KR100280766B1 - 페닐프로피온산의 실제적으로 순수한 에난티오머의 제조방법 - Google Patents

페닐프로피온산의 실제적으로 순수한 에난티오머의 제조방법 Download PDF

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Abstract

(a) 페닐프로피온산의 실제적인 라세미 혼합물을 용매로서의 톨루엔과 메탄올의 혼합물 속에서 α-메틸벤질아민의 에난티오머와 접촉시킴으로써(여기서, α-메틸벤질아민에 대한 실제적인 라세미 페닐프로피온산의 각각의 몰비는 약 1:0.25 내지 약 1:1의 범위이다), 목적하는 에난티오머가 풍부한 페닐프로피온산의 α-메틸벤질아민 염을 제조하는 분해 단계,
(b) 생성된 풍부한 염을 메탄올과 톨루엔의 혼합물로 부터 재결정화하여, 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐 프로피온산의 α-메틸벤질아민 염을 수득하는 재결정화 단계,
(c) 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산을 재결정화 염으로부터 유리시키는 임의의 유리 단계 및
(d) 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산고체 염(여기서, 고체 염은 임의로, 목적하는 에난티오머가 훨씬 더 에난티오머적으로 풍부하다)을 분리하는 임의의 염 제조 단계를 포함하는, 이부프로펜 또는 플루르비프로펜으로부터 선택된 페닐프로피온산의 목적하는 에난티오머가 풍부한 생성물을 제조하는 방법을 기술하였다.
목적하는 에난티오머는 바람직하게는 (S)-에난티오머이고, 바람직한 염은 α-메틸벤질아민, 리신 및 나트륨 염이다.

Description

페닐프로피온산의 실제적으로 순수한 에난티오머의 제조방법
본 발명은 이부프로펜, 플루르비프로펜 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 특히 이들의 α-메틸벤질아민, 리신 및 나트륨 염으로부터 선택된 페닐프로피온산의 실제적으로 순수한 에난티오머를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학명이 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산인 이부프로펜과 화학명이 2-(2-플루오로-4-비페닐릴) 프로피온산인 플루르비프로펜은 소염 특성, 해열 특성 및 진통 특성을 지니는 널리 공지된 의약이다. 이부프로펜과 플루르비프로펜의 공지된 용도에는 류마티스성 질환과 같은 근 골격 질환에서의 동통과 감염의 치료와 예를 들어 두통, 신경통 및 월경 곤란증과 같은 각종 기타 질환에서의 동통의 치료가 포함된다.
이부프로펜과 플루르비프로펜은 둘 다 비대칭 치환된 탄소 원자 위치에 단독 키랄 중심을 가지며, 따라서 둘 다 2개의 에탄티오머 형태로 존재한다. S(+)-이부프로펜은 활성제이며, R(-)-이부프로펜은 인체내에서 S(+)-이부프로펜으로 불완전하게 전환될 수 있다는 사실은 공지되어 있다. 또한, S(+)-플루르비프로펜이 활성제라는 사실도 공지되어 있다. R(-)-플루르비프로펜은 무통각 활성만을 지니는 것으로 제안된 바 있으나 [참조: 국제 특허출원공보 제WO 92/04018호 (Paz)], 인체내에서 (S)-에난티오머로 전환되지는 않는다. 이부프로펜과 플루르비프로펜은 라세미 혼합물 형태로 이전부터 시판되어 왔다. 그러나, 특정 환경에서는, 실제적으로 하나의 에난티오머만을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 이부프로펜과 플루르비프로펜으로부터 선택된 목적하는 페닐프로피온산의 에난티오머가 풍부한 생성물을 제조하는 개선된 방법을 제공할 필요가 있다.
유럽 특허원 제0362476호 (Paz)에는 디아스테레오머성 염을 극성 용매 속에서 선택적으로 결정화함으로써 아릴 프로피온산의 에난티오머 형태를 분리하는 방법이 기술되어 있다. 극성 용매를 사용하는 것이 비극성 용매를 사용하는 것보다 더욱 바람직할 수 있는 것으로 기술되어 있으나, 본 발명의 방법에서 사용되는 특정 용매 혼합물은 교시되어 있지 않다.
미합중국 특허 제5,015,764호 (Manimaran)는 이부프로펜과 플루르비프로펜을 포함하는 지방족 카복실산의 염 용액을 키랄 유기 염기로 처리하여 가용성이 보다 작은 디아스테레오이소머를 선택적으로 침전시킴으로써 이부프로펜과 플루르비프로펜을 포함하는 지방족 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서 사용되는 특정 용매 혼합물을 사용한다는 기술은 찾아 볼 수 없다.
유럽 특허원 제0437369호에는 라세미 이부프로펜을 수성 유기 용매 혼합물속에서, 동몰량의 (S)-리신과 접촉시키고, 혼합물로부터 현탁 고체를 분리하고, 투명한 혼합물이 (R)-이부프로펜-(S)-리신과 (S)-이부프로펜-(S)-리신 염 둘 다에 대해 과포화될 때까지 투명한 혼합물을 냉각시키고, 과포화액을 (S)-이부프로펜-(S)리신 염의 슬러리와 접촉시키고, 형성된 결정성 (S)-이부프로펜-(S)-리신 염을 분리함으로써 (S)-이부프로펜-(S)-리신 염을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
국제 특허출원 공보 제WO 92/20334호 (Boots)에는 (S)-이부프로펜의 나트륨염의 제조방법이 기술되어 있다.
본 발명의 방법은,
용매로서의 톨루엔과 메탄올의 혼합물 속에서 페닐프로피온산의 실제적인 라세미 혼합물을 α-메틸벤질아민의 에난티오머와 약 1:0.25 내지 약 1:1 범위의 몰비로 접촉시킴으로써, 목적하는 에난티오머가 풍부한, 페닐 프로피온산의 α-메틸벤질아민 염을 제조하는 분해 단계(a),
생성된 풍부한 염을 메탄올과 톨루엔의 혼합물로부터 재결정화하여, 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐 프로피온산의 α-메틸벤질아민 염을 수득하는 재결정화 단계(b),
목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산을 재결정화 염으로부터 유리시키는 임의의 유리 단계(c) 및
목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 고체 염(여기서, 고체염은 임의로, 목적하는 에난티오머가 훨씬 더 에난티오머적으로 풍부하다)을 분리하는 임의의 염 제조 단계(d)를 포함하는, 이부프로펜 및 플루르비프로펜으로부터 선택된 페닐프로피온산의 목적하는 에난티오머가 풍부한 생성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 바람직한 양태에 있어서, 페닐프로피온산의 목적하는 에난티오머는 (S)-에난티오머이고,
분해 단계(a)에서, 실제적인 라세미 페닐프로피온산과 (S)-α-메틸 벤질아민은 약 1:0.35 내지 약 1:0.8, 예를 들어 약 1:0.4 내지 약 1:0.6의 몰비로 사용되고, 제조 공정은 톨루엔이 전체 혼합물의 약 50 용적% 이상, 보다 바람직하게는 약 60 내지 약 90 용적%, 가장 바람직하게는 약 70 내지 약 80 용적%를 차지하는 메탄올과 톨루엔의 혼합물 속에서 수행되며, 혼합물의 온도는 과포화 용액을 형성할 수 있도록 약 30 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 40 내지 약 60℃의 범위이며, 그리하여 이로부터, 예를 들어, 용액을 약 -10 내지 30℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 5℃ 범위의 온도로 냉각시키는 경우, 페닐 프로피온산의 (S)-에난티오머가 풍부한 페닐프로피온산-(S)-α-메틸벤질아민 염이 결정화되고,
재결정화 단계(b)에서, 바람직한 용매는 톨루엔이 전체 혼합물의 약 25 용적% 이상, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 80 용적%, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 70 용적%를 차지하는 메탄올과 톨루엔의 혼합물이며, 그리하여 이로부터, 예를 들어, 용액을 약 -10 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 5℃ 범위의 온도로 냉각시키는 경우, 페닐프로피온산의 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐 프로피온산-(S)-α-메탈벤질아민 염이 수득되고,
유리 단계(c)에서, 재결정화 단계로부터 수득한 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 (S)-α-메틸벤질아민 염을 수 비혼화성 용매 속에서 예를 들어 염산으로 산성화시켜, 수 비혼화성 용매 속에서 유리된 (S)-에난티오머가 풍부한 페닐프로피온산의 용액과 (S)-α-메틸벤질아민의 염 (예:하이드로클로라이드염)의 수용액을 수득하고, 그리하여 이로부터 (S)-α-메틸벤질아민을 유리시켜, 예를 들어 용액을 염기성화시키고 유리된 염기를 톨루엔으로 추출시킴으로써 계속되는 분해 단계(a)에서 재사용할 수 있으며,
임의로, 염 제조 단계(d)에서, 유리 단계(c)로부터 수득된 수 비혼화성 용매중의 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐 프로피온산의 용액은,
상기 용액으로부터 고체 (S)-에난티오머가 풍부한 페닐프로피온산을 결정화 및 분리시키는 방법(i),
용매를 증류에 의해 제거하여 아래의 단계(v)에서 사용할 수 있는 용융물을 수득하는 방법(ii),
페닐프로피온산이 이부프로펜인 경우, 이를 나트륨 함유 염기(예:수산화나트륨)의 수용액과 접촉시켜 이부프로펜의 나트륨 염의 수용액을 수득하고, 이를 수 비혼화성 용매로부터 분리한 다음, 수용액을 아세톤으로 희석시켜 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 나트륨 이부프로펜을 결정화시키는 방법(iii) 및
페닐프로피온산이 이부프로펜인 경우, 이를 (S)-리신 및 물과 접촉(여기서, 이부프로펜 대 (S)-리신의 몰비는 1:0.5 내지 1:1이다)시켜, (S)-리신 염의 수용액을 수득하고, 이를 비혼화성 용매로부터 분리하고, 그 다음 에탄올을 수용액에 가하여 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 이부프로펜-(S)-리신을 결정화하는 방법(iv)중의 하나 이상의 방법에 의해 추가로 가공할 수 있다.
위의 단계 d(i) 내지 d(iii)의 생성물은 하나 이상의 다음 추가 단계에서 사용할 수 있다:
위의 단계 d(i)로부터의 고체 또는 단계d(ii)로부터의 용융물을 분리하여 수성 에탄올성 용액 속에서 (S)-리신과 반응[여기서, 페닐 프로피온산 대 (S)-리신의 몰비는 1:0.5 내지 1:1의 범위이다]시켜, 결정화 및 분리한 후에, (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 (S)-리신 염을 수득하는 단계(v);
위의 단계 d(iii)으로부터 수득한 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 나트륨 이부프로펜을 수 비혼화성 용매(예: 헵탄)의 존재하에 산성화시켜, 수 비혼화성 용매중의 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 이부프로펜의 용액을 수득하고, 이를 분리한 다음, 고체 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 결정화 및 분리하는 단계(vi) 및
위의 단계 d(iii)으로부터 수득한 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 나트륨 이부프로펜의 수용액을 승온 (예: 60℃)에서 산성화시켜 용융물을 수득하고, 이를 수성 층으로부터 분리하여 위의 단계(v)에 기술되어 있는 바와 같이 처리하는 단계(vii).
본 발명의 방법 중의 더욱 바람직한 양태에서, 페닐프로피온산은 이부프로펜이고, 목적하는 에난티오머는 (S)-에난티오머이다. 이러한 더욱 바람직한 양태에서,
분해 단계(a)는 에난티오머 순도가 약 80 내지 약 95중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜의 (S)-α-메틸벤질아민 염을 제공하면서, 라세미화 단계(e)에서 사용되어, 후속 분해 단계(a)에서 사용되는 출발물질의 일부로서 도입되는 실제적인 라세미 이부프로펜을 제공하는 (R)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 포함하는 제 1모액을 제공하고,
재결정화 단계(b)는,
분해 단계(a)로부터 생성된 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 재결정화하여 에난티오머 순도가 바람직하게는 약 90 내지 약 99.9중량%, 더욱 바람직하게는 약 94 내지 약 99중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-메틸벤질아민과, 에난티오머 순도가 약 40 내지 약 70중량%, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 60 중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 포함하는 제2모액[여기서, 제2모액은 후속 분해 단계(a)에서 사용되는 용매의 일부로서 도입된다]을 제공함을 포함하는 제1 재결정화 단계(i)와,
위의 제1 재결정화 단계 (b)(i)으로부터 생성된 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 재결정화하여, 바람직하게는 에난티오머 순도가 약 99중량%인 실제적으로 에난티오머적으로 순수한 (S)-이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민과, 에난티오머 순도가 약 85 내지 약 95중량%, 바람직하게는 약 88 내지 약 95중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 포함하는 제3모액[여기서, 제3모액은 후속 제1 재결정화 단계 (b)(i)에서 사용되는 용매의 일부로서 도입된다]을 제공함을 포함하는 제2 재결정화 단계(ii)를 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에 있어서, 분해 단계(a)로부터의 제1모액은 공비 증류시켜, 실제적으로 부산물이 형성되지 않는 온도에서 실제적으로 모든 메탄올을 제거하고, 증류물은 계속되는 분해 단계(a)에서 용매의 일부로서 재사용한다. 위의 증류 단계 후에 잔류하는 잔류물은 예를 들어 염산을 사용하여 산성화시켜, (S)-α-메틸벤질아민 염, 예를 들어 (S)-α-메틸벤질아민 하이드로클로라이드의 수용액과 (R)-풍부한 이부프로펜을 포함하는 유기상을 수득한다. 그 다음, (S)-α-메틸벤질아민 하이드로클로라이드의 수용액은 분리하고 염기성화시켜, 유리된 (S)-α-메틸벤질아민을 수득하고, 이를 톨루엔으로 추출하고, 유리 단계(들)에서 회수된 (S)-α-메틸벤질아민과 함께 계속되는 분해 단계(a)의 출발시 분해제로서 재사용한다. (R)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 포함하는 유기상은 임의의 공지된 방법에 의해 라세미화 단계(e)에서 라세미화한 다음, 이를 계속되는 분해 단계(a)의 출발시 사용되는 용매의 일부로서 도입시킬 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 방법의 각각의 단계에서, 목적하는 에난티오머가 풍부한 페닐프로피온산을 포함하지 않는 용액은 이를 공정상의 전단계에서 사용함으로써 재사용할 수 있다. 분해 단계(a) 및 재결정화 단계(b)를 라세미화 단계(e) 및 (S)-α-메틸벤질아민 분해제 회수 단계와 조합 사용하면, 각각의 단계로부터 생성된 용액의 복합 스트림을 처리할 필요가 없고 시간, 에너지 및 원료 절감에 의해 생산 비용을 감소시킨다는 이점이 있다.
임의로, 위에 기술한 공정의 재결정화 단계는 제3 단계 및/또는 후속적인 재결정화 단계를 포함할 수 있다. 위의 바람직한 조합 방법은 (S)-이부프로펜을 제조하기 위한 본 발명의 바람직한 방법의 작업 공정도를 도시한 제1도를 참조로 상세히 기술될 것인데, 여기서, 문자 표시는 위에서 기술된 공정에 있어서의 단계 표시 수단인 (a), (b)(i), b(ii), (c), (d) 및 (e)를 의미하며, 숫자 1 내지 3은 각각 제1모액 내지 제3모액을 나타내고, 숫자 4는 재순환된 (S)-α-메틸벤질아민을 나타내고, 숫자 5는 재순환된 라세미화 이부프로펜을 나타낸다. 제1도에 있어서, 점선은 재순환된 물질을 나타내며, 일직선은 화살표 방향으로 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜이 증가하는 물질을 나타낸다.
분해 단계(a)는 제1 재결정화 단계(b)(i)의 출발 물질로서 사용되는 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민 생성물을 제공한다. 분해 단계(a)로부터의 제1모액 (l)은 라세미 단계(e)를 지나 이로부터 라세미 이부프로펜(5)가 재순환되어 후속적인 분해단계(a)의 출발 물질의 일부를 형성하고, 회수된 (S)-α-메틸벤질아민 (4)은 재순환되어 계속되는 분해 단계(a)의 분해제의 일부로서 사용된다. 제1 재결정화 단계(b)(i)로부터의 제2모액 (2)은 후속적인 분해 단계(a)에서 사용하기 위해 재순환시킨다. 제1 재결정화 단계(b)(i)의 생성물로 제2 재결정화 단계(b)(ii)를 수행하여, 에난티오머 순도가 증가된 (S)-이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민과, 재순환되어 후속적인 제1 재결정화 단계(b)(i)에서 사용되는 용매의 일부를 형성하는 제3모액을 제공한다. 그 다음, 제2 재결정화 단계(b)(ii)로부터의 생성물을 유리 단계(c)에서 사용하여, 에난티오머 순도가 높은 (S)-이부프로펜을 수득한다. 유리 단계(c)에서 또한 유리되는 (S)-α-메틸벤질아민(4)을 재순환하여 후속적인 분해 단계(a)의 분해제의 일부로서 사용한다. 그 다음, 유리된 (S)-이부프로펜을 임의의 염 제조 단계(d)에서 사용하여 에난티오머 순도가 더욱 높아진 (S)-이부프로펜을 함유하는 염(예: 나트륨 또는 (S)-리신 염)을 형성한다.
위의 방법에 따른 생성물은, 페닐프로피온산이 이부프로펜이고, 목적하는 에난티오머가 (S)-에난티오머인 경우, 유리된 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 (S)-리신과, 바람직하게는 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 이부프로펜의 (S)-리신염을 제조하도록 화학양론적인 양 이하의 양으로, 더욱 바람직하게는 이부프로펜 대 (S)-리신의 몰비를 약 1:0.5 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:0.95의 범위로 하여 접촉시킴으로써 (S)-리신 염을 제조하는데 사용할 수 있다. 유리된 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜은 또한 수산화나트륨과 접촉시켜, (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 나트륨 이부프로펜을 수득할 수 있다[참조: 국제 특허 출원 공보 제WO 92/20334호].
더욱 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 방법은 에난티오머 순도가 높은 (S)-이부프로펜과 이의 염을 제공한다.
놀랍게도, (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜은 다른 에난티오머를 효과적으로 제거하면서 톨루엔으로부터 결정화하여, 에난티오머 순도가 높은 (S)-플루르비프로펜을 수득할 수 있음이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
(R)(-)-이부프로펜, R(-)-플루르비프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염의 생성을 목적하는 경우, 위의 방법들은 본 발명의 방법의 분해 단계(a)에서 분해제로서 (S)-α-메틸벤질아민을 (R)-α-메틸벤질아민으로 대체하고, 후속적인 단계들을 상응하게 변화시킴으로써, R(-)-이부프로펜, R(-)-플루르비프로펜 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제조하는데 쉽게 적용시킬 수 있다. 이제 본 발명을 다음 실시예로 설명하고자 한다.
(S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민의 제조에 의한 이부프로펜의 분해 [분해 단계(a)]
재순환 라세미 이부프로펜(530kg)을 톨루엔(1335ℓ)에 용해시키고, 메탄올(900ℓ)을 가하고, 혼합물을 66℃로 가열 교반시킨다. 톨루엔(200ℓ) 중의 재순환 (S)-α-메틸벤질아민(247kg)을 3시간에 걸쳐 가하고, 온도를 65 내지 70℃의 범위로 유지시킨다. 혼합물을 최종적으로 0 내지 5℃로 냉각 교반시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 목적 생성물을 여과로 모으고, 톨루엔(600ℓ)으로 세척한다. 생성물은 에난티오머 순도가 89.3중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜의 (S)-α-메틸벤질아민 염을 함유한다. 모액은 실시예 6에 기술되어 있는 바와 유사한 방법으로 가공을 위해 보존한다.
[실시예 2]
[(S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜의 (S)-α-메틸벤질아민 염의 재결정화 단계[재결정화 단계(b)]]
[실시예 2(a)]
[제1 재결정화 단계(b)(i)]]
위의 실시예 1에 기술되어 있는 바와 유사한 방법으로 수득된, 에난티오머 순도가 85.5중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민(635kg); 톨루엔 (598ℓ); 및 아래의 실시예 B2에서 수득된, (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민(214kg) 및 메탄올(800ℓ)을 포함하는 재순환된 제2모액(2350ℓ)을 교반시키고 가열하고 67℃에서 용해시킨 다음, 최종적으로 0 내지 5℃ 범위의 온도로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과에 의해 모은다. 생성물은 에난티오머 순도가 94.1중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민이다.
실시예 2(b) [제2 재결정화 단계(b)(ii)]
위의 실시예 2(a)에 기술된 제1 재결정화 단계와 유사한 방법으로 에난티오머 순도가 91.4중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을(629kg, 위의 실시예 2(a)에 기술되고 있는 바와 유사한 방법으로 수득함)를 톨루엔(115ℓ)와의 혼합물로부터 재결정화하고, 톨루엔(200ℓ)로 세척하면, 에난티오머 순도가 98.5중량%가 된다.
실시예 2(a)와 실시예 2(b)는 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민의 에난티오머 순도의 실제적인 증가는 본 발명의 방법에 있어서 재결정화 단계에 의해 이루어질 수 있음을 제시하고 있다.
[실시예 3(a)]
톨루엔 용액중의 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜의 유리[유리 단계(c)]
(S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민 염(485kg, 실시예 2(b) 기술대로 제조), 톨루엔(814ℓ), 물(300ℓ) 및 비중이 1.18인 진한 염산(170kg)을 30분 동안 교반시킨다. (S)-α-메틸벤질아민 하이드로클로라이드를 포함하는 하부의 수성 층을 분리하고, 아래의 실시예 6에 기술되어 있는 바와 같은 수성액과 혼합한 다음, 위의 실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 재순환시킨다.(S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜의 톨루엔 용액을 포함하는 상부 층을 물(100ℓ)로 세척하여, 에난티오머 순도가 98.5 중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜 300kg을 함유하는 용액 920kg을 수득한다.
[실시예 3(b)]
(S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜의 정제
톨루엔(1221kg)중의 에난티오머 순도가 98.2중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜(180kg) 용액을 물로 세척한다. 물(220ℓ)과 수산화나트륨 수용액(47ℓ, 비중: 1.5)을 가하고, 혼합물을 60℃로 가열한 다음 4시간 동안 침강시킨다. 하부의 수성 층을 분리하고, 톨루엔 층을 물로 세척한다. 수성 세척물을 수성 층과 합한다. 나머지 톨루엔은 증류에 의해 제거하고, 헵탄(250ℓ)과 진한 염산(78kg, 비중: 1.18)을 가한다. 헵탄 층을 분리하고, 물로 세척하고, -10℃로 냉각시킨다. 에난티오머 순도가 99중량% 이상인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 여과에 의해 모으고, 진공하에서 건조시킨다(수득량: 166kg).
[실시예 4(a)]
(S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-리신의 제조방법[염 제조 단계(b)]
실시예 4.1 내지 4.12는 참고로 아래에 기술하였다. (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜[(S)-에난티오머 'a'%를 함유하는 물질 100g]을 상온에서 에탄올(900ml)에 용해시킨다. 물('c'ml)과 에탄올('d'ml)의 혼합물 중의 (S)-리신 1수화물('b'g)의 용액을 제조한다. 이부프로펜 용액과 (S)-리신 용액을 20℃에서 10분 동안 교반시킨 물(11ml)과 에탄올(125ml) 중의 (S)-이부프로펜-(S)-리신 염(9.5g)의 현탁액에 1시간에 걸쳐 동몰량의 비율로 동시에 가한다. 그 다음 혼합물로 1시간에 걸쳐 0℃로 냉각시킨 다음, -10℃로 냉각시킨다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 생성된 고체를 여과에 의해 모으고 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 35℃에서 건조시켜, 에난티오머 순도가 'e'중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-리신 염을 수득한다.
[표 1]
실시예 4.1 내지 실시예 4.12는 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-리신 염의 에난티오머 순도의 실제적인 증가가 본 발명의 방법에 있어서 염 제조 단계에서 성취될 수 있음을 제시한다.
[실시예 4(b)]
(S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-리신의 제조[염 제조 단계(d)]
톨루엔(20g) 중의 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜(30g) 용액을 60 내지 70℃에서 (S)-리신(50% w/w 수용액 40g) 및 물(20ml)과 함께 가열시킨다. 하부의 수성 층을 분리하고, 나머지 용매는 증류에 의해 제거한다. 에탄올(460ml)을 가하고, 혼합물을 50 내지 55℃로 가열시킨 다음, 0℃ 내지 -10℃의 온도로 30분 동안 냉각시킨다. 결정성 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-리신을 모으고, 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다.
[실시예 5]
(S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜 나트륨 염의 제조[염 제조 단계(d)]
톨루엔(797kg) 중의 에난티오머 순도가 95.5%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜(211kg) 용액을 물(300ℓ) 및 수산화나트륨 수용액(52ℓ, 비중: 1.5)과 함께 60℃로 가열하고, 4시간 동안 침강시킨다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 층을 물로 세척한다. 수성 세척물과 수성 층을 합하고, 나머지 톨루엔은 증류에 의해 제거한다. 아세톤(1684kg)을 가하고, 혼합물을 20℃로 냉각시킨다. 에난티오머 순도가 99.9%인 분리된 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜 2수화물의 나트륨 염을 여과에 의해 모으고 진공하에서 건조시킨다(수득량: 143.5kg).
[실시예 6]
분해 단계로부터의 제1모액의 처리
분해 단계로부터의 제1모액의 혼합물을 증류에 의해 농축시켜 메탄올과 톨루엔을 제거하고 회수하여 후속적으로 재사용한다. 물(300ℓ)과 진한 염산(170kg, 비중: 1.18)을 가하고, 혼합물을 교반시킨다. (S)-α-메틸벤질아민 하이드로클로라이드를 함유하는 수성층을 분리하고, 실시예 3(a)로부터의 (S)-α-메틸벤질아민 하이드로클로라이드의 수용액과 합한다. 합한 용액을 수산화나트륨 수용액(340ℓ, 비중: 1.5)으로 염기성화시킨다. 톨루엔(500ℓ)을 가하고, (S)-α-메틸벤질아민의 생성용액을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 수행되는 후속 분해 단계에서 사용한다.
메탄올(300ℓ)와 진한 황산을 2시간 동안 환류 가열시킨다. 상부 유기 층을 분리하고, 메탄올(75ℓ)과 진한 황산(15ℓ)과 함께 2시간 동안 환류 가열시킨다. 상부 층을 분리하고, 고체 수산화나트륨(175kg)과 함께 가열한다. 메탄올을 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 진한 염산(353kg)과 물 (1750ℓ)의 혼합물로 산성화시킨다. 라세미 이부프로펜을 함유하는 상부의 톨루엔 층을 물로 세척하고, 실시예 1에 기술된 바와 유사한 후속 제조방법의 분해 단계에서 사용한다.
[실시예 7]
(S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜-(S)-α-메틸벤질아민의 제조에 의한 플루르비프로펜의 분해
라세미 플루르비프로펜(61.0g)을 메탄올(40ml)과 톨루엔(160ml)의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 60℃로 가열하고, (S)-α-메틸벤질아민 16.9ml를 10분에 걸쳐 가한다. (S)-플루르비프로펜-(S)-α-메틸벤질아민의 씨드 결정을 반응 혼합물에 가한 다음, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시킨다. 침전물을 여과에 의해 모아, 에난티오머 순도가 92.2%인 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜-(S)-α-메틸벤질 아민의 (S)-α-메틸벤질아민 염을 수득한다. 침전물을 메탄올(48ml)과 톨루엔(192ml)의 혼합물로부터 재결정화시킨후, 에난티오머 순도가 98.5%인 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 플루르비프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 수득한다.
재결정화로부터 수득한 모액을 진한 염산(10ml)과 물(25ml)로 산성화시키고, 25℃에서 15분 동안 교반시킨다. (S)-α-메틸벤질아민을 함유하는 하부 수성 층을 모으고 재사용한다. 상부 유기 층은 S(+): R(-)의 중량비가 각각 41.5% : 58.5%인 플루르비프로펜산 에난티오머의 혼합물을 함유한다. 이러한 플루르비프로펜을 이의 메틸 에스테르로 변형시키고, 라세미화시킨 다음, 수산화나트륨을 사용하여 라세미 플루르비프로펜으로 역전환시키고, 위의 분해 단계로 재도입시킨다.
[실시예 8]
(R)-플루르비프로펜-(R)-α-메틸벤질아민의 제조
실시예 8.1 내지 실시예 8.6은 다음의 표 2를 참고로 수행한다. 라세미 플루르비프로펜(i)g을 메탄올(ii)ml와 톨루엔(iii)ml와, 임의로, 물(iv)ml의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 55℃로 가열하여 용액을 형성하고, (R)-α-메틸 벤질아민(v)ml를 10분에 걸쳐 가한다. (R)-플루르비프로펜-(R)-메틸벤질아민의 씨드 결정을 혼합물에 가하고, 25℃로 냉각시킨다. 침전물을 여과에 의해 모아, 에난티오머 순도가 (vi)%인 (R)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜의 (R)-α-메틸벤질아민 염을 수득한다. 침전물을 분해 단계에서 사용한 바와 동일한 비율의 메탄올/톨루엔 및 물의 혼합물로부터 재결정화한 후, 에난티오머 순도가 (vii)%인 (R)-에난티오머가 더욱 풍부한 플루르비프로펜-(R)-α-메틸벤질아민 고체를 수득한다.
[표 2]
[실시예 9(a)]
(R)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜의 유리
에난티오머 순도가 99.1%인 (R)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜-(R)-α- 메틸벤질아민(58.7g, 실시예 8에 기술되어 있는 바와 유사한 방법으로 제조됨)을 n-헵탄(160ml), 물(200ml) 및 진한 염산(17ml, 비중: 1.18)의 혼합물과 함께 80℃에서 15분 동안 가열시킨다. 유기 층을 분리하고, 0 내지 5℃로 냉각시킨다. (R)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜을 결정화하고 모은 다음 n-헵탄으로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다.
[실시예 9(b)]
(S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜의 유리
실시예 9(a)에 기술되어 있는 바와 유사한 방법으로, 실시예 7에 기술되어 있는 바와 유사한 방법으로 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜-(S)-α-메틸벤질아민으로부터 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜을 유리시킨다.
[실시예 10(a)]
재결정화에 의한 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜의 에난티오머적 정제
에난티오머 순도가 98.9%인 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜(47.2g)을 톨루엔(132ml)에 가하고, 50℃로 가열시킨다. (S)-플루르비프로펜의 결정을 42℃의 온도에서 가하고, 용액을 -5℃로 냉각시킨다. 고체 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜을 여과에 의해 모으면, 에난티오머 순도는 99.8%로 되는 것으로 밝혀졌다.
[실시예 10(b)]
재결정화에 의한 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜의 에난티오머적 정제
에난티오머 순도가 98.4%인 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜(13.5g)을 톨루엔(26ml)에 가하고, 50℃로 가열시킨다. 그 다음, 용액을 -10℃로 냉각시킨다. 고체 (S)-에난티오머가 풍부한 플루르비프로펜을 여과에 의해 모으면, 에난티오머 순도는 99.8%로 되는 것으로 밝혀졌다(수득량: 13.0g).

Claims (28)

  1. 용매로서의 톨루엔과 메탄올과의 혼합물 속에서 페닐프로피온산의 실제적인 라세미 혼합물과 α-메틸벤질아민의 에난티오머를 약 1:0.25 내지 약 1:1의 몰 비로 접촉시킴으로써, 목적하는 에난티오머가 풍부한, 페닐프로피온산의 α-메틸벤질아민 염을 제조하는 분해 단계(a), 생성된 풍부한 염을 메탄올과 톨루엔과의 혼합물로부터 재결정화하여, 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 α-메틸벤질아민 염을 수득하는 재결정화 단계(b), 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산을 재결정화 염으로부터 유리시키는 임의의 유리 단계(c) 및 목적하는 에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 고체 염(여기서, 고체염은 임의로, 목적하는 에난티오머가 훨씬 더 에난티오머적으로 풍부하다)를 분리하는 임의의 염 제조 단계(d)를 포함하는, 이부프로펜 및 플루르비프로펜으로부터 선택된 페닐프로피온산의 목적하는 에난티오머가 풍부한 생성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 페닐프로피온산의 목적하는 에난티오머가 (S)-이부프로펜, (S)-플루르비프로펜 및 (R)-플루르비프로펜으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 페닐프로피온산의 목적하는 에난티오머가 (S)-에난티오머이고, 분해단계(a)에서, 실제적인 라세미 페닐프로피온산과 (S)-α-메틸벤질아민이 약 1:0.35 내지 약 1:0.8의 몰 비로 사용되고, 제조공정이 톨루엔이 전체 혼합물의 약 50용적% 이상을 차지하는 메탄올과 톨루엔과의 혼합물 속에서 수행되며, 혼합물의 온도 범위가 과포화 용액을 형성할 수 있도록 약 30 내지 약 70℃이며, 이로부터 (S)-에난티오머가 풍부한 페닐프로피온산-(S)-α-메틸벤질아민 염이 결정화되고, 재결정화 단계(b)에서, 용매가 톨루엔이 전체 혼합물의 약 25용적% 이상을 차지하는 메탄올과 톨루엔과의 혼합물이며, 이로부터 페닐프로피온산의 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산-(S)-α-메틸벤질아민 염이 결정화되고, 유리 단계(c)에서 재결정화 단계로부터 수득된 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 (S)-α-메틸벤질아민 염을 수 비혼화성 용매 속에서 산성화시켜, 수 비혼화성 용매 속에서 유리된 (S)-에난티오머가 풍부한 페닐프로피온산 용액과 (S)-α-메틸벤질 아민의 염의 수용액을 수득하고, 이로부터 (S)-α-메틸벤질아민을 유리시켜, 이를 후속의 분해 단계(a)에서 재사용할 수 있도록 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염 제조 단계(d)에서, 유리 단계(c)로부터 수득된 수 비혼화성 용매 중의 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 용액이, 상기 용액으로부터 고체 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산을 결정화 및 분리시키는 방법(i), 용매를 증류에 의해 제거하여 용융물을 수득하는 방법(ii), 페닐프로피온산이 이부프로펜인 경우, 이를 나트륨 함유 염기의 수용액과 접촉시켜 나트륨 이부프로펜의 수용액을 수득하고, 이를 수 비혼화성 용매로부터 분리한 다음, 수용액을 아세톤으로 희석시켜 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 나트륨 이부프로펜을 결정화시키는 방법(iii) 및 페닐프로피온산이 이부프로펜인 경우, 이를 (S)-리신 및 물과 접촉(여기서, 이부프로펜 대 (S)-리신의 몰 비는 1:0.5 내지 1:1이다)시켜, (S)-리신 염의 수용액을 수득하고, 이를 비혼화성 용매로부터 분리한 다음, 에탄올을 수용액에 가하여 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 이부프로펜-(S)-리신을 결정화 하는 방법 중의 하나 이상의 방법(iv)에 의해 추가로 가공될 수 있는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 분해 단계(a)에서 사용된 실제적인 라세미 페닐프로피온산과 α-메틸벤질 아민의 몰 비가 1:0.4 내지 1:0.6인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 분해 단계(a)에서 사용된 메탄올과 톨루엔과의 혼합물이 전체 혼합물을 기준으로 약 60 내지 약 90 용적%의 톨루엔을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 분해 단계(a)에서 사용된 혼합물이 전체 혼합물을 기준으로 약 70 내지 약 80 용적%의 톨루엔을 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 분해 단계(a)에서 사용된 혼합물의 초기 온도 범위가 약 40 내지 약 60℃인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 분해 단계(a)에서의 혼합물이 약 -10내지 약 30℃의 온도 범위로 냉각되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 분해 단계(a)에서의 혼합물이 약 0 내지 약 5℃ 온도 범위로 냉각되는 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 재결정화 단계(b)에서 사용된 혼합물이 전체 혼합물을 기준으로 약 50 내지 약 80 용적%의 톨루엔을 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 재결정화 단계(b)에서 사용된 혼합물이 전체 혼합물을 기준으로 약 60 내지 약 70 용적%의 톨루엔을 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 재결정화 단계(b)에서의 용액이 약 -10 내지 약 30℃의 온도 범위로 냉각되는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 재결정화 단계(b)에서의 용액이 약 0 내지 약 5℃의 온도 범위로 냉각되는 방법.
  15. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 유리 단계(c)에서, 재결정화 단계(b)로부터 수득한 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 염을 염산으로 산성화시켜, (S)-α-메틸벤질아민 하이드로클로라이드의 수용액을 수득하고, 이를 염기성화시키고 염기를 톨루엔으로 추출시킴으로써 톨루엔 추출물을 후속의 분해 단계(a)에서 재사용하는 방법.
  16. 제4항에 있어서, 염 제조 단계 d(i)로 부터의 고체 또는 염 제조 단계 d(ii)로부터의 용융물을 분리하며 수성 에탄올성 용액 속에서 (S)-리신과 반응[여기서, 페닐프로피온산 대 (S)-리신의 몰 비는 약 1:0.5 내지 약 1:1의 범위이다]시켜, 결정화 및 분리한 후에 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 페닐프로피온산의 (S)-리신염을 수득하는 추가의 염 제조 단계d(v)를 포함하는 방법.
  17. 제4항에 있어서, 염 제조 단계d(iii)으로부터 수득된 나트륨 이부프로펜을 수 비혼화성 용매의 존재하에 산성화시켜, 수 비혼화성 용매 중의 더욱 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜의 용액을 수득하고, 이를 분리한 다음, 고체 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 결정화하고 분리하는 추가의 염 제조 단계 d(vi)를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 단계d(vi)에서 사용된 수 비혼화성 용매가 헵탄인 방법.
  19. 제4항에 있어서, 단계d(iii)으로부터 수득된 (S)-에난티오머가 더욱 풍부한 나트륨 이부프로펜의 수용액을 승온에서 산성화시켜 용융물을 수득하고, 이를 수성 층으로부터 분리한 다음, 고체 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 결정화 및 분리하는 추가의 염 제조 단계d(vii)을 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 승온이 약 60℃인 방법.
  21. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 페닐프로피온산이 이부프로펜이고, 목적하는 에난티오머가 (S)-에난티오머이며, 분해 단계(a)가, 에난티오머 순도가 약 80 내지 약 95중량%인 (S)-α-메틸벤질아민 염을 제공하면서, 라세미화 단계(e)에서 사용되어, 후속의 분해 단계(a)에서 사용되는 출발 물질의 일부로서 도입되는 실제적인 라세미 이부프로펜을 제공하는 (R)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 포함하는 제1모액을 제공하고, 재결정화 단계(b)가, 분해 단계(a)로부터 생성된 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜(S)-α-메틸벤질아민을 재결정화하여, 바람직하게는 에난티오머 순도가 약 90 내지 99.9중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민과, 에난티오머 순도가 약 40 내지 약 70중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 포함하는 제2모액[여기서, 제2모액은 후속의 분해 단계(a)에서 사용되는 용매의 일부로서 도입된다]을 제공함을 포함하는 제1 재결정화 단계(i)화 제1 재결정화 단계(b)(i)으로부터 생성된 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 재결정화하여, 바람직하게는 에난티오머 순도가 약 99중량%인 실제적으로 에난티오머적으로 순수한 (S)-이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민과, 에난티오머 순도가 약 85 내지 약 95중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 포함하는 제3모액[여기서, 제3모액은 후속의 제1 재결정화 단계(b)(i)에서 사용되는 용매의 일부로서 도입된다]을 제공함을 포함하는 제2 재결정화 단계(ii)를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 제1 재결정화 단계(b)(i)로부터 생성된 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-메틸벤질아민의 에난티오머 순도가 약 94 내지 약 99중량%인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 제2모액이, 에난티오머 순도가 약 40 내지 약 60중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 포함하는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 제3모액이, 에난티오머 순도가 약 88 내지 약 95중량%인 (S)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜-(S)-α-메틸벤질아민을 포함하는 방법.
  25. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 분해 단계(a)로부터의 제1모액을 공비 증류시켜 실제적으로 부산물이 형성되지 않는 온도에서 실제적으로 모든 메탄올을 제거하고, 증류물을 후속의 분해 단계(a)에서 용매의 일부로서 재사용하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 제1모액을 증류시킨 후에 잔류하는 잔류물을 산성화시켜 (S)-α-메탈벤질아민 염의 수용액과 (R)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 포함하는 유기상을 수득하여, 수용액은 분리 및 염기성화시켜, 유리된 (S)-α-메틸벤질아민을 수득하고, 이를 톨루엔으로 추출하고, 유리단계(c)에서 회수된 (S)-α-메틸벤질아민과 함께 후속의 분해 단계(a)의 출발시 분해제로서 재사용하고, (R)-에난티오머가 풍부한 이부프로펜을 포함하는 유기상은 라세미화 단계(e)에서 라세미화시켜 실제적인 라세미 이부프로펜을 수득한 다음, 후속의 분해 단계(a)의 출발시 사용되는 용매의 일부로서 도입시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 증류 후에 잔류하는 잔류물을 염산으로 산성화시켜 (S)-α-메틸벤질아민 하이드로클로라이드의 수용액을 수득하는 방법.
  28. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 재결정화 단계(b)가 3개 이상의 재결정화 단계를 포함하는 방법.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380867A (en) * 1992-12-02 1995-01-10 Hoechst Celanese Corporation Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts
IN189741B (ko) * 1998-11-09 2003-04-19 Council Scient Ind Res
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
JP2002069030A (ja) * 2000-08-30 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ナトリウム２−｛４−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プロピオネート２水和物の製造法
JP2006335639A (ja) 2003-01-23 2006-12-14 Nagase & Co Ltd 光学活性なフルルビプロフェンの製造方法
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US20050042284A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
AU2005302554A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Idexx Laboratories, Inc. Compositions for controlled delivery of pharmaceutically active compounds
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US8114440B2 (en) * 2005-11-16 2012-02-14 Idexx Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions for the administration of aptamers
US7754679B2 (en) * 2005-11-16 2010-07-13 Idexx Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for the administration of aptamers
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
EP2117302A1 (en) * 2007-02-01 2009-11-18 Myriad Genetics, Inc. Drug substance preparations, pharmaceutical compositions and dosage forms
US8828960B2 (en) * 2007-07-17 2014-09-09 Idexx Laboratories, Inc. Amino acid vitamin ester compositions for controlled delivery of pharmaceutically active compounds
GB0811851D0 (en) * 2008-06-30 2008-07-30 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process
GB201216893D0 (en) * 2012-09-21 2012-11-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd Drug substance preparations, pharmaceutical compositions and dosage forms comprising s-(+)-flurbiprofen
GB201405456D0 (en) * 2014-03-26 2014-05-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process for the manufacture of S-(+)-Flurbiprofen
CN115286501A (zh) * 2022-08-10 2022-11-04 浙江新和成股份有限公司 一种布洛芬结晶母液的综合利用方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
IT1059677B (it) * 1974-03-22 1982-06-21 Neopharmed Spa Sale di lisina ad azione terapeutica
JPS55136245A (en) * 1979-04-09 1980-10-23 Sumitomo Chem Co Ltd Optical resolution of alpha-isopropyl-p-chlorophenyl-acetic acid
DE3824353A1 (de) * 1988-07-19 1990-01-25 Paz Arzneimittelentwicklung Verfahren zur trennung von gemischen enantiomerer arylpropionsaeuren
HUT56263A (en) * 1989-05-16 1991-08-28 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing water-soluble pharmaceutical compositions
ATE128452T1 (de) * 1989-10-17 1995-10-15 Merck & Co Inc S(+)-ibuprofen-l-aminosäure und s(+)-ibuprofen-d- aminosäure als analgetika mit grösserem pharmakologischem potential.
US5200558A (en) * 1989-10-17 1993-04-06 Merck & Co., Inc. S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset-hastened enhanced analgesics
US4994604A (en) * 1990-01-10 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Formation and resolution of ibuprofen lysinate
US5015764A (en) * 1990-06-18 1991-05-14 Ethyl Corporation Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids
DE4028906A1 (de) * 1990-09-12 1992-03-19 Paz Arzneimittelentwicklung Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen
HUT59656A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT59692A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars
EP0505180B1 (en) * 1991-03-22 1996-10-09 Merck & Co. Inc. High-content ibuprofen lysinate pharmaceutical formulation
DK0584108T3 (da) * 1991-05-13 2000-10-09 Boots Co Plc Farmaceutisk præparat omfattende ibuprofensalt
FR2687673B1 (fr) * 1992-01-13 1995-07-07 Jung Jean Sels amines d'acides arylcarboxyliques, sterilisables, solubles dans l'eau, utilises en ophtalmologie et/ou dans la sphere otorhinolaryngologique.
US5302751A (en) * 1992-01-21 1994-04-12 Ethyl Corporation Profen resolution
WO1994003209A1 (en) * 1992-07-29 1994-02-17 Merck & Co., Inc. Dexibuprofen/antacid/simethicone combinations
US5288507A (en) * 1992-07-29 1994-02-22 Merck & Co., Inc. Ibuprofen antacid combinations
CA2144152A1 (en) * 1992-09-29 1994-04-14 Robert T. Sims Ibuprofen-caffine combinations
US5248813A (en) * 1992-10-14 1993-09-28 Ethyl Corporation Enantiomeric resolution
US5278337A (en) * 1992-10-14 1994-01-11 Ethyl Corporation Enantiomeric resolution of aryl-substituted aliphatic carboxylic acids
US5260482A (en) * 1992-10-14 1993-11-09 Ethyl Corporation Enantiomeric resolution
US5380867A (en) * 1992-12-02 1995-01-10 Hoechst Celanese Corporation Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts

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