DE3873824T2 - Verfahren zur herstellung von alpha-(alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von alpha-(alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zum Herstellen von α-(Alkylphenyl )-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinylbutanol der Formel (I):
- worin R einen C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest bedeutet.
- Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist besonders nützlich zum Herstellen von α-(p-tert.Butylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinylbutanol, als Terfenadine bekannt, ein wichtiger pharmazeutischer Bestandteil, der Antihistaminwirksamkeit zeigt. Verfahren zum Herstellen von Terfenadine sind bekannt. J. Castaner beschreibt in "Drugs of the future", Bd. III, Nr. 3, Verfahren ausgehend von Azacyclonol oder α-Diphenyl- 4-piperidinmethanol, das eine sehr teure Verbindung ist.
- ES 522 610 beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von Terfenadine, das die folgenden Schritte umfaßt:
- (a) Umsetzen von Alkylisonipecotat der Formel (VIII)
- worin R" ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, mit 4-Chlor- oder 4-Brom-1- (tert.butylphenyl)-1-butanon der Formel (VI)
- mit Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten in Anwesenheit geringer Mengen KI als Katalysator und von Lösungsmitteln ausgewählt aus Benzol, Dioxan, Toluol oder polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, wobei die Verbindung der Formel (IX)
- erhalten wird,
- b) Reduzieren der Ketongruppe der Verbindung der Formel (IX) mit NaBH&sub4; unter Verwendung von Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel, wobei die Verbindung der Formel (X)
- erhalten wird, und
- c) Umsetzen der Verbindung der Formel (X) mit Phenylmagnesiumbromid, wobei das Terfenadine erhalten wird.
- Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die Ausbeuten an Endprodukt, dem Terfenadine, recht niedrig sind (24 %) und weiters der Reduktionsschritt (b) selektive Bedingungen erfordert, um die Hydrolyse des am Piperidinring vorhandenen Estersubstituenten zu verhindern, wie Arbeiten bei niedrigen Temperaturen in Anwesenheit von wasserfreien Lösungsmitteln.
- C.A., Bd. 106, 1987, 67123t, offenbart das gleiche Verfahren, das in ES 522 610 geoffenbart ist, mit dem einzigen Unterschied, daß im letzten Schritt Aryllithium anstelle des Grignard-Reagens Arylmagnesiumhalogenid verwendet wird. Dieses Verfahren zeigt daher die gleichen Nachteile, wie sie für das obige Verfahren angegeben wurden.
- Tatsächlich ist, wie auch aus US-A-3 000 896 hervorgeht, die Verwendung von Aryllithium oder Arylmagnesiumhalogenid zum Herstellen von sekundären Diphenylpiperidinylverbindungen aus Piperidincarbonsäurestern äquivalent. Die Anmelderin hat unerwarteterweise ein Verfahren zum Herstellen von Terfenadine in höheren Ausbeuten gefunden, das nicht viele Schritte erfordert.
- Das Verfahren zum Herstellen der Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt:
- a) das Umsetzen des Isonipecotats der Formel (II)
- worin R' C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder Arylalkyl ausgewählt aus Benzyl ist, mit 1-(Alkylphenyl)-4-chlorbutanol (III)
- worin R ein C&sub1;-C&sub5;-Alkylrest ist, wobei die Verbindung der Formel (IV)
- erhalten wird,
- b) das Umsetzen der Verbindung (IV) mit Phenylmagnesiumhalogenid, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
- Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist weitaus einfacher und ökonomischer als bekannte Verfahren und führt auch zur Bildung reinerer Produkte.
- Schritt (a) des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch Sieden am Rückfluß in einem Reaktionsmedium bestehend aus einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer anorganischen Base durchgeführt.
- Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril, jedoch können auch Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methyläthylketon, Toluol oder deren Mischungen verwendet werden.
- Die verwendete anorganische Base kann ein Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat sein, wie Na&sub2;CO&sub3;, CaCO&sub3; oder Li&sub2;CO&sub3;.
- Das in der Reaktion angewandte Molverhältnis von (II) zu (III) ist stöchiometrisch.
- Schritt (b) wird in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 40 bis 50ºC durchgeführt.
- Das bevorzugte organische Lösungsmittel für diese Reaktion ist Tetrahydrofuran, doch können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie Äthyläther, Isopropyläther oder Butyläther.
- Das Phenylmagnesiumhalogenid ist vorzugsweise Phenylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumchlorid.
- Das Molverhältnis von (IV) zu Phenylmagnesiumhalogenid ist stöchiometrisch.
- Das folgende Beispiel der Herstellung der Verbindung der Formel (I) ist nur zur Illustration der vorliegenden Erfindung angegeben.
- Beispiel 1: In einen mit Rückflußkühler, Rührer und Thermometer ausgestatteten Kolben werden
- 300 g (1,25 Mol) 1-(p-tert.Butylphenyl)-4-chlorbutanol,
- 1 l Acetonitril,
- 160 g (1,02 Mol) Äthylisonipecotat und
- 200 g Kaliumcarbonat
- eingebracht und die Mischung 24 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann in eine Mischung von 5 l Wasser mit 1 l Methylenchlorid gegossen.
- Die erhaltene Mischung wird dann gerührt und das das Produkt enthaltende Methylenchlorid abgetrennt und unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
- Der Rückstand wird mit 500 ml Tetrahydrofuran behandelt und bis zur vollständigen Lösung auf 40 bis 50ºC erhitzt.
- Dieser Lösung bei 40ºC werden langsam 1420 g einer 25 %igen Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugesetzt und nach beendetem Zusatz wird die Mischung 5 h auf 50ºC erhitzt.
- Die Reaktionsmischung wird dann auf 20ºC gekühlt und in 1 l Wasser gegossen, die Mischung mit Salzsäure auf sauren pH angesäuert und mit verdünnter kaustischer Sodalösung in Anwesenheit von Methylenchlorid auf basischen pH alkalisch gemacht.
- Die organische Phase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockene konzentriert.
- Der Rückstand wird dann aus Aceton kristallisiert, wobei 350 g (0,74 Mol) des gewünschten Produktes mit folgenden Merkmalen erhalten werden:
- Titer: 99,95 %
- Fp. 150-152ºC,.
- Elementaranalyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;NO&sub2;, MG = 471,69
- berechnet: C 81,48 H 8,76 N 2,97 0 6,78 %
- gefunden: C 81,42 H 8,71 N 2,94 0 6,78 %.
Claims (5)
1. Verfahren zum Herstellen von α-(Alkylphenyl)-4-
(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol der Formel (I)
worin R C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist, umfassend:
a) das Umsetzen eines Alkylisonipecotats der Formel (II)
worin R' C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder Arylalkyl ausgewählt aus Benzyl ist,
mit 1-(Alkylphenyl)-4-chlorbutanol (III)
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in stöchiometrischer
Menge in einem organischen Lösungsmittel bei der
Lösungsmittelsiedetemperatur unter Rückflußbedingungen in Anwesenheit einer
anorganischen Base, wobei die Verbindung der Formel (IV)
erhalten wird,
b) das Umsetzen der Verbindung (IV) mit
Phenylmagnesiumhalogenid in stöchiometrischen Mengen in Anwesenheit eines
organischen Lösungsmittels bei Temperaturen von 40 bis 50ºC,
wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das in Schritt (a)
verwendete organische Lösungsmittel ausgewählt ist aus der
Klasse bestehend aus Acetonitril, Dioxan, Dimethylacetamid,
Dimethylformamid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Aceton,
Methyläthylketon, Toluol oder deren Mischungen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die organische Base
ausgewählt ist aus der Klasse bestehend aus Alkali- oder
Erdalkalimetallcarbonaten und -bicarbonaten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, in dem in Schritt (b) das
Phenylmagnesiumhalogenid ausgewählt ist aus der Klasse bestehend
aus Phenylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumchlorid.
5. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das in Schritt (b)
verwendete Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Tetrahydrofuran, Äthyläther, Isopropyläther oder Butyläther.
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