CN1060774C - 制备对映体纯的咪唑基化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备如下通式的对映纯咪唑基化合物及其药用盐的方法
其中：
n为0或1；
m为1或2；
R1为氢，甲基或乙基；而
C*表示手性中心；
通过
a)往上述化合物I的外消旋混合物的溶液中加入光学活性形式的一种羧酸，接着将富含一种对映体的化合物I的所说对映体混合物的结晶的酸加成盐与富含其它对映体的母液分开，
b)当结晶的酸加成盐富含不需要的对映体时则将母液中的对映体混合物与所说的光学活性的羧酸分开，接着往所得的异构体I混合物的溶液中加入所说的羧酸的外消旋混合物，然后将富含所需对映体的所说的混合物的结晶的酸加成盐与母液分开，和
c)任选地重结晶产物，直到达到所需对映体纯度，然后
d)将此所需对映体的酸加成盐转化为所需的对映体纯的通式I的咪唑基化合物或其药用酸加成盐，
其特征在于，焦谷氨酸被用作所说的羧酸。
本发明进一步涉及外消旋化的方法，并涉及新的此式I化合物的酸加成盐和D-焦谷氨酸。

Description

制备对映体纯的咪唑基化合物的方法
本发明涉及制备对映体纯的咪唑基化合物以及此化合物的酸加成盐的方法．
4，5，6，8，9，10-六氢-10〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮是由EP-B-0297651和EP-A-0601345已知的。在前一专利公开中，一类化合物，包括上述咪唑基化合物和同系化合物，其制备和其作为5-HT拮抗剂的应用被叙述。后一专利公开中，描述了这些化合物治疗某些疾病的选择用途。
各种用于人药或善医应用的药物组合物的生理活性物质在其分子结构中含有手性中心，因而产生光学异构。本领域公知，经常只有一个对映体存在所需的最佳生物活性。在组合物或药剂中，其它光学对映体的存在将引起或激发某些副作用并使接受者即人或动物体负担过重。以具体显示所需生物活性的基本上纯的对映体的形式施用生物活性物质，普遍被认为越来越理想。因此，在药理活性物质的制备方法中，将外消旋体拆分为其对映体经常是一个重要步骤。
已经发现，上述咪唑基化合物的R-(-)-对映体，也已知其俗名为cilansetron，在EP-A-0601345中提到的适应症中特别有用。因而需要解决从外消体分离R-对映体的方法。
有三种方法可以将外消体拆分为其相应的对映体。第一种，基于物理性质，例如晶体结构方面的差别拆分，只是偶尔可以应用。
在更先进的拆分方法中，酶被用于选择性地化学改变外消旋体的一个对映体，接着将改变的与未改变的外消旋体分开。
第三种并且是最常用的拆分方法包括与一个-可以买到的-光学活性试剂反应来产生物理性质不同的非对映体。在此方法中，得到的非对映体可例如通过结晶被分开，之后，所需的对映体可通过化学后处理而分离。
本领域公知，通过制备非对映体拆分对映体是一个非常困难的工作。即使有经验的研究者也发现，通过拆分剂和反应条件的大量组合的任何一个，某些化合物也阻止化学拆分。作为一个一般规则，在分离对映体领域的研究者倡导采用在过去已发现成功地拆分相似化合物的试剂和条件。
用于拆分上述咪唑基化合物的外消旋体的一般性优选方法是，与光学活性的酸反应，然后所得的非对映体可被分离，优选地通过结晶。在EP0297651中，叙述了(+)-二-O，O’-对甲苯基-D-酒石酸的使用。明显地，此光学活性的羧酸是用于拆分这类外消旋体的选择试剂，因为同样的酸也曾被用于拆分化学上紧密相关的咪唑基化合物，即1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮或ondansetron(例如NL-B-190373，实施例XX)。考虑到用(+)-二-O，O’-对甲苯基-D-酒石酸的拆分具有各种缺点，如用高稀释和应用更不能接受的溶剂体系，即DMF-水，这确实是显著的。这一稀溶液是没有吸引力的，或从经济学的观点看甚至是不可行的。而且，溶剂DMF具有公知的缺点，如高沸点和明显的毒性(怀疑有致癌性)。
除了上述光学活性的二-O，O’-对甲苯基-D-酒石酸之外，大量的手性重碳酸，手性磺酸或手性单碳酸是可买到的，如二苯甲酰基-L-酒石酸，L-酒石酸，L-苹果酸，D-金刚烷基-10-磺酸，D-奎尼酸，2，3，4，6-二-O-异丙亚基-2-酮-L-古洛糖酸，L-扁桃酸，R-2-(4-羟基苯氧基)丙酸，和(-)-1，3，2-二氧杂磷烷-5，5-二甲基-2-羟基-4-苯基-2-氧化物。然而，从实施例可以看出，这些酸既不实现与对映体之一加成盐的沉淀，也未完成在沉淀中对映体之一的富集。
本发明的目标是，提供用于制备对映体纯的咪唑基化合物的经济上可行的方法，该方法将满足如下要求：(a)用不稀释的反应条件和可接受的溶剂，(b)相对昂贵的手性酸的容易再循环。
此目标可通过制备对映体纯的如下通式的咪唑基化合物及其药用酸加成盐的方法而实现。其中：
n为0或1；
m为1或2；
R1是氢，甲基或乙基；而
C*指手性中心；
a)往上述化合物I的外消旋混合物的溶液中加入一种光学活性形式的羧酸，接着将富含一种对映体的化合物Ⅰ的所说对映体混合物的结晶的酸加成盐与富含其它对映体的母液分开，
b)当结晶的酸加成盐富含不需要的对映体时，则将母液中的对映体混合物与所说的光学活性的羧酸分开，接着往所得的异构体Ⅰ混合物的溶液中加入所说羧酸的一种外消旋混合物，然后将富含所需对映体的所说混合物的结晶的酸加成盐与母液分开，和
c)任选地重结晶产物，直到达到所需对映体纯度，然后
d)将此所需对映体的酸加成盐转化为所需的对映体纯的通式Ⅰ的咪唑基化合物或其药用酸加成盐，
其特征在于，焦谷氨酸被用作所说的羧酸。
当形成的酸加成盐富含所需的对映体时，可被分离，一旦通过进一步处理而具有所需的对映体纯度，马上转化为所需的对映体纯咪唑化合物或其药用酸加成盐。为了方便，这样的所需对映体的直接结晶是优选的。当由光学活性的焦谷氨酸的加成形成的酸加成盐富含不需要的对映体时，采用互相拆分方式(Eliel，E．L．，Wilen，S．H和Mander，L．N．instereochemistry or Organic Coumpounds，John Wiley and Sons，Inc．，New York(1994)，325)。在此方式中，在产生富含不需要的对映体的酸加成盐的第一拆分步骤之后，光学活性的焦谷氨酸被从由母液得到的干燥物质中除去，例如通过以二氯甲烷／水体系溶剂萃取。随后第二步通过往得到的异构体Ⅰ的混合物的溶液中加入外消旋的焦谷氨酸，致使所需的对映体的酸加成盐结晶．
从现有发现的角度(见实施例)看，化学上密切相关的咪唑基化合物ondansetron用光学活性的焦谷氨酸不能被拆分为其光学对映体，十分惊奇的是，上述通式Ⅰ的所需对映体可以通过用光学活性的焦谷氨酸、任选地接着加入外消旋的焦谷氨酸而容易地得到，同时满足上述要求。考虑到大量的其它拆分剂所得的不好结果，焦谷氨酸在拆分式Ⅰ咪唑基化合物的外消旋体方面具有如此有利的作用是出乎意料的。
本发明的对映体纯咪唑基化合物将被理解为包括纯度超过90％的对映体的光学活性化合物。所得的所需对映纯咪唑基化合物的晶状酸加成盐可以通过盐-裂解领域公知的方法转化为纯的对映体。一般地，在碱影响下的裂解可被使用，这样，形成所需的游离的对映体纯咪唑基碱。如果需要，所说的咪唑基碱可以通过用酸如HCl、马来酸和如EP-A-601345中定义的其它合适酸转化为药用酸加成盐。
本发明更具体地涉及制备cilansetron、即对映体纯的通式Ⅰ咪唑基化合物的方法，其中m和n都是1，R1是甲基而，C*原子具有R-构型。
结晶过程，即所需对映体的、或至少是富含所需对映体的外消旋体的结晶的酸加成盐的分开可优选地在醇类溶剂中进行。用于这一结晶方法的醇类溶剂的合适例子是甲醇和乙醇。在本发明的方法中，所用的光学活性酸，即D-焦谷氨酸〔R-2-吡咯烷酮-5-羧酸〕以直接法、而L-焦谷氨酸〔S-2-吡咯烷酮-5-羧酸〕以相互拆分法在拆分cilansetron的方法中，优选地以0．2至1．5当量(以起始的外消旋混合物为基础计算)被加入。
溶剂体积与混合物中被拆分的对映体的量的比例可以在相当宽的范围变化。在直接法中，溶剂的量与对映体的量之比可以典型地为约3∶1至15∶1，其中比例表达为溶剂体积与溶剂中对映体重量的比。优选地，比例为约5∶1至约10∶1。在一优选的方案中，溶剂体积与对映体重量之比为约7∶1。在相互拆分法中，溶剂量与对映体量之比在第一步中可以典型地为约3∶1至1 5∶1，而在第二步中为5∶1至15∶1。优选地，比例在第一步中为约5∶1至1 0∶1而在第二步中为7∶1至12∶1。在一优选的方案中，溶剂体积与对映体重量之比在第一步中为10∶1，而在第二步中为10：1。
含对映体的溶液可通过将对映体混合物溶于溶剂中而制备。溶解可以典型地在约25℃至约80℃的温度进行，但一般在约50℃至约60℃的温度进行。结晶可典型地在约-20℃至+20℃的温度进行，但一般在约-10℃至约0℃的温度进行。
然而，遗憾的是，所需对映体的产率低于以起始外消旋体为基础计的理论值的50％。作为本发明的另一额外好处，现已发现，在结晶过程之后，留下的母液或合并的母液可以进行包括外消旋化步骤的后处理，在随后的如上所述的结晶过程之后，得到超过50％的所需对映体的总产率。
结果，本发明也涉及如后而定义的方法，该方法的特征在于，在分开结晶的酸加成盐之后，留下的母液或合并的母液依次进行如下后处理(ⅰ)裂解溶解的酸加成盐以产生上面表示的通式Ⅰ咪唑基化合物的对映体混合物溶液，该混合物具有减少的所需对映体含量，和(ⅱ)然后在碱的影响下将所说的溶液转化为外消旋混合物。在互相拆分法的情况下，富含不需要的对映体的酸加成盐可被任选地加到(合并的)母液中。优选地，一个无机碱如碱金属氢氧化物被用于外消旋化。
在上述的外消旋化之后，回收的外消旋体可再进行上述结晶过程，用光学活性的焦谷氨酸，任选地接着用外消旋的焦谷氨酸，产生另一批对映体纯的咪唑基化合物。如果需要，从后一结晶过程所得的(合并的)母液可再外消旋化，等等。在此方法中，合并的所需对映体的总产率可以明显地增加。从技术和经济吸引性的角度看，回收的外消旋体可被加到用于下批的起始外消旋体中，这样，在整个反应过程中基本没有物质丢失。
对映体纯的通式Ⅰ咪唑基化合物的酸加成盐，尤其是cilansetron，和D-焦谷氨酸是新的。因此本发明也涉及此酸加成盐，它可通过如前所述的结晶方法得到。
本发明将参考下列具体实施例更详细地叙述。
                 实施例Ⅰ通过直接拆分制备(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮盐酸盐单水合物(cilansetron)
25．00g(R，S)-4，5，6，8，9，10-六氢-10-〔(2-甲基-1-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11-酮和10．11g R-2-吡咯烷酮-5-羧酸(D-焦谷氨酸)在175ml甲醇中被加热至50℃。这样形成的非对映体盐的悬浮液在该温度下搅拌1小时。混合物被冷却至0℃，并在该温度下搅拌1小时。固体物质被抽滤，用冷甲醇洗涤并干燥。产量25．91g。
此结晶过程被重复两次，第一次重复时每1g得到的盐用5ml甲醇，而第二次重复时，每1g盐用1Oml甲醇。产量11．9lg。
三次结晶的母液被合并，并用于得到第二批。
10．00g上面得到的盐在15分钟内与200ml水、50ml二氯甲烷和6．00g碳酸氢钠搅拌。分开两层后，水层用25ml二氯甲烷提取两次。合并的二氯甲烷层被蒸发至干。
这样得到的干物质被溶于60ml异丙醇中。在室温下将2．5ml浓盐酸加到此溶液中。搅拌1小时后，形成的固体物质被抽滤，用冷异丙醇和石油醚40-65洗涤并干燥。标题化合物的产量是7．93g。(e．e．94％)。熔点：219℃。〔α〕D25=-6．9(C=1．8；甲醇)。
                 实施例Ⅱ通过互相拆分制备(R)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮盐酸盐单水合物(cilansetron)
25．00g(R，S)-4，5，6，8，9，10-六氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮和10．11g S-2-吡咯烷酮-5-羧酸(L-焦谷氨酸)在175ml甲醇中加热至50℃。所形成的非对映体盐的悬浮液在该温度下搅拌1小时。混合物被冷却至0℃，并在该温度搅拌1小时。固体物质被抽滤，用冷甲醇洗涤并干燥。产量：18．5g。
甲醇被从母液中蒸发。残余物在15分钟内与200ml水、50ml二氯甲烷和6．00g碳酸氢钠-起搅拌。分开两层，水层用25ml二氯甲烷提取两次。合并的二氯甲烷层被蒸发至干。所得的干物(11．50g)和4．75g R，S-吡咯烷酮-5-羧酸(D，L-焦谷氨酸)通过加热至回流而溶于115ml甲醇中。溶液被冷却至室温，并在该温度下搅拌1小时。形成的固体物质被抽滤，用冷甲醇洗涤并干燥。产量：6．00g(e．e．97％)．
5．00g上面得到的盐在15分钟内与100ml水、25ml二氯甲烷和3．00g碳酸氢钠一起搅拌。分开两层后，水层用12．5ml二氯甲烷提取两次。合并的二氯甲烷层被蒸发至干。
所得的干物被溶于30ml异丙醇中。在室温下，将1．25ml浓盐酸加到此溶液中。搅拌1小时后，形成的固体物质被抽滤，用冷异丙醇和石油醇40-65洗涤并干燥。标题化合物的产量为3．95g(e．e．98％)。熔点：219℃。
                    实施例Ⅲ合并的母液外消旋化为(R，S)-(-)-4，5，6，8，9，10-六氢-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-11H-吡啶并〔3，2，1-jk〕咔唑-11-酮，并通过直接拆分法得到第二批R-对映体
从实施例Ⅰ的合并的母液中蒸发掉甲醇。残余物在15分钟内与250ml水、100ml二氯甲烷和10．00g碳酸氢钠搅拌。
分开两层后，水层用50ml二氯甲烷提取。
合并的二氯甲烷层被蒸发至干。所得的干物被溶于90ml甲醇和20ml水中。为了外消旋化，加入2．0g溶于5ml水的2．0g氢氧化钾。搅拌30分钟后，反应混合物用2N盐酸中和。
将500ml水加入此溶液中。甲醇／水层用二氯甲烷提取，用100ml一次，而用50ml两次。合并的二氯甲烷层被蒸发至干。往所得的干物中加入6．1g R-2-吡咯烷酮-5-羧酸和75ml甲醇。温度被升至50℃。所形成的非对映体盐的悬浮液在该温度搅拌1小时。混合物被冷却至0℃，并在该温度搅拌1小时。
固体物质被抽滤，用冷甲醇洗涤并干燥。加成盐的产量：7．49g。
此结晶过程被重复两次，第一次重复时，每1g得到的盐用5ml甲醇，而第二次重复时，每1g盐用10ml甲醇。产量：4．97g。所得的盐在15分钟内与100ml水、25ml二氯甲烷和3．00g碳酸氢钠搅拌。分开两层后，水层用15ml二氯甲烷提取两次。合并的二氯甲烷层被蒸发至干。
所得干物被溶于30ml异丙醇中。在室温将1．3ml浓盐酸加到此溶液中。搅拌1小时后，形成的固体物质被抽滤，用冷异丙醇和石油醚40-65洗涤并干燥。
得到额外量的标题化合物3．12g(e．e．95％)．熔点：219℃。
以同样的方式，实施例Ⅱ的母液与富含不需要的对映体的酸加成盐合并，可被外消旋化并结晶化(通过直接法或互相拆分法)。
                  实施例Ⅳ试图拆分(R，S)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮(ondansetron)
0．5g(R，S)-1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮和0．22g R-2-吡咯烷酮-5-羧酸在5．0ml甲醇中加热至50℃。所形成的清亮溶液在30分钟内被冷却至0℃。在0℃搅拌1小时后，将形成的晶体抽滤，用冷甲醇洗涤并干燥。产量：0．02g。根据HPLC，R／S之比是1∶1、这意味着没有发生富集。此实验以相同规模重复，但用1．5ml代替5．0ml甲醇。产量：0．12g。R／S之比也是1∶1。
                     实施例Ⅴ
比较实验
以如实施例Ⅰ中所述的相应方法，用多种商品光学活性酸研究从外消旋体拆分cilansetron。得到的结果被列表如下。从这些结果可得出下列结论结论：只有用D-焦谷氨酸(R-2-吡咯烷酮-5-羧酸)，才得到R-对映体的富集。
酸 96％乙醇 100％乙醇 100％甲醇 水
二-O，O’-对甲苯基-D-酒石酸 ↓，R=S ↓，R＜S ↓，R＜S -
二-O，O’-对甲苯基-L-酒石酸 - - ↓，R＞S -
二苯甲酰基-L-酒石酸单水合物 - - ↓，R＜S -
L-酒石酸 ↓，R=S ↓，R=S - -
L-苹果酸 -    ↓，R=S - -
D-金刚烷基-10-磺酸单水合物     X     ↓，R=S     X     X
D-奎尼酸     X     X     X     X
2，3∶4，6-二-O-异丙亚基-2-酮-L-古洛糖酸     X     X     X     X
L-扁桃酸 -     X -     X
(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸     X -     X -
(-)-1，3，2-二氧杂磷烷-5，5-二甲基-2-羟基-4-苯基-2-氧化物     X     X     X     X
R-2-吡咯烷酮-5-羧酸 ↓，R＞＞S ↓，R＞＞S ↓，R＞＞S -
-：没有进行实验X：没有沉淀↓：沉淀R=S：没有富集R＞S：R富集于晶体中；小选择性(e．e.最高50％)R＞＞S：R富集于晶体中；好的选择性(e．e．高于50％)R＜S：R富集于母液中；小选择性

Claims (17)

1．制备对映体纯的如下通式的咪唑基化合物或其药用酸加成盐的方法其中：
n为0或1；
m为1或2；
R1为氢，甲基或乙基；而
C*表示手性中心；
a)往上述化合物Ⅰ的外消旋混合物的溶液中加入光学活性形式的一种羧酸，接着将富含一种对映体的所说化合物Ⅰ的对映体混合物的结晶酸加成盐与富含另外对映体的母液分开。
b)当该结晶的酸加成盐富含不需要的对映体时，则将母液中的对映体混合物与所说的光学活性的羧酸分开，接着往所得的式Ⅰ异构体混合物的溶液中加入所说的羧酸的外消旋混合物，然后将富含所需对映体的所说混合物的结晶酸加成盐与母液分开，和
c)任选地重结晶产物，直到达到所需对映体纯度，然后
d)将此所需对映体的酸加成盐转化为所需的对映体纯的通式Ⅰ咪唑基化合物或其药用酸加成盐，其特征在于，焦谷氨酸被用作所说的羧酸。
2．制备如权利要求1所述的对映体纯的通式(Ⅰ)咪唑基化合物或其药用酸加成盐的方法，其中n，m，R1和C*具有如权利要求1中给出的相同意义，
a)将光学活性的羧酸加到上述化合物Ⅰ的外消旋混合物的溶液中，接着从母液中分开富含所需对映体的所说混合物的结晶酸加成盐，并且
b)任选地重结晶产物，直到达到所需纯度，然后
c)将所得的此酸加成盐转化为通式Ⅰ所示的所需对映体纯的咪唑基化合物或其药用酸加成盐，其特征在于，D-焦谷氨酸被用作光学活性的羧酸。
3．制备如权利要求1所述的通式(Ⅰ)的对映体纯咪唑基化合物或其药用酸加成盐的方法，其中n，m，R1和C*具有如权利要求1中给出的相同意义；
(a)将一种羧酸以光学活性形式加到上述化合物Ⅰ的外消旋混合物中，接着使母液与富含不需要的对映体的所说混合物的结晶酸加成盐分开，接着
(b)将在母液中的对映体混合物与所说的光学活性羧酸分开，加入所说羧酸的一种外消旋混合物，从母液中分出富含所需对映体的所说化合物Ⅰ的对映体混合物的结晶酸加成盐，接着
(c)任选地重结晶产物，直到达到所需的对映体纯度，然后接着
(d)将得到的所需对映体的酸加成盐转化为所需的通式Ⅰ的对映纯咪唑基化合物或其药用酸加成盐，其特征在于，焦谷氨酸被用作羧酸，而所说的羧酸的L-形式作为光学活性形式。
4．如权利要求1-3之一的方法，其中制备了如下式Ⅰ化合物，其中：
n为1；
m为1；
R1是甲基；和
C*原子具有R-构型。
5．如权利要求1-3之一的方法，其特征在于，焦谷氨酸以光学活性形式以0．2至1．5当量之间的量被加入，根据起始外消旋混合物的量计算。
6．如权利要求1-3之一的方法，其特征在于，结晶在醇类溶剂中进行。
7．如权利要求6的方法，其特征在于，结晶在甲醇或乙醇中进行。
8．如权利要求1-3之一的方法，其特征在于，在分开结晶的酸加成盐之后，留下的母液或合并的母液被依次进行后处理(ⅰ)裂解溶解的酸加成盐，产生如权利要求1中所示的式Ⅰ咪唑基化合物的对映体混合物的溶液，该混合物含较少所需的对映体，和(ⅱ)然后在碱的影响下将所说的溶液转化为外消旋混合物。
9．如权利要求8中所要求的方法，其特征在于，一种无机碱被用于外消旋化。
10．如权利要求9的方法，其特征在于，所说的无机碱为一种碱金属氢氧化物。
11．权利要求1所示的通式Ⅰ的对映体纯的咪唑基化合物和D-焦谷氨酸的酸加成盐，其中n，m，R1和C*具有权利要求1中给出的意义。
12．权利要求1所示的通式Ⅰ对映体纯的咪唑基化合物和D-焦谷氨酸的酸加成盐，其中n，m，R1和C*具有权利要求4中给出的意义。
13．如权利要求1中通式(Ⅰ)所示对映体纯的咪唑基化合物或L-焦谷氨酸的酸加成盐，其中n、m、R1和C*具有在权利要求1中给定的含义。
14．如权利要求1中通式(Ⅰ)所示对映体纯的咪唑基化合物或L-焦谷氨酸的酸加成盐，其中n、m、R1和C*具有在权利要求4中给定的含义。
15．如权利要求1-3之一的方法，其特征在于，通式(Ⅰ)化合物以其盐酸盐单水合物的形式被分离出来。
16．如在权利要求1中所述的通式(Ⅰ)化合物，其中n、m、R1和C*具有在权利要求1中给定的含义，它以其盐酸盐单水合物的形式存在。
17．如在权利要求1中所述的通式(Ⅰ)化合物，其中n、m、R1和C*具有在权利要求4中给定的含义，它以其盐酸盐单水合物的形式存在。
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