TW513423B - Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds - Google Patents

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513423 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於純鏡像異構咪唑化合物及此化合物之酸加 成鹽之製法。 已經由 EP-B-0297651 和 EP-A-0601345 知 i遠4，5，6，8， 9，1 0 -六氫-1 0 [( 2 -甲基-1 Η -咪唑-1 -基）甲基-1 1 Η -吡啶 並[3，2，1 - j k ]咔唑-1〗-酮。前者提出一般類型的化合物 ，包括咪唑化合物和同系物、其製備及其於作爲5 - Η T擷抗 劑之使用。後者描述此類型的化合物於治療某些疾病上之 選擇。 多種已用於人類和動物應用的藥用組合物中之具有生物 活性的物質的分子結構中具有不對稱中心，因此會引起光 異構化機構°此技藝中一般已經知道通常只有一種鏡象異 構物具有所欲的較佳生物活性。存在於組成物或物劑中的 他種光學對映體可能會造成或鼓舞某些副反應及影響人體 或動物。通常認爲掌控純淨之具有所欲生物活性的鏡丨象異 構物是非常必要的。因此，在具有藥用活性的物質之製法 中，將消旋物解析成鏡ί象異構物常是重要的歩驟。 已經發現到：上述咮唑化合物的(-)-鏡像異構物（亦通 稱爲克蘭斯壯）(cilaiisetron)特別有用（此述於EP-A-0601345) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。因此，有必雯發展出自消旋物中分離出R-鏡像異構物的 方法。 基本上有三溷可資利用的方法來將消旋物分離成各鏡像 異構物。基於物性的不同（如，晶體構造）而達到分離目的 的第一種分法僅能視情況而使用。 目前較常用的分離方法中，使闬酵素對消旋物中的一種 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513423 A7 _______ ___B7 五、發明説明（2] — ~ 〜 ~~〜— 或像異構物進行選振丨含祕彳卜與文 丁 e辉丨生地化挈修飾，繼而使經修飾 與未經修飾的鏡像異構物分離/式 第三種方法，也是最常用的分離方法，包含了與可由市 面上取件的光化學物劑反應以製得物性不相同的非對映立 體異構物。因此，以此方式得到的非對晚立體異構物可= ，，如：結晶法，加以分離，之後可藉化學後處理方式 ^ 所欲的鏡像異構物。 此技藝中通常已經知道藉由製備非對映立體異構物來解 析出鏡像異構物是非常困難的考驗d即使有經驗的研究者 也會發現某些化合物藉解析劑和反應條件的多種組合之一 仍無法達到化學解析的目的。通常，此分離鏡像異構物技 藝的研究者著手於過去曾成功地用以解析出類似的化合物 之物劑和條件組合方面的研究。 解析上述咪唑化合物之消旋物之一般較佳的方法是與具 有光活性的酸反應，然後可以將所得到的非對映立體異構 物分離出來，所用的分離方式以結晶法爲佳、Ep 〇29765丄 中述及使用（ + )-二-〇,〇，-對-甲笨基酒石酸。顯然此光活 性裂酸走選用以解析這樣的消旋物的物劑，因爲相同的酸 亦“被用以解析化學關聯性相當尚的味峻化合物（即，1，9 ，3，9-四氫-9·甲基-3_[(2-甲基_1H•咪唑-卜基）甲基卜 4H-0卡峻-4-酮或盎登斯壯（ondansetron)(如：NL-B-190373，實 例XX)。就使用（ + )-二_〇，〇，_對-甲笨基·酒石酸進行解析 的事實來看，的確有諸多缺點，如：使用高稀釋率及施用較 無法被接受的溶劑系統（即，DMF-水）。這樣的稀釋溶液不 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513423 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 具有吸引力或者甚至於不經濟。此外，DMF溶劑有著習知 的缺點，如：沸點高，毒性大（有致癌的嫌疑）° 除了上述光活性二_ 〇，〇 I _對_甲苯基-D -酒石酸之外， 可以自市面上購得多種具有不對稱中心的二碳酸、具有不 對稱中心的績酸或具有不對稱中心的一碳敎’如：-一卞釀基 -L -酒石酸、L -酒石酸、L _蘋果酸、D -樟腦-1 0 -磺酸、D -奎寧酸、2，3:4，6_二-〇-異亞苯基-2-酮基-L -古羅糖酸、 L-扁桃酸、羥基苯氧基）丙酸和卜卜1，3，2-二氧 r 雜-磷烷-5，5 -二甲基_ 2 _羥基_ 4 -笨基-2 -氧化物。但是， 由這些例子可以清楚地瞭解到：這些酸不是無法使鏡像異構 物之一的加成鹽沉澱，就是無法丨吏得沉澱物中富全鏡象異 構物之一。 本發明的目的是要提出一種製備純鏡像異構咪嗤化合物 之以經濟方式操作的方法，此方法將符合下列要求·（ a)使 用未經稀釋的反應條件及可被接受的溶劑，（b )可簡便地回 收相售jp貝之具有不對稱中心的酸0 藉由其式如下的純鏡像異構咪唑化合物及其於藥用上可 被接受的酸加成鹽之製法可達到本發明之目的，

其中， η是0或1 ; -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513423 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 Α7 Β7 五、發明説明（4) m是1或2 ; R!是氫、甲基或乙基；而 c *代表不對稱中心； 其製法包含： (a) 在上述化合物I的消旋混合物溶液中添加光活性幾酸， 然後使富含一種鏡像異構物之該化合物I的鏡像異構物混合 物之結晶的酸加成鹽與母液輿富含另一種鏡像異構物的分 離， (b) 當結晶的酸加成鹽中富含所不欲的鏡像異構物時，使 母液中的鏡像異構物混合物與該光活性稜酸分離，然後將 該羧酸的消旋混合物加至所得I異構物的混合物溶液中，然 後自母液中分離出富含所欲鏡像異構物之該混合物之結晶 的酸加成鹽，和 (c )視情況地再結晶此產物直到達到所欲的鏡象純度，及 ，然後 (d )將此所欲鏡ί象異構物的酸加成鹽轉化成所欲鏡〖象純度 之通式I的咪唑化合物或其於藥用上可被接受的酸加成鹽， 此方法的特點在於所用的該羧酸是焦戊二酸。 所形成的酸加成鹽富含所欲的鏡像異構物時，只要能夠 籍由進一步處理而達到所欲的鏡ί象異構物純度，就可以將 它分離出來’將它轉化成純鏡像異構咪峻化合物或其於藥 用上可被接受的酸加成鹽。爲方便計，較佳的方式是遼接 將所欲的鏡象異構物予以結晶化。當藉由添加光活性焦戍 二酸而形成的酸加成躁中富含所不欲的鏡像異構物時，利 -7- ^^^^^_中國國家標準（匸奶）八4規格（210'乂297公釐） ' *------- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 513423 A7 ___ 田 _ 五、發明説明（5 ) ~~~^

用間接解析方式（Eliel，E. L·，Wilen，S.H and Mander，L.N

Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & S〇ns inc·，New York U994)，325)。此處理之後，在第一個解析步 壤之後’得到富含所不欲鏡象異構物的酸加成鹽，自母液 所得到的乾燥物質中移除具有光活性的焦戍二酸，如：利用 萃取方式在二氣甲燒/水系統中進行溶劑萃取。然後，第二 個步驟是在所得到的I異構物混合物溶液中添加消旋的焦戊 二酸’使得所欲的鏡像異構物之酸加成鹽結晶。 關於這些發現（請參考實洌），化學方面關係密切的咪峻 化合物盎登斯壯（ondansetron)的光學對映物無法藉由使用光 活性焦戊二酸而解析出來，相當令人訝異的是上逑通式I所 欲鏡像異構物可藉由使用光活性形式的焦戊二酸，視情況 所須地添加消旋的焦戊二酸而簡便地獲致，此方式符合上 面所挺到的要求。另一個令人感到意外的是：在解析式I咪 峻化合物上，相較於多種其他的解析劑之夂佳的結果，焦 戍二酸的效果令人滿意。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 應該能夠理解根據本發明之純鏡像異構咪唑化合物含括 肩叙過重（e · e .)超過9 0 %的光活性化合物。可藉由此技藝 中習知的方法（如：酸解）將所得之所欲的純鏡像異構咪唑化 合物的酸加成鹽晶體轉化成鏡像異構物^ 一般言之，也可 以利用在驗影響 < 下的裂解方法，藉由這樣的方法形成所 欲之游離的純鏡像異構咪唑鹼。必要時，可以籍由以酸（如 .HC1、順-丁缔二酸和它種適當的酸，如EP-A-601345所定義 者）將該咪峻鹼轉化成藥用上可接受的酸加成鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297*^釐) 513423 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 本發明另特別係關於用以製備克蘭斯壯（eilansetron)(即， 通式I所示（純鏡像異構味嗤化合物，其中的ηι和η都是1， R 1是甲基，C *原子代表R -構形）的方法。 結晶程序，即，所欲鏡像異構物或至少是富含所欲鏡像 異構物的消旋物之結晶的酸加成鹽之分離，以於醇類溶劑 中進行爲佳。適用於此結晶法的醇類溶液之貧例是甲醇和 乙醇。本發明之方法中，用以解析克蘭斯壯（eilansetr〇n)時 ，使用光活酸，即，直接法中使用D -焦戊二酸[r _ 2 -吡咯 酮-5-羧酸]，間接法中使用焦戍二酸[^2_吡咯烷酮β 5 - %敎]，以起始的消旋混合物計，所添加的光活酸量爲 0 · 2至1 · 5當量。 溶劑體積與欲加以解析的鏡像異構物量之間的比例變化 範圍很大。直接法中，溶劑量與鏡像異構物量之間的比例 通常約3 : 1至1 5 : 1，其中的比例是指溶劑體積與溶劑中的 鏡像異構物重量之間的比例。此比例以約5 : 1至約〖〇 :〖爲 ί圭。軚佳的實施則中，溶劑的體積與鏡象異構物重量之間 的比例約7 : 1。間接解析法中，第一個步驟中，溶劑量與鏡 像異構物量之間的比例通常約3:丨至。」，第二個步驟中 的L例疋5 · 1至1 5 : 1。在第一悃步驟的比例以約5 :〗至約 ΐυ:ι爲佳，第二個步驟中的比例以約7:1至12丨爲佳。較 佳的實施例中，第-個步驟中，溶劑的體積與鏡象異構物 重量足間的比例以約7 : ：t爲佳，第二個步騍中的比例則以 1 0 : 1爲佳。 將鏡像異構混合物溶解於溶劑中可製得含有鏡像異構物 -9- 5氏張尺度適家標準(CNS) 公釐 -—---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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~—---—— B7 ___ 五、發明説明（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的溶液。此溶解操作可於約25 °C至約80Ό的溫度下進行， 但以於約50t：至约6(TC的溫度下實施爲隹.結晶作用可 约-2 0 ’C至+ 2 0 °C的溫度下實施，但通常於約_〗0 C至约〇 °C的溫度下實施。 但是還有無法令&滿意之處在於：以起始消旋物計，所欲 的鏡象異構物之產率低於5 0 %。本發明的其他特點在於：結 w私序t後剩f的母液或合併的母液可進行包含消旋化步 壤的後處理程序，使得經過前面所提及之後續的結晶程序 之後之所欲鏡象異構物的總產率超過5 〇 %。 因此，本發明亦係關於前逑方法，此方法的特點在於分 離出結晶的酸加成鹽之後剩下的母液或合併的母液進行後 處理程序，此後處理程序包含（i)使已溶解的酸加成鹽裂解 而製得通式I的咪唑化合物之鏡像異構混合物，此混合物中 所欲的鏡像異構物含量降低，及（ii)以鹼將該溶液轉化成消 旋混合构。間接觸析法中，可視情況所須地將富含所不欲 鏡丨象異搆物的酸加成鹽加至（合淠）的辱液中：消旋化程序 以使用無機鹼（如：鹼金屬氫氡化物）爲佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述消旋化程序之後，可使用光活性焦戊二酸及視情況 所須地接著以消旋的焦戍二酸對所回收的消旋物再度進行 上逑消旋程序，得到另一批純鏡像異構咪唑化合物。必要 時，可再度對得自較葭進行結晶程序之（合併）的母液進行 消旋化…等處理。以此方式可顯著提高所欲之鏡像異構物 的合併批次之總產率。就技術和經濟方面考量之，所回收 的消旋物”丁加至用於下一批次的起始消旋物中，使得總反 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ,297公釐） 第〇85112〇98號專利申請案 91· 10· 04 中文說明書修正頁(91年1〇月） A7

應程序中幾乎沒有材料漏失。 通式I〈純鏡像異構物咪唑化合物（特別是克蘭斯壯 (cilansetrGn)與D 焦戊二酸的加成鹽是新穎的化合物。因此 ’本發明亦係關於可藉由前述結晶方法得到的此酸加成鹽。 現將參考下面的特定實例對本發明作更詳細之說明。 實例I:藉直接解析法製備(R)_㈠_4,5，6,8，” 1〇_六氳_ 1〇-[(2-甲基_1H_咪唑小基)甲基]]1Η吡啶並_[3，2， 卜咔唑-U-酮氯化氫單水合物（克蘭斯壯（ciiansetr〇n)) 25.00 克（R，s)-4，5，6，8，9，10-六氫]〇_[(2-甲基- 1H•咪唑·1-基）甲基]_!1H_吡啶並_[3，2，bjk]·咔唑_ 1 1-酮和10· 1 1克的！^2·吡咯烷酮_5_羧酸（D_焦戊二酸）在 175¾升甲醇中加熱至5〇〇c。所形成的非對映立體異構鹽類 的懸浮液於此溫度下攪拌丨小時。此混合物冷卻至〇χ：，於此 /m度下攪拌1小時，抽氣過濾出固體物質，以冷的甲醇清洗 並乾燥。產量：25.91克。 使用甲醇再重覆結晶程序兩次：第一次重覆時的用量為5亳 升甲醇/1克所得的鹽，第二次重覆時的用量為1 〇亳升甲醇“ 克鹽。產量：1 1.9 1克。這三次結晶程序的母液併用以得到第 二批產物。 10.00克上面所得到的鹽類與2〇〇毫升水、50毫升二氯甲烷 和6.00克碳酸氫鈉攪拌15分鐘。兩層分離之後，水層以25 耄升二氯甲烷萃取兩次。合併的二氯甲烷層蒸發至乾。 所得的乾燥物質溶解於6〇毫升異丙醇中。在室溫下的此 O:\45\45081-911004DOC\ 3 | j ^張尺度適财s S家標準(CNS) A4規格(21GX297公爱) 513423 第〇85112〇98號專利申請案 中文說明書修正頁ί91年10月）

溶液中添加2.5毫升濃鹽酸。攪拌丨小時之後，將所形成的固體 物質抽氣過濾出，以異丙醇和石油醚4 0 _ 6 5清洗及乾燥。此 標題化合物產量為7.93克（e.e.94%)。溶點：219 °C。[ α ]25= _ 6.9(c=1.8;甲醇） 實例II:藉間接解析法製備，5，6，8，9，1〇_六 氫-ι〇-[(2-甲基甲基]_11H_吡啶並_[3，2 ，1 - j k ]-咔唑-1 1 -酮氯化氫單水合物（克蘭斯壯(cilansetr〇n)) 25.00克（&，8)_4’5’6’8’9’10-六氫-1〇](2-甲基_ 1H-咪也-1-基）甲基]_ιιη·吡淀並_[3，2，l-jk]-咔嗤_ 1 1 - _和1 0 · 1 1克的s - 2 ·吡咯烷酮-5 -羧酸（L _焦戊二酸）在 175亳升甲醇中加熱至5〇t：。所形成的非對映立體異構鹽類 的懸浮液於此溫度下攪拌1小時。此混合物冷卻至〇〇c，於此 溫度下檀拌1小時。抽氣過濾出固體物質，以冷的甲醇清洗 並乾燥。產量：18.5克。 蒸除母液中的甲醇。殘渣與2 〇 〇毫升水、5 0毫升二氯甲燒 和6.00克碳酸氫鈉攪拌15分鐘。兩層分離之後，水層以25 Φ升二氯甲燒萃取兩次。合併的二氯甲燒層蒸發至乾。藉由 加熱至沸騰而使得所得的乾燥物質（n · 5 〇克）和4 · 7 5克r， S-吡咯烷酮_5-羧酸（D，L-焦戊二酸）溶解於115毫升甲醇中 。將此溶液冷卻至室溫並於此溫度下攪拌i小時。將所形成 的固體物質抽氣過滤出來，以冷甲醇清洗並加以乾燥；產量 :6.00克（6^.97%)。 5.00克上面所得到的鹽類與1〇〇毫升水、25亳升二氯甲 O:\45\45081-911004 DOC\ 3 _ 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 513423 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 统和3 · 0 0克破酸氳鈉欖拌1 5分鐘。兩層分離之後，水層以 12·5亳升二氯甲烷萃取兩次。合汫的二氯甲烷層蒸發至乾 〇 所得的乾燥物質溶解於3 0亳升異丙醇中。在室溫下的此 溶液中添加1，2 5毫升濃鹽酸。攪拌丨小時之後，將所形成 的固體物質抽氣過濾出來，以冷異丙醇和石油醚4 0 - 6 5清 洗I乾燥。此標過化合物產量爲3.9 5克（e · e · 9 8 %) °溶點 :2 19°C 〇 實例111:合併的母液消旋成（R，S ) - ( -) - 4，5，6，8，9， 10-六氫-l〇-[(2-甲基-1H-咪唑-i-基）曱基·！ ] H_吡啶並-[3 ，2，l-jk]-叶峻-1 1 -酮及藉由直接解析而得到第二份R_鏡 像異構物 热除實例I中S、醉的母液中之甲醇。殘丨查與2 5 〇毫升水、 100毫升二氯甲垸和10.00克碳酸氫鈉攪拌15分鐘。 兩層分離之後，水層以50亳升二氣甲烷萃取。 合评的二氯甲浣層蒸發至乾。所得的乾燥妫質溶解於9 〇 毫升甲醇和20毫升水中。爲進行消旋化反應，添加溶解於 5毫升水中的2·0克氫氧化鈉。攪拌3〇分鐘之後，反應混合 物以2Ν鹽酸加以中和。在此溶液中添加5〇〇毫升水。甲醇/ 水層以二氯甲燒萃取（以i 0亳升萃取一次，5 〇毫升萃取兩 次）。合汫的二氯甲烷層蒸發至乾。在所得的乾燥物質中， 添加6·1克R-2-吡咯烷酮羧酸和75毫升甲醇。溫度提高 芏5 0 C。所形成的非對映立體異構鹽類的懸浮液於此溫度 下攪拌1小時。此混合物冷卻至〇。(：，於此溫度下攪小 -Π- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

513423 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（η) 時0 抽氣過濾出固體物質，以冷的甲醇清洗並乾燥，' 產量 :7 · 4 9 克。 泛用甲醇再重覆結晶程序：第一次重覆時的用量爲5毫升 甲醇Π克所得的鹽類，第二次重覆時的用量爲1 0亳升甲醇 / 1克所得的鹽類ϋ產量：4 · 9 7克°所得的鹽類與1 0 〇亳升水 、2 5毫升二氯給烷和3 · 〇 〇克碳酸氫鈉攪拌1 5分鐘。兩層分 離之後，水層以i 5毫升二氯甲烷萃取兩次。合併的二氯甲 貌層蒸發至乾。 所得的乾燥物質溶解於3 0毫升異丙醇中。在室溫下的此 溶液中添加1 .3毫升濃鹽酸。攪拌1小時之後，將所形成的 固體物質抽氣過濾出來，以冷的異丙醇和石油醚4 0 -6 5清 洗及乾燥。 另得到3·12克（ej.95%)的此標題化合物。熔點：2 19°C 以相同的方式，實例U的母液輿富含所不欲鏡像異構物 的酸加成鹽合併，可用於消旋化及結晶化（利用直接或間接 解杆法）。 實例IV:R，S-1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2 -甲基-1H-咪 峻基）甲基]-4H-吟峻-4-酮（盎登斯壯（ondansetron))之解 析 0-50 克（R，S)-l，2，3，9_ 四氫-9 -甲基-3-[(2 -甲基-1H-咪峻-】-基）甲基]-4 Η -吟峻-4 -酮和0,2 2充R - 2 -峨哈貌酮 5 -羧酸的5.0毫升甲醇溶液加熱至5(TC ◊所形成的澄清溶 液於3 0分鐘内冷卻至〇 X：·。於〇 Γ·攪拌1小時後，將所形成 -14- 本、，、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210χ297公釐） I-----；----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 513423 A7 B7 發明説明（l2) 的晶體析出，以冷的甲醇清洗並加以乾燥。產量：〇 2克 恨據HPLC，R/S比洌是1 : 1。此意謂未有增益情況發屯η . 相同規模重覆此試驗，但所用的甲醇量由5 〇毫升改爲Α 亳升。產量：Ο · 1 2克。R/ S比例仍爲1 · 1。 實例V :對照用實驗 以與實例I相關的方式，使用多種由市面上購得的光活酉 自消旋物中分離出克蘭斯壯(cilansetron)。所得的結果表列^ F。由這些結果可得到下列結論： 結論··只有使用D -焦戍二酸（R - 2 -吡咯烷酮—5 ·幾酸），_ P- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酸 96%甲醇 100¾ ζ 二-Ο · Of-對-甲苯基4>酒石酸 . •一——— -- - -....... -- -- 一-------------------- i * R"~S —〇 ’ O’-對-甲笨基-L-酒石酸 - - 一卞基酒石酸—水合物 - - L-酒石酸 i ϋ i，R= L-蘋果酸 - i，R: D-棒腦-1 〇-碍酸一水合物 X 4，R: D-奎寧酸 X X '2 ’ 3 ; 4 · 6二〇異亞苯基冬酮基心古羅糖酸 y X L-扁桃酸 - X (R)-2-(4-羥基苯氧基)_丙酸 X - (->i，3，2-二氧雜-嶙烷ό，5-二甲基-2〜羥基-4- X X 苯基-2-氣化物 R-2-吡咯烷酮-5-幾酸 i，R»S i …：未進疔實驗 X :無沉澱 ΐ :沉澱

100°/。甲醇 i，R<:Si ? R>s i，R、S x

X

X

X < -、={! Γ ’ R»s -1S- 513423 A7 B7 五、發明説明（13) R = S :無增益效果 R、S:晶體中富含R ;略具選擇性（e.e·高150%) R>，S:晶體中富含R;選擇性佳（e.e,超過50%) R: S:學液中富含R ;略具選擇性佳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本夏) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 丄 342；3 Μ. 3.1 ί 第85112098號專利申請案 土說明書（91年3月、 克蘭斯壯（CILANSETRON)鹽類之物化數據 克蘭斯壯D-焦戊二酸鹽（申請專利範圍第η項之化合物）· 4小_[1:=7.87 (ΝΗ，寬廣，單峰)，7·75 (1H，d，j二7)，7·09 (1Η，三峰，J=7.7)，7.07 (1H，d，J=1.5)，6.95 (1H，d，J=7)，6.80 (1H，d，J=1.5)，5.8-4.8 (COOHhH2〇,寬廣 波輻)，4.47 (1H, dd，J=5, 15)，4·16 4·0 (4H，m)，3·〇7 (1H，ddd，J=4, 5, 16)，2.98 2·84 (4H，m)，2·37 (3H，單峰)，2.32 (1H, m)，2·22 1·95 (6H，m)，1.82 (1H，m)。 溶點：206°C，以微分掃瞄熱量計（DSC)測量 克蘭斯壯L-焦戊二酸鹽（申請專利範圍第u項之化合物）： iH-NMR?7·87 (NH，寬廣單辛)，7·75 (1H，d，㈣乂 7 〇9 (m，寬廣單争)，7 〇8 (1H，t，J=8.8)，6·95 (1H，d，J=8)，6·82 (1H，寬廣單學)，7-6 (COOH㈠ H2〇，寬廣波 輻)，4·47 (1H，dd，J=5, 15)，4·16 3·98 (4H，m)，3·06 (1H，ddd，J=4, 5, 16)，2.96 2.85 (4H，m)，2·37 (3H，單學)，2·32 (1H，m)，2.22 1.95 (6H，m)，1·81 (1H，m)。 熔點：130°C，以微分掃瞄熱量計（DSC)測量

U \TYPE\WCK\MLS\B\4508ISUP DOC

Claims (1)

1. 513423 第085H2098號專利中 中文申請專利範圍修 —_ 18

   、申請專利範圍 1. 一種具下列通式之純鏡像異構咪唑化合物及其於藥用上 可被接受的酸加成鹽之製法 0

   (I) 其中， η是0或1 ; m是1或2 ; Ri是氫、甲基或乙基；而 C*原子代表R-構形； 其製法包含： (a) 在上述化合物I的消旋混合物溶液中添加一光學活性 型式之焦戊二酸，然後使富含一種鏡像異構物之該化合 物I的鏡像異構物混合物之結晶的酸加成鹽與富含另一種 鏡像異構物的母液分離， (b) 當該結晶的酸加成鹽中係富含不欲之鏡像異構物時 ，使母液中的鏡像異構物混合物與該酸分離，然後將該 酸的消旋混合物加至所得I異構物的混合物溶液中，然後 自母液中分離出富含所欲鏡像異構物之該混合物之結晶 的酸加成鹽，和 (c )視情況地再結晶此產物直到達到所欲的鏡像純度， 及，然後 (d)將此所欲鏡像異構物的酸加成鹽轉化成所欲鏡像純 O:\45\45081-911004DOa 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) Μ 3423 Α8

   之通式卜米峻化合物或其於藥用上可被接受的酸加成鹽。 2·根據申請專利範圍第丨項之方法，其包含· U)在上述式工化合物的消旋混合物^液中添加D·焦戊 :酸，然後使該富含所欲鏡像異構物之化合物〗之結晶的 酸加成鹽與母液分離，及 (b) 视情況所須地將產物再結晶至所欲的鏡像異構純度 ’及，然後 (〇將所得到的此酸加成鹽轉化成所欲之以通表示 的純鏡像異構咪唑化合物或其於藥用上可被接受的酸加 成鹽。 3·根據申請專利範圍第i項之方法，其包含： (a)在上述化合物I的消旋混合物溶液中添加焦戊二 酸’然後使冨含所不欲鏡像異構物的該結晶的酸加成鹽 混合物與母液分離，及 (b )使母液中的鏡像異構物混合物與該酸分離，在該酸 中添加消旋混合物，然後使富含所欲鏡像異構物的該化 合物I之鏡像異構物混合物之結晶的酸加成鹽與母液分離 ，及 (c) 視情況所須地將產物再結晶至所欲的鏡像異構純戶 ，及，然後 (d) 將所得到之所欲的鏡像異構物的酸加成鹽轉化成戶斤 欲之以通式I表示的純鏡像異構咪唑化合物或其於藥用上 可被接受的酸加成鹽。 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其係製得 -2- O:\45\45081-911004 DOQ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 六、申請專利範園 一式I化合物，其中· η是1 ; m是1 ; 1^是甲基。 5·根據申請專利範園第1至3項中任何一項之方法，其中， 光活性形式的焦戊二酸的添加量是以起始消旋混合物計 之〇·2至1.5當量。 6.根據申請專利範園第J至3項中任何一項之方法，其中， 結晶化程序於醇類溶劑中進行。 7·根據申請專利範園第6項之方法，其中，結晶化程序於甲 醇或乙醇中進行。 8·根據申請專利範圍第丨至3項中任何一項之方法，其中， 結晶的酸加成鹽分離之後所殘留的母液或合併的母液進 仃後處理程序，此後處理程序包含（i)使已溶解的酸加成 鹽裂解而製得申請專利範園第丨項述及之式〗的咪唑化合 物义鏡像異構混合物，此混合物中所欲的鏡像異構物含 量降低，及（ii)以鹼將該溶液轉化成消旋混合物。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其中，消旋化程序中使 用無機鹼，以使用鹼金屬氫氧化物為佳。 10·—種於申請專利範圍第1項中述及之以通式〗表示的純鏡 像異構咪唑化合物（其中的η、m、Ri*c*如申請專利^ 圍第1項所定義者）與D-焦戊二酸之酸加成鹽。 已 11·一種於申請專利範圍第i項中述及之以通式j表示的純鏡 像異構咪唑化合物（其中的n、m、Ri*c*如申請專利^ O:\45\45081-911004 DOCV 〇 -Ο - 本纸張尺度適財S目家料(CNS) A4規格(21GX297公U 513423 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 圍第4項所定義者）與D -焦戊二酸之酸加成鹽。 12. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其特徵為 通式I之化合物係以其氯化氫單水合物分離而出。 13. —種如申請專利範圍第1項中述及之通式I之化合物，其 中η、m、R i及C *如申請專利範圍第1項所定義者，為其 氯化氫單水合物。 14. 一種如申請專利範圍第1項中述及之通式I之化合物，其 中η、m、R 1及C *如申請專利範圍第4項所定義者，為其 氯化氫單水合物。 -4 - O:\45\45081-911004 DOC\ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)