CN1277194A - 新的1－氮杂－2－烷基－6－芳基－环烷烃化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物、其异构体及其与可药用酸加成的盐:其中:n表示0或1,R1表示氢原子或芳烷基、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或三氟乙酰基,R2表示烷基,X表示氧或氯原子或OR3、SR4或NOR5,(*R3表示表示氢原子或烷基、酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基,*R4表示氢原子或烷基或芳基,*R5表示氢原子或未取代的或取代的烷基),……表示单链或双键,Ar表示芳基或杂芳基。本发明也涉及其作为药物的应用。

Description

新的1-氮杂-2-烷基-6-芳基-环烷烃化合物、 其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的1-氮杂-2-烷基-6-芳基-环烷烃化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物和作为记忆和认知增强剂和作为镇痛剂的用途。
由于预期寿命的增长，伴随人口老龄化认知疾病有严重增加，这些认知疾病与正常大脑老化有关也与神经变性疾病如早老性痴呆过程中发生的病理性大脑老化有关。
目前用于治疗与老化有关的认知疾病的大多数物质都通过促进中枢胆碱能系统来起作用-或者直接作用，如乙酰胆碱酯酶抑制剂(他克林、donepezil)和胆碱能激动剂(奈非西坦)，或者是间接作用，如向精神药物(nootropicagents)(吡拉西坦、普拉西坦)和大脑血管扩张剂(长春西汀)。
除了其提高认知特性之外，直接作用于中枢胆碱能系统的物质常常亦具有镇痛特性，而且还具有所不希望的低体温特性。
所以，合成能够对抗与老化有关的认知疾病和/或改善认知过程并且具有镇痛特性但没有低体温特性的新化合物是特别有价值的。
在文献中已经描述了4-羟基-或4-氧代-取代的1-氮杂-2-烷基-6-芳基-环烷烃和1-氮杂-2-烷基-6-芳基-环烯烃(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1988，53，2426；《利比希化学纪事》(Liebigs Ann.Chem.)1986，11，1823；《合成通讯》(Synlett)1993，9，657；《四面体通信》(Tet.Lett.)1998，39(3/4)，217)，但没有描述那些化合物的药理活性。
更具体来说，本发明涉及式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸加成的盐：
Figure A0011815800081
其中：
-n表示0或1，
-R1表示氢原子或烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、烷氧基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基或三氟乙酰基，
-R2表示直链或支链(C1-C6)烷基
-X表示氧或氯原子或基团OR3、SR4或NOR5，
*R3表示表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基或烷氧基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基，
*R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或芳基，
*R5表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，所述烷基未被取代或被一个或多个相同或不同的选自羟基、氨基(未被取代或被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和直链或支链(C1-C6)烷氧基的基团取代，表示单键或双键，应理解为根据原子的化合价变化，-Ar表示芳基或杂芳基，条件是式(I)化合物不是-6-甲基-2-苯基-2，3-二氢-4-吡啶酮，-2-甲基-6-苯基-4-哌啶酮，-N-苄基-2-(R’2)-6-苯基-4-哌啶酮，其中R’2表示甲基、乙基、丙基或异丙基，-和2-(R”2)-6-苯基-4-哌啶醇(piperidinols)，其中R”2表示异丙基或丁基。
可药用酸中可提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等。
芳基应被理解为苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团未取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、三卤代甲基和氨基(未取代或被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。
杂芳基应被理解为芳族的、单-或双-环、5-至12-元的基团，它包含一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂芳基应理解为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、三卤代甲基和氨基(未取代或被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。杂芳基中可提及但不限于噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。
优选的式(I)化合物为n表示0的那些。
式(I)中的基团X优选为氧原子或OR3基团，其中R3表示氢原子。
式(I)中的基团R1优选为氢原子。
就式(I)中的基团Ar所使用的术语“芳基”而言，优选为取代或未取代的苯基。
就式(I)中的基团Ar所使用的术语“杂芳基”而言，优选为取代或未取代的噻吩基或取代或未取代的吡啶基。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物：其中Ar和n的定义与式(I)中的相同，与亚硫酰氯反应产正相应的酰氯。将该化合物与式(III)化合物在三碘化钐存在下反应：
Figure A0011815800102
其中R2的定义与式(I)中的相同，用酸HA脱去保护后产生式(IV)化合物：
Figure A0011815800103
其中Ar、n和R2的定义与上文相同并且HA表示提供质子的酸，然后在碱性介质中，使式(IV)化合物反应产生式(Ia)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：其中Ar、n和R2的定义与上文相同，如果需要，将式(Ia)化合物与式R’1-Y的化合物缩合，其中R’1表示烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链支链(C1-C6)烷氧基羰基、烷氧基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基或三氟乙酰基并且Y表示离去基团，以产生式(Ib)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：其中Ar、n、R’1和R’2的定义与上文相同，如果需要，将式(Ia)或(Ib)化合物转化，
-或者通过用合适的还原剂进行部分还原，然后如果需要，通过羟基官能团的烷基化、酰化或酯化产生式(Ic)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800113
其中Ar、n和R2的定义与上文相同，并且R1和R3的定义与式(I)中的相同，
-或者通过用合适的还原剂进行完全还原产生式(Id)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800121
其中Ar、n、R1和R2的定义与上文相同，如果需要，将式(Id)化合物
-或者与式R’3-Y化合物进行反应，其中R’3表示直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链支链(C1-C6)烷氧基羰基或烷氧基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基并且Y表示离去基团，以产生式(Ie)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：其中Ar、n、R1、R2和R’3的定义与上文相同，
-或者在氧化反应中使用合适的氧化剂进行反应，以形成氧代基团，产生式(If)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：其中Ar、n、R1和R2的定义与上文相同，如果需要，将式(Ia)、(Ib)或(If)的化合物，
-或者与氯化剂如亚硫酰氯反应产生式(Ig)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800131
其中Ar、n、R1和R2的定义与上文相同，并且
Figure A0011815800132
的定义与式(I)中的相同，如果需要，将其与式HSR4化合物进行反应，其中R4定义同式(I)，产生式(Ih)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800133
其中Ar、n、R1、R2、R4和 的定义与式(I)中的相同，
-或者与式H2N-OR5化合物反应，其中R5的定义与式(I)中的相同，从而产生式(Ii)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800135
其中Ar、n、R1、R2、R5和
Figure A0011815800136
定义同上文，式(I/a)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ii)构成全部的式(I)化合物，如果需要，可按常规纯化技术进行纯化，如果需要，可按常规分离技术分离出其异构体并且如果需要，用可药用酸将其转化为加成的盐。
可从式(VI)化合物开始获得式(II)化合物：
                           Ar-CHO(VI)其中Ar定义同上文，将其转化为式(VII)化合物：
Figure A0011815800141
其中Ar和n定义同上文，
-n为0时，按W.M.Rodionow和E.Th.Malewinskaya在《化学报告》(Ber.)1926，59，2952和T.B.Johnson，J.E.Livak在《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)1936，58，299中描述的方法进行，
-n为1时，按Keberle在专利说明书CH449046中描述的方法进行，式(VII)化合物可按常规折分技术在通过与三氟乙酸酐反应转化为式(II)化合物之前进行折分(当需要获得对映体纯形式的式(I)化合物时)。
除了本发明化合物是新的之外，它们显示促进认知过程的特性和镇痛特性，使得它们可用于治疗与大脑老化相关的和与神经变性疾病如早老性痴呆疾病、帕金森氏病、脑叶萎缩病、科尔萨科夫疾病和额叶和皮层下的痴呆有关的认知缺乏症和用于治疗疼痛。
本发明也涉及含有作为活性组分的式(I)化合物和一种或多种合适、惰性、无毒的赋形剂的药物组合物。本发明药物组合物中，尤其可提及的是适于口服、非胃肠道(静脉或皮下)和鼻腔给药的片剂或糖衣药丸、舌下片、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射制剂、可饮用的悬浮剂等。
使用的剂量取决于疾病的特性和严重性、给药途径和病人的年龄和体重。剂量在1-500mg/天的范围内变化，一次或分多次给药。
下列实施例说明本发明但不以任何方式限定本发明的范围。DMSO意指二甲亚砜。
具有相对构型(2R*，4S*，6R*)的化合物应理解为具有绝对构型(2R，4S，6R)和(2S，4R，6S)化合物的外消旋混合物。
所使用的起始材料是已知的或可按已知方法制备的产物。
实施例中描述的混合物的结构用常规的波谱技术(红外、NMR、质谱)来确定。实施例1：(±)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
步骤A：(±)-3-(3-氯苯基)-β-丙氨酸
按Ber.1926，59，2952和JACS 1936，58，299所述的方法从3-氯苯甲醛开始获得期望的产物。
步骤B：(±)-3-(3-氯苯基)-N-三氟乙酰基-β-丙氨酸
将三氟乙酸酐(11mmol)加到10mmol在前步中获得的化合物中。搅拌30分钟后，减压下蒸去溶剂和过量的试剂得到所期望的产物。
步骤C：(±)-3-(3-氯苯基)-3-三氟乙酰氨基丙酰氯
将20ml亚硫酰氯加到10mmol前步中描述的化合物中，然后将所得混合物加热回流。80分钟后，蒸除亚硫酰氯并将残留物溶于50ml石油醚中。滤出所得沉淀并用石油醚洗涤。
步骤D：(±)-1-(3-氯苯基)-3-羟基-5-氧代-3-己烯基氯化铵
使11mmol钐和16.5mmol碘在无水乙腈中反应。在室温下搅拌12小时后，将溶液冷却到0℃，然后加入前步中获得的酰氯(10mmol)和11mmol的戊-2，4-二酮。在0℃温度下搅拌反应混合物6小时。加入50ml盐酸溶液(6N)，蒸去乙腈，然后加入50ml盐酸(6N)。用乙醚提取水相。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相，然后用饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤，之后干燥和蒸发。固体残留物溶于50/50的盐酸和乙醇混合物；将悬浮液加热回流12小时并蒸发产生黄色晶体形式的所期望产物。熔点：97℃IR(KBr)：OH谱带在3415cm-1
    NH3 +谱带在3255和2500cm-1之间
    CO谱带在1725cm-1
步骤E：(±)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
将浓的氢氧化铵溶液滴加到10mmol溶于二氯甲烷的前步获得的化合物中，直到混合物的pH≥10。
用二氯甲烷提取水相；干燥合并的有机相并蒸发。将油状残留物溶于50ml乙醚。通过滤出所得沉淀，获得浅灰色结晶形式的所期望的产物。熔点：163℃元素微量分析：
    ％C     ％H   ％N计算值  65.02      5.91    6.32实测值  64.89      6.02    6.25实施例2：(±)-N-甲基-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4-(1H)-吡啶酮
在-78℃温度下，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(11mmol)滴加到10mmol溶于四氢呋喃的实施例1所述的化合物中。在-78℃下搅拌半小时后，加入11mmol碘甲烷。继续在-78℃下搅拌30分钟后，再在室温下搅拌1小时。通过加入饱和碳酸氢钠溶液水解后，用二氯甲烷提取水相。将合并的有机相洗涤、干燥然后蒸发产生桔黄色结晶形式的期望产物。熔点：82℃元素微量分析：
       ％C    ％H    ％N计算值     57.39    6.23      3.94实测值     57.82    6.21      3.78实施例3：(2R*，4S*，6R*)-N-甲基-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇富马酸盐
步骤A：(2R*，4S*，6R*)-N-甲基-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇
在0℃下，将80mmol硼氢化钠加到10mmol实施例2所述化合物的乙醇溶液中。在室温下搅拌12小时后，蒸去乙醇并将白色残留物溶于二氯甲烷。用2N盐酸溶液洗涤有机相；然后用氯化钠饱和合并的水相、用浓氢氧化铵溶液碱化并用二氯甲烷提取。将合并的有机相干燥然后蒸发产生无色油状形式的期望的产物。
步骤B：(2R*，4S*，6R*)-N-甲基-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇富马酸盐
将11mmol富马酸加到10mmol前步中所得化合物的异丙醇溶液中。在室温下搅拌1小时后，蒸去溶剂产生白色结晶形式的期望的产物。熔点：182℃实施例4：(2R*，4S*，6R*)-N-甲基-2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-6-甲基哌啶
在0℃温度下，将10mmol实施例3中所述的化合物加到11mmol悬浮在四氢呋喃中的氢化钠中。在0℃下搅拌半小时后，加入100mmol碘化甲烷。然后在室温下继续搅拌2天；然后通过加入1N盐酸溶液将所得溶液水解。用二氯甲烷提取水相；将合并的有机相洗涤、干燥和蒸发，从而得到淡黄色油状形式的期望的产物。实施例5：(2R*，4S*)-N-甲基-2-(3-氯苯基)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-4-吡啶醇
在10mmol实施例2所述化合物的乙醇溶液中加入10mmol CeCl3七水合物，然后，在0℃温度下分批加入10mmol硼氢化钠。在0℃搅拌半小时然后在室温下搅拌1小时后，蒸去乙醇并将白色残留物溶于二氯甲烷。用2N盐酸溶液洗涤有机相；然后用氯化钠饱和合并的水相、用浓氢氧化铵溶液碱化并用二氯甲烷提取。干燥合并的有机相，然后蒸发产生所期望的产物。实施例6：(2R*，4S*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇盐酸盐
步骤A：(2R*，4S*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇
按实施例3步骤A所述方法从实施例1所述化合物开始获得所期望的产物。
步骤B：(2R*，4S*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇盐酸盐
将11ml的1M盐酸乙醚溶液加到10mmol前步所得化合物的异丙醇溶液中。在室温下搅拌1小时后，蒸去溶剂得到浅灰色结晶形式的所期望的产物。熔点：248℃元素微量分析：
       ％C   ％H   ％N计算值     45.82    6.53    5.34实测值     45.54    6.62    5.41实施例7：(2R*，4S*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇草酸盐
将11mmol的草酸加到10mmol实施例6步骤A所得化合物的异丙醇溶液中。在室温下搅拌1小时后，蒸去溶剂产生结晶形式的所期望的产物。熔点：224℃实施例8：(2R*，4S*，6R*)-N-三氟乙酰基-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇盐酸盐
步骤A：(±)-N-三氟乙酰基-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例2所述方法，从实施例所述化合物开始并用三氟乙酰氯代替碘甲烷获得所期望的产物。
步骤B：(2R*，4S*，6R*)-N-三氟乙酰基-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇盐酸盐
从前步所得化合物开始，按实施例6所述方法获得所期望的产物。实施例9：(2R*，4S*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-1，2，3，4-四氢-4-吡啶醇
按实施例5所述方法从实施例1所述化合物开始获得所期望的产物。实施例10：苄基(2R*，4S*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸苄基酯
按实施例2所述方法从实施例1所述化合物开始并用氯甲酸苄基酯代替碘甲烷获得所期望的产物。实施例11：(2R*，4S*)-2-(3-氯苯基)-4-羟基-6-甲基-3，4-二氢-1(2H)-吡啶甲酸苄基酯
按实施例5所述方法从实施例10所述化合物开始获得所期望的产物。实施例12：(2R*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶酮草酸盐
步骤A：(2R*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶酮
依次将20mmol正磷酸和20mmol铬酸酐滴加到0℃的10mmol实施例6步骤A所述化合物的丙酮溶液中。
在0℃搅拌1小时然后在室温下搅拌12小时后，蒸去丙酮；残留物溶于20ml冰并用28％氢氧化铵溶液碱化(pH＞10)。溶液用二氯甲烷提取。干燥合并的有机相并蒸发，从而得到所期望的产物。
步骤B：(2R*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶酮草酸盐
按实施例7所述方法从前步所得化合物开始获得所期望的产物。熔点：183℃实施例13：(2R*，4R*，6R*)-4-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲基-哌啶富马酸盐
步骤A：(2R*，4R*，6R*)-4-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲基-哌啶
在10mmol实施例12步骤A所述化合物的氯仿溶液中，加入20mmol三乙胺，然后加入20mmol的亚硫酰氯。将反应混合物加热回流2小时。恢复到室温后，洗涤有机相；通过加入氢氧化铵溶液碱化合并的水相并用二氯甲烷提取，将合并的有机相洗涤、干燥后蒸发，从而得到所期望的产物。
步骤B：(2R*，4R*，6R*)-4-氯-2-(3-氯苯基)-6-甲基-哌啶富马酸盐
按实施例3步骤B所述方法从前步所得化合物开始获得所期望的产物。熔点：203℃实施例14：(2R*，4S*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-苯硫基-哌啶富马酸盐
步骤A：(2R*，4S*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-苯硫基-哌啶
在30mmol悬浮于二甲基甲酰胺的氢化钠中，于0℃温度下加入13mmol硫代苯酚，搅拌30分钟后，加入10mmol实施例13步骤A所述化合物。将反应混合物加热回流2小时，随后通过加入1N盐酸溶液使溶液水解。水相用乙醚洗涤然后加入氢氧化铵溶液碱化并用乙醚提取。用水洗涤合并的有机相、干燥并蒸发，从而得到所期望的产物。
步骤B：(2R*，4S*，6R*)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-苯硫基-哌啶富马酸盐
按实施例3步骤B所述方法从前步所得化合物开始获得所期望的产物。熔点：181℃实施例15：(±)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮肟
将40mmol盐酸羟胺和40mmol乙酸钠加到10mmol实施例1所述化合物的乙醇溶液中，并将反应混合物加热回流2小时。水解后，用二氯甲烷提取水相；将合并的有机相洗涤、干燥并蒸发产生桔黄色结晶形式的所期望的产物。熔点：88℃(Z/E混合物20/80)元素微量分析：
       ％C    ％H   ％N计算值     60.89     5.54    11.83实测值     60.95     5.62    11.15实施例16：(2R)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4-(1H)-吡啶酮
步骤A：(±)-N-苯基乙酰基-3-(3-氯苯基)-β-丙氨酸
向10mmol实施例1步骤A所述的(±)-3-(3-氯苯基)-β-丙氨酸于3/1水/丙酮混合物的溶液中加入24mmol三乙胺并于-5℃温度下加入13mmol苯基乙酰氯。在-5℃下搅拌2小时然后在室温下搅拌3小时后，过滤溶液；蒸去丙酮，水相用乙醚洗涤并酸化到pH＝1，然后用乙酸乙酯提取。干燥合并的有机相并蒸发。所得残留物用己烷洗涤、在最少量的乙醚中沉淀并过滤得到所期望的产物。
步骤B：(3R)-3-(3-氯苯基)-β-丙氨酸盐酸盐
将青霉素酰胺酶(20mg)引入用浓盐酸将pH调节到7.4-7.6的37℃温度下的于饱和碳酸氢钠溶液中的10mmol前步所述化合物中。在pH7.5-8下搅拌24小时后，将混合物的pH用盐酸调到1。水相用乙醚洗涤然后蒸发。所得白色固体溶于乙醇然后过滤。蒸发滤液得到所期望的产物。
步骤C：(2R)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4-(1H)-吡啶酮
按实施例1步骤B至E所述方法从前步所述化合物开始获得所期望的产物。旋光本领：[α]20 D＝-176.92(c＝0.0039；CH3OH)实施例17：(2R，4S，6R)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇草酸盐
步骤A：(2R，4S，6R)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇
按实施例3步骤A所述方法从实施例16所述化合物开始获得所期望的产物。
步骤B：(2R，4S，6R)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇草酸盐
按实施例7所述方法从前步所得化合物开始获得所期望的产物。旋光本领：[α]20 D＝-9.58(c＝0.0024；H2O)实施例18：(2S)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4-(1H)-吡啶酮
步骤A：(3S)-3-(3-氯苯基)-β-丙氨酸盐酸盐
将青霉素酰胺酶(20mg)引入用浓盐酸将pH调节到7.4-7.6的37℃下的于饱和碳酸氢钠溶液中的10mmol实施例16步骤A所述化合物中。在pH7.5-8下搅拌24小时后，将混合物的pH用盐酸调到1。用乙醚萃取水相然后合并所得有机相，干燥并蒸发。所得残留物溶于己烷并用最少量的乙醚沉淀。过滤后，将所得固体在2N盐酸中于50℃下加热24小时得到所期望的产物。
步骤B：(2S)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4-(1H)-吡啶酮
按实施例1步骤B到E所述方法从前步所述化合物开始获得所期望的产物。旋光本领：[α]20 D＝+179.7(c＝0.080；CH3OH)实施例19：(2S，4R，6S)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇富马酸盐
步骤A：(2S，4R，6S)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇
按实施例3步骤A所述方法从实施例18所述化合物开始获得所期望的产物。
步骤B：(2S，4R，6S)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶醇富马酸盐
按实施例3步骤B所述方法从前步所述化合物开始获得所期望的产物。旋光本领：[α]20 D＝+9.8(c＝0.067；DMSO)实施例20：(2S，6S)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-4-哌啶酮草酸盐
按实施例12所述方法从实施例19步骤A所述化合物开始获得所期望的产物。熔点：184℃旋光本领：[α]20 D＝-24.2(c＝0.065；DMSO)实施例21：(2R*，4S*，6R*)-2-苯基-6-甲基-4-哌啶醇盐酸盐
步骤A：(±)-2-苯基-6-甲基-2，3-二氢-1H-4-哌啶酮
按实施例1所述方法从苯甲醛开始获得所期望的产物。黄色晶体。熔点：156℃元素微量分析：
       ％C    ％H     ％N计算值     76.97    7.00      7.18实测值     76.69    7.11      7.39
步骤B：(2R*，4S*，6R*)-2-苯基-6-甲基-4-哌啶醇
按实施例3步骤A所述方法从前步所得化合物开始获得所期望的产物。
步骤C：(2R*，4S*，6R*)-2-苯基-6-甲基-4-哌啶醇盐酸盐
按实施例6步骤B所述方法从前步所得化合物开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：236℃元素微量分析：
        ％C    ％H     ％N计算值      63.29     7.97     6.15实测值      62.95     8.09    5.99实施例22：(2R*，4S*，6R*)-2-苯基-6-甲基-4-哌啶醇草酸盐
按实施例7所述方法从实施例21步骤B所述化合物开始获得所期望的产物。实施例23：(±)-2-(2-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从2-氯-苯甲醛开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：98℃元素微量分析：
        ％C     ％H    ％N计算值      65.02      5.91     6.32实测值      65.20      5.93     6.32实施例24：(±)-2-(4-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从4-氯-苯甲醛开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：104℃元素微量分析：
        ％C     ％H     ％N计算值      65.02      5.91      6.32实测值      64.90      5.92      6.31实施例25：(±)-6-(4-氯苯基)-2-甲基-1，5，6，7-四氢-4H-氮杂-4-酮
按实施例1步骤B到E所述方法使4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸(氯苯氨丁酸)反应产生霜状结晶形式的所期望的产物。熔点：118℃元素微量分析：
       ％C     ％H     ％N计算值     66.24      5.99      5.84实测值     66.25      5.84      6.17实施例26：(±)-2-(3，4-二氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从3，4-二氯苯甲醛开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：163℃元素微量分析：
         ％C    ％H    ％N计算值       56.27     4.33    5.47实测值       56.27     4.33    5.45实施例27：(±)-2-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从3-甲氧基苯甲醛开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：98℃元素微量分析：
           ％C  ％H  ％N计算值         71.87  6.96    6.45实测值         71.82  6.66    6.72实施例28：(±)-6-甲基-2-(2-噻吩基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从噻吩-2-甲醛开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：114℃元素微量分析：
           ％C  ％H   ％N计算值         62.15   5.74    7.25实测值         62.30   5.81    7.08实施例29：(2R*，4S*，6R*)-6-甲基-2-(2-噻吩基)-4-哌啶醇盐酸盐
按实施例6所述方法从实施例28所述化合物开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：248℃元素微量分析：
            ％C   ％H    ％N计算值          51.38   6.90     5.99实测值          51.16   7.01     5.79实施例30：(±)-6-甲基-2-(3-噻吩基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从噻吩-3-甲醛开始获得所期望的产物。棕色结晶。熔点：103℃元素微量分析：
        ％C     ％H    ％N计算值      62.15      5.74     7.25实测值      62.27      5.82     7.20实施例31：(2R*，4S*，6R*)-6-甲基-2-(3-噻吩基)-4-哌啶醇盐酸盐
步骤A：(2R*，4S*，6R*)-6-甲基-2-(3-噻吩基)-4-哌啶醇
按实施例3步骤A所述的方法从实施例30所述化合物开始获得所期望的产物。
步骤B：(2R*，4S*，6R*)-6-甲基-2-(3-噻吩基)-4-哌啶醇盐酸盐
按实施例6步骤B所述方法从前步所述化合物开始获得所期望的产物。浅灰结晶。熔点：241℃元素微量分析：
      ％C     ％H       ％N计算值    51.38     6.90        5.99实测值    51.26     6.81        5.81实施例32：(2R*，4S*，6R*)-6-甲基-2-(3-噻吩基)-4-哌啶醇草酸盐
按实施例7所述方法从实施例31步骤A所述化合物开始获得所期望的产物。熔点：246 ℃实施例33：(2R*，6R*)-6-甲基-2-(3-噻吩基)-4-哌啶酮草酸盐
按实施例12所述方法从实施例31步骤A所述化合物开始获得所期望的产物。熔点：184℃实施例34：(±)-2-(4-溴-2-噻吩基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从4-溴-噻吩-2-甲醛开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：170℃元素微量分析：
       ％C     ％H       ％N计算值     44.13      3.70       5.15实测值     44.01      3.78       5.06实施例35：(±)-2-(4-氯-2-噻吩基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从4-氯-噻吩-2-甲醛开始获得所期望的产物。浅灰色结晶。熔点：141℃元素微量分析：
      ％C     ％H    ％N计算值    52.75      4.43     6.15实测值    52.52      4.49     6.01实施例36：(±)-6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从吡啶甲醛开始获得所期望的产物。黄色结晶。熔点：141℃元素微量分析：
      ％C ％H   ％N计算值    52.75  4.43    6.15实测值    52.52  4.49    6.01实施例37：(2R*，4S*，6R*)-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4-哌啶醇二草酸盐
步骤A：(2R*，4S*，6R*)-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4-哌啶醇
按实施例3步骤A所述方法从实施例36中所述化合物获得所期望的产物。
步骤B：(2R*，4S*，6R*)-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4-哌啶醇二草酸盐
将22mmol草酸加到10mmol前步所得化合物的异丙醇溶液中。在室温下搅拌1小时后，蒸去溶剂得到结晶形式的所期望产物。元素微量分析：
      ％C    ％H     ％N计算值    48.39     5.41      7.52实测值    48.26     5.46      7.55实施例38：(±)-N-乙酰基-6-甲基-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例2所述方法从实施例36中所述化合物开始并用乙酰氯代替碘甲烷获得所期望的产物。实施例39：(2R*，4S*，6R*)-N-乙酰基-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4-哌啶醇
按实施例3步骤A所述方法从实施例38所述化合物开始获得所期望的产物。实施例40：(2R*，4R*，6R*)-N-乙酰基-4-氯-6-甲基-2-(3-吡啶基)-哌啶
步骤A：(2R*，4S*，6R*)-N-乙酰基-6-甲基-2-(3-吡啶基)-4-哌啶酮
按实施例12步骤A所述方法从实施例39所述化合物开始获得所期望的产物。
步骤B：(2R*，4R*，6R*)-N-乙酰基-4-氯-6-甲基-2-(3-吡啶基)-哌啶
按实施例13步骤A所述方法从前步所得化合物开始获得所期望的产物。实施例41：(2R*，4S*，6R*)-N-乙酰基-6-甲基-4-甲硫基-2-(3-吡啶基)-哌啶
按实施例14步骤A所述方法从实施例40所述化合物和甲硫醇开始获得所期望的产物。实施例42：(2R*，4S*，6R*)-N-乙酰基-4-甲氧基羰基氧基-6-甲基-2-(3-吡啶基)-哌啶
按实施例4所述方法从实施例39所述化合物开始并用氯甲酸甲酯代替碘甲烷获得所期望的产物。实施例43：(±)-N-苄基-6-丙基-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
步骤A：(±)-6-丙基-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例1所述方法从吡啶甲醛和壬-4，6-二酮开始获得所期望的产物。
步骤B：(±)-N-苄基-6-丙基-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮
按实施例2所述方法从前步所得化合物开始并用苄基氯代替碘甲烷获得所期望的产物。实施例44：(±)-N-苄基-6-丙基-2-(3-吡啶基)-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮O-[2-(二甲氨基)-乙基]-肟
按实施例15所述方法从实施例43所述化合物开始并用2-(氨氧基)-N，N-二甲基乙胺代替盐酸羟胺获得所期望的产物。
                 本发明化合物的药理学研究实施例45：Wistar大鼠的运动作用
用成年雄性Wistar大鼠评价本发明化合物对运动行为的作用。用被研究的化合物或其载体(2ml/kg)处理(腹膜内途径给药)Wistar大鼠(180-200g)。给药30分钟后，将动物放置在位于控制环境的实验室中的开阔处(40×40×60cm)。通过测量在30分钟内动物在开阔处走过的距离(cm)来评价动物的运动行为。通过连接有微型计算机的电视-监视系统(Videotrack系统，View-Point，法国)自动进行测量。结果表示为平均值加或减平均值的标准误差，并且随后通过单因子变量分析，如果合适通过Dunnett检验进行组间比较。
结果显示本发明化合物在10mg/kg或更低剂量时对大鼠运动没有任何作用。实施例46：NMRI小鼠的体温
用成年雄性NMRI小鼠评价本发明化合物对体温的作用。在用被研究化合物或其载体(20mg/kg)进行处理(腹膜内途径)开始之前测量这些小鼠(18-20g)的直肠温度。然后将小鼠放在各个笼(10×10×10cm)中并在给药后的2小时期间每30分钟测量一次它们的直肠温度。所得值为平均值(℃)加或减平均值的标准误差，并且随后通过单因子变量分析，如果合适通过Dunnett检验进行组间比较。
结果显示本发明化合物在20mg/kg或更低剂量时没有低体温活性。实施例47：由苯基-对苯并醌(PBQ)诱导的NMRI小鼠腹部痉挛
经腹膜内给予PBQ的乙醇溶液在小鼠中引起腹部痉挛(SIEGMUND等人，Proc.Soc.Exp.Biol.，1957，95，729-731)。这种痉挛的特征是：腹部肌肉系统的反复收缩，并伴随后腿的伸展。大多数镇痛剂能对抗这些腹部痉挛(COLLIER等人，Brit.J.Pharmacol.Chem.，1968，32，295-310)。在t＝0分钟时，称量动物体重并通过IP途径将被研究的化合物给药。对照组动物用这种化合物的溶剂给药。在t＝30分钟时，通过IP途径以0.25ml/小鼠的剂量施用PBQ的乙醇溶液(0.2％)。施用PBQ后，立即将动物放置在有机玻璃圆筒(L＝19.5cm；I.D.＝5cm)中。从t＝35分钟到t＝45分钟，观察动物反应，实验者记录每个动物腹部痉挛的总次数。下表给出了在研究化合物的有效剂量时观测到的对对照组动物腹部痉挛次数的抑制百分数。
所得结果显示本发明化合物具有镇痛作用。
    实施例     剂量(mg/kg)     抑制(％)
    1     10     51
    25     20     69
    26     10     55
    30     20     51
实施例48：Wistar大鼠的社会认知能力
社会认知试验最初在1982年由THOR和HOLLOWAY描述(J.Comp.Physiol.，1982，96.1000-1006)，随后又有不同的学者(DANTZER等人，精神药理学，1987，91，363-368；PERIO等人，精神药理学，1989，97，262-268)提出将其用于研究新化合物记忆认知(mnemcognitive)作用。该试验基于大鼠嗅觉记忆的自然表达及其遗忘的自然趋势并通过成年大鼠对同类幼小动物的认知来评价其记忆能力。随机地取一只幼小大鼠(21天)，放到圈有成年大鼠的笼子中5分钟。借助于摄像装置，试验员观察成年大鼠的社会认知行为并测量其总的持续时间。然后将幼鼠从成年大鼠的笼子中移走并将它放在自己的笼子中直到第二次放再相遇。通过腹膜内途径对成年大鼠给药试验化合物，2小时后，再与幼鼠相处(5分钟)。然后再观察其社会认知行为并测量其持续时间。
下表列出两次相遇的“认知”时间差(T2-T1)，用秒表示。所得到的结果表明，本发明化合物甚至在低剂量时也能够大大增强记忆能力。
    实施例     剂量(mg/kg)     T2-T1(s)
    1     3     -36
    21     3     -33
    24     3     -32
    36     3     -36
实施例49：Wistar大鼠的物体认知能力
Wistar大鼠的物体认知试验最初是由ENNACEUR和DELACOUR设计的(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)。该试验基于动物自发的探察行为并且具有人类片段记忆的特点。该记忆试验对老化(SCALI等人，Eur.J.Pharmacol.，1997，325，173-180)和胆碱能的机能障碍(BARTOLINI等人，Pharm.Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)是敏感的，并且以对2个形状十分类似的试验物体的探察的差别为基础，其中所述探察物体一个是熟悉的，另一个是新接触的。在试验开始前，让动物先熟悉一下环境(没有试验物体的围栏)。在第一期间的过程中(3分钟)，将大鼠放在有2个相同物体的围栏中。测定对每一物体的探察持续时间。24小时后，在第二期间的过程中(3分钟)，将2个物体中一个用新的物体代替。测定对每个试验物体的探察持续时间。评定标准是在第二期间的过程中用于对新物体和对熟悉物体探察时间的差δ，用秒表示。在每一期间之前30分钟，通过腹膜内或口服途径预先用载体给对照动物施药，对照动物以完全相同的方式探察熟悉的物体和新的物体，这表明，先前引入的物体已经被忘记。用促进认知记忆的化合物处理的动物倾向于优先探察新的物体，这表明它们已经记住先前放入的物体了。
下表列出对2个试验物体探察的时间差δ，用秒表示。该得到的结果表明，本发明化合物甚至在低剂量时，不仅通过腹膜内而且通过口服途径都可以大大增强记忆能力。
    实施例   剂量(mg/kg)     δ(s)   给药途径
    1     0.30.3     7.59.95     腹膜内口服
    18     1     6.2     口服
    22     0.33     9.985.93     腹膜内口服
    24     3     7.55     腹膜内
    27     3     6.68     腹膜内
实施例50：药物组合物
制备1000片每片含10mg活性成分片剂的配方：实施例1化合物————————————————— 10g羟丙基纤维素——————————————————2g小麦淀粉————————————————————10g乳糖——————————————————————100g硬脂酸镁————————————————————3g滑石粉—————————————————————3g

Claims (17)

1、式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸加成的盐：
Figure A0011815800021
其中：
n表示0或1，
R1表示氢原子或烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、烷氧基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基或三氟乙酰基，
R2表示直链或支链(C1-C6)烷基
X表示氧或氯原子或基团OR3、SR4或NOR5，
  *R3表示表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链-(C1-C6)酰
  基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基或烷氧基部分为直链或支链的芳基-
  (C1-C6)烷氧基羰基，
  *R4表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基或芳基，
  *R5表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，所述烷基未被取代或被一个
  或多个相同或不同的选自羟基、氨基(未取代或被一个或两个直链或支
  链(C1-C6)烷基取代)和直链或支链(C1-C6)烷氧基的基团取代，
Figure A0011815800022
表示单键或双键，应理解为满足原子的化合价，
Ar表示芳基或杂芳基，条件是式(I)化合物不是：
-6-甲基-2-苯基-2，3-二氢-4-吡啶酮，
-2-甲基-6-苯基-4-哌啶酮，
-N-苄基-2-(R’2)-6-苯基-4-哌啶酮，其中R’2表示甲基、乙基、丙基或异丙基，
-和2-(R”2)-6-苯基-4-哌啶醇，其中R”2表示异丙基或丁基，
术语“芳基”是指苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，这些基团来被取代或被一个或多个相同或不同的选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基三卤代甲基和氨基(未被取代或被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。
术语“杂芳基”是指芳族的、单-或双-环、5-至12-元的基团，它包含一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂芳基为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、三卤代甲基和氨基(未被取代或被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。
2、权利要求1的式(I)化合物，其中n代表O。
3、权利要求1的式(I)化合物，其中X代表氧原子或基团OR3，其中R3如权利要求1中所定义。
4、权利要求1的式(I)化合物，其中X代表基团NOR5，其中R5如权利要求1中所定义。
5、权利要求1的式(I)化合物，其中X代表基团SR4，其中R4如权利要求1中所定义。
6、权利要求1的式(I)化合物，其中X代表氯原子。
7、权利要求3的式(I)化合物，其中X代表氧原子或基团OR3，其中R3代表氢原子。
8、根据权利要求1-7任一项的式(I)化合物，其中R1代表氢原子。
9、根据权利要求1-8任一项的式(I)化合物，其中Ar代表未取代的或取代的苯基。
10、根据权利要求1-8任一项的式(I)化合物，其中Ar代表未取代的或取代的噻吩基。
11、根据权利要求1-8任一项的式(I)化合物，其中Ar代表未取代的或取代的吡啶基。
12、权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸加成的盐，其中所述化合物是(±)-2-(3-氯苯基)-6-甲基-2，3-二氢-4(1H)-吡啶酮。
13、权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸加成的盐，其中所述化合物是(2R*，4S*，6R*)-2-苯基-6-甲基-4-哌啶醇。
14、制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物：其中Ar和n的定义与式(I)中的相同，
与亚硫酰氯反应产生相应的酰氯，将该化合物与式(III)化合物在三碘化钐存在下反应：其中R2的定义与式(I)中的相同，
用酸HA脱去保护后产生式(IV)化合物：
Figure A0011815800043
其中Ar、n和R2定义与上文相同并且HA表示提供质子的酸，
然后在碱性介质中，使式(IV)化合物反应产生式(Ia)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800044
其中Ar、n和R2定义与上文相同，
如果需要，将式(Ia)化合物与式R’1-Y的化合物缩合，其中R’1表示烷基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链支链(C1-C6)烷氧基羰基、烷氧基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基或三氟乙酰基并且Y表示离去基团，以产生式(Ib)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800051
其中Ar、n、R’1和R’2定义与上文相同，
如果需要，将式(Ia)或(Ib)化合物转化，
-或者通过用合适的还原剂进行部分还原，然后如果需要，通过羟基官能团的烷基化、酰化或酯化产生式(Ic)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：其中Ar、n和R2定义与上文相同，并且R1和R3的定义与式(I)中的相同，
-或者通过用合适的还原剂进行完全还原以产生式(Id)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800053
其中Ar、n、R1和R2定义与上文相同，
如果需要，将式(Id)化合物，
*或者与式R’3-Y的化合物进行反应，其中R’3表示直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)酰基、直链支链(C1-C6)烷氧基羰基或烷氧基部分为直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基并且Y表示离去基团，以产生式(Ie)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：其中Ar、n、R1、R2和R’3定义与上文相同，
*或者在氧化反应中使用合适的氧化剂进行反应，形成氧代基团，产生式(If)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800062
其中Ar、n、R1和R2定义与上文相同，
如果需要，将式(Ia)、(Ib)或(If)的化合物，
-或者与氯化剂如亚硫酰氯反应，以产生式(Ig)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800063
其中Ar、n、R1和R2定义与上文相同，并且
Figure A0011815800064
的定义与式(I)中的相同，
如果需要，将其与式HSR4化合物进行反应，其中R4定义同式(I)，产生式(Ih)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800071
其中Ar、n、R1、R2、R4和
Figure A0011815800072
的定义与式(I)中的相同，
-或者与式H2N-OR5化合物进行反应，其中R5的定义与式(I)中的相同，产生式(Ii)化合物，它是式(I)化合物的一类特定情况：
Figure A0011815800073
其中Ar、n、R1、R2、R5和 定义同上文，
式(I/a)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)和(Ii)构成全部的式(I)化合物，如果需要，按常规纯化技术进行纯化，如果需要，按常规分离技术分离出其异构体并且如果需要，用可药用酸将其转化为加成盐。
15、包含根据权利要求1-13任一项的化合物作为活性组分或其与一种或多种惰性、无毒、可药用载体的药物组合物。
16、权利要求15的药物组合物，用作记忆和认知的促进剂。
17、权利要求15的药物组合物，用作镇痛剂。
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