JPH09500383A

JPH09500383A - カルシウムチャネル拮抗剤活性を有するキノリジジン

Info

Publication number: JPH09500383A
Application number: JP7504909A
Authority: JP
Inventors: オーレック，バリー・シドニー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-07-20
Filing date: 1994-07-11
Publication date: 1997-01-14
Also published as: GB9314973D0; EP0710237A1; WO1995003302A1; ZA945237B; AU7385894A

Abstract

(57)【要約】カルシウムチャネル拮抗剤活性を有するキノリジジンのような、カルシウムチャネル拮抗剤が適用される障害の治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）：［式中、ｐおよびｑは、各々、独立して３〜５の整数；ｎは０〜６；ｍは０〜６；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル；およびＡrはアリールまたはヘテロアリール（各々、所望により置換されていてもよい）を意味する］で示される公知および新規アザ二環式誘導体またはその医薬上許容される塩、および式（ＩＡ）：［式中、ｐおよびｑは、各々、独立して３ないし５の整数；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル；ｎａは０〜６であり、ｍａは０〜６であり、ただし、ＡがＳまたは結合以外の基である場合、(ＣＨ₂)_naＡ(ＣＨ₂)_ma鎖の長さは少なくとも２個の炭素原子であり、ＡかＳまたは結合である場合、少なくとも３個の炭素原子であり；Ａrはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、所望により置換されていてもよい；ただし、ａ）Ａが結合である場合、−(ＣＨ₂)_naＡ(ＣＨ₂)_ma基はアザ二環式の窒素原子に対してα−位以外の位置にあり；ｂ）Ａが酸素であり、ｐおよびｑが共に３または共に４であり、ｎａが０〜６であり、ｍａが０または１である場合、Ａrは非置換フェニル以外の基であり；およびｃ）ＡがＮＨである場合、ｐおよびｑが共に４であることはない］で示される新規化合物。

Description

【発明の詳細な説明】カルシウムチャネル拮抗剤活性を有するキノリジジン本発明は公知および新規なアザ二環式誘導体の治療における、特にカルシウムチャネル拮抗剤としての使用、新規化合物その物、アザ二環式誘導体の製法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。日本国特許第３７４１４２号は、特に子宮に対して筋肉収縮特性を有するとする、フェノキシアルキル−３−キノリジジンの製法を記載する。米国特許第４,６８９,３２９号およびＥＰＡ２４１２９２はある種のアラルキル置換オクタヒドロインドリジジンを記載する。ＥＰＡ２１０８８３はペネム誘導体を製造するための中間体として置換フェニルチオ−および置換ベンジルチオ−アザビシクロヘプタンを記載する。種々のアリール−およびヘテロアリール−アミノアルキル置換キノリジジンが、例えば、ファルマコ（エジジオン・サイエンティフィカ）（Farmaco.Ed.Sci. ）１９６８、２３（４）３４４−５９；ケム・ファーム・ブル（Chem.Pharm.Bul l.）（東京）７、１０８３−９（１９５９）；およびインディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（セクトＢ）（Indian J.Chem.Sect.B）１９８５、２４Ｂ（６）６３６−８に記載されている。本発明者らはある種の置換キノリジジンがカルシウムチャネル拮抗剤としての活性を示すことを見いだした。かくして、該化合物はカルシウムチャネルの遮断が適用される障害、特に哺乳動物の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連する障害の治療にて有用である。したがって、本発明は、第一の態様にて、カルシウムチャネル拮抗剤が適用される障害の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）：［式中、ｐおよびｑは、各々、独立して３〜５の整数；ｎは０〜６；ｍは０〜６；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル；およびＡrはアリールまたはヘテロアリール（各々、所望により置換されていてもよい）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。前記の式（Ｉ）において、(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mＡr鎖が橋頭炭素原子位置にて結合できないことを明らかにするために、Ｈ原子をその炭素原子上に示す。ｐおよびｑは、好ましくは、独立して３または４であり、最も好ましくはｐおよびｑは共に４である。ｍおよびｎの数値は、(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_m鎖が、少なくとも１個、好ましくは２個の炭素原子を含有するように選択されるべきである。一般に、(ＣＨ₂)_nＡ( ＣＨ₂)_m鎖長は炭素原子２ないし６である。ｎおよびｍについての好ましい数値はＡ基に依存する。すなわち、例えば、Ａが酸素である場合、ｎ＋ｍの合計は、好ましくは１ないし５であり、例えば、ｎは１、２、３、４または５であり、ｍは０、１、２または３であってもよい。Ａが結合である場合、ｎ＋ｍの合計は少なくとも１でなければならない。Ａは好ましくは酸素または結合であり、最も好ましくはＡは酸素である。Ａrがアリールである場合、適当な基は、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレン、フルオレノン、ジベンゾスベレンおよびジベンゾスベレノンのような、炭素数１５までの不飽和一環式および不飽和または部分飽和二環式および三環式環系を包含する。アリール基は、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ基により置換されていもよく（例、３,４−メチレンジオキシ基で置換されたフェニル）、またはハロゲン、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、ＳＣ_1-4アルキル、ＮＲ^2aＲ^2b（ここに、Ｒ^2aおよびＲ^2bは、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルとすることができる）、ＯＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ＣＮ、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいフェノキシ、所望により置換されていてもよいベンゾイル、所望により置換されていてもよいフェニルＣ_1-4アルキルおよび所望により置換されていてもよいＣ_1-4アルコキシからなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい。所望により置換されていてもよい適当なフェニルＣ_1-4アルキル基は、例えば、ベンジルを包含する。所望により置換されていてもよい適当なフェニルＣ_1-4 アルコキシ基は、例えば、ベンジルオキシ基を包含する。かかる所望により置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フェニルＣ_1-4アルキルおよびフェニルＣ_1-4アルコキシ基に関する適当な置換基は、例えば、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロおよびトリフルオロメチル基を包含する。好ましくは、アリール基は、１または２個の置換基により、特にフェニル、フェニル（Ｃ_1-4）アルキル、フェノキシ、ベンゾイルまたはフェニルＣ_1-4アルコキシ基により、または特にフェニル環の３−および４−位にて２個のクロロ原子により置換されたフェニル環である。Ａrがヘテロアリールである場合、適当な基は、例えば、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する不飽和または部分飽和性二環式および三環式環系である。二環式環系は、好ましくは、キノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはベンゾフラニルのような８ないし１０個の環原子を含有する。三環式環系は、好ましくは、１１ないし１５個の環原子を含有し、最も好ましくは、構造式：［式中、Ｙ¹はＹ(ＣＨ₂)_s；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ³（ここに、Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキル）；Ｚは(ＣＨ₂)_rまたはＣＨ＝ＣＨ；ｒは０、１または２；およびｓは０または１を意味する］で示される環または対応するデヒドロ環系である。三環式ヘテロアリール基は、例えば、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾール、Ｎ−メチルカルバゾール、アクリジンおよびジベンズオキセピンを包含する。かかるヘテロアリール環の関する適当な置換基は、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フェニル、フェニルＣ_1-4アルキルおよびフェニルＣ_1-4アルコキシから選択される１ないし３個の置換基を包含する。式（Ｉ）の化合物にあるアルキル基は、それ単独で、または別の基の一部として、直鎖または分枝鎖とすることができる。したがって、Ｃ_1-4アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルあるいはイソプロピルまたはｔ−ブチルのようなその分枝した基である。医薬における用途として、化合物（Ｉ）の塩は医薬上許容されるであろう。医薬上許容される塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩のような無機および有機酸付加塩または類似する医薬上許容される無機または有機酸付加塩を包含する。医薬上許容できない他の塩は、例えば、最終生成物の単離にて用いてもよく、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（ＩＡ）：［式中、ｐおよびｑは、各々、独立して３ないし５の整数；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル；ｎａは０〜６であり、ｍａは０〜６であり、ただし、ＡがＳまたは結合以外の基である場合、(ＣＨ₂)_naＡ(ＣＨ₂)_ma鎖長は少なくとも炭素原子２であり、ＡがＳまたは結合である場合、少なくとも炭素原子３であり；Ａrはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、所望により置換されていてもよい；ただし、ａ）Ａが結合である場合、−(ＣＨ₂)_naＡ(ＣＨ₂)_ma基はアザ二環式の窒素原子に対してα−位以外の位置にあり；ｂ）Ａが酸素であり、ｐおよびｑが共に３または４であり、ｎａが０〜６であり、ｍａが０または１である場合、Ａrは非置換フェニル以外の基であり；ｃ）ＡがＮＨである場合、ｐおよびｑは共に４であることはない］で示される新規化合物を提供する。式（ＩＡ）の化合物において、Ａ、Ａr、ｐおよびｑの好ましい例は、式（Ｉ）について前記したとおりであり、ｎａおよびｍａの好ましい例は、式（Ｉ）のｎおよびｍについて前記したとおりである。式（ＩＡ）の化合物において、最も好ましくは、ｐおよびｑは、各々、４であり；Ａは酸素であって、その場合、ｎａは１ないし５であり、ｍａは０〜３であるか；またはＡは結合であって、その場合、ｎａ＋ｍａの合計は０〜３であり；Ａrは置換フェニル基であるか、または前記したように所望により置換されていてもよい二環式または三環式ヘテロアリール基であり； −(ＣＨ₂)_naＡ(ＣＨ₂)_maＡr基はアザ二環式の窒素原子に対してα−位以外の位置にある］で示される新規化合物およびその塩を提供する。置換フェニルおよび所望により置換されていてもよい二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリール基は、前記の式（Ｉ）について記載したとおりである。好ましくは、フェニル基は、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルオキシまたはハロゲンで置換されている。二環式アリール基は、好ましくは、所望によりフェニルにより置換されていてもよい、ベンゾフラニルである。三環式アリール基は、好ましくは、ジベンゾフラニルである。新規であると思われる本発明の個々の化合物は、以下の化合物を包含する：（±）（３α,９ａα）−３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−（３,４−ジクロロフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−（３,４−ジクロロフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（２β,９ａα）−２−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン、（±）（２β,９ａα）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［５−（２−ジベンゾフラニルオキシ）ペンチル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［５−（２−ジベンゾフラニルオキシ）ペンチル］キノリジジン、（±）（２β,９ａα）−２−［２−（３,４−ジクロロベンジルオキシ）エチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）および（３β,９ａα）−３−（３,４−ジクロロベンジルオキシメチル）キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピルオキシメチル］キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−［４−（フェノキシ）フェノキシメチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［６−（４−フェノキシフェニル）ヘキシル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［６−（４−フェノキシフェニル）ヘキシル］キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ペンチル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ペンチル］キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−［５−（２−フェニルベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）メチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［２−（ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−（４−ベンゾイルフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン、およびその塩。式（Ｉ）の化合物が１またはそれ以上の不斉中心を有してもよいことは認識できるであろう。このような化合物は光学異性体（エナンチオマー）として存在する。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）および２種のエナンチオマーの不等な混合物は本発明の範囲内に含まれる。さらには、可能なすべてのジアステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も本発明の範囲内にある。加えて、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、化合物は幾何異性体として存在し、本発明はこのようなすべての異性体およびその混合物を包含する。取り決めによれば、本明細書にて用いる（＋）および（−）の符号は、化合物による平面偏光の回転方向を示す。接頭辞（＋）は異性体が右旋性（またｄと称することもできる）であることを示し、接頭辞（−）は左旋性異性体（また、ｌと称することもできる）を示す。置換基の相対的配向は橋頭水素原子の配向に関して定められる。キノリジジン環の場合、橋頭水素原子は９ａと番号付けられる。α−符号はキノリジジン核の平面下に突出する原子または基をいい、β−符号はキノリジジン核の平面上に突出する原子または基をいう。本発明の化合物は、当該分野において公知の方法に類似する方法により調製できる。したがって、本発明は、さらなる態様にて、（ａ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物の場合、式（II）：［式中、ｐ、ｑおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ａ¹はＯ、ＳまたはＮＲ¹を意味する］で示される化合物を、式：Ｌ(ＣＨ₂)_mＡr¹ ［式中、ｍは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ａr¹はＡrまたはそれに変換可能な基を表し、Ｌは脱離基を意味する］で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、Ａr¹基をＡr基に変換し；（ｂ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ¹である式（Ｉ）化合物の場合、式（III）：［式中、ｐ、ｑおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ¹は求核物質により置換可能な基を意味する］で示される化合物を、式：ＨＡ¹(ＣＨ₂)_mＡr¹ ［式中、ｍ、Ａ¹およびＡr¹は前記と同意義である］で示される化合物と反応させ；（ｃ）ＡがＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物の場合、式（IV）：［式中、Ｒ⁴は、基：−(ＣＨ₂)_nＮ(Ｒ¹)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_m-1Ａr¹または−(ＣＨ₂)_n _-1 Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹)(ＣＨ₂)_mＡr¹を表し、ｐ、ｑ、ｎ、ｍおよびＡr¹は前記と同意義である］で示される化合物を還元し；（ｄ）Ａが結合である式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｖ）：［式中、Ｌ¹、ｐ、ｑ、ｍおよびｎは前記と同意義である］で示される化合物を、式：Ｘ¹Ａr¹ ［式中、Ａr¹は前記と同意義であり、Ｘ¹はアルカリ金属を意味する］で示される化合物と反応させ；（ｅ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物の場合、式（VI）：［式中、ｎ、ｐおよびｑは前記と同意義である］で示される化合物を、＝Ｃ(ＣＨ₂)_mＡr¹基の導入に供する試薬と反応させ；（ｆ）置換基−(ＣＨ₂)_nＮ(ＣＨ₂)_mＡr¹が窒素原子に対してβ位にある式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（VII）：［式中、ｐ、ｑ、ｍ、ｎ、ＡおよびＡr¹は前記と同意義である］で示される化合物を還元し；（ｇ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に相互変換し、例えば、Ａが −ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を、Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である化合物に還元するか、または基Ａr¹をＡrに変換し、所望により、前記したいずれかの方法の後に、式（Ｉ）の塩を形成してもよいことからなる式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。方法（ａ）にて、式（II）の化合物と、化合物：Ｌ(ＣＨ₂)_mＡr¹の間の反応は、基Ｌの特性およびｍの数値に関連する条件下で起こり得る。例えば、ｍが０であり、Ｌが好ましくはフルオロである場合、反応は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中にてなされるのが好ましい。この場合、アリール基はベンゾイル、ＣＨＯ、ＣＦ₃またはＮＯ₂のような活性化基で置換されているのが好ましい。ｍが０以外の数値であるある場合、Ｌは、例えば、ハロゲンまたは好ましくはスルホン酸残基、例えば、トシレートまたはメシレートであり、溶媒中、所望により塩基の存在下、標準条件下で反応を行うことができる。この場合、溶媒および塩基は、要すれば、前記した溶媒等から選択してもよい。式（III）と、式：ＨＡ¹(ＣＨ₂)_mＡr¹（方法ｂ）の化合物の間の反応は、Ｌ¹ およびＡの特性に関連する条件下で起こり得る。例えば、Ｌ¹がヒドロキシルであり、ｍが０であり、Ａ¹が酸素または硫黄である場合、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で反応はなされる。このような反応はミツノブ反応（Mitsunobu reaction）（シンセシス（Synthesis）１９８１，１に記載）として知られている。また、脱離基Ｌ¹は、例えば、ハロゲン基またはスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであってもよく、その場合、化合物（III）は、例えば塩酸塩のような酸塩として保護されているのが好ましい。反応は、溶媒の存在下または不在下、０ないし２００℃の範囲の温度でなされ、好ましくは、塩基の存在下で行われる。方法（ｃ）による式（IV）の化合物の還元は、当該分野における公知方法、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて行うことができる。都合よくは、式（IV）の化合物を調製し（例えば、以下の実施例に記載するように）、化合物（IV）その物を単離することなく、「ワン・ポット（one-pot）」反応にて還元する。方法（ｄ）における式（Ｖ）の化合物と、式：Ｘ¹Ａr¹の化合物の反応は、炭素−炭素結合の形成について当業者に公知の標準条件下で起こり得る。方法（ｅ）は、市販されているか、または公知方法により製造できるジエチルホルホネートのような式：Ａr¹(ＣＨ₂)_m+1Ｐ(Ｏ)(ＯＡlk)₂のワドワース−エモンス（Wadsworth−Emmons）試薬、または式：Ａr¹(ＣＨ₂)_m+1ＰＰh₃Ｘ^-（Ｘ^-はアニオン）のウィッティッヒ試薬を用いて行うことができる。該反応は、所望によりクラウンエーテル、例えば１５−クラウン−５、または１８−クラウン−６を含有してもよいテトラヒドロフランのような溶媒中、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下、行ってもよい。方法（ｆ）に関する化合物（VII）の還元は、溶媒（例、エーテルまたはテトラヒドロフランあるいはその混合液）溶媒中、還元剤（例、水素化アルミニウムリチウム）を用いて行ってもよい。式（VII）の化合物は、以下の記載に従って製造され、それ自身がアキシアルおよびエクアトリアル性ジアステレオマーの混合物として存在する。これらは還元前にクロマトグラフィーにより分離してもよく、式（Ｉ）の個々のジアステレオマーを付与する有利な方法を提供する。方法（ｇ）による相互変換反応は、当該分野にてよく知られた方法により行うことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−）の式（Ｉ）の化合物（Ａは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）の変換は接触還元により行ってもよい。Ａr基に変換可能なＡr¹基は、例えば、ベンゾイルまたはカルボキシアルデヒドにより置換されたフェニルであり、その置換基は、例えば、トリフルオロ酢酸中水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、各々、ベンジルまたはメチルに変換できる。Ａr¹基の変換は、方法（ａ）に従って行うことが好ましい。式（II）の化合物（ｎは１〜６であり、Ａ¹は酸素である）は、式（VIII）：［式中、ｐ、ｑおよびｎが前記と同意義であり、ＡlkはＣ_1-6アルキル基、例えば、エチルを意味する］で示される対応するエステルを還元することにより製造してもよい。還元は、溶媒（例、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中、還元剤（例、水素化アルミニウムリチウム）を用いて行ってもよい。式（VIII）のエステル（ｎは１）は、対応するシアノ化合物を酸または塩基加水分解し、つづいてエステル化することにより製造できる。核がキノリジジンである場合、塩基加水分解（例えば、ヤマダ（Yamada）ら、アグル・バイオール・ケム（Agr.Biol.Chem.）、１９７１、３５、２８５の方法に従って、水性ジエチレングリコール中、還流下で水酸化カリウムを用いて）に付すとエクアトリアル形の生成物が優先的に得られ、一方、酸加水分解に付すと、一般に、異性体の混合物が得られ、その割合は用いる厳密な反応条件に依存する。トシルメチルイソシアニドと反応させることにより、対応するケトンよりシアノ中間体その物を製造してもよい。式（VIII）に対応するケトンは、文献（例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J.Chem.S oc.）、１９３１、４３７およびジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）、１９５６、７８、３４５７）記載の方法により製造できる。ｎが１より大きいエステルエステルは、ｎが１であるエステルを対応するＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミドに変換し、ついでそれを水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてアルデヒドに還元することにより製造できる。該アルデヒドを、例えばＥＰＡ３６３，０８５の記載に従って、さらにシアノメチル誘導体に変換し、つづいて酸加水分解、およびエステル化に付し、ｎが２であるエステルを形成する。この順序を繰り返し、より高級な相同物を形成してもよい。また、式（II）の化合物は、対応するアルデヒドまたはケトンをトリエチルホスホノアセテートまたはトリエチルホスホノクロトネートと反応させ、つづいて接触水素添加に付してエトキシカルボニルアルキル誘導体を得、それをさらに例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて所望のヒドロキシアルキル化合物に還元することにより製造してもよい。トリエチルホスホノアセテートの使用は２ −炭素同族化をもたらし、一方、トリエチルホスホノクロトネートは４−炭素同族化を付与することがわかるであろう。式（II）の化合物（Ａ¹はＳまたはＮＲ¹）は、例えば、ハロゲン化アルキルの形成、つづいて適当なアミンまたはチオール試薬との反応を介する標準操作により対応するヒドロキシ化合物から製造してもよい。化合物、Ｌ(ＣＨ₂)_mＡr¹は当該分野における公知方法により製造してもよい。例えば、Ａr¹が置換フェニル（例、３，４−ジクロロフェニル）であり、ｍが１で、Ｌがトシル基である場合、そのような化合物は、コチ（Kochi）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、１９５３、７５、３４４３の方法により製造できる。式（III）の化合物（Ｌ¹はＯＨ）は、式（II）の化合物について記載したように製造でき、式（III）の化合物（Ｌ¹はハロゲン原子あるいはメシルオキシまたはトシルオキシ）は、常套手段にて対応するアルコールより製造できる。式（IV）の化合物（Ｒ⁴は基−(ＣＨ₂)_nＮ(Ｒ¹)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_m-1Ａr¹）は、式（II）の化合物（Ａ¹はＮＲ¹）を、基−(ＣＨ₂)_mＡr¹に対応するアシル化剤、例えば、酸クロリドＣｌＯＣ(ＣＨ₂)_m-1Ａr¹と反応させることにより製造できる。式（IV）の化合物（Ｒ⁴は基−(ＣＨ₂)_n-1Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹)(ＣＨ₂)_mＡr¹）は、例えば、対応する化合物（Ｒ⁴は−(ＣＨ₂)_n-1ＣＯ₂Ｈまたは酸ハライド、エステルまたは無水物のようなその活性化誘導体）を、式：ＨＮ(Ｒ¹)(ＣＨ₂)_mＡr¹のアミンと反応させることにより製造できる。酸それ物を用いる場合、アミンとの反応はカップリング剤の存在下でなされるべきである。カルボン酸その物は、例えば、対応するアルコール、すなわち、式（II）の化合物（Ａ¹は酸素であり、ｎは０以外の数である）を酸化することにより製造できる。式（Ｖ）の化合物は、式（III）の化合物と同様の方法にて製造してもよい；必要ならば、当該分野における周知方法に従って鎖長を増加させることができる。式（VI）の化合物は、例えば、式（II）の化合物（Ａ¹は酸素）を酸化するか、または対応するエステルを変換する、例えば塩化チオニルおよびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させ、つづいて得られたＮ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミドを還元する常法により製造してもよい。式（VI）の化合物（ｎは１）は、種々の方法により対応する化合物（ｎは０）より製造できる。例えば、アルデヒド（ｎは０）を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドおよびカリウムｔ−ブトキシドで、つづいて強酸（例、濃硫酸）で処理し、アルデヒド（ｎは１）を得ることができる。別法として、アルデヒドを、ＥＰＡ３６３０８５の記載に従って、対応するシアノメチル誘導体に変え、つづいて酸加水分解し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボキシアミドに変え、還元してもよい。さらに、これらの操作を用いて高級同族体を形成してもよい。式（VII）の化合物は、式（IX）：で示される化合物を、化合物：Ｌ₂(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mＡr¹（ここに、Ｌ²はハロ、例えばブロモのような脱離基あるいはトシレートまたはメシレートのようなスルホン酸残基である）でアルキル化することにより製造してもよい。該反応は、例えば、溶媒（例、テトラヒドロフラン）中、リチウムジイソプロピルアミドを用いる強塩基性条件下、実施することが好ましい。式（IX）の化合物（ｐおよびｑは共に４である）は、文献における公知方法、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem. Soc.）、１９１９、７１、８７９に記載の方法により製造できる。Ｌ²(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mＡr¹化合物は常法により製造できる。例えば、Ｌ²がハロゲン原子であり、Ａが酸素、ｍが０である場合、そのような化合物は、例えば触媒としてベンジルトリエチルアンモニウムブロミドを用いる相移動条件下、適当なフェノールをジブロモアルカンと反応させることにより製造してもよい。Ａが結合である場合、式：Ｌ²(ＣＨ₂)_nＡ(ＣＨ₂)_mＡr¹の化合物は、化合物Ａr¹をフリーデル−クラフト（Friedel-Crafts）アシル化反応に付し、つづいて、所望により中間体ケトンを単離することなく還元して製造してもよい。式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー混合物として得られる場合、これらの化合物は、分割剤の存在下、結晶化、または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような常法により分離してもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば、ニューロンにて、高カルシウム流入遮断活性を示すことが見いだされた。そのように、該化合物は、哺乳動物、特にヒトの脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連する症状および疾患を治療する療法にて有用であると考えられる。例えば、該化合物は、無酸素症、虚血症、例えば発作、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆症、神経退化疾患、例えばアルツハイマー病および老人性記憶障害；モード障害および薬物嗜癖禁断症状、例えばエタノール嗜癖禁断症状の治療にて有用であると考えられる。したがって、さらなる態様において、本発明は、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する（例えば、誘起または悪化する）症状または疾患の治療法であって、その治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。かくして、例えば、本発明は、無酸素症、虚血症、例えば発作、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆症、神経退化疾患、例えばアルツハイマー病および老人性記憶障害；モード障害および薬物嗜癖禁断症状、例えばエタノール嗜癖禁断症状の治療方法であって、その治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。医薬にて用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的医薬組成物にて投与される。したがって、本発明は、さらなる態様にて式（Ｉ）の新規化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔、経直腸または経皮投与により、すなわち医薬組成物を適用するのに都合のよい方法にて投与してもよい。経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の、沈殿防止剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を有する、適当な流体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油または水中懸濁液または溶液からなる。錠剤形である組成物は、固体処方の製造に慣用的に用いられるいずれか適当な医薬担体を用いて製造できる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセル形である組成物は、慣用的カプセル化操作を用いて製造できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準担体を用いて調製し、ついで硬ゼラチンカプセルに充填することができる；別法として、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて分散液または懸濁液を調製し、ついで該分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填できる。本発明の化合物はまた、ボーラス注射または点滴により非経口投与してもよい。典型的な非経口用組成物は、該化合物または医薬上許容される塩の滅菌水性担体または非経口的に許容される油中、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元してもよい。液体および固体の組成物は共に製薬分野にて知られている他の成分、例えば、シクロデキストリンを含有してもよい。該組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形であるのが好ましい。経口投与用の各投与単位は、１〜２５０ｍｇ（非経口投与では、好ましくは０．１〜６０ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有するのが好ましい。成人患者の場合、一日の投与量は、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩が、１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの経口用量、あるいは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、例えば１〜４０ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内用量であり、それを一日に１〜４回投与する。また、本発明の化合物を、好ましくは、一日当たり４００ｍｇまでの用量で連続的静脈内注入により投与してもよい。かくして、経口投与による一日の全用量は、１〜２０００ｍｇの範囲にあり、非経口投与による一日の全用量は０．１〜４００ｍｇの範囲にある。適当には、該化合物を連続的治療の期間中、例えば、１週間またはそれ以上の期間投与する。生物学的データＣa²⁺電流測定細胞調製物背根神経節からの感覚ニューロンをラット（１日齢）より分離した（フォルダ（Forda）ら、デベロップメンタル・ブレイン・リサーチ（Developmental Brain Research）、２２（１９８５）、５５−６５）。細胞をカバーグラス上に置き、３日以内に用いて、Ｃa²⁺電流の有効電圧のクランプを可能とした。溶液ピペット（内部溶液）（ｍＭ）は、ＣsＣl,１３０；ＨＥＰＥＳ,１０；ＥＧＴＡ,１０；ＭgＣl₂,４；ＡＴＰ,２を含有し、ＣsＯＨでpＨ７.２に緩衝化した。浸漬溶液がＣa²⁺電流の単離を可能とする溶液に変化する際を記録し、全細胞を確立する前に、細胞を標準チロイド溶液に浸した。Ｃa²⁺チャネル電流を記録するための外溶液（ｍＭ）は：ＢaＣl₂,１０；ＴＥＡ−Ｃl,１３０；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＭgＣl₂,１を含有し、ＴＥＡ−ＯＨでpＨ７.３に緩衝化した。この電流単離を補助するために電荷キャリアーとしてバリウムを用い、電流のカルシウム依存性不活性化を回避した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、２０ｍＭのストック溶液を調製した。使用薬剤濃度で、ビヒクル（０.１％）はＣa²⁺ 電流に対する有意な効果を何ら有しなかった。すべての実験は２１〜２４℃で行った。全細胞電流をList ＥＰＣ−７増幅器を用いて記録し、以前（ベンナム＆シエン（Benham＆Tsien）、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Journal of Phys iology）（１９８８）、４０４、７６７−７８４）に記載のものに類似するＰＣベースのソフトウェアーを用いて後の分析のために保存し、数値化した。結果Ｃa²⁺電流背根神経節ニューロン由来の１０ｎＡまでのＣa²⁺チャネル電流を制御するピーク電圧を、電荷キャリアーとして１０ｍＭＢa²⁺を用いて記録した。電流は１５秒毎にを−８０ｍＶの保持電位から０または＋１０ｍＶの試験電位に誘起された。この試験電位が電流電圧関係のピークであって、保持電位のドリフトによる誤差が減少するこの時点でブロックを評価する。ある細胞は、Ｃa²⁺電流を記録する際に通常見られるような電流のゆっくりした低下を示した。この低下速度を対照条件にて測定し、薬剤投与の期間を通して推定し、薬剤作用の電流に関連する対照値を誘導した。２０μＭ薬剤によるブロックが薬剤投与の３分後に評価された。本発明の化合物は７１〜９９％の範囲にあるＣa²⁺電流の阻害％を付与した。医薬処方以下の記載は本発明の代表的医薬処方を示すものであり、標準的方法により調製した。静脈内注入式（Ｉ）の化合物１−４０ｍｇバッファー pＨ約７まで溶媒／複合化剤１００ｍｌまでボーラス注射式（Ｉ）の化合物１−４０ｍｇバッファー pＨ約７まで共溶媒５ｍｌまでバッファー：適当なバッファーは、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸溶媒：典型的には、さらにシクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）を含有してもよい水、およびプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとアルコールのような共溶媒錠剤化合物１−４０ｍｇ希釈剤／充填剤＊５０−２５０ｍｇ結合剤５−２５ｍｇ崩壊剤＊５−５０ｍｇ滑沢剤１−５ｍｇシクロデキストリン１−１００ｍｇ＊：さらにシクロデキストリンを含有してもよい希釈剤：例、微結晶セルロース、ラクトース、澱粉結合剤：例、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース崩壊剤：例、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン滑沢剤：例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム経口用懸濁液化合物１−４０ｍｇ沈殿防止剤０.１−１０ｍｇ希釈剤２０−６０ｍｇ保存剤０.０１−１.０ｍｇバッファー pＨ約５−８まで共溶媒０−４０ｍｇフレーバー０.０１−１.０ｍｇ着色剤０.００１−０.１ｍｇ沈殿防止剤：例、キサンチンガム、微結晶セルロース希釈剤：例、ソルビトール溶液、典型的には水保存剤：例、安息香酸ナトリウムバッファー：例、クエン酸塩共溶媒：例、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン以下に示す限定するものでない実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を示す：調製例１（±）１−シアノキノリジジン新たに蒸留したキノリジジン−１−オン（ジー・アール・クレモおよびジー・アール・ラメージ（G R ClemoおよびG R Ramage）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J.Chem.Soc.）、１９３１、４３７）（４.５９ｇ、０.０３モル）、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（７.６１ｇ、０.０３９モル）および無水エタノール（３.０ｍｌ、０.０５モル）含有の乾燥ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）中溶液を０℃以下に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（８．４ｇ、０.０７５モル）を温度を０℃以下に維持しながら少しずつ添加した。ついで、反応物を３５ないし４０℃で０.７５時間加熱した。混合物を濾過し、沈殿物をエーテルで洗浄した。合した濾液および洗浄液を再び濾過し、真空下で濃縮して油状物を得、それをペンタン中にて抽出した。不溶性の不純物を除去したレオマー混合物含有の淡黄色油状物として標記化合物（３.９４ｇ）を得た。調製例２キノリジジン−１−カルボン酸（±）（１α,９ａα）および（１β,９ａα）メチル方法Ａ１−シアノキノリジジン（３.９ｇ、０.０２３モル、ジアステレオマーの混合物）の６Ｍ塩酸（６０ｍｌ）中溶液を１２時間加熱還流した。この時点で、薄層クロマトグラフィー（溶出液としてクロロホルムを用いる中性アルミナ）は、高速移動性ニトリル成分はすでに消滅したことを示したのに対して、低速移動性ニトリル先駆体の大部分は消費されないままであった。反応物を真空下で濃縮し、ついでトルエンで再蒸留した。ジエチルエーテルでトリチュレートした後、残渣を真空乾燥して吸湿性泡沫物を得、それをメタノールに溶かし、炭酸水素ナトリウム（６.０ｇ、０.０６９モル）で処理した。混合物を室温で５時間撹拌し、ついで真空下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、未反応ニトリルを除去し、エーテル不溶性物質をメタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、エーテル性塩化水素（１Ｍ溶液（４０ｍｌ））で処理し、５時間還流した。反応物を真空下で濃縮し、飽和水性炭酸カリウムで処理し、クロロホルム中に抽出した。合した有機抽出液を装置を用いて蒸留し（０.２ｍｍＨｇで沸点約１４０℃）、エクアトリアルおよびアキシアルなエステルの混合物（５：１）含有の無色液体として、標記化合物（１.６ｇ）を得た。方法Ｂ（±）１−シアノキノリジジン（ジアステレオマーの混合物）を水性ジエチレングリコール中、水酸化カリウムで加水分解し、つづいてエステル化し（ワイ・ヤマダ、ケイ・ハタノおよびエム・マツイ（Y.Yamada、K.HatanoおよびM.Matsui）、アグル・バイオール・ケム（Agr.Biol.Chem.）、１９７１、３５、２８５）、キノリジジン−１−カルボン酸（±）（１α,９ａα）メチルを得た。調製例３（±）（１α,９ａα）および（１β,９ａα）−１−ヒドロキシメチルキノリジジン窒素下、氷冷温度で撹拌した、水素化アルミニウムリチウム（０.６１ｇ、１６.２ミリモル）の乾燥エーテル（２５ｍｌ）中懸濁液に、キノリジジン−１− カルボン酸（±）（１α,９ａα）および（１β,９ａα）メチル（１.６ｇ、８. １ミリモル）の同一乾燥溶媒（４０ｍｌ）中溶液を滴下した。室温で４時間撹拌した後、エーテルを、つづいて水を添加することにより反応物をクエンチした。沈殿物を濾過により除去し、２％メタノール含有のエーテルで十分に洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空下で濃縮し、標記アルコールの各７５：２５混合物からなる無色固体（１.３３ｇ）を得た。同様にして、キノリジジン−１−カルボン酸（±）（１α,９ａα）メチルを（±）（１α,９ａα）−１−ヒドロキシメチルキノリジジンに変えた。調製例４（±）Ｅ,Ｚ２−（カルボエトキシメチレン）キノリジジントリエチルホスホノアセテート（２３.１ｇ、０.０１モル）の乾燥ジメトキシエタン（８０ｍｌ）中溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１０.５１ｇ、０.０９４モル）で処理した。室温で２０分間撹拌した後、混合物を氷浴中にて冷却し、キノリジジン−２−オン（エヌ・ジェイ・レオナード、アール・ダブリュ・フルマーおよびエイ・エス・ハイ（N J Leonard，R W FulmerおよびA S Hay）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）、１９５６、７８、３４５７）（８.０ｇ、０.０５２モル）のジメトキシエタン（８０ｍｌ）中溶液で１５分間にわたって滴下処理した。混合物を一夜撹拌し、ついで真空下で濃縮した。固体残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチルでさらに３回洗浄し、pＨを炭酸カリウムで約１０に調整した。得られた混合物をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、真空下で濃縮し、黄色油状物として標記化合物（９.４ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。実施例５（±）（２β,９ａα）−２−（エトキシカルボニルメチル）キノリジジン（±）Ｅ,Ｚ２−（カルボエトキシメチレン）キノリジジン（７.０ｇ、０.０３１モル）および酢酸（１０ｍｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐd／Ｃ（１.０ｇ）上、室温および２００ｐｓｉの圧力で１４時間水素化した。触媒をKieselguhrを介する濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を水性炭酸カリウムで処理し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して黄色油状物として標記化合物（６.７０ｇ）を得た。調製例６（±）（２β,９ａα）−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリジジン（３.０ｇ、０.０１３モル）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、窒素下、室温で水素化アルミニウムリチウム（０.５ｇ、０.０１３モル）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中撹拌懸濁液に加えた。１時間撹拌した後、反応物を氷中にて冷却し、水（０.５ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム（０.５ｍｌ）、最後に水（１.５ｍｌ）で処理した。Kieselguhrを介して濾過した後、濾液を真空下で沸点約１２０℃）、無色油状物として標記化合物（２.２ｇ）を得た。調製例７臭化４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル４−ベンジルオキシフェノール（１０.０ｇ、０.０５モル）、１,４−ジブロモブタン（５３.９ｇ、０.２５ミリモル）および臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（０.５７ｇ、０.００２５モル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中混合物を水酸化ナトリウム水溶液（３.０ｇを水７５ｍｌに溶かした）で処理し、その混合物を一夜加熱還流した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水層を分離した。有機相を水（３ｘ１００ｍｌ）で、つづいてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶液をトルエンとの共沸蒸留により真空下で濃縮し、揮発物を除去した。残渣をペンタンで処理し、沈殿した固体を収集し、標記化合物（１３.５ｇ）を得た。融点７３℃（ジエチルエーテル／ペンタンから結晶化）。以下の化合物を同様にして調製した：臭化５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ペンチル；臭化３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル；臭化２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル；２−（５−ブロモペンチルオキシ）ジベンゾフラン調製例８臭化６−［４−（フェノキシ）フェニル］ヘキシル塩化アルミニウム（１２.５ｇ、０.０９４モル）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中懸濁液に、塩化６−ブロモヘキサノイル（２０.０ｇ、０.０９４モル）を２０分間にわたって加えた。得られた溶液を、窒素下、３０分間にわたって、ジフェニルエーテル（３０.０ｇ、０.１７モル）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、ついでトリエチルシラン（３２.０ｍｌ、０.２モル）で３０分間にわたって処理した。反応物を３時間撹拌し、さらにこの間にトリエチルシラン（１０.０ｍｌ、０.０６３モル）を加えた。反応物を氷／水／ジエチルエーテルの混合液中に注いだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状とにより除去し、０.０１ｍｍＨｇで約１７５℃で蒸留するフラクションを収集した。さらに、溶出液としてヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに５.７ｇ）を得た。調製例９３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノール３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（２.５ｇ、１６.４ミリモル）の炭酸カリウム（５.９ｇ、４２.７５ミリモル）を含有するアセトン（４０ｍｌ）中溶液を臭化ベンジル（２.５４ｍｌ、２１.３５ミリモル）で処理し、３時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍｌ）とクロロホルム（５０ｍｌ）の間に分配した。水相をさらにクロロホルム（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。溶出液としてクロロホルム中０〜８％メタノールを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体として標記化合物（３.９２ｇ、９９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.３６（１Ｈ,ｓ）、１.８５（２Ｈ,ｍ）、２.６３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、3．65（２Ｈ,ｔ，Ｊ＝７Ｈz）、５.０４（２Ｈ,ｓ）、６.９１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.１１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.２７− ７.５０（５Ｈ,ｍ）。調製例１０ｐ−トルエンスルホン酸３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノール（４.１５ｇ、１７. １ミリモル）の無水クロロホルム（３０ｍｌ）中溶液を氷冷し、ピリジン（３. ９２ｍｌ、４８.５ミリモル）で、つづいて塩化ｐ−トルエンスルホニル（６.１６ｇ、３２.３ミリモル）で処理した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、一夜放置した。ジエチルエーテル（９０ｍｌ）で希釈した後、溶液を１Ｍオルトリン酸（５０ｍｌ）で、つづいて飽和水性炭酸水素カリウム（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで溶出液としてメタノール中０〜８％メタノールを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して精製し、無色固体として標記化合物（５.１ｇ、７５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.９２（２Ｈ,ｑ,Ｊ=７Ｈz）、２.４５（３Ｈ,ｓ）、２.５７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、４.０１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、５.０２（２Ｈ,ｓ）、６.８３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、６.９７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.３０−７.４７（７Ｈ,ｍ）、７.７８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）。調製例１１２−フェニル−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン２−フェニル−５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン［ケイ・ケイ・トマスおよびエム・エム・ボラジア（K K ThomasおよびM M Bokadia）、ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサイエティ（J Indian Chem.Soc.）、１９６６、４３、７１３）（０.５ｇ、２.２３ミリモル）の無水クロロホルム（４ｍｌ）中溶液をヨウ化トリメチルシリル（０.４４ｍｌ、３.０９ミリモル）で処理し、５０ ℃で４８時間加温した。この間に、新たな量（０.２２ｍｌ）のヨウ化トリメチルシリルを加えた。反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（４０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（２ｘ４０ｍｌ）にて抽出した。合した抽出液を水性メタ亜硫酸水素ナトリウムで、つづいてブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮した後、残渣を蒸留し、無色固体として標記化合物（０.４１ｇ、８８％）（沸点２５０℃、０.１ｍｍＨｇ実施例１（±）（３α,９ａα）−３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）キノリジジン塩酸塩乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に（±）３−ヒドロキシメチルキノリジジン（ジアステレオマー混合物）（エッチ・アール・ルイスおよびシー・ダブリュ・ショッペ（H R LewisおよびC W Shoppee）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J.Chem.Soc.）１９５６、３１３）（０.５１ｇ、３.０ミリモル）を含有する溶液を、窒素下、トリフェニルホスフィン（０.８７ｇ、３.３ミリモル）および４−ベンジルオキシフェノール（０.６６ｇ、３.３ミリモル）で処理した。アゾジカルボン酸ジエチル（０.５２ｍｌ、３.３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン中溶液を３０分間にわたって滴下し、反応物を一夜撹拌した。この時点で、薄層クロマトグラフィー（溶出液としてクロロホルム／エタノール（１９／１）を用いる中性アルミナ）は、低速移動性アルコール先駆体の優先的反応を示した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機層を水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびペンタンの混合液にて抽出し、不溶性物質を除去した。溶媒を蒸発させた後、残渣をペンタンにて抽出し、エーテル性塩化水素で処理し、標記の塩酸塩（０. ２２ｇ）を得た。融点２４０−２４１℃（メタノール／ジエチルエーテルより）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４８（１Ｈ,ｍ）、１.６３（１Ｈ,ｍ）、１.８０（１Ｈ,ｍ）、１.８０−２.００（５Ｈ,ｍ）、２.０５−２.２８（２Ｈ,ｍ）、２.４２（１Ｈ,ｍ）、２.５２−２.７５（３Ｈ,ｍ）、２.９６（１Ｈ,ｍ）、３.４０−３.５０（２Ｈ,ｍ）、３.７７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.６，３.８Ｈz）、３.９０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.６，４.６Ｈz）、５.０１（２Ｈ,ｓ）、６.７８（２Ｈ,ｍ）、６.９０（２Ｈ,ｍ）、７.２９−７.４６（５Ｈ,ｍ）。実施例２（±）（３α,９ａα）−３−（３,４−ジクロロフェノキシメチル）キノリジジン塩酸塩標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）−３−ヒドロキシメチルキノリジジン（０.５１ｇ、３.０ミリモル）、３,４−ジクロロフェノール（０.４９ｇ、３.０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.７９ｇ、３.０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.４７ｍｌ、３.０ミリモル）より調製した。室温で２時間の反応時間の経過後、混合物を実施例１に記載のように後処理した。ペンタン抽出液を溶出液としてクロロホルム中０−１％メタノールを用いる中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。低速移動性主成分含有のフラクションをプールして結晶化する油状物を得、それを標記の塩酸塩（０.１７ｇ）に変えた。融点２３５−２３７℃（分解）（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.３５−１.７０（２Ｈ,ｍ）、１.７５−２.５０（８Ｈ,ｍ）、２.５５−２.８０（３Ｈ,ｍ）、２.９２−３.１０（１Ｈ,ｍ）、３.４５（２Ｈ,ｍ）、３.７８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９，６Ｈz）、３.９２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９，４Ｈz）、６.７０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８，２Ｈz）、６.９５（１Ｈ,ｄ ,Ｊ＝２Ｈz）、７.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）。実施例３（±）（１α,９ａα）−１−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）キノリジジン塩酸塩標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）１−ヒドロキシメチルキノリジジン（エクアトリアルおよびアキシアル異性体の混合物(７５：２５)）（０ .２１ｇ、１.２４ミリモル）、４−ベンジルオキシフェノール（０.２５ｇ、１. ２４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.３３ｇ、１.２４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.２ｍｌ、１.２４ミリモル）より調製した。反応物を室温で一夜撹拌し、ついで混合物を実施例１に記載のように後処理し、標記の塩酸塩（０.１５ｇ）を得た。融点２２７−２５２９℃（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４５（１Ｈ,ｍ）、１.７２−２.１５（７Ｈ,ｍ）、２.３０−２.７５（５Ｈ,ｍ）、２.９８（１Ｈ,ｍ）、３.４２（２Ｈ,ｍ）、３.７８（１Ｈ,ｄｄＪ＝８，１Ｈz）、４.０６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８，３Ｈz）、５.００（２Ｈ,ｓ）、６.８０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、６.８９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.３５（５Ｈ,ｍ）。実施例４（±）（１α,９ａα）−１−（３,４−ジクロロフェノキシメチル）キノリジジン塩酸塩標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）１−ヒドロキシメチルキノリジジン（エクアトリアルおよびアキシアル異性体の混合物(７５：２５)）（０ .５１ｇ、３.０ミリモル）、３,４−ジクロロフェノール（０.５４ｇ、３.３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.８７ｇ、３.３ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.５２ｍｌ、３.３ミリモル）より調製した。２時間の反応時間の経過後、薄層クロマトグラフィー（溶出液としてクロロホルム中２.５％エタノールを用いる中性アルミナ）は、低速移動性主アルコール先駆体の優先的反応が生じたことを示した。反応物を実施例１に記載のように後処理し、標記の塩酸塩（０.５７ｇ）：融点１７９−１８１℃（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.５０（１Ｈ,ｍ）、１.７０−２.１８（７Ｈ,ｍ）、２.３２−２.８８（５Ｈ,ｍ）、３.００（１Ｈ,ｍ）、３.５０（２Ｈ,ｍ）、３.８８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９，２Ｈz）、４.１４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９，３Ｈz）、６.８０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９，３Ｈz）、７.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈz）、７. ４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）。実施例５（±）（２β,９ａα）−２−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン塩酸塩標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）（２β,９ａα）−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリジジン（０.３２ｇ、１.７５ミリモル）、４−ベンジルオキシフェノール（０.４６ｇ、２.３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.６０ｇ、２.３ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.３６ｍｌ、２.３ミリモル）より調製した。室温で一夜撹拌した後、実施例１の記載と同様に反応物を後処理し、標記の塩酸塩（０.３３ｇ）：融点１９９−２０２℃ （メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４８（１Ｈ,ｍ）、１.７０−２.８５（１５Ｈ, ｍ）、３.４５（２Ｈ,ｍ）、３.９５（２Ｈ,ｍ）、５.０３（２Ｈ,ｓ）、６.７８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、６.９０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.３５（５Ｈ,ｍ) 。実施例６（±）（２β,９ａα）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）エチル］キノリジジン塩酸塩標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）（２β,９ａα）−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリジジン（０.２８ｇ、１.５ミリモル）、３,４− ジクロロフェノール（０.３２ｇ、２.０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.５２ｇ、２.０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.３２ｍｌ、２. ０ミリモル）より調製した。室温で６時間撹拌した後、実施例１の記載と同様に反応物を後処理し、標記の塩酸塩（０.３ｇ）：融点１８９−１９１℃（メタノール／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４８（１Ｈ,ｍ）、１.７０−２.８８（１５Ｈ, ｍ）、３.４５（２Ｈ,ｍ）、３.９５（２Ｈ,ｍ）、６.７２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９, ３Ｈz）、６.９５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈz）、７.３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）。実施例７（±）（３α,９ａα）−３−［５−（２−ジベンゾフラニルオキシ）ペンチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ７ａ）（エクアトリアル異性体）および（±）（３β ,９ａα）−３−［５−（２−ジベンゾフラニルオキシ）ペンチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ７ｂ）（アキシアル異性体）段階１ジイソプロピルアミン（０.５７ｇ、５.６６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン中撹拌溶液を、窒素下、−６５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液、３.３ｍｌ、５.２８ミリモル）で処理した。混合物を−２０℃ に加温し、ついで−６５℃に冷却した。キノリジジン−４−オン（ブイ・ベーケルハイドおよびエス・ロスチルド（V.BoekelheideおよびS.Rothchild）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ、１９４９、７１、８７９）（０.５１ｇ、３.３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液を、温度を−６０℃以下に維持しながら滴下した。反応物をさらに１０分間撹拌し、ついで２− （５−ブロモペンチルオキシ）ジベンゾフラン（１.６６ｇ、５.０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液で処理した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、ついで一夜撹拌した。反応物を氷酢酸（０.８ｍｌ）でクエンチし、ついで真空下で濃縮した。残渣を飽和水性炭酸カリウム（２０ｍｌ）とクロロホルム（２５ｍｌ）の間に分配した。水相をさらにクロロホルム（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル中２０％ジエチルエーテルないし純粋ジエチルエーテルの勾配溶出、つづいてジエチルエーテル中１〜２％メタノールを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。固体の高速移動性成分（０.６９ｇ）を単離し、低速移動性成分を油状物（０.５５ｇ）として得た。段階２高速移動性成分（０.６ｇ、１.４８ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液を、窒素下、水素化アルミニウムリチウム（０.３２ｇ、８.４２ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル中懸濁液に滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応物を湿式ジエチルエーテルで、つづいて微量の水でクエンチした。混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテル中５％メタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空下で濃縮した。残渣を飽和水性炭酸カリウムで処理し、クロロホルム（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。クロロホルム中２〜５％エタノールの勾配溶出を用いる中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、冷却すると固化する油状物（０.３５ｇ）を得、標記の塩酸塩（Ｅ７ａ）；融点２０５−２０７ ℃（メタノール／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.０５−１.６３（１０Ｈ,ｍ）、１.６５− １.８５（８Ｈ,ｍ）、１.９０（１Ｈ,ｍ）、２.５５（１Ｈ,ｍ）、２.８１（１Ｈ,ｍ）、３.２５（２Ｈ,ｍ）、４.０７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.０８（１Ｈ ,ｄｄ,Ｊ＝６，１.５Ｈz）、７.３７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.５０（１Ｈ,ｔ ,Ｊ＝７Ｈz）、７.５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）、７.７２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.５Ｈ z）、８.１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）。低速移動性成分（０.３ｇ、０.７４ミリモル）を水素化アルミニウムリチウム（０.１４ｇ、３.６８ミリモル）で還元し、前記のように後処理して油状物（０ .２３ｇ）を得、それを溶出液としてクロロホルムを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーに付して精製し、ついで標記の塩酸塩（Ｅ７ｂ）；融点１２４ −１２７℃（メタノール／ジエチルエーテルから）に変えた。遊離塩基の¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１８−１.７６（１８Ｈ,ｍ）、１.７８−１.９６（３Ｈ,ｍ）、２.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０，２Ｈz）、２.６１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈz）、２.６７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈz）、４.０５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、７.０３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７，１Ｈz）、７.２５−７.５８（５Ｈ,ｍ ,重複シグナル）、７.９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈz）。実施例８（±）（２β,９ａα）−２−［２−（３,４−ジクロロベンジルオキシ）エチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ８）（±）（２β,９ａα）−２−（２−ヒドロキシエチル）キノリジジン（０.１８ｇ、１.０ミリモル）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分散液、３３ｍｇ、１.１ミリモル）で処理し、窒素下、５０℃で２時間撹拌した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸３,４− ジクロロベンジル（０.３３ｇ、１.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を滴下した。一夜撹拌した後、反応物をトルエンと共沸蒸留して真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合液に抽出し、水、つづいてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。溶出液としてクロロホルム中０〜２０％エタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して油状物（９０ｍｇ）を得、それをペンタンで抽出し、標記の塩酸塩（Ｅ８）；融点１７０−１７２℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４５（１Ｈ,ｍ）、１.５１−２.１８（１１Ｈ, ｍ）、２.３０−２.７５（４Ｈ,ｍ）、３.４２（２Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝１２Ｈz）、３.５０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.５Ｈz）、４.４２（２Ｈ,ｓ）、７.１３（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ＝７，１Ｈz）、７.４２（２Ｈ,ｍ）。実施例９（±）（３α,９ａα）および（３β,９ａα）−３−（３,４−ジクロロベンジルオキシメチル）キノリジジン塩酸塩（Ｅ９）（±）３−ヒドロキシメチルキノリジジン（ジアステレオマー混合物）（１. ０ｇ、５.９ミリモル）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分散液、０.１６ｇ、６.５ミリモル）で処理し、窒素下、４０−５０℃で２時間撹拌した。５０−６０℃に昇温し、ｐ−トルエンスルホン酸３,４−ジクロロベンジル（１.２９ｇ、３.９ミリモル）のＮ,Ｎ− ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溶液を３.５時間にわたって滴下した。この段階で、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２０％エタノール）は、低速移動性エクアトリアル異性体の大部分は消滅したことを示した。反応物をトルエンと共沸蒸留して真空下で濃縮した。残渣を水およびジエチルエーテルの間に分配し、水層をジエチルエーテルでさらに抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色シロップ（１.５ｇ）を得た。溶出液としてクロロホルム中０〜２０％エタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーに付して油状物を得、それを標記の塩酸塩（Ｅ９）；融点１２８− １３５℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。ＮＭＲによればエクアトリアルとアキシアルの異性体（４：１）の混合物からなっていた。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.３０−３.２０（１４Ｈ,ｍ）、３.２３− ３.７０（４Ｈ,ｍ）、４.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４Ｈz）および４.４８（１Ｈ,ｄ ,Ｊ＝１４Ｈz）（主異性体）、４.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２Ｈz）および４.８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２Ｈz）（副異性体）、７.１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）（主異性体）、７.２６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）（副異性体）、７.４２（２Ｈ,ｍ）。実施例１０（±）（３α,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピルオキシメチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ１０）（±）３−ヒドロキシメチルキノリジジン（ジアステレオマー混合物）（１. ０ｇ、５.９ミリモル）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（油中８０％分散液、０.１６ｇ、６.５ミリモル）で処理し、窒素下、４０℃で２時間撹拌した。５０−６０℃に昇温し、ｐ−トルエンスルホン酸３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピル（１.４２ｇ、３.９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溶液を６時間にわたって滴下した。この温度でさらに２時間撹拌を続けた。反応物を実施例９の記載と同様に後処理した。溶出液としてクロロホルム中０〜１％エタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、薄層クロマトグラフィー（中性アルミナ、クロロホルム中１％エタノール）によれば２つのほとんど同じ速度の成分からなる油状物（１.１７ｇ）を得た。混合物を塩酸塩に変え、ジエチルエーテル／アセトンからの分別結晶操作により精製した。最初の収穫母液を結晶化し、標記の塩酸塩（Ｅ１０）；融点１０５−１０８℃（アセトン／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.３０−２.８５（２１Ｈ,ｍ）、３.２０−３.５５（３Ｈ,ｍ）、５.０５（２Ｈ,ｓ）、６.９０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.０９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.２３−７.５５（５Ｈ,ｍ）。実施例１１（±）（１α,９ａα）−１−［４−（フェノキシ）フェノキシメチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ１１）標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）（１α,９ａα）−１−ヒドロキシメチルキノリジジン（０.２ｇ、１.１８ミリモル）、４−フェノキシフェノール（０.４ｇ、２.１５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.４３ｇ、１.６５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.２６ｍｌ、１.６５ミリモル）より調製した。室温で一夜撹拌した後、実施例１の記載と同様に反応物を後処理し、標記の塩酸塩（Ｅ１１）：融点２２３−２２５℃（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４８（１Ｈ,ｍ）、１.７５−２.２０（７Ｈ,ｍ）、２.２５−２.８０（５Ｈ,ｍ）、３.００（１Ｈ,ｍ）、３.４５（２Ｈ,ｂｒｔ,Ｊ＝１１Ｈz）、３.８２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８，１.５Ｈz）、４.１２（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝８,２Ｈz）、６.８０−７.１５（７Ｈ,ｍ）、７.３２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）。実施例１２（±）（３α,９ａα）−３−［６−（４−フェノキシフェニル）ヘキシル］キノリジジン塩酸塩（１２ａ）（エクアトリアル異性体）および（±）（３β,９ａα）−３−［６−（４−フェノキシフェニル）ヘキシル］キノリジジン塩酸塩（１２ｂ）（アキシアル異性体）段階１ジイソプロピルアミン（０.７８ｇ、７.７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中撹拌溶液を、窒素下、−６５℃に冷却し、温度を−６０℃以下に保持しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液、４.５ｍｌ、７. ２ミリモル）で処理した。１５分後、反応物をＮ,Ｎ,Ｎ¹,Ｎ¹−テトラメチルエチレンジアミン（０.８４ｇ、７.２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液で処理した。混合物を−２０℃に加温し、ついで−６５℃に戻した。キノリジジン−４−オン（ブイ・ベーケルハイドおよびエス・ロスチルド、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ、１９４９、７１、８７９）（０．８５ｇ、５.５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液を、温度を−６０℃以下に維持しながら滴下した。反応物をさらに１５分間撹拌し、ついで臭化６−［４−（フェノキシ）フェニル］ヘキシル（２.４ｇ、７.２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液で滴下処理した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、ついで一夜撹拌した。反応物を氷酢酸（０.８６ｍｌ）でクエンチし、ついで真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍｌ）とジエチルエーテル（２５ｍｌ）の間に分配した。水相をジエチルエーテル（２ｘ２５ｍｌ）でさらに抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残りの褐色油状物（２.７ｇ）を石油エーテル中２０〜９０％ジエチルエーテルの勾配溶出を用いてシリカゲル上で精製した。固体の高速移動性成分（０.８０ｇ）を単離し、さらに低速移動性成分を油状物（０.３８ｇ）として得た。段階２高速移動性成分（０.７４ｇ、１.８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を、窒素下、水素化アルミニウムリチウム（０.３５ｇ、９.１ミリモル）の乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中懸濁液に滴下した。室温で０.５時間撹拌した後、反応物を湿式ジエチルエーテルで、つづいて微量の水でクエンチした。混合物を濾過し、沈殿物をジエチルエーテル中５％メタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空下で濃縮して無色油状物を得、それをペンタン中に抽出し、標記の塩酸塩（Ｅ１２ａ）（０.５１ｇ）；融点１３１−１３３ ℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：０.９８−２.７５（２６Ｈ,ｍ）、３.２８（１Ｈ, ｂｒｄ,Ｊ＝１０Ｈz）、３.４０（１Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝１０Ｈz）、６.７８−７.４５（９Ｈ,ｍ）。低速移動性成分（０.４ｇ、１.０ミリモル）を水素化アルミニウムリチウム（０.１９ｇ、５.０ミリモル）で還元し、前記のように後処理して油状物を得、それをペンタン中に抽出し、ついで標記の塩酸塩（Ｅ１２ｂ）（０.３６ｇ）；融点１４９−１４９.５℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。遊離塩基の¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１０−１.６５（２２Ｈ,ｍ）、１.９０（１Ｈ,ｍ）、２.０８（１Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝１１Ｈz）、２.４５−２.７５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz±２Ｈ,ｍ）、６.８０−７.４０（９Ｈ,ｍ）。実施例１３（±）（１α,９ａα）−１−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン塩酸塩（Ｅ１３）標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）（１α,９ａα）−１−ヒドロキシメチルキノリジジン（０.１７ｇ、１.０ミリモル）、４−ベンジルフェノール（０.２４ｇ、１.３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.３４ｇ、１.３ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.２１ｍｌ、１.３ミリモル）より調製した。室温で６時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムと水の間に分配し、水層のpＨを炭酸水素ナトリウムで９に調整した。水相をクロロホルムでさらに抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をペンタン中に抽出し、標記の塩酸塩（Ｅ１３）（０.１４ｇ）：融点１５８−１６１℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４２（１Ｈ,ｍ）、１.６５−２.１５（７Ｈ,ｍ）、２.２５−２.８０（５Ｈ,ｍ）、２.９６（１Ｈ,ｍ）、３.４５（２Ｈ,ｍ）、３.８０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８，１Ｈz）、３.９３（２Ｈ,ｓ）、４.１０（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝８，３Ｈz）、６.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.０２-７.４０（７Ｈ,ｍ）。実施例１４（±）（３α,９ａα）−３−［５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ペンチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ１４ａ）（エクアトリアル異性体）および（±）（３β,９ａα）−３−［５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ペンチル］キノリジジン塩酸塩（１４ｂ）（アキシアル異性体）段階１リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン中溶液を、ジイソプロピルアミン（０.５６５ｇ、５.６ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１ .６Ｍ溶液、３.２５ｍｌ、５.２ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ¹,Ｎ¹−テトラメチルエチレンジアミン（０.７８ｍｌ、５.２ミリモル）より生成した。この溶液に、実施例１２に記載の操作に従って、キノリジジン−４−オン（０.６１ｇ、４.０ミリモル）を、つづいて臭化５−(４−ベンジルオキシフェノキシ)ペンチル（１ .７３ｇ、５.２ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後、反応物を氷酢酸（０.６３ｍｌ）でクエンチし、ついで実施例１２の記載に従って後処理して明褐色シロップを得、それを石油エーテル４０／６０中３０％ジエチルエーテルないし純粋ジエチルエーテルの勾配溶出を用いてシリカゲルカラム上で精製した。高速移動性成分を無色固体（０.６４ｇ）；融点７８.５−７９℃を単離し、低速移動性成分を油状物（０.６２ｇ）として得た。段階２高速移動性成分（０.５２ｇ、１.２９ミリモル）を、実施例１２の記載に従って、乾燥テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（０.１ｇ、２.５９ミリモル）で処理した。室温で１時間経過後、反応物を実施例１２の記載に従って後処理し、ついで溶出液としてクロロホルム中１−５％エタノールを用いてシリカゲル上で精製した。純粋なフラクションをプールして固体（０.３６ｇ）を得、それを標記の塩酸塩（Ｅ１４ａ）；融点１５５−１５７℃（メタノール／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：０.９８−２.７０（２２Ｈ,ｍ）、３.３０（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝１１Ｈz）、３.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈz）、３.９０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、５.００（２Ｈ,ｓ）、６.８０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、６.９０（２Ｈ ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.２８−７.５０（５Ｈ,ｍ）。低速移動性成分（０.５９ｇ、１.４６ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（０.１１ｇ、５.０ミリモル）で還元し、実施例１２の記載に従って後処理した。生成物を溶出液としてジエチルエーテルを用いてシリカゲル上で精製した。主要非移動性生成物を含有するフラクションをプールし、無色固体（０.４ｇ）を得、それを塩酸塩（Ｅ１４ｂ）；融点１５８−１６１℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。遊離塩基の¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.２０−１.８３（２０Ｈ,ｍ）、１.８９（２Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１２，３Ｈz）、２.０９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１２，３Ｈz）、２.５９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２Ｈz）、２.６６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２Ｈz）、３.９０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.５Ｈz）、５.０１（２Ｈ,ｓ）、６.８２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz ）、６.８８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.２８−７.４５（５Ｈ,ｍ）。実施例１５（±）（１α,９ａα）−１−［５−（２−フェニルベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）メチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ１５）標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）（１α,９ａα）−１−ヒドロキシメチルキノリジジン（０.１ｇ、０.５９ミリモル）、５−ヒドロキシ− ２−フェニルベンゾ［ｂ］フラン（０.１５ｇ、０.７７ミリモル）、トリフェニルホスフィン(０.２ｇ、０.７７ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル（０ .１２ｍｌ、０.７７ミリモル）より調製した。室温で一夜撹拌した後、反応物を実施例１３の記載に従って後処理した。粗生成物をジエチルエーテル／ペンタン中に抽出した。溶出液としてクロロホルム中０−１５％エタノールを用いてシリカゲルカラム上で精製して無色固体（０.１ｇ）を得、それを標記の塩酸塩（Ｅ１５）：融点２４４−２４６℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４６（１Ｈ,ｍ）、１.７５−２.２０（７Ｈ,ｍ）、２.３０−２.８０（５Ｈ,ｍ）、３.０２（１Ｈ,ｍ）、３.４６（２Ｈ,ｍ）、３.８８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、４.１７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８，１.５Ｈz）、６.８３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８，１Ｈz）、６.９８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.３０−７.５３（４Ｈ,ｍ）、７.８６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz）。実施例１６（±）（３α,９ａα）−３−［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］キノリジジン塩酸塩（１６ａ）（エクアトリアル異性体）および（±）（３β ,９ａα）−３−［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］キノリジジン塩酸塩（１６ｂ）（アキシアル異性体）段階１リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン中溶液を、ジイソプロピルアミン（０.４９ｇ、４.９ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１. ６Ｍ溶液、２.８４ｍｌ、４.５５ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ¹,Ｎ¹−テトラメチルエチレンジアミン（０.６８５ｍｌ、４.５５ミリモル）より生成した。この溶液に、実施例１２に記載の操作に従って、キノリジジン−４−オン（０.５３５ｇ、３.５ミリモル）を、つづいて臭化４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル（１.４５ｇ、４.５５ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後、反応物を氷酢酸（０.５７ｍｌ）でクエンチし、ついで実施例１２の記載に従って後処理して黄色固体を得、それを溶出液として石油エーテル４０／６０中３０〜９０％ジエチルエーテルを用いてシリカゲルカラム上で精製した。高速移動性成分を無色固体（０.３４ｇ）として単離した。低速移動性成分を油状物（０.３２ｇ）として得、放置して固化させた。段階２高速移動性成分（０.３２ｇ、０.７９ミリモル）を、実施例１２の記載に従って、乾燥テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（０.１４ｇ、３. ９ミリモル）で処理した。室温で０.７５時間経過後、反応物を実施例１２の記載に従って後処理し、ついで溶出液としてジエチルエーテルを用いてシリカゲルカラム上で精製した。主要非移動性生成物を含有する純粋なフラクションをプールして無色固体（０.１５ｇ）を得、それを標記の塩酸塩（Ｅ１６ａ）；融点１７１−１７２℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１０（１Ｈ,ｍ）、１.１５−１.６０（５Ｈ,ｍ）、１.６２−１.８５（５Ｈ,ｍ）、１.８７−２.２８（５Ｈ,ｍ）、２.８３− ２.６５（４Ｈ,ｍ）、３.３０（１Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝１２Ｈz）、３.４０（１Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝１２Ｈz）、３.８９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.５Ｈz）、５.０１（２Ｈ,ｓ）、６.８２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、６.８８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.２８− ７.４７（５Ｈ,ｍ）。低速移動性成分（０.３１ｇ、０.７６ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（０.１４ｇ、３.８ミリモル）で還元した。反応物を実施例１２の記載に従って後処理し、生成物を標記の塩酸塩（Ｅ１６ｂ）（０ .２３ｇ）；融点１４８.５−１４９.５℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.０５−３.３５（２１Ｈ，ｍ）、３.４５（１Ｈ, ｍ）、３.９２（２Ｈ,ｍ,重複シグナル）、５.００および５.０１（配座異性体）（２Ｈ,ｓ）、６.８２および６.８４（配座異性体）（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、６.９０および６.９２（配座異性体）（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.２９−７.５０（５Ｈ,ｍ）。実施例１７（±）（３α,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ１７ａ）（エクアトリアル異性体）および（±）（３β,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ１７ｂ）（アキシアル異性体）段階１リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン中溶液を、ジイソプロピルアミン（０.４９ｇ、４.９ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１. ６Ｍ溶液、２.８４ｍｌ、４.５５ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ¹,Ｎ¹−テトラメチルエチレンジアミン（０.６８５ｍｌ、４.５５ミリモル）より生成した。この溶液に、実施例１２に記載の操作に従って、キノリジジン−４−オン（０.５３５ｇ、３.５ミリモル）を、つづいて臭化３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル（１.３９ｇ、４.５５ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後、反応物を氷酢酸（０.５７ｍｌ）でクエンチし、ついで実施例１２の記載に従って後処理した。溶出液として石油エーテル４０／６０中４０〜９０％ジエチルエーテルを用いてシリカゲルカラム上で精製して、高速移動性成分を無色固体（０.２９ｇ）として、低速移動性成分を油状物（０.２７ｇ）として得た。段階２高速移動性成分（０.２８ｇ、０.７１ミリモル）を、実施例１２の記載に従って、乾燥テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（０.１３５ｇ、３.５６ミリモル）で処理し、後処理した。溶出液としてジエチルエーテルを用いてシリカゲルカラム上で精製して無色固体（９０ｍｇ）を得、それを標記の塩酸塩（Ｅ１７ａ）（７５ｍｇ）；融点１８２−１８３.５℃（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１２（１Ｈ,ｍ）、１.２８−１.５３（３Ｈ,ｍ）、１.６８−１.８９（５Ｈ,ｍ）、１.９０−２.１７（４Ｈ,ｍ）、２.２３（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝１０Ｈz）、２.３５−２.７０（４Ｈ,ｍ）、３.３２（１Ｈ,ｂｒｄ ,Ｊ＝１２Ｈz）、３.４１（１Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝１２Ｈz）、３.９０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６. ５Ｈz）、５.０１（２Ｈ,ｓ）、６.８０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、６.８８（２Ｈ ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、７.２８−７.５０（５Ｈ,ｍ）。低速移動性成分（０.２７ｇ、０.６９ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（０.１３５ｇ、３.５５ミリモル）で還元した。反応物を実施例１２の記載に従って後処理し、生成物を標記の塩酸塩（Ｅ１７ｂ）（０.１７ｇ）；融点１５９−１６０．５℃（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.１０−３.３８（１９Ｈ,ｍ）、３.４８（１Ｈ, ｍ）、３.８２−４.１０（２Ｈ,ｍ,重複シグナル）、５.００および５.０２（配座異性体）（２Ｈ,ｓ）、６.８２および６.８４（配座異性体）（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、６.８９および６.９１（配座異性体）（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.２８−７.５０（５Ｈ,ｍ）。実施例１８（±）（３α,９ａα）−３−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ１８ａ）（エクアトリアル異性体）および（±）（３ β,９ａα）−３−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン塩酸塩（Ｅ１８ｂ）（アキシアル異性体）段階１リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン中溶液を、ジイソプロピルアミン（０.４３ｇ、４.３ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１. ６Ｍ溶液、２.５ｍｌ、４.０ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ¹,Ｎ¹−テトラメチルエチレンジアミン（０.６ｍｌ、４.０ミリモル）より生成した。この溶液に、実施例１２に記載の操作に従って、キノリジジン−４−オン（０.４７ｇ、３.０７ミリモル）を、つづいて臭化２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル（１. ２２ｇ、４.０ミリモル）を加えた。一夜撹拌した後、反応物を氷酢酸（０.４６ｍｌ）でクエンチし、ついで実施例１２の記載に従って後処理した。溶出液として石油エーテル４０／６０中５０〜１００％ジエチルエーテルを用いてシリカゲル上で精製して、高速移動性成分を無色固体（０.４３ｇ）として、低速移動性成分を無色固体（０.４５ｇ）として得た。段階２高速移動性成分（０.３０ｇ、０.７９ミリモル）を、実施例１２の記載に従って、乾燥テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（０.１５ｇ、３. ９ミリモル）で処理し、後処理した。溶出液としてクロロホルム中１〜５％エタノールを用いてシリカゲルカラム上で精製して淡黄色固体（９０ｍｇ）を得、それを標記の塩酸塩（Ｅ１８ａ）；融点１９２−１９５℃（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.２５（１Ｈ,ｍ）、１.４５（１Ｈ,ｍ）、１.６２−１.８５（５Ｈ,ｍ）、１.８８−２.２０（４Ｈ,ｍ）、２.４０（２Ｈ,ｍ）、２.５０−２.７５（３Ｈ,ｍ）、３.４１（２Ｈ,ｂｒｄ,Ｊ＝１２Ｈz）、３.９８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz）、５.００（２Ｈ,ｓ）、６.８０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz ）、６.９０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.３０−７.４５（５Ｈ,ｍ）。低速移動性成分（０.４４ｇ、１.１６ミリモル）を乾燥ジエチルエーテルおよび乾燥ジエチルエーテルの混合液中の水素化アルミニウムリチウム（０.１３５ｇ、３.５５ミリモル）で還元した。反応物を実施例１２の記載に従って後処理して無色固体（０.４１ｇ）を得、それを標記の塩酸塩（Ｅ１８ｂ）：融点１４７−１４９℃（アセトンから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.２０−３.３８（１７Ｈ,ｍ）、３.４５（１Ｈ, ｍ）、３.９５−４.１８（２Ｈ,ｍ）、５.００およひ５.０２（配座異性体）（２Ｈ,ｓ）、６.７８および６.８０（配座異性体）（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、６. ８８および６.９０（配座異性体）（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）、７.３０−７.４８（５Ｈ,ｍ）。実施例１９（±）（３α,９ａα）−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン塩酸塩（Ｅ１９）（エクアトリアル異性体）標記化合物を、実施例１と同様の方法にて、（±）３−ヒドロキシメチルキノリジジン（エクアロリアルおよびアキシアル異性体の混合物（７５：２５））（０.３２ｇ、１.９０ミリモル）、４−ベンジルフェノール（０.３５ｇ、１.９０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.５ｇ、１.９０ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０.３０ｍｌ、１.９０ミリモル）より調製した。室温で６時間撹拌した後、薄層クロマトグラフィー（アルミナ；クロロホルム中５％メタノール）は、大部分の低速移動性エクアロリアルアルコールが消費され、アキシアル異性体は大部分が残ったままであることを示した。該反応物を実施例１３の記載に従って後処理した。粗生成物をペンタン中に抽出し、標記の塩酸塩（Ｅ１９）（０.１８ｇ）：融点１７９−１８１℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４７（１Ｈ,ｍ）、１.６３（１Ｈ,ｍ）、１.７０−２.２８（７Ｈ,ｍ）、２.４０（１Ｈ,ｍ）、２.５５−２.７５（３Ｈ,ｍ）、２.９５（１Ｈ,ｍ）、３.４２（２Ｈ,ｍ）、３.７９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.６，４.８Ｈz）、３.９０（３Ｈ,ｍ,重複シグナル）、６.７７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈz ）、７.０９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈz）、７.１６（３Ｈ,ｍ）、７.２７（２Ｈ, ｔ,Ｊ＝７.２Ｈz）。実施例２０（±）（３β,９ａα）−３−（４−ベンゾイルフェノキシメチル）キノリジジン塩酸塩（Ｅ２０）（アキシアル異性体）（±）（３β,９ａα）−３−ヒドロキシメチルキノリジジン（０.５７ｇ、３ .３７ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、水素化ナトリウム（油中８０％分散液、０.１２ｇ、４.０４ミリモル）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。４−フルオロベンゾフェノン（０.８１ｇ、４.０４ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中溶液をゆっくりと加え、ついで撹拌混合物を３０分間にわたって７５℃に加温し、この温度をさらに４５分間維持した。氷冷後、反応物を氷酢酸（０.５ｍｌ）でクエンチした。該混合物をキシレンと共沸蒸留することにより真空下で濃縮した。残渣を水およびクロロホルムの間に分配した。水相を炭酸カリウムで飽和させ、その後、クロロホルムで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。溶出液としてクロロホルム中０〜１％エタノールを用いる中性アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色油状物（１.２ｇ）を得た。この物質の一部を標記の塩酸塩（Ｅ２０）；融点１９１−１９３℃（アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４０−２.３０（９Ｈ,ｍ）、２.４２−３.００（４Ｈ,ｍ）、３.１０−３.６０（３Ｈ,ｍ）、３.９３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.５，６Ｈz）および４.０４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９.５，４Ｈz）（副配座異性体）、４. ６２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０，６.５Ｈz）および４.６８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０，１０Ｈz）（主配座異性体）、６.９３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）（副配座異性体）、７.１０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈz）（主配座異性体）、７.４２−７.８８（７Ｈ, ｍ）。実施例２１（±）（３β,９ａα）−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン塩酸塩（Ｅ２１）（アキシアル異性体）（±）（３β,９ａα）−３−（４−ベンゾイルフェノキシメチル）キノリジジン（０.８４ｇ、２４ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）含有の乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中氷冷溶液に、ペレット状の水素化ホウ素ナトリウム（０.４ｇ）を加えた。反応物を氷温度で６時間、ついで室温で一夜撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウムペレット（０.４ｇ）を氷冷しながら加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を氷冷し、水（２０ｍｌ）で処理し、ペレット状の水酸化ナトリウムで塩基性化した。ジエチルエーテル（４ｘ３０ｍｌ）中に抽出した後、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。溶出液としてジエチルエーテルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して淡黄色油状物（０.６９ｇ）を得、それを放置して固化し、標記の塩酸塩（Ｅ２１）（０.５ｇ）；融点２１２−２１４℃（分解）（メタノール／アセトン／ジエチルエーテルから）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１.４０−２.３０（９Ｈ,ｍ）、２.３５−３.５５（７Ｈ,ｍ）、３.８１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０，５.５Ｈz）および３.９２（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝１０，４Ｈz）（副配座異性体）、３.９０および３.９２（２Ｈ,ｓ）（配座異性体）、４.４５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０，６Ｈz）および４.５５（１Ｈ, ｄｄ,Ｊ＝１０，１０Ｈz）（主配座異性体）、６.７９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈz）（副配座異性体）、６.９５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈz）（主配座異性体）、７.０５−７.３０（７Ｈ,ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】およびｑが共に４であることはない］で示される新規化合物。

Claims

【特許請求の範囲】１．カルシウムチャネル拮抗剤が適用される障害の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）：［式中、ｐおよびｑは、各々、独立して３〜５の整数；ｎは０〜６；ｍは０〜６；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル；およびＡrはアリールまたはヘテロアリール（各々、所望により置換されていてもよい）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。２．式（ＩＡ）：［式中、ｐおよびｑは、各々、独立して３ないし５の整数；Ａは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、酸素、硫黄またはＮＲ¹；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキル；ｎａは０〜６であり、ｍａは０〜６であり、ただし、ＡがＳまたは結合以外の基である場合、(ＣＨ₂)_naＡ(ＣＨ₂)_ma鎖の長さは少なくとも２個の炭素原子であり、ＡがＳまたは結合である場合、少なくとも３個の炭素原子であり；Ａrはアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、所望により置換されていてもよい；ただし、ａ）Ａが結合である場合、−(ＣＨ₂)_naＡ(ＣＨ₂)_ma基はアザ二環式の窒素原子に対してα−位以外の位置にあり；ｂ）Ａが酸素であり、ｐおよびｑが共に３または共に４であり、ｎａが０〜６であり、ｍａが０または１である場合、Ａrは非置換フェニル以外の基であり；ｃ）ＡがＮＨである場合、ｐおよびｑが共に４であることはない］で示される化合物またはその塩。３．ｐおよびｑが独立して３または４である請求項２記載の化合物。４．Ａが酸素または結合である請求項２または３記載の化合物。５． (ＣＨ₂)_naＡ(ＣＨ₂)_ma鎖長が炭素原子２ないし６である請求項２〜４のいずれか１つに記載の化合物。６．（±）（３α,９ａα）−３−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−（３,４−ジクロロフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−（３,４−ジクロロフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（２β,９ａα）−２−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン、（±）（２β,９ａα）−２−［２−（３,４−ジクロロフェノキシ）エチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［５−（２−ジベンゾフラニルオキシ）ペンチル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［５−（２−ジベンゾフラニルオキシ）ペンチル］キノリジジン、（±）（２β,９ａα）−２−［２−（３,４−ジクロロベンジルオキシ）エチルキノリジジン、（±）（３α,９ａα）および（３β,９ａα）−３−（３，４−ジクロロベンジルオキシメチル）キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピルオキシメチル］キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−［４−（フェノキシ）フェノキシメチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［６−（４−フェノキシフェニル）ヘキシル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［６−（４−フェノキシフェニル）ヘキシル］キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ペンチル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［５−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ペンチル］キノリジジン、（±）（１α,９ａα）−１−［５−（２−フェニルベンゾ［ｂ］フラニルオキシ）メチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［４−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ブチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［３−（４−ベンジルオキシフェノキシ）プロピル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−［２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−［２−（ベンジルオキシフェノキシ）エチル］キノリジジン、（±）（３α,９ａα）−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−（４−ベンゾイルフェノキシメチル）キノリジジン、（±）（３β,９ａα）−３−（４−ベンジルフェノキシメチル）キノリジジン、およびその塩から選択される式（Ｉ）の化合物。７．（ａ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物の場合、式（II）：［式中、ｐ、ｑおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ａ¹はＯ、ＳまたはＮＲ¹を意味する］で示される化合物を、式：Ｌ(ＣＨ₂)_mＡr¹ ［式中、ｍは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ａr¹は前記したＡrまたはそれに変換可能な基を表し、Ｌは脱離基を意味する］で示される化合物と反応させ、その後、要すれば、Ａr¹基をＡr基に変換し；（ｂ）ＡがＯ、ＳまたはＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物の場合、式（III）：［式中、ｐ、ｑおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ¹は求核物質により置換可能な基を意味する］で示される化合物を、式：ＨＡ¹(ＣＨ₂)_mＡr¹ ［式中、ｍ、Ａ¹およびＡr¹は前記と同意義である］で示される化合物と反応させ；（ｃ）ＡがＮＲ¹である式（Ｉ）の化合物の場合、式（IV）：［式中、Ｒ⁴は、基：−(ＣＨ₂)_nＮ(Ｒ¹)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ₂)_m-1Ａr¹または−(ＣＨ₂)_n _-1 Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ¹)(ＣＨ₂)_mＡr¹を表し、ｐ、ｑ、ｎ、ｍおよびＡr¹は前記と同意義である］で示される化合物を還元し；（ｄ）Ａが結合である式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｖ）：［式中、Ｌ¹、ｐ、ｑ、ｍおよびｎは前記と同意義である」で示される化合物を、式：Ｘ¹Ａr¹ ［式中、Ａr¹は前記と同意義であり、Ｘ¹はアルカリ金属を意味する］で示される化合物と反応させ；（ｅ）Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物の場合、式（VI）：［式中、ｎ、ｐおよびｑは前記と同意義である］で示される化合物を、＝Ｃ(ＣＨ₂)_mＡr¹基の導入に供する試薬と反応させ；（ｆ）置換基−(ＣＨ₂)_nＮ(ＣＨ₂)_mＡr¹が窒素原子に対してβ位にある式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（VII）：［式中、ｐ、ｑ、ｍ、ｎ、ＡおよびＡr¹は前記と同意義である］で示される化合物を還元し；（ｇ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に相互変換し；所望により、その後、塩を形成することからなる式（Ｉ）の化合物の製法。８．治療にて用いるための前記した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。９．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積により誘起または悪化する病状または疾患の治療法であって、その治療を必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療法。 10．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とからなる医薬組成物。