DE60006029T2 - 1-Aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkanen zur Verbesserung des Gedächtnisses - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Aza-2-alkyl-6-arylcycloalkane, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Mittel zur Erleichterung des mnemokognitiven Verhaltens und als Analgetikum.
  • Das Altern der Bevölkerung durch Erhöhung der Lebenserwartung geht parallel einher mit einer starken Zunahme von Erkenntnisstörungen, die mit dem normalen oder dem pathologischen Altern des Gehirns verknüpft sind, was schließlich zu neurodegenerativen Erkrankungen führen kann, wie beispielsweise der Alzheimerschen Krankheit.
  • Die Mehrzahl der heute für die Behandlung von mit dem Altern verknüpften Erkenntnisstörungen verwendeten Substanzen wirken dadurch, daß sie die zentralen cholinergischen Systeme erleichtern, entweder direkt, wie es bei Acetylcholinesterase-Inhibitoren (Tacrin, Donepezil) oder cholinergischen Agonisten (Nefiracetam) der Fall ist, oder indirekt im Fall von nootropen Mitteln (Piracetam, Pramiracetam) oder Hirnvasodilatatoren (Vinpocetin).
  • Neben ihren Wirkungen auf das Erkenntnisverhalten sind die Substanzen, die direkt auf die zentralen cholinergischen Systeme wirken, häufig Analgetika, besitzen jedoch auch hypothermisierende Wirkungen, welche nachteilig sein können.
  • Es wäre daher von besonderem Interesse, neue Verbindungen zu synthetisieren, die gegen die mit dem Altern verknüpften Erkenntnisstörungen wirken und/oder welche die Erkenntnisprozesse verbessern und die analgetische Wirkungen aufweisen, jedoch von einer hypothermisierenden Wirkung frei sind.
  • In der Literatur wurden bereits 4-Hydroxy- oder 4-Oxo-substituierte 1-Aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkane und 1-Aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkene (J. Org. Chem., 53 (1988), 2426; Liebigs Ann. Chem., 11 (1986), 1823; Synlett, 9 (1993), 657; Tet. Lett., 39(3/4) (1998), 217), ohne daß jedoch irgendeine pharmakologische Wirkung für diese Verbindungen angegeben wäre, sowie 4-Hydroxy- oder 4-0xo-substituierte 1-Aza-6-aryl-cycloalkane als Analgetika ( EP 0119087 ) beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00020001
    in der:
    – n 0 oder 1 bedeutet,
    – R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
    – R2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet,
    – X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe OR3 bedeutet, worin R3 ein Wasserstoffatom darstellt,
    – eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt ist, und
    – Ar eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
    mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel (I) verschieden sind von:
    – 6-Methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-4-pyridinon,
    – 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidinon,
    – N-Benzyl-2-(R'2)-6-phenyl-4-piperidinonen, worin R'2 die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, und
    – 2-(R"2)-6-Phenyl-4-piperidinolen, worin R"2 die Isopropyl- oder Butylgruppe darstellt.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersäure, etc...
  • Unter einer Arylgruppe versteht man eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1–C6)-Alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Trihalogenmethyl und Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist).
  • Unter einer Heteroarylgruppe versteht man eine Thienyl- oder Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere, gleichartige oder verschie denartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Al-koxy, Trihalogenmethyl und Amino (welches gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist).
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen n 0 bedeutet.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00030001
    in der Ar und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit Thionylchlorid umsetzt zur Bildung des entsprechenden Säurechlorids, welches man in Gegenwart von Samariumtriiodid mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00030002
    in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe mit einer Säure HA die Verbindung der Formel (IV) erhält:
    Figure 00030003
    in der Ar, n und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und HA eine Protonendonor-Säure darstellt,
    welche Verbindung der Formel (IV) man anschließend in basischem Medium umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (Ia), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040001
    in der Ar, n und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (Ia) man gewünschtenfalls
    – entweder durch teilweise Reduktion mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, gegebenenfalls gefolgt von einer Alkylierung, Acylierung oder Veresterung der Hydroxygruppe, in die Verbindung der Formel (Ic) umwandelt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040002
    in der Ar, n und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    – oder durch vollständige Reduktion mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels in die Verbindung der Formel (Id) umwandelt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040003
    in der Ar, n, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (Id) man gewünschtenfalls
    durch eine Oxidationsreaktion mit Hilfe eines geeigneten Oxidationsmittels zu der Verbindung der Formel (IF) umsetzt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040004
    in der Ar, n, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen der Formeln (Ia), (Ic), (Id) und (If), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Man erhält die Verbindung der Formel (II) ausgehend von der Verbindun der Formel (VI):
    Figure 00050001
    in der Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in eine Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00050002
    in der Ar und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    – wenn n den Wert 0 besitzt, nach dem von W. M. Radionow und E.Th. Malewinskaya in: Ber., 59 (1926), 2952 und T.B. Johnson, J.E. Livak in: J. Am. Chem. Soc., 58 (1936), 299 beschriebenen Verfahren oder
    – wenn n den Wert 1 besitzt, nach dem von Keberle in dem Patent CH 449046 beschriebenen Verfahren
    umwandelt, welche Verbindung der Formel (VII) man gegebenenfalls (wenn man die Verbindung der Formel (I) in enantiomeren einer Form herzustellen wünscht) mit Hilfe einer klassischen Aufspaltungstechnik in die optischen Isomeren aufspaltet, bevor man sie durch Reaktion mit Trifluoressigsäureanhydrid in die Verbindung der Formel (II) umwandelt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, erleichternde Wirkungen auf die Erkenntnisprozesse und analgetische Wirkungen, was sie nützlich macht bei der Behandlung von Erkenntnismängeln, die mit dem Altern des Gehirns und mit neurodegenerativen Erkrankungen verknüpft sind, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoff-Krankheit, frontalen und subkortikalen Demenzien und bei der Behandlung von Schmerzen nützlich macht.
  • Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthal ten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen, etc.
  • Die nützliche Dosierung ist anpaßbar an die Art und die Schwere der Erkrankung, den Verabreichungsweg sowie das Alter und das Gewicht des Patienten. Diese Dosierung variiert von 1 bis 500 mg täglich bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. DMSO steht für Dimethylsulfoxid.
  • Unter einer Verbindung mit relativer Konfiguration (2R*, 4S*, 6R*) versteht man eine racemische Mischung der Verbindungen mit den absoluten Konfigurationen (2R, 4S, 6R) und (2S, 4R, 6S).
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Techniken bestimmt (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum).
  • BEISPIEL 1: (±)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Stufe A: (±)-3-(3-Chlorphenyl)-β-alanin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Ber., 59 (1926), 2952 und JACS, 58 (1936), 299 beschriebenen Verfahren ausgehend von 3-Chlorbenzaldehyd.
  • Stufe B: (±)-3-(3-Chlorphenyl)-N-trifluoracetyl-β-alanin
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung Trifluoressigsäureanhydrid (11 mMol). Nach dem Rühren während 30 Minuten verdampft man das Lösungsmittel und das überschüssige Reagens unter vermindertem Druck und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: (±)-3-(3-Chlorphenyl)-3-trifluoracetylamino-propionsäurechlorid
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung 20 ml Thionylchlorid und erhitzt dann die Mischung zum Sieden am Rückfluß. Nach 80 Minuten verdampft man das Thionylchlorid, nimmt den Rückstand mit 50 ml Petrolether auf, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Petrolether.
  • Stufe D: (±)-1-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxy-5-oxo-3-hexenylammoniumchlorid
  • Man setzt 11 mMol Samarium und 16,5 mMol Iod in trockenem Acetonitril um. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur kühlt man die Lösung auf 0°C ab und gibt dann das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Säurechlorid (10 mMol) und 11 mMol Pentan-2,4-dion zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei 0°C, gibt dann 50 ml einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung zu, verdampft das Acetonitril und gibt dann 50 ml Chlorwasserstoffsäure (6N) zu. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung, trocknet sie und dampft sie ein. Man nimmt den festen Rückstand mit einer 50/50-Mischung aus Chlorwasserstoffsäure und Ethanol auf, erhitzt die Suspension während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form von gelben Kristallen.
    Schmelzpunkt:97°C
    IR-Spektrum (KBr): OH-Bande bei 3415 cm–1
    NH3 +-Bande zwischen 3255 und 2500 cm–1
    CO-Bande bei 1725 cm–1

    Stufe E: (±)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Dichlormethan tropfenweise eine konzentrierte Ammoniaklösung, bis der pH-Wert dieser Mischung ≥ 10 ist.
  • Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft ein. Man nimmt den öligen Rückstand mit 50 ml Ether auf, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und erhält das erwartete Produkt in Form von beigefarbenen Kristallen.
    Schmelzpunkt: 163°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00070001
  • BEISPIEL 2: (±)-N-Methyl-2-(3-chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1Hpyridinon
  • Man gibt zu 10 mMol der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in Lösung in Tetrahydrofuran tropfenweise bei -78°C eine 1,6M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (11 mMol). Nach dem Rühren während ½ Stunde bei -78°C gibt man 11 mMol Iodmethan zu und setzt das Rühren während 30 Minuten bei -78°C und dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur fort. Nach der Hydrolyse durch Zugabe einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert man die wäßrige Phase mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen, trocknet sie, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form von oran gefarbenen Kristallen.
    Schmelzpunkt: 82°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00080001
  • BEISPIEL 3: (2R*,4S*,6R*)-N-Methyl-2-(3-chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Fumarat
  • Stufe A: (2R*,4S*,6R*)-N-Methyl-2-(3-chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol
  • Man gibt zu 10 mMol der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung in Lösung in Ethanol bei 0°C 80 mMol Natriumborhydrid. Nach dem Rühren während 12 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Ethanol und nimmt den weißen Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase mit einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung, sättigt dann die vereinigten wäßrigen Phasen mit Natriumchlorid, stellt mit einer konzentrierten Ammoniaklösung al-kalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls.
  • Stufe B: (2R*,4S*,6R*)-N-Methyl-2-(3-chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Fumarat
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Isopropanol 11 mMol Fumarsäure. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form von weißen Kristallen.
    Schmelzpunkt: 182°C
  • BEISPIEL 4: (2R*,4S*,6R*)-N-Methyl-2-(3-chlorphenyl)-4-methoxy-6-methylpiperidin
  • Man gibt zu 11 mMol Natriumhydrid in Suspension in Tetrahydrofuran bei 0°C 10 mMol der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung. Nach dem Rühren während ½ Stunde bei 0°C gibt man 10 mMol Iodmethan zu und setzt das Rühren während 2 Tagen bei Raumtemperatur fort, wonach man die Lösung durch Zugabe von 1N Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen, trocknet sie, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines hellgelben Öls.
  • BEISPIEL 5: (2R*,4S*)-N-Methyl-2-(3-chlorphenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-pyridinol
  • Man gibt zu 10 mMol der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung in Lösung in Ethanol 10 mMol CeCl3-Heptahydrat und dann bei 0°C portionsweise 10 mMol Natriumborhydrid. Nach dem Rühren während ½ Stunde bei 0°C und während 1 Stunde bei Raumtemperatur verdampft man das Ethanol und nimmt den weißen Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase mit einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung, sättigt die vereinigten wäßrigen Phasen mit Natriumchlorid, stellt mit einer konzentrierten Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Dichlormetlian, trocknet die vereinigten organischen Phasen, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt.
  • BEISPIEL 6: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Hydrochlorid
  • Stufe A: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methy1-4-piperidinol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
  • Stufe B: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Isopropanol 11 ml einer 1M Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach dem Rühren während 1 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form von beigefarbenen Kristallen.
    Schmelzpunkt: 248°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00090001
  • BEISPIEL 7: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Osalat
  • Man gibt zu 10 mMol der in der Stufe A des Beispiels 6 erhaltenen Verbindung in Lösung in Isopropanol 11 mMol Oxalsäure. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form von Kristallen.
    Schmelzpunkt: 224°C
  • BEISPIEL 8: (2R*,4S*,6R*)-N-Trifluoracetyl-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Hydrochlorid
  • Stufe A: (±)-N-Trifluoracetyl-2-(3-chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4H(1H)pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung und unter Ersatz des Iodmethans durch Trifluoracetylchlorid.
  • Stufe B: (2R*,4S*,6R*)-N-Trifluoracetyl-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 9: (2R*,4S*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-pyridinol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 1O: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-1(2H)-pyridincarbonsäurebenzylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung unter Ersatz des Iodmethans durch Chlorameisensäurebenzylester.
  • BEISPIEL 11: (2R*,4S*)-2-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-6-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-pyridincarbonsäurebenzylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 10 beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 12: (2R*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinon, Oxalat
  • Stufe A: (2R*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinon
  • Man gibt zu 10 mMol der in der Stufe A des Beispiels 6 beschriebenen Verbindung in Lösung in Aceton bei 0°C tropfenweise 20 mMol Orthophosphorsäure und dann 20 mMol Chromsäureanhydrid.
  • Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 0°C und dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Aceton, nimmt den Rückstand mit 20 ml Eis auf und stellt mit einer 28%-igen Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von > 10 alkalisch. Anschließend extrahiert man die Lösung mit Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen, dampft sie ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: (2R*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinon, Oxalat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 183°C
  • BEISPIEL 13: (2R*,4R*,6R*)-4-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-6-methyl-piperidin, Fumarat
  • Stufe A: (2R*,4R*,6R*)-4-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-6-methyl-piperidin
  • Man gibt zu 10 mMol der in der Stufe A des Beispiels 12 beschriebenen Verbindung in Lösung in Chloroform 20 mMol Triethylamin, gefolgt von 20 mMol Thionylchlorid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und wäscht die organische Phase nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur, wonach man die vereinigten wäßrigen Phasen durch Zugabe einer Ammoniaklösung alkalisch stellt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen, trocknet sie, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: (2R*,4R*,6R*)-4-Chlor-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-pipendin, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 203°C
  • BEISPIEL 14: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-phenylthiop-piperidin, Fumarat
  • Stufe A: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-phenylthio-piperidin
  • Man gibt zu 30 mMol Natriumhydrid in Suspension in Dimethylformamid bei 0°C 13 mMol Thiophenol und dann nach dem Rühren während 30 Minuten 10 mMol der in der Stufe A des Beispiels 13 beschriebenen Verbindung. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man die Lösung mit einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert. Man wäscht die wäßrige Phase mit Ether, stellt durch Zugabe einer Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Ether. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: (2R*,4S*,6R*)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-phenylthio-piperidin, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 181°C
  • BEISPIEL 15: (±)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinonoxim
  • Man gibt zu 10 mMol der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in Lösung in Ethanol 40 mMol Hydroxylamin-Hydrochlorid und 40 mMol Natriumacetat, wonach man die Reaktionsmischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach der Hydrolyse extrahiert man die wäßrige Phase mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen, trocknet, dampft ein und erhält das erwartete Produkt in Form von orangefarbenen Kristallen.
    Schmelzpunkt: 88°C (Mischung Z/E 20/80) Mikroelementaranalyse:
    Figure 00120001
  • BEISPIEL 16: (2R)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Stufe A: (±)-N-Phenylacetyl-3-(3-chlorphenyl)-β-alanin
  • Man gibt zu 10 mMol (±)-3-(3-Chlorphenyl-β-alanin, welches in der Stufe A des Beispiels 1 beschrieben ist, in Lösung in einer Wasser/Aceton-Mischung (3/1) 24 mMol Triethylamin und dann bei –5°C 13 mMol Phenylacetyl-chlorid. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei –5°C und dann während 3 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man die Lösung, verdampft das Aceton, wäscht die wäßrige Phase mit Ether, säuert auf einen pH-Wert von 1 an und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen, dampft ein, wäscht den erhaltenen Rückstand mit Hexan, fällt aus einer minimalen Menge Ether aus, filtriert und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: (3R)-3-(3-Chlorphenyl)-β-alanin, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung bei 37°C nach der Einstellung des pH-Werts auf einen Wert zwischen 7,4 und 7,6 mit Hilfe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure Penicillin-amidase (20 mg). Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur bei einem pH-Wert zwischen 7,5 und 8 bringt man die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1. Man wäscht die wäßrige Phase mit Ether und dampft ein. Man nimmt den erhaltenen weißen Feststoff mit Ethanol auf, filtriert, dampft das Filtrat ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: (2R)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis E des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Figure 00120002
  • BEISPIEL 17: (2R,4S,6R)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Ogalat
  • Stufe A: (2R,4S,6R)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 16 beschriebenen Verbindung.
  • Stufe B: (2R,4S,6R)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Oxalat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Ver-Bindung.
  • Figure 00130001
  • BEISPIEL 18:
  • (2S)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4-(1H)-pyridinon
  • Stufe A: (3S)-3-(3-Chlorphenyl)-β-alanin, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 10 mMol der in der Stufe A des Beispiels 16 beschriebenen Verbindung in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung bei 37°C nach dem Einstellen des pH-Werts mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert zwischen 7,4 und 7,6 Penicillin-amidase (20 mg) zu. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei einem pH-Wert zwischen 7,5 und 8 bringt man die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie und dampft ein. Man nimmt den Rückstand mit Hexan auf und fällt mit einer minimalen Menge Ether aus. Nach dem Abfiltrieren erhitzt man den erhaltenen Feststoff während 24 Stunden in 2N Chlorwasserstoffsäure auf 50°C und erhält das erwartete Produkt. Stufe B: (2S)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis E des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Figure 00130002
  • BEISPIEL 19: (2S,4R,6S)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Fumarat
  • Stufe A: (2S,4R,6S)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 18 beschriebenen Verbindung.
  • Stufe B: (2S,4R,6S)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Figure 00130003
  • BEISPIEL 20: (2S,6S)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-4-piperidinon, Oxalat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 19 beschriebenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 184°C
    Figure 00130004
  • BEISPIEL 21: (2R*,4S*,6R*)-2-Phenyl-6-methyl-4-piperidinol, Hydrochlorid
  • Stufe A: (±)-2-Phenyl-6-methyl-2,3-dihydro-1H-4-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebe nen Verfahren ausgehend von Benzaldehyd.
    Gelbe Kristalle.
    Schmelzpunkt: 156°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140001
  • Stufe B: (2R*,4S*,6R*)-2-Phenyl-6-methyl-4-piperidinol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
  • Stufe C: (2R*,4S*,6R*)-2-Phenyl-6-methyl-4-piperidinol, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 236°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140002
  • BEISPIEL 22: (2R*,4S*,6R*)-2-Phenyl-6-methyl-4-piperidinol, Osalat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 21 beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 23: (±)-2-(2-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Chlorbenzaldehyd.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 98°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140003
  • BEISPIEL 24: (±)-2-(4-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Chlorbenzaldehyd.
    Beigefarberte Kristalle.
    Schmelzpunkt: 104°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150001
  • BEISPIEL 25: (±)-6-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-azepin-4-on
  • Man unterwirft 4-Amino-3-(4-chlorphenyl)-buttersäure (Baclofen) den in den Stufen B bis E des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensmaßnahmen und erhält das erwartete Produkt in Form von cremefarbenen Kristallen.
    Schmelzpunkt: 118°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150002
  • BEISPIEL 26: (±)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 3,4-Dichlorbenzaldehyd.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 163°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150003
  • BEISPIEL 27: (±)-2-(3-Methoxyphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 3-Methoxybenzaldehyd.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 98°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00150004
  • BEISPIEL 28: (±)-6-Methyl-2-(2-thienyl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von Thiophen-2-carboxaldehyd.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 114°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160001
  • BEISPIEL 29: (2R*,4S*,6R*)-6-Methyl-2-(2-thienyl)-4-piperidinol, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 28 beschriebenen Verbindung.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 248°C
    Figure 00160002
  • BEISPIEL 30: (±)-6-Methyl-2-(3-thienyl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von Thiophen-3-carboxaldehyd.
    Braune Kristalle.
    Schmelzpunkt: 103°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160003
  • BEISPIEL 31: (2R*,4S*,6R*)-6-Methyl-2-(3-thienyl)-4-piperidinol, Hydrochlorid
  • Stufe A: (2R*,4S*,6R*)-6-Methyl-2-(3-thienyl)-4-piperidinol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 30 beschriebenen Verbindung.
  • Stufe B: (2R*,4S*,6R*)-6-Methyl-2-(3-thienyl)-4-piperidino1, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 6 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 241°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160004
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 32: (2R*,4S*,6R*)-6-Methyl-2-(3-thienyl)-4-piperidinol, Ogalat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 31 beschriebenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 246°C
  • BEISPIEL 33: (2R*,6R*)-6-Methyl-2-(3-thienyl)-4-piperidinon, Oxalat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 31 beschriebenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 184°C
  • BEISPIEL 34: (±)-2-(4-Brom-2-thienyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Bromthiophen-2-carboxaldehyd.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 170°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170002
  • BEISPIEL 35: (±)-2-(4-Chlor-2-thienyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 4-Chlorthiophen-2-carboxaldehyd.
    Beigefarbene Kristalle.
    Schmelzpunkt: 141 °C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170003
  • BEISPIEL 36: (±)-6-Methyl-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von Nicotinaldehyd.
    Gelbe Kristalle.
    Schmelzpunkt: 141°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170004
  • BEISPIEL 37: (2R*,4S*,6R*)-6-Methyl-2-(3-pyridyl)-4-piperidinol, Dioxalat
  • Stufe A: (2R*,4S*,6R*)-6-Methyl-2-(3-pyridyl)-4-piperidinol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 36 beschriebenen Verbindung.
  • Stufe B: (2R*,4S*,6R*)-6-Methyl-2-(3-pyridyl)-4-piperidinol, Dioxalat
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Isopropanol 22 mMol Oxalsäure. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt in Form von Kristallen. Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180001
  • BEISPIEL 38: (±)-N-Acetyl-6-methyl-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 36 beschriebenen Verbindung und unter Ersatz des Iodmethans durch Acetylchlorid.
  • BEISPIEL 39: (2R*,4S*,6R*)-N-Acetyl-6-methyl-2-(3-pyridyl)-4-piperidinol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 3 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 38 beschriebenen Verbindung.
  • BEISPIEL 40: (2R*,4S*,6R*)-N-Acetyl-4-chlor-6-methyl-2-(3-pyridyl)-piperidin
  • Stufe A: (2R*,4S*,6R*)-N-Acetyl-6-methyl-2-(3-pyridyl)-4-piperidinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 12 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 39 beschriebenen Verbindung.
  • Stufe B: (2R*,4R*,6R*)-N-Acetyl-4-chlor-6-methyl-2-(3-pyridyl)-piperidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 13 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • BEISPIEL 41: (2R*,4S*,6R*)-N-Acetyl-6-methyl-4-methylthio-2-(3-pyridyl)piperidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 14 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 40 beschriebenen Verbindung und von Methanthiol.
  • BEISPIEL 42: (2R*,4S*,6R*)-N-Acetyl-4-methoxycarbonyloxy-6-methyl-2-(3-pyridyl)-piperidin
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 39 beschriebenen Verbindung und unter Ersatz des Iodmethans durch Chlorameisensäuremethylester.
  • BEISPIEL 43: (±)-N-Benzyl-6-propyl-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Stufe A: (±)-6-Propyl1-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von Nicotinaldehyd und Nonan-4,6-dion.
  • Stufe B: (±)-N-Benzyl-6-propyl-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und unter Ersatz des Iodmethans durch Benzylchlorid.
  • BEISPIEL 44: (±)-N-Benzyl-6-propyl-2-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-4(1H)pyridinon-O-[2-(dimethylamino)-ethyl]-oxim
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in Beispiel 43 beschriebenen Verbindung und unter Ersatz des Hydroxylamin-Hydrochlorids durch 2-(Aminooxy)-N,N-dimethylethanamin.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN DERIVATE
  • BEISPIEL 45: Lokomotorisches Verhalten bei der Wistar-Ratte
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Motorik wurde an der ausgewachsenen männlichen Wistar-Ratte untersucht. Die Wistar-Ratten (180-200 g) wurden (auf intraperitonealem Wege) mit den zu untersuchenden Verbindungen oder ihrem Trägermaterial (2 ml/kg) behandelt. Dreißig Minuten nach der pharmakologischen Behandlung werden die Tiere in ein offenes Feld (40 × 40 × 60 cm) eingebracht, das in einem Experimentierraum mit gesteuerter Umgebung angeordnet ist. Man bewertet die Motorik der Tiere durch Ausmessen der in diesem offenen Feld während 30 Minuten durchlaufenen Distanz (cm). Diese Messung erfolgt automatisch mit Hilfe eines Video-Überwachungssystems, das mit einem Mikrorechner (Systeme Videotrack, View Point, Frankreich) verbunden ist. Die Ergebnisse sind als Mittelwert plus oder minus Standardabweichung angegeben und die Zwischengruppen-Vergleiche wurden mit Hilfe eines Faktorvarianz-Analysetests, gegebenenfalls gefolgt von einem Dunnett-Test, durchgeführt. [0093] Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu einer Dosis von 10 mg/kg frei sind von einer Wirkung auf das Bewegungsverhalten der Ratte.
  • BEISPIEL 46: Körpertemperatur bei der NMRI-Maus
  • Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Körpertemperatur wurden an ausgewachsenen männlichen NMRI-Mäusen bewertet. Die Rektaltemperatur der Mäuse (18–20 g) wurde vor der pharmakologischen Behandlung (auf intraperitonealem Wege) mit den zu untersuchenden Verbindungen oder ihrem Trägermaterial (20 mg/kg) gemessen. Die Mäuse wurden anschließend in Einzelkäfige (10 × 10 × 10 cm) eingebracht und ihre Rektaltemperatur wurde während der der Behandlung folgenden 2 Stunden alle 30 Minuten gemessen. Die Werte sind die Mittelwerte (°C) plus oder minus der Standardabweichungen, wobei die Zwischengruppen-Vergleiche mit Hilfe eines Faktorvarianz-Analysetests, gegebenenfalls gefolgt von einem Dunnett-Test, durchgeführt wurden.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu einer Dosis von 20 mg/kg frei sind von einer hypothermisierenden Wirkung.
  • BEISPIEL 47: Durch Phenyl-p-benzochinon (PBQ) an der NMRI-Maus induzierte Bauchverdrehungen
  • Die intraperitoneale Verabreichung einer alkoholischen Lösung von PBQ verursacht bei der Maus Bauchkrämpfe (SIEGMUND et coll., Proc. Soc. Exp. Biol., 95 (1957), 729-731). Diese Krämpfe sind durch wiederholte Kontraktionen der Bauchmuskulatur gekennzeichnet, die von einer Streckung der hinteren Glieder begleitet wird. Die Mehrzahl der analgetischen Mittel antagonisiert diese Bauchkrämpfe (COLLIER et coll., Brit. J. Pharmacol. Chem., 32 (1968), 295–310). Bei t = 0 Minuten werden die Tiere gewogen und das untersuchte Produkt wird auf intraperitonealem Wege verabreicht. Eine Gruppe von Kontrolltieren wird nur mit dem Lösungsmittel des Produkts behandelt. Zum Zeitpunkt t = 30 Minuten wird eine alkoholische Lösung von PBQ (0,2%) auf intraperitonealem Wege in einem Volumen von 0,25 ml/Maus verabreicht. Unmittelbar nach der Verabreichung von PBQ bringt man die Tiere in Plexiglas-Zylinder (L = 19,5 cm; ID = 5 cm) ein. Während des Zeitraums t = 35 Minuten bis t = 45 Minuten beobachtet man die Reaktion der Tiere und der Experimentator notiert die Gesamtanzahl der Bauchkrämpfe pro Tier. Die nachfolgende Tabelle verdeutlicht den Prozentsatz der Inhibierung der Anzahl der Bauchkrämpfe, die man bei den Kontrolltieren gemessen hat, bei der aktiven Dosis der untersuchten Verbindung.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen frei sind von analgetischen Wirkungen.
  • Figure 00210001
  • BEISPIEL 48: Soziales Erkennen bei der Wistar-Ratte
  • Nach der ursprünglichen Beschreibung im Jahre 1982 durch THOR und HOLLOWAY (J. Comp. Physiol., 96 (1982), 1000-1006) wurde der Test des sozialen Wiedererkennens von verschiedenen Autoren (DANTZER et coll., Psychopharmacology, 91 (1987), 363–368; PERIO et coll., Psychopharmacology, 97 (1989), 262–268) vorgeschlagen zur Untersuchung der mnemokognitiven Wirkungen von neuen Verbindungen. Auf der Grundlage des natürlichen Ausdrucks des Geruchsgedächtnisses der Ratte und des natürlichen Vergessens ermöglicht dieser Test, Gedächtnisleistung zu bewerten durch das Wiedererkennen eines jungen Abkömmlings durch eine ausgewachsene Ratte. Man bringt eine junge Ratte (21 Tage), die willkürlich herausgegriffen wird, während 5 Minuten zusammen mit einer ausgewachsenen Ratte in einen Käfig ein. Über eine Videovorrichtung beobachtet der Experimentator das Verhalten des sozialen Wiedererkennens der ausgewachsenen Ratte und mißt die gesamte Dauer. Anschließend wird die junge Ratte aus dem Käfig der ausgewachsenen Ratte entnommen und bis zu der zweiten Begegnung in einen Einzelkäfig überführt. Man verabreicht der ausgewachsenen Ratte dann das zu untersuchende Produkt (auf intraperitonealem Wege) und bringt sie dann 2 Stunden später (während 5 Minuten) mit der jungen Ratte in Kontakt. Anschließend beobachtet man erneut das Verhalten des sozialen Wiedererkennens und mißt die Dauer. In der nachfolgenden Tabelle ist die in Sekunden ausgedrückte Differenz (T2-T1) der "Wiedererkennungs"-Zeiten der beiden Begegnungen angegeben.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei geringer Dosis in starkem Maße das Gedächtnis verbessern.
  • Figure 00210002
  • BEISPIEL 49: Wiedererkennen eines Objekts durch die Wistar-Ratte
  • Der Test des Wiedererkennens eines Objekts durch die Wistar-Ratte wurde ursprünglich von ENNACEUR und DELACOUR (Behav. Brain Res., 31 (1988), 47–59) entwickelt. Dieser Test beruht auf der spontanen Erforschungsaktivität des Tieres und besitzt die Kennzeichen des episodischen Gedächtnisses beim Menschen. Dieser Gedächtnistest, der bezüglich des Alterns (SCALI et coll., Eur. J. Pharmacol., 325 (1997), 173–180) sowie gegenüber cholinergischen Dysfunktionen (BARTOLINI et coll., Pharm. Biochem. Behav., 53(2) (1996), 277-283) empfindlich ist, beruht auf der differentiellen Erforschung von 2 Objekten mit ziemlich ähnlicher Form, von denen das eine bekannt und das andere neu ist. Vor diesem Test gewöhnt man die Tiere an die Umgebung (ein Raum ohne Objekt). Im Verlaufe einer 1. Sitzung bringt man die Ratten (während 3 Minuten) in den Raum ein, in dem sich 2 identische Objekte befinden. Man mißt die Dauer der Erforschung eines jeden Objekts. Im Verlaufe der 2. Sitzung (3 Minuten), 24 Stunden später, wird eines der beiden Objekte durch ein neues Objekt ersetzt. Man mißt erneut die Dauer der Erforschung eines jeden Objekts. Das Bewertungskriterium ist die Differenz Delta, in Sekunden, zwischen den Erforschungsdauern des neuen Objekts und des bekannten Objekts im Verlaufe der 2. Sitzung. Die Kontrolltiere, die zuvor auf intraperitonealem oder oralem Wege 30 Minuten vor jeder Sitzung mit dem Trägermaterial behandelt worden sind, erforschen das bekannte Objekt und das neue Objekt in identischer Weise, was ein Anzeichen dafür ist, daß das bekannte Objekt bereits vergessen worden ist. Die mit einer das mnemokognitive Verhalten erleichternden Verbindung behandelten Tiere erforschen vorzugsweise das neue Objekt, was ein Anzeichen dafür ist, daß sie sich an das bereits vorhandene Objekt erinnern. In der nachfolgenden Tabelle ist die Differenz Delta in Sekunden zwischen den Erforschungszeiten der beiden Objekte angegeben.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Gedächtnisleistung in starkem Maße verbessern und dies bei geringer Dosis, ob diese nun auf intraperitonealem (i.p.) oder oralem (p.o.) Wege gegeben wird.
  • Figure 00220001
  • BEISPIEL 50: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:
    Figure 00230001

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00240001
    in der: – n 0 oder l bedeutet, – R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, – R2 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, – X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe 0R3 bedeutet, worin R3 ein Wasserstoffatom darstellt, – eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Wertigkeit der Atome berücksichtigt ist, und – Ar eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe bedeutet, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, mit der Maßgabe, daß die Verbindungen der Formel (I) verschieden sind von: – 6-Methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-4-pyridinon, – 2-Methyl-6-phenyl-4-piperidinon, – N-Benzyl-2-(R'2)-6-phenyl-4-piperidinonen, worin R'2 die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, und – 2-(R"2)-6-Phenyl-4-piperidinolen, worin R"2 die Isopropyl- oder Butylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß man unter einer Arylgruppe eine Phenylgruppe versteht, die gegebenenfalls -durch eine oder, mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Trihalogenmethyl und Amino (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen) substituiert ist, und unter einer Heteroarylgruppe eine Thienyl- oder Pyridiylgruppe versteht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Hy droxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Trihalogenmethyl und Amino (gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen) substituiert sind.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin n den Wert 0 besitzt.
  3. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Thienylgruppe bedeutet.
  5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (±)-2-(3-Chlorphenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-4(1H)-pyridinon, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (2R*,4S*,6R*)-2-Phenyl-6-methyl-4-piperidinol, dessen Isomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00250001
    in der Ar und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Thionylchlorid umsetzt zur Bildung des entsprechenden Säurechlorids, welches man in Gegenwart von Samariumtrüodid mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00250002
    in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, so daß man nach der Abspaltung der Schutzgruppe mit einer Säure HA die Verbindung der Formel (IV) erhält:
    Figure 00260001
    in der Ar, n und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und HA eine Protonendonor-Säure darstellt, welche Verbindung der Formel (IV) man anschließend in basischem Medium umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (Ia), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00260002
    in der Ar, n und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (Ia) man gewünschtenfalls – entweder durch teilweise Reduktion mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, gegebenenfalls gefolgt von einer Alkylierung, Acylierung oder Veresterung der Hydroxygruppe in die Verbindung der Formel (Ic) umwandelt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00260003
    in der Ar, n und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, – oder durch vollständige Reduktion mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels in die Verbindung der Formel (Id) umwandelt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00270001
    in der Ar, n, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (Id) man gewünschtenfalls durch eine Oxidationsreaktion mit Hilfe eines geeigneten Oxidationsmittels zu der Verbindung der Formel (If) umsetzt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00270002
    in der Ar, n, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (Ia), (Ic), (Id) und (If), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 nützlich als Mittel zur Erleichterung des mnemokognitiven Verhaltens.
  11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 nützlich als Analgetikum.
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