CN1533377A - 4-氨基-4-苯基哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4－氨基－4－苯基哌啶(I)的制备方法，式中，R是氢或C1－C3烷基，其特征在于：该方法由以下步骤组成，依次为：先用一种碱性氰化物处理保护的4－哌啶酮(II)，式中Pr’表示能够被消去的N－保护基，再用一种胺ENHPr”(III)处理，(III)中E表示R’＝C1－C3烷基或N－保护基，Pr”是N－保护基，这些基团在Pr’的相同条件下可被消去；然后将所得到的化合物(IV)与苯基卤化镁进行Grignard反应；消去所得化合物(V)的两个或三个保护基；以及使化合物(I)以游离碱析出，又可以将游离碱转化为其中一种盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-氨基-4-苯基哌啶及其盐的制备方法。这些化合物用作制备药物有效成分例如奥沙奈坦(osantant)的中间体。
发明背景
G.A.M.Giardina等人(Bioorg.Med.and Chem.Letters，1996，6，2307-2310)叙述了一种由1-苄基-4-哌啶酮合成以一般式(C)表示的4-甲基氨基-4-苯基哌啶的方法，
该方法有6个步骤：1-苄基-4-哌啶酮与苯基锂反应；用硫酸和乙酸在乙腈中处理所得的1-苄基-4-苯基哌啶-4-醇；4-乙酰氨基-1-苄基-4-苯基哌啶进行脱乙酰化反应；4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶进行N-甲酰化反应；用氢化锂铝还原所得的N-甲酰化衍生物；最后通过催化加氢反应使1-苄基-4-甲基氨基-4-苯基哌进行脱苄基化反应。
虽然该6步法获得的产率较高，但其缺点是难以应用在工业上。更具体地说，在制备化合物(C)时，6步骤中有2步要回流3天，使该制备方法的时间过长。而且，制备化合物(C)在第一步涉及使用苯基锂，在工业水平上需要解决一些应用问题。
业已发现，以1-苯基-4-哌啶酮或者，一般以1-保护的4-哌啶酮为原料，只用4步就可以制备4-甲基氨基-4-苯基哌啶(上述化合物C)，首2步可任意在同一个反应器内连续进行(一锅法反应)，以氰醇为原料，与苄基甲胺(或者，更通常与N-保护的甲胺)反应，与苯基溴化镁反应，以及哌啶上的氮原子和哌啶4位上的甲胺去保护。
也已发现，将另一种N-保护的烷基胺代替N-保护的甲胺，可制成其他4-烷基氨基-4-苯基哌啶，其合成用上述文献记载的G.A.M.Giardina等人提出的方法是无法进行的。
我们还特别发现，将氰醇及其反应产物与胺一起处理，再进行Grignard反应，则可选择反应条件与两个氮原子的保护基以便可用合适的中间体进行。所以，采用氰醇与Grignard试剂的方法可以制备各种取代的4-氨基-4-苯基哌啶。
更具体地说，我们发现用二苄胺(或者，更通常用两个N-保护基取代的氨)代替苄基甲胺(或者，更通常是N-保护的甲胺)，极易制得任意地4-N-保护的4-氨基-4-苯基哌啶。
所以，本发明的一个主题是一般式(I)表示的4-氨基-4-苯基哌啶的制备方法，
式中，R是氢或(C1-C3)烷基，其特征在于：所述方法由以下步骤组成：
(a)先用碱金属氰化物处理以一般式(II)表示的1-保护的4-哌啶酮，
式中Pr’表示可消去的N-保护基，再在所得的含有氰醇的反应介质中，用一般式(III)表示的胺处理，
式中，E表示基团R’＝(C1-C3)烷基，或N-保护基，Pr”是N-保护基，这些保护基在Pr’的相同条件下可被消去；
(b)使所得到的一般式(IV)表示的化合物：
式中，Pr’、Pr”和E如上所限定，与苯基卤化镁进行Grignard反应；以及
(c)消去所得到的一般式(V)表示的化合物的两个或三个N-保护基：
使化合物(I)以它的其中一种盐析出，再转化为游离碱，或者以它的游离碱析出，再转化为它的其中一种盐。
在步骤(a)中，该方法在形成氰醇的常规条件下进行，优选采用氰化钾为碱金属氰化物，一般式(II)表示的化合物中Pr’是未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基；或三苯甲基，优选苄基。
反应混合物溶于水/有机溶剂，最好溶于水/甲苯或水/乙醇混合液中，移去水相后，用一般式(III)表示的化合物直接处理。最好选用这样的一般式(III)表示的化合物：式中Pr’是未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基；或三苯甲基，优选苄基。
在化合物(III)中，E最好是(C1-C3)烷基，优选甲基。
在化合物(III)中，E也可以是N-保护基，如未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基；或三苯甲基，优选苄基。
接着，在硫酸镁存在下，在溶剂中最好在甲苯中或在水/乙醇混合液中进行所述的方法。在这些条件下，在30至45℃下经过2至12小时，反应完成，按照常规技术将一般式(IV)表示的化合物分离出来：
-例如加入水，用酸如乙酸或碱如氢氧化钠处理除去副产物，并除去水相和蒸发掉有机溶剂，最好是甲苯；
-或者从乙醇/水混合液结晶析出。
在步骤(b)中，使用时才由卤代苯和镁制备苯基卤化镁。最好在甲苯/甲基叔丁醚或甲苯/四氢呋喃混合物中由溴苯和镁制成苯基溴化镁。将一般式(IV)表示的化合物在甲苯中的溶液加入到含有苯基卤化镁的溶液中，室温下经过1-2小时后，使所形成的复合物进行水解反应，按常规方法分离出化合物(V)，例如按上述分离一般式(IV)表示的化合物的方法。化合物(V)以游离碱或以它的其中一种盐析出。
在步骤(c)中，保护基Pr’、Pr”和E任选地可同时被消去。当所得的一般式(V)表示的化合物中Pr’、Pr”和E任选地是未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基；或三苯甲基，优选苄基时，所述以游离碱或它的其中一种盐态存在的化合物(V)进行催化加氢反应，易于去保护。催化剂最好用铂炭(Pd/C)。
起始化合物(V)为游离碱态时，一般式(I)表示的化合物以游离碱析出，或者当要进行加氢反应的化合物(V)是盐态时，一般式(I)表示的化合物以与成盐化合物(V)同一种盐析出。对于后一种情况，也可通过中和作用获得游离碱。
在步骤(a)中，采用一般式(III)表示的胺(E表示N-保护基)制备一般式(I)表示的化合物，式中R是氢。步骤(a)优选采用E为R’＝(C1-C3)烷基的一般式(III)表示的胺。
更具体地说，本发明也涉及一种以一般式(I)表示的化合物的制备方法，式中R不是氢。
一般式(IV)与一般式(V)表示的化合物是新化合物及其盐，式中R’如上所限定，Pr’和Pr”是以上所述的优选基团，它们是构成本发明方法的关键中间体。
所以，本发明的另一个主题是以一般式(VI)表示的化合物及其盐，
式中，E是(C1-C3)烷基、未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基或三苯甲基，Ro是氰基或苯基，Pr’和Pr”各自独立地是未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基或三苯甲基。
在一般式(VI)表示的化合物中，优选的是那些E为(C1-C3)烷基的化合物；特别优选的是E为甲基的化合物。
此外，本发明较优选的是那些Pr’和Pr”都是苄基的一般式(VI)表示的化合物，在这些化合物之中，优选为
-1-苄基-4-[(N-苄基)甲基氨基]-4-氰基哌啶及其盐，以及
-1-苄基-4-[(N-苄基)甲基氨基]-4-苯基哌啶及其盐，特别是草酸氢盐。
具体实施方式
实施例1
(a)边搅拌边把1-苄基-4-哌啶酮盐酸盐(由221.6克1-苄基-4-哌啶酮、60克冰、60毫升水和100毫升36％盐酸制成)在3小时内加入被冷却至15℃、由83.8克氰化钾、100毫升水和750毫升甲苯组成的混合物中。将所得的混合物加热至45℃，同时尽可能收集中和反应放出的气体，沉降分离两相后，移去水相，将甲苯相冷却至20℃，并加入279克硫酸镁，然后在45℃加入160克N-苄基甲胺。在此温度保持6小时后，在40℃缓慢加入750毫升水。仍然保持这一温度，沉降分离两相，移去水相，再将有机相冷却至15℃，加入500毫升水和20克冰醋酸。沉降分离两相，移去水相，先用水、再用稀释氢氧化钠溶液、最后用水洗涤有机相，在共沸点干燥甲苯相，真空蒸干，固体残留物在40℃真空干燥。由此制得345.5克1-苄基-4-氰基-4-[(N-甲基)苄基氨基]哌啶，熔点为67-68℃。
(b)由486.6克溴苯和75.32克镁制成苯基溴化镁，将步骤(a)结束时所得的330克产物加入到被冷却至15℃、2.11升所述苯基溴化镁在甲苯/甲基叔丁醚混合物中的溶液中。反应混合物室温下放置2小时，再用1.5升冰水与100毫升30％过氧化氢水溶液在2℃处理90分钟，再搅拌30分钟。沉降分离两相，移去水相，用水洗涤有机相。用70毫升乙酸在765毫升水中的溶液处理此相，得到的pH值在6.5至7.5之间。有机相用稀释盐酸处理，移去水相，并用1.5升正丁醇处理水相。之后加入氢氧化钠至pH值14，沉降分离两相，在加热条件下(60℃)用水洗涤有机相。移去水相，在共沸点干燥有机相。将此相冷却至70℃，加入2.24升无水乙醇，再加入185克草酸在180毫升乙醇中的溶液，该混合物回流1小时。所得的混合物冷却至20℃，滤去沉淀物，用乙醇洗涤该沉淀物。由此得到382克1-苄基-4-(N-甲基)苄基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐，熔点为179-180℃。
(c)取300克步骤(b)结束时所得的产物、1.5升甲醇和30克含有50％水的5％Pd/C混合，该混合物在45℃常压进行加氢反应24小时，再加入300毫升水，混合物回流30分钟。在此温度下过滤该混合物，蒸馏除去甲醇，剩下的基本上是水相，加热至95℃。温度保持在95℃，加入1.7升正丁醇，再使混合物回流，冷却至20℃，滤去沉淀物，用9/1丁醇/水混合液(体积/体积)洗涤该沉淀物，60℃下真空干燥。由此得到144.25克4-甲基氨基-4-苯基哌啶倍半草酸盐一水合物，熔点为252-254℃(毛细管内)。
实施例2
(a)边搅拌边把1-苄基哌啶-4-酮盐酸盐(由110.8克1-苄基-4-哌啶酮、30毫升水、30克冰和50毫升36％盐酸制成)在3小时内加入被冷却至15℃、由41.9克氰化钾、50毫升水和380毫升甲苯组成的混合物中。将所得的混合物加热至45℃，同时尽可能收集中和反应放出的气体，弃掉水相，将甲苯相冷却至20℃，加入140克硫酸镁，然后在45℃加入90.7克N-苄基乙胺。在此温度保持10小时后，在40℃缓慢加入380毫升水。仍然保持这一温度，沉降分离两相，移去水相，再将有机相冷却至15℃，加入250毫升水和10克冰醋酸。移去水相，先用水、再用稀释氢氧化钠溶液、最后用水洗涤有机相。在共沸点干燥甲苯相，蒸干，固体残留物在40℃真空干燥。由此得到193.2克1-苄基-4-氰基-4-[(N-乙基)苄基氨基]哌啶。
(b)由243.3克溴苯和37.66克镁制成苯基溴化镁，将步骤(a)结束时所得的193克产物加入到被冷却至15℃、1.05升所述苯基溴化镁在甲苯/甲基叔丁醚混合物中的溶液中。反应混合物室温下放置2小时，再用750毫升冰水与50毫升30％过氧化氢水溶液在-2℃处理75分钟。所得的混合物搅拌30分钟。再用35毫升乙酸在380毫升水中的溶液处理，得到的pH值在6.5至7.5之间。移去水相，有机相用水洗涤。用稀释盐酸处理有机相后，移去有机相。水相先用750毫升正丁醇处理，再以氢氧化钠溶液调至pH值14。沉降两相以分离水相，有机相在60℃下用水洗涤，然后移去水相，在共沸点干燥丁醇溶液。在65-70℃下加入1.1升无水乙醇，再在同一温度下加入92.5克草酸在90毫升乙醇中的溶液。混合物回流30分钟，然后冷却，滤去沉淀物，用冷乙醇洗涤该沉淀物。由此得到196.5克1-苄基-4-(N-乙基)苄基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐。
(c)取150克步骤(b)结束时所得的产物、750毫升甲醇和15克含有50％水的5％Pd/C混合，该混合物在45℃常压进行加氢反应24小时，再加入150毫升水，混合物回流30分钟。在此温度下过滤该混合物，蒸馏除去甲醇和水。固体残留物溶于2.5升丙酮中，用草酸调pH值至2.5-3。该混合物室温搅拌2小时，滤去沉淀物，用丙酮洗涤该沉淀物，60℃下真空干燥。由此得到85.7克4-乙基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐。
实施例3
(a)边搅拌边把1-苄基-4-哌啶酮盐酸盐(由221.6克1-苄基-4-哌啶酮、60克冰、60毫升水和100毫升36％盐酸制成)在3小时内加入被冷却至15℃、由83.8克氰化钾、100毫升水和750毫升甲苯组成的混合物中。将所得的混合物加热至45℃，同时尽可能收集中和反应放出的气体，沉降分离两相后，移去水相，将甲苯相冷却至20℃，并加入279克硫酸镁，然后在45℃加入160克N-苄基甲胺。在此温度保持6小时后，在40℃缓慢加入750毫升水。仍然保持这一温度，沉降分离两相，移去水相，再将有机相冷却至15℃，加入500毫升水和20克冰醋酸。沉降分离两相，移去水相，先用水、再用稀释氢氧化钠溶液、最后用水洗涤有机相，在共沸点干燥甲苯相，真空蒸干，固体残留物在40℃真空干燥。由此制得345.5克1-苄基-4-氰基-4-[(N-甲基)苄基氨基]哌啶，熔点为67-68℃。
(b)由486.6克溴苯和75.32克镁制成苯基溴化镁，将步骤(a)结束时所得的330克产物加入到被冷却至15℃、2.11升所述苯基溴化镁在甲苯/甲基叔丁醚混合物中的溶液中。反应混合物室温下放置2小时，再用1.5升冰水与100毫升30％过氧化氢水溶液在2℃处理90分钟，再搅拌30分钟。沉降分离两相，移去水相，用水洗涤有机相。用70毫升乙酸在765毫升水中的溶液处理此相，得到的pH值在6.5至7.5之间。有机相用稀释盐酸处理，移去水相，并用1.5升正丁醇处理水相。之后加入氢氧化钠至pH值14，沉降分离两相，在加热条件下(60℃)用水洗涤有机相。移去水相，在共沸点干燥有机相。将此相冷却至70℃，加入2.24升无水乙醇，再加入185克草酸在180毫升乙醇中的溶液，该混合物回流1小时。所得的混合物冷却至20℃，滤去沉淀物，用乙醇洗涤该沉淀物。由此得到382克1-苄基-4-(N-甲基)苄基氨基-4-苯基哌啶草酸氢盐，熔点为179-180℃。
(c)取300克步骤(b)结束时所得的产物、1.5升甲醇和30克含有50％水的5％Pd/C混合，该混合物在45℃常压进行加氢反应24小时，再加入300毫升水，混合物回流30分钟。在此温度下过滤该混合物，蒸馏除去甲醇，剩下的基本上是水相，加热至95℃。温度保持在95℃，加入1.7升正丁醇，再使混合物回流，冷却至20℃，滤去沉淀物，用9/1丁醇/水混合液(体积/体积)洗涤该沉淀物，60℃下真空干燥。由此得到144.25克4-甲基氨基-4-苯基哌啶倍半草酸盐一水合物，熔点为252-254℃(毛细管内)。
Claims (12)
1.一种以一般式(I)表示的4-氨基-4-苯基哌啶的制备方法：
式中，R是氢或(C1-C3)烷基，其特征在于：所述方法由以下步骤组成：
(a)先用碱金属氰化物处理一般式(II)表示的1-保护的4-哌啶酮，
式中Pr’表示可消去的N-保护基，再在所得的含有氰醇的反应介质中用一般式(III)表示的胺处理，
式中，E表示基团R’＝(C1-C3)烷基，或N-保护基，Pr”是N-保护基，这些保护基在Pr’的相同条件下可被消去；
(b)使所得到的一般式(IV)表示的化合物：
式中，Pr’、Pr”和E如上所限定，与苯基卤化镁进行Grignard反应；以及
(c)消去所得到的一般式(V)表示的化合物的两个或三个N-保护基：
使化合物(I)以它的其中一种盐析出，再转化为游离碱，或者以它的游离碱析出，再转化为它的其中一种盐。
2.如权利要求1所述的一般式(I)表示的4-氨基-4-苯基哌啶的制备方法，
式中R表示(C1-C3)烷基，其特征在于：在步骤(a)中，用一般式Pr”ENH表示的胺处理，其中E是(C1-C3)烷基，Pr”如权利要求1所限定。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所用的起始试剂是一般式(II)表示的化合物和一般式(III)表示的化合物，式中E是R’＝(C1-C3)烷基，Pr’和Pr”独立地是未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基；或三苯甲基。
4.如权利要求1至3中任何一项所述的方法，其特征在于：所用的起始试剂是一般式(II)表示的化合物，式中Pr’是苄基，以及一般式(III)表示的化合物，式中Pr”也是苄基。
5.如权利要求1至4中任何一项所述的方法，其特征在于：在步骤(b)中，使Pr’和Pr”都是苄基的一般式(IV)表示的化合物与苯基溴化镁进行Grignard反应。
6.如权利要求1至5中任何一项所述的方法，其特征在于：所用的起始试剂是E为甲基的一般式(III)表示的化合物。
7.一种以一般式(VI)表示的化合物及其盐：
式中，E是(C1-C3)烷基、未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基或三苯甲基，R°是氰基或苯基，Pr’和Pr”各自独立地是未取代或苯环上被卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代的苄基；二苯甲基或三苯甲基。
8.如权利要求7所述的一般式(VI)表示的化合物及其盐，其特征在于：E是(C1-C3)烷基，R°、Pr’和Pr”如权利要求7所限定。
9. 1-苄基-4-[(N-苄基)甲基氨基]-4-氰基哌啶及其盐。
10. 1-苄基-4-[(N-苄基)甲基氨基]-4-苯基哌啶及其盐。
11. 1-苄基-4-[(N-苄基)甲基氨基]-4-苯基哌啶草酸氢盐。
12. 1-苄基-4-[(N-苄基)甲基氨基]-4-苯基哌啶倍半草酸盐。
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