JP2009280605A - (+)−1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、その組成物および使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン又はその製薬上許容される塩を含有する組成物、及び(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、うつ病、不安障害、摂食障害、尿失禁の治療又は再発予防の方法であり、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン又はその製薬上許容される塩は、好ましくはその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない。
【選択図】なし
Description
本発明は、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物、および、患者に(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者のうつ病、不安障害、摂食障害、または尿失禁の治療または再発予防の方法に関する。
うつ病は最も一般的な精神病の1つであり、全人口の10%を超える罹患率を有している。うつ病は、強い悲しみ、絶望、精神的な遅さ、集中力の低下、悲観的な心配、動揺、および自尊心の低下を特徴とする(「ハリソン 内科学」(Harrison’s Principles of Internal Medicine) 2490-2497(Fauciら編、第14版、1998))。うつ病は、不眠、過眠、食欲不振、体重減少、過食、エネルギーの減少、性欲減退、ならびに正常な活動の概日リズム、体温および内分泌機能の崩壊を含む身体症状を発現することがある。事実、うつ病患者の10%から15%が自殺行為を示す。「グッドマン・ギルマン 薬理書 薬物治療の基礎と臨床」(Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics) 431(第9版、1996)の中の、R.J.Baldessarini, 「精神障害の薬物および治療:うつ病および躁病」(Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania)。
1つの実施形態において、本発明は(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩を提供する。(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は患者のうつ病の治療または再発予防に有用である。
出願人らは、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩が、驚くべきことに、また予期せぬことに、患者のうつ病の治療または再発予防に対して、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンよりも活性が高いことを発見した。
「その対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない」という用語は、対応する(−)-エナンチオマーを約5% w/wより多く含まない、好ましくは対応する(−)-エナンチオマーを約2% w/wより多く含まない、より好ましくは対応する(−)-エナンチオマーを約1% w/wより多く含まないことを意味する。
好ましくはその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、適当な、好ましくはキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)のようなキラルクロマトグラフィー法を用いて、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンから得ることができる。(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、Epsteinら、米国特許第4,435,419号に開示される方法を用いて得ることができる。
本発明によれば、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、うつ病、不安障害、摂食障害および尿失禁障害を含むがこれらに限定されない障害を治療または予防するために、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与する。1つの実施形態において、「治療」または「治療する」とは、上記のような障害、またはその少なくとも1つの認識できる症状の改善を指す。別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、少なくとも1つの測定可能な身体的パラメーターの改善を指し、これは必ずしも患者に認識できるものである必要はない。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、身体的に、たとえば、認識できる症状の正常化、生理的に、たとえば、身体的パラメーターの正常化、またはその両方のいずれかで、上記の障害の進行を阻害することを指す。さらに別の実施形態において、「治療」または「治療する」とは、上記の障害の開始を遅らせることを指す。
ある実施形態において、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに、うつ病の再発に対する予防処置として投与する。本明細書において、「予防」または「予防する」とは、うつ病にかかった患者の再発のリスクを減少させることを指す。1つの実施形態において、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、再発に対する予防処置として患者に投与する。この実施形態によれば、患者は、脳における生化学的平衡異常を有する家系のようなうつ病の遺伝的素因、またはうつ病の非遺伝的素因を有する。そこで、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩を、うつ病の発現の治療に、また一方では予防に使用することができる。
(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩はまた、不安障害の治療または再発予防にも有用である(不安障害の概観については、Derogatis, L. R. & Wise, T. N., 「医学患者における不安および抑うつ障害」(“Anxiety and Depressive Disorders in the Medical Patient”)、Washington, DC, American Psychiatric Press, 1989、およびここに引用された参照文献を参照されたい)。このような障害には、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、恐怖症および外傷後ストレス障害が含まれるが、これらに限定されない。これらのうちいくつかは、下に記載するようにさらに細かく分類される。
(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの使用により改善される障害には、摂食障害および尿失禁も含まれ、また、本明細書に記載された特定の障害に限定されず、ある1次的な障害から発現し得る多くのタイプの障害も含まれる。たとえば、Blum、米国特許第6,132,724号に開示されるように、注意欠陥多動性障害は、アルコール乱用、薬物乱用、強迫行動、学習障害、読みの問題、賭博、躁病の症状、恐怖症、パニック発作、反抗行動、行為障害、学校における問題、喫煙、異常性行動、分裂病質行動、身体化、抑うつ、睡眠障害、一般的な不安、吃音、およびチック障害の形で発現する。これに加えて、本明細書で使用した多くの特定の障害に関する臨床用語は、「DSM-IVによる診断基準の早見表」(Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV)(「精神障害の診断および統計便覧」(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders))、第4版、米国精神医学協会(The American Psychiatric Association)、 Washiongton, D.C., 1994, 358ページに記載されている。指示された障害に関連する特定の障害はこの参照文献の中に見出すことができる。これに加えて、摂食障害に関する詳細な論述は、・・・に見出すことができる。尿失禁および関連する状態に関するこれ以上の論述については、・・・を参照のこと。
その活性のために、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は獣医学およびヒトの医学において有用である。上記のように、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩は、患者のうつ病、不安障害、摂食障害および尿失禁関連障害の治療または再発予防に有用である。
本発明のある実施形態において、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を、少なくとも1つの他の治療薬との併用療法に用いることができる。(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩および他の治療薬は相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用し得る。好ましい実施形態において、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物を、他の治療薬の投与と同時に投与する。この場合、他の治療薬は、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物と同じ組成物の一部であってもよいし、別の組成物であってもよい。別の実施形態において、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物を、別の治療薬の投与の前または後に投与する。(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびその製薬上許容される塩が治療に有効である障害の多くは慢性なので、1つの実施形態において、併用療法は、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンまたはその製薬上許容される塩を含有する組成物と別の治療薬を含有する組成物を交互に投与することを含む。(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン、その製薬上許容される塩、または他の治療薬の投与期間は、たとえば、1か月、3か月、6か月、1年、または患者の生涯のようなより長い期間であってよい。ある実施形態において、本発明の組成物を別の治療薬と同時に投与した場合に有害な副作用、たとえば、これに限定されないが、毒性を生じる可能性がある場合、他の治療薬を有害な副作用が引き出される閾値より少ない用量で投与すると有利である。
5.1.キラルクロマトグラフィーによるラセミ体の分割
Epsteinら、J. Med. Chem., 24:481-490 (1981)に記載された方法を用いて得られた279mgの(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩に、7mlの9:1 ヘキサン:イソプロピルアルコールを加えた後、8滴のジエチルアミンを加えた。得られた混合物に、イソプロピルアルコールを溶液が得られるまで滴下により加えた。この溶液を、ヘリウムガス流を用いて体積が6mlになるまで濃縮し、濃縮物を1mlずつに6つに分割して、1cm×25cm Daicel CHIRALPAK ADカラム(Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania)を取り付けたHPLC装置を用いて高速液体クロマトグラフィーをおこなった。移動相として0.05%ジエチルアミンを含む95:5 (v/v) ヘキサン:イソプロピルアルコール溶液を用い、6ml/分の流速で、室温で溶離をおこなった。約21.5から26分に溶出した分画を集めて濃縮し、得られた第1の残渣を最小量の酢酸エチルに溶かした。窒素の流れを用いて酢酸エチル溶液を蒸発させて、得られた第2の残渣を1mlのジエチルエーテルに溶かした。このジエチルエーテル溶液に、気体の塩酸を飽和させた1mlのジエチルエーテルを加えた。形成された無色の沈殿を濾過し、2mlのジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥して73.4mgの(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩を得た。旋光性[α]25 D = +60°、メタノール中2mg/ml、エナンチオマー過剰率99.7%。
Epsteinら、J. Med. Chem., 1981, 24, pp.481-490に記載された通りに合成された2.68g (0.0101mol)の(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩のサンプルを50mlの水に溶かして、この溶液を10N水酸化ナトリウム溶液によりpH11の塩基性にした。沈殿した遊離塩基を25mlのジクロロメタンで抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過した。この濾液に、3.70g (0.1030mol)のL-ジ-(O-ベンゾイル)酒石酸の25mlのメタノール中の溶液を加えて、この溶液を結晶化が起こるまで沸騰させた。混合物を室温に冷却して1時間放置した。結晶を集めて3.21gの無色の結晶を得た。これを、50mlのメタノールに入れて沸騰させ、この混合物を氷浴で冷却した後、濾過して、 (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンのL-ジ-(O-ベンゾイル)酒石酸との単塩(monosalt)を2.04gの無色の結晶として得た。融点は、185-187℃であった。この塩に5N水酸化ナトリウム水溶液を加えて攪拌して、遊離した遊離塩基を酢酸エチルで抽出した。有機層を希水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過して、濾液を沈殿が止まるまでHClのエーテル溶液で処理した。結晶を濾過により集めて空気乾燥し、0.748gの(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩を無色の結晶として得た。融点173-173℃、(α) = +64.2°、C = 6.7、MeOH。これは実質的に対応する(−)-エナンチオマーを含んでいなかった。
6.1.ノルエピネフリン輸送体結合アッセイ
標準的なノルエピネフリン輸送体結合アッセイを用いて、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の抗うつ特性を、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の抗うつ特性と比較した。
ノルエピネフリン結合アッセイは、Raismanら、Eur. J. Pharmacol. 78:345-351 (1982)およびLangerら、Eur. J. Pharmacol. 72:423 (1981)に記載された方法により実施した。受容体の供給源はラット前脳膜であり、放射性リガンドは最終リガンド濃度が1.0nMの[3H]-ニソキセチン(60-85Ci/mmol)であり、非特異的決定因子[1.0μm]、標準化合物および正の対照は(±)-デスメチルイミプラミンHClであった。(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClは、上記の実施例5の方法により得た。反応は、300mM NaClおよび5mM KClを含む50mM TRIS-HCl (pH 7.4)の中で、0℃から4℃で4時間おこなった。反応はガラス繊維フィルター上への迅速減圧濾過により終結させた。フィルターにトラップされた放射線活性を測定し、対照値と比較して、試験化合物のノルエピネフリン取り込み部位との相互作用を確かめた。データを下の表1に報告する。
標準的なセロトニン輸送体結合アッセイを用いて、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の抗うつ特性を、(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサン塩酸塩の抗うつ特性と比較した。
セロトニン結合アッセイは、D’Amatoら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 242:364-371 (1987)およびBrownら、Eur. J. Pharmac. 123:161-165 (1986)に記載された方法により実施した。受容体の供給源はラット前脳膜であり、放射性リガンドは最終リガンド濃度が0.7nMの[3H]-シタロプラム(70-87Ci/mmol)であり、非特異的決定因子はクロミプラミン[10μm]であり、標準化合物および正の対照は(±)-デスメチルイミプラミンであった。(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンHClは、上記の実施例5の方法により得た。反応は、120mM NaClおよび5mM KClを含む50mM TRIS-HCl(pH 7.4)の中で、25℃で60分間おこなった。反応はガラス繊維フィルター上への迅速減圧濾過により終結させた。フィルターにトラップされた放射線活性を液体シンチレーション分光測定を用いて測定し、対照値と比較して、試験化合物のセロトニン輸送体結合部位との相互作用を確かめた。データを下の表2に報告する。
Claims (31)
- それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
- 対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項1記載の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
- 対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項1記載の(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩。
- それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する組成物。
- さらに、製薬上許容される担体または賦形剤を含有する、請求項4記載の組成物。
- さらに、他の治療薬を含有する、請求項4記載の組成物。
- 他の治療薬が、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、および抗肥満薬からなる群から選択される、請求項6記載の組成物。
- 抗うつ薬が、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリピリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セトラリン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ネファゾドン、トラゾドン、フェウエルジン(pheuelzine)、トラニルシプロミンおよびセレギリンからなる群より選択される、請求項7記載の組成物。
- 抗不安薬が、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、およびブスピロンからなる群より選択される、請求項7記載の組成物。
- 抗精神病薬が、クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、およびリスペリドンからなる群より選択される、請求項7記載の組成物。
- 抗肥満薬が、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、フェンテルミン、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミンからなる群より選択される、請求項7記載の組成物。
- それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有するうつ病の治療または再発予防のための組成物。
- (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項12記載の組成物。
- (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項12記載の組成物。
- うつ病が、内因性うつ病、単極性うつ病、遅滞性(retarded)うつ病、激越性うつ病、双極性うつ病、分娩後うつ病、不安を伴ううつ病、強迫を伴ううつ病、発作を起こす疾病を伴ううつ病、気分変調、季節性感情障害、日内気分変動、閉経に関連するうつ病、医学的疾病に関連するうつ病、アルコールに関連するうつ病、および物質乱用に関連するうつ病からなる群より選択される、請求項12〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する不安障害の治療または再発予防のための組成物。
- (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項16記載の組成物。
- (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項16記載の組成物。
- 不安障害が、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、恐怖症および外傷後ストレス障害からなる群より選択される、請求項16〜18のいずれか1項に記載の組成物。
- それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する摂食障害の治療または再発予防のための組成物。
- (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項20記載の組成物。
- (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項20記載の組成物。
- 摂食障害が、神経性食欲不振症、無茶食い障害(Binge-Eating Disorder)、非排出型の神経性大食症および排出型の神経性大食症からなる群より選択される、請求項20〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩を有効量含有する尿失禁障害の治療または再発予防のための組成物。
- (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを2% w/wよりも多く含まない、請求項24記載の組成物。
- (+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩が、対応する(−)-エナンチオマーを1% w/wよりも多く含まない、請求項24記載の組成物。
- 尿失禁障害が、切迫尿失禁、腹圧性尿失禁、溢流尿失禁、機能性尿失禁、神経性尿失禁および前立腺切除後尿失禁からなる群より選択される、請求項24〜26のいずれか1項に記載の組成物。
- うつ病の治療または再発予防のための医薬の製造における、それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩の使用。
- 不安障害の治療または再発予防のための医薬の製造における、それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩の使用。
- 摂食障害の治療または再発予防のための医薬の製造における、それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩の使用。
- 尿失禁障害の治療または再発予防のための医薬の製造における、それぞれその対応する(−)-エナンチオマーを実質的に含まない、(+)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]へキサンまたはその製薬上許容される塩の使用。
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