FI71317B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)butylen/azasprioa lkndioner och n-/(4-hydroxi-4-fenylpiperidin-1-yl) butylen/ azsprioalkandioner - Google Patents

Description

1 71317

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/"(4-fenyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yvli)butyleeni/atsaspiroalkaani-dionien valmistamiseksi ja 11-/7(4-hydroksi-4-fenyylipiperidin-1 -yyli) butyleeni_7atsaspiroalkaanidione ja 5

Keksintö koskee menetelmää, jolla valmistetaan terapeuttisesti käyttökelpoisia N-/'(4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahyd-ropyridin-1-yyli)butyleeni7atsaspiroalkaanidoneja, sekä N-Z~( 4-fenyylipiper idin-1 -yyli) butyleeni7atsaspiroalkaanidio-10 neja, joita voidaan käyttää tässä mentelmässä välituotteina. Mainitut yhdisteet ovat heterosyklisiä hiiliyhdisteitä, joissa on 6-jäseninen heterorengas, joka sisältää yhden typpi-atomin, ja tähän heterorenkaaseen liittyvä spiro-systeemi.

8-(4-fenyyli-1-piperatsinyylialkyleeni)-8-atsaspiro-15 /4,57dekaani-7,9-dioneja ja 3-(4-fenyyli-1-piperatsinyyli- alkyleeni)-3-atsaspiro,/5·57undekaani-2,4-dioneja on valmistettu psykotrooppisiksi aineiksi. Näitä on kuvattu julkaisuissa :

Wu, Y.H., US-patenttijulkaisu 3 398 151, patentti 20 myönnetty 20.8.1968.

Wu, Y.H., US-patenttijulkaisu 3 558 777, patentti myönnetty 26.1.1971.

Wu, et ai., J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969).

Wu'n ja Wu'n et ai. kuvaamissa yhdisteissä niiden 25 rakenteisiin (kaava 3) yhdistyy piperatsiini-rengassysteemi ja tässä suhteessa ne poikkeavat tämän keksinnön yhdisteistä (kaava 1 ja kaava 2), jotka sisältävät vastaavasti tetra-hydropyridyyli- ja piperidinyylisysteemit.

30 /-\ /-, Aryyli

Atsaspiro- VAryyli Atsaspiro* V

alkyleeni- \ / alkyleeni^ /\

- N-' OH

(1) (2) ^ Atsaspiro- / \ alkyleeni- _^N-Aryyli (3) 2 71317

Myös muita (3)-rakenteen muunnoksia on selostettu, erityisesti aryyli-osan substituointia eri heterosykleillä; esim. julkaisuissa:

Wu, et ai., US-patenttijulkaisu 3 717 634, patentti 5 myönnetty 20.2.1973;

Wu, et ai., US-patenttijulkaisu 3 976 776, patentti myönnetty 24.8.1976; ja

Wu, et ai., J. Med. Chem., 15, 447-479 (1972). Tiettyjen 4-substituoitujen 1 , 2,3 ,6-tetrahydropyridyy-10 liyhdisteiden on kuvattu olevan anti-psykoottisia aineita. Tetrahydropyridyylibutyrofenoneja, joilla on kaava (4):

15 (4) Y

ovat kuvanneet Wise, L.D., et ai., US-patenttijulkaisu 4 218 456, patentti myönnetty 19.8.1980.

Nämä yhdisteet, joissa on butyrofenoni- ja aryylioksi-20 substituentit tetrahydropyridiini-renkaalla, ovat rakenteellisesti aivan erilaisia kuin yhdisteet, joita tämä keksintö koskee.

Anti-psykoottisia aineita, joilla on kaava (5):

Alkyyli-N 'V—-k £> 30 V" (O) (5) ovat kuvanneet McKenzie, et ai., US-patenttijulkaisu 4 221 714, patentti myönnetty 9.9.1980.

3 71317 Nämä yhdisteet nimenomaisine substituentteineen tetra-hydropyridiiniosassa eroavat rakenteeltaan vielä enemmän yhdisteistä, joita tämä keksintö koskee.

Tämän keksinnön kohteena menetelmä on uusien CNS-aktii-5 visten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on seuraava yleinen rakennekaava (I): io <C^2>4 o 15 sekä niiden ei-myrkyllisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen. Edellä esitetyssä kaavassa R on vety, metoksi tai kloori.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan, tämän kek-20 sinnön mukaisesti siten, että a) saatetaan tetrahydropyridiini, jolla on kaava 25 jossa R on sama kuin edellä ja Y on vety tai ryhmä -(CH2)4~X, jossa X korvautuva ryhmä kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti tai mesylaatti, reagoimaan spiroglutaarihapon johdannaisen kanssa, jolla on kaava 30

<C»2>4_ X T

o 35 jossa W on NH, kun Y on -(CH2)4~X, ja W on N-(CH2)4~X, kun Y on vety, tai , 71317 4 b) dehydratoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) f / N- (CH ) -N Λ (¾). A / 2 4 \ /\ N__( 0H 11 o 10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.

Menetelmävaihtoehto a) voidaan toteuttaa seuraavan kaavion mukaisesti: 0

15 ^ \/ ^ / V

(CV4 N-(CH2)4-X * HN -> I

'0 m v 20 Tässä kaaviossa R tarkoittaa samaa kuin edellä kaavassa I. Symboli X tarkoittaa sopivaa korvattavaa ryhmää, kuten kloridia, bromidia, jodidia, sulfaattia, fosfaattia, tosylaat-tia tai mesylaattia. Tämä menetelmä toteutetaan reaktio-25 olosuhteissa, jotka ovat sopivia tertiaaristen amiinien valmistamiseksi alkyloimalla sekundaarisia amiineja. Reagoivia aineita kuumennetaan sopivassa orgaanisessa nesteessä lämpötiloissa väliltä n. 60°C - n. 150°C happoa sitovan aineen läsnäollessa. Bentseeni, etanoli, asetonitriili, 30 tolueeni ja n-butyylialkoholi ovat edullisia esimerkkejä orgaanisista nestemäisistä reaktioväliaineista. Edullinen happoa sitova aine on kaliumkarbonaatti, mutta voidaan käyttää myös muita epäorgaanisia ja tertiaarisia orgaanisia emäksiä, kuten muita alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaat-35 teja, -bikarbonaatteja tai -hydridejä tai tertiaarisia amiineja.

5 71317

Kaavan III mukaisia välituote-atsaspirodekaanidioneja valmistetaan sopivan glutaariamidin reaktiolla dihalogeeni-alkaanin kanssa käyttäen yllä kuvattuja olosuhteita.

Kaavan V mukaisia 4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridii-5 nejä, joista joitakin on selostettu kemiallisessa kirjallisuudessa tai on kaupallisesti saatavissa, voidaan myös saada dehydratoimalla, kuten esimerkin 3 menetelmässä, 4-fenyy- li-4-hydroksi-1,2,3,6-tetrahydropyridiinejä, joilla on jäljempänä esitetty kaava IV.

10 Menetelmävaihtoehdon a) toista toteutusmuotoa kuvaa seuraava kaavio: /-Wr^R , i 15 + x-<ch2>4-nx__/ — o

IX

jossa R on sama kuin edellä.

20 Tämä reaktiokaavio kuvaa yhden ekvivalentin välituote- yhdistettä, jolla on kaava IX, reaktiota yhden ekvivalentin kanssa spesifistä glutaari-imidiä käyttäen menetelmää a) varten edellä esitettyjä reaktio-olosuhteita.

Kaavan IX mukainen halogeenialkyyliyhdiste valmiste- 25 taan orgaanisten standardimenetelmien mukaisesti. Esimerkiksi kaavan V tetrahydropyridiinien reaktio alkanolihalidien kanssa, joilla on kaava HO-fCI^J^-X, antaa kaavan X välituotteita .

-<ch2.4-Qh@R

X

35 Tämä välituote esteröidään sitten alalla hyvin tunnettujen tavanomaisten menetelmien mukaisesti antamaan kaavan IX mukaiset yhdisteet. Esimerkiksi, kun tionyylikloridi vaikut- 6 71 31 7 taa kaavan X mukaisiin yhdisteisiin, saadaan kaavan IX mukaisia välituotteita, joissa X on kloori. Samalla tavalla valmistetaan bromideja ja jodideja. Kaavan IX mukaiset fosfaatit, sulfaatit, tosylaatit ja mesylaatit saadaan tavan-5 omaisin laboratoriomenetelmin.

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan II mukainen yhdiste muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi reaktio-olosuhteissa, jotka ovat sopivat vedenpoistoreaktioita varten. Vaikka monet menetelmät veden poistamiseksi molekyylistä 10 ovat sopivia, kuten esimerkiksi kaavan II mukaisen yhdisteen kuumentaminen H^PO^issä lisäten P2°5 ^s* esimerkki 5), käsittää edullinen menetelmä kaavan II mukaisen yhdisteen sekoittamisen trifluorietikkahapossa ympäristön lämpötilassa 12-24 tunnin ajan (ks. esimerkki 3).

15 Menetelmässä b) lähtöaineina käytettäviä kaavan II

mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava IV

20 ^0"

HN Y IV

OH

reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa samanlaisissa olosuhteissa kuin menetelmävaihtoehdon a) yhteydessä on 25 esitetty. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia, ja ne kuuluvat myös tämän keksinnön piiriin.

Kaavan IV mukaisia 4-fenyyli-4-hydroksipiperidiinejä valmistetaan seuraavan kaavion mukaisesti käyttäen synteettisiä orgaanisia standardireaktiomenetelmiä (Grignard-ai-30 neen lisäystä ja katalyyttistä hydrogenolyyttistä de-bentsy-lointia).

eetteri > ^ V^Y/C fQ}* V 2) 1 -bentsyyli-Bentsyyli- \ /\ H? v

3 5 X 4-piperidoni -' OH -^-> H-N X

'-' OH

IV

7 71317

Kaavan I mukaisten yhdisteiden biologinen testaus eläimillä osoittaa psykotrooppista aktiivisuutta, joka on samaa lajia, joka on luonteenomainen "tranquilizers"-rauhoi-tusaineelle. Käsite "tranquilizer", kuten sitä tässä käyte-5 tään, käsittää anksioselektiivisiä ja neuroleptisiä vaikutuksia. Tavanomaisia seulontatestejä voidaan käyttää hyväksi määritettäessä näiden yhdisteiden psykotrooppinen profiili: 1. Ehdollista välttämisreaktiota ruoatta pidetyillä 10 rotilla, joita on käsitelty suun kautta. Nämä arvot saatiin menetelmällä, joka on selostettu edellä mainitussa Wu'n, et ai. patenteissa ja julkaisuissa.

2. Dopamiini-reseptorin sitomismääritystä, joka heijastelee neuroleptistä aktiivisuutta. (Burt, Crease ja Syn- 15 der, Molec. Pharmacol. 12:800 (1976); Burt, Creace ja Snyder, Science 196:326 (1977); Creace, Burt ja Snyder, Science 192:481 (1976)).

3. Apomorfiini-pakkoliikekäyttäytymistestiä rotilla, joita ei ole pidetty ruoatta, joka testi määrittää keskei- 20 sesti vaikuttavien yhdisteiden kyvyn estää apomorfiinilla aiheutettu pakkoliikekäyttäytyminen. Tämä esikliininen testi antaa osoituksen voimakkaasta jännitystä laukaisevasta tehokkuudesta (Janssen, et ai., Arzneimittel-Fursch,. 17:841 (1966)).

25 Esimerkiksi jäljempänä esitetyissä esimerkeissä 1 ja 3 valmistetuille yhdisteille on saatu yllä mainitun kokeessa 2 IC^Q-arvoiksi 377 nM ja 85,9 nM, mikä osoittaa niiden neuroleptistä aktiivisuutta. Kaavan II mukaiset yhdisteet osoittautuivat edellä mainituissa kokeissa tehottomiksi.

30 Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa nisäkkäille niiden anksioselektiivisten ja neuroletpisten vaikutusten liikkeellepanemiseksi samalla tavalla ja samoilla annosmäärillä kuin oli sopivaa yhdisteille, jotka on esitetty edellä mainituissa Wu'n et ai. patenteissa, jotka on yhdistetty 35 tähän kokonaan viitteineen.

8 71317

Yleensä käytettävä annos on väliltä 0,01-40 mg/kg nisäkkään kehon painoa kaavan I yhdistettä tai sen ei-myrkyl-listä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.

Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantimia, lai-5 mennusaineita ja apuaineita, jollaisia on esitetty edellä mainituissa Wu'n, et ai. patenteissa, yhdessä näiden yhdisteiden kanssa voidaan käyttää haluttujen yhdistelmien valmistamiseksi käytettäviksi rauhoitusprosessissa.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka valaisevat keksintöä 10 yksityiskohtaisesti, lämpötilat on ilmaistu Celsius-asteina (°). Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssikirjon (NMR) tunnusluvut tarkoittavat kemiallisia muutoksia (&) ilmaistuna osina miljoonaa kohti (ppm) tetra-metyylisilaania (TMS) vastaan vertailustandardina. Suhteel-15 linen ala, joka on esitetty eri muutoksille H NMR-kirjoar- voissa, vastaa molekyylissä olevien jonkun nimenomaisen funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää. Muutosten luonne moninkertaistumiseen nähden on esitetty leveänä yksinkertaisena kirjoviivana (bs), yksinkertaisena kirjoviivana (s), 20 minonkertaisena kirjoviivana (m), kaksinkertaisena kirjoviivana (d), kolminkertaisena kirjoviivana (t) tai kaksinkertaisina kaksoiskirjoviivoina (dd). Käytetyt lyhennykset ovat DMSO-dg (deuterodimetyylisulfoksidi), CDCl^ (deuterokloro-formi) ja ovat muuten tavanomaisia. Infrapuna (IR)-kirjo-25 selosteet käsittävät pelkästään absorptio-aaltoluvut (cm ^), joilla on funktionaaliset ryhmän tunnistamisarvo. IR-määri-tyksiä käytettiin käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimennus-aineena. Alkuaineanalyysit on esitetty paino-prosentteina.

Esimerkki 1 30 Menetelmä a 8-Z3-(4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yyli)bu-tyyll7-8-atsaspiro£4,5_7dekaani-7,9-dioni-hydrokloridi (Ia; n = 4, A = butyyli, B = fenyyli)

Liuosta, jossa oli 0,02 moolia 4-fenyyli-1,2,3,6-tet-35 rahydropyridiiniä (V), 0,02 moolia 8-(4-bromibutyyli)-8-at-saspiro^ , 57dekaani-7,9-dionia (III) ja 0,02 moolia trietyy-liamiinia 30 ml:ssa etanolia, kuumennettiin suurpainereak- 9 7131 7 tioastiassa 150°C:ssa 6 tuntia peitettynä typpiatmosfääriin, Reaktioliuos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös jaettiin CHCl^in ja i^Om kesken. CHCl^kerros kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin jäännökseksi, joka 5 liuotettiin 20-30 ml:aan etanolia ja tehtiin happameksi eet-teripitoisella HCl:lla. Sakka koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 2,5 g hydrokloridi-suolaa, sp. 215-217°C.

Analyysi laskettu C24H32N2°2*HC1:lie: C, 69,14; H, 7,98; 10 N, 6,72.

Löydetty: C, 68,82; H, 7,78; N, 6,60.

NMR (DMSO-dg): 1,52 (12, m); 2,63 (4, s); 3,11 (6, m); 3,68 (4, m); 6,14 (1, m); 7,39 (5, m).

IR (KBr): 690, 745, 1119, 1350, 1360, 1680, 1725, 2570 ja -1 15 2930 cm

Esimerkki 2 8-(4-bromibutyyli)-8-atsaspiro£4,57dekaani-7,9-dioni (lila; n = 4, A = butyyli, X = Br)

Lietettä, jossa oli 33,4 g (0,2 moolia) 3,3-tetramety-20 leeniglutaari-imidä, 86,4 g (0,4 moolia) 1,4-dibromibutaania ja 89 % (0,6 moolia) K2C03 (hienojakoista) 500 ml:ssa tolu-eenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktio-seos suodatettiin kuumana. Suodos väkevöitiin ja tislattiin tyhjössä antamaan tuote 58 %:n saalilla, kp. 160-167°C/0,1 25 mmHg.

Esimerkki 3

Menetelmä b, vedenpoisto 8-^4-/3-(2-metoksifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yyli7butyyli^-8-atsaspiro£ä/ 57dekaani-7,9-dioni-hydroklo-30 ridi (Ie; n = 4, A = butyyli, B = 2-metoksifenyyli) 8-44-^-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)-1-piperidinyyli7~ butyylij-8-atsaspiro^4,5_7dekaani-7,9-dionia (IIC, 3 g) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 ml:ssa trifluorietikkahap-poa 18 tuntia. Reaktioliuos haihdutettiin tyhjössä jäännök-35 seksi, joka jaettiin laimean N^OH-liuoksen ja CHCl^jn kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin öljyksi, joka muutettiin hydrokloridi-suolaksi etteri- 10 71317 pitoisella HCl:lla etanolissa. Raaka suola eristettiin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen asetonitriili/etyylieette-rissä antamaan 1,5 g tuotetta (50 %), sp. 159 - 161°C. Analyysi laskettu C25H24N203'HClrlle: C, 67,18? H, 7,90; 5 N, 6,27.

Löydetty: C, 67,11; H, 7,68; N, 6,33.

NMR (DMSO-dg): 1,49 (12, m); 2,60 (4, s); 3,04 (6, m); 3,64 (4, m); 3,74 (3, s); 5,74 (1, m); 7,00 (4, m); 11,15 (1/ bs) .

10 IR (KBr) : 760, 1125, 1255, 1355, 1435, 1670, 1722, 2480 ja 2955 cm

Esimerkki 4

Hydroksipiperidiini-välituote 8-^4-/¾-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)-1-piperidinyy-15 li7butyylij -8-atsaspiro/4,57dekaani-7,9-dioni-hydrokloridi (Ile; n = 4, A = butyyli, B = 2-metoksifenyyli) 4-hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)piperidiiniä (2 g, IVc, jossa R = 2-MeO - valmistettu kuten seuraavassa on esitetty); 8-/Z-(l-bromibutyyli)7-8-atsaspiro^i,57dekaani-20 7,9-dionia (2,4 g, lila); K2C03 (2,3 g); ja KI (0,15 g) yh distettiin 80 ml:ssa asetonitriiliä ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin tyhjössä jäännökseksi, joka liuotettiin 70 ralraan CHCl^. CHCl^-liuos pestiin kahdesti käyttäen 25 50 ml H20; kuivattiin MgSO^rlla, suodatettiin ja haihdu tettiin 3,7 g:ksi öljyä, öljyn muuttaminen hydrokloridi-suolaksi (etanoli ja eetteripitoinen HC1) ja uudelleenki-teyttäminen etanolista antoivat tuotteen 73 %:n saaliilla, sp. 246 - 248°C.

30 Analyysi laskettu 'HCl: lie: C, 64,58; H, 8,03; N, 6,03.

Löydetty: C, 64,33; H, 7,82; N, 6,02.

NMR (DMSO-dg): 1,56 (14, m); 2,64 (4, s); 3,10 (8, m); 3,68 (2, m); 3,84 (3, s); 5,30 (1, bs); 7,09 (3, m); 7,54 (1, m); 35 10,80 (1, bs).

n 71317 IR (KBr): 755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 ja 3300 cm

Esimerkki 5

Menetelmä 4 - vedenpoisto 5 8-^4-/3-(4-kloorifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydropyridin- l-yyli7butyyli}-8-atsaspiro/4,57dekaani-7,9-dioni-hydroklo-ridi (Ib; n = 4, A = butyyli, B = 4-kloorifenyyli) 8-^}-/4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-l-piperidinyylf7-butyyli}-8-atsaspiro/3 # 57dekaani-7,9-dioni-hydrokloridia 10 (II/ 2 g) lisättiin annoksittain sekotuksenalaiseen reak- tioväliaineeseen, jossa oli 2 g Ρ20^ ^ ml:ssa H^PO^ .

Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu, sekoituksenalainen seos kuumennettiin 170°C:seen ja pidettiin tällä alueella 3 tuntia. Sen jälkeen kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä 15 ja seistä huoneen lämpötilassa 12 tuntia, se hydrolysoitiin samalla kun sitä jäähdytettiin jäähauteella, käyttäen 10 ml H2O. Hydrolysoitu seos tehtiin emäksiseksi käyttäen kyllästettyä Na2C03~liuosta ja uutettiin eetterillä. Eetteri-uute kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin jäännösöljyksi, joka 20 muutettiin hydrokloridi-suolaksi käyttäen HCl:n laimeata etanolipitoista liuosta. Lisäämällä eetteriä saostui sakka, joka koottiin suodattamalla ja kuivattiin antamaan 0,5 g tuotetta (26 %), sp. 222 - 224°C.

Analyysi laskettu C24H31ClN2°2 *HC1: : c' 63,86; H, 7,15; 25 N, 6,21.

Löydetty: C, 63,52; H, 7,18; N, 6,10.

NMR (DMSO-dg): 1,52 (12, m); 2,64 (4 s); 3,12 (6, m); 3,67 (4, m); 6,19 (1, m); 7,45 (4, m); 11,35 (1, bs) .

IR (KBr): 810, 1125, 1355, 1670, 1723, 2580 ja 2955 cm"1.

30 Esimerkki 6 8-^4 -/¾-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-l-piperidinyyli/-butyyliJ-8-atsaspiro/3,5/dekaani-7,9-dioni-hydrokloridi (ilb ; n = 4, A = butyyli, B = 4-kloorifenyyli^) 4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksipiperidiiniä (4 g, 35 IVb, jossa R = 4-C1 - valmistettu kuten seuraavassa esite tään) ; Ula (5,7 g); Et^N (1,9 g) liuotettiin kaikki 50 12 71317 ml:aan etanolia ja kuumennettiin 150°C:ssa suljetussa reak-tioastiassa 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin jäännökseksi ja jaettiin CHCl^n ja IM NaOH:n kesken. CHCl^-kerros erotettiin, kuivattiin (MgSO^) ja 5 haihdutettiin 18,6 g:ksi rasvamaista jäännöstä. Tämä aine liuotettiin etanoliin ja tehtiin happamaksi eetteripitoi-sella HCl:llä. Suodatus antoi 6,9 g HCl-suolaa, sp. 242 -244°C (hajosi).

Analyysi laskettu C24H33C-^N2®3*HC1Ί/4Η2Ο:lie: C, 61,41; 10 H, 7,31; N, 5,97.

Löydetty: C, 60,88; H, 7,34; N, 5,88.

Claims (4)

71 31 7 13

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 io " o jossa R on vety, metoksi tai kloori sekä niiden ei-myr-kyllisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-15 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan tetrahydropyridiini, jolla on kaava „ -O#'" jossa R on sama kuin edellä ja Y on vety tai ryhmä 25 jossa X on korvautuva ryhmä kuten kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti tai mesylaatti, reagoimaan spiroglutaarihapon johdannaisen kanssa, jolla on kaava <QCT ^ o 35 jossa W on NH, kun Y on -(CH2)4~X, ja W on N-(CH2)4~X, kun Y on vety, tai 14 71317 b) dehydratoidaan yhdiste, jolla on kaava (II) /~Λ/—/ί V^T ' Υ V-ICHJ.-N X '-/ (II) 5 (c!5y\__/ 2 '^/\H o 10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.

2. Yhdiste, jolla on kaava (II) -v\3fR 15 (ch2)4Y n-(ch2)4-n Y\_/ (II) ^ ^ Noh o 20 jossa R tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, 8~[a-£A-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-l-piperidinyyli7butyylil-8-atsaspiro/,4, S7dekaani-7,9-dioni (Hb) . r _

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen yhdiste, 8-74-7.4-25 hydroksi-4-(2-metoksifenyyli)-l-piperidinyyli/butyyli)-8- atsaspiro/4,57dekaani-7,9-dioni (Ile). 71 31 7 15