DE60213604T2 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-4-phenylpiperidinen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-4-phenylpiperidin und Salzen davon. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Wirkstoffen zur pharmazeutischen Verwendung, beispielsweise Osanetant, geeignet.
  • M. A. Iorio et al. (Farmaro, Edizione Scientifica, Societa Chimica Italiana, Pavia, IT, 1984, 39 Nr. 7, 599-611) beschreiben eine Synthese von 1-Alkyl-4-phenyl-4-(1-piperidinyl)piperidin der Formel (A):
    Figure 00010001
    aus 4-Piperidon durch Umsetzung mit Kaliumcyanid, Behandlung des so erhaltenen 1-Alkyl-4-cyanopiperidin-4-ols mit Piperidin und Umsetzung des so erhaltenen 1-Alkyl-4-cyano-4-(1-pipendinyl)piperidins mit Phenylmagnesiumbromid. In dieser Druckschrift wird jedoch beschrieben, daß die Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel (A), worin R1 = Benzyl, gefolgt von einer Hydrierung nur zum Erhalt von 4-Phenylpiperidin durch Eliminierung von Piperidin an C-4 und nicht zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A) mit R1 = H führt.
  • G. A. M. Giardina et al. (Bioorg. Med. Chem. Letters, 1996, 6, 2307-2310) beschreiben eine Synthese von 4-Methylamino-4-phenylpiperidin der Formel (C):
    Figure 00020001
    in sechs Schritten aus 1-Benzyl-4-piperidon durch Umsetzung mit Phenyllithium, Behandlung des so erhaltenen 1-Benzyl-4-phenylpiperidins mit Schwefelsäure und Essigsäure in Acetonitril, Deacetylierung des 4-Acetamido-1-benzyl-4-phenylpiperidins, N-Formylierung des 4-Amino-1-benzyl-4-phenylpiperidins, Reduktion des so erhaltenen N-Formylderivats mit Lithiumaluminiumhydrid und abschließende Debenzylierung des 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidins durch katalytische Hydrierung.
  • Diese sechs Schritte laufen zwar in guten Ausbeuten ab, jedoch ist das Verfahren mit Nachteilen behaftet, die seine technische Anwendung schwierig machen. Im einzelnen werden bei der Herstellung der Verbindung (C) zwei der sechs Schritte unter Rückfluß über einen Zeitraum von drei Tagen durchgeführt, was die Dauer des Verfahrens erheblich verlängert. Außerdem wird bei der Synthese der Verbindung (C) im ersten Schritt Phenyllithium verwendet, was auf technischer Ebene nicht zu vernachlässigende Probleme mit sich bringen kann.
  • Es wurde nun gefunden, daß ausgehend von 1-Benzyl-4-piperidon oder allgemeiner 1-geschütztem 4-Piperidon 4-Methylamino-4-phenylpiperidin (obige Verbindung (C)) in nur vier Schritten, von denen die ersten beiden gegebenenfalls nacheinander im gleichen Reaktor durchgeführt werden können (Eintopfreaktion), ausgehend von Cyanohydrin, eine Umsetzung mit Benzylmethylamin (oder allgemeiner N-geschütztem Methylamin), eine Umsetzung mit Phenylmagnesiumbromid und eine Entschützung der Stickstoffatome des Piperidins und des Methylamins in 4-Position des Piperidins hergestellt werden kann.
  • Es wurde auch gefunden, daß durch Ersatz des N-geschützten Methylamins durch ein anderes N-geschütztes Alkylamin andere 4-Alkylamino-4-phenylpiperidine hergestellt werden können, deren Synthese nach dem von G. A. M. Giardina et al. in der oben erwähnten Druckschrift vorgeschlagenen Verfahren nicht möglich ist.
  • Es wurde insgesamt aber festgestellt, daß man durch Arbeiten über das Cyanohydrin und dessen Umsetzungsprodukt mit dem Amin und anschließende Grignard-Reaktion die Reaktionsbedingungen und die Schutzgruppen für die beiden Stickstoffatome so wählen kann, daß sie über geeignete Zwischenprodukte verlaufen. Daher ermöglicht das Verfahren über das Cyanohydrin und das Grignard-Reagens die Herstellung verschieden substituierter 4-Amino-4-phenylpiperidine.
  • Im einzelnen wurde gefunden, daß man durch Ersatz von Benzylmethylamin (oder allgemeiner des N-geschützten Methylamins) durch Dibenzylamin (oder allgemeiner durch zwei N-geschützte Gruppen substituiertes Ammoniak) auf sehr einfache Weise gegebenenfalls 4-N-geschütztes 4-Amino-4-phenylpiperidin erhält.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit gemäß einer ihrer Ausgestaltungen ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Amino-4-phenylpiperidins der Formel (I):
    Figure 00030001
    worin R für Wasserstoff oder eine (C1-C3)-Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man:
    • (a) ein 1-geschütztes 4-Piperidon der Formel:
      Figure 00040001
      worin Pr' für eine abspaltbare N-Schutzgruppe steht, nacheinander zunächst mit einem Alkalimetallcyanid und dann in der das so erhaltene Cyanhydrin enthaltenden Reaktionsmischung mit einem Amin der Formel:
      Figure 00040002
      worin E für eine Gruppe R' = (C1-C3)-Alkyl oder eine N-Schutzgruppe steht, wobei die Schutzgruppe bzw. die Schutzgruppen unter den gleichen Bedingungen abspaltbar sind wie Pr', behandelt;
    • (b) die so erhaltene Verbindung der Formel:
      Figure 00040003
      worin Pr', Pr'' und E die oben angegebene Bedeutung besitzen, einer Grignard-Reaktion mit einem Phenylmagnesiumhalogenid unterwirft und
    • (c) die zwei oder drei Schutzgruppen der so erhaltenen Verbindung der Formel:
      Figure 00050001
      abspaltet und die Verbindung (I) entweder in Form eines Salzes davon, welches man in die freie Base umwandelt, oder in Form der freien Base, welche man in ein Salz davon umwandelt, isoliert.
  • In Schritt (a) arbeitet man unter gewöhnlichen Bedingungen zur Bildung von Cyanohydrinen, wobei man vorteilhafterweise als Alkalimetallcyanid Kaliumcyanid und eine Verbindung der Formel (II), worin Pr' für einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest, vorzugsweise einen Benzylrest, steht, verwendet.
  • Nach Entfernung der wäßrigen Phase wird die Reaktionsmischung in einem wäßrig-organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Gemisch aus Wasser und Toluol oder Wasser und Ethanol direkt mit der Verbindung der Formel (III) behandelt. Vorzugsweise verwendet man eine Verbindung der Formel (III), worin Pr'' für einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest, vorzugsweise einen Benzylrest, steht.
  • In Verbindung (III) steht E vorteilhafterweise für (C1-C3)-Alkyl, vorzugsweise Methyl.
  • In Verbindung (III) kann E auch für eine N-Schutzgruppe, wie einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest, vorzugsweise einen Benzylrest, stehen.
  • Dann arbeitet man in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Toluol in Gegenwart von Magnesiumsulfat oder in einer Mischung aus Wasser und Ethanol. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion nach 2 bis 12 Stunden bei einer Temperatur von 30 bis 45°C beendet, und die Verbindung der Formel (IV) wird nach den herkömmlichen Techniken isoliert:
    • – beispielsweise durch Zugabe von Wasser und Entfernung der Nebenprodukte durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise Essigsäure, und einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid, Abtrennung der wäßrigen Phase und Abdampfen des organischen Lösungsmittels, vorteilhafterweise Toluol;
    • – oder durch Kristallisation aus einer Mischung von Ethanol und Wasser.
  • In Schritt (b) wird das Phenylmagnesiumhalogenid unmittelbar vor der Verwendung aus einem Halogenbenzol und Magnesium hergestellt. Vorzugsweise wird Phenylmagnesiumbromid aus Brombenzol und Magnesium in einer Mischung von Toluol und Methyl-tert.-butylether oder Toluol und Tetrahydrofuran hergestellt. Eine Lösung der Verbindung der Formel (IV) in Toluol wird zu der das Phenylmagnesiumhalogenid enthaltenden Lösung gegeben, und nach 1-2 Stunden bei Umgebungstemperatur wird der so gebildete Komplex hydrolysiert und die Verbindung (V) nach den herkömmlichen Methoden isoliert, beispielsweise wie oben für die Isolierung der Verbindung der Formel (IV) illustriert. Die Verbindung (v) wird in Form der freien Base oder eines ihrer Salze isoliert.
  • In Schritt (c) werden die Schutzgruppen Pr' und Pr'' und gegebenenfalls E gleichzeitig abgespalten. Wenn in der so erhaltenen Verbindung der Formel (V) Pr' und Pr'' und gegebenenfalls E für einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest, vorzugsweise einen Benzylrest, stehen, wird die Entschützung leicht durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (V) in Form der freien Base oder eines ihrer Salze durchgeführt. Vorteilhafterweise verwendet man als Katalysator Palladium auf Kohle (Pd/C).
  • Die Verbindung der Formel (I) wird in Form der freien Base isoliert, wenn die Ausgangsverbindung (V) in Form der freien Base vorlag, oder auch in Form des gleichen Salzes, wie das der in die Salzform überführten Verbindung der Formel (V), wenn die der Hydrierung unterworfene Verbindung (V) in Salzform vorlag. In letzterem Fall ist die freie Base durch Neutralisation erhältlich.
  • In Schritt a) verwendet man ein Amin der Formel (III), worin E für eine N-Schutzgruppe steht, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R für Wasserstoff steht. Vorzugsweise verwendet man in Schritt a) ein Amin der Formel (III), worin E für eine Gruppe R' = (C1-C3)-Alkyl steht.
  • Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Formel (I), worin R von Wasserstoff verschieden ist.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) und der Formel (V), worin R' die oben angegebene Bedeutung besitzt und Pr' und Pr'' für die oben aufgeführten vorteilhaften Radikale stehen, und Salze davon sind neue Verbindungen, die Schlüsselzwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit gemäß einer anderen ihrer Ausgestaltungen Verbindungen der Formel:
    Figure 00080001
    worin E für eine (C1-C3)-Alkylgruppe, einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest steht, Ro für eine Cyano- oder Phenylgruppe steht und Pr' und Pr'' unabhängig voneinander für einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest stehen, und Salze davon.
  • Unter den Verbindungen der Formel (VI) sind diejenigen bevorzugt, für die E für eine (C1-C3)-Alkylgruppe steht, wobei die Verbindungen, für die E für Methyl steht, besonders vorteilhaft sind.
  • Die Verbindungen der Formel (VI), worin Pr' und Pr'' beide für Benzyl stehen, sind ebenfalls sehr vorteilhaft, und unter diesen Verbindungen sind
    • – 1-Benzyl-4-[(N-benzyl)methylamino)]-4-cyanopiperidin und Salze davon, sowie
    • – 1-Benzyl-4-[(N-benzyl)methylamino]-4-phenylpiperidin und Salze davon, insbesondere das Dioxalat, bevorzugt.
  • Beispiel 1
    • (a) Eine auf 15°C abgekühlte Mischung von 83,8 g Kaliumcyanid, 100 ml Wasser und 750 ml Toluol wird unter Rühren über einen Zeitraum von drei Stunden mit einer wäßrigen Lösung von 1-Benzyl-4-piperidonhydrochlorid (hergestellt aus 221,6 g 1-Benzyl-4-piperidon, 60 g Eis, 60 ml Wasser und 100 ml 36%iger HCl) versetzt. Die so erhaltene Mischung wird auf 45°C erhitzt, wobei die gegebenenfalls durch Neutralisation entwickelten Gase abgefangen werden, wonach die wäßrige Phase nach Phasentrennung abgetrennt und die Toluolphase auf 20°C abgekühlt und mit 279 g Magnesiumsulfat und bei 45°C mit 160 g N-Benzylmethylamin versetzt wird. Nach sechs Stunden bei dieser Temperatur werden bei 40°C allmählich 750 ml Wasser zugegeben. Immer noch bei dieser Temperatur wird absetzen gelassen, wonach die wäßrige Phase abgetrennt und dann auf 15°C abgekühlt und mit 500 ml Wasser und 20 g Eisessig versetzt wird. Nach Absetzenlassen wird die wäßrige Phase abgetrennt, wonach die organische Phase zunächst mit Wasser und dann mit verdünntem Natriumhydroxid und schließlich wieder mit Wasser gewaschen wird, die Toluolphase azeotrop getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand bei 40°C unter Vakuum getrocknet wird. Dies ergibt 345,5 g 1-Benzyl-4-cyano-4-[(N-methyl)benzylamino]piperidin; Fp. = 67-68°C.
    • (b) 2,11 l einer aus 486,6 g Bromobenzol und 75,32 g Magnesium erhaltenen und auf 15°C abgekühlten Lösung von Phenylmagnesiumbromid in einer Mischung von Toluol und Methyl-tert-butylether werden mit 330 g des Produkts aus Schritt (a) versetzt. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und dann über einen Zeitraum von 90 Minuten bei 2°C mit 1,5 l Eisessig und 100 ml 30%igem Wasserstoffperoxid behandelt und 30 Minuten gerührt. Nach Absetzenlassen und Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische Phase mit Wasser gewaschen. Dann wird durch Behandlung mit einer Lösung von 70 ml Essigsäure und 765 ml Wasser ein pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 eingestellt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und abgetrennt, wonach die wäßrige Phase mit 1,5 l N-Butanol gewaschen wird. Nach Zugabe von Natriumhydroxid bis pH 14 wird absetzen gelassen und die organische Phase bei 60°C mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase azeotrop getrocknet. Es wird auf 70°C abgekühlt, mit 2,24 l absolutem Ethanol gefolgt von einer Lösung von 185 g Oxalsäure in 180 ml Ethanol versetzt und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen auf 20°C wird der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Dies ergibt 382 g 1-Benzyl-4-(N-methyl)benzylamino-4-phenylpiperidin-dioxalat; Fp. = 179-180°C.
    • (c) Eine Mischung von 300 g des Produkts aus Schritt (b), 1,5 l Methanol und 30 g 5%Pd/C mit 50% Wasser wird bei 45°C und Normaldruck 24 Stunden hydriert, wonach 300 ml Wasser zugegeben werden und die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt wird. Die Mischung wird bei dieser Temperatur filtriert, wonach das Methanol abdestilliert wird und die im wesentlichen wäßrige Phase auf 95°C erhitzt wird. Nach Zugabe von 1,7 ml n-Butanol unter Einhaltung einer Temperatur von 95°C wird zum Rückfluß erhitzt, auf 20°C abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit einer Mischung von Butanol und Wasser im Verhältnis 9/1 (v/v) gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. Dies ergibt 144,25 g 4-Methyl-amino-4-phenylpiperidin-sesquioxalat-monohydrat; Fp. = 252-254°C (Kapillare).
  • Beispiel 2
    • (a) Eine auf 15°C abgekühlte Mischung von 41,9 g Kaliumcyanid, 50 ml Wasser und 380 ml Toluol wird unter Rühren über einen Zeitraum von drei Stunden mit einer wäßrigen Lösung von 1-Benzyl-4-piperidinon-hydrochlorid (hergestellt aus 110,8 g 1-Benzyl-4-piperidon, 30 g Eis, 30 ml Wasser und 50 ml 36%iger HCl) versetzt. Die so erhaltene Mischung wird auf 45°C erhitzt, wobei die gegebenenfalls durch Neutralisation entwickelten Gase abgefangen werden, wonach die wäßrige Phase nach Phasentrennung abgetrennt und die Toluolphase auf 20°C abgekühlt und mit 140 g Magnesiumsulfat und bei 45°C mit 90,7 g N-Benzylethylamin versetzt wird. Nach sechs Stunden bei dieser Temperatur werden bei 40°C allmählich 380 ml Wasser zugegeben. Immer noch bei dieser Temperatur wird absetzen gelassen, wonach die wäßrige Phase abgetrennt und dann auf 15°C abgekühlt und mit 250 ml Wasser und 10 g Eisessig versetzt wird. Nach Absetzenlassen wird die wäßrige Phase abgetrennt, wonach die organische Phase zunächst mit Wasser und dann mit verdünntem Natriumhydroxid und schließlich wieder mit Wasser gewaschen wird, die Toluolphase azeotrop getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand bei 40°C unter Vakuum getrocknet wird. Dies ergibt 193,2 g 1-Benzyl-4-cyano-4-((N-methyl)benzylamino]piperidin.
    • (b) 1,05 l einer aus 243,3 g Bromobenzol und 37,66 g Magnesium erhaltenen und auf 15°C abgekühlten Lösung von Phenylmagnesiumbromid in einer Mischung von Toluol und Methyl-tert-butylether werden mit 193 g des Produkts aus Schritt (a) versetzt. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und dann über einen Zeitraum von 75 Minuten bei –2°C mit 750 l Eisessig und 50 ml 30%igem Wasserstoffperoxid behandelt und 30 Minuten gerührt. Dann wird durch Behandlung mit einer Lösung von 35 ml Essigsäure und 380 ml Wasser ein pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 eingestellt. Nach Absetzenlassen und Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und abgetrennt, wonach die wäßrige Phase mit 750 ml N-Butanol gewaschen wird. Nach Zugabe von Natriumhydroxid bis pH 14 wird absetzen gelassen und die organische Phase mit Wasser bei 60°C gewaschen, wonach man die wäßrige Phase abtrennt und die Butanollösung azeotrop trocknet. Es wird mit 1,1 l absolutem Ethanol bei 65-70 C gefolgt von einer Lösung von 92,5 g Oxalsäure in 90 ml Ethanol versetzt und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen wird der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen. Dies ergibt 196,5 g 1-Benzyl-4-(N-methyl)benzylamino-4-phenylpiperidin-dioxalat.
    • (c) Eine Mischung von 150 g des Produkts aus Schritt (b), 750 ml Methanol und 15 g 5%Pd/C mit 50% Wasser wird bei 45°C und Normaldruck 24 Stunden hydriert, wonach 150 ml Wasser zugegeben werden und die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt wird. Die Mischung wird bei dieser Temperatur filtriert, wonach das Methanol und das Wasser abdestilliert werden. Der feste Rückstand wird in 2,5 l Aceton aufgenommen und mit Oxalsäure auf pH 2,5-3 eingestellt. Nach zwei Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. Dies ergibt 85,7 g 4-Ethylamino-4-phenylpiperidin.
  • Beispiel 3
    • (a) Eine auf 15°C abgekühlte Mischung von 83,8 g Kaliumcyanid, 100 ml Wasser und 750 ml Toluol wird unter Rühren über einen Zeitraum von drei Stunden mit einer wäßrigen Lösung von 1-Benzyl-4-piperidonhydrochlorid (hergestellt aus 221,6 g 1-Benzyl-4-piperidon, 60 g Eis, 60 ml Wasser und 100 ml 36%iger HCl) versetzt. Die so erhaltene Mischung wird auf 45°C erhitzt, wobei die gegebenenfalls durch Neutralisation entwickelten Gase abgefangen werden, wonach die wäßrige Phase nach Phasentrennung abgetrennt und die Toluolphase auf 20°C abgekühlt und mit 279 g Magnesiumsulfat und bei 45°C mit 160 g N-Benzylmethylamin versetzt wird. Nach sechs Stunden bei dieser Temperatur werden bei 40°C allmählich 750 ml Wasser zugegeben. Immer noch bei dieser Temperatur wird absetzen gelassen, wonach die wäßrige Phase abgetrennt und dann auf 15°C abgekühlt und mit 500 ml Wasser und 20 g Eisessig versetzt wird. Nach Absetzenlassen wird die wäßrige Phase abgetrennt, wonach die organische Phase zunächst mit Wasser und dann mit verdünntem Natriumhydroxid und schließlich wieder mit Wasser gewaschen wird, die Toluolphase azeotrop getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand bei 40°C unter Vakuum getrocknet wird. Dies ergibt 345,5 g 1-Benzyl-4-cyano-4-[(N-methyl)benzylamino]piperidin; Fp. = 67-68°C.
    • (b) 2,11 l einer aus 486,6 g Brombenzol und 75,32 g Magnesium erhaltenen und auf 15°C abgekühlten Lösung von Phenylmagnesiumbromid in einer Mischung von Toluol und Methyl-tert-butylether werden mit 330 g des Produkts aus Schritt (a) versetzt. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden bei Umgebungstemperatur belassen und dann über einen Zeitraum von 90 Minuten bei 2°C mit 1,5 l Eisessig und 100 ml 30%igem Wasserstoffperoxid behandelt und 30 Minuten gerührt. Nach Absetzenlassen und Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische Phase mit Wasser gewaschen. Dann wird durch Behandlung mit einer Lösung von 70 ml Essigsäure und 765 ml Wasser ein pH-wert zwischen 6,5 und 7,5 eingestellt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen und abgetrennt, wonach die wäßrige Phase mit 1,5 l N-Butanol gewaschen wird. Nach Zugabe von Natriumhydroxid bis pH 14 wird absetzen gelassen und die organische Phase mit Wasser bei 60°C gewaschen. Man trennt die wäßrige Phase ab und trocknet die organische Phase durch Azeotropie. Es wird auf 70°C abgekühlt, mit 2,24 l absolutem Ethanol gefolgt von einer Lösung von 185 g Oxalsäure in 180 ml Ethanol versetzt und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen auf 20°C wird der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Dies ergibt 382 g 1-Benzyl-4-(N-methyl)benzylamino-4-phenylpiperidin-dioxalat; Fp. = 179-180°C.
    • (c) Eine Mischung von 300 g des Produkts aus Schritt (b), 1,5 l Methanol und 30 g 5%Pd/C mit 50% Wasser wird bei 45°C und Normaldruck 24 Stunden hydriert, wonach 300 ml Wasser zugegeben werden und die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt wird. Die Mischung wird bei dieser Temperatur filtriert, wonach das Methanol abdestilliert wird und die im wesentlichen wäßrige Phase auf 95°C erhitzt wird. Nach Zugabe von 1,7 l n-Butanol unter Einhaltung einer Temperatur von 95°C wird zum Rückfluß erhitzt, auf 20°C abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit einer Mischung von Butanol und Wasser im Verhältnis 9/1 (v/v) gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. Dies ergibt 144,25 g 4-Methyl-amino-4-phenylpiperidin-sesquioxalat-monohydrat; Fp. = 252-254°C (Kapillare).

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 4-Amino-4-phenylpiperidins der Formel (I):
    Figure 00150001
    worin R für Wasserstoff oder eine (C1-C3)-Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man: (a) ein 1-geschütztes 4-Piperidon der Formel:
    Figure 00150002
    worin Pr' für eine abspaltbare N-Schutzgruppe steht, nacheinander zunächst mit einem Alkalimetallcyanid und dann in der das so erhaltene Cyanhydrin enthaltenden Reaktionsmischung mit einem Amin der Formel:
    Figure 00150003
    worin E für eine Gruppe R' = (C1-C3)-Alkyl oder eine N-Schutzgruppe steht und Pr'' für eine N-Schutzgruppe steht, wobei die Schutzgruppe bzw. die Schutzgruppen unter den gleichen Bedingungen abspaltbar sind wie Pr', behandelt; (b) die so erhaltene Verbindung der Formel:
    Figure 00150004
    worin Pr', Pr'' und E die oben angegebene Bedeutung besitzen, einer Grignard-Reaktion mit einem Phenylmagnesiumhalogenid unterwirft und (c) die zwei oder drei Schutzgruppen der so erhaltenen Verbindung der Formel:
    Figure 00160001
    abspaltet und die Verbindung (I) entweder in Form eines Salzes davon, welches man in die freie Base umwandelt, oder in Form der freien Base, welche man in ein Salz davon umwandelt, isoliert.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 4-Amino-4-phenylpiperidins der Formel (I):
    Figure 00160002
    worin R für eine (C1-C3)-Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt a) die Behandlung mit einem Amin der Formel Pr'' ENH, worin E für eine (C1-C3)-Alkylgruppe steht und Pr'' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, durchführt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe eine Verbindung der Formel (II) und eine Verbindung der Formel (III), worin E für eine Gruppe R' = (C1-C3)-Alkyl steht und Pr' und Pr'' unabhängig voneinander für einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest stehen, verwendet.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel (II), worin Pr' für eine Benzylgruppe steht, und eine Verbindung der Formel (III), worin Pr'' ebenfalls für eine Benzylgruppe steht, verwendet.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (IV), worin Pr' und Pr'' beide für eine Benzylgruppe stehen, in Schritt b) einer Grignard-Reaktion mit Phenylmagnesiumbromid unterwirft.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel (III), worin E für eine Methylgruppe steht, verwendet.
  7. Verbindung der Formel:
    Figure 00170001
    worin E für eine (C1-C3)-Alkylgruppe, einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest steht, Ro für eine Cyano- oder Peenylgruppe steht und Pr' und Pr'' unabhängig voneinander für einen Benzylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch ein Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe oder eine (C1-C4)-Alkoxygruppe substituiert ist, einen Benzhydrylrest oder einen Tritylrest stehen, und Salze davon.
  8. Verbindung der Formel (VI) nach Anspruch 7, worin E für eine (C1-C3)-Alkylgruppe steht und Ro, Pr' und Pr'' die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen, und Salze davon.
  9. 1-Benzyl-4-[(N-benzyl)methylamino)]-4-cyanopiperidin und Salze davon.
  10. 1-Benzyl-4-[(N-benzyl)methylamino)]-4-phenylpiperidin und Salze davon.
  11. 1-Benzyl-4-[(N-benzyl)methylamino)]-4-phenylpiperidin-dioxalat.
  12. 1-Benzyl-4-[(N-benzyl)methylamino)]-4-phenylpiperidin-sesquioxalat.
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