HU193379B

HU193379B - Process for producing n-(/4-hydroxy-4-phenyl-1-pyridinyl/-alkilen)-aza-spiroalkanediones

Info

Publication number: HU193379B
Application number: HU86477A
Authority: HU
Inventors: Davis L Temple Jr; Walter C Lobeck Jr; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-03-16
Filing date: 1982-03-15
Publication date: 1987-09-28
Also published as: CA1192556A; DK161322C; IL65254A0; LU84012A1; PH18182A; PT74584A; GB2094801B; ES510448A0; US4320131A; CH652123A5; AT381939B; HU190793B; NL8201022A; KR830008680A; FI820855L; KR880001557B1; DE3209534A1; PT74584B; IE820590L; CY1372A

Description

A találmány tárgya eljárás az új (ll) általános képletü N-{[4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil]-alkilén)-aza-spiroalkándionok — ebben a képletben

A 2—5 szénatomos, egyenesláncú, alkiléncsoportot,

B helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot képvisel, n — 4 vagy 5 — és savaddíciós sóik előállítására. Ezek a (II) általános képletü vegyületek előnyös köztitermékek a neuroleptikus, főként trankvilláns hatású (I) általános képletü N-[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin - 1-il) -al kilén] -aza-spiroalkándionok — ebben a képletben A, B és π jelentése egyezik a fent megadottal — előállítására a tetrahidropiridingyűrüben levő kettőskötésnek a (II) általános képletü hidroxilszármazék dehidratizálásával történő kialakítása útján.

Az új (II) általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik előállítására a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (III) általános képletü aza-spirodekán- vagy aza-spiroundekán-diont egy (IV) általános képletü 4-fenil-4-hidroxi-piperidinnel — ezekben a képletekben A és n jelentése egyezik a fent megadottal, X valamely kicserélhető csoportot, például klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, foszfát-, tozilát- vagy mezilátcsoportot, R pedig hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent — reagáltatunk. Ezt a reakciót olyan reakciókörülmények között folytatjuk le, amelyek általában alkalmasak tercier aminoknak a megfelelő szekunder aminok alkilezése útján történő előállítására. A reagáló anyagokat valamely alkalmas szerves oldószerben 60°C és 150°C közötti hőmérsékleten melegítjük, savmegkötőszer jelenlétében. A reakció közegéül szolgáló szerves oldószerként előnyösen például benzol, etanol, acetonitril, toluol vagy n-butanol alkalmazható. Savmegkötőszerként előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk, alkalmazhatók azonban erre a célra más szervetlen bázisok, mint alkálifém- vagy alkáliföldfém- karbonátok, -hidrogén-karbonátok vagy -hidridek, valamint szerves tercier bázisok (tercier aminok) is.

A leírt eljárás során közvetlen termékként a (II) általános képletü vegyületet általában szabad bázis alakjában kapjuk. E bázisok savaddíciós sóinak nagyobb stabilitása folytán azonban előnyösebb a kapott bázist mindjárt — célszerűen in situ — valamely savaddíciós sóvá átalakítani a tárolás vagy továbbfeldolgozás céljaira.

A találmány szerinti eljárás egyik kiindulási vegyületét képező (III) általános képletü aza-spirodekán- és aza-spiroundekán-dionok a megfelelő glutárimidekből állíthatók elő dihalogén-alkánokkal való reagáltatás útján. Ez a reakció szerves oldószerben, például toluolban, savmegkötőszer, például kálium-karbonát jelenlétében folytatható le. 2

Az eljárás másik kiindulási vegyületeként szereplő (IV) általános képletü 4-fenil-4-hidroxi-piperidinek a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatók elő; a reakcióvázlatban szereplő reakciólépések lefolytatása a Grignard-reakciók, illetőleg a katalitikus hidrogenolizises debenzilezés szokásos reakciókörülményei között történhet.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, vagyis az (I) általános képletü vegyületek előállítási módjának részleteit közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva.

A példában a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a megadott olvadáspontok korrigálásán értékek. A magmágneses rezonancia színkép-adatok (NMR) a kémiai eltolódás-értékeket fejezik ki 1/1000000 részekben (ppm), tetrametil-szilánra (TMS), mint standardra vonatkoztatva. A H-NMR spektrum-adatok esetében a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos felület-értékek a molekulában jelenlevő különböző funkcionális csoportok hidrogénatom-számának felelnek meg. Az eltolódások multiplicitását a következő rövidítésekkel adjuk meg: bs=széles szingulett, s = szingulett, m = multiplett, d = dublett, t = triplett, dd = kettős dublett. További rövidítések: DMSO-d₆'= deutero-dimetil-szulfoxid, CDC1₃ = deutero-kloroform; egyebekben a szokásos jelölési módokat és rövidítéseket alkalmazzuk. Az infravörös színkép-adatok (IR) csupán olyan abszorpció-hullámszámokat (cm^-1) tartalmaznak, amelyeknek jelentőségük van a funkcionális csoportok azonosítása szempontjából. Az infravörös színkép-adatok meghatározása során kálium-bromidot (KBr) alkalmaztunk hígítószerként. Az elemzési adatokban megadott %-értékek tömegszázalékokat jelentenek.

1. példa

8- (4-Bróm-butil) -8-aza-spiro [4,5] dekán-7,9-dion, (III) általános képlet, n = 4,

A = butil, X = Br

33,4 g (0,2 mól) 3,3-tetrametilén-glutárimid, 86,4 g (0,4 mól) 1,4-dibróm-bután és 89 g (0,6 mól) porított kálium-karbonát 500 ml toluollal készített szuszpenzióját 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután forrón leszűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 58% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 13,3 Pa nyomáson 165—167°C-on forr.

2. példa

8-{4- [4-Hidroxi-4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperidinil] -butil)-8-aza-spiro [4,5] dekán-dion-hidroklorid, (II) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 2-metoxi-fenil 2 g 4-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-piperidin — (IV) általános képlet, R — 2-metoxi-,

-2193379

2,4 g 8- [4-bróm-butil] -8-aza-spiro [4,5] dekán-7,9-dion- (III) általános képlet —, 2,3 g kálium-karbonát és 0,15 g kálium-jodid elegyét 80 ml acetonitrilben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután forrón leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk; a maradékot 70 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 50—50 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 3,7 g olajszerű terméket kapunk, ezt etanolos oldatban, éteres sósavoldattal hidrokloriddá alakítjuk, majd ez utóbbit etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 73%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amely 246—248°C-on olvad.

Elemzési adatok: a C25H36N2O4· HC1 képlet alapjan számított értékek: C 64,58%, H 8,03%,

N 6,03%;

talált értékek: C 64,33%, H 7,82%,

N 6,02%.

NMR (DMSO-d₆): 1,56 (14, m); 2,64 (4, s);

3,10 (8, m); 3,65 (2, m); 3,84 (3, s); 5,30 (1, bs); 7,09 (3, m); 7,54 (1, m); 10,80 (1, bz).

IR (KBr):755, 1120, 1238, 1350, 1430, 1672, 1720, 2710, 2930 és 3300 cm'¹.

3. példa

8- [4-(4-(4-Klór-fenil)-4-hidroxí-1 -piperidinil}- butil] -8-aza-spiro [4,5] dekán-7,9-dion-hidroklorid (II) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 4-klór-fenil g 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin — (IV) általános képlet, R=4-C1 -, 5,7 g 8-(4-bróm-butil)-8-aza-spiro [4,5] dekán-7,9-dion és 1,9 g trietil-arnin 50 ml etanollal készített oldatát zárt reaktor-edényben 6 óra hoszszat melegítjük 150°C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot megoszlatjuk kloroform és 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat között. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 18,6 g kásás maradékot kapunk, ezt etanolban oldjuk és éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid-sót szűréssel elkülönítjük; ily módon 6,9 g cím szerinti terméket ka5 púnk, amely bomlás közben 242—244°C-on olvad.

Elemzési adatok: a C₂4H₃₃C1N₂O₃’HCIx xl/4H₂O képlet alapján számított: C 61,41%, H 7,3f%,

N 5,97%;

talált értékek: C 60,88%, H 7,34%,

N 5,88%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (II) általános képletű N-{[4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil ] -alkilén]-aza-spiroalkándionok — ebben a képletben

A 2—5 szénatomos, egyenesláncú, alkilén20 csoportot,

B helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot képvisel, π =4 vagy 5 —

25 és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű aza-spirodekán-, illetőleg aza-spiroundekán-származékot — ebben a képletben A és n jelentése a fentivel egyező, X valamely

30 kicserélhető csoportot képvisel — egy (IV) általános képletű 4-fenil-4-hidroxi-piperidinnel — ebben a képletben R hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel — reagáltatunk, és kívánt

35 esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén halogénatomot

40 tartalmazó (III) általános képletű kiindulási vegyületet — ahol A és n jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, ₄₅ azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, 60—150°C hőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le.