JPH09183779A - エナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物の製造方法 - Google Patents
エナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物の製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 エナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合
物を製造するための経済的に実施可能な方法を提供す
る。 【解決手段】 一般式 ［式中、ｎは０又は１であり；ｍは１又は２であり；Ｒ
1は水素、メチル又はエチルであり；Ｃ＊はキラル中心
を示す］の化合物Ｉのラセミ混合物の溶液に、光学活性
な形態のカルボン酸を加え、続いて１種のエナンチオマ
ーにおいて濃縮された化合物Ｉのエナンチオマーの該混
合物の結晶化酸付加塩を、他のエナンチオマーにおいて
濃縮された母液から分離し、エナンチオマー的に純粋な
イミダゾリル化合物に、又はその製薬学的に許容され得
る酸付加塩に転化することによって行ない、該カルボン
酸としてピログルタミン酸を用いることを特徴とする上
記のエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物及び
その製薬学的に許容され得る酸付加塩の製造法。
物を製造するための経済的に実施可能な方法を提供す
る。 【解決手段】 一般式 ［式中、ｎは０又は１であり；ｍは１又は２であり；Ｒ
1は水素、メチル又はエチルであり；Ｃ＊はキラル中心
を示す］の化合物Ｉのラセミ混合物の溶液に、光学活性
な形態のカルボン酸を加え、続いて１種のエナンチオマ
ーにおいて濃縮された化合物Ｉのエナンチオマーの該混
合物の結晶化酸付加塩を、他のエナンチオマーにおいて
濃縮された母液から分離し、エナンチオマー的に純粋な
イミダゾリル化合物に、又はその製薬学的に許容され得
る酸付加塩に転化することによって行ない、該カルボン
酸としてピログルタミン酸を用いることを特徴とする上
記のエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物及び
その製薬学的に許容され得る酸付加塩の製造法。
Description
【０００１】本発明はエナンチオマー的に純粋なイミダ
ゾリル化合物及びこの化合物の酸付加塩の製造法に関す
る。
ゾリル化合物及びこの化合物の酸付加塩の製造法に関す
る。
【０００２】４，５，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ
−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル−１１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カル
バゾール−１１−オンはＥＰ−Ｂ−０２９７６５１か
ら、及びＥＰ−Ａ−０６０１３４５から既知である。前
者の特許文献に上記のイミダゾリル化合物及び同族化合
物を含む一般的種類の化合物、それらの製造法及び５−
ＨＴ拮抗薬としてのそれらの利用が記載されている。後
者の特許文献はある種の疾患の処置のためのこれらの種
類の化合物の選択の利用を記載している。
−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル−１１Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カル
バゾール−１１−オンはＥＰ−Ｂ−０２９７６５１か
ら、及びＥＰ−Ａ−０６０１３４５から既知である。前
者の特許文献に上記のイミダゾリル化合物及び同族化合
物を含む一般的種類の化合物、それらの製造法及び５−
ＨＴ拮抗薬としてのそれらの利用が記載されている。後
者の特許文献はある種の疾患の処置のためのこれらの種
類の化合物の選択の利用を記載している。
【０００３】人間の医学又は獣医学的用途のための製薬
学的組成物において用いられる種々の生物活性物質はそ
れらの分子構造中にキラル中心を含み、従って光学異性
を生ずる。当該技術分野において、多くの場合にエナン
チオマーの１つだけが所望の最適生物活性を与えること
が一般的に知られている。組成物又は薬剤中に他の光学
的鏡像体が存在することは、ある種の副作用を引き起こ
すか又は促進し得、受容者、すなわち人間又は動物の体
に重荷を負わせる。所望の生物活性を特異的に示す実質
的に純粋なエナンチオマーの形態で生物活性物質を投与
することが、一般的に益々望ましいとされている。従っ
てラセミ体のそのエナンチオマーへの分割は製薬学的に
活性な物質の製造法において、多くの場合に重要な段階
である。
学的組成物において用いられる種々の生物活性物質はそ
れらの分子構造中にキラル中心を含み、従って光学異性
を生ずる。当該技術分野において、多くの場合にエナン
チオマーの１つだけが所望の最適生物活性を与えること
が一般的に知られている。組成物又は薬剤中に他の光学
的鏡像体が存在することは、ある種の副作用を引き起こ
すか又は促進し得、受容者、すなわち人間又は動物の体
に重荷を負わせる。所望の生物活性を特異的に示す実質
的に純粋なエナンチオマーの形態で生物活性物質を投与
することが、一般的に益々望ましいとされている。従っ
てラセミ体のそのエナンチオマーへの分割は製薬学的に
活性な物質の製造法において、多くの場合に重要な段階
である。
【０００４】その一般名シランセトロン（ｃｉｌａｎｓ
ｅｔｒｏｎ）としても知られている上記で定義されたイ
ミダゾリル化合物のＲ−（−）−エナンチオマーがＥＰ
−Ａ−０６０１３４５で挙げられている指示において特
に有用であることが見いだされた。従ってラセミ体から
のＲ−エナンチオマーの分離法を適用することが望まし
い。
ｅｔｒｏｎ）としても知られている上記で定義されたイ
ミダゾリル化合物のＲ−（−）−エナンチオマーがＥＰ
−Ａ−０６０１３４５で挙げられている指示において特
に有用であることが見いだされた。従ってラセミ体から
のＲ−エナンチオマーの分離法を適用することが望まし
い。
【０００５】ラセミ体をそれらのそれぞれのエナンチオ
マーに分割するために、本質的に３つの方法を利用でき
る。これらの第１の方法、すなわち物理的性質、例えば
結晶構造における差に基づく分割は時々適用可能なだけ
である。もっと最近の分割法においては、酵素が適用さ
れてラセミ体のエナンチオマーの１つだけが選択的に化
学的に修飾され、続いて非修飾エナンチオマーから修飾
エナンチオマーが分離される。
マーに分割するために、本質的に３つの方法を利用でき
る。これらの第１の方法、すなわち物理的性質、例えば
結晶構造における差に基づく分割は時々適用可能なだけ
である。もっと最近の分割法においては、酵素が適用さ
れてラセミ体のエナンチオマーの１つだけが選択的に化
学的に修飾され、続いて非修飾エナンチオマーから修飾
エナンチオマーが分離される。
【０００６】第３の、及びもっとずっと一般的に用いら
れる分割法は、物理的性質が異なるジアステレオマーを
製造するための−−市販の−−光学活性試薬との反応を
含む。そしてこの方法で得られるジアステレオマーを例
えば結晶化により分離することができ、その後所望のエ
ナンチオマーを化学的後−処理により単離することがで
きる。
れる分割法は、物理的性質が異なるジアステレオマーを
製造するための−−市販の−−光学活性試薬との反応を
含む。そしてこの方法で得られるジアステレオマーを例
えば結晶化により分離することができ、その後所望のエ
ナンチオマーを化学的後−処理により単離することがで
きる。
【０００７】ジアステレオマーの製造によるエナンチオ
マーの分割は非常に困難な仕事であることが当該技術分
野において一般に知られている。経験のある研究者でさ
え、ある種の化合物が分割剤と反応条件の複数の組み合
わせのいずれか１つによる化学的分割に抵抗することを
見いだす。一般に、エナンチオマーの分離の技術分野に
おける研究者は、過去に成功することが見いだされた試
薬と条件の組み合わせを類似の化合物の分割に用いるこ
とにより研究を開始する。
マーの分割は非常に困難な仕事であることが当該技術分
野において一般に知られている。経験のある研究者でさ
え、ある種の化合物が分割剤と反応条件の複数の組み合
わせのいずれか１つによる化学的分割に抵抗することを
見いだす。一般に、エナンチオマーの分離の技術分野に
おける研究者は、過去に成功することが見いだされた試
薬と条件の組み合わせを類似の化合物の分割に用いるこ
とにより研究を開始する。
【０００８】上記のイミダゾリル化合物のラセミ体の分
割のために一般に好ましい方法は光学活性酸との反応で
あり、得られるジアステレオマーをその後好ましくは結
晶化により分離することができる。ＥＰ ０２９７６５
１に（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸
の利用が記載されている。この光学活性カルボン酸は化
学的に密接に関連するイミダゾリル化合物、すなわち
１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン又はオンダンセト
ロンの分割にも用いられたので（例えばＮＬ−Ｂ−１９
０３７３、実施例ＸＸ）、明らかに同酸はそのようなラ
セミ体の分割のために選ばれる試薬である。（＋）−ジ
−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸を用いる分割
は、高希釈の利用及びあまり許容され得ない溶媒系、す
なわちＤＭＦ−水の適用などの種々の欠点を有するとい
う事実を見ると、これは実に注目すべきことである。そ
のような希釈溶液は経済的観点から魅力的ではなく、あ
るいは不可能でさえある。さらに溶媒ＤＭＦは高沸点及
び有意な毒性（発癌性の疑い）などの周知の欠点を有す
る。
割のために一般に好ましい方法は光学活性酸との反応で
あり、得られるジアステレオマーをその後好ましくは結
晶化により分離することができる。ＥＰ ０２９７６５
１に（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸
の利用が記載されている。この光学活性カルボン酸は化
学的に密接に関連するイミダゾリル化合物、すなわち
１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−
［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン又はオンダンセト
ロンの分割にも用いられたので（例えばＮＬ−Ｂ−１９
０３７３、実施例ＸＸ）、明らかに同酸はそのようなラ
セミ体の分割のために選ばれる試薬である。（＋）−ジ
−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸を用いる分割
は、高希釈の利用及びあまり許容され得ない溶媒系、す
なわちＤＭＦ−水の適用などの種々の欠点を有するとい
う事実を見ると、これは実に注目すべきことである。そ
のような希釈溶液は経済的観点から魅力的ではなく、あ
るいは不可能でさえある。さらに溶媒ＤＭＦは高沸点及
び有意な毒性（発癌性の疑い）などの周知の欠点を有す
る。
【０００９】上記の光学活性ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイ
ル−Ｄ−酒石酸の他に、複数のキラルジカルボン類、キ
ラルスルホン酸類又はキラルモノカルボン類、例えばジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、Ｌ−リンゴ酸、
Ｄ−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−キナ酸、２，
３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ
−グロン酸、Ｌ−マンデリン酸、Ｒ−２−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）プロピオン酸及び（−）−１，３，２
−ジオキサ−ホスホリナン−５，５−ジメチル−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−２−オキシドが商業的に入手
可能である。しかし実施例から明らかになる通り、これ
らの酸はエナンチオマーの１つとの付加塩を沈澱させも
しないし、エナンチオマーの１つを沈澱中に濃縮もしな
い。
ル−Ｄ−酒石酸の他に、複数のキラルジカルボン類、キ
ラルスルホン酸類又はキラルモノカルボン類、例えばジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、Ｌ−リンゴ酸、
Ｄ−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−キナ酸、２，
３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ
−グロン酸、Ｌ−マンデリン酸、Ｒ−２−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）プロピオン酸及び（−）−１，３，２
−ジオキサ−ホスホリナン−５，５−ジメチル−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−２−オキシドが商業的に入手
可能である。しかし実施例から明らかになる通り、これ
らの酸はエナンチオマーの１つとの付加塩を沈澱させも
しないし、エナンチオマーの１つを沈澱中に濃縮もしな
い。
【００１０】本発明の目的は、エナンチオマー的に純粋
なイミダゾリル化合物の製造のための経済的に実施可能
な方法を提供することであり、その方法は以下の要求を
満たさなければならない：（ａ）非−希釈反応条件及び
許容され得る溶媒の使用、（ｂ）比較的高価なキラル酸
の容易な再循環。
なイミダゾリル化合物の製造のための経済的に実施可能
な方法を提供することであり、その方法は以下の要求を
満たさなければならない：（ａ）非−希釈反応条件及び
許容され得る溶媒の使用、（ｂ）比較的高価なキラル酸
の容易な再循環。
【００１１】この目的は、 ａ）一般式
【００１２】
【化２】
【００１３】［式中、ｎは０又は１であり；ｍは１又は
２であり；Ｒ1は水素、メチル又はエチルであり；Ｃ＊
はキラル中心を示す］の化合物Ｉのラセミ混合物の溶液
に光学活性な形態のカルボン酸を加え、続いて１種のエ
ナンチオマーにおいて濃縮された化合物Ｉのエナンチオ
マーの該混合物の結晶化酸付加塩を、他のエナンチオマ
ーにおいて濃縮された母液から分離し、 ｂ）結晶化酸付加塩が望ましくないエナンチオマーにお
いて濃縮されている場合、次いで母液中のエナンチオマ
ーの混合物を該光学活性カルボン酸から分離し、続いて
該カルボン酸のラセミ混合物を、得られるＩの異性体の
混合物の溶液に加え、所望のエナンチオマーにおいて濃
縮された該混合物の結晶化酸付加塩を母液から分離し、 （ｃ）場合により所望のエナンチオマー的純度が得られ
るまで生成物を再結晶し、次いで （ｄ）この所望のエナンチオマーの酸付加塩を所望の一
般式Ｉのエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物
に、又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩に転化す
ることによって行われ、該カルボン酸としてピログルタ
ミン酸を用いることを特徴とする一般式Ｉのエナンチオ
マー的に純粋なイミダゾリル化合物及びその製薬学的に
許容され得る酸付加塩の製造法により達成することがで
きる。
２であり；Ｒ1は水素、メチル又はエチルであり；Ｃ＊
はキラル中心を示す］の化合物Ｉのラセミ混合物の溶液
に光学活性な形態のカルボン酸を加え、続いて１種のエ
ナンチオマーにおいて濃縮された化合物Ｉのエナンチオ
マーの該混合物の結晶化酸付加塩を、他のエナンチオマ
ーにおいて濃縮された母液から分離し、 ｂ）結晶化酸付加塩が望ましくないエナンチオマーにお
いて濃縮されている場合、次いで母液中のエナンチオマ
ーの混合物を該光学活性カルボン酸から分離し、続いて
該カルボン酸のラセミ混合物を、得られるＩの異性体の
混合物の溶液に加え、所望のエナンチオマーにおいて濃
縮された該混合物の結晶化酸付加塩を母液から分離し、 （ｃ）場合により所望のエナンチオマー的純度が得られ
るまで生成物を再結晶し、次いで （ｄ）この所望のエナンチオマーの酸付加塩を所望の一
般式Ｉのエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物
に、又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩に転化す
ることによって行われ、該カルボン酸としてピログルタ
ミン酸を用いることを特徴とする一般式Ｉのエナンチオ
マー的に純粋なイミダゾリル化合物及びその製薬学的に
許容され得る酸付加塩の製造法により達成することがで
きる。
【００１４】形成される酸付加塩が所望のエナンチオマ
ーにおいて濃縮されている場合、それを単離することが
でき、さらなる処理によってそれが所望のエナンチオマ
ー的純度を得たらすぐに所望のエナンチオマー的に純粋
なイミダゾール化合物又はその製薬学的に許容され得る
酸付加塩に転化することができる。簡単のためにそのよ
うな所望のエナンチオマーの直接結晶化が好ましい。光
学活性ピログルタミン酸が加えられて形成される酸付加
塩が望ましくないエナンチオマーにおいて濃縮されてい
る場合、相互分割法（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｗｉｌｅ
ｎ，Ｓ．Ｈ．ａｎｄ Ｍａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｎ． ｉｎ
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｒＯｒａｎｇｅ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４），３２
５）が用いられる。この方法の場合、望ましくないエナ
ンチオマーにおいて濃縮された酸付加塩を与える最初の
分割段階の後、母液から得られる乾燥物質から、例えば
ジクロロメタン／水系における溶媒抽出により光学活性
ピログルタミン酸が除去される。続いて、得られるＩの
異性体の混合物の溶液にラセミピログルタミン酸を加え
ることにより第２段階を行い、所望のエナンチオマーの
酸付加塩を結晶化させる。
ーにおいて濃縮されている場合、それを単離することが
でき、さらなる処理によってそれが所望のエナンチオマ
ー的純度を得たらすぐに所望のエナンチオマー的に純粋
なイミダゾール化合物又はその製薬学的に許容され得る
酸付加塩に転化することができる。簡単のためにそのよ
うな所望のエナンチオマーの直接結晶化が好ましい。光
学活性ピログルタミン酸が加えられて形成される酸付加
塩が望ましくないエナンチオマーにおいて濃縮されてい
る場合、相互分割法（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｗｉｌｅ
ｎ，Ｓ．Ｈ．ａｎｄ Ｍａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｎ． ｉｎ
Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｒＯｒａｎｇｅ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４），３２
５）が用いられる。この方法の場合、望ましくないエナ
ンチオマーにおいて濃縮された酸付加塩を与える最初の
分割段階の後、母液から得られる乾燥物質から、例えば
ジクロロメタン／水系における溶媒抽出により光学活性
ピログルタミン酸が除去される。続いて、得られるＩの
異性体の混合物の溶液にラセミピログルタミン酸を加え
ることにより第２段階を行い、所望のエナンチオマーの
酸付加塩を結晶化させる。
【００１５】化学的に密接に関連するイミダゾリル化合
物、オンダンセトロンを光学活性ピログルタミン酸を用
いてその光学的鏡像体に分割することができないという
発見を見ると（実施例を参照）、光学活性の形態のピロ
グルタミン酸を用い、場合により続いてラセミピログル
タミン酸を加えることにより、上記で定義された要求を
満たしながら上記の一般式Ｉの所望のエナンチオマーを
そのように容易に得られることは非常な驚きである。大
きな１系列の他の分割剤を用いて得られる劣った結果を
見ると、ピログルタミン酸が式Ｉのイミダゾリル化合物
のラセミ体の分割に非常に好ましい効果を有することは
さらに期待を越えている。
物、オンダンセトロンを光学活性ピログルタミン酸を用
いてその光学的鏡像体に分割することができないという
発見を見ると（実施例を参照）、光学活性の形態のピロ
グルタミン酸を用い、場合により続いてラセミピログル
タミン酸を加えることにより、上記で定義された要求を
満たしながら上記の一般式Ｉの所望のエナンチオマーを
そのように容易に得られることは非常な驚きである。大
きな１系列の他の分割剤を用いて得られる劣った結果を
見ると、ピログルタミン酸が式Ｉのイミダゾリル化合物
のラセミ体の分割に非常に好ましい効果を有することは
さらに期待を越えている。
【００１６】本発明のエナンチオマー的に純粋なイミダ
ゾリル化合物は、９０％より高いエナンチオマー的過剰
（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）（ｅ．
ｅ．）を有する光学活性化合物を包含すると理解される
べきである。得られる所望のエナンチオマー的に純粋な
イミダゾリル化合物の結晶酸付加塩は、酸−切断の技術
分野において周知の方法によりそのまま純粋なエナンチ
オマーに転化することができる。一般に塩基の影響下に
おける切断を用いることができ、それを行うと所望の遊
離のエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル塩基が形成
される。必要なら該イミダゾリル塩基を、ＨＣｌ、マレ
イン酸及びＥＰ−Ａ−６０１３４５に定義されているよ
うな他の適した酸などの酸でそれを処理することにより
製薬学的に許容され得る酸付加塩に転化することができ
る。
ゾリル化合物は、９０％より高いエナンチオマー的過剰
（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）（ｅ．
ｅ．）を有する光学活性化合物を包含すると理解される
べきである。得られる所望のエナンチオマー的に純粋な
イミダゾリル化合物の結晶酸付加塩は、酸−切断の技術
分野において周知の方法によりそのまま純粋なエナンチ
オマーに転化することができる。一般に塩基の影響下に
おける切断を用いることができ、それを行うと所望の遊
離のエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル塩基が形成
される。必要なら該イミダゾリル塩基を、ＨＣｌ、マレ
イン酸及びＥＰ−Ａ−６０１３４５に定義されているよ
うな他の適した酸などの酸でそれを処理することにより
製薬学的に許容され得る酸付加塩に転化することができ
る。
【００１７】本発明は、さらに特定的には、シランセト
ロンの、すなわちｍ及びｎが両者共１であり、Ｒ1がメ
チルであり、Ｃ＊原子がＲ−立体配置を有する一般式Ｉ
のエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物の製造
法に関する。
ロンの、すなわちｍ及びｎが両者共１であり、Ｒ1がメ
チルであり、Ｃ＊原子がＲ−立体配置を有する一般式Ｉ
のエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物の製造
法に関する。
【００１８】結晶化法、すなわち所望のエナンチオマー
の、又は少なくとも所望のエナンチオマーにおいて濃縮
されたラセミ体の結晶化酸付加塩の分離は、アルコール
性溶媒中で行われるのが好ましい。この結晶化法に適し
たアルコール性溶媒の例はメタノール及びエタノールで
ある。本発明の方法の場合、シランセトロンの分割のた
めに用いられる光学活性酸、すなわち直接法におけるＤ
−ピログルタミン酸［Ｒ−２−ピロリドン−５−カルボ
ン酸］、ならびに相互分割法におけるＬ−ピログルタミ
ン酸［Ｓ−２−ピロリドン−５−カルボン酸］は、出発
ラセミ混合物に基づく計算により０．２〜１．５当量の
量で加えられるのが好ましい。
の、又は少なくとも所望のエナンチオマーにおいて濃縮
されたラセミ体の結晶化酸付加塩の分離は、アルコール
性溶媒中で行われるのが好ましい。この結晶化法に適し
たアルコール性溶媒の例はメタノール及びエタノールで
ある。本発明の方法の場合、シランセトロンの分割のた
めに用いられる光学活性酸、すなわち直接法におけるＤ
−ピログルタミン酸［Ｒ−２−ピロリドン−５−カルボ
ン酸］、ならびに相互分割法におけるＬ−ピログルタミ
ン酸［Ｓ−２−ピロリドン−５−カルボン酸］は、出発
ラセミ混合物に基づく計算により０．２〜１．５当量の
量で加えられるのが好ましい。
【００１９】分割される混合物中の溶媒の体積対エナン
チオマーの量の比率は比較的広い範囲に及んで変化させ
ることができる。直接法の場合、溶媒の量対エナンチオ
マーの量の比率は典型的に約３：１〜１５：１であるこ
とができ、ここで比率は溶媒の体積対溶媒中のエナンチ
オマーの重量として表されている。比率は約５：１〜約
１０：１であるのが好ましい。好ましい実施態様の場
合、溶媒の体積対エナンチオマーの重量の比率は約７：
１である。相互分割法の場合、溶媒の量対エナンチオマ
ーの量の比率は典型的に第１段階において約３：１〜１
５：１であり、第２段階において約５：１〜１５：１で
あることができる。比率は第１段階において約５：１〜
約１０：１であり、第２段階において７：１〜１２：１
であるのが好ましい。好ましい実施態様の場合、溶媒の
体積対エナンチオマーの重量の比率は第１段階において
約７：１であり、第２段階において１０：１である。
チオマーの量の比率は比較的広い範囲に及んで変化させ
ることができる。直接法の場合、溶媒の量対エナンチオ
マーの量の比率は典型的に約３：１〜１５：１であるこ
とができ、ここで比率は溶媒の体積対溶媒中のエナンチ
オマーの重量として表されている。比率は約５：１〜約
１０：１であるのが好ましい。好ましい実施態様の場
合、溶媒の体積対エナンチオマーの重量の比率は約７：
１である。相互分割法の場合、溶媒の量対エナンチオマ
ーの量の比率は典型的に第１段階において約３：１〜１
５：１であり、第２段階において約５：１〜１５：１で
あることができる。比率は第１段階において約５：１〜
約１０：１であり、第２段階において７：１〜１２：１
であるのが好ましい。好ましい実施態様の場合、溶媒の
体積対エナンチオマーの重量の比率は第１段階において
約７：１であり、第２段階において１０：１である。
【００２０】エナンチオマーを含む溶液は、溶媒中にエ
ナンチオマー混合物を溶解することにより調製すること
ができる。溶解は典型的に約２５℃〜約８０℃の温度で
行うことができるが、一般に約５０℃〜約６０℃の温度
で行われる。結晶化は典型的に約−２０℃〜＋２０℃の
温度で行うことができるが、一般に約−１０℃〜約０℃
の温度で行われる。
ナンチオマー混合物を溶解することにより調製すること
ができる。溶解は典型的に約２５℃〜約８０℃の温度で
行うことができるが、一般に約５０℃〜約６０℃の温度
で行われる。結晶化は典型的に約−２０℃〜＋２０℃の
温度で行うことができるが、一般に約−１０℃〜約０℃
の温度で行われる。
【００２１】しかし所望のエナンチオマーの収率が出発
ラセミ対に基づいて理論的に５０％より低いことが不満
足なままである。本発明の追加の側面として今回、結晶
化法の後に残る母液又は合わされた母液にラセミ化段階
を含む後−処理を施し、続く上記の結晶化法の後に５０
％より高い所望のエナンチオマーの合計収率を可能にす
ることが見いだされた。
ラセミ対に基づいて理論的に５０％より低いことが不満
足なままである。本発明の追加の側面として今回、結晶
化法の後に残る母液又は合わされた母液にラセミ化段階
を含む後−処理を施し、続く上記の結晶化法の後に５０
％より高い所望のエナンチオマーの合計収率を可能にす
ることが見いだされた。
【００２２】結局本発明は、結晶化酸付加塩の分離の後
に残る母液又は合わされた母液を連続的に、（ｉ）溶解
酸付加塩を切断して上記に示されている一般式Ｉのイミ
ダゾリル化合物の、所望のエナンチオマーの含有量が減
少しているエナンチオマー混合物の溶液を得、（ｉｉ）
次いで該溶液を塩基の影響下でラセミ混合物に転化する
ことによる後−処理に付すことを特徴とする前記で定義
された方法にも関する。相互分割法の場合、望ましくな
いエナンチオマーにおいて濃縮された酸付加塩を場合に
より（合わされた）母液に加えることができる。アルカ
リ金属水酸化物などの無機塩基をラセミ化に用いるのが
好ましい。
に残る母液又は合わされた母液を連続的に、（ｉ）溶解
酸付加塩を切断して上記に示されている一般式Ｉのイミ
ダゾリル化合物の、所望のエナンチオマーの含有量が減
少しているエナンチオマー混合物の溶液を得、（ｉｉ）
次いで該溶液を塩基の影響下でラセミ混合物に転化する
ことによる後−処理に付すことを特徴とする前記で定義
された方法にも関する。相互分割法の場合、望ましくな
いエナンチオマーにおいて濃縮された酸付加塩を場合に
より（合わされた）母液に加えることができる。アルカ
リ金属水酸化物などの無機塩基をラセミ化に用いるのが
好ましい。
【００２３】上記のラセミ化の後、回収されるラセミ体
を再び光学活性ピログルタミン酸、場合によりその後ラ
セミピログルタミン酸を用いて上記の結晶化法に供し、
エナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物のもう１
つの収穫を得ることができる。必要ならこの後者の結晶
化法からの（合わされた）母液を再びラセミ化すること
ができる、等、等（ｅｔｃ．，ｅｔｃ．）。この方法で
所望のエナンチオマーの合わされた収穫の合計収率を有
意に増加させることができる。技術的及び経済的に魅力
的な実現の場合、回収されるラセミ体を次のバッチのた
めの出発ラセミ体に加え、反応法全体において実質的に
材料が失われないようにすることができる。
を再び光学活性ピログルタミン酸、場合によりその後ラ
セミピログルタミン酸を用いて上記の結晶化法に供し、
エナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物のもう１
つの収穫を得ることができる。必要ならこの後者の結晶
化法からの（合わされた）母液を再びラセミ化すること
ができる、等、等（ｅｔｃ．，ｅｔｃ．）。この方法で
所望のエナンチオマーの合わされた収穫の合計収率を有
意に増加させることができる。技術的及び経済的に魅力
的な実現の場合、回収されるラセミ体を次のバッチのた
めの出発ラセミ体に加え、反応法全体において実質的に
材料が失われないようにすることができる。
【００２４】一般式Ｉのエナンチオマー的に純粋なイミ
ダゾリル化合物の、特にシランセトロンのＤ−ピログル
タミン酸との酸付加塩は新規である。従って本発明は前
記の結晶化法により得ることができるこの酸付加塩にも
関する。
ダゾリル化合物の、特にシランセトロンのＤ−ピログル
タミン酸との酸付加塩は新規である。従って本発明は前
記の結晶化法により得ることができるこの酸付加塩にも
関する。
【００２５】本発明を以下の特定的実施例に言及しても
っと詳細に説明する。
っと詳細に説明する。
【００２６】
実施例Ｉ 直接分割による（Ｒ）−（−）−４，５，６，８，９，
１０−ヘキサヒドロ−１０［（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリド−
［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オン塩酸
塩一水和物（シランセトロン）の製造 １７５ｍｌのメタノール中の２５．００の（Ｒ，Ｓ）−
４，５，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０［（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
１１Ｈ−ピリド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール
−１１−オン及び１０．１１ｇのＲ−２−ピロリドン−
５−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸）を５０℃に加
熱する。そのようにして形成されるジアステレオマー塩
の懸濁液をその温度で１時間撹拌する。混合物を０℃に
冷却し、その温度で１時間撹拌する。固体物質を吸引濾
過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量：２５．
９１ｇ。この結晶化法を、最初の繰り返しの場合は得ら
れる塩の１ｇ当たり５ｍｌのメタノールを用いて、及び
２回目の繰り返しの場合は塩の１ｇ当たり１０ｍｌのメ
タノールを用いて２回繰り返す。収量：１１．９１ｇ。
３回の結晶化の母液を合わせ、第２の収穫を得るために
用いる。上記で得られる塩の１０．００ｇを２００ｍｌ
の水、５０ｍｌのジクロロメタン及び６．００ｇの重炭
酸ナトリウムと共に１５分間撹拌する。２層の分離の
後、水層を２５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。
合わせたジクロロメタン層を蒸発乾固させる。そのよう
にして得られる乾燥物質を６０ｍｌのイソプロパノール
に溶解する。２．５ｍｌの濃塩酸を室温でこの溶液に加
える。１時間撹拌した後、形成される固体物質を吸引濾
過し、冷イソプロパノール及び石油エーテル４０−６５
で洗浄し、乾燥する。標題化合物の収量は７．９３ｇで
ある（ｅ．ｅ．９４％）。融点：２１９℃。［α］D 25
＝−６．９（ｃ＝１．８；メタノール）。
１０−ヘキサヒドロ−１０［（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリド−
［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オン塩酸
塩一水和物（シランセトロン）の製造 １７５ｍｌのメタノール中の２５．００の（Ｒ，Ｓ）−
４，５，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０［（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
１１Ｈ−ピリド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール
−１１−オン及び１０．１１ｇのＲ−２−ピロリドン−
５−カルボン酸（Ｄ−ピログルタミン酸）を５０℃に加
熱する。そのようにして形成されるジアステレオマー塩
の懸濁液をその温度で１時間撹拌する。混合物を０℃に
冷却し、その温度で１時間撹拌する。固体物質を吸引濾
過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量：２５．
９１ｇ。この結晶化法を、最初の繰り返しの場合は得ら
れる塩の１ｇ当たり５ｍｌのメタノールを用いて、及び
２回目の繰り返しの場合は塩の１ｇ当たり１０ｍｌのメ
タノールを用いて２回繰り返す。収量：１１．９１ｇ。
３回の結晶化の母液を合わせ、第２の収穫を得るために
用いる。上記で得られる塩の１０．００ｇを２００ｍｌ
の水、５０ｍｌのジクロロメタン及び６．００ｇの重炭
酸ナトリウムと共に１５分間撹拌する。２層の分離の
後、水層を２５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。
合わせたジクロロメタン層を蒸発乾固させる。そのよう
にして得られる乾燥物質を６０ｍｌのイソプロパノール
に溶解する。２．５ｍｌの濃塩酸を室温でこの溶液に加
える。１時間撹拌した後、形成される固体物質を吸引濾
過し、冷イソプロパノール及び石油エーテル４０−６５
で洗浄し、乾燥する。標題化合物の収量は７．９３ｇで
ある（ｅ．ｅ．９４％）。融点：２１９℃。［α］D 25
＝−６．９（ｃ＝１．８；メタノール）。
【００２７】実施例ＩＩ 相互分割による（Ｒ）−（−）−４，５，６，８，９，
１０−ヘキサヒドロ−１０［（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリド−
［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オン塩酸
塩一水和物（シランセトロン）の製造 １７５ｍｌのメタノール中の２５．００の（Ｒ，Ｓ）−
４，５，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０［（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
１１Ｈ−ピリド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール
−１１−オン及び１０．１１ｇのＳ−２−ピロリドン−
５−カルボン酸（Ｌ−ピログルタミン酸）を５０℃に加
熱する。そのようにして形成されるジアステレオマー塩
の懸濁液をその温度で１時間撹拌する。混合物を０℃に
冷却し、その温度で１時間撹拌する。固体物質を吸引濾
過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量：１８．
５ｇ。母液からメタノールを蒸発させる。残留物を２０
０ｍｌの水、５０ｍｌのジクロロメタン及び６．００ｇ
の重炭酸ナトリウムと共に１５分間撹拌する。２層の分
離の後、水層を２５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出す
る。合わせたジクロロメタン層を蒸発乾固させる。その
ようにして得られる乾燥物質（１１．５０ｇ）及び４．
７５ｇのＲ，Ｓ−ピロリドン−５−カルボン酸（Ｄ，Ｌ
−ピログルタミン酸）を還流するまで加熱することによ
り１１５ｍｌのメタノールに溶解する。溶液を室温に冷
却し、その温度で１時間撹拌する。形成される固体物質
を吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収
量：６．００ｇ（ｅ．ｅ．９７％）。上記で得られる塩
の５．００ｇを１００ｍｌの水、２５ｍｌのジクロロメ
タン及び３．００ｇの重炭酸ナトリウムと共に１５分間
撹拌する。２層の分離の後、水層を１２．５ｍｌのジク
ロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロメタン層
を蒸発乾固させる。そのようにして得られる乾燥物質を
３０ｍｌのイソプロパノールに溶解する。１．２５ｍｌ
の濃塩酸を室温でこの溶液に加える。１時間撹拌した
後、形成される固体物質を吸引濾過し、冷イソプロパノ
ール及び石油エーテル４０−６５で洗浄し、乾燥する。
標題化合物の収量は３．９５ｇである（ｅ．ｅ．９８
％）。融点：２１９℃。
１０−ヘキサヒドロ−１０［（２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリド−
［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オン塩酸
塩一水和物（シランセトロン）の製造 １７５ｍｌのメタノール中の２５．００の（Ｒ，Ｓ）−
４，５，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０［（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
１１Ｈ−ピリド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール
−１１−オン及び１０．１１ｇのＳ−２−ピロリドン−
５−カルボン酸（Ｌ−ピログルタミン酸）を５０℃に加
熱する。そのようにして形成されるジアステレオマー塩
の懸濁液をその温度で１時間撹拌する。混合物を０℃に
冷却し、その温度で１時間撹拌する。固体物質を吸引濾
過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量：１８．
５ｇ。母液からメタノールを蒸発させる。残留物を２０
０ｍｌの水、５０ｍｌのジクロロメタン及び６．００ｇ
の重炭酸ナトリウムと共に１５分間撹拌する。２層の分
離の後、水層を２５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出す
る。合わせたジクロロメタン層を蒸発乾固させる。その
ようにして得られる乾燥物質（１１．５０ｇ）及び４．
７５ｇのＲ，Ｓ−ピロリドン−５−カルボン酸（Ｄ，Ｌ
−ピログルタミン酸）を還流するまで加熱することによ
り１１５ｍｌのメタノールに溶解する。溶液を室温に冷
却し、その温度で１時間撹拌する。形成される固体物質
を吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収
量：６．００ｇ（ｅ．ｅ．９７％）。上記で得られる塩
の５．００ｇを１００ｍｌの水、２５ｍｌのジクロロメ
タン及び３．００ｇの重炭酸ナトリウムと共に１５分間
撹拌する。２層の分離の後、水層を１２．５ｍｌのジク
ロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロメタン層
を蒸発乾固させる。そのようにして得られる乾燥物質を
３０ｍｌのイソプロパノールに溶解する。１．２５ｍｌ
の濃塩酸を室温でこの溶液に加える。１時間撹拌した
後、形成される固体物質を吸引濾過し、冷イソプロパノ
ール及び石油エーテル４０−６５で洗浄し、乾燥する。
標題化合物の収量は３．９５ｇである（ｅ．ｅ．９８
％）。融点：２１９℃。
【００２８】実施例ＩＩＩ 合わされた母液の（Ｒ，Ｓ）−（−）−４，５，６，
８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０［（２−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリ
ド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オン
へのラセミ化及び直接分割によるＲ−エナンチオマーの
第２の収穫の獲得 実施例Ｉの合わされた母液からメタノールを蒸発させ
る。残留物を２５０ｍｌの水、１００ｍｌのジクロロメ
タン及び１０．００ｇの重炭酸ナトリウムと共に１５分
間撹拌する。２層の分離の後、水層を５０ｍｌのジクロ
ロメタンで抽出する。合わせたジクロロメタン層を蒸発
乾固させる。そのようにして得られる乾燥物質を９０ｍ
ｌのメタノール及び２０ｍｌの水に溶解する。ラセミ化
のために５ｍｌの水に溶解された２．０ｇの水酸化カリ
ウムを加える。３０分間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ
の塩酸を用いて中和する。この溶液に５００ｍｌの水を
加える。メタノール／水層をジクロロメタンを用い、１
００ｍｌで１回、及び５０ｍｌで２回抽出する。合わせ
たジクロロメタン層を蒸発乾固させる。そのようにして
得られる乾燥物質に６．１ｇのＲ−２−ピロリドン−５
−カルボン酸及び７５ｍｌのメタノールを加える。温度
を５０℃に上げる。そのようにして形成されるジアステ
レオマー塩の懸濁液をその温度で１時間撹拌する。混合
物を０℃に冷却し、その温度で１時間撹拌する。固体物
質を吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。付
加塩の収量：７．４９ｇ。この結晶化法を、最初の繰り
返しの場合は得られる塩の１ｇ当たり５ｍｌのメタノー
ルを用いて、及び２回目の繰り返しの場合は塩の１ｇ当
たり１０ｍｌのメタノールを用いて２回繰り返す。収
量：４．９７ｇ。そのようにして得られる塩を１００ｍ
ｌの水、２５ｍｌのジクロロメタン及び３．００ｇの重
炭酸ナトリウムと共に１５分間撹拌する。２層の分離の
後、水層を１５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。
合わせたジクロロメタン層を蒸発乾固させる。そのよう
にして得られる乾燥物質を３０ｍｌのイソプロパノール
に溶解する。１．３ｍｌの濃塩酸を室温でこの溶液に加
える。１時間撹拌した後、形成される固体物質を吸引濾
過し、冷イソプロパノール及び石油エーテル４０−６５
で洗浄し、乾燥する。３．１２ｇの追加量の標題化合物
が得られる（ｅ．ｅ．９５％）。融点：２１９℃。同様
の方法で望ましくないエナンチオマーにおいて濃縮され
た酸付加塩と合わされた実施例ＩＩの母液をラセミ化さ
せ、結晶化することができる（直接法又は相互分割法に
より）。
８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０［（２−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリ
ド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オン
へのラセミ化及び直接分割によるＲ−エナンチオマーの
第２の収穫の獲得 実施例Ｉの合わされた母液からメタノールを蒸発させ
る。残留物を２５０ｍｌの水、１００ｍｌのジクロロメ
タン及び１０．００ｇの重炭酸ナトリウムと共に１５分
間撹拌する。２層の分離の後、水層を５０ｍｌのジクロ
ロメタンで抽出する。合わせたジクロロメタン層を蒸発
乾固させる。そのようにして得られる乾燥物質を９０ｍ
ｌのメタノール及び２０ｍｌの水に溶解する。ラセミ化
のために５ｍｌの水に溶解された２．０ｇの水酸化カリ
ウムを加える。３０分間撹拌した後、反応混合物を２Ｎ
の塩酸を用いて中和する。この溶液に５００ｍｌの水を
加える。メタノール／水層をジクロロメタンを用い、１
００ｍｌで１回、及び５０ｍｌで２回抽出する。合わせ
たジクロロメタン層を蒸発乾固させる。そのようにして
得られる乾燥物質に６．１ｇのＲ−２−ピロリドン−５
−カルボン酸及び７５ｍｌのメタノールを加える。温度
を５０℃に上げる。そのようにして形成されるジアステ
レオマー塩の懸濁液をその温度で１時間撹拌する。混合
物を０℃に冷却し、その温度で１時間撹拌する。固体物
質を吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。付
加塩の収量：７．４９ｇ。この結晶化法を、最初の繰り
返しの場合は得られる塩の１ｇ当たり５ｍｌのメタノー
ルを用いて、及び２回目の繰り返しの場合は塩の１ｇ当
たり１０ｍｌのメタノールを用いて２回繰り返す。収
量：４．９７ｇ。そのようにして得られる塩を１００ｍ
ｌの水、２５ｍｌのジクロロメタン及び３．００ｇの重
炭酸ナトリウムと共に１５分間撹拌する。２層の分離の
後、水層を１５ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。
合わせたジクロロメタン層を蒸発乾固させる。そのよう
にして得られる乾燥物質を３０ｍｌのイソプロパノール
に溶解する。１．３ｍｌの濃塩酸を室温でこの溶液に加
える。１時間撹拌した後、形成される固体物質を吸引濾
過し、冷イソプロパノール及び石油エーテル４０−６５
で洗浄し、乾燥する。３．１２ｇの追加量の標題化合物
が得られる（ｅ．ｅ．９５％）。融点：２１９℃。同様
の方法で望ましくないエナンチオマーにおいて濃縮され
た酸付加塩と合わされた実施例ＩＩの母液をラセミ化さ
せ、結晶化することができる（直接法又は相互分割法に
より）。
【００２９】実施例ＩＶ：Ｒ，Ｓ−１，２，３，９−テ
トラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾー
ル−４−オン（オンダンセトロン）の分割の試み ５．０ｍｌのメタノール中の０．５０ｇのＲ，Ｓ−１，
２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４
Ｈ−カルバゾール−４−オン及び０．２２ｇのＲ−２−
ピロリドン−５−カルボン酸を５０℃に加熱する。その
ようにして形成される透明の溶液を３０分で０℃に冷却
する。０℃で１時間撹拌した後、形成される結晶を吸引
濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量：０．
０２ｇ。ＨＰＬＣによるとＲ／Ｓ比は１：１である。こ
れは濃縮が起こらなかったことを意味する。この実験を
同じ規模で、しかし５．０ｍｌのメタノールの代わりに
１．５ｍｌを用いて繰り返す。収量：０．１２ｇ。Ｒ／
Ｓ比はやはり１：１である。
トラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾー
ル−４−オン（オンダンセトロン）の分割の試み ５．０ｍｌのメタノール中の０．５０ｇのＲ，Ｓ−１，
２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４
Ｈ−カルバゾール−４−オン及び０．２２ｇのＲ−２−
ピロリドン−５−カルボン酸を５０℃に加熱する。その
ようにして形成される透明の溶液を３０分で０℃に冷却
する。０℃で１時間撹拌した後、形成される結晶を吸引
濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥する。収量：０．
０２ｇ。ＨＰＬＣによるとＲ／Ｓ比は１：１である。こ
れは濃縮が起こらなかったことを意味する。この実験を
同じ規模で、しかし５．０ｍｌのメタノールの代わりに
１．５ｍｌを用いて繰り返す。収量：０．１２ｇ。Ｒ／
Ｓ比はやはり１：１である。
【００３０】実施例Ｖ：比較実験 実施例Ｉに記載されている方法に対応する方法で、複数
の市販の光学活性酸を用いてラセミ体からのシランセト
ロンの分離を研究した。得られる結果を下記の表にす
る。これらの結果から以下の結論を引き出すことができ
る： 結論：Ｄ−ピログルタミン酸（Ｒ−２−ピロリドン−５
−カルボン酸）を用いてのみ、Ｒ−エナンチオマーにお
ける所望の濃縮が得られる。
の市販の光学活性酸を用いてラセミ体からのシランセト
ロンの分離を研究した。得られる結果を下記の表にす
る。これらの結果から以下の結論を引き出すことができ
る： 結論：Ｄ−ピログルタミン酸（Ｒ−２−ピロリドン−５
−カルボン酸）を用いてのみ、Ｒ−エナンチオマーにお
ける所望の濃縮が得られる。
【００３１】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン−マールテン・ベルベーク オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36
Claims (11)
- 【請求項１】 ａ）一般式 【化１】 ［式中、 ｎは０又は１であり；ｍは１又は２であり；Ｒ1は水
素、メチル又はエチルであり；Ｃ＊はキラル中心を示
す］の化合物Ｉのラセミ混合物の溶液に光学活性な形態
のカルボン酸を加え、続いて１種のエナンチオマーにお
いて濃縮された化合物Ｉのエナンチオマーの該混合物の
結晶化酸付加塩を、他のエナンチオマーにおいて濃縮さ
れた母液から分離し、 ｂ）結晶化酸付加塩が望ましくないエナンチオマーにお
いて濃縮されている場合、次いで母液中のエナンチオマ
ーの混合物を該光学活性カルボン酸から分離し、続いて
該カルボン酸のラセミ混合物を、得られるＩの異性体の
混合物の溶液に加え、所望のエナンチオマーにおいて濃
縮された該混合物の結晶化酸付加塩を母液から分離し、 （ｃ）場合により所望のエナンチオマー的純度が得られ
るまで生成物を再結晶し、次いで （ｄ）この所望のエナンチオマーの酸付加塩を所望の一
般式Ｉのエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物
に、又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩に転化す
ることによって行われ、該カルボン酸としてピログルタ
ミン酸を用いることを特徴とする上記一般式Ｉのエナン
チオマー的に純粋なイミダゾリル化合物及びその製薬学
的に許容され得る酸付加塩の製造法。 - 【請求項２】 （ａ）ｎ、ｍ、Ｒ1及びＣ＊が請求項１
に示されていると同じ意味を有する請求項１に記載の一
般式Ｉの化合物の溶液に光学活性カルボン酸を加え、続
いて所望のエナンチオマーにおいて濃縮された該混合物
の結晶化酸付加塩を母液から分離し、 （ｂ）場合により所望のエナンチオマー的純度が得られ
るまで生成物を再結晶し、次いで （ｃ）得られるこの酸付加塩を所望の一般式Ｉのエナン
チオマー的に純粋なイミダゾリル化合物に、又はその製
薬学的に許容され得る酸付加塩に転化することによって
行われ、光学活性カルボン酸としてＤ−ピログルタミン
酸を用いることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉ
のエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物及びそ
の製薬学的に許容され得る酸付加塩の製造法。 - 【請求項３】 （ａ）ｎ、ｍ、Ｒ1及びＣ＊が請求項１
に示されていると同じ意味を有する請求項１に記載の一
般式の化合物のラセミ混合物の溶液に光学活性な形態の
カルボン酸を加え、続いて望ましくないエナンチオマー
において濃縮された該混合物の結晶化酸付加塩を母液か
ら分離し、続いて （ｂ）母液中のエナンチオマーの混合物を該光学活性カ
ルボン酸から分離し、該カルボン酸のラセミ混合物を加
え、所望のエナンチオマーにおいて濃縮された化合物Ｉ
のエナンチオマーの該混合物の結晶化酸付加塩を母液か
ら分離し、 （ｃ）場合により所望のエナンチオマー的純度が得られ
るまで生成物を再結晶し、次いで （ｄ）得られる所望のエナンチオマーの酸付加塩を所望
の一般式Ｉのエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化
合物に、又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩に転
化することによって行われ、カルボン酸としてピログル
タミン酸を用い、光学活性形態として該カルボン酸のＬ
−型を用いることを特徴とする請求項１に記載の一般式
Ｉのエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物及び
その製薬学的に許容され得る酸付加塩の製造法。 - 【請求項４】 ｎが１であり；ｍが１であり；Ｒ1がメ
チルであり；Ｃ＊原子がＲ−立体配置を有する式Ｉの化
合物が製造される請求項１〜３に記載の方法。 - 【請求項５】 光学活性な形態のピログルタミン酸を出
発ラセミ混合物に基づく算出により０．２〜１．５当量
の量で加えることを特徴とする請求項１〜４に記載の方
法。 - 【請求項６】 結晶化をアルコール性溶媒中で行うこと
を特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 結晶化をメタノール又はエタノール中で
行うことを特徴とする請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 結晶化酸付加塩の分離の後に残る母液又
は合わされた母液を連続的に、（ｉ）溶解酸付加塩を切
断して請求項１に示されている式Ｉのイミダゾリル化合
物の、所望のエナンチオマーにおいて減少しているエナ
ンチオマー混合物の溶液を得、（ｉｉ）次いで該溶液を
塩基の影響下でラセミ混合物に転化することによる後−
処理に付すことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項９】 無機塩基、好ましくはアルカリ金属水酸
化物をラセミ化に用いることを特徴とする請求項８に記
載の方法。 - 【請求項１０】 ｎ、ｍ、Ｒ1及びＣ＊が請求項１に示
されている意味を有する請求項１に示されている一般式
Ｉのエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物とＤ
−ピログルタミン酸の酸付加塩。 - 【請求項１１】 ｎ、ｍ、Ｒ1及びＣ＊が請求項４に示
されている意味を有する請求項１に示されている一般式
Ｉのエナンチオマー的に純粋なイミダゾリル化合物とＤ
−ピログルタミン酸の酸付加塩。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL95202765.4 | 1995-10-13 | ||
| EP95202765 | 1995-10-13 |
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|---|---|---|---|
| JP2010094211A Division JP2010159292A (ja) | 1995-10-13 | 2010-04-15 | イミダゾリル化合物の塩酸塩一水和物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP2010094211A Pending JP2010159292A (ja) | 1995-10-13 | 2010-04-15 | イミダゾリル化合物の塩酸塩一水和物 |
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|---|---|
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| HU (1) | HU226620B1 (ja) |
| IL (1) | IL119400A (ja) |
| NO (1) | NO307257B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ299562A (ja) |
| PT (1) | PT768309E (ja) |
| RU (1) | RU2162085C2 (ja) |
| SK (1) | SK283471B6 (ja) |
| TW (1) | TW513423B (ja) |
| UA (1) | UA48947C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA968525B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008133219A (ja) * | 2006-11-28 | 2008-06-12 | Emcure Pharmaceuticals Ltd | 制吐作用化合物の新たな製造方法 |
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