CN1184476A - 制备4-芳基-哌啶衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(Ⅷ)的化合物的制备方法,在式(Ⅷ)中,R1是C2—5-烷基、苯基-C1—5-烷基或取代的苯基-C1—5-烷基。
Description
本发明涉及制备4-芳基-哌啶衍生物的新方法。
美国专利4,007,196描述了某些被描述为具有抗抑郁剂活性的化合物。
美国专利4,585,777和美国专利4,593,036描述下式B的化合物:
式A和B的化合物被描述为5-羟基色胺(5-HT)再摄取抑制剂,其引起5-HT诱导的神经传递的强化[D.R.Thomas,D.R.Nelson,和A.M.Johnson,神经精神病药理学93:193-200(1987)]。由于几种疾病被认为是由5-HT水平的不平衡引起的,因此这些化合物可以用作治疗中枢和外周疾病的药剂。
帕罗西汀是纯的对映体(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-(3,4-亚甲基二羟苯氧甲基)哌啶,已发现其是5-羟色胺再摄取的抑制剂,在人体中是有效的抗抑郁剂[S.M.Holliday和G.L.Plosker,药物和老化3:278-299(1993)]。就体外5-HT摄取抑制作用而言,在这一异构体和相应的立体异构体中的药理活性残基是非常无效的[P.Plenge,E.T.Mellerup,T.Honoré,和P.L.Honoré药理学杂志39:877-882(1987)]。
用于合成帕罗西汀类似物的几种方法已有描述。如美国专利4,007,196、美国专利4,585,777、美国专利4,593,036和J.A.Christensen,M.Engelstoft,K.Schaumbaurg,H.Schou和F.Wtjen,Tet.Lett.24,5151-4(1983)]所述,合成中的关键组分是3-羟基-甲基-1-甲基-4-苯基哌啶(DI),在若干步反应中其能转化为所需的化合物:
在几种出版物中描述了中间体D1的合成。在一种方法[方案E]中,槟榔碱经格利雅反应转化成甲基4-苯基-3-哌啶甲酸(E2)的四种不同异构体的混合物,通过还原可以将其转化成(E3)[美国专利4,007,196]:
格利雅反应包括使用醚溶剂,并进而涉及到使用有毒的原材料槟榔碱。
在另一种方法(美国专利4,902,801和WO94/21609)中,中间体D1通过酰亚胺(F2)的还原来制备,后者通过苯甲醛和N-甲基酰胺基丙二酸甲酯制备。所述的还原涉及到在采用醚溶剂如乙醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷的情况下使用氢化铝锂、氢化铝或乙硼烷,方案F:
在另一种方法(美国专利2,748,140;美国专利4,007,196;美国专利4,593,036;美国专利4,585,777)中,中间体D1通过用甲胺、甲醛与α-甲基苯乙烯(G1)反应制备。这一合成中的中间体是氧氮杂芑衍生物(G2)和有效的神经毒化合物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)[美国专利2,748,140,C.J.Schmidle和R.C.Mansfield,美国化学会杂志77 5698-5700(1955);C.J.Schmidle和R.C.Mansfield,美国化学会杂志78 425-428(1956);C.J.Schmidle和R.C.Mansfield,美国化学会杂志78 1702-1705(1956);P.Sohar,J.Lazar,和G.Bernath,Chem.Ber.,118,551-559,(1985)]。
已发现MPTP在灵长类和人类中引起类似帕金森氏病的解剖学和行为改变[M.Gerlach,P.Riederer,H.Przuntek,和M.B.H.Youdin,EUR.J.Pharmacol.Mol.Pharm,208,273-286,(1991);S.P.Markey和N.R.Schnuff,医学研究评论6.386,(1986)]。已知1-甲基基团导致MPTP产生毒性,但用较长的烷基基团取代所述甲基基团会消除毒性[S.K.Youngster,P.K.Sonsalla,和R.E.Heikkila,神经化学杂志48,929-934,(1987)],方案G:
因为帕罗西汀是四种可能的异构体中的一种,对分离这一异构体而言,采用最实用和经济的方法是非常重要的。所述的方法包括在反应中使用D1的合适的异构体和使用正确的条件,以及通过采用旋光的酸(例如苦杏仁酸、酒石酸和二苯甲酰基酒石酸)的重结晶法分离。这些转化已用3-羟甲基-1-甲基-4-苯基哌啶和相应的4-氟苯基-类似物描述。
通过本发明,容易获得的原材料经由含水介质中的一个反应过程反应给出式VIII的化合物,其中R1可以是C2-5烷基、苯基-C1-5烷基或取代的苯基-C1-5烷基,优选地是乙基。如S.K.Youngster,P.K.Sonsalla,和R.E.Heikkila,神经化学杂志48,929-934,(1987)中所述,采用这一方法,中间体1-烷基-1,2,3,6-四氢-4-苯基吡啶与MPTP比较是无毒的。此外,在本发明中,通过将外消旋四氢吡啶(III)衍生物分离成纯的对映体,后者接着被催化还原或LiAIH4还原给出对映纯的(+)-顺式-(VII)和(-)-反式-1-烷基-4-苯基-3-羟甲基哌啶(VI)衍生物,这两者又被转化成纯的(-)-反式-1-烷基-4-苯基-3-(3,4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶衍生物(VIII),获得了采用两种可能的对映体合成式IX的化合物的一条经济的途径。
J.A.Christensen,M.Engelstoft,K.Schaumbaurg,H.Schou,和F.Wtjen,Tet.Lett.24,5151-4(1983)描述了VII或VI向纯的VIII的转化。
因此,本发明提供了制备式(VIII)的化合物的方法,其中R1是C2-5-烷基、苯基-C1-5-烷基或取代的苯基-C1-5-烷基,该方法是通过以下步骤进行的:a)使式(I)的伯胺与式(II)的化合物反应形成式III的化合物,
R1-NH2 (I)其中R1是C2-5-烷基、苯基-C1-5-烷基或取代的苯基-C1-5-烷基,其中X是卤素,优选地是氟,其中R1和X是以上所限定的基团,和b)使式III的化合物和一种适宜的旋光酸(优选地是(-)-O,O-二甲苯酰酒石酸)之混合物的盐结晶,在纯化碱性组分后,形成能够按顺时针方向旋转偏振光平面的式IV的旋光化合物和母液,所述母液含有一种旋光化合物,在该化合物在一种适宜的旋光酸(优选地是(+)-O,O-二甲苯酰酒石酸)存在下结晶并纯化碱性组分后,形成式V的化合物,该化合物能够按逆时针方向旋转偏振光平面,并且其中的R1和X是以上所限定的基团;c)用金属氢化物(优选地是LiAlH4或NaAIH4)处理式IV(其中的R1和X是以上所限定的基团)的化合物,形成式VI的化合物,其中R1和X是以上所限定的基团,d)在适宜的金属催化剂(优选地是在碳上的钯)存在下用氢处理式V(其中R1和X是以上所限定的基团)的化合物,给出式VII的化合物,其中R1和X是以上所限定的基团,e)用苯磺酰氯或另一种适宜的试剂处理式VI的化合物,苯磺酰氯或另一种适宜的试剂与羟基反应将其转化为离去基团,后者接着可以被用3,4-亚甲基二羟苯酚盐(其通过用碱(优选地是甲醇钠)处理3,4-亚甲基二羟苯酚制备)处理除去,给出式VIII的化合物,其中R1和X是以上所限定的基团,f)用苯磺酰氯或另一种合适的试剂处理式VII(其中R1和X是以上所限定的基团)的化合物,苯磺酰氯或另一种试剂与羟基反应将其转化为离去基团,后者接着可以被用3,4-亚甲基二羟苯酚盐(其通过用碱(优选地是甲醇钠)处理3,4-亚甲基二羟苯酚制备)处理除去,给出式VIII的化合物,其中R1和X是以上所限定的基团。g)用氯乙基氧甲酸盐或另一种类似的试剂处理式VIII(其中R1和X是以上所限定的基团)的化合物,接着用甲醇分解中间体氨基甲酸酯,给出式IX的化合物,其中X是以上所限定的基团。
本发明由以下实施例说明:
实施例1(+,-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐
将乙胺盐酸盐(132.2g)溶解在甲醛(500ml,37%)中,加热混合物至70℃。在保持70℃的温度下1小时之内加入1-甲基-4’-氟苯乙烯(200ml)。在加入所述的苯乙烯后,将混合物在96℃回流4小时。冷却反应混合物至80℃,用甲苯(100ml)提取。使水相在大气压下蒸发,直到底温达到100℃,然后加入盐酸(135ml),并将反应混合物回流20小时。加入甲苯(120ml)和氨水(25%)直到pH=5.5。进行相分离,用更多的甲苯(240ml)提取水相,并用氨水使pH=9.3。进行相分离,用盐酸(100ml,0.5M,10次)提取甲苯相。按HPLC分析(柱:RP18;洗脱剂:甲醇,水:90,10(三乙胺,磷酸直到pH=7);流速:0.9ml/分钟;检测器:UV 220nm;RT=3.22分钟)收集组分3至15,用助滤剂处理,以氢氧化钠使pH=9.0,用甲苯提取两次(200ml和100ml)。收集甲苯相并蒸发成油状(164g)。将油状物溶解在2-丙醇(300ml)中,以浓盐酸沉淀标题化合物的盐酸盐。
产量86.4g(24.8%),M.p.192℃。经1H-核磁共振和元素分析鉴别产物。
实施例2(-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将(+,-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐(84.6g)溶解于水(100ml)和甲苯(250ml)的混合物中,以氢氧化钠使水相pH=10。分离甲苯相。水相以另一份甲苯(50ml)提取。在碳酸钾上干燥合并的甲苯相,并蒸发成油状(76.5g)。在50-60℃在具有(-)-O,O’-二甲苯酰酒石酸(59g)的丙酮(900ml)中溶解油状物(72g)。将甲酸(7.1g)加入到混合物中。使冷却混合物至室温,过滤掉沉淀。
产量47.3g(-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶半-(-)-O,O’-二甲苯酰酒石酸盐M.p.149-151℃。
通过溶解在甲苯(100ml)和水(100ml)的混合物(用氢氧化钠使pH=11)中使游离碱从O,O’-二甲苯酰酒石酸盐释放出来。水相以另一份甲苯(50ml)提取。合并的甲苯提取物以水(50ml)洗涤,用碳酸钾干燥并蒸发。
产量24.9g,M.p.70-75℃,[α]20 D=-127.2°(c=1%,甲醇中)。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。对映体纯度被手性HPLC证实为高于99%。手性HPLC:(柱:Cycloband I 2000-SN(Astec);洗脱剂:乙腈,甲醇,醋酸,三乙胺:100,5,0.3,0.2;流速:0.8ml/分钟;检测器:UV240nm,RT((+)-异构体)=11.5分钟,RT((-)-异构体)=10.1分钟)。
实施例3(+)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
蒸发沉淀(-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶半-(-)-O,O’-二甲苯酰酒石酸盐的母液,并溶解在甲苯(200ml)和水(100ml)的混合物中,加入氢氧化钠直到pH=10。分离出水相,以另一份甲苯(100ml)提取。在碳酸钾上干燥合并的甲苯相并蒸发成油状(47g)。将油状物溶解在具有(+)-O,O’-二甲苯酰酒石酸(59g)的丙酮(900ml)中。将甲酸(2.2g)加入到混合物中,搅拌至第二天。
过滤掉沉淀,用丙酮洗涤并干燥。产生52.8g(+)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶半-(+)-O,O’-二甲苯酰酒石酸盐M.p.146-147℃。
通过溶解在甲苯(100ml)、水(100ml)和氢氧化钠的混合物(pH=11)中使游离碱从O,O’-二甲苯酰酒石酸盐释放出来。水相以另一份甲苯(50ml)提取,以水(50ml)洗涤并蒸发。
产量32.4g,M.p.55-70℃,[α]20 D=104.1°(c=1%,甲醇中)。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。对映体纯度由手性HPLC测得高于97.5%。手性HPLC:(柱:Cycloband I 2000-SN(Astec);洗脱剂:乙腈,甲醇,醋酸,三乙胺:100,5,0.3,0.2;流速:0.8ml/分钟;检测器:UV240 nm,RT((+)-异构体)=11.5分钟,RT((-)-异构体)=10.1分钟)。
实施例4(+)-顺式-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐
将(-)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(24.9g)溶解在乙醇(100ml)、醋酸(12.7ml)和水(50ml)的混合物中。加入在碳上的钯(2g,10%Pd,50%湿),于室温大气压下使混合物氢化28小时。加入甲苯(200ml),并加入氢氧化钠直到pH=12。分离甲苯相,水相以另一份甲苯(50ml)提取。合并的甲苯相用碳酸钾干燥并蒸发。将油状物在丙酮(70ml)中溶解,以浓盐酸(10ml)沉淀标题化合物的盐酸盐(18.4g)。蒸发母液和从乙醇中重结晶给出另一种晶体产物(3.1g)。
产量21.5g,M.p.215-217℃,[α]D 20=82.1°(c=1%无水乙醇)。产物的结构由1H-和13C-核磁共振和元素分析证实。
产物的对映体纯度被手性HPLC证实为高于99%。
手性HPLC:柱:Chiradex β-环糊精(Merck):洗脱剂:甲醇,缓冲液:15,85(10mM磷酸氢二钠/磷酸二氢钠,pH=6));流速:1.0ml/分钟;检测器:UV 215或270nm;RT((-)-反式-异构体)=9.1分钟,RT((+)-反式-异构体)=11.5分钟,RT((-)-顺式-异构体)=13.5分钟,RT((+)-顺式-异构体)=15.8分钟。
实施例5(+)-反式-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-哌啶
将氢化铝锂(3g)和氢化钠(60%,3g)分散在干四氢呋喃(80ml)中。于60℃加热混合物1小时,然后冷却至20℃。在1小时内向这一混合物中加入在四氢呋喃(40ml)中的(+)-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(20g)溶液。于50℃搅拌混合物1小时,在温度低于25℃下,将该混合物加入到在(100ml)水中的(+)-酒石酸(24g)和氢氧化钠(20g)溶液中。用甲苯提取混合物两次(100ml和50ml)。用碳酸钾干燥提取物并蒸发(21g)。使粗的略带粘性的产物在庚烷(40ml)和少量乙酸乙酯中重结晶。
产量14.8g,M.p.75-85℃,[α]D 20=29.9°(c=1%无水乙醇)。
产物的结构由1H-核磁共振和元素分析证实。对映体纯度被手性HPLC证实为高于99.8%。
手性HPLC:柱:Chiradex β-环糊精(Merck);洗脱剂:甲醇,缓冲液:15,85(10mM磷酸氢二钠/磷酸二氢钠,pH=6));流速:1.0ml/分钟;检测器:UV 215或270nm;RT((-)-反式-异构体)=9.1分钟,RT((+)-反式-异构体)=11.5分钟,RT((-)-顺式-异构体)=13.5分钟,RT((+)-顺式-异构体)=15.8分钟。
实施例6(-)-反式-1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(3,4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶盐酸盐
将(+)-顺式-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-哌啶盐酸盐(21g)溶解在甲苯(50ml)、水(50ml)和氢氧化钠(7ml,32.5%)的混合物中。分离出水相,以另一份甲苯(30ml)提取。合并甲苯提取物,在碳酸钾上干燥并蒸发成油状(17.2g)。使油状物在甲苯(86ml)中溶解,加入氢氧化钠(17.2g,32.5%)。在以外部冰和水冷却使温度保持在20和30℃之间的情况下在1小时内加入苯磺酰氮(16.6g)。在加入之后,将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。加入水(50ml),分离出甲苯相。将在甲基异丁基甲醇(4-甲基-2-戊醇(90ml)中的3,4-亚甲基二羟苯酚溶液(17g)与氢氧化钠(17.2g,32.5%)一道加入甲苯相中。使混合物在环境温度下回流4小时,并搅拌一夜。加入水(50ml),分离出有机相,蒸发成粘性油状物(29.5g)。把油状物溶解在丙酮(100ml)中,用浓盐酸(10ml)使标题化合物以盐酸盐的形式沉淀。产量16.4g,M.p.244-246℃,[α]D 20=-72.8°(c=1%,无水乙醇)。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。
对映体纯度被手性HPLC证实为高于99.5%。
手性HPLC:柱:β-环糊精,Chiradex(Merck);洗脱剂:甲醇,缓冲液:46,60(1%三乙胺pH=4.1,以醋酸调整);检测器:UV 290nm;RT((+)-反式-异构体)=10.2分钟,RT((-)-反式-异构体)=12.0分钟。实施例7(-)-反式-1-乙基-4-(4-氟苯基-3-(3,4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶盐酸盐
将(+)-反式-1-乙基-3-羟甲基-4-(4-氟苯基)-哌啶(14.4g)和三乙胺(14.4ml)溶解在二氯甲烷(26ml)中。使溶液冷却至-10到5℃之间,在2小时内加入苯磺酰氯(14.1g),加入期间保持所说的温度。在15分钟内将温度提高至10℃。加入水(40ml),搅拌混合物15分钟。分离出有机相,水相以二氯甲烷(30ml)提取。合并的提取物在硫酸镁上干燥,并蒸发成油状。
将油状物与3,4-亚甲基二羟基酚(10g)一道溶解在二甲基甲酰胺(60ml)中,把溶液加热至45℃。在15分钟内将在二甲基甲酰胺(30ml)中的甲醇钠(经将2.3g钠溶解在甲醇中,蒸发至干制备)溶液加入到硫代酯和酚的溶液中。在45℃搅拌反应混合物2小时。加入水(200ml),用甲苯提取混合物两次(100ml和50ml)。将提取物蒸发成粘性油状物(25.8g)。
把油状物(20.8g)溶解在丙酮(66ml)中,用浓盐酸(6.6ml)使标题化合物以盐酸盐的形式结晶。产量19.9g,M.p.242-243℃,[α]D 20-72.2°(c=1%,无水乙醇)。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。
对映体纯度由手性HPLC证实。
手性HPLC:柱:β-环糊精,Chiradex(Merck);洗脱剂:甲醇,缓冲液:46,.60(1%三乙胺pH=4.1,以醋酸调整);流速1.0ml/分钟;检测器:UV 290nm;RT((+)-反式-异构体)=10.2分钟,RT((-)-反式-异构体)=12.0分钟。
实施例8(-)-反式-4-(4-氟苯基-3-(3,4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶盐酸盐
将(+)-反式-1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(3,4-亚甲基二羟苯氧甲基)-哌啶盐酸盐(15.4g)溶解在甲苯(100ml)、水(50ml)和氢氧化钠(3.5ml,32.5%)的混合物中。分离甲苯相。水相以另一份甲苯(50ml)提取。合并提取物并在碳酸钾上干燥。蒸发无水甲苯溶液以给出油状物(11.5g)。将油状物(4.75g)再溶解到无水甲苯(50ml)中,冷却至-10℃。在-10℃下15分钟内加入在无水甲苯(20ml)中的1-氯乙基氯甲酸盐(2.85g)。缓慢加热混合物进行回流并回流1小时。将反应混合物蒸发成油状物,溶解到甲醇(50ml)中并回流1小时。把混合物蒸发成油状物,溶解到甲苯(30ml)和水(20ml)的混合物中,加热氢氧化钠(32%)至pH=11。进行相分离,以另一份甲苯(30ml)提取水相。将合并的甲苯提取物在碳酸钾上干燥并蒸发成油状物(5.2g)。把油状物溶解在具有L(+)-酒石酸(2.37g)的乙醇(15ml)中。通过冷却使标题化合物的酒石酸盐结晶,其可以被过滤出并干燥。产量6.2g,M.p.174-176℃。
其结构由1H-核磁共振和元素分析证实。
对映体纯度被手性HPLC证实为高于99.5%。
手性HPLC:柱:手性-AGP(Chromtech);洗脱剂:2-丙醇:缓冲液,5:95(10mM乙酸钠,pH=5.2);流速:1.0ml/分钟;检测器:UV 290nm;RT((+)-异构体=8.7分钟,RT((-)-异构体)=12.5分钟。
Claims (6)
1.一种式(VIH)的化合物的制备方法,其中R1是C2-5-烷基、苯基-C1-5-烷基或取代的苯基-C1-5-烷基;该方法是通过以下步骤进行的:a)使式(I)的伯胺与式(II)的化合物反应形成式III的化合物,
R1-NH2 (I)其中R1是C2-5-烷基、苯基-C1-5-烷基或取代的苯基-C1-5-烷基,其中X是卤素,优选地是氟,其中R1和X是以上所限定的基团,和b)使式III的化合物和一种旋光的酸之混合物的盐结晶,在纯化碱性组分后,形成能够按顺时针方向旋转偏振光平面的式IV的旋光化合物和母液,所述母液含有一种旋光化合物,在该化合物在一种旋光酸存在下结晶并纯化碱性组分后,形成式V的化合物,该化合物能够按逆时针方向旋转偏振光平面,并且其中的R1和X是以上所限定的基团;c)用金属氢化物处理式IV(其中的R1和X是以上所限定的基团)的化合物,形成式VI的化合物,其中R1和X是以上所限定的基团,d)在金属催化剂存在下用氢处理式V(其中R1和X是以上所限定的基团)的化合物,给出式VII的化合物,其中R1和X是以上所限定的基团,e)用苯磺酰氯处理式VI的化合物,苯磺酰氯与羟基反应将其转化为离去基团,后者接着可以被用3,4-亚甲基二羟苯酚盐(其通过用碱处理3,4-亚甲基二羟苯酚制备)处理除去,给出式VIII的化合物,其中R1和X是以上所限定的基团,f)用苯磺酰氯或另一种合适的试剂处理式VII(其中R1和X是以上所限定的基团)的化合物,苯磺酰氯或另一种试剂与羟基反应将其转化为离去基团,后者接着可以被用3,4-亚甲基二羟苯酚盐(其通过用碱处理3,4-亚甲基二羟苯酚制备)处理除去,给出式VIII的化合物,其中R1和X是以上所限定的基团。
2.按照权利要求1的方法,其中所述的形成式III的化合物的反应(步骤a))在70℃下进行。
3.按照权利要求1的方法,其中在步骤b)中所说的旋光酸是(+)-O,O-二-甲苯酰酒石酸。
4.按照权利要求1的方法,其中在步骤c)中所说的金属氢化物是LiAlH4或NaAlH4。
5.按照权利要求1的方法,其中在步骤d)中所说的催化剂是在碳上的钯。
6.按照权利要求1的方法,其中在用于在步骤e)和f)中制备3,4-亚甲基二羟苯酚盐的碱是甲醇钠。
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