JPH10101633A - 高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法 - Google Patents
高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法Info
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- JPH10101633A JPH10101633A JP25615596A JP25615596A JPH10101633A JP H10101633 A JPH10101633 A JP H10101633A JP 25615596 A JP25615596 A JP 25615596A JP 25615596 A JP25615596 A JP 25615596A JP H10101633 A JPH10101633 A JP H10101633A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】光学活性アミノ酸エステルの光学分割におい
て、従来法より更に安価で効率的に高光学純度の光学活
性アミノ酸エステルを得る光学分割法を提供する。 【解決手段】Ｄ体を含む光学活性アミノ酸エステルと、
下記一般式の化１ （式中Ｒ1 は核置換基を有することのあるフェニル基で
あり、Ｒ2 は脂肪族オキシカルボニル基、核置換基を有
することのあるベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ
3 はアルキル基を表す）で示されるＮ−置換−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステル
とを水溶液中で混合して反応させ、化１で表される化合
物とＤ体のアミノ酸エステルの付加体を析出させる高光
学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法
て、従来法より更に安価で効率的に高光学純度の光学活
性アミノ酸エステルを得る光学分割法を提供する。 【解決手段】Ｄ体を含む光学活性アミノ酸エステルと、
下記一般式の化１ （式中Ｒ1 は核置換基を有することのあるフェニル基で
あり、Ｒ2 は脂肪族オキシカルボニル基、核置換基を有
することのあるベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ
3 はアルキル基を表す）で示されるＮ−置換−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステル
とを水溶液中で混合して反応させ、化１で表される化合
物とＤ体のアミノ酸エステルの付加体を析出させる高光
学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性アミノ酸
エステルの光学分割法に関する。アミノ酸の光学活性体
は、特にそのＬ体は動物にとって極めて重要な栄養源で
ある。また、その対掌体であるＤ体は医薬品原料として
最近その重要性が増してきている。アミノ酸エステル等
のアミノ酸の光学活性体も、同様に医薬品の原料または
不斉合成のための補助剤または触媒の配位子の原料とし
て有用な物質である。
エステルの光学分割法に関する。アミノ酸の光学活性体
は、特にそのＬ体は動物にとって極めて重要な栄養源で
ある。また、その対掌体であるＤ体は医薬品原料として
最近その重要性が増してきている。アミノ酸エステル等
のアミノ酸の光学活性体も、同様に医薬品の原料または
不斉合成のための補助剤または触媒の配位子の原料とし
て有用な物質である。
【０００２】
【従来の技術】ラセミ体のアミノ酸エステル、例えばＤ
Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステルの光学分割につ
いてはいくつかの方法が知られている。
Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステルの光学分割につ
いてはいくつかの方法が知られている。
【０００３】そのなかで、特公昭６２−５６８５７号に
ジペプチド誘導体を光学分割剤として用いるラセミ体ア
ミノ酸エステルの光学分割法が開示されている。この方
法では、溶媒中でジペプチド誘導体とＤ−アミノ酸エス
テルの付加体を形成させ、析出させ、これをろ過により
分離・回収した後、酸水溶液で処理することによりＤ−
アミノ酸エステルを回収するものである。
ジペプチド誘導体を光学分割剤として用いるラセミ体ア
ミノ酸エステルの光学分割法が開示されている。この方
法では、溶媒中でジペプチド誘導体とＤ−アミノ酸エス
テルの付加体を形成させ、析出させ、これをろ過により
分離・回収した後、酸水溶液で処理することによりＤ−
アミノ酸エステルを回収するものである。
【０００４】また特公昭５９−４３１５９では、Ｎ−置
換−α−アミノ酸とＤＬ−アミノ酸エステルを水溶液中
で酵素により反応させ、生成したジペプチド誘導体とＤ
−アミノ酸エステルの付加体のスラリ−水溶液からろ過
により付加体を回収し、更に酸による分解によりＤ−ア
ミノ酸エステルを回収する光学分割法が開示されてい
る。
換−α−アミノ酸とＤＬ−アミノ酸エステルを水溶液中
で酵素により反応させ、生成したジペプチド誘導体とＤ
−アミノ酸エステルの付加体のスラリ−水溶液からろ過
により付加体を回収し、更に酸による分解によりＤ−ア
ミノ酸エステルを回収する光学分割法が開示されてい
る。
【０００５】これらの方法では、付加体のろ過性が悪い
ため操作性が悪いこと及び不純物としてＬ−アミノ酸エ
ステルやＤＬ−アミノ酸が混入した場合の精製効率が悪
いこと、更にろ過操作は工業的に煩雑で装置が高価であ
る等の問題点があった。
ため操作性が悪いこと及び不純物としてＬ−アミノ酸エ
ステルやＤＬ−アミノ酸が混入した場合の精製効率が悪
いこと、更にろ過操作は工業的に煩雑で装置が高価であ
る等の問題点があった。
【０００６】また特公平２−１２２３８及び特公平−１
２２４０に、Ｎ−置換α−アミノ酸とＤＬ−アミノ酸エ
ステルから酵素反応により生成した、ジペプチド誘導体
とＤ−アミノ酸エステルの付加体を水非混和性有機溶媒
によりスラリ−として回収し、更に酸による分解により
Ｄ−アミノ酸エステルを回収する方法が開示されてい
る。しかし、この方法では、未反応のＤＬ−アミノ酸エ
ステルや分解生成物のＤＬ−アミノ酸も同時に回収され
るため、９９％以上の極めて高い光学純度の光学活性ア
ミノ酸またはその誘導体を回収することは不可能であっ
た。
２２４０に、Ｎ−置換α−アミノ酸とＤＬ−アミノ酸エ
ステルから酵素反応により生成した、ジペプチド誘導体
とＤ−アミノ酸エステルの付加体を水非混和性有機溶媒
によりスラリ−として回収し、更に酸による分解により
Ｄ−アミノ酸エステルを回収する方法が開示されてい
る。しかし、この方法では、未反応のＤＬ−アミノ酸エ
ステルや分解生成物のＤＬ−アミノ酸も同時に回収され
るため、９９％以上の極めて高い光学純度の光学活性ア
ミノ酸またはその誘導体を回収することは不可能であっ
た。
【０００７】近年、その重要性が増している医薬品原料
の用途として使用される光学活性アミノ酸またはその誘
導体には、薬効の違い、副作用等の危険性から、高い光
学純度及び高い化学純度が要求される。このため、工業
的に生産性が高く、操作の簡素な光学活性アミノ酸また
はその誘導体の回収法の開発が望まれていた。
の用途として使用される光学活性アミノ酸またはその誘
導体には、薬効の違い、副作用等の危険性から、高い光
学純度及び高い化学純度が要求される。このため、工業
的に生産性が高く、操作の簡素な光学活性アミノ酸また
はその誘導体の回収法の開発が望まれていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性アミノ酸エステルの光学分割において、従来法より
更に安価で効率的に高光学純度の光学活性アミノ酸エス
テルを得る光学分割法を提供することにある。
活性アミノ酸エステルの光学分割において、従来法より
更に安価で効率的に高光学純度の光学活性アミノ酸エス
テルを得る光学分割法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決する為に
鋭意検討した結果、Ｄ体を含む光学活性アミノ酸エステ
ルと、下記一般式の化２
鋭意検討した結果、Ｄ体を含む光学活性アミノ酸エステ
ルと、下記一般式の化２
【００１０】
【化２】
【００１１】で表される化合物とＤ体のアミノ酸エステ
ルの付加体を析出させ、この付加体より光学分割された
Ｄ−アミノ酸エステルを回収する際に、付加体を水不混
和溶媒の抽出により水相と分離し、付加体をスラリ−と
して含有する有機溶媒相を水及び酸水溶液で洗浄し精製
した後に、酸水溶液で付加体を酸分解することにより、
水相に高い光学純度のＤ−アミノ酸エステルが回収でき
ることが判明し、本発明を完成した。
ルの付加体を析出させ、この付加体より光学分割された
Ｄ−アミノ酸エステルを回収する際に、付加体を水不混
和溶媒の抽出により水相と分離し、付加体をスラリ−と
して含有する有機溶媒相を水及び酸水溶液で洗浄し精製
した後に、酸水溶液で付加体を酸分解することにより、
水相に高い光学純度のＤ−アミノ酸エステルが回収でき
ることが判明し、本発明を完成した。
【００１２】本発明の晶析に供されるアミノ酸エステル
としては、下記の化３
としては、下記の化３
【００１３】
【化３】
【００１４】（式中Ｒ1 は直鎖状もしくは分岐鎖状アル
キル、アルキルチオ、アルコキシ、ベンジル及びインド
イルアルキル及びそれらのヒドロキシ、ハロゲン、アル
キル及びニトロ置換誘導体、Ｒ2 は、Ｒ1 とは異なる鎖
状または分枝鎖状のアルキル基を表す。） 具体的には、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシ
ン、メチオニン、フェニルグリシン、フェニルアラニ
ン、ナフチルアラニン、チロシン、トリプトファン、ホ
モフェニルアラニン，３，４−ジヒドロキシフェニルア
ラニン，２，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，３，
４−メチレン−ジオキシフェニルアラニン、３，４−ジ
メトキシフェニルアラニン、３（４）−メトキシ４
（３）−ヒドロキシフェニルアラニン、３、４−イソプ
ロピリデンジオキシフェニルアラニン、プロリン、ピペ
リジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸のアルキルエス
テルが挙げられる。
キル、アルキルチオ、アルコキシ、ベンジル及びインド
イルアルキル及びそれらのヒドロキシ、ハロゲン、アル
キル及びニトロ置換誘導体、Ｒ2 は、Ｒ1 とは異なる鎖
状または分枝鎖状のアルキル基を表す。） 具体的には、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシ
ン、メチオニン、フェニルグリシン、フェニルアラニ
ン、ナフチルアラニン、チロシン、トリプトファン、ホ
モフェニルアラニン，３，４−ジヒドロキシフェニルア
ラニン，２，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，３，
４−メチレン−ジオキシフェニルアラニン、３，４−ジ
メトキシフェニルアラニン、３（４）−メトキシ４
（３）−ヒドロキシフェニルアラニン、３、４−イソプ
ロピリデンジオキシフェニルアラニン、プロリン、ピペ
リジンカルボン酸、ピラジンカルボン酸のアルキルエス
テルが挙げられる。
【００１５】また、エステル部分のアルコール残基とし
ては、メトキシ基、エトキシ基等が好ましいものとして
挙げられる。
ては、メトキシ基、エトキシ基等が好ましいものとして
挙げられる。
【００１６】化３で表されるアミノ酸及びその誘導体と
しては、好ましくは、フェニルアラニンまたは環置換誘
導体及びこれらを親アミノ酸とする誘導体、ホモフェニ
ルアラニンまたは環置換誘導体及びこれらを親アミノ酸
とする誘導体、ナフチルアラニンまたは環置換誘導体の
アルキルエステル、フェニルグリシンまたは環置換誘導
体のアルキルエステルである。
しては、好ましくは、フェニルアラニンまたは環置換誘
導体及びこれらを親アミノ酸とする誘導体、ホモフェニ
ルアラニンまたは環置換誘導体及びこれらを親アミノ酸
とする誘導体、ナフチルアラニンまたは環置換誘導体の
アルキルエステル、フェニルグリシンまたは環置換誘導
体のアルキルエステルである。
【００１７】上記の化３で表されるアミノ酸エステル
は、ラセミ体であっても、光学異性体を含む光学活性ア
ミノ酸エステル、少なくともＤ−アミノ酸エステルを含
むものであれば構わない。
は、ラセミ体であっても、光学異性体を含む光学活性ア
ミノ酸エステル、少なくともＤ−アミノ酸エステルを含
むものであれば構わない。
【００１８】よって、ラセミ体からの光学分割剤を用い
る光学分割、プロキラルな前駆体からの不斉合成等によ
り調製された光学純度が充分でないアミノ酸エステル
や、また、発酵法により製造されたアミノ酸類につい
て、発酵液を処理する段階でその一部がラセミ化したも
のであってもよい。
る光学分割、プロキラルな前駆体からの不斉合成等によ
り調製された光学純度が充分でないアミノ酸エステル
や、また、発酵法により製造されたアミノ酸類につい
て、発酵液を処理する段階でその一部がラセミ化したも
のであってもよい。
【００１９】また、化３で表されるアミノ酸エステルに
は、不純物としてアミノ酸が含まれていても構わない。
その許容範囲には、特に限定がないが、好ましくはアミ
ノ酸エステルの重量に対して、アミノ酸は２０重量パー
セント以下である。 本発明に供されるラセミ体のアミ
ノ酸エステルは、遊離のアミンの形で使用してもよい
が、その塩の形でもまた使用することができる。このと
きの塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸と
の塩、アルキルスルホン酸、安息香酸等の有機酸との塩
などが例示される。
は、不純物としてアミノ酸が含まれていても構わない。
その許容範囲には、特に限定がないが、好ましくはアミ
ノ酸エステルの重量に対して、アミノ酸は２０重量パー
セント以下である。 本発明に供されるラセミ体のアミ
ノ酸エステルは、遊離のアミンの形で使用してもよい
が、その塩の形でもまた使用することができる。このと
きの塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸と
の塩、アルキルスルホン酸、安息香酸等の有機酸との塩
などが例示される。
【００２０】本発明で使用する光学分割剤は、化２で表
されるアミノ基に置換基を有するＬ−アミノ酸とをエス
テル化した核置換基を有することのあるＬ−フェニルア
ラニンからなるジペプチドである。遊離の酸の形として
使用が可能であるが、塩としても使用できる。そのとき
の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属との塩、ア
ンモニア、ジメチルアミン等のアミンとの塩などが例示
できる。
されるアミノ基に置換基を有するＬ−アミノ酸とをエス
テル化した核置換基を有することのあるＬ−フェニルア
ラニンからなるジペプチドである。遊離の酸の形として
使用が可能であるが、塩としても使用できる。そのとき
の塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属との塩、ア
ンモニア、ジメチルアミン等のアミンとの塩などが例示
できる。
【００２１】本発明の光学分割における化２と化３で表
される化合物からの付加体の形成は、溶液中で行われ
る。
される化合物からの付加体の形成は、溶液中で行われ
る。
【００２２】化２で表されるジペプチドと化３で表され
るアミノ酸エステルのＤ体との１対１の付加体が優先的
またはより優勢に形成もしくは析出することにより、ア
ミノ酸エステルのＬ体との分割がなされる。よって、光
学分割剤の使用量は、処理を行うアミノ酸エステルに含
まれるＤ−アミノ酸エステルに対して、１モル等量以下
であればよい。
るアミノ酸エステルのＤ体との１対１の付加体が優先的
またはより優勢に形成もしくは析出することにより、ア
ミノ酸エステルのＬ体との分割がなされる。よって、光
学分割剤の使用量は、処理を行うアミノ酸エステルに含
まれるＤ−アミノ酸エステルに対して、１モル等量以下
であればよい。
【００２３】付加体を形成する際に使用される溶媒は、
化２で表されるジペプチドと化３で表されるアミノ酸エ
ステルを溶解するものを用いる。好ましくは、水溶液中
で行うが、水混和性の有機溶媒が含有していてもよい。
化２で表されるジペプチドと化３で表されるアミノ酸エ
ステルを溶解するものを用いる。好ましくは、水溶液中
で行うが、水混和性の有機溶媒が含有していてもよい。
【００２４】反応温度は特別な限定はないが、例えば室
温から６０℃程度とすることができる。
温から６０℃程度とすることができる。
【００２５】水溶性溶媒のｐＨは、４〜８、好ましくは
約５から約７に保つのが望ましい。よって、ｐＨをこの
範囲に保つために緩衝剤を用いることもできる。
約５から約７に保つのが望ましい。よって、ｐＨをこの
範囲に保つために緩衝剤を用いることもできる。
【００２６】付加体の分離は、水非混和性有機溶媒を用
いて、付加体の結晶をスラリ−状に抽出する。使用する
水非混和性有機溶媒の量としては、必ずしも限定的では
なく、付加体の１モルに対して、０．５〜５ｋｇ程度で
あればよい。
いて、付加体の結晶をスラリ−状に抽出する。使用する
水非混和性有機溶媒の量としては、必ずしも限定的では
なく、付加体の１モルに対して、０．５〜５ｋｇ程度で
あればよい。
【００２７】抽出溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、ジエチルエーテル等の無極性溶媒、酢酸イソブチ
ル、酢酸イソプロピル等のエステル類、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類を例示することができる。この中
で、特に、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチルが
好ましい。
ン、ジエチルエーテル等の無極性溶媒、酢酸イソブチ
ル、酢酸イソプロピル等のエステル類、メチルイソブチ
ルケトン等のケトン類を例示することができる。この中
で、特に、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチルが
好ましい。
【００２８】抽出の際の温度は、特に限定されないが、
室温から６０℃程度とすることができ、付加体を形成さ
せる際の反応温度でよい。
室温から６０℃程度とすることができ、付加体を形成さ
せる際の反応温度でよい。
【００２９】また、上記の付加体の形成法として、化２
と化３で表される化合物は、いずれか一方を水非混和性
の有機溶媒に溶解し、もう一方を水性溶媒に溶解し、こ
れらを混和した状態で、水性溶媒中のｐＨを調整する等
の操作により、付加体を形成させてもよい。その際の水
不混和性有機溶媒が、上記の付加体の結晶のスラリーを
抽出する際の溶媒と同一であってもよい。その際は、付
加体の形成に伴い、付加体の結晶が有機溶媒中にスラリ
−として抽出されるため、反応終了後、水相を分離すれ
ば良い。
と化３で表される化合物は、いずれか一方を水非混和性
の有機溶媒に溶解し、もう一方を水性溶媒に溶解し、こ
れらを混和した状態で、水性溶媒中のｐＨを調整する等
の操作により、付加体を形成させてもよい。その際の水
不混和性有機溶媒が、上記の付加体の結晶のスラリーを
抽出する際の溶媒と同一であってもよい。その際は、付
加体の形成に伴い、付加体の結晶が有機溶媒中にスラリ
−として抽出されるため、反応終了後、水相を分離すれ
ば良い。
【００３０】また、分離される水相中には付加体を形成
しないアミノ酸エステル、特に過剰のＬ体のアミノ酸エ
ステルが含有するため、高純度のＬ体のアミノ酸エステ
ルの製造のための原料として使用することができる。
しないアミノ酸エステル、特に過剰のＬ体のアミノ酸エ
ステルが含有するため、高純度のＬ体のアミノ酸エステ
ルの製造のための原料として使用することができる。
【００３１】有機溶媒のスラリ−として回収した粗製付
加体化合物は、水及び塩酸水溶液で洗浄を行う。この洗
浄は、上記の付加体の結晶の有機溶媒スラリ−に洗浄液
を加え、機械的攪拌を行い、所定の温度で、所定の時間
経過後、静置した後、水相を分液することにより実施さ
れる。よって、攪拌は、激しいほど好ましいが、例えば
５０ｒｐｍ〜４００ｒｐｍとすることができる。また、
攪拌時間は、１０分間〜３０分間とすることができる
が、特に限定されない。
加体化合物は、水及び塩酸水溶液で洗浄を行う。この洗
浄は、上記の付加体の結晶の有機溶媒スラリ−に洗浄液
を加え、機械的攪拌を行い、所定の温度で、所定の時間
経過後、静置した後、水相を分液することにより実施さ
れる。よって、攪拌は、激しいほど好ましいが、例えば
５０ｒｐｍ〜４００ｒｐｍとすることができる。また、
攪拌時間は、１０分間〜３０分間とすることができる
が、特に限定されない。
【００３２】水による洗浄では、主に不純物であるアミ
ノ酸が除去される。よって、その含有量によって、使用
される水の量及び回数が決まる。洗浄に利用される水の
量は、付加体の有機溶媒スラリ−の重量に対して、１０
ｗｔ％〜２００ｗｔ％が好ましい。洗浄回数は、特に限
定されない。
ノ酸が除去される。よって、その含有量によって、使用
される水の量及び回数が決まる。洗浄に利用される水の
量は、付加体の有機溶媒スラリ−の重量に対して、１０
ｗｔ％〜２００ｗｔ％が好ましい。洗浄回数は、特に限
定されない。
【００３３】しかし、一般的に水による洗浄では有機溶
媒中に存在するＬ−体のアミノ酸エステルを効果的に除
くことは難しく、又後述の酸洗浄によりアミノ酸は効率
的に除去できるので、水洗浄は必ずしも必須条件ではな
い。
媒中に存在するＬ−体のアミノ酸エステルを効果的に除
くことは難しく、又後述の酸洗浄によりアミノ酸は効率
的に除去できるので、水洗浄は必ずしも必須条件ではな
い。
【００３４】酸水溶液による洗浄では、付加体を形成し
ていないアミノ酸エステル、特に、Ｌ体のアミノ酸エス
テルの除去を目的として実施する。この際、付加体の一
部は、酸分解が起こり、目的のアミノ酸エステルの回収
率の低下を伴う。よって、酸水溶液中の酸の全使用量
は、付加体及び付加体を形成していないアミノ酸エステ
ルのモル量に対して、０．１〜０．７等量とすることが
できる。洗浄回数は、多いほど好ましいが、操作の効率
性から、２回〜５回とすることができるが、これに限定
されるものではない。
ていないアミノ酸エステル、特に、Ｌ体のアミノ酸エス
テルの除去を目的として実施する。この際、付加体の一
部は、酸分解が起こり、目的のアミノ酸エステルの回収
率の低下を伴う。よって、酸水溶液中の酸の全使用量
は、付加体及び付加体を形成していないアミノ酸エステ
ルのモル量に対して、０．１〜０．７等量とすることが
できる。洗浄回数は、多いほど好ましいが、操作の効率
性から、２回〜５回とすることができるが、これに限定
されるものではない。
【００３５】酸の種類としては、塩酸、硫酸、臭化水素
酸等の無機酸、またはアルキルスルホン酸、安息香酸等
の有機酸が例示される。
酸等の無機酸、またはアルキルスルホン酸、安息香酸等
の有機酸が例示される。
【００３６】酸の濃度は、好ましくは０．１ｍｏｌ／リ
ットル〜５ｍｏｌ／リットルとすることができるが、特
に限定されない。
ットル〜５ｍｏｌ／リットルとすることができるが、特
に限定されない。
【００３７】洗浄の温度は、特に限定されないが、室温
以上６０℃以下が好ましく、スラリ−抽出を行った温度
で実施しても構わない。
以上６０℃以下が好ましく、スラリ−抽出を行った温度
で実施しても構わない。
【００３８】また、水による洗浄と酸水溶液による洗浄
の操作順は、水洗の後、塩酸水溶液で洗浄することが好
ましいが、順序が変わってもよい。
の操作順は、水洗の後、塩酸水溶液で洗浄することが好
ましいが、順序が変わってもよい。
【００３９】洗浄後の付加体の有機溶媒スラリ−は、酸
分解により酸性水溶液として高純度のＤ体のアミノ酸エ
ステルが回収される。その操作は、上記の酸水溶液によ
る洗浄と同様の操作で行われる。加える酸水溶液中の酸
量は、酸分解を行う付加体のモル量以上であればよく、
好ましくは、１．２〜２．０モル等量である。
分解により酸性水溶液として高純度のＤ体のアミノ酸エ
ステルが回収される。その操作は、上記の酸水溶液によ
る洗浄と同様の操作で行われる。加える酸水溶液中の酸
量は、酸分解を行う付加体のモル量以上であればよく、
好ましくは、１．２〜２．０モル等量である。
【００４０】本発明で例えば、塩酸水溶液相中に回収さ
れたＤ−アミノ酸エステルは、ｐＨ調整を行った後、濃
縮し、冷却晶析することによりＤ−アミノ酸エステル・
塩酸塩として回収することができる。また、回収された
水相に、必要に応じて触媒を加え、加水分解を行った
後、中和晶析によりＤ−アミノ酸を回収することもでき
る。
れたＤ−アミノ酸エステルは、ｐＨ調整を行った後、濃
縮し、冷却晶析することによりＤ−アミノ酸エステル・
塩酸塩として回収することができる。また、回収された
水相に、必要に応じて触媒を加え、加水分解を行った
後、中和晶析によりＤ−アミノ酸を回収することもでき
る。
【００４１】回収された有機溶媒中には、化２で表され
る光学分割剤であるジペプチドが溶解しているため、ア
ミノ酸エステルの光学分割に再使用できる。
る光学分割剤であるジペプチドが溶解しているため、ア
ミノ酸エステルの光学分割に再使用できる。
【００４２】以上には、Ｎ−置換−Ｌ−アスパラギン酸
とＬ−フェニルアラニンアルキルエステルからなるジペ
プチドを光学分割剤として用いるＤ−アミノ酸の光学分
割法に限定して記載したが、他のアミノ酸の組み合わせ
により構成されるジペプチドを光学分割剤として用いる
アミノ酸の光学分割法にも、適用することができる。
とＬ−フェニルアラニンアルキルエステルからなるジペ
プチドを光学分割剤として用いるＤ−アミノ酸の光学分
割法に限定して記載したが、他のアミノ酸の組み合わせ
により構成されるジペプチドを光学分割剤として用いる
アミノ酸の光学分割法にも、適用することができる。
【００４３】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳細に説明する
が、本発明はこれらの実施例により何等限定されるもの
ではない。
が、本発明はこれらの実施例により何等限定されるもの
ではない。
【００４４】実施例１ ＤＬ−フェニルアラニン（７５ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（３６．４ｍｍｏｌ）、Ｄ−
フェニルアラニンメチルエステル（２２３．０ｍｍｏ
ｌ）を含む塩酸水溶液とＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル（１９０．９ｍｍｏｌ）を含むＮａＯＨ水溶液を４
０゜Ｃで混合し、ｐＨを７に調整し付加化合物を生成さ
せた。この付加化合物のスラリ−水溶液中にメチルイソ
ブチルケトン（４００ｇ）を加え、付加化合物を抽出し
た。水相を分液した後、純水１８０ｍｌでメチルイソブ
チルケトン相を洗浄した後、ＨＣｌ（３７．５ｍｍｏ
ｌ）を含む水溶液（１８０ｍｌ）で３回洗浄してメチル
イソブチルケトン相に含有する付加化合物を精製した。
ここに、ＨＣｌ（１３１．８ｍｍｏｌ）を含有する水溶
液（１８０ｇ）を加えて、５０゜Ｃで酸分解を行った。
酸性水溶液相を分液し、含有物を液体クロマトグラフ
ィ−（カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ｅｎａｎｔｉｏ Ｌ
１，４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ，東ソ−（株）社製）に
より分析した。
ルアラニンメチルエステル（３６．４ｍｍｏｌ）、Ｄ−
フェニルアラニンメチルエステル（２２３．０ｍｍｏ
ｌ）を含む塩酸水溶液とＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル（１９０．９ｍｍｏｌ）を含むＮａＯＨ水溶液を４
０゜Ｃで混合し、ｐＨを７に調整し付加化合物を生成さ
せた。この付加化合物のスラリ−水溶液中にメチルイソ
ブチルケトン（４００ｇ）を加え、付加化合物を抽出し
た。水相を分液した後、純水１８０ｍｌでメチルイソブ
チルケトン相を洗浄した後、ＨＣｌ（３７．５ｍｍｏ
ｌ）を含む水溶液（１８０ｍｌ）で３回洗浄してメチル
イソブチルケトン相に含有する付加化合物を精製した。
ここに、ＨＣｌ（１３１．８ｍｍｏｌ）を含有する水溶
液（１８０ｇ）を加えて、５０゜Ｃで酸分解を行った。
酸性水溶液相を分液し、含有物を液体クロマトグラフ
ィ−（カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ｅｎａｎｔｉｏ Ｌ
１，４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ，東ソ−（株）社製）に
より分析した。
【００４５】その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエ
ステル：９９．２ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル： ０．８ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラ
ニン：０．６ｍｍｏｌが含有していた。
ステル：９９．２ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル： ０．８ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラ
ニン：０．６ｍｍｏｌが含有していた。
【００４６】比較例１ 付加化合物のスラリ−を含有するメチルイソブチルケト
ン相にＨＣｌ（３７５ｍｍｏｌ）を溶解した水溶液（４
００ｍｌ）を加わえ、即ち水洗及び酸洗浄で精製するこ
となしに、直接、酸分解を行ったこと以外は、実施例１
と同様の操作を行った。
ン相にＨＣｌ（３７５ｍｍｏｌ）を溶解した水溶液（４
００ｍｌ）を加わえ、即ち水洗及び酸洗浄で精製するこ
となしに、直接、酸分解を行ったこと以外は、実施例１
と同様の操作を行った。
【００４７】分液した酸性水溶液を分析した結果、Ｄ−
フェニルアラニンメチルエステル：２１１．２ｍｍｏ
ｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル：２９．２ｍ
ｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラニン： ２８．０ｍｍｏ
ｌが含有しており、充分な化学純度及び光学純度のＤ−
フェニルアラニンを回収することができなかった。
フェニルアラニンメチルエステル：２１１．２ｍｍｏ
ｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル：２９．２ｍ
ｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラニン： ２８．０ｍｍｏ
ｌが含有しており、充分な化学純度及び光学純度のＤ−
フェニルアラニンを回収することができなかった。
【００４８】比較例２ 付加化合物のスラリ−を含有するメチルイソブチルケト
ン相を純水（１８０ｍｌ）で５回洗浄した後、酸洗浄で
精製することなしに、酸分解に供したこと以外は、実施
例１と同様の操作を行った。その結果、Ｄ−フェニルア
ラニンメチルエステル：１９９．９ｍｍｏｌ、Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル： １５．６ｍｍｏｌ及び
ＤＬ−フェニルアラニン： ３．６ｍｍｏｌを酸性水
溶液中に回収したが、充分な化学純度及び光学純度のＤ
−フェニルアラニンを回収することができなかった。
ン相を純水（１８０ｍｌ）で５回洗浄した後、酸洗浄で
精製することなしに、酸分解に供したこと以外は、実施
例１と同様の操作を行った。その結果、Ｄ−フェニルア
ラニンメチルエステル：１９９．９ｍｍｏｌ、Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル： １５．６ｍｍｏｌ及び
ＤＬ−フェニルアラニン： ３．６ｍｍｏｌを酸性水
溶液中に回収したが、充分な化学純度及び光学純度のＤ
−フェニルアラニンを回収することができなかった。
【００４９】実施例２ 付加化合物のスラリ−を含有するメチルイソブチルケト
ン相を純水（１８０ｍｌ）で洗浄した後、ＨＣｌ( ６０
ｍｍｏｌ）を含有した塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で２回
洗浄して、付加化合物スラリ−を精製し、ＨＣｌ( ２５
５ｍｍｏｌ）を含む塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で酸分解
を行ったこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。
ン相を純水（１８０ｍｌ）で洗浄した後、ＨＣｌ( ６０
ｍｍｏｌ）を含有した塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で２回
洗浄して、付加化合物スラリ−を精製し、ＨＣｌ( ２５
５ｍｍｏｌ）を含む塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で酸分解
を行ったこと以外は、実施例１と同様の操作を行った。
【００５０】その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエ
ステル：８９．４ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル： １．１ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラ
ニン：０．５ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収した。
ステル：８９．４ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル： １．１ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラ
ニン：０．５ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収した。
【００５１】実施例３ 付加化合物のスラリ−を含有するメチルイソブチルケト
ン相を純水（１８０ｍｌ）で洗浄した後、ＨＣｌ( ２０
ｍｍｏｌ）を含有した塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で２回
と純水（１８０ｍｌ）で２回洗浄して、付加化合物スラ
リ−を精製し、ＨＣｌ( ３３５ｍｍｏｌ）を含む塩酸水
溶液（４００ｍｌ）で酸分解を行ったこと以外は、実施
例１と同様の操作を行った。
ン相を純水（１８０ｍｌ）で洗浄した後、ＨＣｌ( ２０
ｍｍｏｌ）を含有した塩酸水溶液（１８０ｍｌ）で２回
と純水（１８０ｍｌ）で２回洗浄して、付加化合物スラ
リ−を精製し、ＨＣｌ( ３３５ｍｍｏｌ）を含む塩酸水
溶液（４００ｍｌ）で酸分解を行ったこと以外は、実施
例１と同様の操作を行った。
【００５２】その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエ
ステル：１５３．４ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル： ４．６ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニル
アラニン： １．１ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収し
た。
ステル：１５３．４ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル： ４．６ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニル
アラニン： １．１ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収し
た。
【００５３】実施例４ ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル（２５０ｍｍｏ
ｌ）、ＤＬ−フェニルアラニン（２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（１２５ｍｍｏｌ）によ
り、水溶液中で付加化合を生成させたこと以外は、実施
例１と同様の操作を行った。
ｌ）、ＤＬ−フェニルアラニン（２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（１２５ｍｍｏｌ）によ
り、水溶液中で付加化合を生成させたこと以外は、実施
例１と同様の操作を行った。
【００５４】その結果、Ｄ−フェニルアラニンメチルエ
ステル：４１．６ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル： ０．２ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラ
ニン：０．２ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収した。
ステル：４１．６ｍｍｏｌ、Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル： ０．２ｍｍｏｌ及びＤＬ−フェニルアラ
ニン：０．２ｍｍｏｌを酸性水溶液中に回収した。
Claims (6)
- 【請求項１】Ｄ体を含む光学活性アミノ酸エステルと、
下記一般式の化１ 【化１】 （式中Ｒ1 は核置換基を有することのあるフェニル基で
あり、Ｒ2 は脂肪族オキシカルボニル基、核置換基を有
することのあるベンジルオキシカルボニル基であり、Ｒ
3 はアルキル基を表す）で示されるＮ−置換−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステル
とを水溶液中で混合して反応させ、化１で表される化合
物とＤ体のアミノ酸エステルの付加体を析出させる高光
学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法において、
当該付加体からの光学分割されたＤ−アミノ酸エステル
の回収を以下の工程から実施することを特徴とする高光
学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法。 （１）付加体を水不混和溶媒を用いて抽出により水相と
分離し （２）付加体をスラリ−として含有する有機溶媒相を酸
水溶液で洗浄することにより、精製した後 （３）酸水溶液で酸分解して、酸性水溶液として高光学
純度のＤ−アミノ酸エステルを回収する - 【請求項２】請求項１に記載の高光学純度光学活性アミ
ノ酸エステルの製造方法において、工程（２）及び
（３）で使用する酸として、無機のブレンステッド酸ま
たは有機のブレンステッド酸を用いることを特徴とする
高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法。 - 【請求項３】請求項１または請求項２に記載の高光学純
度光学活性アミノ酸エステルの製造方法において、工程
（２）で洗浄に使用する酸の量が、アミノ酸エステル１
モル当たり０．１〜０．７モル等量であることを特徴と
する高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法。 - 【請求項４】請求項１または請求項３に記載の高光学純
度光学活性アミノ酸エステルの製造方法において、酸に
よる洗浄を複数回に分けて実施することを特徴とする高
光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法。 - 【請求項５】請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の
高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法におい
て、化１で表されるＮ−置換−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステルとＤ−アミノ酸
エステルの付加体の水性スラリ−からの抽出溶媒として
使用される溶媒が、メチルイソブチルケトン又は酢酸イ
ソブチルであることを特徴とする高光学純度光学活性ア
ミノ酸エステルの製造方法。 - 【請求項６】請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の
高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造方法におい
て、光学活性アミノ酸エステルが、フェニルアラニン、
フェニルグリシン、ホモフェニルアラニン、ナフチルア
ラニンであることを特徴とする高光学純度光学活性アミ
ノ酸エステルの製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25615596A JP4035856B2 (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | 高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法 |
| US08/938,670 US6008403A (en) | 1996-09-27 | 1997-09-26 | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity |
| NL1007126A NL1007126C2 (nl) | 1996-09-27 | 1997-09-26 | Werkwijze voor het bereiden van optisch actief aminozuur of derivaat hiervan met hoge optische zuiverheid. |
| FR9712024A FR2753966B1 (fr) | 1996-09-27 | 1997-09-26 | Procede pour preparer un acide amine optiquement actif ou son derive ayant une haute purete optique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25615596A JP4035856B2 (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | 高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101633A true JPH10101633A (ja) | 1998-04-21 |
| JP4035856B2 JP4035856B2 (ja) | 2008-01-23 |
Family
ID=17288680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25615596A Expired - Fee Related JP4035856B2 (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | 高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4035856B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100389292B1 (ko) * | 2001-01-22 | 2003-06-27 | 박용석 | 신규한 양전하 지질 및 전기 양전하 지질을 함유하는 리포솜 |
-
1996
- 1996-09-27 JP JP25615596A patent/JP4035856B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100389292B1 (ko) * | 2001-01-22 | 2003-06-27 | 박용석 | 신규한 양전하 지질 및 전기 양전하 지질을 함유하는 리포솜 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4035856B2 (ja) | 2008-01-23 |
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