벤질(2R*,4S*)-2-(3-클로로페닐)-4-히드록시-6-메틸-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
기대 생성물을 실시예 10에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 12: (2R*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디논 옥살레이트
단계 A: (2R*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디논
실시예 6의 단계 A에 기재된 화합물 10mmol의 아세톤 중의 용액에, 0℃에서 오르토인산 20mmol을 적가한 후, 크롬산 무수물 20mmol을 적가하였다.
0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 아세톤을 증발시키고; 잔여물을 얼음 20㎖중에 취한 후, 28% 수산화암모늄 용액을 사용하여 알칼리성(pH>10)화시켰다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수집된 유기상을 건조시킨 후, 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2R*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디논 옥살레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 183℃
실시예 13: (2R*,4R*,6R*)-4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-피페리딘 푸마레이트
단계 A: (2R*,4R*,6R*)-4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-피페리딘
실시예 12의 단계 A에 기재된 화합물 10mmol의 클로로포름 중의 용액에, 트리에틸아민 20mmol을 첨가한 후, 티오닐 클로라이드 20mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 유기상을 세척하고; 수집된 수성상을 수산화암모늄 용액을 첨가하여 알칼리성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 수집된 유기상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2R*,4R*,6R*)-4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-피페리딘 푸마레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 203℃
실시예 14: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-페닐티오-피페리딘 푸마레이트
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-페닐티오-피페리딘
디메틸포름아미드중에 현탁시킨 수소화나트륨 30mmol에, 0℃에서 티오페놀 13mmol을 첨가하고, 그 후, 30분간 교반시킨 후, 실시예 13의 단계 A에 기재된 화합물 10mmol을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 용액에 1N 염산 용액을 첨가하여 가수분해시켰다. 수성상을 에테르로 세척한 후, 수산화암모늄 용액을 첨가하여 알칼리성화시키고, 에테르로 추출하였다. 수집된 유기상을 물로 세척하고, 건조한 후, 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-페닐티오-피페리딘 푸마레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 181℃
실시예 15: (±)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논 옥심
히드록실아민 히드로클로라이드 40mmol 및 아세트산나트륨 40mmol을, 실시예 1에 기재된 화합물 10mmol의 에탄올중의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 가수분해 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고; 그 후, 수집된 유기상을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서, 기대 생성물을 오렌지색 결정 형태로 수득하였다.
융점: 88℃ (Z/E 혼합물 20/80)
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 60.89 5.54 11.83
실측치 60.95 5.62 11.15
실시예 16: (2R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4-(1H)-피리디논
단계 A: (±)-N-페닐아세틸-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌
실시예 1의 단계 A에 기재된 (±)-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌 10mmol의 물/아세톤의 3/1 혼합물중의 용액에, 트리에틸아민 24mmol을 첨가한 후, -5℃에서 페닐아세틸 클로라이드 13mmol을 첨가하였다. -5℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후, 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 용액을 여과하고; 아세톤을 증발시키고, 수성상을 에테르로 세척한 후, pH가 1이 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기상을 건조시킨 후, 증발시켰다. 수득한 잔여물을 헥산으로 세척하고, 최소량의 에테르중에 침전시킨 후, 여과시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (3R)-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌 히드로클로라이드
페니실린 아미다아제(20㎎)를, 염산을 사용하여 pH가 7.4 내지 7.6으로 조정된 포화 중탄산나트륨 용액중의 앞 단계에 기재된 화합물 10mmol내로 37℃에서 도입시켰다. pH 7.5 내지 8에서 24시간 동안 교반시킨 후, 염산을 이용하여 혼합물의 pH가 1이 되게 하였다. 수성상을 에테르로 세척한 후, 증발시켰다. 수득한 흰색 고체를 에탄올중에 취한 후, 여과시켰다. 그 후, 여액을 증발시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 C: (2R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4-(1H)-피리디논
기대 생성물을 앞 단계에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 E에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
회전력: [α]20 D= -176.92 (c=0.0039; CH3OH)
실시예 17: (2R,4S,6R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 옥살레이트
단계 A: (2R,4S,6R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 16에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R,4S,6R)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 옥살레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
회전력: [α]20 D= -9.58 (c=0.0024; H2O)
실시예 18: (2S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-(1H)-피리디논
단계 A: (3S)-3-(3-클로로페닐)-β-알라닌 히드로클로라이드
페니실린 아미다아제(20㎎)를, 염산을 사용하여 pH가 7.4 내지 7.6으로 조정된 포화 중탄산나트륨 용액중의 실시예 16의 단계 A에 기재된 화합물 10mmol내로 37℃에서 도입시켰다. pH 7.5 내지 8에서 24시간 동안 교반시킨 후, 염산을 이용하여 혼합물의 pH가 1이 되게 하였다. 수성상을 에테르로 추출한 후, 수득한 유기상을 수집하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 헥산중에 취하고, 최소량의 에테르를 사용하여 침전시켰다. 여과 후, 수득한 고체를 50℃에서 24시간 동안 2N 염산중에서 가열시켜서, 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4-(1H)-피리디논
기대 생성물을 앞 단계에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B 내지 E에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
회전력: [α]20 D= +179.7 (c=0.080; CH3OH)
실시예 19: (2S,4R,6S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 푸마레이트
단계 A: (2S,4R,6S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 18에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2S,4R,6S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디놀 푸마레이트
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
회전력: [α]20 D= +9.8 (c=0.067; DMSO)
실시예 20: (2S,6S)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-피페리디논 옥살레이트
기대 생성물을 실시예 19의 단계 A에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 12에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 184℃
회전력: [α]20 D= -24.2 (c=0.065; DMSO)
실시예 21: (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
단계 A: (±)-2-페닐-6-메틸-2,3-디히드로-1H-4-피리디논
기대 생성물을 벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
황색 결정.
융점: 156℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 76.97 7.00 7.18
실측치 76.69 7.11 7.39
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 C: (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀 히드로클로라이드
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 236℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 63.29 7.97 6.15
실측치 62.95 8.09 5.99
실시예 22: (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀 옥살레이트
기대 생성물을 실시예 21의 단계 B에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 23: (±)-2-(2-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 2-클로로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.베이지색 결정.
융점: 98℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 65.02 5.91 6.32
실측치 65.20 5.93 6.32
실시예 24: (±)-2-(4-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 4-클로로-벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 104℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 65.02 5.91 6.32
실측치 64.90 5.92 6.31
실시예 25: (±)-6-(4-클로로페닐)-2-메틸-1,5,6,7-테트라히드로-4H-아제핀-4-온
4-아미노-3-(4-클로로페닐)부티르산(바클로펜)을 실시예 1의 단계 B 내지 E에 기재된 작업을 수행하여, 기대 생성물을 크림 결정 형태로 수득하였다.
융점: 118℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 66.24 5.99 5.84
실측치 66.25 5.84 6.17
실시예 26: (±)-2-(3,4-디클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리돈
기대 생성물을 3,4-디클로로벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정
융점: 163℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 56.27 4.33 5.47
실측치 56.27 4.33 5.45
실시예 27: (±)-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 3-메톡시벤즈알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정
융점: 98℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 71.87 6.96 6.45
실측치 71.82 6.66 6.72
실시예 28: (±)-6-메틸-2-(2-티에닐)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정
융점: 114℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 62.15 5.74 7.25
실측치 62.30 5.81 7.08
실시예 29: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(2-티에닐)-4-피페리디놀 히드로클로라이드
기대 생성물을 실시예 28에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 6에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 248℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 51.38 6.90 5.99
실측치 51.16 7.01 5.79
실시예 30: (±)-6-메틸-2-(3-티에닐)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 티오펜-3-카르복스알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
갈색 결정.
융점: 103℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 62.15 5.74 7.25
실측치 62.27 5.82 7.20
실시예 31: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디놀 히드로클로라이드
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 30에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디놀 히드로클로라이드
기대 생성물을 앞 단계에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 6의 단계 B에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 241℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 51.38 6.90 5.99
실측치 51.26 6.81 5.81
실시예 32: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디놀 옥살레이트
기대 생성물을 실시예 31의 단계 A에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 7에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 246℃
실시예 33: (2R*,6R*)-6-메틸-2-(3-티에닐)-4-피페리디논 옥살레이트
기대 생성물을 실시예 31의 단계 A에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 12에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
융점: 184℃
실시예 34: (±)-2-(4-브로모-2-티에닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 4-브로모-티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 170℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 44.13 3.70 5.15
실측치 44.01 3.78 5.06
실시예 35: (±)-2-(4-클로로-2-티에닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 4-클로로-티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발하여, 실시예1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
베이지색 결정.
융점: 141℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 52.75 4.43 6.15
실측치 52.52 4.49 6.01
실시예 36: (±)-6-메틸-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 니코틴알데히드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
황색 결정.
융점: 141℃
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 52.75 4.43 6.15
실측치 52.52 4.49 6.01
실시예 37: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리디놀 디옥살레이트
단계 A: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 36에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4S*,6R*)-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리디놀 디옥살레이트
옥살산 22mmol을 앞 단계에서 수득한 화합물 10mmol의 이소프로판올 중의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜서, 기대 생성물을 결정 형태로 수득하였다.
원소 미량분석:
%C %H %N
이론치 48.39 5.41 7.52
실측치 48.26 5.46 7.55
실시예 38: (±)-N-아세틸-6-메틸-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 실시예 36에 기재된 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 아세틸 클로라이드로 치환함으로써, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 39: (2R*,4S*,6R*)-N-아세틸-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리디놀
기대 생성물을 실시예 38에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 40: (2R*,4R*,6R*)-N-아세틸-4-클로로-6-메틸-2-(3-피리딜)-피페리딘
단계 A: (2R*,4R*,6R*)-N-아세틸-6-메틸-2-(3-피리딜)-4-피페리딘
기대 생성물을 실시예 39에 기재된 화합물로부터 출발하여, 실시예 12의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (2R*,4R*,6R*)-N-아세틸-4-클로로-6-메틸-2-(3-피리딜)-피페리딘
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 13의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 41: (2R*,4S*,6R*)-N-아세틸-6-메틸-4-메틸티오-2-(3-피리딜)-피페리딘
기대 생성물을 실시예 40에 기재된 화합물 및 메탄티올로부터 출발하여, 실시예 14의 단계 A에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 42: (2R*,4S*,6R*)-N-아세틸-4-메톡시카르보닐옥시-6-메틸-2-(3-피리딜)-피페리딘
기대 생성물을 실시예 39에 기재된 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 메틸 클로로포르메이트로 치환함으로써, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 43: (±)-N-벤질-6-프로필-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
단계 A: (±)-6-프로필-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 니코틴알데히드와 노난-4,6-디온으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (±)-N-벤질-6-프로필-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논
기대 생성물을 앞 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 요오도메탄을 벤질 클로라이드로 치환함으로써, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
실시예 44: (±)-N-벤질-6-프로필-2-(3-피리딜)-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논 O-[2-(디메틸아미노)-에틸]-옥심
기대 생성물을 실시예 43에 기재된 화합물로부터 출발하여, 히드록실아민 히드로클로라이드를 2-(아미노옥시)-N,N-디메틸에탄아민으로 치환함으로써, 실시예 15에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
본 발명의 화합물에 대한 약리적 연구
실시예 45: 위스타(Wistar) 래트에서의 운동
운동 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 성체 수컷 위스타 래트에서 평가하였다. 위스타 래트(180 내지 200g)를 시험하려는 화합물 또는 이들의 담체(2㎖/㎏)로 처리(복강내 경로)하였다. 약물 처리한 지 30분 후에, 동물을 조절된 환경 실험실에 위치한 개방 필드(40 x 40 x 60㎝)안에 넣었다. 동물이 개방 필드에서 30분에 걸쳐 보행한 거리(㎝)를 측정함으로써 이들의 운동 활성을 평가하였다. 소형 컴퓨터에 연결된 비디오 감시 시스템(Videotrack system, View-Point, France)에 의해 자동 측정하였다. 결과를 평균 ± 평균의 표준 편차로서 나타내었고, 군간 비교는 단일 인자 편차 분석 시험에 이어서, 적당한 경우, 던넷(Dunnett) 시험에 의해 수행하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 10㎎/㎏ 이하의 용량에서 래트의 운동에 대해 활성을 나타내지 않는 것으로 나타났다.
실시예 46: NMRI 마우스의 체온
체온에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 성체 수컷 NMRI 마우스에서 평가하였다. 시험하려는 화합물 또는 이들의 담체(20㎎/㎏)로 약물 처리하기(복강내 경로) 직전에 마우스(18 내지 20g)의 직장 온도를 측정하였다. 그 후, 마우스를 별도의 우리(10 x 10 x 10㎝)에 넣고, 처리 후 2시간에 걸쳐 매 30분마다 이들의 직장 온도를 측정하였다. 값을 평균(℃) ± 평균의 표준 편차로 나타내었고, 군간 비교는 단일 인자 편차 분석 시험에 이어서, 적당한 경우, 던넷 시험에 의해 수행하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 20㎎/㎏ 이하의 용량에서 저체온 활성을 갖지 않는 것으로 나타났다.
실시예 47: NMRI 마우스에서 페닐-p-벤조퀴논(PBQ)에 의해 유도된 복부 수축
PBQ의 알코올 용액의 복강내 투여는 마우스에서 복부 경련을 일으킨다 (참조: SIEGMUND et al., Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). 경련은 사지후부의 확장을 수반하는 복부 근육조직의 반복된 수축을 특징으로 한다. 대부분의 진통제는 이러한 복부 경련을 길항한다 (참조: COLLIER et al., Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). t가 0분일 때, 동물을 칭량하고, 시험하려는 화합물을 IP 경로에 의해 투여하였다. 대조 동물 군에는 화합물에 사용된 용매를 투여하였다. t가 30분일 때, PBQ의 알코올 용액(0.2%)을 IP 경로에 의해 0.25㎖/마우스의 부피로 투여하였다. PBQ를 투여한 직후에, 동물을 플렉시글래스의 실린더(L=19.5㎝; I.D.=5㎝)에 넣었다. t가 35분 내지 45분일때, 동물의 반응을 관찰하고, 실험자는 동물 당 복부 경련의 전체 횟수를 기록하였다. 하기 표는 시험된 화합물의 활성 용량에서 대조 동물에서 측정된 복부 경련의 횟수의 억제율을 나타낸다.
수득된 결과는 본 발명의 화합물이 진통 특성을 가짐을 나타낸다.
실시예 | 용량 (㎎/㎏) | 억제율(%) |
1 | 10 | 51 |
25 | 20 | 69 |
26 | 10 | 55 |
30 | 20 | 51 |
실시예 48: 위스타 래트의 사회적 인식력
토르(THOR)와 홀로웨이(HOLLOWAY)에 의해 1982년에 최초 기술된 이래로[참조: J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006], 사회적 인식력 시험은 신규한 화합물의 기억소인식(mnemocognitive) 효과를 실험하기 위해 다수의 실험가에 의해 계속 제시되어 왔다 [참조: DANTZER et al., Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; PERIO et al., Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268]. 상기 시험은 래트의 후각 기억의 자연적 발현 및 망각하는 자연적 경향을 기초로 하며, 성체 래트에 의한 어린 동종 동물의 인식에 의해 기억력을 평가하도록 한다. 무작위로 취한 어린 래트(21일된)를 성체 래트가 수용된 우리안에 5분간 넣었다. 비디오 장치의 도움으로, 실험자는 성체 래트의 사회적 인식 거동을 관찰하고, 이것의 전체 지속기간을 측정하였다. 그 후, 어린 래트를 성체 래트의 우리로부터 꺼내어, 2차 도입시킬때 까지 본래의 우리에 넣었다. 성체 래트에 시험 화합물을 복강내 경로에 의해 투여하고, 2시간 후, 어린 래트의 존재(5분)를 다시 인식하게 했다. 그 후, 사회적 인식 거동을 재관찰하고, 이것의 지속기간을 측정하였다.
하기 표는 2회 실험의 "인식" 기간의 차이(T2-T1)를 초로 나타낸 것이다. 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 적은 용량으로도 기억력을 아주 크게 개선시키는 것으로 나타난다.
실시예 | 용량 (㎎/㎏) | T2-T1(s) |
1 | 3 | -36 |
21 | 3 | -33 |
24 | 3 | -32 |
36 | 3 | -36 |
실시예 49: 위스타 래트의 물체 인식력
위스타 래트의 물체 인식력 시험은 엔나세르(ENNACEUR)와 델라쿠르(DELACOUR)에 의해 최초로 개발되었다 [참조: Behav. Brain Res., 1988, 31, 47-59]. 상기 시험은 동물의 무의식적 관찰 활동을 기초로 하며, 사람의 일시적 기억의 특성을 갖는다. 이러한 기억력 시험은 노화(참조: SCALI et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180) 및 콜린성 기능장애(참조: BARTOLINI et al., Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2), 277-283)에 민감하고, 하나는 익숙하고, 나머지 하나는 새로운 매우 유사한 형태의 2개의 물체의 관찰의 차이를 기초로 한다. 시험 전에, 동물을 환경(물체가 없는 엔클로저)에 적응시켰다. 첫 번째 기간 도중에, 래트를 2개의 동일한 물체가 있는 엔클로저안에 넣었다 (3분). 각각의 물체에 대한 관찰 기간을 측정하였다. 24시간 후의 두 번째 기간 도중에(3분), 2개 물체중 하나를 새로운 물체로 교체시켰다. 각각의 물체에 대한 관찰 기간을 측정하였다. 평가 기준은 두 번째 기간 도중에 새로운 물체에 대한 관찰 시간과 익숙한 물체에 대한 관찰 시간의 차이를 초로 나타낸 델타이다. 각각의 기간 30분 전에 IP 경로 또는 p.o.에 의해 담체로 미리 처리한 대조 동물은 익숙한 물체와 새로운 물체를 동일한 방식으로 관찰하였고, 이는 먼저 삽입한 물체를 망각하였음을 나타낸다. 기억소인식을 촉진시키는 화합물로 처리한 동물은 새로운 물체를 우선적으로 관찰하였고, 이는 먼저 삽입한 물체를 기억한다는 것을 나타낸다.
하기 표는 2개의 물체의 관찰 시간의 차이를 초로 나타낸 델타를 제공한다. 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 i.p. 뿐만 아니라 p.o. 경로에 의해 매우 적은 용량으로 투여된 경우에도 기억력을 아주 크게 개선시키는 것으로 나타난다.
실시예 | 용량 (㎎/㎏) | 델타(s) | 경로 |
1 | 0.30.3 | 7.59.95 | i.p.p.o. |
18 | 1 | 6.2 | p.o. |
22 | 0.33 | 9.985.93 | i.p.p.o. |
24 | 3 | 7.55 | i.p. |
27 | 3 | 6.68 | i.p. |
실시예 50: 약제 조성물
활성 성분 10㎎을 각각 포함하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 조성은 다음과 같다:
실시예 1의 화합물 ...............................................10g
히드록시프로필 셀룰로오스........................................2g
밀 전분..........................................................10g
락토오스........................................................100g
마그네슘 스테아레이트.............................................3g
탤크..............................................................3g
본 발명의 화합물이 함유된 약제 조성물이 제공됨으로써, 노화와 관련된 인식력 및 기억력 장애를 개선시킬 수 있으며, 이러한 조성물은 또한 진통제의 용도로도 사용될 수 있다.
Claims (17)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:상기 식에서,n은 0 또는 1이고,R1은 수소 원자이거나, 알킬 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기, 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기, 또는 트리플루오로아세틸기이고,R2는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,X는 산소 또는 염소 원자이거나, OR3, SR4또는 NOR5기이며, 여기에서,R3는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)아실기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 알콕시 부분이 선형이거나 분지되어 있는 아릴-(C1-C6)알콕시카르보닐기이고,R4는 수소 원자이거나, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기이고,R5는 수소 원자이거나, 히드록시, 아미노 (1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된) 및 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고,는 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 이는 원자가와 관련된 것으로 이해되고,Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고,단, 화학식 (I)의 화합물에 하기 화합물은 포함되지 않으며;- 6-메틸-2-페닐-2,3-디히드로-4-피리디논,- 2-메틸-6-페닐-4-피페리디논,- N-벤질-2-(R'2)-6-페닐-4-피페리디논 (여기에서, R'2는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 나타냄) 및- 2-(R"2)-6-페닐-4-피페리디놀 (여기에서, R"2는 이소프로필기 또는 부틸기임),단, 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐릴, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 의미하며, 각각의 기는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환되고,용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 5원 내지 12원 기를 의미하며, 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노 (하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해된다.
- 제 1항에 있어서, n이 0을 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, X가 산소 원자이거나, R3가 제 1항에 규정된 바와 같은 OR3기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, X가, R5가 제 1항에 규정된 바와 같은 NOR5기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, X가, R4가 제 1항에 규정된 바와 같은 SR4기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, X가 염소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 3항에 있어서, X가 산소 원자이거나, R3가 수소 원자를 나타내는 OR3기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 티에닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 피리딜기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, (±)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-4(1H)-피리디논임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, (2R*,4S*,6R*)-2-페닐-6-메틸-4-피페리디놀임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이것의 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 삭제
- 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 포함하거나, 비활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체와 조합된 형태로 포함하는 기억력 및 인식력 개선제 조성물.
- 삭제
- 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 단독으로 포함하거나, 비활성이고 무독성인 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체와 조합된 형태로 포함하는 진통제 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR99.05600 | 1999-05-03 | ||
FR9905600A FR2793246B1 (fr) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Nouveaux derives de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010020806A KR20010020806A (ko) | 2001-03-15 |
KR100438086B1 true KR100438086B1 (ko) | 2004-07-02 |
Family
ID=9545153
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2000-0023668A KR100438086B1 (ko) | 1999-05-03 | 2000-05-03 | 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6323222B1 (ko) |
EP (1) | EP1050530B1 (ko) |
JP (1) | JP3224376B2 (ko) |
KR (1) | KR100438086B1 (ko) |
CN (1) | CN1145612C (ko) |
AT (1) | ATE252558T1 (ko) |
AU (1) | AU763685B2 (ko) |
BR (1) | BR0002076A (ko) |
CA (1) | CA2308783C (ko) |
DE (1) | DE60006029T2 (ko) |
DK (1) | DK1050530T3 (ko) |
EA (1) | EA002620B1 (ko) |
ES (1) | ES2209777T3 (ko) |
FR (1) | FR2793246B1 (ko) |
HK (1) | HK1032235A1 (ko) |
HU (1) | HUP0001727A2 (ko) |
MX (1) | MXPA00004157A (ko) |
NO (1) | NO315850B1 (ko) |
NZ (1) | NZ504299A (ko) |
PL (1) | PL339966A1 (ko) |
PT (1) | PT1050530E (ko) |
SE (1) | SE1050530T5 (ko) |
SI (1) | SI1050530T1 (ko) |
ZA (1) | ZA200002151B (ko) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2793246B1 (fr) * | 1999-05-03 | 2001-06-29 | Adir | Nouveaux derives de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2846654A1 (fr) * | 2002-11-05 | 2004-05-07 | Servier Lab | Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US8153808B2 (en) * | 2008-12-23 | 2012-04-10 | Roche Palo Alto Llc | Dihydropyridone amides as P2X7 modulators |
CA2745866A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2013761A1 (en) * | 1970-03-21 | 1971-10-07 | Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | 4-azacycloalk-2-enone prepn |
US4529732A (en) * | 1983-03-14 | 1985-07-16 | Pfizer Inc. | 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines |
DE3414830A1 (de) * | 1984-04-19 | 1985-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von (e)- und (z)-4-methoxy-2,2'-bipyridyl-6-aldoximen und ihre verwendung als arzneimittel |
FR2793246B1 (fr) * | 1999-05-03 | 2001-06-29 | Adir | Nouveaux derives de 1-aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1999
- 1999-05-03 FR FR9905600A patent/FR2793246B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-27 JP JP2000127382A patent/JP3224376B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-27 EA EA200000373A patent/EA002620B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 MX MXPA00004157A patent/MXPA00004157A/es active IP Right Grant
- 2000-04-28 PL PL00339966A patent/PL339966A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-30 CN CNB001181580A patent/CN1145612C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 EP EP00401199A patent/EP1050530B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 PT PT00401199T patent/PT1050530E/pt unknown
- 2000-05-02 SI SI200030240T patent/SI1050530T1/xx unknown
- 2000-05-02 NZ NZ504299A patent/NZ504299A/xx unknown
- 2000-05-02 ES ES00401199T patent/ES2209777T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 DE DE60006029T patent/DE60006029T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 DK DK00401199T patent/DK1050530T3/da active
- 2000-05-02 US US09/561,646 patent/US6323222B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 SE SE00401199T patent/SE1050530T5/xx unknown
- 2000-05-02 NO NO20002315A patent/NO315850B1/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 AT AT00401199T patent/ATE252558T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-03 KR KR10-2000-0023668A patent/KR100438086B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-03 BR BR0002076-1A patent/BR0002076A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-03 CA CA002308783A patent/CA2308783C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-03 HU HU0001727A patent/HUP0001727A2/hu unknown
- 2000-05-03 ZA ZA200002151A patent/ZA200002151B/xx unknown
- 2000-05-03 AU AU31324/00A patent/AU763685B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-23 HK HK01102865A patent/HK1032235A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-26 US US09/964,085 patent/US6451789B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4007196A (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
US4248873A (en) | Nitro-substituted 1,4-dihydropyridines, processes for _their production and their medicinal use | |
US5071859A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and pharmaceutical uses | |
NZ201395A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines | |
CZ289485B6 (cs) | 3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití těchto 3-aminopiperidinových derivátů | |
PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
KR100438086B1 (ko) | 1-아자-2-알킬-6-아릴-시클로알칸 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
KR890000706B1 (ko) | 1,6-나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
JP2002179652A (ja) | 新規な置換ピリジン又はピペリジン化合物、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
IL160820A (en) | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
US20060019995A1 (en) | 2,3-dihydro-4(1H)-pyridone derivatives , method for production thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
RU2189975C2 (ru) | 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US20110021569A1 (en) | Piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ290242B6 (cs) | Gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto pyridiny obsahující | |
CA2022194A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
EP1608625A1 (en) | Acutumine and acutumine compounds, synthesis and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
N231 | Notification of change of applicant | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |