SK283471B6 - Spôsob prípravy enantiomérne čistých imidazolylových zlúčenín, imidazolylové zlúčeniny - Google Patents

Spôsob prípravy enantiomérne čistých imidazolylových zlúčenín, imidazolylové zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK283471B6
SK283471B6 SK1287-96A SK128796A SK283471B6 SK 283471 B6 SK283471 B6 SK 283471B6 SK 128796 A SK128796 A SK 128796A SK 283471 B6 SK283471 B6 SK 283471B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
addition salt
compound
acid addition
formula
Prior art date
Application number
SK1287-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK128796A3 (en
Inventor
Der Meij Paulus Franciscus Cornelis Van
Jan-Maarten Verbeek
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of SK128796A3 publication Critical patent/SK128796A3/sk
Publication of SK283471B6 publication Critical patent/SK283471B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy enantiomérne čistých imidazolylových zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená 0 alebo 1, m znamená 1 alebo 2, R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a C* znamená chirálne centrum, ako aj ich farmaceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami, pri ktorom sa a) k roztoku racemickej zmesi uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pridá kyselina karboxylová v opticky aktívnej forme, následne sa oddelí vykryštalizovaná adičná soľ uvedenej zmesi enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obohatená jedným enantiomérom od materského lúhu obohateného druhým enantiomérom, pričom b) v prípade, že je vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou obohatená nežiaducim enantiomérom, potom sa oddelí zmes enantiomérov v materskom lúhu od uvedenej opticky aktívnej kyseliny karboxylovej a k roztoku získanej zmesi izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa následne pridá racemická zmes uvedenej kyseliny karboxylovej a vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou uvedenej zmesi obohatená požadovaným enantiomérom sa oddelí od materského lúhu, a c) produkt sa prípadne rekryštalizuje až sa dosiahne požadovaná enantiomérna čistota, následne sa d) táto adičná soľ s kyselinou požadovaného enantioméru prevedie na požadovanú enantiomérne čistú imidazolylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo na jej farmaceuticky prijateľnú soľ, ktorého podstata spočíva v tom, že sa ako uvedená kyselina karboxylová použije kyselina pyroglutámová; adičné soli s kyselinou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a kyseliny D-pyroglutámovej. ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny, ako aj adičnej soli tejto zlúčeniny s kyselinou.
Doterajší stav techniky
4,5,6,8,9,10-Hexahydro-10[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-l ÍH-pyrido[3-2-l-jk]karbazol-l 1-ón je známa zlúčenina z európskych patentových dokumentov EP-B-0297651 a EP-A-0601345. V prvom z uvedených patentových dokumentov je opísaná všeobecná skupina zlúčenín zahrnujúca uvedenú imidazolylovú zlúčeninu a jej homológy, ich príprava, ich použitie ako 5-HT-antagonizujúcich činidiel. V druhom z uvedených patentových dokumentov je opísané použitie vybranej skupiny tohto typu zlúčenín na liečenie niektorých ochorení.
Rôzne biologicky účinné látky, ktoré sa používajú vo forme farmaceutických kompozícií v humánnej alebo veterinárnej medicíne, obsahujú vo svojej molekulovej štruktúre chirálne centrum, ktoré je základom optickej izomérie. Z doterajšieho stavu techniky je známe, že mnohokrát len jeden z enantiomérov má požadovanú optimálnu biologickú účinnosť. Prítomnosť druhého optického antipódu vo farmaceutickej kompozícii alebo vo farmaceutickom činidle môže spôsobiť alebo zosilniť niektoré vedľajšie účinky a zaťažiť tak príjemcu, tzn. ľudské alebo zvieracie telo. Všeobecne sa považuje za stále viac žiaduce podávať biologicky účinnú látku vo forme v podstate čistého enantioméru, ktorý špecificky vykazuje požadovanú biologickú účinnosť. Preto je často štiepenie racemátu na jeho enantioméry dôležitým reakčným stupňom prípravy farmakologicky účinných látok.
Zistilo sa, že (R)-(-)-enantiomér definovanej imidazolylovej zlúčeniny, ktorý' je tiež známy pod generickým označením cilansetrón, je obzvlášť vhodný pre indikácie uvedené v patentovom dokumente EP-A-0601345. Je preto žiaduce mať k dispozícii spôsob oddelenia uvedeného Renantioméru z racemátu.
Existujú v podstate tri dostupné spôsoby štiepenia racemátov na ich príslušné enantioméry. Prvý z týchto spôsobov, ktorým je štiepenie založené na rozdiele vo fyzikálnych vlastnostiach obidvoch enantiomérov, napríklad v rozdiele kryštalickej štruktúre, je použiteľný len príležitostne.
Pri novšom spôsobe štiepenia racemátu sa používajú enzýmy kvôli selektívnej chemickej modifikácii jedného enantioméra z racemátu, potom sa následne oddelí takto modifikovaný enantiomér od enantioméra nemodifikovaného.
Tretí a najviac používaný spôsob štiepenia racemátov spočíva v reakcii s komerčne dostupným opticky aktívnym činidlom za vzniku diastereomérov, ktoré majú odlišné fyzikálne vlastnosti. Diastereoméry získané týmto spôsobom sa môžu rozdeliť napríklad kryštalizáciou, po ktorej sa môže požadovaný enantiomér izolovať následným chemickým spracovaním.
Z doterajšieho stavu techniky je všeobecne známe, že štiepenie enantiomérov prípravou diastereomérov je veľmi ťažkou úlohou. Dokonca aj veľmi skúsení výskumní pracovníci dochádzajú k záveru, že niektoré zlúčeniny odolávajú chemickému štiepeniu s použitím ľubovoľnej, z určitého počtu kombinácií štiepiacich činidiel a reakčných podmienok. Je všeobecným pravidlom, že výskumní pracovníci, ktorí stoja pred úlohou dosiahnuť rozštiepenie da nej látky na jej enantioméry, začínajú plniť túto úlohu tým, že na štiepenie uvedenej zlúčeniny najskôr použijú činidlo a podmienky, ktoré sa ukázali byť úspešné pri štiepení zlúčenín, ktoré majú obdobnú chemickú štruktúru ako zlúčenina, ktorá sa má štiepiť.
Všeobecne výhodnou metódou štiepenia racemátov uvedených imidazolylových zlúčenín je reakcia s opticky aktívnou kyselinou, pričom po uskutočnení tejto reakcie sa môžu získané diastereoméry rozdeliť výhodne kryštalizáciou. V patentovom dokumente EP 0297651 je opísané použitie kyseliny (+)-di-O,O'-p-toluyl-D-vínnej. Táto opticky aktívna karboxylová kyselina jc zjavne výberovým činidlom na štiepenie takýchto racemátov, lebo rovnaká kyselina bola tiež použitá na štiepenie chemicky veľmi blízkej zlúčeniny, ktorou je l,2,3,-9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl1 H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ón alebo ondansetrón (napríklad NL-B-190373, príklad XX). To je naozaj pozoruhodné vzhľadom na skutočnosti, že štiepenie s použitím (+)-di-O,O'-p-toluyl-D-vínnej má mnohé nedostatky, akými sú napríklad použitie vysokého zriedenia a použitie menej prijateľného rozpúšťadlovcho systému, akým je rozpúšťadlový systém dimetylformamid-voda. Takýto zriedený roztok nie je z ekonomického hľadiska príťažlivý a dokonca je aj ťažké uskutočniteľný. Okrem toho má dimetylformamid veľmi dobré známe nedostatky, medzi ktoré patria vysoká teplota varu a výrazná toxicita (toto rozpúšťadlo je podozrivé z toho, že spôsobuje rakovinu).
Okrem uvedenej opticky aktívnej kyseliny di-O,O'-p-toluyl-D-vínnej je komerčne dostupný aj určitý počet chirálnych dikarboxylových kyselín, chirálnych sulfónových kyselín alebo chirálnych monokarboxylových kyselín, akými sú kyselina dibenzoyl-L-vínna, kyselina L-vínna, kyselina L-jablčná, kyselina D-gáfor-10-sulfónová, kyselina D-chinová, kyselina 2,3 : 4,6-di-0-izopropylidén-2-keto-L-gulonová, kyselina L-mandľová, kyselina R-2-(4-hydroxyfenoxy)propiónová a (-)-l,3,2-dioxa-fosforinan-5,5-dimetyl-2-hydroxy-4-fenyl-2-oxid. Ako však bude zrejmé z príkladu, tieto kyseliny buď nedosiahnu vyzrážanie adičnej soli s jedným z enantiomérov alebo nie sú schopné dokázať obohatenie zrazeniny jedným z enantiomérov.
Je preto cieľom vynálezu poskytnúť ekonomicky uskutočniteľný spôsob prípravy enantioméme čistých imidazolylových zlúčenín, ktorý by spĺňal nasledujúce požiadavky:
a) použitie neriedených reakčných podmienok a prijateľného rozpúšťadla,
b) použitie ľahko recyklovatelnej relatívne lacnej chirálnej kyseliny.
Podstata vynálezu
Tento cieľ sa môže dosiahnuť spôsobom prípravy podľa vynálezu, enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom n znamená 0 alebo 1, m znamená 1 alebo 2,
R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a
C* znamená chirálne centrum, ako aj jej farmaceutický prijateľné soli s kyselinou, pri ktorom sa
a) k roztoku racemickej zmesi uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pridá kyselina karboxylová v opticky aktívnej forme, následne sa oddelí vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou uvedenej zmesi enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obohatená jedným enantiomérom od materského lúhu obohateného druhým enantiomérom,
b) pričom v prípade, že vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou je obohatená nežiaducim enantiomérom, uskutoční sa oddelenie zmesi enantiomérov v materskom lúhu od opticky aktívnej kyseliny karboxylovej a k roztoku získanej zmesi izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa následne pridá racemická zmes uvedenej kyseliny karboxylovej a vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou uvedenej zmesi obohatená požadovaným enantiomérom sa potom oddelí od materského lúhu, následne sa
c) produkt prípadne rekryštalizuje až sa dosiahne požadovaná enantioméma čistota a
d) získaná adičná soľ s kyselinou požadovaného enantioméru sa prevedie na požadovanú enantioméme čistú imidazolylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (1) alebo na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, ktorého podstata spočíva v tom, že sa ako karboxylová kyselina použije kyselina pyroglutámová.
V prípade, že je vytvorená adičná soľ s kyselinou obohatená požadovaným enantiomérom, môže sa táto adičná soľ s kyselinou izolovať a potom, čo sa dosiahla požadovaná enantioméma čistota ďalším spracovaním, previesť na požadovanú enantioméme čistú imidazolylovú zlúčeninu alebo na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Vzhľadom na ľahšie prevedenie je takáto priama kryštalizácia požadovaného enantioméru výhodným uskutočnením vynálezu. V prípade, že je adičná soľ s kyselinou vytvorená po pridaní opticky aktívnej kyseliny pyroglutámovej obohatená nežiaducim enantiomérom, potom sa použije vzájomná štiepiaca technika známa pod označením „mutual resolution approach“ (Eliel, E. L., Wilen, S. H a Mander, L. N., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley and Sons, Inc., New York (1994), 325).
Pri tejto technike, po prvom štiepiacom stupni poskytujúcom adičnú soľ sa s kyselinou obohatenou nežiaducim enantiomérom opticky aktívna kyselina pyroglutámová odstráni zo suchého produktu získaného z materského lúhu, napríklad rozpúšťadlovou extrakciou v systéme dichlórmetán/voda. Potom sa uskutoční druhý stupeň pridaním raccmickcj kyseliny pyroglutámovej k roztoku zmesi izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý bol takto získaný, čo vedie ku kryštalizácii adičnej soli s kyselinou požadovaného enantioméru.
Vzhľadom na zistenie (pozri príklady), že chemicky príbuzná imidazolylovú zlúčenina ondansetrón sa nemôže rozštiepiť na svoje optické antipódy použitím opticky aktívnej kyseliny pyroglutámovej, je úplne prekvapivé, že vyššie požadovaný enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môže ľahko získať použitím kyseliny pyroglutámovej v opticky aktívnej forme a prípadným následným pridaním racemickej kyseliny pyroglutámovej a to pri zachovaní vytýkaných požiadaviek. Je ďalej mimo očakávania, že kyselina pyroglutámová má takýto priaznivý’ účinok na štiepenie racemátu imidazolylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a to v porovnaní s nedostatočnými výsledkami dosiahnutými pri použití veľkého počtu ďalších štiepiacich činidiel.
Pod pojmom „enantioméme čistá imidazolylovú zlúčenina podľa vynálezu“ treba rozumieť opticky aktívne zlú čeniny majúce enantiomémy prebytok (e. e. enantiomeric excess) vyšší ako 90 %. Získaná kryštalická adičná soľ s kyselinou požadovanej enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny sa môže previesť na samotný čistý enantiomér metódami, ktoré sú veľmi dobre známe v oblasti štiepenia solí. Všeobecne sa môže použiť štiepenie pôsobením zásady, pri ktorom dôjde k vytvoreniu požadovanej voľne enantioméme čistej imidazolylovej zásady. Takto získaná imidazolylová zásada sa môže prípadne previesť na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou pôsobením na túto zásadu kyselinou, akou je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina maleínová alebo ostatné vhodné kyseliny, ktoré sú definované v patentovom dokumente EP-A-601345.
Vynález sa týka najmä spôsobu prípravy cilansetrónu, čo je enantioméme čistá imidazolylová zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom m a n obidva znamenajú 1, R1 znamená metylovú skupinu a chirálny atóm uhlíka C* má konfiguráciu R.
Kryštalizačný proces, tzn. oddelenie vykryštalizovanej adičnej soli s kyselinou požadovaného enantioméru, alebo aspoň racemátu obohateného požadovaným enantiomérom sa výhodne uskutočňuje v alkoholickom rozpúšťadle. Vhodnými príkladmi alkoholických rozpúšťadiel pre uvedený kryštalizačný proces sú metanol a etanol. Pri spôsobe podľa vynálezu sa použitá opticky aktívna kyselina, ktorou je kyselina D-pyroglutámovú (kyselina R-2-pyrolidón-5-karboxylová) pri priamom štiepení a kyselina L-pyroglutámová (kyselina S-2-pyrolidón-5-karboxylová) pri vzájomnej štiepiacej technike, na štiepenie cilansetrónu, výhodne pridá v množstve 0,2 až 1,5 ekvivalentu, vztiahnuté na východiskovú racemickú zmes.
Pomer objemu rozpúšťadla k množstvu enantiomérov v zmesi, ktorá sa má štiepiť, sa môže meniť v pomerne širokých medziach. Pri priamej technike j c pomer množstva rozpúšťadla k množstvu enantiomérov typicky asi 3 : 1 až 15 : 1, pričom tento pomer je vyjadrený ako pomer objemu rozpúšťadla vzhľadom na hmotnosť enantiomérov v rozpúšťadle. Výhodne je tento pomer asi 5 : 1 až asi 1 : 1. Pri výhodnom uskutočnení je pomer objemu rozpúšťadla k hmotnosti enantiomérov asi 7 : 1. Pri vzájomnej štiepiacej technike môže byť pomer množstva rozpúšťadla k množstvu enantiomérov typicky asi 3 : 1 až 15 : 1 pri prvom stupni a 5 : 1 až 15 : 1 v druhom stupni. Výhodne je tento pomer asi 5 : 1 až asi 10 : 1 v prvom stupni a 7 : 1 až 12 : 1 v druhom stupni. Vo výhodnom uskutočnení je pomer objemu rozpúšťadla k hmotnosti enantiomérov asi 7 : 1 v prvom stupni a 10 : 1 v druhom stupni.
Roztok obsahujúci enantioméry sa môže pripraviť rozpustením enantiomémej zmesi v rozpúšťadle. Toto rozpustenie sa môže typicky uskutočniť pri teplote asi 25 až asi 80 °C, aj keď sa bude všeobecne uskutočňovať pri teplote asi 50 až asi 60 °C. Kryštalizácia sa môže typicky uskutočňovať pri teplote asi -20 až 20 °C, aj keď bude všeobecne uskutočňovaná pri teplote asi -10 až asi 0 °C.
Ale neuspokojivá zostáva skutočnosť, že výťažok požadovaného enantioméru je teoreticky nižší ako 50 %, vztiahnuté na východiskový racemát. Ako dodatočný znak vynálezu sa teraz zistilo, že materský lúh alebo zlúčené materské lúhy zostávajúce po kryštalizačnom procese sa môžu podrobiť dodatočnému spracovaniu zahrnujúcemu racemizačný stupeň, čo umožňuje dosiahnuť celkový výťažok požadovaného enantioméru vyšší ako 50 % a to po uskutočnení následného už opísaného kryštalizačného procesu.
Vzhľadom na to sa vynález tiež týka definovaného spôsobu, ktorého podstata spočíva v tom, že materský lúh ale bo zlúčené materské lúhy zostávajúce po oddelení vykryštalizovanej adičnej soli s kyselinou sa podrobia dodatočnému spracovaniu, ktoré postupne zahrnuje
i) štiepenie rozpustenej adičnej soli s kyselinou za vzniku roztoku zmesi enantiomérov imidazolylovej zlúčeniny, pričom táto zmes má znížený obsah požadovaného enantioméru, a potom ii) prevedenie uvedeného roztoku na racemickú zmes pôsobením zásady.
V prípade vzájomnej štiepiacej techniky sa môže adičná soľ s kyselinou obohatená nežiaducim enantiomérom pridať k materskému lúhu alebo k zlúčeným materským lúhom. Výhodne sa na racemizáciu použije anorganická zásada, ako je hydroxid alkalického kovu.
Po uskutočnení uvedenej racemizácie sa môže izolovaný raccmát opätovne podrobiť kryštalizačnému procesu, ktorý je už opísaný, s použitím opticky aktívnej kyseliny pyroglutámovej a prípadne s následným použitím racemickej kyseliny pyroglutámovej, pričom sa získa ďalší podiel enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny. V prípade, že je to žiaduce, môže sa aj materský lúh a prípadne aj zlúčené materské lúhy z tejto poslednej kryštalizácie znovu racemizovať atď. Týmto spôsobom môže byť celkový výťažok takto postupne získaných podielov požadovaného enantioméru výrazne zvýšený. V rámci technicky a ekonomicky príťažlivého uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu môže sa izolovaný racemát pridať k východiskovému racemátu nasledujúcej šarže, takže v celkovo realizovanom procese nedochádza v podstate k strate žiadneho z materiálov.
Adičná soľ s kyselinou enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä cilansetrónu, a kyseliny D-pyroglutámovej je novou zlúčeninou. Preto sa vynález tiež týka tejto adičnej soli s kyselinou, ktorá sa môže získať opísaným kryštalizačným procesom.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-l lH-pyrido-[3,2,l-jk]-karbazol-l 1-ón-hydrochloridu vo forme monohydrátu (cilansetrón) priamym štiepením
25,00 g (R,S)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-l lH-pyrido-[3,2,l-jk]-karbazol-l 1-ónu a 10,11 g kyseliny R-2-pyrolidón-5-karboxylovej (kyselina D-pyroglutámová) v 175 ml metanolu sa zohreje na teplotu 50 °C. Takto vytvorená suspenzia diastereomémych solí sa mieša počas jednej hodiny pri uvedenej teplote. Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pri tejto teplote sa mieša ešte počas jednej hodiny. Pevný podiel sa odfiltruje pri odsávaní, premyje chladným metanolom a vysuší. Výťažok: 25,91 g.
Tento kryštalizačný proces sa opakuje dvakrát s použitím 5 ml metanolu na 1 g získanej soli v prípade prvého opakovania kryštalizácie a 10 ml metanolu na 1 g získanej soli v prípade druhého opakovania kryštalizácie. Výťažok: 11,91 g.
Materské lúhy z týchto troch kryštalizácií sa zlúčia a použijú na získanie druhého podielu produktu.
10,00 g uvedeným spôsobom získanej soli sa mieša počas 15 minút s 200 ml vody, 50 ml dichlórmetánu a 6,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdelení obidvoch vrstiev sa vodná vrstva extrahuje dvakrát vždy 25 ml dichlórmetánu. Zlúčené dichlórmetánové vrstvy sa odparia do sucha.
Takto získaný pevný podiel sa rozpustí v 60 ml izopropanolu. K získanému roztoku sa pridá 2,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote okolia. Po jednohodinovom miešaní sa vytvorený pevný podiel odfiltruje pri odsávaní, premyje chladným izopropanolom a petroléterom (rozmedzie teploty varu 40 až 65 °C) a vysuší. Výťažok požadovanej zlúčeniny je 7,93 g (e. e.=94 %). Teplota topenia: 219 °C, [alfa]25 D = -6,9 (c=l,8, metanol).
Príklad 2
Príprava (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10-[(2-mety 1-1H-imidazol-l-yl)metyl]-l lH-pyrido-[3,2,l-jk]-karbazol-l 1-ón-hydrochloridu vo forme monohydrátu (cilansetrón) vzájomným štiepením
25,00 g (R,S)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-l lH-pyrido-[3,2,l-jk]-karbazol-l 1-ónu a 10,11 g kyseliny S-2-pyrolidón-5-karboxylovej (kyselina L-pyroglutámová) v 175 ml metanolu sa zohreje na teplotu 50 °C. Takto vytvorená suspenzia diastereomémych solí sa potom mieša pri tejto teplote počas jednej hodiny. Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C a mieša sa počas jednej hodiny pri tejto teplote. Pevný podiel sa odfiltruje pri odsávaní a premyje chladným metanolom.
Výťažok: 18,5 g.
Metanol sa z materského lúhu odparí. Zvyšok sa mieša počas 15 minút s 200 ml vody, 50 ml dichlórmetánu a 6,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdelení obidvoch vrstiev sa vodná vrstva extrahuje vždy 25 ml dichlórmetánu. Zlúčené dichlórmetánové vrstvy sa odparia do sucha. Takto získaný pevný podiel (11,50 g) a 4,75 g kyseliny R,S-pyrolidon-5-karboxylovej (kyselina D,L-pyroglutámová) sa rozpustí v 115 ml metanolu zohrievaním až do teploty spätného toku. Získaný roztok sa potom ochladí na teplotu okolia a mieša pri tejto teplote počas jednej hodiny. Vylúčený pevný podiel sa odfiltruje pri odsávaní, premyje chladným metanolom a vysuší.
Výťažok: 6,00 (e. e =97 %).
5,00 g uvedeným spôsobom získanej soli sa mieša počas 15 minút so 100 ml vody, 25 ml dichlórmetánu a 3,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdelení obidvoch vrstiev sa vodná vrstva extrahuje dvakrát vždy 12,5 ml dichlórmetánu. Zlúčené dichlórmetánové vrstvy sa potom odparia do sucha.
Takto získaný pevný podiel sa rozpustí v 30 ml izopropanolu. K získanému roztoku sa pri teplote okolia pridá 1,25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po jednohodinovom miešaní sa vylúčený pevný podiel odfiltruje pri odsávaní, premyje chladným etanolom a petroléterom (rozmedzie teploty varu: 40 až 65 °C) a vysuší. Výťažok požadovanej zlúčeniny je 3,95 g (e. e.98 %). Teplota topenia: 219 °C.
Príklad 3
Racemizácia zlúčených materských lúhov na (R,S)-(-)-4,5,6,8,9,10-hexahydro-10-[(2-mctyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-llH-pyrido-[3,2,l-jk]-karbazol-ll-ónu a získanie druhého podielu R-enantioméru priamym štiepením
Zo zlúčených materských lúhov z príkladu 1 sa odparí metanol. Získaný zvyšok sa mieša počas 15 minút s 250 ml vody, 100 ml dichlórmetánu a 10,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdelení obidvoch vrstiev sa vodná vrstva extrahuje 50 ml dichlórmetánu. Zlúčené dichlórmetánové vrstvy sa odparia do sucha. Takto získaný suchý podiel sa rozpustí v 90 ml metanolu a 20 ml vody. Kvôli racemizácii sa pridá roztok 2,0 g hydroxidu draselného v 5 ml vody. Po 30 minútovom miešaní sa reakčná zmes neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou. K získanému roztoku sa pridá 500 ml vody. Metanol-vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom a to jedenkrát 100 ml a dvakrát 50 ml. Zlúčené dichlórmetánové frakcie sa potom odparia do sucha. K takto získanému suchému pevnému podielu sa pridá 6,1 g kyseliny R-2-pyrolidón-5-karboxylovej a 75 ml metanolu. Teplota sa zvýši na 50 °C. Takto získaná suspenzia diastereomémych solí sa pri uvedenej teplote mieša počas jednej hodiny. Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C a mieša pri tejto teplote počas jednej hodiny. Pevný podiel sa odfiltruje pri odsávaní, premyje chladným metanolom a vysuší. Výťažok adičnej soli: 7,49 g.
Uvedený kryštalizačný proces sa opakuje dvakrát s použitím 5 ml metanolu na 1 g získanej soli v prípade prvého opakovania kryštalizácie a 10 ml metanolu na 1 g soli v prípade druhého opakovania kryštalizácie.
Výťažok: 4,97 g.
Takto získaná soľ sa mieša počas 15 minút so 100 ml vody, 25 ml dichlórmetánu a 3,00 g hydrogenuhličitanu sodného. Po rozdelení obidvoch vrstiev sa vodná vrstva dvakrát extrahuje vždy 15 ml dichlórmetánu. Zlúčené dichlórmetánové vrstvy sa potom odparia do sucha. Takto získaný suchý pevný podiel sa rozpusti v 30 ml izopropanolu. K získanému roztoku sa pri teplote okolia pridá 1,3 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po jednohodinovom miešaní sa pevný podiel odfiltruje pri odsávaní, premyje chladným izopropanolom a petroléterom (rozmedzie teploty varu: 40 až 65 °C) a vysuší. Takto sa získa dodatočné množstvo požadovanej zlúčeniny tvoriace 3,12 g (e. e. 95 %).
Teplota topenia: 219 °C.
Rovnakým spôsobom sa môžu racemizovať a kryštalizovať materské lúhy z príkladu 2 zlúčené s adičnou soľou s kyselinou obohatenou nežiaducim enantiomérom (a to priamym štiepením alebo vzájomnou štiepiacou technikou).
Príklad 4
Pokus o štiepenie (R,S)-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu (ondansetrón)
0,50 g (R,S)-l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-4H-karbazol-4-ónu a 0,22 g kyseliny R-2-pyrolidón-5-karboxylovej v 5 ml metanolu sa zohreje na teplotu 50 °C. Takto získaný číry roztok sa ochladí na teplotu 0 °C v priebehu 30 minút. Po jednohodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa vylúčené kryštály odfiltrujú pri odsávaní, premyjú chladným metanolom a vysušia.
Výťažok: 0,02 g.
Podľa výsledkov analýzy uskutočnenej vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou je pomer enantiomérov R/S 1 : 1, čo znamená, že neprišlo k žiadnemu obohateniu. Tento pokus sa opakuje v rovnakej miere, pričom sa však namiesto 5,0 ml metanolu použije 1,5 ml metanolu. Výťažok: 0,12 g, pričom pomer R/S je tiež 1:1.
Príklad 5
Porovnávacie príklady
Rovnakým spôsobom, ako bol opísaný v príklade 1, sa skúmalo oddelenie cilansetrónu z racemátu s použitím určitého počtu komerčne dostupných opticky aktívnych ky selín. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, pričom z týchto výsledkov sa môže urobiť len jediný záver, a to ten, že požadované obohatenie R-enantiomérom je možné dosiahnuť len s použitím kyseliny D-pyroglutámovej (kyseliny R-2-pyrolidón-5-karboxylovej)
Tabuľka
kyselina 96% etanol 100% etanol 100% metanol voda
kyselina di-O,O'-p-toluyl-D-vínna |,R=S J.,R<S |,R<S -
kyselina di-O,O'-p-toluyl-L-vínna - - |,R>S -
monohydrát kyseliny di-benzoyl-L-vínnej - - (,R<S -
kyselina L-vínna j.,R=S l,R=S - -
kyselina L-jablčná - l,R=S - -
monohydrát kyseliny D-kaft-10-sulfónovej x |,R=S x x
kyselina D-chinová x X x x
kyselina 2,3 :4,6-di-O-izo-propylidén-2-ketogulonová x x x x
kyselina L-mandľová - x - x
kyselina (R)-2-(4-hydroxyfenoxy)propiónová x - x -
(-)-l ,3,2-dioxafosfori- nan-5,5-dimetyl-2-hydroxy-4-(fenyl)-2-oxid x x x x
kyselina R-2-pyrolidón-5-karboxylová |,R»S f,R»S j,R»S -
V uvedenej tabuľke majú tu uvedené všeobecné symboly nasledujúce významy:
x: pokus sa neuskutočnil neprišlo k zrážaniu zrážanie
R=S: žiadne obohatenie
R>S : R R obohatený v kryštáloch, malá selektivita (e. e. max. 50 %)
R»S : R R obohatený v kryštáloch, dobrá selektivita (e. e. > 50 %)
R<S : R R obohatený v materskom lúhu, nízka selektivita.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy enantioméme čistých imidazolylových zlúčenín všeobecného vzorca (I) v ktorom n znamená 0 alebo 1, m znamená 1 alebo 2,
    R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a
    C znamená chirálne centrum, ako aj ich farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami, pri ktorom sa
    a) k roztoku racemickej zmesi uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pridá kyselina karboxylová v opticky aktívnej forme, následne sa oddelí vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou uvedenej zmesi enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obohatená jedným enantiomérom od materského lúhu obohateného druhým enantiomérom, pričom
    b) v prípade, že vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou je obohatená nežiaducim enantiomérom, potom sa oddelí zmes enantiomérov v materskom lúhu od uvedenej opticky aktívnej kyseliny karboxylovej a k roztoku získanej zmesi izomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa následne pridá racemická zmes uvedenej kyseliny karboxylovej a vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou uvedenej zmesi obohatená požadovaným enantiomérom sa oddelí od materského lúhu, a
    c) produkt prípadne rekryštalizuje až sa dosiahne požadovaná enantioméma čistota, následne sa
    d) táto adičná soľ s kyselinou požadovaného enantioméru prevedie na požadovanú enantioméme čistú imidazolylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo na jej farmaceutický prijateľnú soľ, vyznačujúci sa tým, že sa ako karboxylová kyselina použije kyselina pyroglutámová.
  2. 2. Spôsob prípravy enantioméme čistých imidazolylových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom n, m, R1 a C majú významy uvedené v nároku 1, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí s kyselinami, pri ktorom sa
    a) k roztoku racemickej zmesi uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pridá opticky aktívna kyselina karboxylová, následne sa vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou uvedenej zmesi obohatená požadovaným enantiomérom oddelí od materského lúhu, a
    b) produkt sa prípadne rekryštalizuje až sa dosiahne požadovaná enantioméma čistota a
    c) získaná adičná soľ s kyselinou sa prevedie na požadovanú enantioméme čistú imidazolylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že sa ako opticky aktívna karboxylová kyselina použije kyselina D-pyroglutámová.
  3. 3. Spôsob prípravy enantioméme čistých imidazolylových zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorom n, m, R1 a C majú významy uvedené v nároku 1, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí s kyselinami, pri ktorom sa
    a) k roztoku racemickej zmesi uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (1) pridá kyselina karboxylová v opticky aktívnej forme, následne sa vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou uvedenej zmesi obohatená nežiaducim enantiomérom oddelí od materského lúhu a
    b) zmes enantiomérov v materskom lúhu sa oddelí od uvedenej opticky aktívnej kyseliny karboxylovej, pridá sa k nej racemická zmes uvedenej kyseliny karboxylovej a oddelí sa vykryštalizovaná adičná soľ s kyselinou uvedenej zmesi enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obohatená požadovaným enantiomérom od materského lúhu, následne sa
    c) produkt prípadne rekryštalizuje na dosiahnutie požadovanej enantiomémej čistoty a
    d) získaná adičná soľ s kyselinou požadovaného enantioméru sa prevedie na požadovanú enantioméme čistú imidazolylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (1) alebo na jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, vy značujúci sa tým, že sa ako karboxylová kyselina použije kyselina pyroglutámová a ako opticky aktívna forma sa použije L-forma uvedenej kyseliny karboxylovej.
  4. 4. Spôsob podľa nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená 1, m znamená 1, R1 znamená metylovú skupinu a atóm uhlíka C* má konfiguráciu R.
  5. 5. Spôsob podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že kyselina pyroglutámová v opticky aktívnej forme sa pridá v množstve medzi 0,2 a 1,5 ekvivalentu, vztiahnuté na východiskovú racemickú zmes.
  6. 6. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje v alkoholickom rozpúšťadle.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia sa uskutočňuje v metanole alebo etanole.
  8. 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že materský lúh alebo zlúčené materské lúhy, ktoré zostávajú po oddelení vykryštalizovanej adičnej soli s kyselinou sa podrobia dodatočnému spracovaniu zahrnujúcemu postupne
    i) štiepenie rozpustenej adičnej soli s kyselinou za vzniku roztoku zmesi enantiomérov imidazolylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom táto zmes má znížený obsah požadovaného enantioméru, a potom ii) prevedenie uvedeného roztoku na racemickú zmes pôsobením zásady.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa pri racemizácii použije anorganická zásada, akou je výhodne hydroxid alkalického kovu.
  10. 10. Adičná soľ s kyselinou enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom n, m, R1 a C majú významy uvedené v nároku 1, a kyseliny D-pyroglutámovej.
  11. 11. Adičná soľ s kyselinou enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom n, m, R1 a C* majú významy uvedené v nároku 4, a kyseliny D-pyroglutámovej.
  12. 12. Adičná soľ s kyselinou enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom n, m, R1 a C majú významy uvedené v nároku 1, a kyseliny L-pyrolglutámovej.
  13. 13. Adičná soľ s kyselinou enantioméme čistej imidazolylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom n, m, R1 a C majú významy uvedené v nároku 4, a kyseliny L-pyrolglutámovej.
  14. 14. Spôsob podľa nárokov laž9, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) izoluje vo forme hydrochlorid-monohydrátu.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom n, m, R1 a C majú významy uvedené v nároku 1, vo forme hydrochlorid-monohydrátu.
  16. 16. Zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), v ktorom n, m, R1 a C majú významy uvedené v nároku 4, vo forme hydrochlorid-monohydrátu.
SK1287-96A 1995-10-13 1996-10-08 Spôsob prípravy enantiomérne čistých imidazolylových zlúčenín, imidazolylové zlúčeniny SK283471B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95202765 1995-10-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK128796A3 SK128796A3 (en) 1997-05-07
SK283471B6 true SK283471B6 (sk) 2003-08-05

Family

ID=8220714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1287-96A SK283471B6 (sk) 1995-10-13 1996-10-08 Spôsob prípravy enantiomérne čistých imidazolylových zlúčenín, imidazolylové zlúčeniny

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5663343A (sk)
EP (1) EP0768309B1 (sk)
JP (2) JP4590038B2 (sk)
KR (1) KR100459745B1 (sk)
CN (1) CN1060774C (sk)
AT (1) ATE224896T1 (sk)
AU (1) AU702594B2 (sk)
CA (1) CA2187484C (sk)
CZ (1) CZ288042B6 (sk)
DE (1) DE69623900T2 (sk)
DK (1) DK0768309T3 (sk)
DZ (1) DZ2104A1 (sk)
ES (1) ES2183908T3 (sk)
HK (1) HK1000446A1 (sk)
HU (1) HU226620B1 (sk)
IL (1) IL119400A (sk)
NO (1) NO307257B1 (sk)
NZ (1) NZ299562A (sk)
PT (1) PT768309E (sk)
RU (1) RU2162085C2 (sk)
SK (1) SK283471B6 (sk)
TW (1) TW513423B (sk)
UA (1) UA48947C2 (sk)
ZA (1) ZA968525B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19813661A1 (de) * 1997-08-01 1999-02-04 Solvay Pharm Gmbh Gegen Racemisierung stabilisierte pharmazeutische Zubereitungen von Cilansetron
US6372919B1 (en) * 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US7015333B2 (en) * 2002-11-18 2006-03-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Process for preparation of imidazolyl compounds
EP1424337A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-02 Solvay Pharmaceuticals GmbH 4-hydroxy derivatives of 5,6,9,10-tetrahydro-10-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-pyrido-(3,2,1-jk)-carbazol-11(8h)-one
AU2004204825B2 (en) * 2003-01-13 2007-07-19 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating functional bowel disorders
PL378369A1 (pl) * 2003-01-13 2006-04-03 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Sposób leczenia mdłości, wymiotów, nudności lub ich dowolnej kombinacji
AU2004227945B2 (en) * 2003-04-04 2006-10-26 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
EP1706394B1 (en) * 2003-11-12 2014-12-17 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
JP5156222B2 (ja) * 2006-11-28 2013-03-06 エムキュア ファーマシューティカルズ リミテッド 制吐作用化合物の新たな製造方法
GB0910373D0 (en) * 2009-06-16 2009-07-29 Filtrona Int Ltd Tabacco smoke filter
US9806720B1 (en) * 2016-10-07 2017-10-31 Analog Devices Global Compound semiconductor based inverter
WO2019222565A1 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Kura Oncology, Inc. Synthesis of tipifarnib

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7413843A (nl) * 1974-10-23 1976-04-27 Stamicarbon Optische scheiding van fenylglycine-amide.
US4849527A (en) * 1982-09-13 1989-07-18 Bristol-Myers Company Process for resolution of optical isomers
US4463176A (en) * 1982-09-13 1984-07-31 Mead Johnson & Company Process for resolution of optical isomers
CH664152A5 (fr) * 1984-01-25 1988-02-15 Glaxo Group Ltd Derives de tetrahydrocarbazolones.
ES2059491T3 (es) * 1987-06-29 1994-11-16 Duphar Int Res Derivados de indol con anillos condensados.
GB8812636D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0350129A1 (en) * 1988-07-07 1990-01-10 Duphar International Research B.V New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent
DE4238553A1 (de) * 1992-11-14 1994-05-19 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HU226620B1 (en) 2009-04-28
JP2010159292A (ja) 2010-07-22
NO964282D0 (no) 1996-10-09
DK0768309T3 (da) 2002-12-09
RU2162085C2 (ru) 2001-01-20
EP0768309B1 (en) 2002-09-25
NO307257B1 (no) 2000-03-06
EP0768309A1 (en) 1997-04-16
ATE224896T1 (de) 2002-10-15
ZA968525B (en) 1997-05-20
AU6585696A (en) 1997-04-17
UA48947C2 (uk) 2002-09-16
DZ2104A1 (fr) 2002-07-22
NZ299562A (en) 1997-09-22
CA2187484A1 (en) 1997-04-14
KR100459745B1 (ko) 2005-01-26
HK1000446A1 (en) 2003-01-10
CN1060774C (zh) 2001-01-17
AU702594B2 (en) 1999-02-25
NO964282L (no) 1997-04-14
PT768309E (pt) 2003-02-28
DE69623900T2 (de) 2003-07-31
CN1160053A (zh) 1997-09-24
ES2183908T3 (es) 2003-04-01
IL119400A0 (en) 1997-01-10
JP4590038B2 (ja) 2010-12-01
HUP9602778A3 (en) 1997-08-28
TW513423B (en) 2002-12-11
HU9602778D0 (en) 1996-11-28
US5663343A (en) 1997-09-02
CZ294796A3 (en) 1997-05-14
CZ288042B6 (cs) 2001-04-11
KR970021080A (ko) 1997-05-28
SK128796A3 (en) 1997-05-07
CA2187484C (en) 2006-09-05
JPH09183779A (ja) 1997-07-15
HUP9602778A2 (en) 1997-05-28
IL119400A (en) 2000-02-29
DE69623900D1 (de) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283471B6 (sk) Spôsob prípravy enantiomérne čistých imidazolylových zlúčenín, imidazolylové zlúčeniny
US7550479B2 (en) Modified Pictet-Spengler reaction and products prepared therefrom
US8846954B2 (en) Crystallisation and purification of glycopyrronium bromide
FR2671800A1 (fr) Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
FR2553777A1 (fr) Nouveaux complexes de platine et leur application en therapeutique
CZ294964B6 (cs) Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 %
FR2688506A1 (fr) Procede de preparation de sels de l&#39;acide clavulanique.
RU2276152C1 (ru) R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-ИЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ЭТИЛ]-1H-ИМИДАЗОЛ И ЕГО СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
US8461334B2 (en) Process for resolving zopiclone
US20210188767A1 (en) Method for the purification of cysteamine
US20080255371A1 (en) Method for improving optical purity of 1-benzyl-3-aminopyrolidine and salt for use therein
US6521792B2 (en) Process for separating the diastereomeric bases of 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cylohexanol
EP0784608B1 (en) The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine
US20090264662A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMINO-6(S)-METHYLTHIENO[2,3-b] THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE- 7,7 -DIOXIDE AND ITS SALT
US6365743B1 (en) Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds
BG100218A (bg) Енантиомери на 4-(5-флуоро-2,3-дихидро-1н-инден-2-ил)- 1н-имидазол
MXPA96004670A (en) Procedure for the preparation of compounds of imidazolyl enantiomerically pu
CA2201779C (en) The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine
US20040087569A1 (en) N-heterocyclic bicyclic lactone compounds
FR2466249A1 (fr) Composition therapeutique pour reduire la pression intraoculaire de l&#39;oeil humain, procede de preparation de cette composition et application au traitement du glaucome
JPH10101626A (ja) 高純度光学活性アミノ酸またはその塩酸塩の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111008