JPH10101628A - アミノ酸及びその誘導体の高光学純度の光学活性体の製造法 - Google Patents
アミノ酸及びその誘導体の高光学純度の光学活性体の製造法Info
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- JPH10101628A JPH10101628A JP25615396A JP25615396A JPH10101628A JP H10101628 A JPH10101628 A JP H10101628A JP 25615396 A JP25615396 A JP 25615396A JP 25615396 A JP25615396 A JP 25615396A JP H10101628 A JPH10101628 A JP H10101628A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】光学異性体の存在比が９９／１以上の高純度の
光学活性アミノ酸及びその誘導体の製造法を提供する。 【解決手段】光学異性体を含む光学活性アミノ酸及びそ
の誘導体から高光学純度の光学活性体を製造する方法に
於いて、光学異性体間の相互溶解度の収束値以上の光学
純度以上に、目的とする光学活性アミノ酸及びその誘導
体を予め調整し、過剰に存在する当該光学活性アミノ酸
及びその誘導体を晶析することを特徴とする高光学純度
の光学活性アミノ酸及びその誘導体の製造法。
光学活性アミノ酸及びその誘導体の製造法を提供する。 【解決手段】光学異性体を含む光学活性アミノ酸及びそ
の誘導体から高光学純度の光学活性体を製造する方法に
於いて、光学異性体間の相互溶解度の収束値以上の光学
純度以上に、目的とする光学活性アミノ酸及びその誘導
体を予め調整し、過剰に存在する当該光学活性アミノ酸
及びその誘導体を晶析することを特徴とする高光学純度
の光学活性アミノ酸及びその誘導体の製造法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性アミノ酸
及びその光学活性誘導体の晶析による高光学純度の光学
活性体の製造に関する。アミノ酸の光学活性体は、特に
そのＬ体は動物にとって極めて重要な栄養源である。ま
た、Ｄ−体は医薬品原料として最近その重要性が増して
きている。アミノ酸エステルの光学活性体も、同様に医
薬品の原料または不斉合成のための補助剤または触媒の
配位子の原料等として有用な物質である。
及びその光学活性誘導体の晶析による高光学純度の光学
活性体の製造に関する。アミノ酸の光学活性体は、特に
そのＬ体は動物にとって極めて重要な栄養源である。ま
た、Ｄ−体は医薬品原料として最近その重要性が増して
きている。アミノ酸エステルの光学活性体も、同様に医
薬品の原料または不斉合成のための補助剤または触媒の
配位子の原料等として有用な物質である。
【０００２】
【従来の技術】ラセミ体アミノ酸またはアミノ酸エステ
ル、例えばＤＬ−フェニルアラニンまたはフェニルアラ
ニンアルキルエステルの光学分割については、いくつか
の方法が知られている。
ル、例えばＤＬ−フェニルアラニンまたはフェニルアラ
ニンアルキルエステルの光学分割については、いくつか
の方法が知られている。
【０００３】例えば、フェニルアラニン・モノメチル
硫酸塩として晶析させる方法（特開平６−３０６０２
９）、Ｎ−アシルアミノ酸（特公昭５１−１７５２
２、米国特許第３９４１８３１号）、ジペプチド誘導体
（特公昭６２−５６８５７）を光学分割剤として用いる
光学分割法、Ｎ−アシル−アミノ酸のアシラ−ゼによ
る分割（米国特許第３９０７６３８号）及びアミノ酸エ
ステルのプロテア−ゼによる分割（米国特許第３８１３
３１７号、３８７８０４３号）等の酵素光学分割法など
が開示されている。
硫酸塩として晶析させる方法（特開平６−３０６０２
９）、Ｎ−アシルアミノ酸（特公昭５１−１７５２
２、米国特許第３９４１８３１号）、ジペプチド誘導体
（特公昭６２−５６８５７）を光学分割剤として用いる
光学分割法、Ｎ−アシル−アミノ酸のアシラ−ゼによ
る分割（米国特許第３９０７６３８号）及びアミノ酸エ
ステルのプロテア−ゼによる分割（米国特許第３８１３
３１７号、３８７８０４３号）等の酵素光学分割法など
が開示されている。
【０００４】上記の方法は、いずれも比較的容易な操作
で、比較的光学純度の高い光学異性体を回収することが
可能である。しかし、従来の方法では、９９％以上の極
めて高い光学純度を有する光学活性アミノ酸またはその
誘導体を回収することは容易ではなかった。
で、比較的光学純度の高い光学異性体を回収することが
可能である。しかし、従来の方法では、９９％以上の極
めて高い光学純度を有する光学活性アミノ酸またはその
誘導体を回収することは容易ではなかった。
【０００５】近年、その重要性が増している医薬品原料
の用途として使用される光学活性アミノ酸またはその誘
導体は、副作用等の危険性から、高い光学純度及び高い
化学純度が要求されている。このため、工業的に生産性
が高く、操作の簡素な高光学純度の光学活性アミノ酸及
びその誘導体の製造方法の開発が望まれていた。
の用途として使用される光学活性アミノ酸またはその誘
導体は、副作用等の危険性から、高い光学純度及び高い
化学純度が要求されている。このため、工業的に生産性
が高く、操作の簡素な高光学純度の光学活性アミノ酸及
びその誘導体の製造方法の開発が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、目的
の光学異性体の存在比が９９／１以上の高純度の光学活
性アミノ酸及びその誘導体の製造法を提供することにあ
る。
の光学異性体の存在比が９９／１以上の高純度の光学活
性アミノ酸及びその誘導体の製造法を提供することにあ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決する為
に、鋭意検討した結果、光学活性アミノ酸及びその誘導
体の光学異性体間の溶液への相互溶解度の特性として、
導入した結晶の光学純度に依存することなく、溶解した
アミノ酸またはその誘導体の光学純度が、一定の値（以
下、収束値と略する）になる組成領域・条件が存在する
ことを見いだした。すなわち、光学活性アミノ酸または
その誘導体の晶析において、晶析前の母液中の光学異性
体間の溶解度比が、上記の収束値以上の場合は、過剰に
存在する一方の光学異性体を優先的に晶出させることが
可能であり、どれだけ一方の光学異性体を晶出しても上
記平衡濃度が変化せず、いつまでも高純度の光学活性ア
ミノ酸及びその誘導体を効率よく精製することが可能で
ある。
に、鋭意検討した結果、光学活性アミノ酸及びその誘導
体の光学異性体間の溶液への相互溶解度の特性として、
導入した結晶の光学純度に依存することなく、溶解した
アミノ酸またはその誘導体の光学純度が、一定の値（以
下、収束値と略する）になる組成領域・条件が存在する
ことを見いだした。すなわち、光学活性アミノ酸または
その誘導体の晶析において、晶析前の母液中の光学異性
体間の溶解度比が、上記の収束値以上の場合は、過剰に
存在する一方の光学異性体を優先的に晶出させることが
可能であり、どれだけ一方の光学異性体を晶出しても上
記平衡濃度が変化せず、いつまでも高純度の光学活性ア
ミノ酸及びその誘導体を効率よく精製することが可能で
ある。
【０００８】一方、母液の光学異性体の溶解度比が上記
の平衡濃度以下の場合は、析出する結晶の光学純度は収
束値以下の光学純度となることが判明した。
の平衡濃度以下の場合は、析出する結晶の光学純度は収
束値以下の光学純度となることが判明した。
【０００９】上記知見は、光学純度が９９％以上の高光
学純度の光学活性アミノ酸及びその誘導体を効率よく精
製するうえで重要である。
学純度の光学活性アミノ酸及びその誘導体を効率よく精
製するうえで重要である。
【００１０】本発明の晶析に供されるアミノ酸、及びそ
の誘導体の親アミノ酸としては、以下の化１で表され
る。
の誘導体の親アミノ酸としては、以下の化１で表され
る。
【００１１】
【化１】
【００１２】この式中、Ｒ1は直鎖状もしくは分岐鎖状
アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ベンジル及びイ
ンドイルアルキル及びそれらのヒドロキシ、ハロゲン、
アルキル及びニトロ置換誘導体であり、Ｒ2は、直鎖状
もしくは分岐鎖状のアルキル、ベンジル、アルキルカル
ボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニ
ル、アリールアルキルカルボニル及びそれらのヒドロキ
シ、ハロゲン及びニトロなどの置換誘導体を表す。尚、
Ｒ1とＲ2により環を形成してもかまわない。具体的に
は、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチ
オニン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチ
ルアラニン、チロシン、トリプトファン、ホモフェニル
アラニン，３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，
２，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，３，４−メチ
レン−ジオキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシ
フェニルアラニン、３（４）−メトキシ４（３）−ヒド
ロキシフェニルアラニン、３、４−イソプロピリデンジ
オキシフェニルアラニン、プロリン、ピペリジンカルボ
ン酸、ピラジンカルボン酸等が挙げられる。
アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、ベンジル及びイ
ンドイルアルキル及びそれらのヒドロキシ、ハロゲン、
アルキル及びニトロ置換誘導体であり、Ｒ2は、直鎖状
もしくは分岐鎖状のアルキル、ベンジル、アルキルカル
ボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニ
ル、アリールアルキルカルボニル及びそれらのヒドロキ
シ、ハロゲン及びニトロなどの置換誘導体を表す。尚、
Ｒ1とＲ2により環を形成してもかまわない。具体的に
は、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチ
オニン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ナフチ
ルアラニン、チロシン、トリプトファン、ホモフェニル
アラニン，３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，
２，４−ジヒドロキシフェニルアラニン，３，４−メチ
レン−ジオキシフェニルアラニン、３，４−ジメトキシ
フェニルアラニン、３（４）−メトキシ４（３）−ヒド
ロキシフェニルアラニン、３、４−イソプロピリデンジ
オキシフェニルアラニン、プロリン、ピペリジンカルボ
ン酸、ピラジンカルボン酸等が挙げられる。
【００１３】化１で表されるアミノ酸を親アミノ酸とす
る誘導体としては，以下の化２で表すことができる。
る誘導体としては，以下の化２で表すことができる。
【００１４】
【化２】
【００１５】この式中、Ｒ1、Ｒ2は化１と同じ。Ｒ3は
化１から誘導可能な官能基、例えばＲ1とは異なる鎖状
または分岐鎖状のアルキル基、直鎖状または分岐鎖状の
脂肪族、芳香族及びそれらの置換誘導体のエステル基、
第一及び第二脂肪族または芳香族アミン類のアミド基、
メチロール基、アルコキシメチロール基、チオエステル
基等を表す。
化１から誘導可能な官能基、例えばＲ1とは異なる鎖状
または分岐鎖状のアルキル基、直鎖状または分岐鎖状の
脂肪族、芳香族及びそれらの置換誘導体のエステル基、
第一及び第二脂肪族または芳香族アミン類のアミド基、
メチロール基、アルコキシメチロール基、チオエステル
基等を表す。
【００１６】化１及び化２で表されるアミノ酸及びその
誘導体としては、好ましくは、フェニルアラニンまたは
環置換誘導体及びこれらを親アミノ酸とする誘導体、ホ
モフェニルアラニンまたは環置換誘導体及びこれらを親
アミノ酸とする誘導体、ナフチルアラニンまたは環置換
誘導体及びこれらの親アミノ酸とする誘導体である。晶
析に供される化１及び化２で表されるアミノ酸及びその
誘導体は、予め、上記の光学異性体間の相互溶解度の収
束値よりも高い光学純度であることが必要である。晶析
前の母液に含まれるアミノ酸またはその誘導体の光学純
度は、高いほど、目的とする光学活性体の回収が可能な
量は増加するため、一般的には好ましいが、前処理に煩
雑な操作が必要な場合もあり、必ずしも好ましいとは限
らない。
誘導体としては、好ましくは、フェニルアラニンまたは
環置換誘導体及びこれらを親アミノ酸とする誘導体、ホ
モフェニルアラニンまたは環置換誘導体及びこれらを親
アミノ酸とする誘導体、ナフチルアラニンまたは環置換
誘導体及びこれらの親アミノ酸とする誘導体である。晶
析に供される化１及び化２で表されるアミノ酸及びその
誘導体は、予め、上記の光学異性体間の相互溶解度の収
束値よりも高い光学純度であることが必要である。晶析
前の母液に含まれるアミノ酸またはその誘導体の光学純
度は、高いほど、目的とする光学活性体の回収が可能な
量は増加するため、一般的には好ましいが、前処理に煩
雑な操作が必要な場合もあり、必ずしも好ましいとは限
らない。
【００１７】晶析に供される化１または化２で表される
光学異性体を含むアミノ酸及びその誘導体の光学活性体
は、従来の技術によるラセミ化合物からの光学分割、プ
ロキラルな前駆体からの不斉合成等により、それらの化
合物は容易に調製できる。また、発酵法により製造され
たアミノ酸類について、発酵液を処理する段階でその一
部がラセミ化したものであってもよい。
光学異性体を含むアミノ酸及びその誘導体の光学活性体
は、従来の技術によるラセミ化合物からの光学分割、プ
ロキラルな前駆体からの不斉合成等により、それらの化
合物は容易に調製できる。また、発酵法により製造され
たアミノ酸類について、発酵液を処理する段階でその一
部がラセミ化したものであってもよい。
【００１８】尚、本発明の晶析の条件において、結晶性
のよい誘導体で実施することが好ましく、化１及び化２
で表されるアミノ酸及び誘導体が塩酸塩、硫酸塩等の鉱
酸塩であり、アミノ酸についてはナトウリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩等であってもよい。これらの塩類は、晶析によ
る精製処理を実施した後、その水溶液をイオン交換樹脂
や中和晶析等により遊離させることができる。
のよい誘導体で実施することが好ましく、化１及び化２
で表されるアミノ酸及び誘導体が塩酸塩、硫酸塩等の鉱
酸塩であり、アミノ酸についてはナトウリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩等であってもよい。これらの塩類は、晶析によ
る精製処理を実施した後、その水溶液をイオン交換樹脂
や中和晶析等により遊離させることができる。
【００１９】また、上記化１または化２で表されるアミ
ノ酸またはその誘導体によっては、異なる複数の結晶形
及び非晶質が存在する場合がある。例えば、フェニルア
ラニンには、α晶、β晶が存在するが、本発明の方法に
おいては、晶析時の結晶形は特に限定されない。
ノ酸またはその誘導体によっては、異なる複数の結晶形
及び非晶質が存在する場合がある。例えば、フェニルア
ラニンには、α晶、β晶が存在するが、本発明の方法に
おいては、晶析時の結晶形は特に限定されない。
【００２０】本発明は、最終製品への残留溶媒等の問題
上、望ましくは水溶液中で晶析させるが、水と混和する
他の有機溶媒が含まれていても、問題はない。他の有機
溶媒としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロ
パノ−ル等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、アセトニ
トリル等のニトリル類があげられる。また、光学活性ア
ミノ酸またはアミノ酸誘導体の可溶性の有機溶媒を用い
ても構わない。
上、望ましくは水溶液中で晶析させるが、水と混和する
他の有機溶媒が含まれていても、問題はない。他の有機
溶媒としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、プロ
パノ−ル等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、アセトニ
トリル等のニトリル類があげられる。また、光学活性ア
ミノ酸またはアミノ酸誘導体の可溶性の有機溶媒を用い
ても構わない。
【００２１】水が含有する溶液中からの晶析に際して、
有機または無機塩が含有していてもよい。晶析効率及び
析出するアミノ酸及びアミノ酸エステル塩酸塩等の結晶
の形状から、むしろ含有していることが好ましい場合が
ある。この塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム
等のアルカリ金属塩、塩化マグネシウム、塩化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属塩、塩化アンモニウム等のアミ
ン塩等があげられる。塩の含有量は、使用する水性溶媒
への塩及び晶析を行うアミノ酸及びその誘導体の溶解度
により影響を受けるため、特に限定されないが、例え
ば、晶析前の母液重量に対して３０重量％以下とするこ
とが好ましい。この値より高くなると、回収した結晶へ
の塩の混入等の問題が生じるうえに、上記の塩が含有す
ることによる効果がほとんどない。
有機または無機塩が含有していてもよい。晶析効率及び
析出するアミノ酸及びアミノ酸エステル塩酸塩等の結晶
の形状から、むしろ含有していることが好ましい場合が
ある。この塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム
等のアルカリ金属塩、塩化マグネシウム、塩化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属塩、塩化アンモニウム等のアミ
ン塩等があげられる。塩の含有量は、使用する水性溶媒
への塩及び晶析を行うアミノ酸及びその誘導体の溶解度
により影響を受けるため、特に限定されないが、例え
ば、晶析前の母液重量に対して３０重量％以下とするこ
とが好ましい。この値より高くなると、回収した結晶へ
の塩の混入等の問題が生じるうえに、上記の塩が含有す
ることによる効果がほとんどない。
【００２２】晶析方法としては、中和晶析、濃縮晶析、
冷却晶析等の通常の晶析方法で可能である。溶解度の差
が大きく、回収効率の良さから、例えば、アミノ酸類の
晶析は中和晶析が好ましく、アミノ酸エステル塩酸塩類
については、冷却晶析が好ましいが、これに限定される
ものではない。また、アミノ酸またはその誘導体を含む
水溶液を、水と混和しかつアミノ酸またはその誘導体の
溶解度が低いか、または溶解しない有機溶媒と混合する
ことによっても得られる。
冷却晶析等の通常の晶析方法で可能である。溶解度の差
が大きく、回収効率の良さから、例えば、アミノ酸類の
晶析は中和晶析が好ましく、アミノ酸エステル塩酸塩類
については、冷却晶析が好ましいが、これに限定される
ものではない。また、アミノ酸またはその誘導体を含む
水溶液を、水と混和しかつアミノ酸またはその誘導体の
溶解度が低いか、または溶解しない有機溶媒と混合する
ことによっても得られる。
【００２３】晶析の際のｐＨ調整は、化１または化２で
表されるアミノ酸またはその誘導体が母液に可溶で、構
造が安定な条件下で行えば、特にその手法は限定されな
い。ｐＨの調整に用いられる酸または塩基も特に限定さ
れないが、好ましくは、酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸
であり、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等である。
表されるアミノ酸またはその誘導体が母液に可溶で、構
造が安定な条件下で行えば、特にその手法は限定されな
い。ｐＨの調整に用いられる酸または塩基も特に限定さ
れないが、好ましくは、酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸
であり、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等である。
【００２４】晶析時の濃度は、含有する塩の量、ｐＨの
値、溶媒の種類、更に、混合溶媒の場合はその割合によ
って、溶解度が大きく影響されるために、特に限定され
ない。予め、アミノ酸またはその誘導体の光学異性体間
の相互溶解度を測定し、上記の収束値を求めることによ
り、晶析時の上記の諸条件を設定することができる。
値、溶媒の種類、更に、混合溶媒の場合はその割合によ
って、溶解度が大きく影響されるために、特に限定され
ない。予め、アミノ酸またはその誘導体の光学異性体間
の相互溶解度を測定し、上記の収束値を求めることによ
り、晶析時の上記の諸条件を設定することができる。
【００２５】ラセミ体と光学活性体の結晶が同時に存在
するときに平衡状態にある母液中の光学異性体のうち、
過剰に存在する目的とする光学異性体の光学純度は、上
記のラセミ体と光学活性体の結晶の比率、すなわち結晶
の光学純度に関わらず一定の値となる。よって、この値
より高い光学純度のアミノ酸またはその誘導体を含有す
る母液からは、不純物である方の光学異性体の含有量の
溶解度に相当する量まで、母液を濃縮等により組成の調
整をすれば、目的とする一方の光学異性体の結晶のみを
選択的に析出させることができる。この収束値は、晶析
を行うアミノ酸またはその誘導体の種類、晶析の条件に
よって、異なる場合がある。
するときに平衡状態にある母液中の光学異性体のうち、
過剰に存在する目的とする光学異性体の光学純度は、上
記のラセミ体と光学活性体の結晶の比率、すなわち結晶
の光学純度に関わらず一定の値となる。よって、この値
より高い光学純度のアミノ酸またはその誘導体を含有す
る母液からは、不純物である方の光学異性体の含有量の
溶解度に相当する量まで、母液を濃縮等により組成の調
整をすれば、目的とする一方の光学異性体の結晶のみを
選択的に析出させることができる。この収束値は、晶析
を行うアミノ酸またはその誘導体の種類、晶析の条件に
よって、異なる場合がある。
【００２６】本発明の方法により、９９％以上の高光学
純度の結晶が回収可能であるが、必要に応じて、９９％
以下の光学純度の結晶を回収してもよい。
純度の結晶が回収可能であるが、必要に応じて、９９％
以下の光学純度の結晶を回収してもよい。
【００２７】晶析後、ろ過等により分離・回収された母
液には、上記の収束値の光学純度のアミノ酸またはその
誘導体が含まれている。よって、これを回収し、再度、
光学分割等により上記の収束値以上に光学純度をあげる
ことにより、再度、晶析の母液として使用することが可
能である。
液には、上記の収束値の光学純度のアミノ酸またはその
誘導体が含まれている。よって、これを回収し、再度、
光学分割等により上記の収束値以上に光学純度をあげる
ことにより、再度、晶析の母液として使用することが可
能である。
【００２８】晶析の際の温度は、低温で晶析するほど溶
解度が下がり晶析率が増加するため、６０℃以下が好ま
しいが、特に限定されない。
解度が下がり晶析率が増加するため、６０℃以下が好ま
しいが、特に限定されない。
【００２９】このようにして得られた結晶は、付着母液
等の原因による不純物が混入している場合があるため、
必要に応じて、所定の溶媒で洗浄してもよい。
等の原因による不純物が混入している場合があるため、
必要に応じて、所定の溶媒で洗浄してもよい。
【００３０】
【実施例】以下、実施例により詳細に説明するが、本発
明はこれらの実施例により何等限定されるものではな
い。
明はこれらの実施例により何等限定されるものではな
い。
【００３１】実施例１ 最初に、フェニルアラニンの種々のＤ／Ｌ比による溶解
したフェニルアラニンのＤ／Ｌ比の変化を測定した。
したフェニルアラニンのＤ／Ｌ比の変化を測定した。
【００３２】純水（５ミリリットル）にＮａＣｌ（０．
５ｇ）を溶解し、Ｄ／Ｌ比が９７／３、９５／５、７５
／２５のフェニルアラニン（１．０ｇ）を懸濁し、３０
℃で２時間、振とう機で処理したのち、可溶成分のＨＰ
ＬＣ分析（カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ｅｎａｎｔｉｏ
Ｌ１、４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、東ソ−（株）社製）
を行った。その結果を以下の表１に示した。
５ｇ）を溶解し、Ｄ／Ｌ比が９７／３、９５／５、７５
／２５のフェニルアラニン（１．０ｇ）を懸濁し、３０
℃で２時間、振とう機で処理したのち、可溶成分のＨＰ
ＬＣ分析（カラム： ＴＳＫｇｅｌ Ｅｎａｎｔｉｏ
Ｌ１、４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、東ソ−（株）社製）
を行った。その結果を以下の表１に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】導入したフェニルアラニンの光学純度に依
存することなく、溶解したフェニルアラニンの光学純度
はほぼ一定の値（Ｄ／Ｌ比＝９３±１／７±１、光学純
度＝９２〜９３％）を示した。従って、収束値が９３％
として、実施例２及び実施例３においては、この収束値
よりも大きなＤ／Ｌ比を含む光学異性体混合溶液を供給
して晶析を実施した。
存することなく、溶解したフェニルアラニンの光学純度
はほぼ一定の値（Ｄ／Ｌ比＝９３±１／７±１、光学純
度＝９２〜９３％）を示した。従って、収束値が９３％
として、実施例２及び実施例３においては、この収束値
よりも大きなＤ／Ｌ比を含む光学異性体混合溶液を供給
して晶析を実施した。
【００３５】実施例２ Ｄ−フェニルアラニン（１２２．２ｍｍｏｌ），Ｌ−フ
ェニルアラニン( １．８４ｍｍｏｌ）即ち、Ｄ／Ｌ比＝
９８．５／１．５、ＨＣｌ( ３００ｍｍｏｌ）を含有す
る水溶液（３００ｇ）を３０℃で２０％ＮａＯＨ水溶液
により中和晶析をおこなった。室温まで冷却後、吸引濾
過により結晶を濾別した。結晶を冷水で洗浄後、真空乾
燥をおこなった。ＨＰＬＣ分析の結果、光学純度９９．
９９％のＤ−フェニルアラニンの結晶を９７．８ｍｍｏ
ｌ回収した。また、中和晶析後の母液中のフェニルアラ
ニンの光学純度は、９２．７％であった。
ェニルアラニン( １．８４ｍｍｏｌ）即ち、Ｄ／Ｌ比＝
９８．５／１．５、ＨＣｌ( ３００ｍｍｏｌ）を含有す
る水溶液（３００ｇ）を３０℃で２０％ＮａＯＨ水溶液
により中和晶析をおこなった。室温まで冷却後、吸引濾
過により結晶を濾別した。結晶を冷水で洗浄後、真空乾
燥をおこなった。ＨＰＬＣ分析の結果、光学純度９９．
９９％のＤ−フェニルアラニンの結晶を９７．８ｍｍｏ
ｌ回収した。また、中和晶析後の母液中のフェニルアラ
ニンの光学純度は、９２．７％であった。
【００３６】比較例１ 光学純度９０．５０％のＤ−フェニルアラニン（１８
５．６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（６２５ｍｍｏｌ）を溶解し
た４００ｇの水溶液を３０℃で２０％ＮａＯＨ水溶液に
より中和晶析を行ったこと以外は、実施例２と同様の操
作を行った。その結果、光学純度８８．５１％のＤ−フ
ェニルアラニンの結晶を１０９．１ｍｍｏｌを回収し
た。
５．６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（６２５ｍｍｏｌ）を溶解し
た４００ｇの水溶液を３０℃で２０％ＮａＯＨ水溶液に
より中和晶析を行ったこと以外は、実施例２と同様の操
作を行った。その結果、光学純度８８．５１％のＤ−フ
ェニルアラニンの結晶を１０９．１ｍｍｏｌを回収し
た。
【００３７】実施例３ Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル（１５３．２ｍｍ
ｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン（４．６ｍｍｏｌ）、即
ち、Ｄ／Ｌ比＝９７．１／２．９、ＨＣｌ（３３５ｍｍ
ｏｌ）を純水（４００ｍｌ）に溶解させた水溶液を２０
％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝３に中和した。ロ−タリ−エ
バポレ−タ−により全量が１００ｇになるまで濃縮し
た。２℃付近で冷却晶析を行い、析出した結晶を吸引濾
過により回収した。ＨＰＬＣ分析の結果、光学純度９
９．９７％のＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩を１２０．７ｍｍｏｌを回収した。
ｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン（４．６ｍｍｏｌ）、即
ち、Ｄ／Ｌ比＝９７．１／２．９、ＨＣｌ（３３５ｍｍ
ｏｌ）を純水（４００ｍｌ）に溶解させた水溶液を２０
％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝３に中和した。ロ−タリ−エ
バポレ−タ−により全量が１００ｇになるまで濃縮し
た。２℃付近で冷却晶析を行い、析出した結晶を吸引濾
過により回収した。ＨＰＬＣ分析の結果、光学純度９
９．９７％のＤ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩を１２０．７ｍｍｏｌを回収した。
【００３８】実施例４ 光学純度が９５．０％のＬ−フェニルアラニン（２００
ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、比較例１と同様の操
作を行った。
ｍｍｏｌ）を使用したこと以外は、比較例１と同様の操
作を行った。
【００３９】その結果、光学純度９９．９％以上のＬ−
フェニルアラニンの結晶を５８．４ｍｍｏｌを回収し
た。
フェニルアラニンの結晶を５８．４ｍｍｏｌを回収し
た。
【００４０】実施例５ Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩の収束値
は７９．５％となり、以下の実施例では、この収束値以
上の光学純度を有するＤ−フェニルアラニンメチルエス
テル・塩酸塩の水溶液を使用した。
は７９．５％となり、以下の実施例では、この収束値以
上の光学純度を有するＤ−フェニルアラニンメチルエス
テル・塩酸塩の水溶液を使用した。
【００４１】光学純度が８９．７％のＤ−フェニルアラ
ニンメチルエステル・塩酸塩（１００ｍｍｏｌ）の水溶
液からｐＨ＝３付近で０〜２℃で冷却晶析した以外は実
施例３と同様の操作を行った。その結果、光学純度９
９．９９％以上のＤ−フェニルアラニンメチルエステル
・塩酸塩の結晶を４５．６ｍｍｏｌ回収した。
ニンメチルエステル・塩酸塩（１００ｍｍｏｌ）の水溶
液からｐＨ＝３付近で０〜２℃で冷却晶析した以外は実
施例３と同様の操作を行った。その結果、光学純度９
９．９９％以上のＤ−フェニルアラニンメチルエステル
・塩酸塩の結晶を４５．６ｍｍｏｌ回収した。
【００４２】実施例６ 光学純度が９６．０％のＬ−３−［２−ナフチル］−ア
ラニン（４．６４ｍｍｏｌ）を１Ｎの塩酸水溶液（５ミ
リリットル）に溶解し、３０℃で、２０％ＮａＯＨ水溶
液で中和晶析を行ったこと以外は、実施例２と同様の操
作を行った。
ラニン（４．６４ｍｍｏｌ）を１Ｎの塩酸水溶液（５ミ
リリットル）に溶解し、３０℃で、２０％ＮａＯＨ水溶
液で中和晶析を行ったこと以外は、実施例２と同様の操
作を行った。
【００４３】その結果、光学純度９９．９９％以上のＬ
−３−［２−ナフチル］−アラニンを１．８７ｍｍｏｌ
を回収した。
−３−［２−ナフチル］−アラニンを１．８７ｍｍｏｌ
を回収した。
【００４４】実施例７ 光学純度が９２．０％のＤ−フェニルアラニノ−ル（１
０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１．０ｇ）を純水５ミリリッ
トルに３０°Ｃで溶解し、０〜２°Ｃで静置して冷却晶
析させたこと以外は、実施例２と同様の操作を行った。
０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１．０ｇ）を純水５ミリリッ
トルに３０°Ｃで溶解し、０〜２°Ｃで静置して冷却晶
析させたこと以外は、実施例２と同様の操作を行った。
【００４５】その結果、光学純度９９．９９％以上のＤ
−フェニルアラニノ−ルを７．１ｍｍｏｌ回収した。
−フェニルアラニノ−ルを７．１ｍｍｏｌ回収した。
Claims (2)
- 【請求項１】光学異性体を含む光学活性アミノ酸及びそ
の誘導体から高光学純度の光学活性体を製造する方法に
於いて、光学異性体間の相互溶解度の収束値以上の光学
純度に、目的とする光学活性アミノ酸及びその誘導体を
予め調整し、過剰に存在する当該光学活性アミノ酸及び
その誘導体を晶析することを特徴とする高光学純度の光
学活性アミノ酸及びその誘導体の製造法。（ここで、光
学異性体体間の相互溶解度の収束値とは、ラセミ体と光
学活性体の結晶が同時に存在するときの平衡な母液中の
光学異性体のうち、目的とする光学異性体の比率（＝母
液中の光学純度）を指す。この値は、ラセミ体と光学活
性体の結晶の比率に関わらず一定となる。） - 【請求項２】請求項１に記載の光学活性アミノ酸及びそ
の誘導体が、フェニルグリシン及びその誘導体、フェニ
ルアラニン及びその誘導体、ホモフェニルアラニン及び
その誘導体及びナフチルアラニン及びその誘導体の群か
ら選ばれる少なくとも一種の光学活性アミノ酸及びその
誘導体であることを特徴とする高光学純度の光学活性ア
ミノ酸及びその誘導体の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25615396A JPH10101628A (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | アミノ酸及びその誘導体の高光学純度の光学活性体の製造法 |
| US08/938,670 US6008403A (en) | 1996-09-27 | 1997-09-26 | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity |
| NL1007126A NL1007126C2 (nl) | 1996-09-27 | 1997-09-26 | Werkwijze voor het bereiden van optisch actief aminozuur of derivaat hiervan met hoge optische zuiverheid. |
| FR9712024A FR2753966B1 (fr) | 1996-09-27 | 1997-09-26 | Procede pour preparer un acide amine optiquement actif ou son derive ayant une haute purete optique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25615396A JPH10101628A (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | アミノ酸及びその誘導体の高光学純度の光学活性体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101628A true JPH10101628A (ja) | 1998-04-21 |
Family
ID=17288651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25615396A Pending JPH10101628A (ja) | 1996-09-27 | 1996-09-27 | アミノ酸及びその誘導体の高光学純度の光学活性体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10101628A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008231046A (ja) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性カルニチンアミドハロゲン化物の精製方法 |
| CN113024434A (zh) * | 2019-12-24 | 2021-06-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 |
-
1996
- 1996-09-27 JP JP25615396A patent/JPH10101628A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008231046A (ja) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 光学活性カルニチンアミドハロゲン化物の精製方法 |
| CN113024434A (zh) * | 2019-12-24 | 2021-06-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20061107 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |