JP5156222B2 - 制吐作用化合物の新たな製造方法 - Google Patents
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Description
http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/20781_Zofran.pdf
化合物(II):化合物(I)のラセミ混合物
したがって、下記を実現する鏡像異性的に純粋なゾフランの製造方法を開発する必要がある。
(a)より高い光学的純度
(b)工程時間の削減及び
(c)労力及びユーティリティの削減
本発明の第二の目的は、R−ゾフランを短い工程時間で製造するための方法を提供することである。
本発明の第三の目的は、労力のより少ない、費用効率の高いR−ゾフランの製造方法を提供することである。
a)金属水酸化物または炭酸塩もしくは重炭酸塩を含むグループから選択された塩基でゾフランを処理することにより、ゾフラン遊離塩基を得る、
b)ゾフラン遊離塩基を3−R/S−p−トルオリル酒石酸で処理し、化合物(II)の3−R/S−p−トルオリル酒石酸塩を得る、
c)DMF水溶液を溶媒として使用し、3−R/S−p−トルオリル酒石酸塩を結晶化させて、化合物(I)のR-(+)-エナンチオマーを得る、および
d)アルコール中でR-(+)-ゾフラン遊離塩基をHClで処理することにより、R-(+)-ゾフランを得る。
本発明は、さらに具体的に以下の実施例で説明されるが、これは本発明の範囲を制限するものではない。
3−R,S−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン−遊離塩基(ゾフラン遊離塩基)]
625mlの水と2.025LのDMFにゾフラン(255gm)を添加した。反応混合液を5〜10分間撹拌して透明な溶液を得た。反応混合液を65〜70°Cに加熱した。これに、500mlの水に溶解した27gmのNaOHを室温で滴下して添加した。反応の温度を80°Cに上げて30分間維持して、ゾフラン遊離塩基を反応系内に得た。
3−R,S−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩(ラセミ化合物)]
実施例1で得た反応混合物に、ジ−パラ−トルイル−酒石酸を263gm添加した。ゾフラン遊離塩基の(R)DPTA塩の結晶種を0.2gm添加し、濾過後にDPTA塩を得た。
3−R−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩]
丸底フラスコ中に、実施例2で得たウェットケーキ(wet cake)に対し2倍量のDMFを入れた。反応混合物を撹拌した。水を1体積フラスコ内に入れた。フラスコの温度を80〜85°Cに上げた。反応混合物を80〜85°Cで2時間維持した。2時間かけて反応混合液を60°Cまで次第に冷却させた。反応混合物を濾過し、十分に吸引し乾燥した。(165gm)。
3−R−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩]
丸底フラスコ中に、2312mlの水と925gの3−R,S−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩を攪拌しながら入れた。4675mlのDMFを混合物に添加した。反応混合物を加熱して透明な溶液を得た。反応混合液を冷却後、結晶種を入れて一晩放置した。反応混合液を濾過し、水で洗浄した後、メタノールで洗浄した。得られた生成物を乾燥させた。
収量=420gm
収率%=91%
純度=97.96%
3−R−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩]
丸底フラスコ中に、1350mlの水と450gの3−R,S−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸塩を攪拌しながら入れた。反応混合液を還流が起こるまで加熱した。2700mlのDMFを反応混合物に添加した。反応混合液を混合液が透明になるまでさらに加熱した。反応混合液を冷却後、種を入れて一晩放置した。反応混合液を濾過し、水で洗浄した後、メタノールで洗浄した。得られた生成物を乾燥させた。
収量=185.6gm
収率%=82%
純度=99.66%
3−R−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン遊離塩基]
重炭酸ナトリウム(2.20Lの水に260gm)の溶液を調製した。丸底フラスコ中に、1.76Lの重炭酸ナトリウム溶液と実施例3で得たDPTTA塩(165gm)を添加した。完全に添加した後、残りの重炭酸ナトリウム溶液を添加した。反応容器の温度を45〜50°Cに上げて、2時間維持した。反応混合物を熱い状態で濾過した。ウェットケーキを3.415kgのDMFで洗浄し、濾過物を吸引し乾燥させた。ウェットケーキを水で洗浄した。
3−R−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン遊離塩基]
丸底フラスコに、実施例5から得た純粋な光学活性酒石酸塩を180gm入れた。反応物を40°Cで撹拌した。反応混合物に、480ml(8%)のNaHCO3溶液を攪拌しながら滴下した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。ウェットケーキはクロロホルムによりさらに抽出された。クロロホルム抽出物をあわせて乾燥された。
収量=67.5gm
収率%=87.6%
純度=99.7%
3−R−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン塩酸塩二水和物]
640gmのイソプロピル・アルコールを丸底フラスコに入れた。実施例4で得たウェットケーキをフラスコ中に攪拌しながら加えた。202gmの濃HClをフラスコ中に加えた。140mlの水をさらに加えた。反応容器の温度を透明な溶液が得られるまで70〜75°Cに上げた。10分間加熱した。反応混合物を濾過して、R−ゾフラン(99.5%)を得た。
3−R−1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−((2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−4H−カルバゾール−4−オン塩酸塩二水和物]
900mlのイソプロピル・アルコールを丸底フラスコに入れた。実施例7で得た遊離塩基をフラスコ中に攪拌しながら加えた。52.16mlの濃HClをフラスコ中に加えた。180mlの水をさらに加えた。反応容器の温度を透明な溶液が得られるまで70〜75°Cに上げた。10分間加熱した。反応混合液をイソプロピル・アルコールで希釈した。結晶化のために溶液を一晩放置した。溶液を濾過し、冷却イソプロパノールで洗浄して、R−ゾフランを得た。
収量=133gm
収率%=87%
純度=97.8%
Claims (6)
- a)金属水酸化物または金属炭酸塩もしくは金属重炭酸塩からなるグループから選択された塩基でオンダンセトロン塩酸塩を処理することにより、オンダンセトロン遊離塩基を得る工程、
b)前記オンダンセトロン遊離塩基を、ジメチルホルムアミド及び水の混合液中で、R/S−(+)−p−ジトルオリル酒石酸で処理し、3−R/S−オンダンセトロン−p−ジトルオリル酒石酸塩を得る工程、
c)結晶化種の任意存在下で、前記ジメチルホルムアミドと水との混合液から前記3−R/S−オンダンセトロン−p−ジトルオリル酒石酸塩を分別再結晶化させて、所望の光学純度の3−R−(+)−オンダンセトロン−p−ジトルオリル酒石酸を得て、次いで塩基で処理して下記式(I)の3−(R)−(+)オンダンセトロン遊離塩基を得る工程であって、
前記3−R/S−オンダンセトロン−p−ジトルオリル酒石酸塩のジメチルホルムアミド/水溶液(ジメチルホルムアミド:水=2:1(体積比))を調製し、次いで、当該溶液を加熱した後、得られた反応混合液を60℃に冷却し、60℃で濾過する工程、
d)得られた3−R-(+)オンダンセトロン遊離塩基を、アルコール中でHClで処理することにより、所望の光学純度のR-(+)-オンダンセトロン塩酸塩を得る工程、
を含むR-(+)-オンダンセトロンの製造方法。
- a)工程における塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項1に記載の方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項2に記載の方法。
- d)工程における前記アルコールがイソプロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 前記R-(+)-オンダンセトロン塩酸塩の光学純度は99%以上である、請求項1に記載の方法。
- c)工程における前記ジメチルホルムアミドの量が、前記3−R/S−オンダンセトロン−p−ジトルオリル酒石酸塩の重量に対して5〜12倍の範囲である、請求項1に記載の方法。
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