JPH0681743B2 - α−（アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの製造方法 - Google Patents

α−（アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの製造方法

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JPH0681743B2
JPH0681743B2 JP63127249A JP12724988A JPH0681743B2 JP H0681743 B2 JPH0681743 B2 JP H0681743B2 JP 63127249 A JP63127249 A JP 63127249A JP 12724988 A JP12724988 A JP 12724988A JP H0681743 B2 JPH0681743 B2 JP H0681743B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされるα−（アルキル
フェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１
−ピペリジンブタノールをつくるための新規な製造方法
に関する。
（ただし一般式（Ｉ）中のＲはC1〜C5のアルキル基であ
る。） 本発明による製造方法は、ターフェナジン（terfenadin
e）として知られ抗ヒスタミン作用を示す重要な薬物成
分であるα−（ｐ−tert,ブチルフェニル）−４−（ヒ
ドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノー
ルを得るために特に有用なものである。
〔従来の技術〕 ターフェナジンの製造方法はいくつか公知であり、たと
えば“Drugs of the Future"volIII,No.3,1978にJ.Cast
anerによって記述されているとおりである。
これらの方法においては、出発物質としてアザサイクロ
ノール又はα−α−ジフェニル−４−ピペリジンメタノ
ールが用いられているが、この物質は非常に高価につく
難点がある。
〔発明が解決すべき問題点〕
本発明の目的は、公知の方法に比べより経済的であり、
プロセス自体もずっと単純で、しかもより純粋なターフ
ェナジンを得ることができる、前記一般式（Ｉ）で表わ
される化合物の新規な製造方法を提供することにある。
〔問題点を解決するための手段および作用〕
本発明者らは、出発物質として下記一般式（II）で表わ
されるイソニペコテートを用いる、前記一般式（Ｉ）の
化合物の新規な製造方法を見出すことができた。
ただし、一般式（II）においてR1はC1〜C5のアルキル基
又はベンジルのようなアリールアルキル基である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製法は、一般式
（II）のイソニペコテートを、一般式（III）の１−
（アルキルフェニル）−４−クロロブタノール（一般式
（III）におけるアルキル基はC1〜C5のアルキル基であ
る）と反応させて一般式（IV）の化合物を得、さらにこ
の化合物を一般式（Ｖ）のフェニルマグネシウムハライ
ドと反応させることを特徴とする。
本発明の製法のこれら及び他の特徴は、以下に述べる詳
細な記述からより明らかになるであろう。
より好ましい形において、前述した製法は次式の反応に
よって実施される。
ただし、上式においてＲとR1は前述した定義に従い、Ｘ
はCl又はBrである。
一般式（II）と（III）の化合物の縮合反応は無機塩の
存在下で有機溶媒からなる反応媒体中で環流下にて沸と
うさせることによってなされる。この有機溶媒として好
ましいのは、アセトニトリルであるが、これ以外にもジ
メチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチル
アセテート、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセト
ン、メチルエチルケトン、トルエン又はこれらの混合物
が使用可能である。
また、無機塩としては、Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,CaCO3,Li
2CO3などのような、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭
酸塩又は重炭酸塩が使用可能である。反応における一般
式（II）と（III）式の化合物のモル比は、化学量論的
である。
このようにして一般式（IV）の化合物が得られ、この化
合物は新規なものであり、一般式（Ｉ）の化合物の調製
のための中間体である。
一般式（IV）の化合物と一般式（Ｖ）のフェニルマグネ
シウムハライドとの反応は、40〜50℃の温度で有機溶媒
の形における媒体中で行なわれる。この反応のため好ま
しい有機溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられ
るが、これ以外にもエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、ブチルエーテル、その他の溶媒が使用可能であ
る。
また、一般式（Ｖ）のフェニルマグネシウムハライドの
好ましいものとしては、フェニルマグネシウムクロライ
ド又はフェニルマグネシウムブロマイドがある。
一般式（IV）と（Ｖ）の化合物のモル比は化学量論的で
ある。
次にα−（ｐ−tert,ブチルフェニル）−４−（ヒドロ
キシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの
製法の実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されな
い。
〔実施例〕
実施例１ 還流冷却器、攪拌器、温度計を備えたフラスコ中に次の
原料を仕込む。
混合物は環流下に24時間加熱される。それから反応混合
物は１のメチレンクロライドと5lの水との混合物中に
注ぎ込まれる。
混合物は攪拌され、生成物を含むメチレンクロライドは
分離され、真空下で蒸発せられて乾燥される。
残渣は500mlのテトラヒドロフランで処理され、完全に
溶解するまで40〜50℃に加熱される。
この溶液に対して、テトラヒドロフラン中に25％のフェ
ニルマグネシウムクロライドを含む溶液1420gをゆっく
りと加え、この操作が終了したら混合物を50℃に５時間
加熱する。それから反応混合物は20℃に冷却し、１の
水中へ注ぎ込む。混合物は塩酸で酸性pH域に保ち、メチ
レンクロライドの存在下で苛性ソーダでアルカリpH域に
保つ。
有機層は分離され、硫酸ナトリウムで乾燥され、過さ
れ、それから乾燥するまで濃縮される。
残渣をアセトンで結晶化すると、次の性質をそなえた目
的生成物350gが得られる。
力価 99.95％ 融点 150〜152℃ C32H41NO2（MW471.69）に対する元素分析： 計算値:C81.48％,H8.76％,N2.97％,O6.78％ 測定値:C81.42％,H8.71％,N2.94％,O6.78％ 〔発明の効果〕 本発明によれば、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
の新規な製法を提供することができる。そして公知の方
法に比べより経済的であり、プロセス自体もずっと単純
で、しかもより純粋なターフェナジンを提供することが
できる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）式（II）、 （式中R1はC1〜C5のアルキルあるいはベンジルから選ば
    れるアリールアルキルである）で示されるアルキルイソ
    ニペコテートを、有機溶媒中無機塩基の存在下還流条件
    下で沸騰する溶媒温度で化学量論量の式（III）、 （式中ＲはC1〜C5アルキルである）で示される１−（フ
    ェニル）−４−クロロブタノールと反応させて式（I
    V）、 （式中R,R1は前記のとおり）で示される化合物を生成
    し、 （ｂ）式（IV）の化合物を40℃ないし50℃の温度で有機
    溶媒の存在下で化学量論量のフェニルマグネシウムハラ
    イドと反応させて式（Ｉ）、 （式中Ｒは前記のとおり）で示される化合物を生成させ
    ることよりなる、式（Ｉ）のアルファー（フェニル）−
    ４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジン
    ブタノールを製造する方法。
  2. 【請求項２】前記工程（ａ）に使用される有機溶媒がア
    セトニトリル、ジオキサン、ジメチルフォルムアミド、
    ジメチルアセトアミド、エチルアセテート、テトラヒド
    ロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン及
    びこれらの混合物から選ばれる特許請求の範囲第（１）
    項記載の製造方法。
  3. 【請求項３】前記無機塩基がアルカリ又はアルカリ土類
    金属の炭酸塩及び重炭酸塩からなる群から選ばれる特許
    請求の範囲第（１）項記載の製造方法。
  4. 【請求項４】前記工程（ｂ）において前記フェニルマグ
    ネシウムハライドがフェニルマグネシウムクロライド及
    びフェニルマグネシウムブロマイドからなる群から選ば
    れる特許請求の範囲第（１）項記載の製造方法。
  5. 【請求項５】前記工程（ｂ）で使われる有機溶媒がテト
    ラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
    ル及びブチルエーテルからなる群から選ばれる特許請求
    の範囲第（１）項記載の製造方法。
JP63127249A 1987-05-26 1988-05-26 α−（アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの製造方法 Expired - Lifetime JPH0681743B2 (ja)

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IT20674A/87 1987-05-26

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IT8720674A0 (it) 1987-05-26
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EP0292735B1 (en) 1992-08-19
ATE79612T1 (de) 1992-09-15
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