FI110776B

FI110776B - Menetelmä substituoitujen fenyylipropionihappojen oleellisesti puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI110776B
Application number: FI952677A
Authority: FI
Inventors: Robert Hardy; Paul Frederick Coe; Adrian Hirst; Hugh Owen O'donnell
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 2003-03-31
Also published as: DE69309958D1; ES2100037T3; CA2150355A1; FI952677A; EP0672030A1; WO1994012460A1; CA2150355C; RU95113445A; KR950704226A; EP0672030B1; AU672269B2; JPH08504193A; AU5650494A; RU2133733C1; ATE151740T1; FI952677A0; US5599969A; KR100280766B1; DE69309958T2

Description

110776

Menetelmä substatuoitujen fenyylipropionihappojen oleellisesti puhtaiden enantiomeerien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä pääosin puh-5 taiden enantiomeerien valmistamiseksi fenyylipropioniha-poista valittuna ryhmästä ibuprofeeni, flurbiprofeeni ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti niiden a-metyylibentsyyliamiini-, lysiini- ja natriumsuo-lat.

10 Ibuprofeeni, jonka kemiallinen nimi on 2-(4-isobu- tyylifenyyli)propionihappo, ja flurbiprofeeni, jonka kemiallinen nimi on 2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propionihappo, ovat hyvin tunnettuja lääkkeitä, joilla on tulehdusta vastustavia, kuumetta vastustavia ja rauhoittavia ominaisuuk-15 siä. Ibuprofeenin ja flurbiprofeenin tunnetut käytöt käsittävät kivun ja tulehduksen hoidon lihas-luustohäiriöis-sä, kuten nivelreumasairauksissa ja kivun hoidon monissa muissa sairauksissa, kuten esimerkiksi päänsäryssä, hermosäryssä ja kuukautiskivuissa.

20 Sekä ibuprofeeni että flurbiprofeeni sisältävät yhden kiraliakeskuksen asymmetrisesti substituoidussa hii-·’·. liatomissa ja täten molemmilla on kaksi enantiomeeristä muotoa. Tiedetään, että S(+)-ibuprofeeni on vaikuttava aine ja että R(-)-ibuprofeeni voidaan epätäydellisesti ;·_ 25 muuttaa S(+)-ibuprofeeniksi ihmisissä. Tiedetään myös, '· ’· että S(+)-flurbiprofeeni on vaikuttava aine. R(-)-flurbi- ;,· · profeeni ei muutu (S)-enantiomeeriksi ihmisissä, vaikka on : : : oletettu, että R(-)-flurbiprofeenilla on ainoastaan rau hoittavaa aktiivisuutta (kansainvälinen patenttihakemus 30 WO 92/04 018 [Paz]). Ibuprofeenia ja flurbiprofeenia on markkinoitu aikaisemmin raseemisena seoksena. Kuitenkin tietyissä olosuhteissa voi olla edullista antaa pääosin ’. pelkästään yhtä enantiomeeriä. Täten on toivottavaa ai- • kaansaada parannettu menetelmä tuotteen rikastamiseksi [ · 35 halutun enantiomeerin suhteen fenyylipropionihaposta va littuna ibuprofeenista ja flurbiprofeenista.

2 110776 EP-patenttihakemus O 362 476 (Paz) kuvaa enantio-meeristen muotojen erottamista aryylipropionihapoista di-astereomeerisen suolan selektiivisellä kiteyttämisellä polaarisessa liuottimessa. Polaaristen liuottimien käytön 5 on esitetty olevan suositeltavampaa kuin apolaaristen liuottimien käytön, mikä poikkeaa spesifisen liuotinseok-sen käyttämisestä tämän keksinnön menetelmässä.

US-patentti 5 015 764 (Manimaran) kuvaa alifaattis-ten karboksyylihappojen valmistusta, mukaan lukien ibupro-10 feeni ja flurbiprofeeni, käsittelemällä niiden suolojen liuosta kiraalisella orgaanisella emäksellä vähemmän liukoisten diastereoisomeerien selektiivisesti saostamiseksi. Ei ole mitään kuvausta spesifisen liuotinseoksen käytöstä, jota käytetään tämän keksinnön menetelmässä.

15 EP-patenttihakemus 0 437 369 kuvaa (S)-ibuprofeeni- (S)-lysiinisuolojen valmistusta saattamalla raseeminen ibuprofeeni kosketukseen ekvimolaarisen määrän kanssa (S)-lysiiniä vesipitoisessa orgaanisessa liuotinseoksessa, erottamalla mikä tahansa suspendoitunut kiinteä aine seok-20 sesta, jäähdyttämällä kirkasta seosta, kunnes se on yli-: “ kyllästynyt suhteessa (R)-ibuprofeeni-(S)-lysiinin ja (S)- : ' ibuprofeeni-(S)-lysiinin suoloihin, saattamalla ylikylläs- tynyt liuos kosketukseen lietteen kanssa, jossa on (S)-·.'· ibuprofeeni-(S)-lysiinisuolaa ja erottamalla muodostunut : : 25 kiteinen (S)-ibuprofeeni-(S)-lysiinisuola.

WO-patenttihakemus 92/20 334 (Boots) kuvaa (S)-ibu-profeenin natriumsuolan valmistusta.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä tuotteen valmistamiseksi, joka on rikastettu fenyylipropionihapon ha-30 lutulla enantiomeerillä, joka happo on valittu ibuprofee-nista tai flurbiprofeenista, joka menetelmä käsittää seu-*·; raavat vaiheet: (a) resoluutiovaiheen, jossa valmistetaan fenyyli-·;·' propionihapon α-metyylibentsyyliamiinisuola, joka on ri- 35 kastettu halutun enantiomeerin suhteen, saattamalla seok- 110776 sessa, jossa on tolueenia ja metanolia liuottimena, fenyy-lipropionihapon pääosin raseeminen seos kosketukseen α-me-tyylibentsyyliamiinin enantiomeerin kanssa, jolloin pääosin raseemisen fenyylipropionihapon vastaava moolisuhde 5 α-metyylibentsyyliamiiniin on alueella n. 1 : 0,25 - n. 1 : 1; (b) toistokiteyttämisvaiheen, jossa saatu rikastettu suola toistokiteytetään seoksesta, jossa on metanolia ja tolueenia, antamaan fenyylipropionihapon a-metyylibent- 10 syyliamiinisuola, joka edelleen rikastetaan halutun enan tiomeerin suhteen; (c) valinnaisen vapauttamisvaiheen, jossa fenyyli-propionihappo, joka on edelleen rikastettu halutun enantiomeerin suhteen, vapautetaan toistokiteytetystä suolas- 15 ta; (d) valinnaisen suolanmuodostusvaiheen, jossa fe nyylipropionihapon kiinteä suola, joka on edelleen rikastettu halutun enantiomeerin suhteen, eristetään, kiinteän suolan ollessa valinnaisesti jopa enemmän enantiomeerises- 20 ti rikastettu halutun enantiomeerin suhteen.

• · ' “ Tämän keksinnön menetelmän edullisissa suoritusmuo- • « :"· doissa fenyylipropionihapon haluttu enantiomeeri on ·.·, (S)-enantiomeeri ja: (a) resoluutiovaiheessa pääosin raseemista fenyyli-; 25 propionihappoa ja (S)-a-metyylibentsyyliamiinia käytetään vastaavina moolisuhteina, n. 1 : 0,35 - n. 1 : 0,8, esimerkiksi 1 : 0,4 - n. 1 : 0,6 ja valmistus tapahtuu seoksessa, jossa on metanolia ja tolueenia, jolloin tolueenia on vähintäin n. 50 %, edullisemmin n. 60 % - n. 90 %, 30 edullisimmin n. 70 % - n. 80 % seoksen kokonaistilavuudes-ta; seoksen lämpötila on alueella n. 30 °C - n. 70 °C, edullisesti alueella n. 40 °C - n. 60 °C, muodostamaan ·· ’ ylikyllästetty liuos; josta fenyylipropionihapon -(S)-a- ·;··,’ metyylibentsyyliamiinisuola, joka on rikastettu fenyyli- 35 propionihapon (S)-enantiomeerin suhteen, kiteytetään, esi- 4 110776 merkiksi, kun liuos on jäähdytetty lämpötilaan alueelta n. -10 °C - n. 30 °C, edullisesti n. 0 °C - n. 5 °C; (b) toistokiteyttämisvaiheessa edullinen liuotin on metanolin ja tolueenin seos, jossa tolueenia on vähintäin 5 n. 25 %, edullisemmin n. 50 % - n. 80 %, edullisimmin n. 60 % - n. 70 % seoksen kokonaistilavuudesta; ja josta fe-nyylipropionihappo-(S)-a-metyylibentsyyliamiinisuola,joka on lisärikastettu fenyylipropionihapon (S)-enantiomeerin suhteen, kiteytetään, esimerkiksi kun liuos on jäähdytetty 10 lämpötilaan alueelta n. -10 °C - n. 30 °C, edullisesti n. 0 °C - n. 5 °C; (c) vapauttamisvaiheessa lisä-(S)-rikastetun fenyylipropionihapon (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuola, joka on saatu toistokiteyttämisvaiheesta, tehdään happamaksi (esi- 15 merkiksi vetykloridihapolla) veteen sekoittumattomassa liuottimessa liuoksen muodostamiseksi, jossa on vapautettua (S)-rikastettua fenyylipropionihappoa veteen sekoittumattomassa liuottimessa ja vesipitoista liuosta, jossa on (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuolaa (esimerkiksi hydroklo-20 ridisuolaa), josta liuoksesta (S)-a-metyylibentsyyliamiini • ” voidaan vapauttaa niin, että sitä voidaan käyttää uudes- * :’· taan myöhemmässä resoluutiovaiheessa (a), esimerkiksi te- kemällä liuos emäksiseksi ja uuttamalla vapautunut emäs : tolueeniin; * 25 (d) valinnaisesti suolanmuodostusvaiheessa liuos, t I I » ;V jossa on lisä-(S)-rikastettua fenyylipropionihappoa veteen t sekoittumattomassa liuottimessa, joka liuos on saatu vapauttamisvaiheessa (c), voidaan edelleen valmistaa yhdellä tai useammalla seuraavista menetelmistä: 30 (i) kiinteän (S)-rikastetun fenyylipropionihapon kiteyttämisellä ja eristämisellä liuoksesta; *·· (ii) liuoksen poistamisella tislaamalla antamaan *· sula, jota voidaan käyttää seuraavassa vaiheessa (v); :· (iii) kun fenyylipropionihappo on ibuprofeeni, 35 saattamalla kosketukseen vesipitoisen liuoksen kanssa, 5 110776 jossa on natriumia sisältävää emästä (esim. natriumhydrok-sidia) muodostamaan vesipitoinen liuos, jossa on ibupro-feenin natriumsuolaa, joka erotetaan veteen sekoittamattomasta liuoksesta, sitten vesipitoinen liuos laimennetaan 5 asetonilla lisä-(S)-rikastetun natrium-ibuprofeenin ki-teyttämiseksi; ja (iv) kun fenyylipropionihappo on ibuprofeeni, saattamalla kosketukseen (S)-lysiinin ja veden kanssa, jolloin ibuprofeeni/(S)-lysiinin vastaava moolisuhde on alueella 10 1 : 0,5 - 1 : 1, antamaan vesipitoinen liuos, jossa on (S)-lysiinisuolaa, joka erotetaan sekoittumattomasta liuottimesta, sitten etanolia lisätään vesipitoiseen liuokseen lisä-(S)-rikastetun ibuprofeeni-(S)-lysiinin kiteyttämiseksi.

15 Edeltävien vaiheiden d(i) - d(iii) tuotetta voidaan käyttää yhdessä tai useammassa seuraavista lisävaiheista: (v) edeltävän vaiheen d(i) kiinteä aine tai vaiheen d(ii) sula, joka on erotettu, saatetaan reagoimaan (S)-ly-siinin kanssa vettä sisältävässä etanolipitoisessa liuok- 20 sessa, jossa fenyylipropionihappo/(S)-lysiinin moolisuhde • ' on alueella 1 : 0,5-1 : 1, antamaan kiteyttämisen ja • · ! ’· erottamisen jälkeen lisä-(S)-rikastettu fenyylipropioniha- ί,ϊ, pon (S)-lysiinisuola; : (vi) edeltävän vaiheen d(iii) lisä-(S)-rikastettu * 25 natriumibuprofeeni tehdään happamaksi veteen liukenematto- man liuottimen, kuten heptaanin, läsnä ollessa, muodosta- i maan lisä-(S)-rikastettu ibuprofeeni veteen sekoittumatto-massa liuottimessa ja erotetaan. Kiinteä (S)-rikastettu ibuprofeeni kiteytetään sitten ja eristetään; ja . 30 (vii) vesipitoinen liuos, jossa on lisä-(S)-rikas- tettua natriumibuprofeenia edeltävästä vaiheesta d(iii), tehdään happamaksi korotetussa lämpötilassa (esimerkiksi ··· 60 °C:ssa) antamaan sula, joka erotetaan vesipitoisesta ... kerroksesta ja käsitellään kuten edeltävässä vaiheessa (v) 35 on kuvattu.

6 110776 Tämän keksinnön menetelmän edullisemmassa suoritusmuodossa fenyylipropionihappo on ibuprofeeni ja haluttu enantiomeeri on (S)-enantiomeeri. Tässä edullisemmassa suoritusmuodossa: 5 (a) resoluutiovaihe muodostaa (S)-rikastetun ibu- profeenin (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuolan, jonka enan-tiomeerinen puhtaus on n. 80 paino-% - n. 95 paino-% ja ensimmäisen emäliuoksen, joka sisältää (R)-rikastettua ibuprofeenia, jota käytetään rasemointivaiheessa (e) muo-10 dostamaan pääosin raseeminen ibuprofeeni, jota lisätään osana lähtöainetta, jota käytetään seuraavassa resoluutio-vaiheessa (a); (b) toistokiteyttämisvaihe käsittää kaksi vaihetta: (i) ensimmäisen toistokiteyttämisvaiheen, jossa 15 toistokiteytetään (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyy- libentsyyliamiini, joka on saatu resoluutiovaiheesta (a), muodostamaan (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-metyylibent-syyliamiini, jonka enantiomeerinen puhtaus on edullisesti n. 90 paino-% - n. 99,9 paino-%, edullisemmin n. 94 pai-20 no-% - n. 99 paino-% ja toinen emäliuos, joka sisältää (S)-rikastettuaibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamiinia, : '· jonka enantiomeerinen puhtaus on n. 40 paino-% - n. 70 paino-%, edullisemmin n. 40 paino-% - n. 60 paino-%, toi-: nen emäliuos lisätään osana liuotinta, jota käytetään seu- 25 raavassa resoluutiovaiheessa (a); ja (ii) toisen toistokiteyttämisvaiheen, jossa toisto-kiteytetään (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyylibent-syyliamiini, joka on muodostettu ensimmisestä toistoki-teyttämisvaiheesta (b) (i), muodostamaan pääosin enantio- . , 30 meerisesti puhdas (S)-ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyli- ;ti amiini, jonka enantiomeerinen puhtaus on edullisesti n. 99 paino-%, ja kolmas emäliuos, joka sisältää (S)-rikastettua ···' ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamiinia, jonka enantio- ·...: meerinen puhtaus on n. 85 paino-% - n. 95 paino-%, edulli- 35 sesti n. 88 paino-% - n. 95 paino-%, kolmas emäliuos lisä- 7 110776 tään osana liuotinta, jota käytetään seuraavassa ensimmäisessä toistokiteyttämisvaiheessa (b) (i).

Keksinnön edullisemmassa suoritusmuodossa ensimmäinen emäliuos resoluutiovaiheesta (a) altistetaan atseo-5 trooppiselle tislaukselle pääosin kaiken metanolin poistamiseksi lämpötiloissa, joissa pääosin vältetään sivutuotteiden muodostuminen, tislettä käytetään osana liuotinta seuraavassa resoluutiovaiheessa (a). Jäännös, joka jäi edeltävän tislauksen jälkeen, voidaan tehdä happamaksi 10 esimerkiksi vetykloridihapolla antamaan vesipitoinen liuos, jossa on (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuolaa, esimerkiksi (S)-a-metyylibentsyyliamiini hydrokloridia ja orgaanista faasia, jossa on (R)-rikastettua ibuprofeenia. Sitten vesipitoinen liuos erotetaan ja tehdään happamaksi 15 antamaan vapaa (S)-a-metyylibentsyyliamiini, joka uutetaan tolueeniin ja käytetään uudestaan erottavana aineena seu-raavan resoluutiovaiheen (a) alussa yhdessä (S)-a-metyyli-bentsyyliamiinin kanssa, joka on otettu talteen vapautta-misvaiheessa tai -vaiheissa. Orgaaninen faasi, joka sisäl-20 tää (R)-rikastettua ibuprofeenia, voidaan rasemoida rase-mointivaiheessa (e) millä tahansa tunnetulla menetelmällä : pääosin raseemisen ibuprofeenin muodostamiseksi, joka sit- ten voidaan lisätä osana liuotinta, jota käytetään seuraa-: van resoluutiovaiheen (a) alussa.

:* 25 Edullisesti tämän keksinnön menetelmän kussakin vaiheessa liuokset, jotka eivät sisällä fenyylipropioni-happoa, joka on rikastettu halutun enantiomeerin suhteen, voidaan kierrättää käyttäen niitä menetelmän seuraavissa vaiheissa. Yhdistettäessä resoluutiovaihe (a) ja toistoki-. , 30 teyttämisvaihe (b) rasemointivaiheen (e) kanssa ja otet- ;t> taessa talteen (S)-a-metyylibentsyyliamiini erottava aine, on se etu, että vältytään monien nestevirtausten käsitte-··· ’ lystä, joita on muodostunut kussakin vaiheessa ja valmis- ·; ; tuskustannukset pienenevät koska säästetään aikaa, ener- 35 giaa ja raaka-aineita.

8 11G776

Valinnaisesti toistokiteyttämisvaihe edellä kuvatussa menetelmässä voi käsittää kolmannen ja/tai myöhemmin tapahtuvan toistokiteyttämisvaiheen.

Tätä edullista yhdistettyä menetelmää kuvaa piir-5 ros, jossa kuvio 1 on virtauskaavio keksinnön edullisesta menetelmästä (S)-ibuprofeenin valmistamiseksi, jossa kuviossa kirjaimet viittaavat vaiheisiin ja ne on merkitty (a) , (b)(i), (b)(ii), (c), (d) ja (e) edellä kuvatussa menetelmässä; ja numerot 1-3 kuvaavat emäliuosta 1-3, 10 vastaavasti, numero 4 kuvaa kierrätettyä (S)-a-metyyli- bentsyyliamiinia ja numero 5 kuvaa kierrätettyä rasemoitua ibuprofeenia. Kuviossa 1 katkoviiva kuvaa kierrätettyjä aineita ja yhtenäinen viiva kuvaa ainetta, jonka (S)-ibu-profeenin rikastus kasvaa nuolen suuntaan.

15 Resoluutiovaihe (a) antaa (S)-rikastetun ibuprofee- ni-(S)-a-metyylibentsyyliamiinituotteen, jota käytetään lähtöaineena ensimmäisessä toistokiteyttämisvaiheessa (b) (i). Ensimmäiset emäliuokset (1) resoluutiovaiheesta (a) kulkevat rasemointivaiheeseen (e), josta raseeminen 20 ibuprofeeni (5) kierrätetään muodostamaan osa lähtöainetta : “ seuraavassa resoluutiovaiheessa (a) ja talteenotettu : "· (S)-a-metyylibentsyyliamiini (4) kierrätetään käytettä- väksi osana erottavaa ainetta seuraavassa resoluutiovai-: ·. heessa (a). Toinen emäliuos (2) ensimmäisestä toistoki- : 25 teyttämisvaiheesta (b)(i) kierrätetään käytettäväksi seu- raavassa resoluutiovaiheessa (a). Ensimmäisen toistoki-teyttämisvaiheen (b)(i) tuote läpikäy toisen toistokiteyt-tämisvaiheen (b)(ii) antamaan (S)-ibuprofeeni-(S)-a-metyy-libentsyyliamiinin, jolla on korotettu enantiomeerinen 30 puhtaus, ja kolmannen emäliuoksen, joka kierrätetään muo-; ‘ dostamaan osa liuotinta, jota käytetään seuraavassa tois- tokteyttämisvaiheessa (b)(1). Tuotetta toisesta toistokitey ttämisvaiheest a (b)(ii) käytetään sitten vapauttamis-vaiheessa (c) antamaan (S)-ibuprofeeni, jolla on korkea 35 enantiomeerinen puhtaus. (S)-a-metyylibentsyyliamiini (4),

« I

9 110770 joka myös on vapautunut vapauttamisvaiheessa (c), kierrätetään käytettäväksi osana erottavaa ainetta seuraavassa resoluutiovaiheessa (a). Vapautunutta (S)-ibuprofeenia voidaan sitten käyttää valinnaisessa suolanmuodostusvai-5 heessa (d) suolojen (esimerkiksi natrium- tai (S)-lysiini-suolan) muodostamiseksi, joka sisältää (S)-ibuprofeenia, jolla on jopa korkeampi enantiomeerinen puhtaus.

Edeltävien menetelmien tuotetta, kun fenyylipropio-nihappo on ibuprofeeni ja haluttu enantiomeeri on 10 (S)-enantiomeeri, voidaan käyttää (S)-rikastetun ibupro- feenin (S)-lysiinisuolan valmistamiseksi saattamalla vapautunut (S)-rikastettu ibuprofeeni kosketukseen (S)-ly-siinin kanssa, edullisesti stökiometrisenä tai pienempänä määränä (S)-lysiiniä lisä-(S)-rikastetun ibuprofeenin 15 (S)-lysiinisuolan muodostamiseksi, ibuprofeeni/(S)-lysii- nin moolisuhde on alueella n. 1 : 0,5 - n. 1 : 1, edullisemmin n. 1 : 0,5 - n. 1 : 0,95. Vapautunut (S)-rikastettu ibuprofeeni voidaan myös saattaa kosketukseen natriumhyd-roksidin kanssa muodostamaan lisä-(S)-rikastettu natrium-20 ibuprofeeni (katso esimerkiksi WO-patenttihakemus : ’*· 92/20 334).

: ’· Tämän keksinnön edullinen suoritusmuoto antaa (S)- ibuprofeenin ja sen suoloja, joilla on korkea enantiomee-: ·. rinen puhtaus.

: 25 Yllättäen on myös havaittu, että (S)-rikastettu flurbiprofeeni voidaan kiteyttää tolueenista samalla poistaen tehokkaasti toista enantiomeeriä antamaan (S)-flurbi-profeeni, jolla on korkea enantiomeerinen puhtaus.

On helppo ymmärtää, että mikäli halutaan valmistaa 30 R(-)-ibuprofeenia, R(-)-flurbiprofeenia tai niiden farma- seuttisesti hyväksyttäviä suoloja, edeltävää menetelmää voidaan helposti soveltaa R(-)-ibuprofeenin, R(-)-flurbi-profeenin tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suo-·;· lojen valmistuksessa korvaamalla (S)-a-metyylibentsyyli- 35 amiini (R)-a-metyylibentsyyliamiinilla erottavana aineena 10 110 776 resolointivaiheessa (a) tämän keksinnön menetelmässä, modifioiden vastaavasti seuraavissa vaiheissa.

Keksintöä kuvataan nyt seuraavien esimerkkien avulla.

5 Esimerkki 1

Ibuprofeenin resoluutio valmistamalla (S) -rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamiini [resoluutiovaihe (a)]

Kierrätettyä raseemista ibuprofeenia (530 kg) liuo-10 tettiin tolueeniin (1335 1) ja metanolia (900 1) lisättiin ja seos kuumennettiin sekoittaen 66 °C:seen. Kierrätettyä (S)-a-metyylibentsyyliamiinia (247 kg) tolueenissa (200 1) lisättiin kolmen tunnin aikana pitäen samalla lämpötila alueella 65 - 70 °C. Lopuksi seos jäähdytettiin 0 - 15 5 °C:seen sekoittaen ja seosta sekoitettiin tässä lämpöti lassa yksi tunti. Haluttu tuote kerättiin suodattamalla, pestiin tolueenilla (600 1). Tuote sisälsi (S)-rikastetun ibuprofeenin (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuolaa, jonka enantiomeerinen puhtaus oli 89,3 paino-%. Emäliuokset 20 otettiin talteen niiden käsittelemiseksi samalla tavalla : " kuin esimerkissä 6 on kuvattu.

: Esimerkki 2 (S) -rikastetun ibuprofeenin (S) -a-metyylibentsyyli-: amiinisuolan toistokiteyttämisvaihe 25 [toistokiteyttämisvaihe (b)]

Esimerkki 2(a) [Ensimmäinen toistokiteyttämisvaihe (b)(i)] (S)-rikastettuaibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyli-amiinia (635 kg), jonka enantiomeerinen puhtaus oli 85,5 30 paino-%, ja joka oli saatu samalla tavalla kuin edellä on [ kuvattu esimerkissä 1, tolueenia (598 1) ja kierrätettyä toista emäliuosta (2350 1), joka oli saatu seuraavasta esimerkistä B2, ja joka sisälsi (S)-rikastettua ibuprofee-;.· ni-(S)-a-metyylibentsyyliamiinia (214 kg) ja metanolia 35 (800 1), sekoitettiin, kuumennettiin ja liuotettiin u 110776 67 °C:ssa ja jäähdytettiin sitten lopuksi lämpötilaan 0 -5 °C. Saatu kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Tuote oli (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamii-ni, jonka enantiomeerinen puhtaus oli 94,1 paino-%.

5 Esimerkki 2(b) [Toinen toistokiteyttämisvaihe (b)(ii)]

Samalla tavalla kuin ensimmäisessä toistokiteyttä-misvaiheessa, jota on kuvattu edellä esimerkissä 2(a), (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamiini, 10 jonka enantiomeerinen puhtaus oli 91,4 paino-% (629 kg, joka oli saatu samalla tavalla kuin edellä on kuvattu esimerkissä 2(a)), toistokiteytettiin seoksesta, jossa oli tolueenia (115 1), ja pestiin tolueenilla (200 1) niin että sillä oli 98,5 paino-%:n enantiomeerinen puhtaus.

15 Esimerkit 2(a) ja 2(b) kuvaavat, että olennaista kasvua (S)-rikastetun ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyli-amiinin enantiomeerisessä puhtaudessa voidaan saavuttaa toistokiteyttämisvaiheessa tämän keksinnön menetelmässä.

Esimerkki 3(a) 20 (S)-rikastetun ibuprofeenin vapauttaminen tolueeni- liuoksessa [vapautusvaihe (c)] : · (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyli- amiinisuolaa (485 kg, valmistettu kuten edeltävässä esi-: merkissä 2(b) on kuvattu), tolueenia (814 1), vettä • 25 (300 1) ja väkevää vetykloridihappoa, jonka ominaispaino • · · oli 1,18 (170 kg), sekoitettiin 30 minuuttia. Alempi vesipitoinen kerros, joka sisälsi (S)-a-metyylibentsyyliamiini hydrokloridia, erotettiin, yhdistettiin vesipitoisten nesteiden kanssa, kuten seuraavassa esimerkissä 6 on kuvattu, 30 ennen sen kierrättämistä kuten edeltävässä esimerkissä 1 f « on kuvattu. Ylin kerros, joka sisälsi (S)-rikastetun ibu-’·; prof eenin tolueeniliuosta, pestiin vedellä (100 1) anta maan 920 kg liuosta, joka sisälsi 300 kg (S)-rikastettua ·;·· ibuprofeenia, jonka enantiomeerinen puhtaus oli 98,5 pai- 35 no-%.

110776

Esimerkki 3(b) (S)-rikastetun ibuprofeenin puhdistaminen

Liuos, jossa oli (S)-rikastettua ibuprofeenia, jonka enantiomeerinen puhtaus oli 98,2 % (180 kg) tolueenissa 5 (1221 kg), pestiin vedellä. Vettä (220 1) ja vesipitoista natriumhydroksidiliuosta (47 1 - ominaispaino 1,5) lisättiin ja seos kuumennettiin 60 °C:seen ja annettiin seistä neljä tuntia. Alempi vesipitoinen kerros erotettiin ja tolueenikerros pestiin vedellä. Vesipitoinen pesu yhdis-10 tettiin vesipitoisen kerroksen kanssa. Jäännöstolueeni poistettiin tislaamalla ja heptaania (250 1) ja väkevää vetykloridihappoa (78 kg - ominaispaino 1:18) lisättiin. Heptaanikerros erotettiin, pestiin vedellä ja jäähdytettiin -10 °C:seen. (S)-rikastettu ibuprofeeni, jonka enan-15 tiomeerinen puhtaus oli suurempi kuin 99 %, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä. (Saanto 166 kg).

Esimerkki 4(a) (S)-rikastetun ibuprofeeni-(S)-lysiinin valmistus [suolanvalmistusvaihe (d)] 20 Esimerkit 4.1 - 4.12 toteutettiin kuten seuraavassa i ’ taulukossa 1 on kuvattu. Ibuprofeeni, joka oli (S)-enan- : ’· tiomeerisesti rikastettu (100 g ainetta, joka sisälsi ;.j,‘ 'a' % (S)-enantiomeeriä), liuotettiin etanoliin (900 ml) : ympäristön lämpötilassa. Valmistettiin liuos, jossa oli •25 (S)-lysiini monohydraattia ('b' g) veden ('c' ml) ja eta- • · · nolin ( 'd' g) seoksessa. Ibuprofeeniliuos ja (S)-lysiini-liuos lisättiin samanaikaisesti ekvimolaarisella nopeudella yhden tunnin aikana suspensioon, jossa oli (S)-ibupro-feeni-(S)-lysiinisuolaa (9,5 g) vedessä (11 ml) ja etano-30 lissa (125 ml) ja jota oli sekoitettu 20 °C:ssa 10 minuutit tia. Seos jäähdytettiin sitten 0 °C:seen yhden tunnin ai- '·· kana ja jäähdytettiin sitten -10 °C:seen. Seosta sekoitet- ··· tiin -10 °C:ssa kaksi tuntia. Saatu kiinteä aine kerättiin .... suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin 35 tyhjössä 35 °C:ssa antamaan (S)-rikastettu ibuprofeeni- i3 110776 (S)-lysiinisuola, jonka enantiomeerinen puhtaus oli 'e' paino-%.

Taulukko 1 _ Esimerkki abode o 4.1 94,54 60,3 79 55 98,9 4.2 99,16 60,3 79 55 99,8 10 4.3 91,1 60,3 79 55 98,4 4.4 94,54 67,5 85,5 55 98,7 15 4.5 94,54 64 82 55 98,6 4.6 91,1 67,5 85,5 55 97,8 20 :*·. 4.7 99,16 64 82 55 99,7 4.8 99,16 67,5 85,5 55 99,7 ; :* 25 4.9 91,1 64 82 55 97,8 4.10 94,54 60,3 79 55 98,5 30 4.11 94,54 64 82 55 98,6 ·;· 4.12 99,16 67,5 85,5 55 99,7 35 14 110776

Esimerkit 4.1 - 4.12 kuvaavat, että huomattavaa kasvua (S)-rikastetun ibuprofeeni-(S)-lysiinin enantiomee-risessä puhtaudessa voidaan saavuttaa tämän keksinnön menetelmän valmistusvaiheessa.

5 Esimerkki 4(b) S-rikastetun ibuprofeeni-(S)-lysiinin valmistus [suolanvalmistusvaihe (d)]

Liuosta, jossa oli (S)-rikastettua ibuprofeenia (30 g) tolueenissa (20 g), kuumennettiin 60 - 70 °C:ssa 10 (S)-lysiinin (40 g 50 paino-%:sta vesipitoista liuosta) ja veden (20 ml) kanssa. Alempi vesipitoinen kerros erotettiin ja jäännösliuotin poistettiin tislaamalla. Etanolia (460 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin 50 - 55 °C:ssa ja jäähdytettiin sitten 0 - -10 °C:seen 30 minuutiksi. 15 Kiteinen (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-lysiini kerättiin, pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja kuivattiin tyhjössä.

Esimerkki 5 (S)-rikastetun ibuprofeeni natriumsuolan valmistus [suolanvalmistusvaihe (d)] 20 Liuos, jossa oli (S)-rikastettua ibuprofeenia, jon- : * ka enantiomeerinen puhtaus oli 95,5 % (211 kg), tolueenis- « · : * sa (797 kg), kuumennettiin 60 °C:seen veden (300 1) ja \i.‘ vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen (52 1 - ominaispai- • ·,'· no 1,5) kanssa ja annettiin seistä neljä tuntia. Vesipi- l | 25 toinen kerros erotettiin ja tolueenikerros pestiin vedel- :Y lä. Vesipitoiset pesut ja vesipitoinen kerros yhdistettiin » ja jäännöstolueeni poistettiin tislaamalla. Asetonia (1 684 kg) lisättiin ja seos jäähdytettiin 20 °C:seen. (S)-rikastetun ibuprofeeni dihydraatin natriumsuola (jonka 30 enantiomeerinen puhtaus oli 99,9 %) erotettiin, kerätiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä. (Saanto 143,5 kg).

i * t is 110776

Esimerkki 6

Resoluutiovaiheen ensimmäisten emäliuosten käsittely

Seos, jossa oli ensimmäisiä emäliuoksia resoluutio-5 vaiheesta, väkevöitiin tislaamalla metanolin ja tolueenin poistamiseksi talteenottoa ja myöhempää käyttöä varten. Vettä (300 1) ja väkevää vetykloridihappoa (170 kg - ominaispaino 1,18) lisättiin ja seosta sekoitettiin. Vesipitoinen kerros, joka sisälsi (S)-a-metyylibentsyyliamiini 10 hydrokloridia, erotettiin ja yhdistettiin vesipitoisen liuoksen kanssa, jossa oli (S)-a-metyylibentsyyliamiini hydrokloridia esimerkistä 3(a). Yhdistetyt liuokset tehtiin emäksisiksi vesipitoisella natriuimhydroksidiliuok-sella (340 1 - ominaispaino 1,5). Tolueenia (500 1) lisät-15 tiin ja saatua liuosta, jossa oli (S)-a-metyylibentsyyli-amiinia, käytettiin seuraavassa resoluutiovaiheessa, joka toteutettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu.

Metanolia (300 1) ja väkevää rikkihappoa kuumennet-20 tiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Ylin orgaaninen *' * kerros erotettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen * ’· metanolin (75 1) ja väkevän rikkihapon (15 1) kanssa kaksi i <*_·, tuntia. Ylin kerros erotettiin ja kuumennettiin kiinteän , natriumhydroksidin (175 kg) kanssa. Metanoli poistettiin | 25 tislaamalla ja jäännös tehtiin happamaksi seoksella, jossa < ' t oli väkevää vetykloridihappoa (353 kg) ja vettä (1750 1). Ylin tolueenikerros, joka sisälsi raseemista ibuprofeenia, pestiin vedellä ja käytettiin valmistuksen seuraavassa resoluutiovaiheessa, joka oli samanlainen kuin esimerkissä 30 1 kuvattu.

; ‘ Esimerkki 7

Flurbiprofeenin resoluutio (S)-rikastetun flurbi- • * ··· profeeni-(S)-α-metyylibentsyyliamiinin valmistuksella ... Raseeminen flurbiprofeeni (61,0 g) liuotettiin 35 seokseen, jossa oli metanolia (40 ml) ja tolueenia 110776 16 (160 ml). Seos kuumennettiin 60 °C:seen ja (S)-a-metyyli-bentsyyliamiinia (16,9 ml) lisättiin 10 minuutin aikana. (S)-flurbiprofeeni-(S)-α-metyylibentsyyliamiinin ymppäys-kide lisättiin reaktioseokseen, joka jäähdytettiin sitten 5 0-5 °C:seen ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa yksi tunti. Sakka kerättiin suodattamalla antamaan (S)-rikaste-tun flurbiprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamiinin (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuola, jonka enantiomeerinen puhtaus oli 92,2 %. Sakan toistokiteyttämisen jälkeen seoksesta, 10 jossa oli metanolia (48 ml) ja tolueenia (192 ml), saatiin lisää (S)-rikastettua flurbiprofeeni-(S)-a-metyylibentsyy-liamiinia, jonka enantiomeerinen puhtaus oli 98,5 %.

Emäliuos, joka saatiin toistokiteyttämällä, tehtiin happamaksi väkevällä HClrllä (10 ml) ja vedellä (25 ml) ja 15 sekoitettiin 25 °C:ssa 15 minuuttia. Alempi vesipitoinen kerros, joka sisälsi (S)-a-metyylibentsyyliamiinia, kerättiin ja käytettiin uudestaan. Ylempi orgaaninen kerros sisälsi seosta, jossa oli flurbiprofeenihappoenantiomeere-jä painosuhteessa 41 : 5 % : 58,5 %, S(+) - R(-), vastaa-20 vasti. Tämä flurbiprofeeni muutettiin metyyliesterikseen, : " joka oli rasemoitu, muutettiin takaisin raseemiseksi flur- : '·· biprofeeniksi natriumhydroksidilla ja lisättiin uudestaan ' l ' edeltävään resoluutiovaiheeseen.

Esimerkki 8 25 (R)-flurbiprofeeni-(R)-a-metyylibentsyyliamiinin valmistus

Esimerkit 8.1 - 8.6 toteutettiin kuten seuraavassa, viitaten taulukkoon 2. Raseeminen flurbiprofeeni (i) g liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (ii) ml ja to-. . 30 lueenia (iii) ml ja valinnaisesti vettä (iv) ml. Seos kuu- • · mennetiin 55 °C:seen muodostamaan liuos ja (R)-a-metyyli- bentsyyliamiinia (v) ml lisättiin 10 minuutin aikana. ·· ‘ (R)-flurbiprofeeni-(R)-a-metyylibentsyyliamiinin ymppäys- ·;··' kide lisättiin seokseen, joka jäähdytettiin 25 °C:seen.

35 Sakka kerättiin suodattamalla antamaan (R)-rikastetun 17 110776 flurbiprofeenin (R)-a-metyylibentsyyliamiinisuola, jonka enantiomeerinen puhtaus oli (vi) %. Sakan toistokiteyttä-misen jälkeen seoksesta, jossa oli metanolia, tolueenia ja vettä, samassa suhteessa kuin resoluutiovaiheessa käytet-5 tiin, saatiin kiinteä aine, jossa oli lisää (R)-rikastet-tua flurbipro£eeni-(R)-a-metyylibentsyyliamiinia, jonka enantiomeerinen puhtaus oli (vii) %. 1 · 18 110776 <υ μ S ###### W 00 CO <Ν rH rH Η —' μ ·1 ·1 ^ ·. «s κ ra φ en m m oi n)i >#5j moimoimo) 33 X +J 3 £ t! “ ------- +J 1

W O

Q) (0 U

p x m 5 <# ÖP cX> <K> <X> -H 3 M O CO (O OI ^ (0

K 1. N ·» ^ \ | 4J

— -PrHOJrHCNrHH ^ JC

h icr>CTicncncricri DS3 > 1 jg C- a rt 1(0 _ «j 2 O) e

-4 ggggee q S

> ^ -H 2

'-'JS Γ" Γ~ C" Γ' (N V E

Q rH rH rH rH rH rH O

" :<0 "H

------- :(0 μ

WC

-e e .h h g •ho i i i o ε i nm ho 0 <0 w S1 o 04 +> Ä K rH cc id o ^ -o w «Γ

H W W

S »H rH 1—I «H «H rH -H

^ g g g g g g ϋ .S

h § oooooo <D’d ΗΦ U3 00 VO O «3 00 E j= P .3 rHCNHHHH -H ® •h en p :. S «h : aa £ w w , ,·. W -μ

• »0 C

rj i—I rH rH i—l rH rH i_> fl) :1,· 4 s e e e e e r % -H 3, ·Η

. . — H OOOOOO d) H

;;· HO - w ^ - ·- ~- C ^ ··>· o£ OOOOOO -H £k,

• · M H» r- H1 CN E +J

•, · Q) <D

g p e ------- fi i 0) | &> _ -m X .

\ tn tJ Oi O' tn tJ P K dP

~VS ° ° ° ° H o T O

• ifliS rH H H H rH n ® G σ\ : ·, 30 VO V0 VO VO VO H1 H Q) CT\ • h h jj O m C a φ P μ c

·,, M ------- <U c O H

» . O μ Q) Sh 3 x μ g o. λ;

^ . iH (N ΓΟ H1 ΙΟ O ’Ί -H P

,rj g ...... -H o P P

... 3 -H 00 00 CO CO CO 00 > f-, (H O»

' s W «d 3 E

, H W H · H 0) _Il | | I I | I e! h μ μ i9 1 10776

Esimerkki 9(a) (R)-rikastetun flurbiprofeenin vapauttaminen (R) -rikastettua flurbiprofeeni-(R)-a-metyylibent-syyliamiinia (58,7 g - valmistettu samalla tavalla kuin 5 esimerkissä 8 on kuvattu), jonka enantiomeerinen puhtaus oli 99,1 %, kuumennettiin 80 °C:ssa 15 minuuttia seoksen kanssa, jossa oli n-heptaania (160 ml), vettä (200 ml) ja väkevää vetykloridihappoa (17 ml - ominaispaino 1,18). Orgaaninen kerros erotettiin ja jäähdytettiin 0-5 10 °C:seen. (R)-rikastettu flurbiprofeeni kiteytettiin ja kerättiin, pestiin n-heptaanilla ja kuivattiin tyhjössä. Esimerkki 9(b) (S) -rikastetun flurbiprofeenin vapauttaminen

Samalla tavalla kuin esimerkissä 9(a) on kuvattu, 15 (S)-rikastettu flurbiprofeeni vapautetaan (S)-rikastetusta flurbiprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamiinista, joka oli valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on kuvattu. Esimerkki 10(a) (S)-rikastetun flurbiprofeenin enantiomeerinen puh-20 distaminen toistokiteyttämällä " (S)-rikastettua flurbiprofeenia (47,2 g), jonka • ’· enantiomeerinen puhtaus oli 98,9 %, lisättiin tolueeniin (132 ml) ja kuumennettiin 50 °C:seen. (S)-flurbiprofeeni-: , kiteitä lisättiin lämpötilassa 42 °C ja liuos jäähdytet- • 25 tiin -5 °C:seen. Kiinteä (S)-rikastettu flurbiprofeeni .V kerättiin suodattamalla ja sen enantiomeeriseksi puhtau- » deksi havaittiin 99,8 %.

Esimerkki 10(b) (S)-rikastetun flurbiprofeenin enantiomeerinen puh-30 distaminen toistokiteyttämällä ; ' (S)-rikastettua flurbiprofeenia (13,5 g), jonka ·. enantiomeerinen puhtaus oli 98,4 %, lisättiin tolueeniin ··· (26 ml) ja kuumennettiin 50 °C:seen. Sitten liuos jäähdy- ... tettiin -10 °C:seen. Kiinteä (S)-rikastettu flurbiprofeeni ; * 35 kerättiin suodattamalla ja sen enantiomeerisen puhtauden havaittiin olevan 99,8 %. Saanto 13,0 g.

Claims

2o 110776

1. Menetelmä tuotteen valmistamiseksi, joka on rikastettu fenyylipropionihapon halutulla enantiomeerillä, 5 joka happo on valittu ibuprofeenista tai flurbiprofeenis-ta, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: (a) resoluutiovaiheen, jossa valmistetaan fenyyli-propionihapon α-metyylibentsyyliamiinisuola, joka on ri- 10 kastettu halutun enantiomeerin suhteen saattamalla seoksessa, jossa on tolueenia ja metanolia liuottimena, fenyy-lipropionihapon pääosin raseeminen seos kosketukseen a-me-tyylibentsyyliamiinin enantiomeerin kanssa, jolloin pääosin raseemisen fenyylipropionihapon vastaava moolisuhde 15 oi-metyylibentsyyliamiiniin on alueella n. 1 : 0,25 - n. 1 : 1; (b) toistokiteyttämisvaiheen, jossa saatu rikastettu suola toistokiteytetäan seoksesta, jossa on metanolia ja tolueenia, antamaan fenyylipropionihapon a- 20 metyylibentsyyliamiinisuola, joka lisärikastetaan halutun enantiomeerin suhteen; \ (c) valinnaisen vapauttamisvaiheen, jossa fenyyli- ;·. propionihappo, joka on lisä-rikastettu halutun enantiomee rin suhteen, vapautetaan toistokiteytetystä suolasta; ;·· 25

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fenyylipropionihapon haluttu ·. | enantiomeeri valitaan ryhmästä (S)-ibuprofeeni, (S)-flur- biprofeeni ja (R)-flurbiprofeeni.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että fenyylipropionihapon haluttu enantiomeeri on (S)-enantiomeeri ja: (a) resoluutiovaiheessa pääosin raseemista \ fenyylipropionihappoa ja (S)-a-metyylibentsyyliamiinia käytetään vastaavassa moolisuhteessa n. 1 : 0,35 - n. 1 : ’ 35 0,8 ja valmistus tapahtuu metanolin ja tolueenin 21 110776 seoksessa, jossa tolueeni muodostaa vähintäin 50 % seoksen kokonaistilavuudesta; seoksen lämpötila on alueella n. 30 °C - n. 70 °C, muodostamaan ylikyllästetty liuos; josta fenyylipropionihappo-(S)-a-metyylibentsyyliamiinisuola, 5 joka on rikastettu (S)-enantiomeerin suhteen, kiteytetään; (b) toistokiteyttämisvaiheessa liuotin on metanolin ja tolueenin seos, jossa tolueeni muodostaa vähintäin n. 25 % seoksen kokonaistilavuudesta; josta fenyylipropionihappo-(S)-a-metyylibentsyyliamiinisuola, 10 joka on lisärikastettu fenyylipropionihapon (S)- enantiomeerin suhteen, kiteytetään; (c) vapauttamisvaiheessa lisä-(S)-rikastetun fenyylipropionihapon (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuola, joka on saatu toistokiteyttämisvaiheesta, tehdään 15 happamaksi veteen sekoittumattomassa liuottimessa liuoksen muodostamiseksi, jossa on vapautunutta (S)-rikastettua fenyylipropionihappoa veteen sekoittumattomassa liuottimessa ja vesipitoista liuosta, jossa on (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuolaa ja josta (S)-a-metyylibents-20 yyliamiini voidaan vapauttaa niin, että sitä voidaan käyttää uudelleen myöhemmässä resoluutiovaiheessa (a).

·., 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että: (d) suolanmuodostusvaiheessa liuosta, jossa on li-25 sä-(S)-rikastettua fenyylipropionihappoa veteen sekoittu- *1 '· mattomassa liuottimessa, joka on saatu vapauttamisvaihees- :,· ! ta (c), voidaan edelleen käsitellä yhdellä tai useammalla : : : seuraavista menetelmistä: (i) kiinteä (S)-rikastettu fenyylipropionihappo 30 kiteytetään ja eristetään liuoksesta; (ii) liuotin poistetaan tislaamalla antamaan sula; (iii) kun fenyylipropionihappo on ibuprofeeni, ' saatetaan se kosketukseen vesipitoisen liuoksen kanssa, ·,, jossa on natriumia sisältävää emästä, muodostamaan ... · 35 vesipitoinen liuos, jossa on natriumibuprofeenia, joka , erotetaan veteen sekoittumattomasta liuottimesta, 110776 22 vesipitoinen liuos laimennetaan sitten asetonilla lisä-(S)-rikastetun natrium-ibuprofeenin kiteyttämiseksi; tai (iv) kun fenyylipropionihappo on ibuprofeeni, saatetaan se kosketukseen (S)-lysiinin ja veden kanssa, jol-5 loin ibuprofeenin vastaava moolisuhde (S)-lysiinin suhteen on alueella 1 : 0,5-1 : 1, antamaan vesipitoinen liuos, jossa on (S)-lysiinisuolaa, joka erotetaan sekoittumatto-masta liuottimesta, sitten lisätään etanolia vesipitoiseen liuokseen lisä-(S)-rikastetun ibuprofeeni-(S)-lysiinin 10 kiteyttämiseksi.

5. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pääosin raseemisen fenyylipropionihapon ja cx-metyylibentsyyliamii-nin, joita käytetään resoluutiovaiheessa (a), moolisuhde 15 on 1 : 0,4 - 1 : 0, 6.

6. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että resoluutiovaiheessa (a) käytetty metanolin ja tolueenin seos sisältää n. 60 % - n. 90 % tolueenia seoksen kokonaistila- 20 vuudesta.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että resoluutiovaiheessa (a) käytetty seos sisältää n. 70 % - n. 80 % tolueenia seoksen kokonaistilavuudesta. ;·· 25

8. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu- t i · 1 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että resoluu- :,· tiovaiheessa (a) käytetyn seoksen lähtölämpötila on alueella n. 40 °C - n. 60 °C.

9. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mu-30 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että resoluutiovaiheessa (a) käytetty seos jäähdytetään lämpötilaan alueelta -10 °C - n. 30 °C.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että resoluutiovaiheessa (a) käy-] · 35 tetty seos jäähdytetään lämpötilaan alueelta n. 0 °C - n. 5 °C. 110776 23

11. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisto-kiteyttämisvaiheessa (b) käytetty seos sisältää n. 50 % - n. 80 % tolueenia seoksen kokonaistilavuudesta.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toistokiteyttämisvaiheessa (b) käytetty seos sisältää n. 60 % - n. 70 % tolueenia seoksen kokonaistilavuudesta.

13. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toistokiteyttämisvaiheessa (b) käytetty liuos jäähdytetään lämpötilaan alueelta n. -10 °C - n. 30 °C.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toistokiteyttämisvaiheessa 15 (b) käytetty seos jäähdytetään lämpötilaan alueelta n. 0 °C - n. 5 °C.

15. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vapaut-tamisvaiheessa (c) lisä-(S)-rikastetun fenyylipropioniha- 20 pon suola, joka on saatu toistokiteyttämisvaiheesta (b) , tehdään happamaksi vetykloridihapolla vesipitoisen liuoksen muodostamiseksi, jossa on (S)-a-metyylibentsyyliamiini hydrokloridia ja joka tehdään emäksiseksi, emäs uutetaan tolueeniin ja tolueeniuute käytetään uudestaan seuraavassa ·* 25 resoluutiovaiheessa (a).

,'· 16. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 4-15 mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsit-;’* tää lisä-suolanvalmistusvaiheen d(v), jossa kiinteä aine suolanvalmistusvaiheesta d(i) tai sula suolanvalmistusvai-30 heesta d(ii) erotetaan ja saatetaan reagoimaan vesipitoisessa etanoliliuoksessa (S)-lysiinin kanssa, jolloin fe-nyylipropionihapon vastaava moolisuhde (S)-lysiiniin on • alueella n. 1 : 0,5 - n. 1 : 1, antamaan toistokiteyttämi- sen ja erottamisen jälkeen lisä-(S)-rikastetun fenyylipro-35 pionihapon (S)-lysiinisuola. 11077ο 24

17. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 4-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää lisä-suolanvalmistusvaiheen d(vi), jossa natrium-ibuprofeeni, joka on saatu suolanvalmistusvaiheesta 5 d(iii), tehdään happamaksi veteen sekoittumattoman liuottimen läsnä ollessa muodostamaan liuos, jossa on lisä-(S)-rikastettua ibuprofeenia veteen sekoittumattomassa liuot-timessa, joka erotetaan ja kiinteä (S)-rikastettu ibupro-feeni kiteytetään sitten ja eristetään.

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa d(vi) käytetty veteen sekoittumaton liuotin on heptaani.

19. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 4-18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se 15 käsittää lisä-suolanvalmistusvaiheen d(vii), jossa vesipitoinen liuos, jossa on lisä-(S)-rikastettua natriumibuprofeenia ja joka on saatu vaiheesta d(iii), tehdään happamaksi korotetussa lämpötilassa antamaan sula, joka erotetaan vesipitoisesta kerroksesta ja sitten kiin-20 teä (S)-rikastettu ibuprofeeni kiteytetään ja eristetään.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että korotettu lämpötila on n. 60 °C.

21. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fenyyli- ' - ’ propionihappo on ibuprofeeni ja haluttu enantiomeeri on . (S)-enantiomeeri ja: .* : (a) resoluutiovaiheeessa muodostetaan (S)-a-metyy- libentsyyliamiinisuola, jonka enantiomeerinen puhtaus on 30 n. 80 paino-% - n. 95 paino-%, ja ensimmäinen emäliuos, joka sisältää (R)-rikastettua ibuprofeenia ja jota käytetään rasemointivaiheessa (e) muodostamaan pääosin raseemi- ' ‘ nen ibuprofeeni, joka lisätään osana lähtöainetta, jota käytetään seuraavassa resoluutiovaiheessa (a); > i ,,, 35 (b) toistokiteyttämisvaihe käsittää kaksi vaihetta: 110776 25 (i) ensimmäisen toistokiteyttämisvaiheen, jossa toistoki-teytetään (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyy-liamiini, joka on muodostettu resoluutiovaiheessa (a), muodostamaan (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyylibent-5 syyliamiini, jonka enantiomeerinen puhtaus on edullisesti n. 90 paino-% - 99,9 paino-%, ja toinen emäliuos, joka sisältää (S)-rikastettua ibuprofeeni-(S)-cx-metyylibentsyy-liamiinia, jonka enantiomeerinen puhtaus on 40 paino-% -n. 70 paino-%, toinen emäliuos on lisätty osana liuotinta, 10 jota käytetään seuraavassa resoluutiovaiheessa (a); (ii) toisen toistokiteyttämisvaiheen, jossa toistokiteytetään (S)-rikastettu ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamiini, joka on muodostettu ensimmäisestä toistokiteyttämisvaiheesta (b)(i), muodostamaan pääosin 15 enantiomeerisesti puhdas (S)-ibuprofeeni-(S)-a- metyylibentsyyliamiini, joka on edullisesti n. 99 paino-%:isesti enantiomeerisesti puhdas, ja kolmas emäliuos, joka sisältää (S)-rikastettua ibuprofeeni-(S)-a-metyylibentsyyliamiinia, jonka enantiomeerinen puhtaus on 20 n. 85 paino-% - 95 paino-%, kolmas emäliuos lisätään osana liuotinta ja käytetään seuraavassa ensimmäisessä toistokiteyttämisvaiheessa (b)(i).

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, , tunnettu siitä, että (S)-rikastetun ibuprofeeni- 25 (S)-metyylibentsyyliamiinin, joka on valmistettu ensimmäi- ' sestä toistokiteyttämisvaiheesta (b) (i) puhtaus on n. 94 paino-% - n. 99 paino-%.

: 23. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 21 tai 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen 30 emäliuos sisältää (S)-rikastettua ibuprofeeni-(S)-a-metyy-libentsyyliamiinia, jonka enantiomeerinen puhtaus on n. 40 paino-% - n. 60 paino-%.

24. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 21 - 23 mu- < » kainen menetelmä, tunnettu siitä, että kolmas 1 emäliuos sisältää (S)-rikastettua ibuprofeeni-(S)-a-metyy- 110776 26 libentsyyliamiinia, jonka enantiomeerinen puhtaus on n. 88 paino-% - 95 paino-%.

25. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensim-5 mäinen emäliuos resoluutiovaiheesta (a) altistetaan atseo-trooppiselle tislaukselle pääosin kaiken metanolin poistamiseksi lämpötiloissa, joissa vältetään sivutuotteiden muodostuminen pääosin, tisle käytetään osana liuotinta seuraavassa resoluutiovaiheessa (a).

26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jäännös, joka on jäänyt jäljelle ensimmäisen emäliuoksen tislauksen jälkeen, tehdään happamaksi vesipitoisen liuoksen muodostamiseksi, jossa on (S)-a-metyylibentsyyliamiinisuolaa ja orgaanista faasia, 15 joka sisältää (R)-rikastettua ibuprofeenia, vesipitoinen liuos erotetaan ja tehdään emäksiseksi antamaan vapaa (S)-a-metyylibentsyyliamiini, joka uutetaan tolueeniin ja käytetään uudestaan erottavana aineena seuraavan resoluu-tiovaiheen (a) alussa yhdessä (S)-a-metyylibentsyyliamii-20 nin kanssa, joka on otettu talteen vapauttamisvaiheesta (c) ; orgaaninen faasi, joka sisältää (R)-rikastettua ibuprofeenia, rasemoidaan rasemointivaiheessa (e) muodostamaan pääosin raseeminen ibuprofeeni, joka sitten lisätään > , osana liuotinta, jota käytetään seuraavan resoluutiovai- • 25 heen (a) alussa.

• 27. Patenttivaatimuksen 26 mukainen menetelmä, ! tunnettu siitä, että jäännös tislauksen jälkeen ; tehdään happamaksi vetykloridihapolla antamaan vesipitoi nen liuos, jossa on (S)-α-metyylibentsyyliamiini hydroklo-30 ridia.

28. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisto- i kiteyttämisvaihe (b) käsittää kolme tai useampia toistoki-’ teyttämisvaiheita. 110776 27