HRP20040031A2 - Method for preparing 4-amino-4-phenylpiperidines - Google Patents
Method for preparing 4-amino-4-phenylpiperidines Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040031A2 HRP20040031A2 HR20040031A HRP20040031A HRP20040031A2 HR P20040031 A2 HRP20040031 A2 HR P20040031A2 HR 20040031 A HR20040031 A HR 20040031A HR P20040031 A HRP20040031 A HR P20040031A HR P20040031 A2 HRP20040031 A2 HR P20040031A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- benzyl
- compound
- group
- radical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- JCGSBRGSKUXXAG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-amine Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(N)CCNCC1 JCGSBRGSKUXXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 1-protected 4-piperidone Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IPFLWJCPYGCLHG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 IPFLWJCPYGCLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CFXHFZYHQSDPDS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[benzyl(methyl)amino]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1(C#N)N(C)CC1=CC=CC=C1 CFXHFZYHQSDPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXXIXJJONTXKFH-UHFFFAOYSA-N O.C(C(=O)O)(=O)O.CNC1(CCNCC1)C1=CC=CC=C1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.CNC1(CCNCC1)C1=CC=CC=C1.O Chemical compound O.C(C(=O)O)(=O)O.CNC1(CCNCC1)C1=CC=CC=C1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.CNC1(CCNCC1)C1=CC=CC=C1.O QXXIXJJONTXKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- UORMPYQLQRCWRN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(NC)CCNCC1 UORMPYQLQRCWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KJJDJOJBCIAGTD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[benzyl(ethyl)amino]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1(C#N)N(CC)CC1=CC=CC=C1 KJJDJOJBCIAGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVZXDBUVYNERG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUVZXDBUVYNERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLMXEAPEVBCKQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 FCLMXEAPEVBCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBVGONDKPGVKH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-methyl-4-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 NRBVGONDKPGVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCJGYWWZDCGBB-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C1(NCC)CCNCC1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C1(NCC)CCNCC1 ZJCJGYWWZDCGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIHXLNGPVLLDT-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzyl-4-phenylpiperidin-4-yl)acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 JZIHXLNGPVLLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009875 osanetant Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Ovaj se izum odnosi na postupak za pripravu 4-amino-4-fenilpiperidina i njihovih soli. Ovi su spojevi korisni kao intermedijeri za pripravu farmaceutski aktivnih tvari, na primjer osanetanta.
G.A.M. Giardina i sur. (Bioorg. Med. and Chem. Letters, 1996, 6, 2307-2310) opisuju sintezu 4-metilamino-4-fenilpiperidina formule (C):
[image]
u šest koraka iz 1-benzil-4-piperidona reakcijom s fenillitijem, tretmanom tako dobivenog 1-benzil-4-fenipiperidin-4-ola sa sumpornom kiselinom i octenom kiselinom u acetonitrilu, deacetilacijom 4-acetamido-1-benzil-4-fenilpiperidina, N-formulacijom 4-amino-1-benzil-4-fenilpiperidina, redukcijom tako dobivenog N-formil derivata s litijevim aluminij-hidridom i finalnom debenzilacijom 1-benzil-4-metilamino-4-fenilpiperidina putem katalitičke hidrogenacije.
Premda se ovih šest koraka završava s dobrim prinosima, postupak ima nedostatke koji ga čine teškim za industrijsku primjenu. Točnije, u pripravi soja (C), dva se od šest koraka provode u refluksu kroz tri dana koji značajno produljuje trajanje postupka. Nadalje, priprava spoja (C) uključuje, u prvom koraku, upotrebu fenillitija, koji može u industrijskom mjerilu stvoriti značajne probleme.
Sada je pronađeno da se, počevši iz 1-benzil-4-piperidona ili, općenito, s 1-zaštićenim 4-piperidonom, može dobiti 4-metilamino-4-fenilpiperidin (gore navedeni spoj C) u samo četiri koraka, od kojih se prva dva mogu po želji izvesti jedan iza drugoga u istom reaktoru (reakcija «u jednoj posudi»), počevši s cijanohidrinom, reakcijom s benzilmetilaminom (ili, općenitije, N-zaštićenim metilaminom), reakcijom s fenilmagnezij-bromidom i ukidanjem zaštite s atoma dušika piperidina i metilamina na poziciji 4 u piperidinu.
Isto je tako pronađeno da se zamjenom N-zaštićenog metilamina s drugim N-zaštićenim alkilaminom, mogu pripraviti drugi 4-alkilamino-4-fenilpiperidini, čija sinteza nije moguća upotrebom metode opisane u G.A.M. Giardina i sur., gore spomenutom dokumentu.
Naročito je pronađeno da se radeći putem cijanohidrina i njegovih produkata nastalih reakcijom s aminom, nakon kojih slijedi Grignardova reakcija, uvjeti reakcije i zaštitne skupine za atome dušika mogu odabrati kako bi se moglo nastaviti s prikladnim intermedijerima. Stoga je postupkom preko cijanohidrina i Grignardovog reagensa moguće pripraviti različito supstituirane 4-amino-4-fenilpiperidine.
Još određenije, pronađeno je da se zamjenom benzilmetilamina (ili, općenitije, N-zaštićenog metilamina) s dibenzilaminom (ili, općenitije, amonijak supstituiran s dvije N-zaštićene skupine), 4-amino-4-fenilpiperidin, moguće i s 4-N-zaštitom, dobiva vrlo jednostavno.
Stoga, prema jednom od njegovih aspekata, predmet ovog izuma je postupak za pripravu 4-amino-4-fenilpiperidina formule (I)
[image]
u kojoj je R vodik ili (C1-C3) alkil skupina koja ima svojstvo da se:
a) 1-zaštićeni 4-piperidon formule
[image]
u kojoj Pr' predstavlja pomičnu N-zaštitnu skupinu, tretira u slijedu prvo s cijanidom alkalnog metala i tada, tako dobiveni reakcijski medij koji sadrži cijanohidrin, s aminom formule:
[image]
u kojoj E predstavlja skupinu R' = (C1-C3) alkil, ili N-zaštitnu skupinu, s tim da se zaštitne skupine uklanjaju pod istim uvjetima kao i Pr';
b) tako se dobiveni spoj formule:
[image]
u kojem su Pr' i Pr'' i E definirani gore, stavi u Grignardovu reakciju s fenilmagnezijevim halidom; i
c) dvije ili tri N-zaštitne skupine se uklone i spoj koji se tako dobije formule:
[image]
i spoj (I) se izoliraju ili u obliku jedne od njihovih soli, koja se pretvori u slobodnu bazu, ili u obliku slobodne baze, koja se pretvori u jednu od njihovih soli.
U koraku (a), postupak se provodi u uobičajenim uvjetima za stvaranje cijanohidrina, povoljno koristeći kalijev cijanid kao cijanid alkalnog metala i spoj formule (II) u kojem je Pr' benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikalom; ili tritil radikalom, poželjno benzil radikalom.
Nakon što se ukloni vodena faza, reakcijska se smjesa, u vodeno-organskom otapalu, poželjno u voda/toluen ili voda/etanol mješavini, tretira direktno sa spojem formule (III) u kojem je Pr'' benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikalom; ili tritil radikalom, poželjno benzil radikalom.
U spoju (III), E je poželjno (C1-C3) alkil, poželjno metil.
U spoju (III), E može biti i N-zaštitna skupina kao što je benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikalom; ili tritil radikalom, poželjno benzil radikalom.
Postupak se tada odvija u otapalu, poželjno u toluenu u prisutnosti magnezij-sulfata, ili u mješavini voda/etanol. U ovim uvjetima, nakon 2 do 12 sati na temperaturi od 30 do 45°C, reakcija je završena i spoj formule (IV) se izolira prema konvencionalnim tehnikama:
- na primjer dodavanjem vode i uklanjanjem nusprodukata kiselinom, na primjer octenom kiselinom, u bazom, na primjer natrijevim hidroksidom, uklanjanjem vodene faze i evaporiranjem organskog otapala, poželjno toluena;
- kristalizacijom iz mješavine etanol/voda
U koraku (b),. fenilmagnezijev halid se pripravlja u vrijeme upotrebe iz halobenzena i magnezija. Poželjno, fenilmagnezijev bromid se pripravlja iz bromobenzena i magnezija u toluen/metil tert-butil eteru ili mješavini toluen/tetrahidrofuran. Otopina spoja formule (IV) u toluenu se doda u otopinu koa sadrži fenilmagnezijev halid i, nakon 1-2 sata na sobnoj temperaturi, tako se stvoreni kompleks hidrolizira i spoj (V) se izolira prema konvencionalnim metodama, na primjer kako je gore ilustrirana izolacija spoja formule (IV). Spoj (V) se izolira u obliku slobodne baze ili jedne od njegovih soli.
U koraku (c), zaštitne se skupine Pr' i Pr'' i po želji E uklone u isto vrijeme. Kada su, u tako dobivenom spoju (V), Pr' i Pr'' i po želji E benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikalom; ili tritil radikalom, poželjno benzil radikalom, uklanajanje zaštite se lako provodi katalitičkom dehidrogenacijom spomenutog spoja (V), u obliku slobodne baze ili jedne od njegovih soli. Poželjno, kao katalizator koristi se paladij na ugljenu (Pd/C).
Spoj formule (I) se izolira u obliku slobodne baze kada je početni spoj (V) u obliku slobodne baze, ili alternativno, u obliku iste soli kao i sol spoja (V), kada je spoj (V) hidrogeniran u obliku soli. U drugom slučaju, slobodna se baza može dobiti neutralizacijom.
U koraku (a), amin formule (III) u kojem E predstavlja N-zaštitnu skupinu upotrebljava se kako bi se pripravio spoj formule (I) u kojem je R vodik. Poželjno, amin formule (III) u kojem E predstavlja skupinu R'= (C1-C3) alkil korišten u koraku (a).
Još određenije, ovaj se izum također odnosi na postupak za pripravu spojeva formule (I), u kojoj je R različit od vodika.
Spojevi formule (IV) i formule (V), u kojoj je R' definiran kao gore i Pr' i Pr'' su poželjno gore spomenuti radikali i njihove soli, su novi spojevi koji predstavljaju ključne intermedijere za postupak ovog izuma.
Tako, prema drugim njegovim aspektima, predmet ovog izuma su spojevi formule:
[image]
u kojoj je E (C1-C3) alkil, benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikalom; ili tritil radikalom, R° je cijano ili fenilna skupina, Pr' i Pr'', nezavisno jedan od drugog, predstavljaju benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikalom; ili tritil radikalom, i njegovim solima.
Među spojevima formule (VI) koji su poželjni su oni kod kojih je E (C1-C3) alkil; spojevi kod kojih je E metil posebno su povoljni.
Spojevi formule (VI) kod kojih su Pr' i Pr'' oba benzil, također su vrlo povoljni, i među ovim spojevima:
- 1-benzil-4-[(N-benzil) metilamino] -4-cijanopiperidin i njegove soli, i također
- 1-benzil-4-[(N-benzil) metilamino] -4-fenilpiperidin i njegove soli, naročito su poželjni dioksalati.
PRIMJER 1
(a) Vodena se otopina 1-benzil-4-piperidon hidroklorida (pripravljena iz 221,6 g 1-benzil-4-piperidona, 60 g leda, 60 ml vode i 100 ml 36% HCl) doda, uz miješanje tijekom 3 sata, u mješavinu od 83,8 g kalijevog cijanida, 100 ml vode i 750 ml toluena, ohlađene na 15°C. Tako dobivena se mješavina zagrijava do 45°C, i istovremeno hvataju plinovi koji se možda razviju neutralizacijom, vodena se faza tada ukloni razdvajanjem faza taloženjem, toluenska se faza ohladi na 20°C i u to se doda 279 g magnezijevog sulfata, nakon čega slijedi dodatak, na 45°C, 160 g N-benzilmetilamina. Nakon 6 sati na toj temperaturi, 750 ml vode se postepeno dodaje na 40°C. Još uvijek na toj temperaturi, faze se odvoje taloženjem, vodena se faza ukloni i organska se faza tada ohladi na 15°C i doda 500 ml vode i 20 g ledene octene kiseline. Faze se tada odvoje taloženjem, vodena se faza ukloni, organska se faza ispere prvo s vodom i tada s razrjeđenim natrijevim hidroksidom i konačno, ponovno s vodom, toluenska se faza osuši azeotropski i evaporira do suhog pod vakuumom, i kruti ostatak se osuši pod vakuumom na 40°C. Tako se dobije 345,5 g 1-benzil-4-cijano-4-[(N-metil) benzilamino] piperidina; točka tališta = 67-68°C.
(b) 330 g produkta dobivenog na kraju koraka (a) se doda u 2,11 l otopine fenilmagnezij-bromida u mješavinu toluen/metil tert-butil eter dobivenu iz 486,6 g brombenzena i 75,32 g magnezija i ohladi na 15°C. Reakcijska se smjesa ostavi tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi i tada se tretira s 1,5 l ledeno hladne vode i 100 ml vodene 30%-tne otopine vodikovog peroksidatijekom 90 minuta na 2°C, i miješa tijekom 30 minuta. Faze se tada odvoje taloženjem, vodena se faza ukloni i organska ispere s vodom. Ova se faza tretira s otopinom 70 ml octene kiseline u 765 ml vode da se dobije pH između 6,5 i 7,5. Organska se faza tretira s razrjeđenom otopinom otopinom klorovodične kiseline, i vodena faza se ukloni i tretira s 1,5 l n-butanola. Natrijev hidroksid se doda do pH 14, faze se odvoje taloženjem i organska se faza ispere u vrućem (60°C) s vodom. Vodena se faza izdvoji i organska se faza osuši azeotropno. Ova se faza ohladi na 70°C, doda 2,24 l apsolutnog alkohola i nakon toga otopina od 185 g oksalne kiseline u 180 ml etanola., i mješavina refluksira tijekom 1 sata. Nastala mješavina se ohladi na 20°C i precipitat se filtrira i ispere s etanolom. Tako se dobije 382 g 1-benzil-4-(N-metil)benzilamino-4-fenilpiperidin dioksalat; točka tališta = 179-180°C.
(c) Mješavina od 300 g produkta dobivenog na kraju koraka (b), 1,5 l metanola i 30 g 5% Pd/C koji sadrži 50% vode hidrogenira se na 45°C pod ambijentalnim tlakom tijekom 24 sata, u to se doda 300 ml vode i mješavina refluksira kroz 30 minuta. Mješavina se filtrira na toj temperaturi, metanol se ukloni destilacijom i esencijalno se vodena faza zagrijava na 95°C. Doda se 1,7 l n-butanola održavajući temperaturu na 95°C, mješavina se tada refluksira i ohladi na 20°C, precipitat se odfiltrira, ispere s mješavinom 9/1 butanol/voda (volumen/volumen) i osuši na 60°C pod vakuumom. Tako se dobije 144,25 g 4-metilamino-4-fenilpiperidin seskvioksalat-monohidrata; točka tališta = 252-254°C (kapilarno).
PRIMJER 2
(a) Vodena otopina 1-benzilpiperidin-4-on hidroklorida (pripravljenog iz 110,8 g 1-benzil-4-piperidona, 30 ml vode, 30 g leda i 50 ml 36% HCl) doda se, uz miješanje tijekom 3 sata, u mješavinu iz 41,9 g kalijevog cijanida, 50 ml vode i 380 ml toluena, ohlađene na 15°C. Tako dobivena mješavina se zagrijava na 45°C i hvataju plinovi koji eventualno nastaju neutralizacijom, vodena se faza tada ukloni, toluenska faza se ohladi na 20°C i doda 140 g magnezijevog sulfata, nakon čega se dodaje, na 45°C, 90,7 g N-benziletilamina. Nakon 10 sati na ovoj temperaturi, postepeno se dodaje 380 ml vode, na 40°C, faze se odvoje taloženjem na istoj temperaturi, vodena se faza odvoji i organska faza se tada ohladi na 15°C, i doda 250 ml vode i 10 g ledene octene kiseline. Vodena se faza ukloni i organska se faza ispere s vodom, zatim s razrjeđenim natrijevim hidroksidom i konačno, ponovno s vodom. Toluenska se faza osuši azeotropno i evaporira do suhog, kruti se ostatak osuši na 40°C pod vakuumom. Tako se dobije 193,2 g 1-benzil-4-cijano-4-[(N-etil) benzilamino] piperidina.
(b) 193 g produkta dobivenog u koraku (a) doda se u 1,05 l otopine fenilmagnezijevog bromida u mješavini toluen/metil tert-butil eter, dobivenog iz 243,3 g brombenzena i 37,66 g magnezija ohlađenog na 15°C. Mješavina se ostavi na 2 sata na sobnoj temperaturi i tada se tretira tijekom 75 minuta na -2°C s 750 ml ledeno hladne vode u 50 ml vodene 30%-ne otopine vodikovog peroksida. Tako dobivena mješavina se miješa 30 minuta. Tretira se s 35 ml otopine octene kiseline u 380 ml vode kako bi se postigao pH između 6,5 i 7,5. Vodena se faza ukloni i organska faza ispere s vodom. Organska se faza tretira s razrjeđenom klorovodičnom kiselinom i ukloni. Vodena se faza tretira sa 750 ml n-butanola i tada s otopinom natrijevog hidroksida do pH 14. Vodena se faza odvoji taloženjem faza, organska se faza ispere s vodom na 60°C i tada se ukloni vodena faza i otopina butanola se osuši azeotropno. Doda se 1,2 l apsolutnog etanola na 65-70°C, nakon čega slijedi dodatak, na istoj temperaturi, otopine 92,5 g oksalne kiseline u 90 ml etanolu. Mješavina se refluksira tijekom 30 minuta i tada se ohladi i precipitat filtrira i ispere s hladnim etanolom. Tako se dobije 196,5 g 1-benzil-4-(N-etil) benzilamino-4-fenilpiperidin dioksalata.
(c) Mješavina od 150 g produkta dobivenog na kraju koraka (b), 750 ml metanola i 15 g 5% Pd/C koji sadrži 50% vode hidrogenira se na 45°C i na ambijentalnom tlaku tijekom 24 sata, u to se doda 150 ml vode i mješavina se refluksira kroz 30 minuta. Mješavina se filtrira na toj temperaturi i metanol i voda se uklone destilacijom. Kruti ostatak se doda u 2,5 l acetona i pH se podesi na 2,5-3 s oksalnom kiselinom. Ova se mješavina miješa kroz 2 sata na sobnoj temperaturi i precipitat se filtrira, ispere s acetonom i osuši na 60°C pod vakuumom. Tako se dobije 85,7 g 4-etilamino-4-fenilpiperidin dioksalata.
PRIMJER 3
(a) Vodena otopina 1-benzil-4-piperidon hidroklorida (pripravljenog iz 221,6 g 1-benzil-4-piperidona, 60 g leda, 60 ml vode i 100 ml 36% HCl) se doda, uz miješanje tijekom 3 sata, u mješavini od 83,8 g kalijevog cijanida, 100 ml vode i 750 ml toluena, ohlađenog na 15°C. Tako dobivena mješavina se zagrijava na 45°C, hvataju se plinovi koji eventualno nastaju neutralizacijom, vodena se faza ukloni nakon odvajanja faza taloženjem, toluenska faza se ohladi na 20°C i u to se doda 279 g magnezijev sulfata, slijedi dodatak, na 45°C, u160 g N-benzilmetilamin. Nakon 6 sati na toj temperaturi, 750 ml vode se postepeno dodaje 750 ml vode, na 40°C. Još uvijek na toj temperaturi, faze se talože, vodena faza se ukloni i organska faza se ohladi na 15°C i doda 500 ml vode i 20 g ledena octena kiselina. Faze se odvajaju taloženjem, vodena se faza ukloni, organska faza se prvo ispere s vodom, tada s razrjeđenim natrijevim hidroksidom i konačno, ponovno s vodom, toluenska se faza osuši azeotropno i evaporira do suhog pod vakuumom, i kruti ostatak se osuši pod vakuumom na 40°C. Tako se dobije 345,5 g 1-benzil-4-cijano-4-[(N-metil) benzilamino] piperidin; točka tališta = 67-68°C.
(b) 330 g produkta dobivenog na kraju koraka (a) se doda u 2,11 l otopine fenilmagnezij bromida umješavini toluen/metil tert-butil eter, dobivenog iz 486,6 g brombenzena i 75,32 g magnezija, i ohladi na 15°C. Reakcijska se mješavina ostavi 2 sata na sobnoj temperaturi, i tada se tretira s 1,5 l ledeno hladne vode i 100 ml 30%-tne vodene otopine vodikovog peroksida tijekom 90 minuta na 2°C, i ostavi miješati tijekom 30 minuta. Faze se odvoje taloženjem, vodena se faza ukloni i organska se ispere s vodom. Tretira se s otopinom 70 ml octene kiseline u 765 ml vode da bi se dobio pH između 6,5 i 7,5. Organska se faza tretira s razrjeđenom klorovodičnom kiselinom, i vodena se faza ukloni i tretira s 1,5 l n-butanola. Natrijev hidroksid se doda do pH 14, faze se odvoje taloženjem i organska se faza ispere dok je još vruća (60°C) s vodom. Vodena se faza ukloni i organska se faza osuši azeotropno. Ova se faza ohladi do 70°C, doda 2,24 l apsolutnog alkohola, slijedi dodatak otopine 185 g okslane kiseline u 180 ml etanola, i mješavina se refluksira tijekom 1 sata. Nastala otopina se ohladi na 20°C i precipitat se filtrira i ispere s etanolom. Tako se dobije 382 g 1-benzil-4-(N-metil) benzilamino-4-fenilpiperidin dioksalat; točka tališta = 179-180°C.
(c) Mješavina od 300 g produkta dobivenog na kraju koraka (b), 1,5 l metanola i 30 g 5% Pd/C koji sadrži 50% vode, hidrogenira se na 45°C i pod ambijentalnim tlakom kroz 24 sata, u to se doda 300 ml vode i refluksira 30 minuta. Mješavina se na toj temperaturi filtrira, metanol ukloni destilacijom i u osnovi vodena faza se zagrijava do 95°C. Zadržavajući temperaturu od 95°C, doda se 1,7 l n-butanola, mješavina se tada refluksira i ohladi na 20°C, precipitat se filtrira, ispere s mješavinom 9/1 butanol/voda (volumni omjer) i osuši na 60°C pod vakuumom. Tako se dobije 144,25 g 4-metilamino-4-fenilpiperidin seskvioksalat monohidrata; točka tališta = 252-254°C (kapilarno).
Claims (12)
1. Postupak za pripravu 4-amino-4-fenilpiperidina formule (I):
[image]
u kojoj je R vodik ili (C1-C3) alkilna skupina, naznačen time da se:
(a) 1-zaštićeni 4-piperidon formule:
[image]
u kojem Pr' predstavlja pomičnu N-zaštitnu skupinu, tretira po redu, prvo s cijanidom alkalnog metala i tada, u reakcijskom mediju koji sadrži tako dobiveni cijanohidrin, s aminom formule:
[image]
u kojoj E predstavlja skupinu R' = (C1-C3) alkil, ili N-zaštitnu skupinu i Pr'' je N-zaštitna skupina, s tim da se zaštitna(e) skupina(e) može ukloniti pod istim uvjetima kao i Pr';
(b) tako dobiveni spoj formule:
[image]
u kojem su Pr', Pr'' i E definirani kao gore, stavi se u Grignardovu reakciju s fenilmagnezijevim halidom; i
(c) dvije od tri zaštitne skupine uklone se iz tako dobivenog spoja formule:
[image]
i izolira se spoj (I) u ili u obliku jedne od njegovih soli, koja se pretvori u slobodnu bazu, ili u obliku slobodne baze, koja se pretvori u jednu od njegovih soli.
2. Postupak naveden u zahtjevu 1 za pripravu 4-amino-4-fenilpiperidina formule:
[image]
u kojoj R predstavlja (C1-C3) alkilnu skupina, naznačen time da se, u koraku a), tretman izvodi s aminom formule Pr''ENH u kojem je E (C1-C3) alkilna skupina, i Pr'' definiran kao u zahtjevu 1.
3. Postupak naveden u zahtjevima 1 ili 2, naznačen time da se kao početni spojevi koriste spojevi formule (II) i formule (III) u kojima E predstavlja skupinu R' = (C1-C3) alkil i Pr' i Pr'' predstavljaju, nezavisno, benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikal; ili tritil radikal.
4. Postupak naveden u bilo kojem od zahtjeva od 1 do 3, naznačen time da je kao početni reagens upotrijebljen spoj formule (II) u kojem je Pr' beznilna skupina.
5. Postupak naveden u bilo kojem zahtjevu od 1 do 4, naznačen time da je spoj formule (IV), u kojoj su Pr' i Pr'' oba benzilne skupine, u koraku b), podvrgne Gringnardovoj reakciji s fenilmagnezijevim bromidom.
6. Postupak naveden u bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time da se kao početni reagens koristi spoj formule (III) u kojoj je E metilna skupina.
7. Spoj formule:
[image]
naznačen time da je E (C1-C3) alkilna skupina, benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikal; ili tritil radikal, R° je cijano ili fenilna skupina, Pr' i Pr'' predstavljaju, nezavisno, benzil radikal, koji je nesupstituiran ili supstituiran na benzenskom prstenu s halogenom, (C1-C4) alkilnom skupinom ili (C1-C4) alkoksi skupinom; benzhidril radikal, tritil radikal, i njegove soli.
8. Spoj formule (VI) naveden u zahtjevu 7, naznačen time da je E (C1-C3) alkilna skupina, R°, Pr' i Pr'' definirani su zahtjevu 7, i njegove soli.
9. Spoj, naznačen time da je 1-benzil-4-[(N-benzil)metilamino)]-4-cijanopiperidin i njegove soli.
10. Spoj, naznačen time da je 1-benzil-4-[(N-benzil)metilamino)]-4-fenilpiperidin i njegove soli.
11. Spoj, naznačen time da je 1-benzil-4-[(N-benzil)metilamino)]-4-fenilpiperidin dioksalat.
12. Spoj, naznačen time da je 1-benzil-4-[(N-benzil)metilamino)]-4-fenilpiperidin seskvioksalat
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109576A FR2827282B1 (fr) | 2001-07-16 | 2001-07-16 | Procede pour la preparation de 4-amino-4-phenylpiperidines |
| PCT/FR2002/002499 WO2003008382A1 (fr) | 2001-07-16 | 2002-07-15 | Procede pour la preparation de 4-amino-4-phenylpiperidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040031A2 true HRP20040031A2 (en) | 2004-06-30 |
Family
ID=8865644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040031A HRP20040031A2 (en) | 2001-07-16 | 2004-01-14 | Method for preparing 4-amino-4-phenylpiperidines |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7045630B2 (hr) |
| EP (1) | EP1409458B1 (hr) |
| JP (1) | JP4441260B2 (hr) |
| CN (1) | CN1284770C (hr) |
| AT (1) | ATE334964T1 (hr) |
| BR (1) | BR0211146A (hr) |
| CA (1) | CA2450365A1 (hr) |
| DE (1) | DE60213604T2 (hr) |
| ES (1) | ES2269783T3 (hr) |
| FR (1) | FR2827282B1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040031A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0401428A2 (hr) |
| MX (1) | MXPA04000512A (hr) |
| PL (1) | PL368939A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003008382A1 (hr) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1052302A (hr) * | 1963-04-22 | |||
| US6262066B1 (en) * | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
-
2001
- 2001-07-16 FR FR0109576A patent/FR2827282B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-15 CN CNB028143906A patent/CN1284770C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 JP JP2003513942A patent/JP4441260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 ES ES02787150T patent/ES2269783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 MX MXPA04000512A patent/MXPA04000512A/es unknown
- 2002-07-15 CA CA002450365A patent/CA2450365A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-15 HU HU0401428A patent/HUP0401428A2/hu unknown
- 2002-07-15 PL PL02368939A patent/PL368939A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 AT AT02787150T patent/ATE334964T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 WO PCT/FR2002/002499 patent/WO2003008382A1/fr active IP Right Grant
- 2002-07-15 EP EP02787150A patent/EP1409458B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 DE DE60213604T patent/DE60213604T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 BR BR0211146-2A patent/BR0211146A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 US US10/483,532 patent/US7045630B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-14 HR HR20040031A patent/HRP20040031A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4441260B2 (ja) | 2010-03-31 |
| JP2004538284A (ja) | 2004-12-24 |
| US7045630B2 (en) | 2006-05-16 |
| CN1284770C (zh) | 2006-11-15 |
| FR2827282B1 (fr) | 2004-08-13 |
| DE60213604D1 (de) | 2006-09-14 |
| ES2269783T3 (es) | 2007-04-01 |
| WO2003008382A1 (fr) | 2003-01-30 |
| EP1409458A1 (fr) | 2004-04-21 |
| FR2827282A1 (fr) | 2003-01-17 |
| ATE334964T1 (de) | 2006-08-15 |
| US20040171837A1 (en) | 2004-09-02 |
| DE60213604T2 (de) | 2007-08-09 |
| CA2450365A1 (en) | 2003-01-30 |
| EP1409458B1 (fr) | 2006-08-02 |
| CN1533377A (zh) | 2004-09-29 |
| PL368939A1 (en) | 2005-04-04 |
| BR0211146A (pt) | 2004-06-29 |
| MXPA04000512A (es) | 2004-07-23 |
| HUP0401428A2 (en) | 2004-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2282916T3 (es) | Derivados de n-(fenil(alquilpiperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| TW200815358A (en) | Organic compounds | |
| AU2009264334A1 (en) | Novel tetramethyl substituted piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors | |
| US8030491B2 (en) | Process and intermediate for preparation of donepezil | |
| BRPI0717100A2 (pt) | Derivados de pirrolizina, indolizina e quinolizina, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica | |
| AU612648B2 (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| HRP20040031A2 (en) | Method for preparing 4-amino-4-phenylpiperidines | |
| US4086234A (en) | Process for the preparation of tertiary amines | |
| US3037986A (en) | 2-(para-methoxyphenylcarbinol)-1-(phenylalkyl) piperidinium hydrobromide | |
| PT95737B (pt) | Processo para a preparacao de intermediarios e para a sintss de n-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-3,4,5-tri-hidroxipiperidinas | |
| Katritzky et al. | A novel synthesis of quinolinium salts via benzotriazole methodology | |
| US6916929B2 (en) | Method for preparing 4-methylamino-4-phenylpiperidine | |
| LaFORGE et al. | The Cleavage of 1, 5-Disubstituted Tetrazoles by Lithium Aluminum Hydride | |
| HU181929B (en) | Process for producing 3-vinyl-piperidine derivatives with isomerisation | |
| US7786306B2 (en) | Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives using same | |
| Mathia et al. | Laboratory and industrial synthesis of remifentanil | |
| US2486796A (en) | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones | |
| US2476914A (en) | 1-alkyl-4-(n-benzyl-n-beta-pyrrolidinoethylamino)-piperidines and their production | |
| TW577877B (en) | Improved methods of preparing 4-cyano-4-(substituted indazole)cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors | |
| EP2051963B1 (en) | Process for resolving chiral piperidine alcohol and process for synthesis of pyrazolo [1,5-a]pyrimidine derivatives using same | |
| MXPA00004214A (es) | Procedimiento para preparar 8-ciiclopentil-6-etil- 3-(sustituidos)- 5,8-dihidro -4h-1, 2, 3a, 7, 8, -pentaaza-as- indacenos y compuestos intermedios utiles en este . | |
| JPS6075464A (ja) | アミノイソキノリウム誘導体及びその製造法 | |
| US3274201A (en) | 2-lower alkyl 1, 2, 3, 4, 4alpha, 9alpha-hexahydro-9h-indeno[2, 1-c]pyridines | |
| Manciulea et al. | KETONIC MANNICH BASES FROM ORTHO-HYDROXYACETOPHENONE, ORTHO-HYDROXYPROPIOPHENONE AND CORRESPONDING OXIMES. | |
| HRP930475A2 (en) | Process for the preparation of novel 1-(cyclohexyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: SANOFI-AVENTIS, FR |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060607 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |