DE3209534C2

DE3209534C2 -

Info

Publication number: DE3209534C2
Application number: DE3209534A
Authority: DE
Inventors: Davis L. Evansville Ind. Us Temple; Joseph P. Newburgh Ind. Us Yevich; Walter G. Evansville Ind. Us Lobeck Jun.
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1993-03-11
Also published as: PT74584A; ES510448A0; FI820855L; BE892502A; SE449100B; KR880001557B1; IL65254A0; GR76113B; NL8201022A; YU55882A; KR830008680A; PH18182A; JPH0345072B2; FR2501689A1; DK161322B; HUT40797A; HU190793B; NZ199944A; SE8201630L; AT381939B

Description

Die Erfindung betrifft N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro pyridin-1-yl)-alkylen]-azaspiroalkandione und N-[(4- Hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-alkylen]-azaspiroalkandione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die die zuerst genannten Azaspiroalkandione enthalten. Die erfindungsgemäßen Azaspiroalkandione sind heterocyclische Kohlenstoffverbindungen mit einem 6gliedrigen Ring, der ein Stickstoffatom enthält und an das Spirosystem gebunden ist.

8-(4-Phenyl-1-piperazinylalkylen)-8-azaspiro[4.5]decan- 7,9-dione und 3-(4-Phenyl-1-piperazinylalkylen)-3-azaspiro [5.5]-undecan-2,4-dione wurden als psychotrope Mittel hergestellt und in den US-PS 33 98 151 und 35 58 777 sowie in J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969), be schrieben.

Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Verbindungen enthalten einen Piperazinring (Formel 3) und unterscheiden sich in dieser Hinsicht von den erfindungsgemäßen Verbindungen (Formel 1 und 2), die Tetrahydropyridyl- und -piperidinyl-Systeme enthalten.

Andere Verbindungen mit der Struktur der Formel 3, wobei der Arylrest durch verschiedene Heterocyclen substituiert ist, wurden in den US-PS 37 17 634 und 39 76 776 sowie in J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972), beschrieben.

Bestimmte 4-subst.-1,2,3,6-Tetrahydropyridylverbindungen wurden als anti-psychotische Mittel beschrieben. Tetrahydropyridylbutylrophenone der Formel (4)

wurden in der US-PS 42 18 456 beschrieben.

Diese Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der Butyro phenon- und Aryloxy-Substituenten am Tetrahydropyridin- Ring.

Anti-psychotische Mittel der Formel (5)

sind in der US-PS 42 21 714 beschrieben. Auch diese Ver bindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Substituenten am Tetra hydropyridin-Ring.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind CNS-aktive Azaspiroalkandione der allgemeinen Formel (I):

und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. In der Formel (I) bedeuten
n eine ganze Zahl von 4 oder 5;
A einen zweiwertigen, geradkettigen Alkylenrest mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen;
B einen Rest der Formel

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Azaspiro alkandione der allgemeinen Formel (II):

worin n, A und B die oben angegebenen Bedeutungen be sitzen. Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind verschiedene Verfahren möglich, wobei diese Verfahren in einer dem Fachmann bekannten Weise abgewandelt werden können. Im folgenden sind Beispiele derartiger Verfahren beschrieben.

Verfahren 1

l

In diesem Formelschema besitzen n, A und R die oben an gegebenen Bedeutungen. X bedeutet eine geeignete, aus tretende Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat. Das Verfahren 1 wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die zur Herstellung von tertiären Aminen durch Alkylierung von sekundären Aminen geeignet sind. Die Ausgangsprodukte werden in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel bei Tem peraturen von etwa 60 bis etwa 150°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt. Als organische, flüssige Reaktionsmedien sind beispielsweise Benzol, Äthanol, Acetonitril, Toluol und n-Butanol bevorzugt. Das bevor zugte, säurebindende Mittel ist Kaliumcarbonat, es können jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen von Alkali- oder Erdalkalimetallen und tertiäre Amine.

Die Zwischenprodukte der Formel (III) werden durch Reak tion eines geeigneten Glutarimids mit einem Dihalogenalkan unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens 1 hergestellt.

Die 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-Zwischenprodukte der Formel (V), die zum Teil in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich sind, können auch durch Dehydratation von 4-Phenyl-4-hydroxy-1,2,3,6-tetra hydropyridinen der folgenden Formel (IV), gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.

Verfahren 2

In diesem Formelschema besitzen n, A und R die oben an gegebenen Bedeutungen. Die erste Stufe des Verfahrens 2 (Umsetzung der Verbindungen der Formel III und IV) ent spricht im Reaktionstyp dem Verfahren 1 und wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt. Der zweite Schritt des Verfahrens 2 (Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Verbindungen der Formel I) wird unter Reaktions bedingungen durchgeführt, die für Dehydratationsreaktionen geeignet sind. Zur Dehydratisierung sind viele Verfahren geeignet, wie Erhitzen von Verbindungen der Formel (II) in mit P₂O₅ versetzter H₃PO₄ (vgl. Beispiel 5), vorzugsweise jedoch rührt man die Verbindungen (II) 12 bis 24 h in Trifluoressigsäure bei Umgebungs temperatur (vgl. Beispiel 3).

4-Phenyl-4-hydroxypiperidin-Zwischenprodukte (IV) werden gemäß folgendem Reaktionsschema unter Verwendung von Standardsyntheseverfahren der organischen Chemie hergestellt (Zugabe eines Grignards und Debenzylierung mittels katalytischer Hydrierung).

Verfahren 3

In dem obigen Schema besitzen n, A und R die oben an gegebenen Bedeutungen. Dieses Verfahren besteht darin, daß man Spiro-subst.-glutarsäureanhydride der Formel (VI), die in der Literatur beschrieben oder im Handel erhältlich sind, mit 1-(ω-Aminoalkyl)-4-aryl-1,2,3,6- tetrahydropyridinen der Formel (VII) umsetzt. Zur Synthese von Verbindungen der Formel (VI) geeignete Verfahren sind in der Literatur beschrieben. Ein Beispiel dafür ist die Umsetzung eines ω-Cyanalkylhalogenids mit einem geeigneten 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (oder einer leicht in diese Verbindung überführbaren Vorstufe, wie IV) mit anschließender Reduktion des er haltenen Nitrils zu dem Amin der Formel (VII). Im all gemeinen wird die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (VII) bei erhöhter Temperatur in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Pyridin das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise im Bereich von 100 bis 200°C. Eine Reaktionszeit von min destens 2 h kan genügen, üblicherweise verwendet man jedoch längere Reaktionszeiten, um höhere Ausbeuten zu erzielen.

Verfahren 4

In diesem Formelschema besitzen n, R und X die oben an gegebenen Bedeutungen. Das Verfahren 4 ist eine Variante des Verfahrens 1, die Zwischenprodukte der Formel (VIII) werden dementsprechend mit einem Glutarimid gemäß den Reaktionsbedingungen des Verfahrens 1 umgesetzt. Die Verbindungen der Formel (VIII) erhält man aus folgendem Reaktionsschema:

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VIII) ver setzt man ein 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (V) in einem inerten, organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base mit 3 Äquivalenten eines Dihalogen alkans. Brauchbare starke Basen umfassen Alkalimetall oxide, -hydride, -amide oder -carbonate, wobei Natrium carbonat und Kaliumcarbonat besonders bevorzugt sind. Geeignete organische Lösungsmittel, üblicherweise mit einem Siedepunkt im Bereich von etwa 80 bis 160°C, um fassen flüssige Kohlenwasserstoffe, Nitrilderivate von Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Äther von Kohlen wasserstoffen u. dgl. Die Reaktion wird bequemerweise am Siedepunkt des gewählten Reaktionsmediums durch geführt. Geeignete Reaktionszeiten liegen im Bereich von 2 bis 24 h, wobei die Reaktionszeit teilweise von der gewählten Temperatur und dem gewählten Lösungsmittel ab hängt. Die Bildung von quaternären Verbindungen der Formel (VIII) wird im allgemeinen durch höhere Reaktions temperaturen erleichtert.

Verfahren 5

In diesem Reaktionsschema besitzen A, R und X die oben angegebenen Bedeutungen. Das Verfahren 5 stellt die Umsetzung eines Äquivalents der Verbindung der Formel (IX) mit einem Äquivalent eines Glutarimids unter den in Verfahren 4 beschriebenen Reaktionsbedingungen dar.

Die Halogenalkyl-Ausgangsverbindungen der Formel (IX) werden gemäß üblichen organischen Verfahren hergestellt. Beispielsweise ergibt die Umsetzung von Tetrahydropyridinen der Formel (V) mit Alkanolhalogeniden der Formel HO-A-X Zwischenprodukte der Formel (X):

Diese Zwischenprodukte werden dann mit Hilfe üblicher Verfahren zu den Ausgangsverbindungen der Formel (IX) verestert. Beispielsweise führt die Reaktion von Thionyl chlorid mit Verbindungen der Formel (X) zu den Zwischen produkten der Formel (IX), worin X für Chlor steht. In ähnlicher Weise werden die entsprechenden Bromide und Jodide hergestellt. Die der Formel (IX) entsprechenden Phosphate, Sulfate, Tosylate und Mesylate werden mittels üblicher Verfahren erhalten.

Die oben beschriebenen Beispiele für Verfahren zur Her stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind als Einheit zu betrachten. Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Umsetzung eines Tetrahydropyridins oder dessen Vorstufe, der Formel (XI)

worin Y ausgewählt ist unter Wasserstoff (Formel IV und V), H₂N-A- (Formel VII), X-A- (Formel IX) oder (CH₂)_n (Formel VIII) und A, n und X die oben angegebenen Be deutungen besitzen und worin Z für 4-Hydroxy (bei Ver wendung der Vorstufe) steht oder eine 3,4-Doppelbindung bedeutet, mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel (XII):

worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt und W für O (Formel VI) steht, wenn Y für H₂N-A- steht, oder W für N-H steht, wenn Y für X-A- oder (CH₂)_n steht, oder W für N-A-X steht, wenn Y Wasserstoff bedeutet, in einem inerten, flüssigen, organischen Reaktionsmedium bei er höhter Temperatur hergestellt. Für die Fälle, in denen die Vorstufen der Formel (XI), worin Z für 4-Hydroxy steht, als Ausgangsverbindungen verwendet werden, muß zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine Dehydratisierungsstufe eingeschoben werden.

Biologische Tierversuche mit erfindungsgemäßen Verbin dungen ergeben psychotrope Wirkungen der Art, die für Tranquilizer charakteristisch ist. Der hier verwendete Ausdruck "Tranquilizer" umfaßt anxioselektive und neuro leptische Eigenschaften. Übliche Screeningmethoden können zur Bestimmung des psychotropen Profils der erfindungs gemäßen Verbindungen verwendet werden, wie:

1) "Conditioned avoidance response" bei oral behandelten Ratten, die kein Futter erhalten hatten. Diese Daten wurden gemäß den in den obengenannten Patentschriften und Publikationen beschriebenen Verfahren erhalten.
2) Dopamine-Rezeptor-Bindung, welche die neuroleptische Aktivität reflektiert (Burt, Crease and Snyder, Molec. Pharmacol. 12, 800 [1976]; Burt, Crease and Snyder, Science 196, 326 (1977); Crease, Burt and Snyder, Science 192, 481 [1976]).
3) Apomorphin-induziertes Stereotypverhalten an nicht nüchtern gehaltenen Ratten, wobei die Fähigkeit der zentral wirkenden Verbindungen, das Apomorphin- induzierte, stereotype Verhalten zu blockieren, be stimmt wird. Dieser vorklinische Test gibt einen Hinweis auf potentielle neuroleptische Wirksamkeit (Janssen et al., Arzneimittel-Forschung, 17, 841 [1966]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren zur Erzielung anxioselektiver und neuroleptischer Wirkungen in gleicher Weise und in ähnlicher Dosierung verabreicht werden, wie es sich für die in den obengenannten US-Patentschriften beschriebenen Verbindungen als geeignet erwiesen hat.

Dementsprechend ist das Verfahren zur Erzielung eines tran quilisierenden Effekts bei einem psychotischen oder neuro tischen Säugetier dadurch gekennzeichnet, daß man diesem Säugetier eine nichttoxische, wirksame Dosis von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel (I) oder der nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht. Zur Her stellung der Mittel, die in obigen Verfahren zum Einsatz kommen, kann man die in den zuvor erwähnten US-Patent schriften beschriebenen, geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel und Adjuvantien verwenden.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Mittel in Form einer Dosiseinheit, die zur systemischen Verabreichung an Säugetiere geeignet sind und die wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 in einer Menge von 0,1 bis 40 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers in Verbindung mit pharmazeutischen Trägern und Zusatzstoffen enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in °C angegeben, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die bei Kernresonanz(NMR)-Spektren angegebenen chemischen Verschiebungen (δ) sind in parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard angegeben. Die für die einzelnen Signale in den H-NMR-Spektren angegebene, relative Fläche entspricht der Zahl der Wasser stoffatome. Die Multiplizität wird angegeben als breites Singulett (bS), Singulett (S), Multiplett (M), Dublett (D), Triplett (T) oder Dublett vom Dublett (DD). Verwendete Abkürzungen sind DMSO-d₆ (Deuterodimethyl sulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform). Die Infrarot(IR)- Spektren sind auf die Angabe einer Wellenzahl (cm^-1), die für die entsprechende funktionelle Gruppe charakte ristisch ist, beschränkt. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) aufgezeichnet. Die Werte für die Elementaranalysen entsprechen Gew.-%.

Beispiel 1 8-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-butyl]-8- azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Ia; n=4, A=Butyl, B=Phenyl)

Eine Lösung von jeweils 0,02 Mol 4-Phenyl-1,2,3,6-tetra hydropyridin (V), 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan- 7,9-dion (III) und Triäthylamin in 30 ml Äthanol wird in einem unter Stickstoff verschlossenen Druckgefäß 6 h auf 150°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in CHCl₃ und H₂O aufgenommen. Die Chloroformschicht wird über Magne siumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der in 20 bis 30 ml Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g des Hydrochlorids, Fp. 215 bis 217°C, erhält.

Elementaranalyse: C₂₄H₃₂N₂O₂·HCl

berechnet: C 69,14%, H 7,98%, N 6,72%;
gefunden: C 68,82%, H 7,78%, N 6,60%.

NMR (DMSO-d₆): 1,52 (12,M), 2,64 (4,S), 3,11 (6,M), 3,68 (4,M), 6,14 (1,M), 7,39 (5,M).

IR (KBr): 690, 745, 1119, 1350, 1360, 1680, 1725, 2570 und 2930 cm^-1.

Beispiel 2 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (IIIa; n=4, A=Butyl, X=Br)

Eine Suspension von 33,4 g (0,2 Mol) 3,3-Tetramethylen glutarimid, 86,4 g (0,4 Mol) 1,4-Dibrombutan und 89% (0,6 Mol) K₂CO₃ (pulverisiert) in 500 ml Toluol wird 20 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert. Einengen und Destillation des Filtrats im Vakuum ergeben in 58%iger Ausbeute ein Produkt, Kp. 160 bis 167°C/0,1 mmHg.

Beispiel 3 8-[4-(4-[2-Methoxyphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1- yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Ic; n=4, A=Butyl, B=2-Methoxyphenyl)

8-[4-(4-Hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperidinyl)-butyl]- 8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (IIc, 3 g) wird 18 h in 20 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter NH₄OH-Lösung und CHCl₃ auf genommen. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und zu einem Öl eingeengt, das mit ätherischer HCl in Äthanol in das Hydrochlorid überführt wird. Isolierung und zweimalige Umkristallisation aus Acetonitril- Diäthyläther liefern 1,5 g der Titelverbindung (50%), Fp. 159 bis 161°C.

Analyse: C₂₅H₃₄N₂O₃·HCl

berechnet: C 67,18%, H 7,90%, N 6,27%;
gefunden: C 67,11%, H 7,68%, N 6,33%.

NMR (DMSO-d₆): 1,49 (12,M), 2,60 (4,S), 3,04 (6,M), 3,64 (4,M), 3,74 (3,S), 5,74 (1,M), 7,00 (4,M), 11,15 (1,bS).

IR (KBr): 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480 und 2955 cm^-1.

Beispiel 4 8-[4-(4-hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperidinyl)- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (IIc; n=4, A=Butyl, B=2-Methoxyphenyl)

4-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-piperidin (2 g, IVc, worin R=2-MeO, hergestellt wie im folgenden beschrieben), 8-[4-(1-Brombutyl)]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (2,4 g, IIIa), K₂CO₃ (2,3 g) und KJ (0,15 g) werden in 80 ml Acetonitril vermischt und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 70 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man 3,7 g eines Öls er hält. Überführung dieses Öls in das Hydrochlorid (unter Verwendung von Äthanol und ätherischer HCl) und Umkri stallisation aus Äthanol liefern in 73%iger Ausbeute die Titelverbindung, Fp. 246 bis 248°C.

Analyse: C₂₅H₃₆N₂O₄·HCl
berechnet: C 64,58%, H 8,03%, N 6,03%;
gefunden: C 64,33%, H 7,82%, N 6,02%.

NMR (DMSO-d₆): 1,56 (14,M), 2,64 (4,S), 3,10 (8,M), 3,68 (2,M), 3,84 (3,S), 5,30 (1,bS), 7,09 (3,M), 7,54 (1,M), 10,80 (1,bS).

IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 und 3300 cm^-1.

Beispiel 5 8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (Ib; n=4, A=Butyl, B=4-Chlorphenyl)

8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperdinyl)-butyl]- 8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (II, 2 g) wird portionsweise unter Rühren zu einem Reaktionsmedium aus 2 g P₂O₅ in 10 ml H₃PO₄ gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die gerührte Mischung auf 170°C erhitzt und 3 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen und 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reak tionsmischung unter Eiskühlung und unter Verwendung von 10 ml Wasser hydrolysiert. Die hydrolysierte Mischung wird unter Verwendung von gesättigter Natriumcarbonat lösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Ein engen des Lösungsmittels liefert einen öligen Rückstand, der unter Verwendung einer verdünnten äthanolischen HCl- Lösung in das Hydrochlorid überführt wird. Der nach Zugabe von Äther ausgefallene Feststoff wird isoliert und getrocknet, wobei man 0,5 g der Titelverbindung (26%), Fp. 222 bis 224°C, erhält.

Analyse: C₂₄H₃₁ClN₂O₂·HCl
berechnet: C 63,86%, H 7,15%, N 6,21%;
gefunden: C 63,52%, H 7,18%, N 6,10%.

NMR (DMSO-d₆): 1,52 (12,M), 2,64 (4,S), 3,12 (6,M), 3,67 (4,M), 6,19 (1,M), 7,45 (4,M), 11,35 (1,bS)

IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 und 2955 cm^-1.

Beispiel 6

8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperdinyl)-butyl]- 8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid (IIb; n=4, A=Butyl, B=4-Chlorphenyl)

4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (4 g, IVb, worin R=4-Cl, hergestellt, wie im folgenden beschrieben) und Et₃N (1,9 g) werden in 50 ml Äthanol gelöst und 6 h in einem geschlossenen Reaktionsgefäß auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und 1 M NaOH ver teilt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, über Magnesium sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 18,6 g eines schmierigen Rückstands erhält. Dieser Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer HCl angesäuert. Abfiltrieren der ausgeschiedenen Kristalle ergibt 6,9 g des Hydrochlorids, Fp. 242 bis 244°C (Zers.).

Analyse: C₂₄H₃₃ClN₂O₃·HCl·1/4 H₂O

berechnet: C 61,41%, H 7,31%, N 5,97%;
gefunden: C 60,88%, H 7,34%, N 5,88%.

Claims

1. Azaspiroalkanverbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
n für 4 oder 5 steht;
A einen zweiwertigen, geradkettigen Alkylenrest mit einschließlich 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoff atomen bedeutet;
B für einen Rest der Formel steht, worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis ein schließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeutet,
und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 8-[4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ia) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. 8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ib) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

4. 8-[4-(4-[2-Methoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- 1-yl)-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (Ic) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

5. Azaspiroalkanverbindungen der allgemeinen Formel (II) worin n, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

6. 8-[4-(4-[4-Chlorphenyl]-4-hydroxy-1-piperidinyl)- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (IIb) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

7. 8-[4-(4-Hydroxy-4-[2-methoxyphenyl]-1-piperidinyl)- butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion (IIc) oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydropyridin der Formel: oder dessen Vorstufe, worin Y Wasserstoff, H₂NA-, XA- oder (CH₂)_n bedeutet, wobei A und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und Z einen 4-Hydroxyrest (bei Verwendung der Vorstufe) oder eine 3,4-Doppelbindung bedeutet, mit einem Spiroglutarsäure-Derivat der Formel: worin n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und W für O steht, wenn Y für H₂NA- steht, oder W für NH steht, wenn Y für XA- oder (CH₂)_n steht, oder W für NAX steht, wenn Y Wasserstoff bedeutet, in einem inerten, flüssigen, organischen Medium bei erhöhter Temperatur in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei bei Verwendung der Tetrahydropyridin-Vorstufe sich eine Dehydratisierungsstufe anschließt.

9. Pharmazeutisches Mittel mit einem Gehalt an wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutischen Trägern und Zusatzstoffen.