JP2002503650A - ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤

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JP2002503650A JP2000531430A JP2000531430A JP2002503650A JP 2002503650 A JP2002503650 A JP 2002503650A JP 2000531430 A JP2000531430 A JP 2000531430A JP 2000531430 A JP2000531430 A JP 2000531430A JP 2002503650 A JP2002503650 A JP 2002503650A
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ジョン ドレイク デイヴィッド
マイケル ワードルワース ジェイムズ
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アストラゼネカ ユーケー リミテッド
ゼネカ ファルマ ソシエテ アノニム
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１） 【化１】 ［式中、Ａは式（２）、（３）、（４） 【化２】 であり、Ｂはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、チラゾリル、フリルまたはオキサゾリルであり、その際、環はＲ1および−（ＣＨ2）nＲ2により環炭素原子上で置換されているか；またはＢはピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルであり、かつＡが式（２）または（３）である場合には、ＢはＲ1および−（ＣＨ2）nＲ2により置換されたナフチルであってもよく；Ｒ1は式−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ10）Ｒ11（式中、Ｒ11は式−ＣＨ2ＯＲ13、−ＣＯＲ14または−ＣＨ2ＣＯＲ14であるか、またはＲ11はモルホリノＣ1-4アルキル、ピロリジン−１−イルＣ1-4アルキルもしくはピペリジン−１−イルＣ1-4アルキルであるか；またはＲ11はフェニル−１−ヒドロキシＣ1-4アルキル；またはヘテロアリール−１−ヒドロキシＣ1-4アルキルである）であり；Ｒ2はフェニルまたはヘテロアリールであり；かつｎは０、１または２である］で示される化合物；またはそのプロドラッグ、溶媒和物または製薬学的に認容性の塩に関する。その製造方法、治療剤としてのその使用およびそれらを含む医薬品。特別な使用は、ガン治療におけるものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、酵素ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（FPTase)の阻 害により突然変異体ras遺伝子産物のファルネシル化を阻害する化合物に関する 。本発明は、化合物、製薬的組成物の製造方法および病気、特にrasのファルネ シル化により媒介されるガンの治療方法にも関する。
【０００２】 ガンは、細胞成長および分化を制御する遺伝子の発現または機能の変化に関連
すると考えられている。理論的考察に拘束されないように、以下の本文ではガン
におけるrasの化学的背景を記載する。Ras遺伝子は、しばしば腫瘍中で突然変異
する。Ras遺伝子は、シグナル伝達、増殖および悪性形質転換に関連すると考え られているグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパク質をコード化する。Ｈ−
、Ｋ−およびＮ−ras遺伝子は、rasの突然変異型として同定された（Barbacid M
, Ann. Rev. Biochem. 1987, 56: 779-827）。rasタンパク質の変換後修飾は、 生物活性に必要である。ＦＰＴアーゼにより触媒されるrasのファルネシル化は 、rasプロセシングにおいて重要な段階であると考えられている。このことは、 ＣＡＡＸボックスと呼ばれる構造モチーフ中で、rasのＣ−末端テトラペプチド で、ファルネシルピロホスフェート（ＦＰＰ）のファルネシル基のシステインへ
の転移によって生じる。ＣＡＡＸボックスのシステイン残基でのタンパク質分解
による開裂およびシステインカルボキシルのメチル化を含める変換後修飾の後に
、さらにrasは、細胞内部へ成長シグナルを伝達するために細胞膜に付着してす ることができる。通常の細胞では、活性化したrasは、成長因子に関連して細胞 成長を刺激すると考えられている。腫瘍細胞では、ＧＤＰ不活性型に戻るよりも
永久にＧＴＰ活性型であることにより、成長因子が不在でも、rasにおける突然 変異が細胞分裂の刺激を引き起こすと考えられている（Travis J, Science1993,
260: 1877-1878）。突然変異体ras遺伝子産物のファルネシル化を阻害すること
は、活性化を停止させるかまたは減少させる。
【０００３】 ファルネシルトランスフェラーゼの公知の阻害剤の一種は、ファルネシルピロ
リン酸塩類似物をベースとする；例えば、Merck社の欧州特許出願EP534546参照 。擬似ＣＡＡＸボックスをベースとするファルネシルトランスフェラーゼの阻害
剤は、報告されている。Reiss(1990)は、Cell 62, 81-8中でテトラペプチド、例
えばCVIM(Cys-Val-Ile-Met）を開示している。James(1993)は、Science 260, 19
37-1942中で、ペプチド擬似化合物をベースとするベンゾジアゼピンを開示して いる。Lerner(1995)は、J. Biol. Chem. 270, 26802中で、およびEisaiは、国際
特許出願WO95/25086中で、さらにCysをベースとするペプチド擬似化合物を最初 の残基として開示している。Bristol-Myers Squibbは、欧州特許出願EP696593中
で、４−スルファニルピロリジン残基を有するファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤を第一に開示している。
【０００４】 最近では、国際特許出願No.PCT/GB96/01810は、式−ＣＯＮＲ13−ＣＨＲ14− ＣＯＯＲ17の基により置換できるフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環を
含有する２，４−チオプロリン化合物を開示している。
【０００５】 ところで、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する酸性ではない基
を含有する化合物の範囲が見出された。
【０００６】 本発明の１つの態様により、式（Ｉ）：
【０００７】
【化６】
【０００８】 ｛式中、Ａは、以下の式：
【０００９】
【化７】
【００１０】 [式中、 Ｒ3は、水素、場合によりカルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1- 4 アルキル）カルバモイル、カルボキシまたはＣ1-4アルコキシカルボニルにより
置換されてよいＣ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケ ニルオキシカルボニル、フェニルＣ1-3アルキル、フェノキシカルボニル、フェ ニルＣ1-3アルコキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルを表し； Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル
、フェニルＣ1-3アルキル、ベンゾイル、ヘテロアリールＣ1-3アルキルまたはヘ
テロアロイルを表し； Ｄは、式（２）および（３）中の左から右に記載されている以下の基：
【００１１】
【化８】
【００１２】 （式中、ピペラジンおよびペルヒドロ−１，４−ジアゼピン環は、場合によりＣ 1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、フェノキシＣ1-4アルキルまたはヘテロアリール Ｃ1-4アルキルにより置換されてよい）； −ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−；−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−；−ＣＨ2Ｓ−；−ＣＨ2Ｏ−；− ＣＨ2ＣＨ（Ｒ5）；−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）−；−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−Ｔ−；−ＣＨ2Ｎ
（Ｒ5）−ＳＯ2−；−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−T1−；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−Ｔ −；−ＣＨ2S−Ｔ−；−ＣＨ2Ｏ−Ｔ− （式中、Ｒ5は、水素、Ｚ、Ｃ1-4アルキル、Ｚ−Ｃ1-4アルキル、Ｚ−Ｃ2-5アル
カノイル、Ｃ2-7アルカノイルまたはＺＣＯ−を表し、およびＺは、アルコキシ 、フェニル、ナフチルまたは単環式もしくは２環式のヘテロアリール環を表し、
Ｔは、−（ＣＨ2）m−を表し、その際ｍは１〜４を表し、Ｔは場合により水素以
外のＲ5の任意の値で１置換されていてよく；T1は、−（ＣＨ2）m 1−を表し、そ
の際ｍ1は、０〜４を表し、T1は、場合により水素以外のＲ5の任意の値で１置換
されていてよい） から選択される結合成分であり、 Ａｒ1は、式（５）、（６）または（７）：
【００１３】
【化９】
【００１４】 ［式中、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルＣ1-4アルキルを表し； Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、
ジハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ2- 4 アルケニルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルキニルオキシＣ1-4アルキル、スル
ファニルＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ Ｃ1-4アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルを表し； ｐは、０、１または２を表す］であり； Ａｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールを表し； Ｅは、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ2−、＞ＣＨ−Ｎ（Ｒ8）−、＞ＣＨ−Ｏ、＞
ＣＨ−Ｎ（Ｒ8）ＣＨ2−または＞ＣＨ−ＯＣＨ2−を表し；その際Ｒ8は、水素、
Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5アルカノイルを表す］で示されるものであり； Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル
、チアゾリル、フリルまたはオキサゾリルを表し、その際、前記の環は環炭素原
子上で、Ｒ1および−（ＣＨ2）nＲ2により置換され； またはＢは、Ｒ1および−（ＣＨ2）nＲ2により置換されたピロリル、ピラゾリル
またはイミダゾリル（その際、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環は、
sp3混成環窒素上の置換基を有していてもよい）であり；Aが、式（２）または（
３）である場合には、ＢはＲ1および−（ＣＨ2）nＲ2により置換されたナフチル
であってもよく； Ｒ1は、式−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ10）Ｒ11［式中、Ｒ10は、水素または−（ＣＨ2） q Ｒ12を表し、その際ｑは０〜４を表し、およびＲ12は水素、Ｃ1-4アルキルスル
ファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ヒドロキシ
、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、フェニル、チエニル、フェ
ニルＣ1-3アルコキシまたはＣ2-5アルカノイルアミノを表し； Ｒ11は、式−ＣＨ2ＯＲ13（式中、Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ヘ
テロアリール、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシメチル、フェノキシメチル
またはヘテロアリールオキシメチルを表す）、式−ＣＯＲ14または式−ＣＨ2Ｃ ＯＲ14［式中、Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル（場合によりハロ、シアノ、Ｃ2-4アルカ
ノイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルカノイルにより置
換されていてよい）、フェニル、フェニルＣ1-3アルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3 アルキル、２−（フェニル）エテニル、２−（ヘテロアリール）エテニル、また
はＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノを表す］を表すか、 またはＲ11は、モルホリノＣ1-4アルキル、ピロリジン−１−イルＣ1-4アルキル
またはピペリジン−１−イルＣ1-4アルキルを表し、その際モルホリン、ピロリ ジンおよびピペリジン環は、場合によりＣ1-4アルキルまたはＣ5-7シクロアルキ
ルにより置換されていてよく； またはＲ11は、フェニル−１−ヒドロキシＣ1-4アルキル；またはヘテロアリー ル−１−ヒドロキシＣ1-4アルキルを表す］のものであり； Ｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールを表し； ｎは、０、１または２を表し；および Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11（Ｒ13およびＲ14を含む）、Ｒ12、Ａｒ2および
Ｄ中の、フェニルおよびヘテロアリール基は、独立に場合により環炭素原子上で
、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ カルボニル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-4ア ルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、ニトロ
、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ
−（ジ−Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、チオール
、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルス ルホニル、Ｃ1-4アルカンスルホンアミド、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−
Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノス
ルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、カルバモイルＣ1-4 アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−（ジＣ1 -4 アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキルおよびＣ1- 4 アルコキシＣ1-4アルキルから選択される３個までの置換基によって置換されて
いてよい｝ で示される化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物または製薬的に認容性の塩
を提供する。
【００１５】 本明細書中で、“アルキル”という一般的な言葉は、直鎖および分枝鎖のアル
キル基両方を含む。しかし、それぞれのアルキル基、例えば“プロピル”の表示
は、直鎖の場合のみの特別なものであり、かつそれぞれの分枝鎖アルキル基、例
えば“イソプロピル”の表示は、分枝鎖の場合のみに特別なものである。同様の
慣習は、他の一般的な言葉にも当てはまる。
【００１６】 上記の式（１）の一定の化合物に関しては、１個または複数の不斉炭素原子に
よって光学活性形またはラセミ形で存在していてもよく、本発明は、その定義の
中でＦＴＰアーゼを阻害する特性を有するそのような光学活性形またはラセミ形
を含むと理解されている。光学活性形の合成は、当業者に公知の有機化合物の標
準的な技術により、例えば光学活性出発材料からの合成によるか、またはラセミ
形の分割により実施することができる。同様に、ＦＴＰアーゼに対する阻害特性
は、以下に記載する標準的な実験技術を用いて測定してもよい。
【００１７】 “ヘテロアリール”という言葉は、窒素、酸素および硫黄から選択される３個
までのヘテロ原子を含有する５または６員の単環式のヘテロアリール環を示す。
‘二環式ヘテロアリール’という言葉は、窒素、酸素および硫黄から選択される
５個までの環ヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式の芳香族環系を示し、か
つ５もしくは６員環に融合した６員環から成る。
【００１８】 “ハロゲン”という言葉は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。“カル
バモイル”という言葉は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を示す。“ＢＯＣ”という言葉は、 ｔ−ブトキシカルボニルを示す。
【００１９】 Ｃ1-4アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチ ルおよびｔ−ブチルを含む；Ｃ1-4アルコキシの例は、メトキシ、エトキシおよ びプロポキシを含む；Ｃ1-4アルカノイルの例は、ホルミル、アセチルおよびプ ロピオニルを含む；Ｃ2-5アルカノイルオキシの例は、アセチルオキシおよびプ ロピオニルオキシを含む；Ｃ1-4アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチル アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｓ−ブチルアミノおよびｔ−ブ
チルアミノを含む；ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノの例は、ジ−メチルアミノ、 ジ−エチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む；Ｃ1-4アルカノ イルアミノの例は、アセトアミドおよびプロピオニルアミノを含む；フェニルＣ 1-3 アルキルの例は、ベンジルおよびフェネチルを含む；アルケニルオキシカル ボニルの例は、アリルオキシカルボニルおよびビニルオキシカルボニルを含む；
フェニルＣ1-3アルコキシカルボニルの例は、ベンジルオキシカルボニルおよび フェネチルオキシカルボニルを含む；Ｃ1-4アルコキシカルボニルの例は、メト キシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルを含む；Ｃ1- 4 アルキルスルファニルの例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プ ロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｓ−ブチルスルファニルおよ
びｔ−ブチルスルファニルを含む；Ｃ1-4アルキルスルフィニルの例は、メチル スルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスル
フィニル、ｓ−ブチルスルフィニルおよびｔ−ブチルスルフィニルを含む；Ｃ1- 4 アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル スルホニル、イソプロピルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニルおよびｔ−ブチル
スルホニル含む；Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルの例は、Ｎ−メチルカル バモイルおよびＮ−エチルカルバモイルを含む；Ｎ,Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カ
ルバモイルの例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチ ルカルバモイルを含む；フェニル−１−ヒドロキシＣ1-4アルキルの例は、１− フェニル−１−ヒドロキシメチルおよび２−フェニル−１−ヒドロキシエチルを
含む；ヘテロアリール−１−ヒドロキシＣ1-4アルキルの例は、１−（ピリド− ２−イル）−１−ヒドロキシメチル、２−（ピリド−２−イル）−１−ヒドロキ
シエチル、１−（チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシメチルおよび２−（
チアゾ−２−イル）−１−ヒドロキシエチルを含む；Ｃ1-4アルカンスルホンア ミドの例は、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミドおよびプロパンスル
ホンアミドを含む；Ｃ1-4アルキルスルホニル−Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノの例は
、メチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ、エチルスルホニル−Ｎ−メチルアミノ
およびプロピルスルホニル−Ｎ−メチルアミノを含む；カルバモイルＣ1-4アル キルの例は、カルバモイルメチル、カルバモイルエチルおよびカルバモイルプロ
ピルを含む；Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキルの例は、Ｎ−メ
チル−カルバモイルメチルおよびＮ−エチル−カルバモイルエチルを含む；Ｎ, Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル−Ｃ1-4アルキルの例は、Ｎ,Ｎ−ジメチ ルカルバモイルエチルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルエチルを含む
；ヒドロキシＣ1-4アルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒ ドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−（ヒドロキシメチル）プロピ
ルおよびヒドロキシブチルを含む；Ｃ1-4アルキルメチルの例は、メトキシメチ ル、エトキシメチルおよびプロポキシメチルを含む；Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アル
キルの例は、メトキシエチル、エトキシエチルおよびメトキシブチルを含む；ス
ルファニルＣ1-4アルキルの例は、スルファニルメチル、スルファニルエチル、 スルファニルプロピルを含む；Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルの例
は、Ｎ−メチル−アミノメチルおよびＮ−エチル−アミノエチルを含む。
【００２０】 ５−または６−員のヘテロアリール環系の例は、イミダゾール、トリアゾール
、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾ
ール、イソチアゾール、チアゾールおよびチオフェンを含む。
【００２１】 ヘテロアリール環中の有利なヘテロ原子は、ＮおよびＳ、特にＮである。一般
に、他の基への複素環の連結は、炭素原子を介している。
【００２２】 ５／６および６／６二環式の環系の例は、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール
、ベンズチオフェン、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズオキサ
ゾール、ベンズイソオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール
、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタルアジン、シンノ
リンおよびナフチリジンを含む。
【００２３】 ヘテロアリールとは、ヘテロアリールカルボニル（ヘテロアリール−ＣＯ-） を意味する。
【００２４】 ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環中の環ｓｐ3混成環窒素は、４級 化せずに置換される環窒素、すなわち環＞ＮＨ窒素である。
【００２５】 式（２）中のＲ10の値の例は、親油性のアミノ酸、例えばメチオニン、フェニ
ルグリシン、フェニルアラニン、セリン、ロイシン、イソロイシンまたはバリン
の側鎖を含む。遊離アミノ酸に相応するＬ配置が有利である。アミノ酸側鎖の例
を以下に述べる。
【００２６】 アミノ酸 側鎖 メチオニン −ＣＨ2−ＣＨ2−S−ＣＨ3 フェニルグリシン フェニル フェニルアラニン ベンジル チエニルアラニン チエン−２−イルメチル セリン −ＣＨ2ＯＨまたはそのＣ1-4アルキル（有利にはメ チル）エーテル ロイシン −ＣＨ2−ＣＨＭｅ2 ホモセリン −ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨまたはそのＣ1-4アルキル（有 利にはメチル）エーテル Ｎ−アセチル−リシン -ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ3 １つ態様において、Ａは式（２）または（３）である。
【００２７】 その他の態様において、Ａは式（４）である。
【００２８】 Ａが式（２）または（３）である場合： 有利にはＲ3は、水素、フェニルＣ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニ ルオキシカルボニル、Ｃ2-5アルカノイル、カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ−Ｃ 1-4 アルキルカルバモイルＣ1-4アルキルまたはジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイ ルＣ1-4アルキルから選択される。
【００２９】 最も有利には、Ｒ3は、水素である。
【００３０】 有利にはＲ4は、水素、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニルまた はベンゾイルである。
【００３１】 より有利にはＲ4は、水素、Ｃ2-5アルカノイルまたはベンゾイルである。
【００３２】 最も有利にはＲ4は、水素である。
【００３３】 有利にはＢを、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはチエニルから選択する。
【００３４】 最も有利には、Ｂはフェニルまたはナフチルである。
【００３５】 式−ＣＨＮ（Ｒ5）−Ｔ−の場合に、適当なＤの値は、 ＣＨ2.Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨＭｅ2）.ＣＨ2.ＣＨ2.; ＣＨ2.Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ2）.ＣＨ2.ＣＨ2.; ＣＨ2.Ｎ(ＣＨ2.pPh.ＯＭｅ）.ＣＨ2.ＣＨ2.; ＣＨ2.Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨＭｅ2）.ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨ2.ＣＨ2.Ｍｅ）.ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨＭｅ.ＣＨ2Ｍｅ）.ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨ2.ＯＭｅ）ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ピリジン−３−イル）.ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ（４−メトキシベンジル）ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨＭｅ2）ＣＨ2.ＣＨ2.ＣＨ（Ｐｈ）; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ3）ＣＨ2.ＣＨ2.ＣＨ（Ｐｈ）; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨＭｅ2）ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ3）ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨＭｅ2）ＣＨ2.ＣＨ（Ｐｈ）; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＭｅ3）ＣＨ2.ＣＨ（Ｐｈ）; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ピリジン−３−イル）ＣＨ2.ＣＨ（Ｐｈ）; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.１-ヒドロキシ-６-メトキシ-ピリジン-３-イル）ＣＨ2.ＣＨ（Ｐ ｈ）; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ピリド−３−イル）ＣＨ2ＣＨ（Ｐｈ）; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2ＣＨＭｅ2）ＣＨ2.ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2ＣＭｅ3）ＣＨ2.ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯチアゾール−２−イル）ＣＨ2ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ １−オキシド−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ＣＨ2ＣＨ2; ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2ピリジン−３−イル）ＣＨ2.ＣＨ2およびＣＨ2Ｎ(ＣＯ.４−
メトキシベンジル）ＣＨ2ＣＨ2を含む。
【００３６】 ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）Ｔに有利な値は、 ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨＭｅ2）ＣＨ2.ＣＨ（Ｐｈ）； ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2ピリジン−３−イル）ＣＨ2ＣＨ（Ｐｈ）； ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.１−ヒドロキシ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ＣＨ2.Ｃ Ｈ（Ｐｈ）； ＣＨ2Ｎ(ＣＯチアゾール−２−イル）ＣＨ2.ＣＨ2；および ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.１−オキシド-６-ヒドロキシピリジン−３−イル）ＣＨ2.ＣＨ2 を含む。
【００３７】 式−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−の場合に適当なＤの値は、ＣＨ2ＮＨ；ＣＨ2ＮＭｅ； ＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨＭｅ2）およびＣＨ2Ｎ(ＣＯ.ＣＨ2.ＣＨ2.ＯＭｅ）を 含む。−ＣＨ2ＮＲ5−に有利な値は、−ＣＨ2ＮＨ2−である。
【００３８】 Ｄが−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−Ｔ−の場合にｍに適当な値は、１である。Ｄが、−Ｃ
Ｈ2−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−Ｔ1の場合にｍ1に適当な値は、１である。Ｄが、−ＣＨ 2 −ＮＲ5−Ｔ−の場合にｍに適当な値は１である。Ｄが、−ＣＨ2−Ｓ−Ｔ−の 場合にｍに適当な値は、１である。Ｄが−ＣＨ2−Ｏ−Ｔの場合にｍに適当な値 は、１である。
【００３９】 Ｄは、特に−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨ
ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−、 有利には、Ｄは−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−Ｔ−、−ＣＨ2Ｏ− 、−ＣＨ2Ｏ−Ｔ−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４０】 より有利には、Ｄは−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）− である。
【００４１】 最も有利には、Ｄは−ＣＨ2ＮＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ5）−である。
【００４２】 その他の態様においてＤは式：
【００４３】
【化１０】
【００４４】 ［式中、 ピペラジン環は、場合によりＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、フェノキシＣ1-4 アルキルまたはヘテロアリールオキシＣ1-4アルキルにより置換されていてもよ い］ である。
【００４５】 Ａが、式（２）または（３）である有利な化合物の種類において： Ｒ3およびＲ4は、水素でありおよびＤは、式−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ2− 、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）ＣＨ2ＣＨ（Ｐｈ）− ［式中、Ｒ5は、上記のものを表す］のものである。
【００４６】 式Ｉの化合物中のピロリジン環の２および３（またはＡが式（３）の場合には
４）の位置の置換基は、シス配置であるのが有利である。
【００４７】
【化１１】
【００４８】 その他に適当な配置は、トランス配置である。
【００４９】
【化１２】
【００５０】 Ａが式（４）の場合： 本発明の１つの態様において、Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1- 4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニルオキシＣ1-4アル キル、Ｃ2-4アルキニルオキシＣ1-4アルキル、スルファニルＣ1-4アルキル、ア ミノＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルまたはフェニ ルＣ1-4アルキルである。
【００５１】 本発明のその他の態様において、Ｒ7は、水素またはメチルである。さらに本 発明のその他の態様において、Ｒ7は、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキ ル、スルファニルＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｎ−（モノＣ1-4アル キル）アミノＣ1-4アルキルまたはベンジル、より有利には、ヒドロキシＣ1-4ア
ルキルおよび特にヒドロキシメチルまたはアミノメチルである。
【００５２】 有利には、Ｒ6は、ベンジル（場合によりシアノまたはニトロにより置換され る）、メチル、エチルまたは水素である。
【００５３】 より有利には、Ｒ6は、４−シアノベンジル、４−ニトロベンジル、メチルま たは水素である。
【００５４】 Ａｒ1が、イミダゾール−１−イルの場合には、Ｒ7は有利には水素またはメチ
ルである。
【００５５】 Ａｒ1が、イミダゾール−５−イルの場合には、Ｒ7は有利には水素であり、お
よびＲ5は有利にはメチルまたはシアノベンジルである。
【００５６】 有利にはｐは１である。
【００５７】 Ａｒ2に有利なヘテロアリールの値は、ピリジルまたはチアゾリル、特にチア ゾール−２−イルである。
【００５８】 Ａｒ2がフェニルの場合には、より有利な任意の置換基は、フルオロ、クロロ およびシアノである。
【００５９】 Ａｒ2がフェニルの場合には、非置換または１置換されているのが有利である 。
【００６０】 １つの態様において、Ａｒ2がフェニルの場合には、それは非置換である。
【００６１】 その他の態様において、Ａｒ2がフェニルの場合には、それはパラ位で１置換 されている。
【００６２】 有利には、Ｅは、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＮ（Ｒ8）−、＞ＣＨＯ−、＞ＣＨ Ｎ（Ｒ8）ＣＨ2−または＞ＣＨＯＣＨ2−である。
【００６３】 より有利には、Ｅは、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＮ（Ｒ8）−または＞ＣＨＯ− である。
【００６４】 最も有利には、Ｅは、式＞Ｃ＝ＣＨ−または＞ＣＨＮ（Ｒ8）−である。
【００６５】 有利には、Ｒ8は水素、メチルまたはアセチルである。
【００６６】 最も有利には、Ｒ8は水素である。
【００６７】 有利には、Ｂはフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルま
たはピラゾリルである。
【００６８】 より有利には、Ｂは、フェニルまたはピリジルである。
【００６９】 Ａが式（２）、（３）または（４）の場合： 有利にはＢは、フェニルまたはピリジルである。
【００７０】 最も有利には、Ｂはフェニルである。
【００７１】 ｎが０の場合には、Ｂは４位でＲ1により、かつ３位または５位で−（ＣＨ2） n Ｒ2−により置換されるのが有利であり、およびｎが１または２の場合には、Ｂ
は３位または５位でＲ1により、かつ４位で−（ＣＨ2）nＲ2により置換されるの
が有利である。
【００７２】 Ｒ10中のｑは、有利には１〜４、より有利には１〜３、最も有利には２〜３、
特に２である。
【００７３】 有利には、Ｒ10中のＲ12は、水素、メチル、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1 -4 アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、フェニルまたはチエニ ルである。より有利には、Ｒ10中のＲ12は、メチル、メチルスルファニルまたは
メチルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシまたはカルバモイルである。
【００７４】 さらに有利には、Ｒ10中のＲ12は、メチル、メチルスルファニルまたはメチル
スルホニルである。
【００７５】 最も有利には、Ｒ12は、メチルスルファニルまたはメチルスルホニルである。
【００７６】 Ｒ10に有利な値は、２−（メチルスルファニル）エチル、２−（メチルスルホ
ニル）エチル、２−（メトキシ）エチルおよびメチルを含む。
【００７７】 有利にはＲ11中のＲ13は、水素またはフェニルである。
【００７８】 最も有利には、Ｒ11中のＲ13は、水素である。
【００７９】 有利にはＲ11中のＲ14は、Ｃ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-3アルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキルまたはＣ5-7シクロアルキルＣ 1-3 アルキルである。
【００８０】 より有利にはＲ11中のＲ14は、Ｃ1-4アルキル、フェニル、フェニルＣ1-3アル
キルまたはヘテロアリールである。
【００８１】 最も有利には、Ｒ11中のＲ14は、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはベンジルで ある。
【００８２】 有利には、Ｒ14がＣ1-4アルキルの場合には、場合によりハロ、シアノまたは Ｃ2-6アルカノイルオキシにより置換される。
【００８３】 有利には、モルホリノＣ1-4アルキルは、モルホリノメチルであり、ピロリジ ン−１−イルＣ1-4アルキルは、ピロリジン−１−イルメチルであり、かつピペ リジン−１−イルＣ1-4アルキルは、ピペリジン−１−イルメチルである。
【００８４】 １つの態様において、Ｒ11はモルホリノメチルである。
【００８５】 より有利には、Ｒ11はヒドロキシメチル、ベンジルカルボニル、３−（ピリジ
ル）プロピニルまたはモルホリノメチルである。
【００８６】 有利には、Ｒ2は場合により置換されたフェニル、チエニルまたはチアゾリル である。
【００８７】 Ｒ2がフェニルである場合には、より有利な任意の置換基は、フルオロ、クロ ロおよびシアノである。
【００８８】 Ｒ2がフェニルである場合には、非置換または１置換されているのが有利であ る。
【００８９】 １つの態様において、Ｒ2がフェニルである場合には、これは非置換である。
【００９０】 その他の態様において、Ｒ2がフェニルである場合には、これはパラ位で１置 換されている。
【００９１】 本発明の１つの態様において、Ｒ2はフェニルまたは４−フルオロフェニルで ある。
【００９２】 −（ＣＨ2）nＲ2に有利な値は、４−フルオロフェニル、フェニル、チアゾー ル−２−イル、２−（４−フルオロフェニル）エチルおよび２−（チアゾール−
２−イル）エチルを含む。
【００９３】 本発明の化合物は特に以下のものを含む： （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−[１−（４−フルオロ フェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エチルアミノ]−ベンゾイルアミ ノ｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−｛４−[（E）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダゾー
ル−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベンズア ミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−｛４−[（Ｚ）−２−（チアゾール−２−イル）−３−（イミダゾ ール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベンズ アミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−２−｛４−[１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール −１−イル）エトキシメチル]−２−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド｝ −４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−３−｛４−[（E）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ
ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベン ズアミド｝−５−メチルスルファニル−２−オキソ−１−フェニルペンタン； （２Ｓ）−３−｛４−[（E）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ
ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベン ズアミド｝−５−メチルスルホニル−２−オキソ−１−フェニルペンタン； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メチ ルスルファニルブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−５−メチ ルスルファニル−１−フェニルペンタン−２−オン； （４Ｓ）−４−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−６−メチ ルスルファニル−１−（ピリド−３−イル）ヘキサン−３−オン； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メチ ルスルファニル−１−モルホリノブタン； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メト キシ−１−モルホリノブタン； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メト キシブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−１−フェニル ブタン−２−オン； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−フェ ニルプロパン−２−オン； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−ピリ ジン−４−イルブタン−２−オン； （３Ｓ）−３−｛２−[２−（チアゾール−２−イル）エチル]−５−（（２Ｓ
,４Ｓ）−４−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド}
−１−フェニルペンタン−２−オン； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２ −フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２ −フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オール； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２ −ヒドロキシフェニル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２ −ヒドロキシフェニル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピ リジン−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピ リジン−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピ リジン−２−イル）−５−メチルスルファニルペンタン−１−オール； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−５−メチルス ルファニルペンタン−２−オン； （４Ｓ）−４−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−６−メチルス ルファニル−１−（ピリジン−３−イル）ヘキセ−１−エン−３−オン； （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（チ アゾール−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； ２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−スルファ
ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（チアゾール− ２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン； ２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−スルファ
ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−３−ヒドロキシプロ パン−１−オール； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−アセ チルオキシブタン−２−オン； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−１−（トリア ゾール−１−イル）ブタン−２−オン； （３Ｓ）−３−[２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−５−メチル スルファニル−１−（フェニル）ペンタン−２−オン； （２Ｓ）−２−[２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メチル スルファニルブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
ベンゾイルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イルア
ミド]−５−メチルスルファニル−１−フェニルペンタン−２−オン； （２Ｓ）−２−[２−フェニル−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカル
ボニルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４− メチルスルファニルブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−｛４−[（Ｚ）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（チ アゾール−２−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベ ンズアミド｝−５−（メチルスルファニル）−１−フェニル−２−ペンタノン； １−シクロヘキシル−（２Ｓ）−２−｛４−[（Ｚ）−３−（２−メチルイミ ダゾール−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エニル]− ２−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド｝−４−（メチルスルファニル）−
１−ブタノン； １−シクロヘキシル−（３Ｓ）−３−｛４−[（Ｅ）−２−（４−フルオロフ ェニル）−３−（イミダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４− フルオロフェニル）ベンズアミド｝−５−メチルスルファニル−２−プロパノン
； （３Ｓ）−３−｛５−[（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミ ダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェネチル） ベンズアミド｝−５−メチルスルファニル−１−フェニル−２−プロパノン； （２Ｓ）−２−｛５−[（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミ ダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェネチル） ベンズアミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； または製薬的に認容性のその塩。
【００９４】 別の態様において本発明は、式（Ｉ）：
【００９５】
【化１３】
【００９６】 ｛式中、 Ａは以下の式：
【００９７】
【化１４】
【００９８】 [式中、 Ｒ3は、水素、場合によりカルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1- 4 アルキル）カルバモイル、カルボキシまたはＣ1-4アルコキシカルボニルにより
置換されていてよいＣ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ2-4ア ルケニルオキシカルボニル、フェニルＣ1-3アルキル、フェノキシカルボニル、 フェニルＣ1-3アルコキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルを表し； Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル
またはフェニルＣ1-3アルキルを表し； Ｄは、式（２）および（３）中の左から右に記載されている以下の基：
【００９９】
【化１５】
【０１００】 （式中、 ピペラジンおよびペルヒドロ−１，４−ジアゼピン環は、場合によりＣ1-4アル コキシＣ1-4アルキル、フェノキシＣ1-4アルキルまたはヘテロアリールＣ1-4ア ルキルにより置換されていてよい） ；−ＣＯ−ＮＲ5−；−ＣＨ2−ＮＲ5−；ＣＨ2Ｓ−；−ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2−Ｃ
ＨＲ5−；−ＣＨ＝ＣＲ5−；−ＣＨ2ＮＲ5−Ｔ−；−ＣＨ2ＮＲ5−ＳＯ2−；− ＣＨ2−ＮＲ5−ＣＯ−T1−；−ＣＯ−ＮＲ5−Ｔ−；−ＣＨ2S−Ｔ−；−ＣＨ2Ｏ
−Ｔ− （式中、Ｒ5は、水素、Ｚ、Ｃ1-4アルキル、Ｚ−Ｃ1-4アルキル、Ｚ−Ｃ2-5アル
カノイル、Ｃ2-7アルカノイルまたはＺＣＯ−を表し、およびＺは、アルコキシ 、フェニル、ナフチルまたは単環式または２環式のヘテロアリール環を表し、Ｔ
は、−（ＣＨ2）m−を表し、その際ｍは１〜４を表し、Ｔは場合により水素以外
のＲ5の任意の値で１置換されていてよく；T1は、−（ＣＨ2）m 1−を表し、その
際ｍ1は、０〜４を表し、T1は、場合により水素以外のＲ5の任意の値で１置換さ
れていてよい） から選択される結合成分であり、 Ａｒ1は、式（５）、（６）または（７）：
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】 ［式中、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルＣ1-4アルキルを表し； Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシＣ1- 4 アルキル、Ｃ2-4アルケニルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルキニルオキシＣ1- 4 アルキル、スルファニルＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4ア
ルキル）アミノＣ1-4アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルを表し； ｐは、０、１または２を表す］であり； Ａｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールを表し； Ｅは、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ2−、＞ＣＨ−Ｎ（Ｒ8）−、＞ＣＨ−Ｏ、＞
ＣＨ−Ｎ（Ｒ8）ＣＨ2−または＞ＣＨ−ＯＣＨ2−を表し；その際Ｒ8は、水素、
Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5アルカノイルを表す］で示されるものであり； Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルを表し
、その際、前記の環は環炭素原子上で、Ｒ1および−（ＣＨ2）nＲ2により置換さ
れ； Ｒ1は、式−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ10）Ｒ11 ｛式中、 Ｒ10は、水素または−（ＣＨ2）qＲ12を表し、その際ｑは０〜４を表し、および
Ｒ12はＣ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキ ルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、
フェニル、チエニル、フェニルＣ1-3アルコキシまたはＣ1-4アルカノイルアミノ
を表し； Ｒ11は、式−ＣＨ2ＯＲ13 （式中、Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ2-5アル
カノイル、Ｃ1-4アルコキシメトキシ、フェノキシメトキシ、ヘテロアリールオ キシメトキシまたはＣ2-5アルカノイルオキシを表す）、 式−ＣＯＲ14または式−ＣＨ2ＣＯＲ14［式中、Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル、フェニ
ルＣ1-3アルキル、ヘテロアリールＣ1-3アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-4ア ルコキシメチル、２−（フェニル）エテニル、２−（ヘテロアリール）エテニル
、２，２−ジヒドロキシエチルまたはＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノを表す］
を表すか、またはＲ11は、モルホリノＣ1-4アルキル、ピロリジン−１−イルＣ1 -4 アルキルまたはピペリジン−１−イルＣ1-4アルキルを表し、その際モルホリ ン、ピロリジンおよびピペリジン環は、場合によりＣ1-4アルキルまたはＣ5-7シ
クロアルキルにより置換されていてよく； Ｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールを表し； ｎは、０、１または２を表し； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ａｒ2およびＤ中の、フェニルおよびヘ
テロアリール基は、独立に場合により環炭素原子上で、Ｃ1-4アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルカ ノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4 アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、 カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−（ジ−Ｃ1-4アルキル ）カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、チオール、Ｃ1-4アルキルスルフ
ァニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アルカ ンスルホンアミド、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ、アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（
Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4 アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−（ジＣ1-4アルキル）カルバモ イルＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシＣ1-4アル
キルにから選択される３個までの置換基よって置換されていてよい｝ で示されるrasファルネシル化阻害剤、またはそのプロドラッグ、溶媒和物また は製薬的に認容性の塩に関する。
【０１０３】 式（１）の化合物は、本発明の範囲内で塩を形成していてもよい。例えば化合
物の単離または精製においてその他の塩が有効であるにもかかわらず、製薬的に
認容性の塩が有利である。
【０１０４】 化合物が塩基性成分を含有する場合には、無機または有機酸の種類、例えば塩
化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン
酸を用いて製薬的に認容性の塩を形成することができる。化合物が酸性成分を含
有する場合の本発明に適当な製薬的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナ
トリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグ
ネシウム塩、アンモニウム塩または製薬的に認容性のカチオンを提供する有機塩
基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジ
ン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１０５】 溶媒和物、例えば水和物もまた本発明の範囲内であり、かつ一般的に公知の方
法で製造することができる。
【０１０６】 プロドラッグは、ヒトまたは動物の体内で、式（１）の化合物に変換される化
合物である。
【０１０７】 多様なプロドラッグの形が当業者に十分公知である。そのようなプロドラッグ
誘導体の例については、以下を参照： ａ）Design of Prodrugs、H.Bundgaard編(Elsevier, 1985)およびMethods in En
zymology, 第４２巻、３０９〜３９６頁、K.Widder等編（Academic Press, 1985
）； ｂ）A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-LarsenおよびH.
Bundgaard編、第５章“Design and Application of Prodrugs”H.Bundgaard編１
１３〜１９１頁(1991)； ｃ）H.Bundgaad, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992)； ｄ）H.Bundgaad等, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988)；お よび ｅ）N. Kakeya等, Chem Pharm Bull, 32,692(1984)。
【０１０８】 プロ−ドラッグの例は、カルボキシルまたはヒドロキシ基のいずれか１方を含
有する式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能なエステルを含む。製薬的に認容性
のカルボキシのエステルは、Ｃ1-8アルキルエステル、Ｃ5-8シクロアルキルエス
テル、環状アミンエステル、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシ メチル、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメ チル、フタリジルエステル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アル
キルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジ
オキソレン-2-オニルメチルエステル（1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters)、例
えば５−メチル−１，３−ジオキソレン-2-オニルメチル；およびＣ1-6アルコキ
シカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエ
チル、その際アルキル、シクロアルキルおよび環状アミノ基は、場合により、例
えばフェニル、複素環式、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはベンジルオキシにより置換
されていてよく、かつ本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されていて
よい。
【０１０９】 プロドラッグは、Ａが式（２）または（３）である式（１）の化合物（Ｒ4が 水素である化合物）中のスルファニル基上で形成されていてよく、ヒトまたは動
物の体内で放出される。
【０１１０】 本発明のその他の態様により、式（１）に定義された化合物または製薬的に認
容性の希釈剤またはキャリヤーと一緒に記載された上記の個々の化合物を含有す
る製薬的組成物が提供されている。有利な製薬的組成物は、錠剤型である。
【０１１１】 本発明の組成物は、経口用（例えば、錠剤、口内錠、硬または軟カプセル剤、
水性または油性懸濁液、乳剤、分散性の粉末または顆粒、シロップ剤またはエリ
クシル剤として）、局所用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性または
油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与用（例えば、微粉砕した粉末ま
たは液体エアゾールとして）、通気法による投与用（例えば、微粉砕した粉末と
して）または非経口投与用（例えば、静脈、皮下、筋肉内または筋肉内に投与す
るための滅菌した水性または油性溶液として、または直腸に投与するための座薬
として）に適当な形態であってよい。
【０１１２】 本発明の組成物は、当業者に十分公知の常用の製薬的賦形剤を使用し、常用の
方法により得られる。従って、経口用に使用することを意図する組成物は、例え
ば１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有していてよい
。
【０１１３】 錠剤型調合物に適当な薬剤的に認容性の賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例
えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、顆
粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例え
ばスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタ
ルク；保存剤、例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、およ
び抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤調製物は、それらの崩壊、およ
びそれに引き続き胃腸管内での活性成分の吸収を修正するため、または安定性お
よび／または外観を改善するために被覆されていなくても被覆されていてもよく
、いずれも当業者に十分公知の常用の被覆剤および方法を用いる。
【０１１４】 経口用に使用する組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤の形
であるか、または活性成分が水もしくは油、例えば落花生油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルの形であってよい。
【０１１５】 水性懸濁液は、通常、微粉末型の活性材料を１種以上の懸濁剤、例えばナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント
ゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチンまたはアルキレ
ンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、
または酸化エチレンと長鎖の脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ
エチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール由
来の部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レエート、または酸化エチレンと長鎖の脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘ
プタデカエチレンオキシセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシ
トール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエート、または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の
部分エステルとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートを一
緒に含有する。水性懸濁液は、１種以上の保存剤（例えば、エチルまたはプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤
、香味剤および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパ
ルテーム）を含有してもよい。
【０１１６】 油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油ま
たはココヤシ油）中、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中で懸濁させるこ
とにより調製してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィ
ンまたはセチルアルコールを含有してもよい。上記の甘味料および香味剤を添加
して、嗜好性の経口調製物を提供することもできる。これらの組成物は、抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存してもよい。
【０１１７】 水性懸濁液の製造に適当な分散性の粉末および顆粒は、水の添加により、通常
活性成分と一緒に分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤を含有す
る。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上に例示したものである
。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤を存在させてもよい。
【０１１８】 本発明の製薬的組成物は、水中油型エマルションであってもよい。油相は、植
物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィンま
たはこれらのいずれかの混合物である。適当な乳化剤は、例えば、天然に存在す
るゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスフ
ァチド、例えば、大豆、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分
エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）および該部分エステルと酸化エ
チレンとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであ
る。エマルションは、甘味剤、香味剤および保存剤を含有してもよい。
【０１１９】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースを用いて調製し
てもよく、かつ粘漿剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有してもよい
。
【０１２０】 製薬的組成物は、滅菌した注射可能な水溶性または油性懸濁液の形であっても
よく、これは公知の方法により上記の１種以上の適当な分散剤または湿潤剤およ
び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌した注射可能な調製物は、非毒性
の非経口的に認容性の希釈剤または溶剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液中
で、滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
【０１２１】 座薬調製物は、活性成分と、常温で固体であるが直腸の温度では液体であるた
めに直腸内で溶けて薬剤が放出される、非刺激性の適当な賦形剤とを混合するこ
とにより製造できる。適当な賦形剤は、例えばカカオ脂およびポリエチレングリ
コールを含有する。
【０１２２】 局所用の調製物、例えば、クリーム、軟膏、ゲルおよび水性もしくは油性溶液
または懸濁液は、一般的に、活性成分と常用で局所的に認容性の賦形剤または希
釈剤とを一緒に当業者に十分公知の方法を用いて調製することにより得られる。
【０１２３】 通気法により投与するための組成物は、平均直径が、例えば、約３０μまたは
それより著しく小さい細粉砕した粉末を含有していてよく、この粉末自体は、活
性成分単独から成るかまたは１種以上の生理学的に認容性のキャリヤー、例えば
ラクトースで希釈されている。従って、通気法用の粉末は、例えば使用する活性
成分１〜５０ｍｇを含有しているカプセル中に、例えば公知の薬剤クロモグリク
酸ナトリウムの通気法に使用するためにターボ−吸入器装置を用いて好適に保持
される。
【０１２４】 吸入法により投与するための組成物は、活性成分を細粉砕した固体または液滴
を含有するエアゾールとして調剤するように処理した常用の加圧エアゾールの形
であってよい。常用のエアゾール噴射剤、例えば、揮発性のフッ素化炭化水素ま
たは炭化水素を使用でき、かつ噴霧器は計量した量の活性成分を調剤するように
好適に処理される。
【０１２５】 なお調製物における情報は、Comprehensive Medicinal Chemistry( Corwin Ha
nsch; Chairman of Editorial Board)、Pergaman Press 1990 第５巻、第２５．
２章を参照。
【０１２６】 １種以上の賦形剤と組合せて、１回分の投薬量型を生じる活性成分の量は、処
理したホストおよび投与の特定のルートに依存して変化させる必要がある。例え
ば、ヒトへの経口投与用に意図した調製剤は、一般に例えば、全組成物の約５〜
９８質量％で変化できる適当かつ好適な量の賦形剤と配合させた活性剤０．５ｍ
ｇ〜２ｇを含有する。投与単位型は、一般に、活性成分約１ｍｇ〜５００ｍｇを
含有する。なお、Routes of Administration and Dosage Regimes における情報
については、Comprehensive Medicinal Chemistry( Corwin Hansch; Chairman o
f Editorial Board)、Pergamon Press 1990 第５巻、第２５．３章を参照。
【０１２７】 治療または予防目的の式（１）の化合物の投与量は、当然ながら状況の特質お
よび厳密性、動物または患者の年齢および性別および投与のルートによって、十
分公知の薬剤の原則により変化させる。上記のように、式（１）の化合物は、単
独または部分的なrasのファルネシル化の作用のため、病気または医学的病状の 治療に有効である。
【０１２８】 式（１）の化合物を治療または予防目的で使用する際は、１日の投与量が体重
１ｋｇ当たり例えば０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲で受け取られるように投与し、
必要であれば分割した投与量で投与する。一般に、非経口的ルートを用いる場合
には、より少量の投与量を投与する。従って、例えば静脈投与のために、体重１
ｋｇ当たり例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の投与量を一般に使用する。同様
に、吸入式の投与のために、体重１ｋｇ当たり例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範
囲の投与量を使用する。しかし、経口投与が有利である。
【０１２９】 本発明の化合物は、公知の抗ガン剤および細胞毒性剤と組み合わせることが有
効である。固定した投与量として調製する場合には、そのような組合せ生成物は
、本発明の化合物を記載した投与量範囲で使用し、かつその他の製薬的活性剤を
その是認された投与量範囲内で使用する。連続した使用は、組合せ調製物が不適
当である場合に行われる。
【０１３０】 本発明のその他の態様により、薬物として使用する式（１）の化合物または製
薬的に認容性のその塩が提供されている。
【０１３１】 本発明のその他の態様により、rasのファルネシル化により媒介される病気を 治療するための薬物の製造に使用する式（１）の化合物または製薬的に認容性の
その塩が提供されている。
【０１３２】 本発明のその他の態様により、ras媒介の病気、特にガンを治療する方法が提 供され、有効量の式（１）の化合物または製薬的に認容性のその塩をそのような
治療を必要とする哺乳類に投与することよりなる。
【０１３３】 病気および医学的病状は、ファルネシル化されたrasにより単独にまたは部分 的に媒介されうる。特に、ガンは関心のある病気である。関心のある特異的なガ
ンは以下を含む： − 癌腫、次のものを含む：膀胱、前胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵
臓、胃、頸部、甲状部および皮膚； − リンパ球系統の造血系腫瘍、急性リンパ球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫お
よびバーキットリンパ腫を含む； − 骨髄系統の造血系腫瘍、急性および慢性の骨髄系白血病および前骨髄球性
白血病を含む； − 間葉性起源の腫瘍、繊維肉腫および横紋筋肉腫を含む； および − その他の腫瘍、黒色腫、セミノーム、テトラド癌腫、神経芽細胞腫および
神経膠腫を含む。
【０１３４】 式（１）の化合物は、高い発生率のras突然変異体を有する腫瘍、例えば結腸 、肺および膵臓の腫瘍の治療に特に有効である。本発明の化合物の１種（または
組合せ物）を有する組成物を投与することにより、哺乳類のホストにおいて、腫
瘍の成長が低下する。式（１）の化合物は、ガンの他にもRasを介して作用する シグナル伝達経路に関する病気、例えば神経繊維腫瘍の治療にも有効である。
【０１３５】 式（１）の化合物は、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼにより
変換後修飾されたRas（例えば、核ラミンおよびトランスデューシン）の他に、C
AAX−含有タンパク質に関する治療にも有効である。
【０１３６】 式（１）の化合物が温血動物（ヒトを含む）において使用することに主に治療
薬としての価値があるにもかかわらず、ファルネシル化によるrasの活性作用を 抑制する必要のある時にも有効である。従って、それらを新規の生物学的試験お
よび新規薬剤の調査の開発に使用するのが、薬理学的標準として有効である。
【０１３７】 その他の態様において、本発明は、以下から成る式（１）の化合物または製薬
的に認容性のその塩、そのプロドラッグまたはその溶媒和物の製造方法を提供す
る： 式（８）：
【０１３８】
【化１７】
【０１３９】 ［式中、 Ａ’は、Ａまたは保護されたＡを表し、Ｒ19は、Ｒ1または保護されたＲ1を表し
、Ｒ20は、Ｒ2または保護されたＲ2を表し、およびＢは上記のものを表し、その
際、少なくとも１つの保護基が存在する］ の化合物の脱保護をし；その後、必要であれば： （ｉ）製薬的に認容性の塩を形成させ、 （ｉｉ）プロドラッグを形成させ、および／または （ｉｉｉ）溶媒和物を形成させる。
【０１４０】 保護基は、当該の基の保護に適当なものとして文献中に記載されているか、ま
たは当業者に公知のいずれかの基を一般に選択することができ、かつ常用の方法
で導入することができる。
【０１４１】 保護基は、当該の保護基を除去するために適当なものとして文献中に記載され
ているか、または当業者に公知の常用の方法で除去でき、そのような方法は、保
護基の除去が分子内の他の場所の基を最小限しか妨害しないように選択される。
【０１４２】 保護基の特別な例を便宜上以下に挙げる。“低級”とは有利には炭素原子１〜
４個を有する基を表す。これらの例は徹底的でないと理解される。保護基を除去
するための特別な例を以下に挙げるが、これらも同様に徹底的ではない。特に記
載されていない保護基の使用および脱保護の方法も、当然本発明の範囲内である
。
【０１４３】 カルボキシ保護基は、エステル−形成脂肪族または芳香脂肪族アルコールまた
はエステル−形成シラノールの残基であってよい（該アルコールまたはシラノー
ルは、有利には炭素原子１〜２０個を含有する）。
【０１４４】 カルボキシ保護基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1-12アルキル基（例えば、イソプロ
ピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル
、エトキシメチル、イソブトキシブチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキ
ル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル）；フェニル低級アルキル基（例えば、ベンジル-2 p−メトキシ
ベンジル、o−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフ タリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび
ｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例
えば、トリメチルシリルエチル）；およびＣ2-6アルケニル基（例えば、アリル およびビニルエチル）を含む。
【０１４５】 カルボキシ保護基を除去するのに特に適当な方法は、例えば、酸−、塩基−、
金属−または酵素−触媒加水分解を含む。
【０１４６】 ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えば、ｔ−ブチル）、低級アル
ケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級
アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニル
オキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；フェニル低級アルコ
キシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル）；トリ低級アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル）およびフェニル低級アルキル（例えば、ベンジル）
基を含む。
【０１４７】 アミノ保護基の例は、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベ
ンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチ
ル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級ア
ルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；フェニル低級
アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよ
びｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジ
リデンおよび置換ベンジリデン基を含む。
【０１４８】 ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去するのに適当な方法は、例えば、酸−、
塩基−、金属−または酵素−触媒加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのような基の水素化、およびo−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基 の光分解を含む。
【０１４９】 反応条件および試薬についての手引きは、John Wiley & Sons 1992出版のAdva
nced Organic Chemistry, 第４版、Jerry March編を参照。保護基における一般 的な手引きについては、Protective Groups in Organis Synthesis,第２版、Gre
en等編、John Wiley & Sons 出版を参照。
【０１５０】 式（１）および（８）の化合物は、以下により形成することができる： ａ）式（９）の化合物を式（１０）の化合物と反応させ：
【０１５１】
【化１８】
【０１５２】 ｂ）Ｒ11（またはＲ12）がヒドロキシメチルである場合には、式（１１）：
【０１５３】
【化１９】
【０１５４】 ［式中、 Ａ1、Ｂ、ｎおよびＲ20は、上記のものを表し、Ｒ21は、Ｒ10または保護された Ｒ10を表し、Ｒ22は、Ｒ11または保護されたＲ11を表し、かつＲ23は、水素また
はＣ1-6アルキルを表す］ の化合物を還元し、その後、必要であれば： （ｉ）任意の保護基の除去； （ｉｉ）その製薬的に認容性の塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。
【０１５５】 式（９）と（１０）の間の反応は、アミド結合の形成において使用する標準状
態で実施する。
【０１５６】 適当なカップリング条件は、以下を含む： （ｉ）有機溶剤（例えば、ジクロロメタン、メタノール）中で、周囲温度でEEDQ
を使用。
【０１５７】 （ｉｉ）有機塩基（例えば、ＮＭＭ、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ）の存在下で
、０℃〜周囲温度で０．５〜１６時間、有機溶剤（例えば、ジクロロメタン）、
ＤＭＦ中で、触媒量の塩化オキサリルを使用。
【０１５８】 （ｉｉｉ）有機溶剤（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン）中で、ＥＤＣ／ＨＯＢ
Ｔを使用。
【０１５９】 （ｉｖ）有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、有機溶剤（例えば
、ＤＭＦ、ジクロロメタン）中で、ＤＣＣＩ／ＨＯＢＴを使用。
【０１６０】 （ｖ）有機塩基（例えば、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン）の存在下で、
有機溶剤（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジクロロメタン）中で、例えばイソプロピ
ルクロロホルメートを用いた混合酸無水物反応を標準状態で使用。
【０１６１】 （ｖｉ）標準状態で、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、有機
溶剤（例えば、ジクロロメタン）中で、例えばペンタフルオロフェニルエステル
による、活性エステルを介して。
【０１６２】 （ｖｉｉ）標準状態で、例えば、塩化チオニルを用いて酸塩化物を介し、引き続
き有機溶剤（例えば、アセトニトリル）の存在下で、有機塩基（例えば、トリエ
チルアミン）中で約１５０分間加熱。
【０１６３】 Ａが式（２）である式（９）の化合物は、国際特許出願no.PCT/GB96/01810に 記載の方法、またはそれに類似した方法を用いて製造することができる。
【０１６４】 Ａが式（３）である式（９）の化合物は、国際特許出願no.PCT/GB97/02212に 記載の方法、またはそれに類似した方法を用いて製造することができる。
【０１６５】 例えばＤ（式Ａ中）が−ＣＯ−ＮＲ5−である式（９）の化合物は、２位でカ ルボキシにより置換された適当なチオプロリンと式（１２）：
【０１６６】
【化２０】
【０１６７】 の化合物の間にアミド結合を形成することにより製造することができる。
【０１６８】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＯ−ＮＲ5−Ｔ−である式（９）の化合物は、同様方法で 製造できる。適当なカップリング条件は、式（９）と（１０）の化合物の間の反
応で記載したものを含む。
【０１６９】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＨ2ＮＲ5−、−ＣＨ2Ｏ−または−ＣＨ2Ｓ−である式（９
）の化合物は、２位で−ＣＨ2Ｌにより置換された適当なチオプロリンと式（１ ３）：
【０１７０】
【化２１】
【０１７１】 ［式中、 Ｌは、脱離基（例えば、メシルオキシ、トシルオキシ、ハロゲン）を表し、Ｘは
、相応してＳ、ＯまたはＮＲ5を表す］ の化合物とを反応させることにより製造することができる。適当なカップリング
条件は、以下を含む： （ｉ）有機溶剤（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）、温度約６５℃〜１５０
℃で、無機塩基（例えば、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、ブチルリチウム） を使用。
【０１７２】 （ｉｉ）室温〜１５０℃の範囲の温度で、有機溶剤（例えば、ＴＨＦ、ジクロロ
メタン、ＤＭＡ、ＤＭＦ）中で、無機塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡ
Ｐ）を使用。
【０１７３】 （ｉｉｉ）２相系において、水性（例えば、水）、および有機溶剤（例えば、ジ
クロロメタン）中で、場合により相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニ
ウムブロミド）の存在下で、無機塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3）
を使用。
【０１７４】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＨ＝ＣＲ5−である式（９）の化合物は、２位でホルミル 基により置換された適当なチオプロリンと式（１４）：
【０１７５】
【化２２】
【０１７６】 ［式中、 Ｒ24は、トリフェニルホスフィンまたは−Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）2を表す］ の化合物とをウィッティッヒ反応を用いて一緒に反応させることにより製造する
ことができる。
【０１７７】 適当な反応条件は、以下を含む： ｉ）有機溶剤（例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＳＯ）の存在下で、場合により
水性溶媒（２−相系）、および場合によりアルカリ金属イオンを非極性溶剤、例
えば、1,4,7,10,13−ペンタオキサシクロペンタデカン（１５−クラウン−５と もいう）または1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラ
ウン−６ともいう）中に溶解させる触媒錯化剤の存在下で、塩基（例えば、炭酸
カリウム、金属水素化物、アルコキシド金属）を使用。
【０１７８】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＨ2−ＮＲ5−である式（９）の化合物は、２位でホルミル
基により置換されたチオプロリンと式（１２）の化合物とを反応させることによ
り製造できる。
【０１７９】 適当な反応条件は、以下を含む： ｉ）適当な溶剤、例えばエタノールおよび酢酸の存在下で、還元剤（例えば、Ｎ
ａＣＮＢＨ3、ＢＨ3、水素プラス触媒、ＬｉＨＢＥｔ3、ジ−イソブチル−水素 化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム）を使
用。
【０１８０】 チオプロリンアルデヒドは、室温で、有機溶剤（例えば、アセトニトリル、ジ
クロロメタン）の存在下で、適当な条件下、例えば酸化剤（例えば、ＴＰＡＰ、
ＮＭＭ-Ｏ）を使用し、相応するアルコールを酸化することにより製造すること ができる。その他の適当な酸化剤は、酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム
、二クロム酸ピリジニウム、二クロム酸ナトリウム、ピリジン三酸化硫黄錯体お
よび次亜塩素酸ナトリウムを含む。
【０１８１】 チオプロリンアルデヒドは、標準状態で、例えばジイソブチル−水素化アルミ
ニウムを用いて、相応するエステルを還元することにより製造することもできる
。選択的に、チオプロリンアルデヒドは、適当なＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカル
ボキサミドと強還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムとを反応させるこ
とにより製造できる。
【０１８２】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＨ2−ＮＲ5−Ｔ−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｔ−または−ＣＨ2−Ｓ
−Ｔ−である式（９）の化合物は、２位で−ＣＨ2Ｌにより置換された適当なチ オプロリンと式（１５）：
【０１８３】
【化２３】
【０１８４】 ［式中、 Ｒ19、Ｒ20、Ｂ、ｎ、Ｌ、ＴおよびＸは、上記のものを表す］ の化合物とを反応させることにより製造できる。
【０１８５】 適当なカップリング条件は、２位で−ＣＨ2Ｌにより置換されたチオプロリン と式（１３）の化合物との間の反応のために上で概略したものである。
【０１８６】 場合により、ＬおよびＸＨの位置を逆にして、同一の最終生成物を得ることが
できる。
【０１８７】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＨ2−ＮＲ5−ＳＯ2−である式（９）の化合物は、２位で −ＣＨ2ＮＨＲ5により置換されたチオプロリンと式（１６）：
【０１８８】
【化２４】
【０１８９】 の化合物とを反応させることにより製造できる。
【０１９０】 反応を以下のような標準条件で実施する： ｉ）０℃〜４０℃の温度範囲で、有機溶剤（例えば、ジクロロメタン）の存在下
で、有機塩基（例えば、ジ−イソプロピル−エチルアミン、トリエチルアミン、
４−メチル−モルホリン）を使用。
【０１９１】 ｉｉ）０℃〜１５０℃の温度範囲で、有機溶剤（例えば、ＤＭＦ）の存在下で、
無機塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用。
【０１９２】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＨ2−ＮＲ5−ＣＯ−Ｔ−である式（９）の化合物は、２位
で−ＣＨ2ＮＨＲ5により置換されたチオプロリンと式（１７）：
【０１９３】
【化２５】
【０１９４】 の化合物とを反応させることにより製造できる。
【０１９５】 この反応は、一般に、Ｄが−ＣＯ−ＮＲ5−である化合物の形成で記載した標 準状態で実施した。
【０１９６】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＨ2−ＣＨＲ5−である式（９）の化合物は、Ｄが−ＣＨ＝
ＣＨ−である化合物の還元により製造できる。還元は、標準状態で、標準試薬を
用いて、周囲温度で、触媒、例えば木炭上のパラジウムの存在下で水素化をして
実施する。
【０１９７】 Ｄ（式Ａ中）が−ＣＨ2ＮＲ5−、−ＣＯＮＲ5、ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−Ｔ−または −ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）ＣＯＴ−［式中、Ｒ5は水素ではない］である式（９）の化合 物は、Ｒ5が水素である適当な化合物から、適当なＲ5をアシル化、アルキル化に
より導入することにより製造できる。
【０１９８】 Ａが式（４）である式（９）の化合物は、欧州特許出願 no.97400207.3（199
7年1月29日提出）および欧州特許出願 no.97402502.5、97402503.3 、97402504
. 1ならびに97402505. 8（全て1997年10月22日提出）に記載の方法を用いて製造
できる。
【０１９９】 Ｅ（Ａ中）が、式＞ＣＨＣＨ2または＞Ｃ＝ＣＨ−である式（９）の化合物は 、例えば式（１８）と（１９）：
【０２００】
【化２６】
【０２０１】 ［式中、 Ar1 ’は、Ar1または保護されたAr1を表し、Ar2 ’は、Ar2または保護されたAr2を
表し、およびＰ1は、カルボキシ保護基を表し、およびｎ、ＢおよびＲ2 ’は、上
記のものを表す］ との化合物を一緒に反応させ、かつ場合によりこのように形成された二重結合を
水素化する（Ｅが式＞ＣＨＣＨ2−である化合物を生じる）ことにより好適に製 造できる。
【０２０２】 適当なウィッティッヒ反応条件は、クラウンエーテルおよびアルカリ金属カチ
オンの存在下で、有利には−５０〜−５℃で極性の非プロトン性有機溶剤を使用
することを含む。Ｃ18HPLCは、ＥおよびＺ異性体をこの段階で、またはその後に
適当に分離するために使用することができる。適当な水素化条件は、極値ではな
い温度で、有機溶剤の存在下で、触媒、有利には炭素上のパラジウムの使用を含
む。
【０２０３】 式（１８）の化合物は、Ar1 ’を式（２０）：
【０２０４】
【化２７】
【０２０５】 ［式中、 Ar2 ’は、上記のものを表し、かつＬ1は、脱離基、例えば、ハロ、メシルオキシ
、トシルオキシまたはトリフラート、有利にはブロモを表す］ の化合物に導入することにより製造できる。反応は、水素化ナトリウム、水酸化
ナトリウム、ブチルリチウム、水素化物または炭酸カリウムの存在下で好適に実
施することができる。
【０２０６】 式（２０）の化合物は、式（２１）：
【０２０７】
【化２８】
【０２０８】 ［式中、Ar2 ’は、上記のものを表す］ の化合物から好適に形成される。
【０２０９】 式（２１）の化合物は、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素また
は臭素で臭素化することにより、Ｌ1がブロモである化合物に変換するか、また は、例えば、塩素で塩素化することにより、Ｌ1がクロロである化合物に変換す ることができる。Ｌ1がメシルオキシまたはトシルオキシである場合には、式（ ２１）の化合物を酸化することによりアルコールにし、かつヒドロキシ基をハロ
ゲン化メシルまたはハロゲン化トシルで、メシルオキシまたはトシルオキシに変
換する。
【０２１０】 Ｅ（Ａ中）が、式＞ＣＨ−Ｎ（Ｒ8）−である式（９）の化合物は、式（１８ ）と（２２）：
【０２１１】
【化２９】
【０２１２】 ［式中、Ｐ1、Ｂ、Ｒ8、Ｒ20およびｎは、上記のものを表す］ との化合物を一緒に反応させることにより好適に製造できる。
【０２１３】 式（１８）および（２２）の化合物は、還元的アミノ化に適当な条件下で、例
えば還元剤および脱水剤の存在下で一緒に好適に反応させる。適当な還元剤は、
例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウムを含む。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合には、一般に四塩
化チタンを溶剤としてのジクロロメタンまたはアルコールに添加する。四塩化チ
タンを使用する場合には、有機塩基、例えばトリエチルアミンを一般に添加する
。反応は、一般に、−２０℃から周囲温度の温度範囲で実施する。
【０２１４】 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用する場合には、−
２０℃から周囲温度の温度範囲で、有機溶剤、例えばジクロロメタン中で四塩化
チタンを活性化剤として一般に使用する。（Synthesis 135, 1975; Org. Prep.
Proceed. Int. 11, 201, 1979も参照）。
【０２１５】 式（２２）の化合物は、１，１−ジメチルヒドラジンまたは塩化スズの存在下
で、関連するニトロ化合物を弱還元剤、例えば塩化第二鉄で還元するか、または
当業者に公知の標準状態で水素化することにより製造することができる。
【０２１６】 関連するニトロ化合物は、−（ＣＨ2）nＲ20を式（２５）：
【０２１７】
【化３０】
【０２１８】 ［式中、ＢおよびＰ1は、上記のものを表し、Ｌ2は、脱離基を表す］ の化合物に導入することにより製造することができる。
【０２１９】 ｎが０であり、かつＲ20がフェニルである場合には、Suzuki反応で公知の条件
下で、パラジウム触媒、例えばパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）の存在下で、式（２５）の化合物をフェニルボロン酸と好適
に反応させる（Synth. Commun. 11, 513(1981)）。非プロトン性有機溶媒、例え
ばジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＴＨ
Ｆを一般に使用し、塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび時
折水酸化ナトリウムを使用する。フッ化物、例えば、フッ化セシウムを塩基の代
わりに使用できる（J. Org. Chem. 1994, 59, 6095-6097）。有利には、Ｌ2は、
ブロモである。
【０２２０】 ｎが１であり、かつＲ20がフェニルである場合には、式（２５）の化合物［式
中、Ｌ2は、有利にはブロモまたはクロロを示す］とベンジル臭化亜鉛またはベ ンジル臭化マグネシウムとをニッケルまたはパラジウム触媒、例えばビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドまたはＰｄ2（ジベンジリデ ンアセトン）3の存在下で、不活性有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）中で好適に反応させる。例えば、‘Nagishi’反応に使用する条件を参照（J
. Org. Chem. 42(10), 1821-1822, 1977）。
【０２２１】 ｎが２であり、かつＲ20がフェニルである場合には、Heck反応で公知の条件下
で、式（２５）の化合物とスチレンとを好適に反応させる。簡単には、これは無
機または有機塩基、例えば、トリエチルアミン、パラジウム触媒、例えば、ビス
（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを含む（Acc. Chem. Res
. 12, 146-151 (1979)および J. Organometallic Chem. 486(1995)259-262）。
【０２２２】 得られたアルケンは、当業者に公知の標準的な方法、例えば接触水素化を用い
て、還元することができる。
【０２２３】 選択的に、アルキンは、式（２５）の化合物［式中、Ｌ2は、トリフラートま たはブロモを示す］とフェニルアセチレンとを有機塩基、例えばトリエチルアミ
ンおよびパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムの存在下で反応させることにより製造できる。例えば、Sonogashira反応に 使用する条件を参照（J. Org. Chem. 1993、58、6614-6619）。
【０２２４】 得られたアルキンは、当業者に公知の標準的な方法、例えば接触水素化を用い
て、還元することができる。
【０２２５】 Ｅ（Ａ中）が、式＞ＣＨ−Ｎ（Ｒ8）ＣＨ2−である式（９）の化合物は、式（
１８）と（２６）：
【０２２６】
【化３１】
【０２２７】 ［式中、Ｂ、Ｐ1、Ｒ20、ｎおよびＲ8は、上記のものを表す］ との化合物を一緒に反応させることにより好適に製造することができる。
【０２２８】 式（１８）および（２６）の化合物は、還元的アミノ化に適当な条件下で、例
えば還元剤および脱水剤の存在下で一緒に好適に反応させる。適当な還元剤は、
例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウムを含む。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合には、脱水剤とし
て、四塩化チタンまたは３Åまたは４Åの分子ふるいをジクロロメタンまたはア
ルコールを溶剤とする中で使用できる。塩化チタンを使用する場合には、有機塩
基、例えば、トリエチルアミンを一般に添加する。反応は、一般に−２０℃から
周囲温度の温度範囲で実施する。
【０２２９】 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用する場合には、４
Åの分子ふるいを脱水剤として、有機溶剤、例えば、ジクロロメタン中で、−２
０℃から周囲温度の温度範囲で一般に使用する（Synthesis 135, 1975; Org. Pr
ep. Proceed. Int. 11, 201, 1979参照）。
【０２３０】 式（２６）の化合物は、１，１−ジメチルヒドラジンまたは塩化スズの存在下
で、関連するニトロ化合物を弱還元剤、例えば塩化第二鉄で還元するか、または
当業者に公知の標準状態で水素化することにより製造することができる。
【０２３１】 関連するニトロ化合物は、−（ＣＨ2）nＲ3を式（２７）：
【０２３２】
【化３２】
【０２３３】 ［式中、Ｂ、Ｐ1およびＬ2は、上記のものを表す］ の化合物に、式（２２）の化合物のニトロ前駆体の製造で記載したのと同様の方
法を用いて導入することにより製造することができる。
【０２３４】 Ｅ（Ａ中）が、式＞ＣＨＯ−である式（９）の化合物は、式（2８）と（２9）
：
【０２３５】
【化３３】
【０２３６】 ［式中、Ａｒ1 ’、ＡＲ2 ’、Ｂ、Ｐ1、ｎおよびＲ2は、上記のものを表す］ との化合物を一緒に反応させることにより好適に製造される。
【０２３７】 式（２８）の化合物および式（２９）の化合物は、Mitsunobu反応で公知の条 件下で、好適に一緒に反応させる。これは、ジ（Ｃ1-4アルキル）アゾジカルボ キシラートまたは１’,１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンおよびリン試 薬、例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンまたはジフェニル
ピリジルホスフィンの存在下で、不活性溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジクロロメタン、ジオキサンまたはジエチルエ
ーテル中で、極値ではない温度、例えば−２０℃から周囲温度の温度範囲で、試
薬を一緒に反応させることを一般に含む（Progress in the Mitsunobu Reaction
. A Review, David L. Hughes, Organic Preparations and Procedures Int., 2
8(2), 127-164(1996)参照）。
【０２３８】 式（２８）の化合物は、上記の式（１８）の化合物を還元させることにより製
造できる。適当な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化アルミニウム
リチウムを含む。一般に、周囲温度から６０℃の温度範囲でアルコールを溶剤と
して、水素化ホウ素ナトリウムと一緒に使用し、かつエーテルまたはＴＨＦを水
素化アルミニウムリチウムと一緒に使用する。
【０２３９】 式（２９）の化合物は、−（ＣＨ2）nＲ20を式（３０）：
【０２４０】
【化３４】
【０２４１】 ［式中、Ｂ、Ｐ1およびＬ2は、上記のものを表し、Ｐ2は、ヒドロキシ保護基を 表す］ の化合物に導入することにより製造することができる。
【０２４２】 式（２２）の化合物のニトロ前駆体を製造するために記載したものと同様の条
件を用いる。
【０２４３】 Ｅ（Ａ中）が、式＞ＣＨＯＣＨ2−である式（９）の化合物は、式（２８）と （３１）：
【０２４４】
【化３５】
【０２４５】 ［式中、Ｒ2、ｎおよびＰは、上記のものを表し、かつＬ1は、脱離基を表す］ との化合物を一緒に反応させることにより好適に製造される。
【０２４６】 式（２８）および（３１）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ブ
チルリチウムまたはカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、非プロトン性溶媒、例
えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で、極値ではない温度、例えば０℃から周囲
温度で好適に一緒に反応させる。Ｌ1は、有利には、ハロ、メシルオキシまたは トシルオキシである。
【０２４７】 式（３１）の化合物は、脱離基を式ＣＨ3−Ｂ−（−ＣＯＯＰ1）−（ＣＨ2）n Ｒ20の化合物に導入することにより一般に製造する。Ｌ1がブロモである場合に は、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素または臭素を用いて臭素化を実施す
ることができる。Ｌ1がクロロである場合には、塩素化剤、例えば、塩素を使用 でき、かつＬ1がメシルオキシまたはトシルオキシである場合には、メチル基を 一般に酸化してアルコール（または酸化してカルボン酸にし、次に還元してアル
コールにする）にし、およびヒドロキシ基を例えばメシルクロリドまたはトシル
クロリドでメシルオキシまたはトシルオキシに変換する。
【０２４８】 式ＣＨ3−Ｂ（−ＣＯＯＰ1）−（ＣＨ2）nＲ20の化合物は、−（ＣＨ2）nＲ20 を式（３２）：
【０２４９】
【化３６】
【０２５０】 ［式中、Ｂ、ＰおよびＬ2は、上記のものを表す］ の化合物に導入することにより製造することができる。
【０２５１】 ｎが０であり、かつＲ3がフェニルである場合には、Suzuki反応で公知の条件 下で、パラジウム触媒、例えばパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン
）の存在下で、式（１２）の化合物とフェニルボロン酸とを好適に反応させる（
Synth. Commun. 1 l, 513(1981)）。非プロトン性有機溶媒、例えば、ジメチル エーテル（DME）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＴＨＦを一般に使 用し、および塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび時折水酸化
ナトリウムを使用する。フッ化物、例えば、フッ化セシウムを塩基の代わりに使
用することもできる（J. Org. Chem. 1994, 59, 6095-6097）。有利には、Ｌ2は
、ブロモまたはトリフラートである。
【０２５２】 ｎが１であり、かつＲ3がフェニルである場合には、式（１２）［式中、Ｌ2は
、有利にはブロモまたはクロロを表す］の化合物と塩化フェニル亜鉛または臭化
フェニルマグネシウムとをニッケルまたはパラジウム触媒、例えば、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（１２）クロリドまたはＰｄ2（ｄｂａ）3の存
在下で、不活性溶剤中、例えば、テトラヒドロフラン中で好適に反応させる。例
えば、‘Nagishi’反応に使用する条件を参照（J. Org. Chem. 42(10), 1821-18
22, 1977）。
【０２５３】 式（２２）の化合物のニトロ前駆体の製造のために記載したものと類似の条件
を使用する。
【０２５４】 式（１０）の化合物は、式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＯＨの化合物から一般に製 造する。
【０２５５】 式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＯＨの化合物は、還元剤、例えば、水素化アルミニ ウムリチウムを用いて式（１０）［式中、Ｒ22は、ヒドロキシメチルを表す］の
化合物に還元することができる。式（１０）［式中、Ｒ22は、ヒドロキシメチル
を表し、かつアミノ基が適当に保護されている］の化合物は、適当にアルキル化
またはアセチル化され、式（１０）［式中、Ｒ22は、式−ＣＨ2ＯＲ13を表す］ の化合物を形成することができる。
【０２５６】 式（１０）［式中、Ｒ22は、式−ＣＯＲ14を表す］の化合物は、ＮＨ2ＣＨ（ Ｒ21）ＣＯＯＨとＮ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミンとを標準のアミド結合の 形成条件下で反応させてできる中間体ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ を経て形成することができる。式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＮ（ＯＭｅ）Ｍｅの化 合物は、グリニャール試薬（例えば、ＰｈＣＨ2ＭｇＣｌ）と好適に反応して式 （１０）の化合物を形成する。
【０２５７】 選択的に、Ｒ14がカルボニル基に連結したアルキル鎖を含有する場合には、強
塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムの存在下で、式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＮ（ ＯＭｅ）Ｍｅの化合物とジメチルメチルホスホネートとを反応させることにより
、式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＮ（ＯＭｅ）Ｍｅの化合物を相応するジメチルホス ホノ化合物（ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＰ（Ｏ）（ＯＭｅ）2）に変換することがで
きる。式（１０）の化合物は、ジメチルホスホノ化合物と適当なアルデヒドまた
はケトンとをウィッティッヒまたはエモンス−ホルナー反応で公知の条件下で反
応させることにより製造することができる。
【０２５８】 式（１０）［式中、Ｒ22は、モルホリノメチル、ピロリジン−１−イルメチル
またはピペリジン−１−イルメチルを表す］の化合物は、ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）Ｃ ＯＯＨと適当な複素環とを標準のアミド結合の形成条件下で反応させ、式（１０
）［式中、Ｒ11は、ヘテロシクリルカルボニルを表す］の化合物にし、かつ引き
続きカルボニル基を還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いてメチ
ル基に還元することにより好適に製造することができる。
【０２５９】 式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＯＨの化合物は、アーント−アイスタート(Arndt-Ei
stert)同族体化法を用いて炭素の長さ１つ分を延長することにより、式ＮＨ2Ｃ Ｈ（Ｒ21）ＣＨ2ＣＯＯＨの化合物を製造することができる。例えば、カルボキ シル基を酸塩化物に変換し、これをジアゾケトンに変換し、かつこれを加水分解
してカルボン酸にする。この同族体化法をその後の同族体の製造に使用すること
ができる。式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＨ2ＣＯＯＨの化合物および同族体は、式ＮＨ 2 ＣＨ（Ｒ21）Ｒ22［式中、Ｒ22は、式−ＣＨ2ＣＯＲ14、モルホリノＣ1-4アル キル、ピロリジン−１−イルＣ1-4アルキルまたはピペリジン−１−イルＣ1-4ア
ルキルを表す］の化合物を製造するために使用してもよい。
【０２６０】 式（１１）の化合物は、標準状態を用いて、式（１）または（４）の化合物に
還元することができる。例えば、Ｒ23が水素の場合には、水素化ホウ素リチウム
およびエチルクロロホルメート（例えば、Synthesis 1990, 299参照）を用いて 、かつＲ23がアルキルの場合には、還元剤、例えば水素化リチウムナトリウムま
たは水素化ホウ素ナトリウムを用いて、有機溶剤、例えばＴＨＦ中で還元を実施
できる。
【０２６１】 式（１１）の化合物は、式（９）の化合物と式ＮＨ2ＣＨ（Ｒ21）ＣＯＯＰ1［
式中、P1は、カルボキシ保護基を表す］の化合物との間に、アミド結合を形成し
、引き続き保護基を除くことにより製造できる。
【０２６２】 メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル基を含有する式（１）または（４
）の化合物は、適当なメチルスルファニル化合物を酸化することにより製造でき
る。メチルスルファニル基は、一般的に、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、
有機溶剤、例えばメタノール中で、酸化されてメチルスルフィニル基になる。メ
チルスルファニル基は、メタクロロ過安息香酸またはオキソンを用いて酸化して
メチルスルホニルになる。その他の多くの適当な酸化剤は、当業者に公知である
。
【０２６３】 有利には、式（４）の化合物は、式（９）と（１０）との化合物を一緒に反応
させることにより製造できる。
【０２６４】 式（１）および（４）の化合物中の任意の置換基、およびそれらの製造中の中
間体は、その他の所望の任意の置換基に変換してもよい。例えば、ニトロ基を還
元してアミノ基にし、ヒドロキシ基をアルキル化してメトキシ基にし、またはブ
ロモ基を変換してアルキルチオ基にする。
【０２６５】 多様な置換基は適当な場合に当業者に公知の標準的な方法を用いて、式（１）
および（４）の化合物およびこの製造中の中間体に導入してもよい。例えば、フ
リーデルクラフツ反応を用いて、アシル基またはアルキル基を活性化ベンゼン環
に導入でき、ホルミル基を四塩化チタンおよびジクロロメチルエチルエステルで
ホルミル化し、ニトロ基を濃硝酸、濃硫酸でニトロ化し、かつ臭素またはテトラ
（ｎ−ブチル）アンモニウムトリブロミドで臭素化する。
【０２６６】 式（１）の化合物への反応順序の一定の段階で、副反応を防ぐために中間体中
の一定の官能基を保護しなくてはならないことが認められている。脱保護は、保
護がもはや必要でなくなり次第、反応順序の好適な段階で実施してもよい。
【０２６７】 生物活性を以下のように試験した： （ｉ）試験管内でのアッセイ 以下の原液を使用し、かつアッセイを９６ウェルプレート中で実施した： ＴＲＩＳ緩衝液（５００ｍＭ ＴＲＩＳ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ2.６Ｈ2Ｏ，ｐＨ ＝８．０）；ファルネシルピロホスフェート（６．４ｍｇ／ｍｌ）；アプロチニ
ン（１．９ｍｇ／ｍｌ）；Ｋｉ-ｒａｓ（０．５ｍｇ／ｍｌ，-８０℃で保存）；
酸エタノール（８５０ｍｌ無水エタノール＋１５０ｍｌ濃ＨＣｌ）。
【０２６８】 ホルミルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ）は、主にRayおよびLopez-B
elmoteにより記載されたsingle Q-SepharoseTM(Pharmacia, Inc) 陰イオン交換 クロマトグラフィーによりヒトの胎盤から硫酸アンモニウム分別により部分的に
精製した（Ray K P and Lopez-Belmonte J (1992) Biochemical Society Transa
ctions 20 494-497）。ＦＰＴのための基質は、Kras (CVIM C-末端配列）である
。ヒトc-Ki-ras-2 4Bの発ガン性va112変異体用のｃＤＮＡは、プラスミドpSW11-
1（ATCC)から得られた。これを次に適当な発現ベクター、例えばpIC147のポリリ
ンカー中にサブクローニングした。Krasは、E.Coli株、ＢＬ２１中で発現した後
に得られた。E.Coli中のｃ−KI-ras-2 4Bおよびva112変異体の発現および精製は
、Lowe 等（Lowe P N 等 J. Biol. Chem. (1991) 266 1672-1678）により報告さ
れている。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ酵素調製物を−８０℃で
所蔵した。
【０２６９】 アッセイのためのファルネシルトランスフェラーゼ溶液は、以下を含む：ジチ
オトレイトール（ＤＴＴ）（7.7mg/mlを0.6ml）、TRIS緩衝液（0.6ml)、アプロ チニン(0.48ml)、蒸留水(1.2ml)、ファルネシルトランスフェラーゼ（上記のよ うに製造した粗製の酵素調製物0.6ml）、塩化亜鉛(5mMを12μl)。これを周囲温 度で３０分間放置した。これをインキュベートした後、６０μｌKi-ras 溶液を 添加し、アッセイで使用する前にさらに６０分間全体をインキュベートした。
【０２７０】 アッセイを９６ウェルプレート中で以下のように実施した：試験化合物溶液１
０μｌをそれぞれのウェルに添加した。次に、ファルネシルトランスフェラーゼ
溶液（上の）３０μｌを添加し、かつ放射線ラベルしたファルネシルピロホスフ
ェート溶液１０μｌを添加することにより反応を開始した。２０分間後に、３７
℃で酸エタノール（Pompliano D L等(1992) 31 3800-3807記載のように）１００
μｌで反応を停止させた。プレートを４℃で１時間保持した。次に、沈殿したタ
ンパク質をTomtecTMセルハーベスターを用いてガラスファイバーフィルターマッ
ト（Ｂ）上に収集し、かつトリチウム化したラベルをWallacTM1204 Betaplateシ
ンチレーションカウンター中で測定した。試験化合物を適当な濃度でDMSO（試験
およびベヒクルコントロール中の最終濃度３％）中に添加した。
【０２７１】 （ｉｉ）細胞内でのファルネシル化アッセイ HER313A細胞（Grand等、1987ガン遺伝子 3, 305-314）をダルベッコ改変必須 培地 (DMEM)に１０％ウシ胎児血清(FCS)を加えた中で通常の方法で培養した。ア
ッセイのためにHER313A細胞を体積２．５ｍｌの６ウェル組織培養プレート中に2
00000細胞／ウェルで播種した。１０％ＣＯ2中、３７℃で一晩インキュベートし
た後、培地を除去し、メチオニン不含最小必須培地（MEM）で置換し、上記のよ うに細胞を２時間インキュベートした。この後、培地を除去し、メチオニン不含
MEM（１ｍｌ）および試験化合物（１〜３μｌ）で置換した。次にプレートをさ らに２時間上記のようにインキュベートし、次にそれぞれのウェルに35Ｓ−メチ
オニン３０μCiを添加した。次に、プレートを上記のように一晩インキュベート
した。この培地を除去し、かつ細胞をアプロチニン（10μｌ／ｍｌ）含有の溶菌
緩衝液（１ｍｌ）（ホスフェート緩衝塩類１０００ｍｌ、tritionＸ−１００ １０ｍｌ、デオキシコール酸ナトリウム５ｇ、ドデシル硫酸ナトリウム１ｇから
成る）で溶菌し、プレートを廃棄し、次に４℃で１０分間放置した。次に、溶菌
物を遠心分離により浄化した。浄化した溶菌物０．８ｍｌに、Ｙ１３−２５９pa
n-Ras 抗体（ハイブリドーマから単離−American Tissue Culture Collection A
ccession Number CRL-1742）８０μｌ（最終濃度約１μｇ／ｍｌ、厳密な操作濃
度は、単離した抗体のそれぞれのバッチに最適化した）およびプロテインＧビー
ズ（０．５μｇ／ｍｌを３０μｌ）を添加し、かつ混合物を一定の振動で一晩イ
ンキュベートした。次にペレットを遠心分離により収集し、洗浄しかつ１５％ゲ
ルを用いてSDS PAGEにより分離した。放射線活性バンドをリンイメージャーシス
テムを用いて検出した。
【０２７２】 （ｉｉｉ）形態学および増殖アッセイ MIA PaCa ２細胞（American Tissue Culture Collection Accession Number:
CRL-1420）を１６２ｃｍ2組織培養フラスコ中で、ダルベッコ改変必須培地 (DME
M)に１０％FCSを加えた中で通常の方法で培養した。アッセイのために細胞を１ ２ウェルプレート中に、ストリップド（stripped）ＦＣＳ（１ｍｌ）（Pierce a
nd Warrinerから入手）で処理した５％木炭デキストラン含有のDMEM中で１６０ ００細胞／ウェルで播種した。次にこの細胞を１０％ＣＯ2中で３７℃で一晩イ ンキュベートした。試験化合物を添加（１０μｌ）し、かつ細胞を上記のように
６日間インキュベートした。１、２、３および６日目に、形態変化および毒性の
痕跡を測定した。６日目にトリプシン／EDTAを用いてプレートから細胞を除去し
、かつ計算して増殖割合を測定した。
【０２７３】 予期したように、式（１）の化合物の薬理特性が構造変化によって変化するに
もかかわらず、一般に式（１）の化合物は上記の試験（ｉ）では、例えば0.0000
5〜50μＭの範囲のＩＣ50を有した。従って、実施例として、例１３の化合物は 、試験（ｉ）で約０．１μＭのＩＣ50を有した。例１３は、試験（ｉｉｉ）では
、約０．３〜１．０μＭのＩＣ50を有した。生理学的に認容性ではない毒性は、
本発明の試験した化合物の有効量では観察されなかった。
【０２７４】 本発明は、以下に限定されない実施例を説明し、その際、特記されない限り： （ｉ）真空内で、回転蒸発により、蒸発を実施し、かつ残留固体を濾過により除
去した後に後処理方法を実施した； （ｉｉ）操作を周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で、かつ不活性ガス、例
えばアルゴンの雰囲気中で実施した； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）および中圧液体クロマト
グラフィー（MPLC)を E. Merck, Darmstadt, Germanyから入手したMerck Kiesel
gel silica（Art. 9385）もしくはMerck Lichroprep RP-18(Art. 9303）逆相シ リカ上または高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）Ｃ１８逆相シリカ分離におい
て実施した； （ｉｖ）収率は説明のために記載しただけであり、必ずしも最大値を達成できる
わけではない。
【０２７５】 （ｖ）式（１）の最終生成物は、満足な微量分析を有し、かつそれらの構造を核
磁気共鳴（ＮＭＲ）およびマススペクトル技術により確定した；ケミカルシフト
値は、デルタスケールで測定した；以下の略語を使用した：ｓ、一重項；ｄ、二
重項；ｔまたはｔｒ、三重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード； （ｖｉ）中間体は、一般に完全に特徴付けず、かつ純度は薄層クロマトグラフィ
ー、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価した； （ｖｉｉ）融点は訂正されておらず、かつMettler SP62 自動融点装置または油 浴装置を用いて測定した；式（１）の最終生成物の融点は、常用の有機溶剤、例
えば、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンを単独また
は混合したものから結晶化させた後に測定した；および （ｖｉｉｉ）以下の略語を使用した： ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル ＤＣＣＩ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド DMAP ４−ジメチル−アミノピリジン ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＤＣ １-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチル−カルボジイミド ＥＥＤＱ ２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１，２-ジヒドロキノリン ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＭ−Ｏ ４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＥＤＡ Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン ＴＭＳＩ ヨウ化トリメチルシリル ＴＰＡＰ 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム 図式中の記号は、キラリティーに関係すると考えられる水素原子のみを記載し
た（すなわち、全ての水素原子は記載されていない）。
【０２７６】 例１ （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−[１−（４−フルオロフ ェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エチルアミノ]−ベンゾイルアミノ ｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０２７７】
【化３７】
【０２７８】 水素化ホウ素リチウム（０.０６６ｇ；３.１ミリモル）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ
）およびエーテル（１０ｍｌ）混合物中のメチル（２Ｓ）−２−｛２−（４−フ
ルオロフェニル）−４−[１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール −１−イル）エチルアミノ]ベンゾイルアミノ｝−４−メチルスルファニルブチ レート（０.８４６ｍｇ；１.５ミリモル）懸濁液へ０℃で添加した。周囲温度で
一晩攪拌した後、混合物を１２ＮのＨＣｌでｐＨに酸性化し、蒸発乾固させた。
残留物をジクロロメタンに回収し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発さ
せ、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（９５／５０）を使用したフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。
【０２７９】
【表１】
【０２８０】 出発物質を以下のようにして製造した： ４−フルオロフェニルボロン酸（６.７２ｇ；０.０４８モル）を、ＤＭＥ（９
０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ニトロトルエン（６.９ｇ；０.０３２モル）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.５ｇ；１.４ミリモル
）懸濁液へ添加した。２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）を添加した後
、混合物を一晩還流した。エーテルで抽出した後、蒸発させ、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル９５／５）で精製し、２−（
４−フルオロフェニル）−４−ニトロトルエン（６.６６ｇ；９０％）を得た。
【０２８１】
【表２】
【０２８２】 過マンガン酸カリウム（２３ｇ；０.１４５モル）を、ピリジン／水（１００ ｍｌ／６０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロトルエン（６
.４６ｇ；０.０２８モル）溶液へ添加した。溶液を還流温度で注意深く加熱した
。一晩還流した後、不溶性物質を濾別し、混合物を蒸発乾固させた。残留物を２
Ｎの水酸化ナトリウム水溶液中に回収し、エーテルで洗浄し、１２ＮのＨＣｌで
酸性化した。混合物をエーテルで抽出した；有機層を蒸発乾固させ、２−（４−
フルオロフェニル）−４−ニトロ安息香酸（５.７６ｇ；７９％）を得た。
【０２８３】
【表３】
【０２８４】 塩化オキサリル（９.３５ｇ；０.０７４モル）を、塩化メチレン（１５０ｍｌ
）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロ安息香酸（１７.５ｇ；０.０
６７モル）溶液へ添加した。ＤＭＦを添加（３滴）した後、混合物を周囲温度で
２時間攪拌した。蒸発乾固させた後、残留物を塩化メチレン（１００ｍｌ）に再
度溶解し；メタノール（５０ｍｌ）およびＤＭＡＰ（８.２ｇ；０.０６７モル）
を０℃で添加した。周囲温度で２時間攪拌した後、混合物を蒸発乾固させた。残
留物を塩化メチレンに回収して、２ＮのＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、蒸発させて、２−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロベンゾエ
ート（１７.６ｇ；９５％）を得た。
【０２８５】
【表４】
【０２８６】 塩化メチレン（６０ｍｌ）およびメタノール（４００ｍｌ）中のメチル−２−
（４−フルオロフェニル）−４−ニトロベンゾエート（１７ｇ；０.０６２モル ）を１０％のＰｄ／Ｃ（２ｇ）上で水素化した。触媒を濾過した後、混合物を蒸
発させ、溶離液としてメタノール／塩化メチレン１０／９０を使用したフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、蒸発後にメチル４−アミノ−２−（４−フ
ルオロフェニル）ベンゾエート（１５ｇ；１００％）を得た。
【０２８７】
【表５】
【０２８８】 塩化チタン（２.８６ｍｌ；２６ミリモル）を、ジクロロメタン（１２０ｍｌ ）中のメチル４−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾエート（５ｇ；
２０ミリモル）、１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イ
ル）エタノン（４.０８ｇ；２０ミリモル）およびトリエチルアミン（８.４ｍｌ
；６０ミリモル）溶液へ、アルゴン雰囲気下に０℃で、少量づつ添加した。周囲
温度で一晩攪拌した後、メタノール（１０ｍｌ）溶液中のシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（１.４ｇ；０.２２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温
度で２時間攪拌し、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、濾過し、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機相が蒸発乾固させた後、残留物を、溶離液としてジク
ロロメタン／エタノール９５／５を使用したフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、メチル４−[１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール −１−イル）エチルアミノ]−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾエートを得 た。
【０２８９】
【表６】
【０２９０】 メタノール（１００ｍｌ）中のメチル４−[１−（４−フルオロフェニル）− ２−（イミダゾール−１−イル）エチルアミノ]−２−（４−フルオロフェニル ）ベンゾエート（４.３６ｇ；１０ミリモル）を、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶 液（２０ｍｌ；４０ミリモル）を用いて、還流温度で２４時間処理した。メタノ
ールを蒸発させた後、残留物を水中に回収し、２ＮのＨＣｌでｐＨ４.５に調整 した。得られた沈殿物を濾過し、水およびペンタンで洗浄し、４−[１−（４− フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エチルアミノ]−２−（ ４−フルオロフェニル）安息香酸（４ｇ；９５％）を、固体として得た。
【０２９１】
【表７】
【０２９２】 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−｛１−（４−フルオロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イル）エチルアミノ]−２−（４−フルオロフェニル） 安息香酸（１.６７ｇ；４ミリモル）、Ｌ−メチオニンメチルエステルヒドロク ロライド（０.９６ｇ；４.８ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.６５ｇ；４.８ミリモル
）、ＥＤＣ（０.９２５ｇ；４.８ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.５４ｇ；４.４
ミリモル）混合物を周囲温度で５時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（２００
ｍｌ）で希釈し、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発乾固させた。
残留物を、溶離液としてジクロロメタン／エタノール９５／５を使用したフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１.８ｇ；８０％）を、固 体として得た。
【０２９３】
【表８】
【０２９４】 例２ （２Ｓ）−２−｛４−[（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベン ズアミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０２９５】
【化３８】
【０２９６】 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−[（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル ）−３−（イミダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオ ロフェニル）安息香酸（０.８３２ｇ、２ミリモル）、Ｌ−メチオニノール（１ ｇ、４ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.３６８ｇ、３ミリモル）、ＥＤＣ（０.５７５
ｇ、３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０.４４ｍｌ、４ミリモル）を 室温で３時間攪拌した。蒸発乾固させた後、残留物を、溶離液として５０〜６０
％の勾配をかけたメタノール／炭酸アンモニウムバッファー（２ｇ／ｌ、ｐＨ７
）を使用した逆相シリカ上で精製した。適当な画分を蒸発させ、ジクロロメタン
で抽出し、蒸発させ、ペンタン／エーテル中で擦った後に、所望の出発物質を泡
沫として得た。
【０２９７】
【表９】
【０２９８】 例３ （２Ｓ）−２−｛４−[（Ｚ）−２−（チアゾール−２−イル）−３−（イミダ ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベン ズアミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０２９９】
【化３９】
【０３００】 この化合物を、例２の記載に類似した方法を用いて、適当なカルボン酸から製
造した。
【０３０１】
【表１０】
【０３０２】 例４ （２Ｓ）−２−｛４−[１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール− １−イル）エトキシメチル]−２−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド｝− ４−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０３０３】
【化４０】
【０３０４】 水素化ホウ素ナトリウム（０.０８４ｇ；２.２１ミリモル）および塩化リチウ
ム（０.０９５ｇ；２.２１ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ
）−２−｛４−[１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イ ル）エトキシメチル]−２−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド｝−４−メ チルスルファニルブチレート（０.６４ｇ；１.１ミリモル）溶液へ添加した。５
分後に、エタノール（１０ｍｌ）を混合物に添加した。一晩攪拌し、蒸発乾固さ
せた後、残留物を水（２ｍｌ）中に回収し、２ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した
。ジクロロメタンで抽出した後、有機相を蒸発させ、溶離液として４０〜６０％
の勾配をかけたメタノール／（ＮＨ4）2ＣＯ3バッファー（２ｇ／ｌ、ｐＨ７） を使用した逆相シリカ上で精製した。
【０３０５】
【表１１】
【０３０６】 出発物質を以下のようにして製造した： トリフリック無水物（triflic anhydride)（１７０ｍｌ；１.０１モル）を、 ピリジン（１.５ｌ）中のメチル２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（１ ５３ｇ；０.９２モル）溶液へ０℃で添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し た。ピリジンを蒸発させた後、残留物を６ＮのＨＣｌでｐＨ３.５に酸性化し、 エーテルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物を、溶離液として０〜５％の勾
配をかけた酢酸エチル／石油エーテルを使用したフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、メチル２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−メ
チルベンゾエート（２４５ｇ；９０％）を得た。
【０３０７】
【表１２】
【０３０８】 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｇ；７.８ミリモル） およびエタノール（７８０ｍｌ）を、トルエン（１.６５ｍｌ）中のメチル４− メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾエート（５８ｇ；０. １９５モル）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ；０.５モル）、４− フルオロフェニルボロン酸（３０ｇ；０.２１４モル）および塩化リチウム（１ ６.５ｇ；０.３９モル）懸濁液へ、アルゴンの雰囲気下に添加した。混合物を４
時間還流し、酢酸エチル（１ｌ）で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１
ｌ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９
５：５）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル
２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルベンゾエート（４６.８ｇ；９９％ ）を得た。
【０３０９】
【表１３】
【０３１０】 テトラクロロメタン（５５０ｍｌ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）
−４−メチルベンゾエート（５４.１８ｇ；０.２２モル）、Ｎ−ブロモスクシン
イミド（３９.６ｇ；０.２２モル）、２,２'−アゾビス（２−メチルプロピオニ
トリル）（０.２５ｇ；１.５ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.２５ｇ； １ミリモル）溶液を還流温度で６時間加熱した。固体を濾過し、濾液を蒸発させ
、メチル４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾエート（７９
.７ｇ；７９％）を油分として取得し、これを精製することなく次工程に使用し た。
【０３１１】
【表１４】
【０３１２】 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール
−１−イル）エタノール（０.６２８ｇ；３ミリモル）溶液へ、水素化ナトリウ ム（０.１５ｇ；３.６モル）を、アルゴンの雰囲気下に添加した。１０分攪拌し
た後、メチル４−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾエート（
２ｇ；６.０９ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。蒸発 乾固させた後、残留物を酢酸エチルで抽出し、溶離液としてジクロロメタン／エ
タノール（９７：３）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製し、メチル２−（４−フルオロフェニル）−４−[２−（イミダゾール−１− イル）−１−（４−（フルオロフェニル）エトキシメチル]ベンゾエート（０.６
３５ｇ；４６％）を油分として得た。
【０３１３】
【表１５】
【０３１４】 メタノール（１５ｍｌ）中のメチル２−（４−フルオロフェニル）−４−[２ −（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル
]ベンゾエート（０.６３５ｇ；１．４１ミリモル）を、２Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液（１.７７ｍｌ；３.５４ミリモル）を用い、周囲温度で８時間処理した。
メタノールを蒸発させた後、残留物を水中に回収し、２ＮのＨＣｌでｐＨ４.８ に調整し、ジクロロメタンで抽出し、蒸発させ、２−（４−フルオロフェニル）
−４−[２−（イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エト キシメチル]安息香酸（０.５２２ｇ；８５％）を泡沫として得た。
【０３１５】
【表１６】
【０３１６】 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−４−[２− （イミダゾール−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル] 安息香酸（０.５２２ｇ；１.２ミリモル）、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−
メチルスルファニル）ブタノエートヒドロクロライド（Ｌ−メチオニンメチルエ
ステルヒドロクロライド）（０.２４ｇ；１.２ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.１６ ３ｇ；１.２ミリモル）、ＥＤＣ（０.２３ｇ；１.２ミリモル）およびＮ−メチ ルモルホリン（０.１３２ｍｌ；１.２ミリモル）混合物をアルゴンの雰囲気下に
５時間攪拌した。蒸発乾固させた後、残留物を溶離液として石油エーテル／エタ
ノール（９８：２）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
した。得られた化合物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、エーテル（０.２ ６５ｍｌ）中の３.８ＮのＨＣｌ溶液を用いて０℃で処理し、エーテル（１００ ｍｌ）で希釈し、塩酸塩を沈殿させ、これを濾過および乾燥し、メチル（２Ｓ）
−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−[２−（イミダゾール−１−イル ）−１−（４−フルオロフェニル）エトキシメチル]ベンゾイルアミノ｝−４− メチルスルファニルブチレートを得た。
【０３１７】
【表１７】
【０３１８】 例５ （２Ｓ）−３−｛４−[（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベン ズアミド｝−５−メチルスルファニル−２−オキソ−１−フェニルペンタンおよ
び（２Ｓ）−３−｛４−[（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミ ダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオロフェニル）ベ ンズアミド｝−５−メチルスルホニル−２−オキソ−１−フェニルペンタン
【０３１９】
【化４１】
【０３２０】 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の４−[（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル ）−３−（イミダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル]−２−（４−フルオ ロフェニル）安息香酸（１.２ｇ；２.８８ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.４２３ｇ ；３.４６ミリモル）、ＥＤＣ（０.６３３ｇ；３.４６ミリモル）およびＨＯＢ Ｔ（０.４６８ｇ；３.４６ミリモル）混合物を室温で３０分攪拌した。次いで、
（３Ｓ）−５−メチルスルファニル−２−オキソ−１−フェニルペンタン−３−
アミンを混合物に添加した。一晩攪拌した後、ジクロロメタンで抽出し、蒸発乾
固させ、残留物を溶離液としてジクロロメタン／エタノール（９７／３）を使用
したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題のスルファニル化合物を
泡沫として得た。
【０３２１】
【表１８】
【０３２２】 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の前記化合物（０.６４４ｇ；１.０３ミリモル
）およびＭＣＰＢＡ（０.５３５ｇ；３.１１ミリモル）溶液を周囲温度で一晩攪
拌した。抽出（ジクロロメタン／飽和炭酸水素ナトリウム）した後、有機相を蒸
発させ、残留物を、溶離液として４０〜７０％の勾配をかけたメタノール／（Ｎ
Ｈ4）2ＣＯ3バッファー（２ｇ／ｌ、ｐＨ７）を使用した逆相シリカ上で精製し た。化合物をさらに、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（９５／５）を
使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題のスルホニル化合物
を泡沫として得た。
【０３２３】
【表１９】
【０３２４】 例６ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メチル スルファニルブタン−１−オール
【０３２５】
【化４２】
【０３２６】 ＴＦＡ（８５ｍｌ）を、Ｅｔ3ＳｉＨ（３.２ｍｌ；２０.１ミリモル）を含有 する、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェ ネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチル スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メチル スルファニルブタン−１−オール（１.７７ｇ；２.１２ミリモル）の攪拌溶液に
添加し、得られた溶液を不活性雰囲気下に室温で１.５時間攪拌した。反応混合 物を蒸発乾固させ、残留物を１ＭのＨＣｌジエチルエーテルで処理して白色固体
を得た。この固体を、水（５０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物中
に溶解し、不活性雰囲気下に室温で４時間攪拌した。メタノールを真空中で除去
し、得られた水溶液を凍結乾燥し、表題の化合物（８００ｍｇ；６７％）を白色
泡沫として得た。
【０３２７】
【表２０】
【０３２８】 出発物質を以下のようにして製造した： トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５０.０ｇ）を、０.５Ｍの水酸化
ナトリウム水溶液（７６３ｍｌ）およびＴＨＦ（７５０ｍｌ）中に溶解し、４℃
に冷却した。Ｂｏｃ−Ｏ−Ｂｏｃ（９１.５ｇ）を添加し、反応混合物を一晩攪 拌し、室温に加熱した。ＴＨＦを真空中で除去し、溶液を水（１０００ｍｌ）で
希釈し、硫酸水素カリウム（５１.９ｇ）でｐＨ２.５に酸性化し、塩で飽和した
。黄色いエマルジョンを酢酸エチルで２回（総量２５００ｍｌ）抽出した。合し
た有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、（２Ｓ,４Ｒ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イルカルボン酸（９０.０５ｇ ；９５％）を、オフホワイトのガム状物質として得た。
【０３２９】
【表２１】
【０３３０】 （２Ｓ,４Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン− ２−イルカルボン酸（４５.０ｇ）を、ＤＣＭ（９００ｍｌ）中に溶解し、Ｎ,Ｏ
−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（５７.０ｇ）、ＤＣＣＩ（４２.２ｇ）
およびＤＭＡＰ（２.３８ｇ）を添加した。トリエチルアミン（８１.４ｍｌ）を
ゆっくりと添加し（発熱）、濃稠な白色沈殿を形成させた。懸濁液をアルゴン下
に一晩攪拌した。白色懸濁液を濾過し、濾液をシリカ（１ｋｇ、イソ−ヘキサン
中の５０％酢酸エチルで溶離、１ｌ毎に酢酸エチルを１０％づつ増加させ、つい
で酢酸エチル中に５％のメタノールで溶離）を使用したカラムにかけた。適当な
画分を合し、蒸発させ、（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｔ− ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−２−イルカルボキサミド（４
７.５ｇ；９５％）を、白色の半固体として得た。
【０３３１】
【表２２】
【０３３２】 （２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−ヒドロキシピロリジン−２−イルカルボキサミド（４７.５ｇ）およびトリ エチルアミン（４８.３ｍｌ）をジクロロメタン（１０００ｍｌ）中に溶解し、 アルゴン下に０℃まで冷却した。この攪拌した溶液へ、メタンスルホニルクロラ
イド（１４.７ｍｌ）を滴加し、反応混合物を１０℃を下回る温度に保持した。 反応混合物を０℃で４５分攪拌し、一晩室温で攪拌した。この溶液を水で２回（
総量４８０ｍｌ）洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、（２Ｓ,４Ｒ）−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニ
ルオキシピロリジン−２−イルカルボキサミド（５７.０７ｇ；８７％）を、白 色レジンとして得た。
【０３３３】
【表２３】
【０３３４】 アルゴン下に０℃まで冷却したＤＭＦ（１２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム
（３６.４ｇ）の６０％懸濁液へ、ＤＭＦ（１５００ｍｌ）中のトリフェニルメ チルメルカプタン（２５２.０ｇ）溶液を滴加し、反応混合物を５℃を下回る温 度に保持した（水素の発生）。ＤＭＦ（１７００ｍｌ）に溶解した（２Ｓ,４Ｒ ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスル
ホニルオキシピロリジン−２−イルカルボキサミド（２４７.０ｇ）を滴加し、 反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０.５Ｍのクエン酸（７４ ００ｍｌ）およびＤＣＭ（総量１１０００ｍｌ）に分配し、０.１Ｍのクエン酸 （３７００ｍｌ）および食塩水（２５００ｍｌ）で各抽出物を洗浄した。合した
抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発し、油分とした。４０％酢酸エチル／ｉ− Ｈｅｘを使用したクロマトグラフィーによる精製で、（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−メト キシ−Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピ
ロリジン−２−イルカルボキサミド（２８５.２ｇ；７７％）を、白色固体とし て得た。
【０３３５】 ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4溶液（１.０Ｍ）（６２ｍｌ；６２ミリモル）を、攪拌
冷却（−２０℃）したＴＨＦ（４００ｍｌ）中の（２Ｓ,４Ｒ）−Ｎ−メトキシ −Ｎ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリ
ジン−２−イルカルボキサミド（３０ｇ；５６.４ミリモル）溶液に滴加した。 得られた混合物を１０℃まで加熱し、１０分間攪拌した。混合物を−３５℃まで
冷却し、硫酸水素カリウム溶液（水５０ｍｌ中の１５.３ｇ）の滴加により注意 深く急冷し、ジエチルエーテル（５×１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機物を１
Ｎのクエン酸（２×１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍ
ｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させ、 黄色の油分を得た。溶離液として２０％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを使用した
シリカ（Merck9385）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、（２Ｓ,
４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−
２−イルカルボキシアルデヒド（１９.７ｇ；７４％）を、無色の泡沫として得 た。
【０３３６】 ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ４７２（Ｍ-Ｈ）-。
【０３３７】 乾燥して粉末化した３Åの分子ふるい（５０ｇ）を、攪拌した（２Ｓ,４Ｓ） −１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イ
ルカルボキシアルデヒド（４１ｇ；８６.４ミリモル）およびメチル５−アミノ −２−（４−フルオロフェニルエチル）ベンゾエート（２１.４ｇ；７８.５ミリ
モル）溶液に添加し、得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。氷酢酸（２３. ６ｇ；３９２.５ミリモル）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７.４５ｇ
；１１８ミリモル）を添加し、混合物を不活性雰囲気下に室温で７２時間攪拌し
た。混合物をセライト（５４５）を通して濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エ
チル（６００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍｌ）
および食塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸 発させ、茶色の油分（８０ｇ）を得た。溶離液として２０％酢酸エチル／イソ−
ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッシュクロマトグラフィーに よる精製で、メチル２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）− １−ｔ−ブトキシ−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミ
ノ）ベンゾエート（６６ｇ；定量）を薄茶色の油分として得た。
【０３３８】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ７３１（Ｍ+Ｈ）+、５１９、２４３。
【０３３９】 ２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５９ｍｌ；３１８ミリモル）を、メタノー
ル（４００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメチル２−（４−フルオロフ
ェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ−４−トリチルスルファ ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンゾエート（６６ｇ；約７８.５ミ リモル）溶液へ添加し、得られた混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応混
合物の容量を減らし、１Ｎのクエン酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（４×２
５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発さ せ、２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）
安息香酸（６６ｇ；定量）を、茶色のガム状物質として得た。
【０３４０】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ７１７（Ｍ+Ｈ）+、５１９、２４３． ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ７１５（Ｍ-Ｈ）-。
【０３４１】 メチル５−アミノ−２−（４−フルオロフェニルエチル）ベンゾエートを以下
のようにして製造した： メチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（５ｇ）、４−フルオロスチレン
（３.５ｇ）、トリブチルアミン（０.３９ｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィ
ン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（０.３ｇ）、重炭酸ナトリウム（２.６５
ｇ）および水（３０ｍｌ）の混合物を、攪拌し、アルゴン雰囲気下に１.５時間 還流温度で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ｍ
ｌ）中に懸濁し、更なるジクロロメタンで溶離させてシリカのパッド（クロマト
グラフィーグレード）を通した。次いで、ジクロロメタンを蒸発させ、残留物を
イソ−ヘキサン（２００ｍｌ）で処理し、黄色の沈殿（５.０５ｇ）を取得し、 これを濾過および乾燥した。
【０３４２】
【表２４】
【０３４３】 メチル２−[２−（４−フルオロフェニル）エチニル]−５−ニトロベンゾエー
ト（２９ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合
物を水素雰囲気下に６時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、新しい触媒（３
ｇ）に交換した。水素化をさらに１６時間継続し、触媒を再度濾別し、濾液を蒸
発乾固させ、残留物をイソ−ヘキサンで処理して白色沈殿を取得し、これを濾過
により単離して乾燥し、４５とした（２３.５ｇ）。
【０３４４】
【表２５】
【０３４５】 ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（９ｍｌ；５３ミリモル）を
、攪拌したＤＭＦ（３５０ｍｌ）およびピリジン（４.３ｍｌ；５３ミリモル） 中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキ シカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）
安息香酸（３０ｇ、約３９.２５ミリモル）溶液へ、不活性雰囲気下に室温で添 加した。得られた溶液を３０分攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸
エチル（４００ｍｌ）に再度溶解し、０.５Ｎのクエン酸（３×１００ｍｌ）、 水（３×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１００ｍｌ）およ
び食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過 し、蒸発させ、暗緑色の油分（４９ｇ）を得た。溶離液として１０％酢酸エチル
／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッシュクロマトグラ フィーによる精製で、ペンタフルオロフェニル２−（４−フルオロフェネチル）
−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファ ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンゾエート（３０ｇ；８６.６％） を、黄色の泡沫として得た。
【０３４６】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ８８３（Ｍ+Ｈ）+、２４３。
【０３４７】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安
息香酸（２.１５ｇ；３.０ミリモル）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＥＤ
Ｃ（８６４ｍｇ；４.５ミリモル）、ＤＭＡＰ（１.４６ｇ；１２ミリモル）およ
びＬ−メチオニノール（８１０ｍｇ；６.０ミリモル）で連続して処理し、得ら れた溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で
希釈し、１Ｎのクエン酸（４０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させ、茶色の油分を得た。溶離液として５０％酢酸 エチル／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッシュクロマ トグラフィーによる精製で、（２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル） −５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファ ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メチルスルファ ニルブタン−１−オール（１.７５ｇ；７０％）を、白色泡沫として得た。
【０３４８】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ８３４（Ｍ+Ｈ）+。
【０３４９】 例７ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−５−メチル スルファニル−１−フェニルペンタン−２−オン
【０３５０】
【化４３】
【０３５１】 ＴＦＡ（７５ｍｌ）を、攪拌したＥｔ3ＳｉＨ（３.２ｍｌ、２０.１ミリモル ）を含有するジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオ ロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ト リチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−５− メチルスルファニル−１−フェニルペンタン−２−オン（１.０ｇ；１.０９ミリ
モル）溶液へ添加した。溶液を不活性雰囲気下に室温で１.５時間攪拌した。反 応混合物を蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテル（８０ｍｌ）に再度溶解し
、１ＭのＨＣｌジエチルエーテルで処理し、表題の化合物（５８２ｍｇ）を、白
色固体として取得し、遠心分離により収集した。
【０３５２】
【表２６】
【０３５３】 出発物質を以下のようにして製造した： ＥＤＣ（１９.１７ｇ；１００ミリモル）を、攪拌したＤＭＦ（４００ｍｌ） 中のＮ−ａ−ＢＯＣ−Ｌ−メチオニン（２０ｇ；８３.６ミリモル）およびＨＯ ＢＴ（１５.３ｇ；１００ミリモル）溶液へ、不活性雰囲気下に室温で添加した 。完全に溶解するまで、混合物を１時間攪拌した。Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシ ルアミンＨＣｌ（９.７５ｇ；１００ミリモル）、次いでＮＭＭ（１１ｍｌ；１ ００ミリモル）を添加し、得られた混合物を７２時間攪拌した。混合物を蒸発さ
せ、残留物を１Ｎのクエン酸（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分
配した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を１Ｎの
クエン酸（３×６０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×６０ｍｌ）およ
び食塩水（２×６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させ 、（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチルスルファニルブチルアミド（２４ｇ、１００％）を、黄色の油分とし
て得た。
【０３５４】
【表２７】
【０３５５】 ＴＨＦ中の塩化ベンジルマグネシウム（２Ｍ）（１５ｍｌ；３０ミリモル）溶
液を、冷却し攪拌したＴＨＦ（７５ｍｌ）中の（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニルブチルアミ
ド（２.９２ｇ；１０ミリモル）溶液に滴加し、内部温度を０℃を下回る温度に 保持した。反応混合物を室温まで加熱し、４時間攪拌し、０℃に冷却し、１Ｎの
クエン酸（３０ｍｌ）で急冷した。水相を酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で抽出し
、合した有機物を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し、無色のガム状物質（４.６ｇ）になるまで蒸発させた。溶離液として１５ ％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッシュ クロマトグラフィーによる精製で、（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５
−メチルスルファニル−２−オキソ−１−フェニルペンタン−３−アミン（２. ７７ｇ；８６％）を無色の油分として得た。
【０３５６】
【表２８】
【０３５７】 ＴＦＡ（２５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−５−メチルスルファニル−２−オキソ−１−フェニルペン
タン−３−アミン（２.７ｇ；８.４ミリモル）溶液へ添加し、溶液を不活性雰囲
気下に室温で３０分攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、トルエン（３×５０
ｍｌ）との共沸混合物とし、（３Ｓ）−５−メチルスルファニル−２−オキソ−
１−フェニルペンタン−３−アミンのＴＦＡ塩（６.０ｇ）を、茶色の油分とし て取得し、これを更に精製することなく使用した。
【０３５８】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ２２４（Ｍ+Ｈ）+。
【０３５９】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安
息香酸（１.５ｇ；２.１ミリモル）化合物を、（３Ｓ）−５−メチルスルファニ
ル−２−オキソ−１−フェニルペンタン−３−アミン（３.０ｇ；約４.２ミリモ
ル）とカップリングさせ、（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）− ５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニ ルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−５−メチルスルファニ ル−１−フェニルペンタン−２−オン（１.０５ｇ；５４％）を、無色の油分と して得た。
【０３６０】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９２２（Ｍ+Ｈ）+。
【０３６１】 例８ （４Ｓ）−４−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−６−メチル スルファニル−１−（ピリド−３−イル）ヘキサン−３−オン
【０３６２】
【化４４】
【０３６３】 （４Ｓ）−４−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−６−メチルスルファニル−１−（ピリド−３−イ ル）ヘキサン−３−オン（９３６ｍｇ；１ミリモル）を、例７と同様の方法で脱
保護し、表題の化合物（１６６ｍｇ）を、オフホワイトの吸湿性固体として得た
。
【０３６４】
【表２９】
【０３６５】 出発物質を以下の方法で製造した： ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ）（３３ｍｌ；５２.８ミリモル）
を、攪拌したＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジメチル・メチルホスホネート（７.５ ６ｇ；６１ミリモル）溶液へ、不活性雰囲気下に−７０℃で添加し、溶液を１時
間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニルブチルアミド（２. ９２ｇ；１０ミリモル）溶液を滴加し、混合物をさらに１時間攪拌した。反応混
合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍｌ）を注意深く添加することによ
り急冷した。有機物を分離し、水相を酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で再抽出した
。合した有機物を食塩水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し、蒸発させ、無色の油分を得た。溶離液として７５％酢酸エチル／イソ−ヘ
キサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、ジメチル（３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル
スルファニル−２−オキソペンチルホスホネート（３.３８ｇ；９５％）を、無 色の油分として得た。
【０３６６】
【表３０】
【０３６７】 ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１.４９ｇ；１３.９ミリモル）を、攪
拌したアセトニトリル（４０ｍｌ）中のジメチル（３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−メチルスルファニル−２−オキソペンチルホスホネート（
３.３ｇ；９.２９ミリモル）および炭酸カリウム（１.５４ｇ；１１.１ミリモル
）混合物に、不活性雰囲気下に室温で添加し、得られた懸濁液を１８時間攪拌し
た。混合物を食塩水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）とに分配し、水相を
酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で再抽出した。合した有機物を食塩水（２×３０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて固体を得た。この固体をイソ −ヘキサンで擦り、濾過し、乾燥させて（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−メチルスルファニル−４−オキソ−６−（ピリド−３−イル）へキセ−５
−エン−３−アミン（２.５９ｇ；８３％）を、白色固体として得た。
【０３６８】
【表３１】
【０３６９】 ギ酸アンモニウム（５.７ｇ；９０ミリモル）を、攪拌したメタノール（２０ ０ｍｌ）中の（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル
−４−オキソ−６−（ピリド−３−イル）へキセ−５−エン−３−アミン（３. ０３ｇ；９.０３ミリモル）溶液へ、不活性雰囲気下に室温で添加した。溶液が 形成された時点で、炭素上の１０％パラジウム（２.５ｇ）を添加し、得られた 懸濁液をアルゴンのバルーン下に室温で３時間攪拌した。混合物をセライト（５
４５）を通して濾過し、蒸発させ、残留物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０
ｍｌ）とに分配した。水相を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出し、合した有機
物を水（３×３０ｍｌ）および食塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、濾過し、蒸発させ、（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ チルスルファニル−４−オキソ−６−（ピリド−３−イル）へキセ−３−アミン
（２.６ｇ；８６％）を、黄色の油分として得た。
【０３７０】
【表３２】
【０３７１】 ＴＦＡ（１５ｍｌ）を、攪拌したジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（３Ｓ）−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−４−オキソ−６−（ピ
リド−３−イル）へキス−３−アミン（２.９ｇ；８.６ミリモル）溶液へ添加し
、得られた溶液を４時間攪拌した。混合物を蒸発させ、トルエンとの共沸混合物
とし、（３Ｓ）−１−メチルスルファニル−４−オキソ−６−（ピリド−３−イ
ル）へキス−３−アミン（４.９ｇ）を、黄色い油分として取得し、更に精製す ることなく使用した。
【０３７２】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ２３９（Ｍ+Ｈ）+、２２２。
【０３７３】 ペンタフルオロフェニル２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４ Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２
−イルメチルアミノ）ベンゾエート（１.１ｇ；１.２５ミリモル）を、例９と同
様の方法を用いて、（３Ｓ）−１−メチルスルファニル−４−オキソ−６−（ピ
リド−３−イル）へキス−３−アミン（２.１４ｇ；約３.７５ミリモル）とカッ
プリングさせ、（４Ｓ）−４−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２ Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジ ン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−６−メチルスルファニル−１−（ ピリド−３−イル）ヘキサン−３−オン（１.０ｇ；８５％）を、無色の油分と して得た。
【０３７４】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９３７（Ｍ+Ｈ）+５１８、３３５、２４３、２３８、２２ ４。
【０３７５】 例９ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メチル スルファニル−１−モルホリノブタン
【０３７６】
【化４５】
【０３７７】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−４−メチルスルファニル−１−モルホリノブタン （１.０ｇ；１.１３ミリモル）を、例７に記載される相当の工程と同様の方法原
理を利用して脱保護し、表題の化合物（５９６ｍｇ）を、白色固体として得た。
収率７５％。
【０３７８】
【表３３】
【０３７９】 出発物質を以下のようにして製造した： 無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＢＯＣ−Ｌ−メチオニン（１０.０ｇ；４０.２ミ
リモル）溶液へ、ＥＤＣ（９.２５ｇ；４８.２ミリモル）およびＨＯＢＴ（６. ５２ｇ；４８.２ミリモル）を、不活性雰囲気下に０℃で添加し、混合物を、均 一な溶液が得られるまで３０分攪拌した。モルホリン（７.７ｍｌ；８８.４ミリ
モル）を滴加し、反応混合物を室温まで加熱し、１８時間攪拌した。溶剤を真空
中で除去し、残留物を酢酸エチルと１Ｎのクエン酸とに分配し、酢酸エチルで３
回抽出した。合した有機抽出物を重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮して無色の油分（１２.８ｇ）を得た。
【０３８０】
【表３４】
【０３８１】 攪拌した無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム溶液（５
０ｍｌ；５０ミリモル；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）へ、不活性雰囲気下に０℃で、無
水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチ
ルスルファニル−１−モルホリノ−１−オキソブト−２−アミン（１２.７ｇ； ４０ミリモル）溶液を、内部温度が１０℃を超えないようにして滴加した。添加
終了後、反応混合物を室温まで加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を水（２０
ｍｌ）で急冷し、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、更に
１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、無色の油分を得た。
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソ−ヘキサン／１：１(R)２： １）による精製で、（２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルスルフ
ァニル−１−モルホリノブト−２−アミン（５.２３ｇ；２工程分で４３％）を 、無色の油分として得た。
【０３８２】
【表３５】
【０３８３】 攪拌したジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−メチルスルファニル−１−モルホリノブト−２−アミン（１.５ｇ；４.
９ミリモル）およびトリエチルシラン（３.１５ｍｌ；１９.７ミリモル）溶液へ
、不活性雰囲気下に室温で、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を添加し、反応混合
物を１時間攪拌した。濃縮し、真空中で乾燥させ、（２Ｓ）−４−メチルスルフ
ァニル−１−モルホリノブト−２−アミンのＴＦＡ塩（３.２ｇ）を、淡黄色の 油分として取得し、更に精製することなく使用した。
【０３８４】
【表３６】
【０３８５】 ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４ Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２
−イルメチルアミノ）安息香酸（１.１５ｇ；１.６ミリモル）溶液へ、不活性雰
囲気下に０℃で、ＥＤＣ（３６９ｍｇ；１.９ミリモル）およびＨＯＢＴ（２５ ７ｍｇ；１.９ミリモル）を添加し、混合物を、均一な溶液が得られるまで３０ 分間攪拌した。ＮＭＭ（５.５ｍｌ；５０ミリモル）、次いでＤＭＦ（５ｍｌ） 中の（２Ｓ）−４−メチルスルファニル−１−モルホリノブト−２−アミン（１
.６ｇ；約２.５ミリモル）溶液を添加し、反応混合物を室温まで加熱し、１８時
間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配し、酢酸
エチル（×３）で抽出した。合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び食塩水で洗浄し、ＰＳ１濾紙を通して濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル：イソ−ヘキサン／１：１）で精製して、（２
Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルア
ミノ）ベンズアミド]−４−メチルスルファニル−１−モルホリノブタン（１.０
２ｇ；７１％）を、白色泡沫として得た。
【０３８６】 ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｚ９０３（Ｍ+Ｈ）+。
【０３８７】 例１０ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メトキ シ−１−モルホリノブタン
【０３８８】
【化４６】
【０３８９】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−４−メトキシ−１−モルホリノブタン（４５３ｍ ｇ；０.５１ミリモル）を、例７に記載される相当の工程と同様の方法原理を利 用して脱保護し、表題の化合物を白色固体として得た。
【０３９０】
【表３７】
【０３９１】 出発物質を以下のようにして製造した： 無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮ−トリチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）ホモセリン（
１.５ｇ；４.０ミリモル）溶液へ、不活性雰囲気下に０℃で、ＮＭＭ（５００ｍ
ｌ；４.５５ミリモル）、ＥＤＣ（９２２ｍｇ；４.８ミリモル）およびＨＯＢＴ
（６４８ｍｇ；４.８ミリモル）を添加し、均一な溶液が得られるまで、混合物 を３０分攪拌した。モルホリン（７６７ｍｌ；８.８ミリモル）を添加し、反応 混合物を室温まで加熱し、１８時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルと１Ｎ
のクエン酸とに分配し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、ＰＳ１濾紙を通して濾過し、真空
中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢
酸エチル：イソ−ヘキサン／２：１）による精製で、白色固体（１.４９ｇ；８ ４％）を得た。
【０３９２】
【表３８】
【０３９３】 例９に記載される相当の工程と同様の方法原理を利用して、（２Ｓ）−Ｎ−ト
リチル−１−モルホリノ−４−メトキシ−１−オキソブタン−２−アミンを還元
した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソ−ヘキサン／１：４(R
)１：２）による精製で、（２Ｓ）−Ｎ−トリチル−１−モルホリノ−４−メト キシブタン−２−アミン（３４０ｍｇ）を、無色の油分として得た。収率４９％
。
【０３９４】
【表３９】
【０３９５】 （２Ｓ）−Ｎ−トリチル−１−モルホリノ−４−メトキシブタン−２−アミン
からのトリチル基の除去を、例９でＢＯＣ基の除去に採用したと同様の方法原理
に従って実施した。得られた油っぽい固体を、トルエンで共沸混合物として白色
固体を取得し、これを更に精製することなく使用した。
【０３９６】 ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｚ１８９（Ｍ+Ｈ）+。
【０３９７】 ＤＭＦ（５ｍｌ）中のペンタフルオロフェニル２−（４−フルオロフェネチル
）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルフ ァニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンゾエート（５７３ｍｇ；０.６ ５ミリモル）溶液へ、不活性雰囲気下に室温で、ＮＭＭ（５１４ｍｌ；４.７ミ リモル）、ＨＯＢＴ（１１４ｍｇ；０.８５ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍｌ） 中の（２Ｓ）−１−モルホリノ−４−メトキシブタン−２−アミン（約０.７８ ミリモル）溶液を添加し、反応混合物を１８時間攪拌した。溶剤を真空中で除去
し、残留物を酢酸エチルと１Ｎのクエン酸とに分配し、酢酸エチルで（×３）抽
出した。合した有機抽出物を飽和重炭酸水溶液および食塩水で洗浄し、ＰＳ１濾
紙を通して濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：イソ−ヘキサン／１：１(R)酢酸エチル）による精製で、（２Ｓ）−２−[
２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカ ルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベン
ズアミド]−４−メトキシ−１−モルホリノブタン（４５３ｍｇ；７９％）を、 白色泡沫として得た。
【０３９８】 ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｚ８８７（Ｍ+Ｈ）+。
【０３９９】 例１１ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−４−メトキ シブタン−１−オール
【０４００】
【化４７】
【０４０１】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−４−メトキシブタン−１−オール（５００ｍｇ； ０.６１ミリモル）を、例１０に記載される相当の工程と同様の方法原理を利用 して脱保護し、表題の化合物（２９３ｍｇ）を、白色固体として得た。収率７２
％。
【０４０２】
【表４０】
【０４０３】 攪拌した無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム溶液（５ｍ
ｌ；５ミリモル；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）へ、不活性雰囲気下に０℃で、無水ＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）中のＮ−トリチル−Ｌ−（Ｏ−メチル）ホモセリン（１.５ｇ； ４.０ミリモル）溶液を、内部温度が１０℃を超えないように滴加した。添加終 了後、反応混合物を室温まで加熱し、１８時間攪拌した。反応混合物を水（１０
ｍｌ）で急冷し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および酒石酸ナト
リウムカリウムを添加し、固体が残留しなくなるまで、更に２時間激しく攪拌し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し；有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、ＰＳ
１濾紙を通して濾過し、真空中で濃縮し、黄色の油分（１.４ｇ）を得た。収率 ９７％。
【０４０４】
【表４１】
【０４０５】 （２Ｓ）−２−トリチルアミノ−４−メトキシブタン−１−オールからのトリ
チル基の除去を、例１０の相当の工程と同様の方法原理に従って実施した。得ら
れた固体を更に精製することなく使用した。
【０４０６】 ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｚ１２０（Ｍ+Ｈ）+。
【０４０７】 （２Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシブタン−１−オールを、例１０の相当の
工程と同様の方法で、ペンタフルオロフェニル２−（４−フルオロフェネチル）
−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファ ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンゾエート（２.０ｇ；２.２６ミリ
モル）とカップリングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イ
ソ−ヘキサン／１：１(R)２：１）による精製で、（２Ｓ）−２−[２−（４−フ
ルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]− ４−メトキシブタン−１−オール（１.５５ｇ、８４％）を、白色泡沫として得 た。
【０４０８】 ＭＳ（ＥＳＰ+）ｍ／ｚ８１８（Ｍ+Ｈ）+。
【０４０９】 例１２ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−１−フェニルブ タン−２−オン
【０４１０】
【化４８】
【０４１１】 ＴＦＡ（７０ｍｌ）を、トリエチルシラン（５.０ｍｌ；３１.０ミリモル）を
含有する、攪拌したジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−[２−（４− フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−１ −フェニルブタン−２−オン（６５０ｍｇ；０.７５ミリモル）溶液へ添加し、 得られた溶液を、不活性雰囲気下に室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾
固させ、残留物をジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌで処理し、黄色のガム状物 質を得た。このガム状物質を酢酸エチルに再度溶解し、蒸発させ、表題の化合物
（３００ｍｇ；６２％）を、淡黄色の泡沫として得た。
【０４１２】
【表４２】
【０４１３】 出発物質を以下のようにして製造した： ＴＨＦ中の塩化ベンジルマグネシウム（２Ｍ）（３０ｍｌ；６０ミリモル）溶
液を、冷却し攪拌したＴＨＦ中の（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド（ＲＮ８７６９４−４９−３）
（４.６４ｇ；２０ミリモル）溶液へ滴加し、この際、内部温度は０℃を下回る ように保持された。反応混合物を室温に加熱し、３時間攪拌し、次いで、０℃に
冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で急冷した。水相を酢酸エチ
ル（３×４０ｍｌ）で抽出し、合した有機相を食塩水（２×４０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させて、淡黄色の油分を得た。溶離液と して１５％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフ ラッシュクロマトグラフィーによる精製で、(３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オン（４.６ｇ；８７％）を、淡黄 色の油分として得た。
【０４１４】
【表４３】
【０４１５】 ＴＦＡ（２５ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−フェニルブタン−２−オン（２.６３ｇ； １０ミリモル）溶液へ添加し、溶液を、不活性雰囲気下に室温で１時間攪拌した
。反応混合物を蒸発乾固させ、トルエン（３×５０ｍｌ）で共沸混合物とし、（
３Ｓ）−３−アミノ−１−フェニルブタン−２−オンのＴＦＡ塩を、黄色い油分
として取得し、更に精製することなく、定量的な収率を推定するために使用した
。
【０４１６】
【表４４】
【０４１７】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）安息香
酸（１.４３ｇ；２.０ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方法で、（３Ｓ
）−３−アミノ−１−フェニルブタン−２−オン（１.４８ｇ；約４.０ミリモル
）とカップリングさせ、（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５ −（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニル ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−１−フェニルブタン−２−オ ン（１.４３ｇ；８２％）を、黄色い油分として得た。
【０４１８】
【表４５】
【０４１９】 例１３ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−フェニ ルプロパン−２−オン
【０４２０】
【化４９】
【０４２１】 ＴＦＡ（７５ｍｌ）を、トリエチルシラン（５.０ｍｌ；３１.０ミリモル）を
含有するジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフ ェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチ ルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−フェ ニルプロパン−２−オン（１.００ｇ；１.１８ミリモル）の攪拌溶液へ添加した
。反応混合物を、不活性雰囲気下に室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発乾固さ
せ、残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、これをジエチルエーテル
中の１Ｍ ＨＣｌで処理し、表題の化合物（４６４ｍｇ；６８％）を、白色固体 として得た。
【０４２２】
【表４６】
【０４２３】 出発物質を以下のようにして製造した： １−アミノ−３−フェニル−２−プロパノン（ＲＮ１３５６０８−７５−２）
（２.０５ｇ；５.４５ミリモル）を、攪拌したＤＭＦ（２５ｍｌ）中のペンタフ
ルオロフェニル２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１− ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチ
ルアミノ）ベンゾエート（１.６１ｇ；１.８２ミリモル）、ＨＯＢＴ（３２０ｍ
ｇ；２.３７ミリモル）およびＮＭＭ（３.６８ｇ；３６.４ミリモル）溶液へ添 加した。混合物を、不活性雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸
発させ、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３
×５０ｍｌ）および食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濾過し、粗製ガム状物質になるまで蒸発させた。溶離液として３０％酢酸エチル
／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のクロマトグラフィーによ る精製で、（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４
Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２
−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−フェニルプロパン−２−オン（１.０
０ｇ；６７％）を、無色の油分として得た。
【０４２４】
【表４７】
【０４２５】 例１４ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−ピリジ ン−４−イルブタン−２−オン
【０４２６】
【化５０】
【０４２７】 ＴＦＡ（７５ｍｌ）を、トリエチルシラン（１０ｍｌ；６２.０ミリモル）を 含有する、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロ フェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリ チルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−ピ リジン−４−イルブタン−２−オン（４３１ｍｇ；０.５ミリモル）溶液へ添加 した。反応混合物を、不活性雰囲気下に室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発乾
固させ、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ
ＨＣｌで処理し、表題の化合物（２４０ｍｇ；７４％）を、白色固体として得 た。
【０４２８】
【表４８】
【０４２９】 出発物質を以下のようにして製造した： ヘキサン中の１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３２ｍｌ；５０.０ミリモル）を
、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４−ピコリン（４.６５ｇ；５０.０ミリモル）溶液
へ、−７０℃で添加した。１０分後、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド（
ＲＮ８７６９４−４９−３）（２.９２ｇ；１０.０ミリモル）溶液を添加し、混
合物を−７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（
２００ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機
相を食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発 させた。生成物を、溶離液として７５％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを使用した
シリカ（Merck9385）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピリジン−４−イルブタン−
２−オン（２.０５ｇ；７８％）を、黄色の油分として得た。
【０４３０】
【表４９】
【０４３１】 （３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピリジン−４−イル
ブタン−２−オン（２.０ｇ；７.５６ミリモル）を、例１２と同様の方法で脱保
護し、（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピリジン−４−イルブタン−２−オンを取得
し、更に特性決定することなく、定量的な収率を推定するために使用した。
【０４３２】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安
息香酸（２.７８ｇ；４.０ミリモル）を、例１２の相当の工程と同様の方法で、
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピリジン−４−イルブタン−２−オン（約７.５ミ リモル）とカップリングさせ、（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル ）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルフ ァニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−ピリジン−４ −イルブタン−２−オン（１.９５ｇ；５７％）を、黄色のガム状物質として得 た。
【０４３３】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ８６３（ＭＨ+）。
【０４３４】 例１５ （３Ｓ）−３−｛２−[２−（チアゾール−２−イル）エチル]−５−（（２Ｓ, ４Ｓ）−４−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド｝
−１−フェニルペンタン−２−オン
【０４３５】
【化５１】
【０４３６】 （３Ｓ）−３−｛２−[２−（チアゾール−２−イル）エチル]−５−（（２Ｓ
,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン −２−イルメチルアミノ）ベンズアミド｝−１−フェニルペンタン−２−オン（
３３０ｍｇ；０.３６ミリモル）を、例１４の相当の工程と同様の方法で脱保護 し、表題の化合物（１７０ｍｇ；６８％）を得た。
【０４３７】
【表５０】
【０４３８】 出発物質を以下のようにして製造した： メチル−２−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（５０.０ｇ；１９２.０ミリモ
ル）、ＴＭＳ−アセチレン（２７.０ｍｌ；１９２ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ）2Ｐ ｄＣｌ2（６.６ｇ；９.４ミリモル）、トリエチルアミン（５００ｍｌ）中のヨ ウ化銅（Ｉ）（３.６ｇ）およびＤＭＦ（８００ｍｌ）の混合物を、不活性雰囲 気下に室温で１８時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を２Ｎ ＨＣｌ（５０ ０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を
炭酸水素ナトリウム（３×１５０ｍｌ）、食塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させて油分を得た。溶離液として５％酢酸 エチル／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッシュクロマ トグラフィーによる精製で、メチル２−（２−トリメチルシリルエチニル）−５
−ニトロベンゾエート（２６.７ｇ；５１％）を、淡黄色の固体として得た。
【０４３９】
【表５１】
【０４４０】 フッ化ナトリウム（２４.０ｇ；６１０ミリモル）を、含水ＤＭＦ（５００ｍ ｌ）および水（１００ｍｌ）中のメチル２−（２−トリメチルシリルエチニル）
−５−ニトロベンゾエート（３３.７ｇ；１２２ミリモル）溶液へ添加し、混合 物を、不活性雰囲気下に室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（６００ｍｌ
）で希釈し、酢酸エチル（５×１２０ｍｌ）中に抽出し、有機相を食塩水（３×
１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。生成物を 、溶離液として１０〜２５％の勾配をかけた酢酸エチル／イソ−ヘキサンを使用
したシリカ（Merck9385)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチ
ル２−エチニル−５−ニトロベンゾエート（２１.０ｇ；８４％）を、黄色固体 として得た。
【０４４１】
【表５２】
【０４４２】 ＤＭＦ（７００ｍｌ）中のメチル２−エチニル−５−ニトロベンゾエート（２
１.０ｇ；１０２.５ミリモル）、２−ブロモチアゾール（６６.８ｇ；４１０ミ リモル）、トリエチルアミン（１１.４ｇ；１１３ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ）2Ｐ ｄＣｌ2（３.６２ｇ；５.１５ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１.９７ｇ；
１０.３ミリモル）混合物を、不活性雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。溶剤 を除去し、残留物を、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）と酢酸エチル（５×１５０ｍ ｌ）とに分配した。合した有機抽出物を、食塩水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。生成物を溶離液として３０〜５０ ％の勾配をかけた酢酸エチル／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385） 上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル２−[２−（チアゾール− ２−イル）エチニル]−５−ニトロベンゾエート（１１.６ｇ；３９％）を、薄茶
色の固体として得た。
【０４４３】
【表５３】
【０４４４】 メタノール（１００ｍｌ）中のメチル２−[２−（チアゾール−２−イル）エ チニル]−５−ニトロベンゾエート（１１.５ｇ；４０.０ミリモル）溶液を、触 媒として１０％のＰｄ／Ｃ（２.５ｇ）を使用し、水素（５Ｂａｒ）の雰囲気下 に温度４０℃で２４時間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、
濾液を蒸発させて、メチル２−[２−（チアゾール−２−イル）エチル]−５−ア
ミノベンゾエート（７.３ｇ；７０％）を、淡黄色の油分として得た。
【０４４５】
【表５４】
【０４４６】 （２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピ ロリジン−２−イルカルボキシアルデヒド（１０.４ｇ；２２ミリモル）を、例 ６の相当の工程と同様の方法で、メチル２−[２−（チアゾール−２−イル）エ チル]−５−アミノベンゾエート（５.２４ｇ；２０ミリモル）で還元的にアミノ
化し、メチル５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチ ルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−[２−（チアゾール −２−イル）エチル]ベンゾエート（５.５ｇ；３８％）を、淡黄色の泡沫として
得た。
【０４４７】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ７２０（ＭＨ+）。
【０４４８】 メチル５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルス ルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−[２−（チアゾール−２ −イル）エチル]ベンゾエート（５.５ｇ；７.７ミリモル）、２Ｎの水酸化ナト リウム（１５ｍｌ；３０ミリモル）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびメタノール（８
０ｍｌ）の混合物を、還流温度で７時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物を酸
性化し、酢酸エチル（５×７０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を１Ｎのクエン
酸（５０ｍｌ）および食塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、濾過し、蒸発させ、５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−[２−（チ アゾール−２−イル）エチル]安息香酸（５.１８ｇ；９６％）を、黄色の泡沫と
して得た。
【０４４９】 ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ７０４（Ｍ-Ｈ）-。
【０４５０】 ５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファ ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）−２−[２−（チアゾール−２−イル ）エチル]安息香酸（１.４１ｇ；２.０ミリモル）を、例７の相当の工程と同様 の方法で、（３Ｓ）−５−メチルスルファニル−２−オキソ−１−フェニルペン
タン−３−アミン（１.２４ｇ；約３.０ミリモル）とカップリングさせ、（３Ｓ
）−３−｛２−[２−（チアゾール−２−イル）エチル]−５−（（２Ｓ,４Ｓ） −１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イ
ルメチルアミノ）ベンズアミド｝−１−フェニルペンタン−２−オン（１.３３ ｇ；７１％）を、黄色の油分として得た。
【０４５１】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９１１（ＭＨ+）。
【０４５２】 ＭＳ（ＥＳ-）ｍ／ｚ９０９（Ｍ-Ｈ）-。
【０４５３】 例１６ａ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２− フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン
【０４５４】
【化５２】
【０４５５】 （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスル ファニルペンタン−２−オンを、例１５の相当の工程と同様の方法を用いて脱保
護し（５００ｍｇ、０．５３ミリモル）、表題の化合物（３０６ｍｇ；８６％）
を得た。
【０４５６】
【表５５】
【０４５７】 出発物質を以下のようにして製造した： （２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチルスルファニルブチルアミド（８.７６ｇ；３０.０ミリモル）を、例７
の相当の工程と同様の方法に従い、２−フルオロベンジルマグネシウムクロライ
ド（ＴＨＦ中の１００ミリモル溶液）で処理し、（３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペン
タン−２−オン（１０.０ｇ；９８％）を、無色の結晶固体として得た。
【０４５８】
【表５６】
【０４５９】 （３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（２−フルオロフェニル
）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン（５.１０ｇ；１５.０ミリモル
）を、例１２の相当の工程と同様の方法で脱保護し、（３Ｓ）−３−アミノ−１
−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オンを取
得し、更に精製することなく、定量的な収率を推定するのに使用した。
【０４６０】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安
息香酸（３.２２ｇ；４.２５ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方法で、
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスルファニ
ルペンタン−２−オン（約５.３２ミリモル）とカップリングさせ、（３Ｓ）− ３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）
ベンズアミド]−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペン タン−２−オン（３.１ｇ；７７％）を、黄色の油分として得た。
【０４６１】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９４０（ＭＨ+）。
【０４６２】 例１６ｂ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２− フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オール
【０４６３】
【化５３】
【０４６４】 （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスル ファニルペンタン−２−オール（４５０ｍｇ；０.４８ミリモル）を、例１５の 相当の工程と同様の方法で脱保護し、表題の化合物（１８５ｍｇ；５５％）を得
た。
【０４６５】
【表５７】
【０４６６】 出発物質を以下のようにして製造した： メタノール（２５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル ）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルフ ァニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２−フルオ ロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン（４７０ｍｇ；０. ５０ミリモル）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（７６.０ｍｇ；２.００ミリモ
ル）を用いて、不活性雰囲気下に０℃で処理し、１時間攪拌した。溶剤を蒸発さ
せ、残留物を、食塩水（２５ｍｌ）と酢酸エチル（４×３０ｍｌ）とに分配した
。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させ、（３Ｓ）−３−[２
−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカル ボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズ
アミド]−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン− ２−オール（４６０ｍｇ；９８％）を、無色の油分として得た。
【０４６７】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９２５（ＭＨ+）。
【０４６８】 例１７ａ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２− ヒドロキシフェニル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン
【０４６９】
【化５４】
【０４７０】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルス ルファニルブタン−１−オン（２２０ｍｇ；０.２３ミリモル）を、例１５の相 当の工程と同様の方法で脱保護し、表題の化合物（１５０ｍｇ；９４％）を得た
。
【０４７１】
【表５８】
【０４７２】 出発物質を以下のようにして製造した： ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１３.３ｇ；７５ミリモ ル）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のフェノール（４.７ｇ；５０ミリモ ル）およびエチル・ジイソプロピルアミン（１１.５ｇ；１００ミリモル）溶液 へ、不活性雰囲気下に室温で添加した。混合物を１８時間攪拌し、０.５Ｎのク エン酸水溶液（２×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ
）および水（２×５０ｍｌ）で連続して洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し、蒸発させ、黄色の油分を得た。溶離液として５％酢酸エチル／イソ
−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッシュクロマトグラフィー による精製で、トリメチルシリルエトキシメトキシベンゼン（１１.１６ｇ；定 量）を、無色の油分として得た。
【０４７３】
【表５９】
【０４７４】 ヘキサン中の１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム（１５ｍｌ；２４.０ミリモル）を
、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のトリメチルシリルエトキシメトキシベンゼン（５.５ ｇ；２５ミリモル）溶液へ、室温で添加した。混合物を２時間攪拌し、次いで、
−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニルブチルアミド
（１.４６ｇ；５.０ミリモル）を添加し、溶液をさらに２時間攪拌した。混合物
を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を添加して急冷し、酢酸エチル（
４×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。生成物を、溶離液として１０％酢 酸エチル／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッシュクロ マトグラフィーにより精製し、（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−[２−（トリメチルシリルエトキシメトキシ）フェニル]−４−メチルスルフ
ァニルブタン−１−オン（１.２０ｇ；５３％）を、無色の油分として得た。
【０４７５】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ４５６（ＭＨ+）。
【０４７６】 （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−[２−（トリメチルシリ ルエトキシメトキシ）フェニル]−４−メチルスルファニルブタン−１−オン（ １.２０ｇ；２.６４ミリモル）を、例１２の相当の工程と同様の方法で脱保護し
、（２Ｓ）−２−アミノ−１−[２−ヒドロキシフェニル]−４−メチルスルファ
ニルブタン−１−オン（１.００ｇ）を、橙色の固体として取得し、これを、更 に精製することなく、直接使用した。
【０４７７】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安
息香酸（１.４３ｇ；２.００ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方法で、
（２Ｓ）−２−アミノ−１−[２−ヒドロキシフェニル]−４−メチルスルファニ
ルブタン−１−オン（１.００ｇ；約２.４６ミリモル）とカップリングさせ、（
２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル
アミノ）ベンズアミド]−１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルスルフ ァニルブタン−１−オン（１.１０ｇ；５９％）を、黄色の油分として得た。
【０４７８】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９２４（ＭＨ+）。
【０４７９】 例１７ｂ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２− ヒドロキシフェニル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０４８０】
【化５５】
【０４８１】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルス ルファニルブタン−１−オール（８００ｍｇ；０.８６ミリモル）を、例１５の 相当の工程と同様の方法で脱保護して、表題の化合物（５００ｍｇ；８２％）を
白色固体として得た。
【０４８２】
【表６０】
【０４８３】 出発物質を以下のようにして製造した： （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルス ルファニルブタン−１−オン（８４０ｍｇ；０.９０ミリモル）を、例１６の相 当の工程と同様の方法で還元し、（２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチ ル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスル ファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（２−ヒド ロキシフェニル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール（８００ｍｇ；
９６％）を、淡黄色の泡沫として得た。
【０４８４】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９２６（ＭＨ+）。
【０４８５】 例１８ａ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリ ジン−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン
【０４８６】
【化５６】
【０４８７】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２−イル）−４−メチルスルフ ァニルブタン−１−オン（４５４ｍｇ；０.５ミリモル）を、例１５の相当の工 程と同様の方法で脱保護し、表題の化合物（２８５ｍｇ；７３％）を得た。
【０４８８】
【表６１】
【０４８９】 出発物質を以下のようにして製造した： ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（４.９ｍｌ；５０ミリモル）溶 液を、不活性雰囲気下に−７０℃まで冷却した。ヘキサン中の１.６Ｍのｎ−ブ チルリチウム（３１ｍｌ；５０ミリモル）を添加し、混合物を３０分間攪拌した
。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−４−メタンスルファニルブチルアミド（２.９２ｇ；１ ０.０ミリモル）を添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ア ンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（４×５０ｍｌ）中に抽
出した。合した有機相を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4） し、濾過し、蒸発させた。生成物を、溶離液として２０％酢酸エチル／イソ−ヘ
キサンを使用したシリカ（Merck9385）上で精製して、（２Ｓ）−２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−１−（ピリジン−２−イル）−４−メチルスルファニル
ブタン−１−オン（２.８０ｇ；９０％）を、黄色の油分として得た。
【０４９０】
【表６２】
【０４９１】 （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ピリジン−２−イル）
−４−メチルスルファニルブタン−１−オン（２.７ｇ；８.７ミリモル）を、例
１２の相当の工程と同様の方法で脱保護し、（２Ｓ）−２−アミノ−１−（ピリ
ジン−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オンを、赤い油分とし
て取得し、これを更に精製することなく、定量的な収率の推定に使用した。
【０４９２】
【表６３】
【０４９３】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安
息香酸（４.３０ｍｇ；６.００ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方法で
、（２Ｓ）−２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−４−メチルスルファニ
ルブタン−１−オン（４.１ｇ；約８.７ミリモル）とカップリングさせ、（２Ｓ
）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミ
ノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２−イル）−４−メチルスルファニルブ タン−１−オン（２.３ｇ；４２％）を、淡黄色の泡沫として得た。
【０４９４】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９０９（ＭＨ+）。
【０４９５】 例１８ｂ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリ ジン−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０４９６】
【化５７】
【０４９７】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２−イル）−４−メチルスルフ ァニルブタン−１−オール（４５０ｍｇ；０.５ミリモル）を、例１５の相当の 工程と同様の方法で脱保護し、表題の化合物（２５０ｍｇ；７３％）を、白色固
体として得た。
【０４９８】
【表６４】
【０４９９】 出発物質を以下のようにして製造した： （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２−イル）−４−メチルスルフ ァニルブタン−１−オン（４５４ｍｇ；０.５ミリモル）を、例１６の相当の工 程と同様の方法で還元し、（２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）− ５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニ ルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２− イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール（４５０ｍｇ；９９％）を
得た。
【０５００】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９１１（ＭＨ+）。
【０５０１】 例１９ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリ ジン−２−イル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オール
【０５０２】
【化５８】
【０５０３】 （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２−イル）−５−メチルスルフ ァニルペンタン−２−オール（４３０ｍｇ；０.４７ミリモル）を、例１５の相 当の工程と同様の方法で脱保護し、表題の化合物（２７０ｍｇ；７９％）を、白
色固体として得た。
【０５０４】
【表６５】
【０５０５】 出発物質を以下のようにして製造した： ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−ピコリン（４.６５ｇ；５０ミリモル）溶液を、 不活性雰囲気下に−２０℃まで冷却し、ヘキサン中の１.６Ｍのｎ−ブチルリチ ウム（３１.０ｍｌ；５０ミリモル）を滴加し、混合物を３０分攪拌した。反応 混合物を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルスルファニルブ
チルアミド（２.９２ｇ；１０.０ミリモル）を添加した。２時間攪拌した後、反
応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル
（４×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を食塩水（２×７５ｍｌ）で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させ、黄色の油分を得た。溶離液として ５０％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上のフラッ シュクロマトグラフィーによる精製で、（３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−
オン（２.４７ｇ；７６％）を、黄色の油分として得た。
【０５０６】
【表６６】
【０５０７】 （３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ピリジン−２−イル）
−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン（２.４０ｇ；７.６ミリモル）を
、例１２の相当の工程と同様の方法で脱保護し、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（
ピリジン−２−イル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オンを、黄色の
油分として得た。これを、更に精製することなく、定量的な収率を推定するため
に使用した。
【０５０８】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ+）。
【０５０９】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安
息香酸（４.３０ｇ；６.００ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方法で、
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−５−メチルスルファニル
ペンタン−２−オン（４.３ｇ；約７.６ミリモル）とカップリングさせ、（３Ｓ
）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミ
ノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２−イル）−５−メチルスルファニルペ ンタン−２−オン（２.７ｇ；４９％）を、淡黄色の泡沫として得た。
【０５１０】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９２３（ＭＨ+）。
【０５１１】 （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２−イル）−５−メチルスルフ ァニルペンタン−２−オン（４６１ｍｇ；０.５ミリモル）を、例１６の相当の 工程と同様の方法で還元し、（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル） −５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファ ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（ピリジン−２ −イル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オール（４４０ｍｇ；９４％
）を得た。
【０５１２】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９２５（ＭＨ+）。
【０５１３】 例２０ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−５−メチルスル ファニルペンタン−２−オン
【０５１４】
【化５９】
【０５１５】 （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
トキシ）ベンズアミド]−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン（１.０３
ｇ；１.２ミリモル）を、例７と同様の方法で脱保護し、表題の化合物（５４６ ｍｇ；８２％）を、白色粉末として得た。
【０５１６】
【表６７】
【０５１７】 出発物質を以下のようにして製造した： （２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチルスルファニルブチルアミド（８.２ｇ；２８.０ミリモル）を、ジエチ
ルエーテル中の３Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（２８.０ｍｌ；８４.０ミリ
モル）を用いて、例７の相当の工程と同様の方法で処理し、（３Ｓ）−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン（６. ２ｇ；８９％）を得た。
【０５１８】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ２４８（Ｍ+Ｈ）+、１９２、１４８。
【０５１９】 （３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルファニルペン
タン−２−オン（３.０ｇ；１２.１ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方
法で脱保護し、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチルスルファニルペンタン−２−
オンを取得し、これを定量的な収率の推定に使用した。
【０５２０】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ１４８（Ｍ+Ｈ）+、１３１。
【０５２１】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）安息香
酸（１.４３ｇ；２ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方法で、（３Ｓ） −３−アミノ−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン（約６ミリモル）と
カップリングさせ、（３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（ （２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロ リジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−５−メチルスルファニルペンタン −２−オン（１.１ｇ；６５％）を、白色泡沫として得た。
【０５２２】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ８４８（Ｍ+Ｈ）+。
【０５２３】 例２１ （４Ｓ）−４−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−６−メチルスル ファニル−１−（ピリジン−３−イル）へキセ−１−エン−３−オン
【０５２４】
【化６０】
【０５２５】 （４Ｓ）−４−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
トキシ）ベンズアミド]−６−メチルスルファニル−１−（ピリジン−３−イル ）へキセ−１−エン−３−オン（３００ｍｇ；０.３２ミリモル）を、例７と同 様の方法で脱保護し、表題の化合物（１５０ｍｇ；６５％）を、白色粉末として
得た。
【０５２６】
【表６８】
【０５２７】 出発物質を以下のようにして製造した： （３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−４−オキ
ソ−６−（ピリド−３−イル）へキセ−５−エン−３−アミンを、例７の相当の
工程と同様の方法で脱保護し、１−アミノ−６−メチルスルファニル−１−（ピ
リド−３−イル）へキセ−１−エン−３−オンを取得し、更に特性決定すること
なく、定量的な収率の推定に使用した。
【０５２８】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）安息香
酸（１.４４ｇ；２ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方法で、１−アミ ノ−６−メチルスルファニル−１−（ピリド−３−イル）へキセ−１−エン−３
−オン（約４.５ミリモル）とカップリングさせ、（４Ｓ）−４−[２−（４−フ
ルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４ −トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド]−６− メチルスルファニル−１−（ピリジン−３−イル）へキセ−１−エン−３−オン
（３５３ｍｇ；１８.９％）を、無色のガム状物質として得た。
【０５２９】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９３６（Ｍ+Ｈ）+、２４３。
【０５３０】 例２２ａ （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（チア ゾール−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０５３１】
【化６１】
【０５３２】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（チアゾール−２−イル）−４−メチルスル ファニルブタン−１−オール（３５０ｍｇ；０.３８ミリモル）を、例７と同様 の方法で脱保護し、表題の化合物（２３０ｍｇ；８５％）を、白色粉末として得
た。
【０５３３】
【表６９】
【０５３４】 出発物質を以下のようにして製造した （２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチルスルファニルブチルアミド（１０ｇ；３４.２５ミリモル）を、例７ の相当の工程と同様の方法で脱保護し、（２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−
２−アミノ−４−メチルスルファニルブチルアミドを取得し、これを定量的な収
率の推定に使用した。
【０５３５】
【表７０】
【０５３６】 ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安
息香酸（１０ｇ；１４ミリモル）を、例７の相当の工程と同様の方法で、（２Ｓ
）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−アミノ−４−メチルスルファニルブチルア
ミド（約３４ミリモル）とカップリングさせ、（２Ｓ）−２−[２−（４−フル オロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４− トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−Ｎ −メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチルスルファニルブチルアミド（９.８７ｇ； ７９.６％）を、白色の結晶固体として得た。
【０５３７】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ８９１（Ｍ+Ｈ）+、２４３。
【０５３８】 ヘキサン中の１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム（６.３ｍｌ；１０.１ミリモル） を、攪拌したＴＨＦ（１００ｍｌ）中のチアゾール（８００ｍｌ；１１.３ミリ モル）およびＴＭＥＤＡ（１.５ｍｌ；９.９６ミリモル）溶液へ、不活性雰囲気
下に−７０℃で滴加した。内部温度を３０分かけて−５０℃に温め、溶液を−７
０℃に再冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−[２−（４−フルオ ロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ト リチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−Ｎ− メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチルスルファニルブチルアミド（１.０ｇ；１.１
２ミリモル）溶液を、−６５℃を越えない温度に維持できる速度で滴加した。混
合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（１
００ｍｌ）で抽出し、合した有機相を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、相分離紙を
通して濾過し、蒸発させ、黄色のガム状物質を得た。溶離液として０〜１００％
の勾配をかけた酢酸エチル／イソヘキサンを使用したシリカ（Merck9385）上の フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、（２Ｓ）−２−[２−（４−フル オロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４− トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１ −（チアゾール−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン（９５
０ｍｇ；９２.５％）を、白色泡沫として得た。
【０５３９】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９１５（Ｍ+Ｈ）+。
【０５４０】 例２２ｂ ２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−スルファニ
ルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−（チアゾール−２ −イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン
【０５４１】
【化６２】
【０５４２】 （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（チアゾール−２−イル）−４−メチルスル ファニルブタン−１−オン（４００ｍｇ；０.４４ミリモル）を、例７と同様の 方法で脱保護し、表題の化合物（１８６ｍｇ；６３.４％）を、白色粉末として 得た。
【０５４３】
【表７１】
【０５４４】 出発物質を以下のようにして製造した： （２Ｓ）−２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−（チアゾール−２−イル）−４−メチルスル ファニルブタン−１−オン（４００ｍｇ；４４ミリモル）を、水素化ホウ素ナト
リウムを用いて、例１６の相当の工程と同様の方法で還元し、（２Ｓ）−２−[ ２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカ ルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベン
ズアミド]−１−（チアゾール−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン− １−オール（３６０ｍｇ；９０％）を、無色のガム状物質として得た。
【０５４５】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ９１７（Ｍ+Ｈ）+。
【０５４６】 例２３ ２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−スルファニ
ルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−３−ヒドロキシプロパ ン−１−オール
【０５４７】
【化６３】
【０５４８】 ２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ
）ベンズアミド]−３−ヒドロキシプロパン−１−オール（６９０ｍｇ；０.８７
ミリモル）を、例７と同様の方法で脱保護し、表題の化合物（３５４ｍｇ；６７
.５％）を、白色粉末として得た。
【０５４９】
【表７２】
【０５５０】 出発物質を以下のようして製造した： ペンタフルオロフェニル２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４ Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２
−イルメチルアミノ）ベンゾエート（１ｇ；１.１３ミリモル）を、例８の相当 の工程と同様の方法で、セリノール（２１０ｍｇ；２.３ミリモル）とカップリ ングさせ、２−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチ
ルアミノ）ベンズアミド]−３−ヒドロキシプロパン−１−オール（７２５ｍｇ ；８１％）を、白色泡沫として得た。
【０５５１】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ７９０（Ｍ＋Ｈ）+、２４３。
【０５５２】 例２４ （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド]−１−アセチ ルオキシブタン−２−オン
【０５５３】
【化６４】
【０５５４】 （３Ｓ）−３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド]−１−アセチルオキシブタン−２−オン（１００ｍ ｇ；０.１２ミリモル）を、例７と同様の方法で脱保護し、表題の化合物（２５.
２ｍｇ；３５.９％）を、白色粉末として得た。
【０５５５】
【表７３】
【０５５６】 出発物質を以下のようにして製造した： アセトン（７５ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムアセテート（１.９ｇ； ６.３ミリモル）およびｔ−ブチル[（１Ｓ）−３−クロロ−１−メチル−２−オ
キソプロピル]カルバメート（ＲＮ９３３７１−３０−３、１.０ｇ；４.５ミリ モル）溶液を、不活性雰囲気下に室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ
、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機相を水（３
×１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、橙色
のガム状物質を得た。ジエチルエーテルで擦り、（３Ｓ）−３−[（ｔ−ブトキ シカルボニル）アミノ]−２−オキソ−ブチルアセテート（３３４ｍｇ；３０.２
％）を、これを濾過および乾燥して、白色粉末として取得した。
【０５５７】
【表７４】
【０５５８】 ジオキサン中の４.０ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ；４０ミリモル）を、ＴＨＦ（１ ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−[（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−２−オキソ−
ブチルアセテート（３２５ｍｇ；１.３２ミリモル）溶液へ添加し、得られた溶 液を、不活性雰囲気下に室温で２時間攪拌した。混合物を、蒸発乾固させ、ジエ
チルエーテル（５０ｍｌ）で処理し、白色固体を得た。デカンテーションして洗
浄し、（１Ｓ）−３−アセチルオキシ−１−メチル−２−オキソプロピルアミン
を、吸湿性の白色粉末として取得し、これを定量的な収率の推定に使用した。
【０５５９】 ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ１４６（Ｍ+Ｈ）+。
【０５６０】 ペンタフルオロフェニル２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４ Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２
−イルメチルアミノ）ベンゾエート（１.１７ｇ；１.３２ミリモル）を、例８の
相当の工程と同様の方法で、（１Ｓ）−３−アセチルオキシ−１−メチル−２−
オキソプロピルアミン（約１.３２ミリモル）とカップリングさせ、（３Ｓ）− ３−[２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）
ベンズアミド]−１−アセチルオキシブタン−２−オン（１３２ｍｇ；１２％） を、無色のガム状物質として取得し、これを更に特性決定することなく使用した
。
【０５６１】 例２５ （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
−スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド］−１−（トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オン
【０５６２】
【化６５】
【０５６３】 （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
トキシ）ベンズアミド］−１−（チラゾール−１−イル）ブタン−２−オン（５
０．６ｍｇ、０．０６ミリモル）を例７と同様の方法を用いて脱保護して、表題
の化合物を白色粉末として得た（２８ｍｇ、７６％）。
【０５６４】
【表７５】
【０５６５】 出発物質を次のようにして製造した： 水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６２．５ミリモル）を、メタノール（３
００ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルス
ルファニルピロリジン−２−イルカルボキサルデヒド（１９．７ｇ、４１．６ミ
リモル）の攪拌溶液に、室温で不活性雰囲気下に滴加した。混合物を２０分間攪
拌し、蒸発乾固させた。残留物を水（７５ｍｌ）および酢酸エチル（４×７５ｍ
ｌ）の間で分配し、合した有機抽出物を水（２×７５ｍｌ）および食塩水（２×
７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて２−［（２ Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジ
ン−２−イル］エタノールを白色の泡沫として得た（１９．７ｇ、１００％）。
【０５６６】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６７】 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤＥＡＤ（６．３ｍｌ、４０ミリモル）の溶
液を、粉末にした４Åの分子ふるい（＠１０ｇ）を含有するジクロロメタン（２
００ｍｌ）中の２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリ
チルスルファニルピロリジン−２−イル］エタノール（１９．０ｇ、４０ミリモ
ル）、メチル２−（４−フルオロフェネチル）−５−ヒドロキシベンゾエート（
１０．０ｇ、３６．５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１０．５ｇ、
４０ミリモル）の冷却した攪拌溶液に、内部温度が５℃未満のままであるような
速度で滴加した。混合物を攪拌し、１８時間かけて室温に温めた。反応混合物を
セライト（５４５）により濾過し、少量まで蒸発させた。生成物を溶離液として
０〜２０％の勾配をかけた酢酸エチル／イソヘキサンを使用したシリカ(Merck93
85)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、蒸 発させてメチル２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメト
キシ）ベンゾエートを白色の泡沫として得た（１９．１５、７１．８％）。
【０５６８】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５６９】 メチル２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）
ベンゾエート（１９．１ｇ、２６．１ミリモル）を例６の相当の工程と同様の方
法を用いて加水分解して２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ
）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−
イルメトキシ）安息香酸を白色の泡沫として得た（１８．６ｇ、９９％）。
【０５７０】 ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ７１６（Ｍ−Ｈ）-。
【０５７１】 クロロギ酸イソブチル（２００ｍｌ、１．５４ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）
安息香酸（１．１ｇ、１．５３ミリモル）およびＮＭＭ（１７０ｍｌ、１．５５
ミリモル）の攪拌溶液に−２０℃で滴加した。混合物を−２０℃に冷却して１５
分間攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトリエチルアミン（２１５ｍｌ、１．５５
ミリモル）の溶液を少しずつ添加し、続いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−アミ
ノ−１−クロロ−２−ブタノン塩酸塩（ＲＮ３６０７６−６５−０、２５０ｍｇ
、１．５５ミリモル）の冷却した（−２０℃）溶液もまた少しずつ添加した。反
応混合物を、２時間かけて室温に温め、ついで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
（２５０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有
機抽出物を水（４×５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、
蒸発させてオレンジ色のガム状物質を得た。生成物を、溶離液として０〜５０％
の勾配をかけた酢酸エチル／イソヘキサンを使用したシリカ(Merck 9385)上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適した画分を合し、蒸発させて、
（３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
トキシ）ベンズアミド］−１−クロロブタン−２−オンを無色のガム状物質とし
て得た（１５６ｍｇ、１２．４％）。
【０５７２】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８２１（Ｍ＋Ｈ）+、２４３。
【０５７３】 １，２，４−トリアゾールナトリウム（３５ｍｇ、０．３８ミリモル）を、Ｃ
Ｈ3ＣＮ（２５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル−５ −（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニル
ピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド］−１−クロロブタン−２−オン
（１５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の攪拌溶液に添加し、混合物を、不活性雰囲
気下に室温で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を、溶離液とし
て０〜５０％の勾配をかけた酢酸エチル／イソヘキサンを使用したシリカ（Merc
k 9385)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し 、蒸発させて、（３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２
Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジ
ン−２−イルメトキシ）ベンズアミド］−１−（チラゾール−１−イル）ブタン
−２−オンを無色のガラス状物として得た（７５．６ｍｇ、４８．５％）。
【０５７４】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８５４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７５】 例２６ （３Ｓ）−３−［２−チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ス
ルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−５−メチルス
ルファニル−１−（フェニル）ペンタン−２−オン
【０５７６】
【化６６】
【０５７７】 （３Ｓ）−３−［２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−１−（フェニル）ペン
タン−２−オン（３００ｍｇ、０．３４ミリモル）を例６に記載される工程と同
様の方法原理を利用して脱保護して、表題の化合物を黄色粉末として得た（１５
８ｍｇ、７４％）。
【０５７８】
【表７６】
【０５７９】 出発物質を次のようにして製造した： ｎ−ブチルリチウム（３９．４ｍｌ、０．３９モル；ヘキサン中１０Ｍ溶液）
を、無水ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）中の２−ブロモチアゾール（３２ｍｌ
、０．３６モル）の攪拌溶液に、窒素下に−７８℃で、−６５℃未満の温度に維
持しながら滴加した。溶液を−７０℃で１時間攪拌し、ジエチルエーテル（１５
０ｍｌ）中の溶液として塩化トリブチルスズ（９７ｍｌ、０．３６モル）を添加
した。−７８℃で３．５時間攪拌した後に、反応混合物を室温に温め、水（２０
０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで再抽出した（
×３回）。合したエーテル性抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮し て暗赤色の油分を得た。減圧下の分留により２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）チア
ゾールを無色の油分として得た（１１３ｇ、８４％）。
【０５８０】 沸点２９５℃［０．５ｍｍＨｇで１０２℃］1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）ｄ０．９（９Ｈ，ｔ）；１．２〜１． ２５（６Ｈ，ｍ）；１．３〜１．４（６Ｈ，ｍ）；１．５５〜１．６（６Ｈ，ｍ
）；７．５５（１Ｈ，ｄ）：８．１（１Ｈ，ｄ）。
【０５８１】 ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２．６ｇ
、３．７ミリモル）を、脱気した無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のメチル２−ブロ
モ−４−ニトロベンゾエート（１９．３ｇ、７４．３ミリモル）および２−（ト
リ−ｎ−ブチルスタンニル）チアゾール（３０．６ｇ、８１．７ミリモル）の溶
液に窒素下に添加し、溶液を１８時間、還流で加熱した。反応混合物を室温に冷
却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（３０
０ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、相分離濾紙により
濾過し、真空下に濃縮して、褐色の油分を得、これをイソヘキサンで擦り、濾過
により集めてメチル４−ニトロ−２−（チアゾール−２−イル）ベンゾエートを
オフホワイトの固体として得た（１９．２ｇ、９８％）。
【０５８２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）ｄ３．８５（３Ｈ，ｓ）；７．５（１ Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；７．９（１Ｈ，ｄ）；８．３（１Ｈ，ｄｄ）
；８．６（１Ｈ，ｄ）。
【０５８３】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５８４】 １０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を、脱気した酢酸エチル（８００ｍｌ）中のメチル
４−ニトロ−２−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート（１９．２ｇ、７２．
７ミリモル）の溶液に添加し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）および反応混合物を水
素雰囲気下に８時間激しく攪拌した。使用した触媒を濾過により除去し、新鮮な
触媒を反応混合物に添加して、これを水素下に１６時間攪拌した。触媒をリフレ
ッシュするこの過程を、反応がＨＰＬＣ分析により測定して完全だと思われるま
で繰り返した。触媒の除去および真空下での濾液の濃縮により、黄色の固体を得
、これをジエチルエーテルで擦ることにより、メチル４−アミノ−２−（チアゾ
ール−２−イル）ベンゾエートを淡黄色の粉末として得た（１０．３ｇ、６１％
）。
【０５８５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）ｄ３．６（３Ｈ，ｓ）；４．１（２Ｈ
，ｂｒ ｓ）；６．７（１Ｈ，ｄｄ）；６．８（１Ｈ，ｄ）；７．４（１Ｈ，ｄ
）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）。
【０５８６】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）+ メチル４−アミノ−２−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート（５．０ｇ、
２１．４ミリモル）および（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
トリチルスルファニルピロリジン−２−イルカルボキサルデヒド（１１．１ｇ、
２３．５ミリモル）のカップリングを、例６の相当の工程と同様の方法を用いて
実施した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソヘキサン／１：４
→１：１）による精製により、メチル２−（チアゾール−２−イル）−４−（（
２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリ
ジン−２−イルメチルアミノ）ベンゾエートをオフホワイトの泡沫（７．０３ｇ
）として得、メチル４−アミノ−２−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート（
１．５５ｇ）を回収した。収率（回収された出発物質に基づく）は６９％であっ
た。
【０５８７】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）+ メチル２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ
）ベンゾエート（７．０ｇ、１０．１ミリモル）の加水分解を、例６に記載され
る相当の工程と同様の方法原理を利用して達成して２−（チアゾール−２−イル
）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルフ
ァニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安息香酸を得、これを黄色の泡沫と
して単離した（６．８ｇ、定量）。
【０５８８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6、３００ＭＨｚ）ｄ１．２５（９Ｈ，ｓ）；１．６
〜１．７５（１Ｈ，ｍ）；２．３５〜２．４５（２Ｈ，ｍ）；２．６〜２．７（
２Ｈ，ｍ）；３．０〜３．２（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；３．３〜３．４（１Ｈ，ｍ）
；３．６５〜３．７５（１Ｈ，ｍ）；６．６〜６．７（３Ｈ，ｍ）；７．１５〜
７．２５（１５Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｂｒ ｄ）；７．７（１Ｈ，ｄ）；７
．８（１Ｈ，ｄ）。
【０５８９】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６７８（Ｍ＋Ｈ）+ ２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安息
香酸（３．５ｇ、５．０ミリモル）と（３Ｓ）−５−メチルスルファニル−２−
オキソ−１−フェニルペンタン−３−アミン（１．７ｇ、推定７．８ミリモル）
とのカップリングを、例７の同様の工程と類似した方法を用いて実施し、続いて
フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソヘキサン１：２→１：１）に
より精製して、（３Ｓ）−３−［２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ
，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン
−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−１−（フ
ェニル）ペンタン−２−オンを黄色の油分として得た（２．１ｇ、４６％）。
【０５９０】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８８３（Ｍ＋Ｈ）+ 例２７ （２Ｓ）−２−［２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−
スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４−メチル
スルファニルブタン−１−オール
【０５９１】
【化６７】
【０５９２】 （２Ｓ）−２−［２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメ
チルアミノ）ベンズアミド］−４−メチルスルファニルブタン−１−オール（５
００ｍｇ、０．６３ミリモル）を、例６に記載される相当の工程と同様の方法原
理を利用して脱保護して、表題の化合物を黄色粉末として得た（２７７ｍｇ、７
７％）。
【０５９３】
【表７７】
【０５９４】 出発物質を次のようにして製造した： ２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）安息
香酸（３．５ｇ、５．０ミリモル）とＬ−メチオニノール（１．１ｇ、７．８ミ
リモル）とのカップリングを、例６の関連化合物と同様の方法を用いて達成した
。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソヘキサン／１：１→酢酸エ
チル）により精製して、（２Ｓ）−２−［２−（チアゾール−２−イル）−４−
（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピ
ロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４−メチルスルファニルブ
タン−１−オールを淡黄色の泡沫として得た（３．０ｇ、７２％）。
【０５９５】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７９５（Ｍ＋Ｈ）+ 例２８ （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−
ベンゾイルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イルア
ミド］−５−メチルスルファニル−１−フェニルペンタン−２−オン
【０５９６】
【化６８】
【０５９７】 （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ベンゾイルスルファニルピロリジン−２−イル
メトキシ）ピリジン−３−イルアミド］−５−メチルスルファニル−１−フェニ
ルペンタン−２−オン（２９０ｍｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解
させた。トリエチルシラン（０．１８ｍｌ）、引き続きトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）を、不活性雰囲気下に室温で添加した。４０分後に飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×３
０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下 に濃縮して無色の固体を生じた。シリカゲル（６％メタノール／ジクロロメタン
）上で精製することにより、表題の化合物を無色の固体として得た（０．２０ｇ
）。
【０５９８】
【表７８】
【０５９９】 出発物質を次のようにして製造した： ＤＥＡＤ（３．３９ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−［（２Ｓ，４Ｓ）
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イ
ル］エタノール（７．７ｇ）、メチル２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒド
ロキシピリジン−３−イルカルボキシレート（４．０ｇ）およびトリフェニルホ
スフィン（５．１ｇ）の攪拌混合物に、不活性雰囲気下に１５分間かけて滴加し
た。その後、混合物を、更に１８時間、周囲温度で攪拌した。ＴＨＦを減圧下に
蒸発させ、残留物を、溶離液として酢酸エチル／イソヘキサン（４：１）を使用
したシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−（４−フ
ルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イルカル
ボキシレートを無色の泡沫として得た（１１．０ｇ）。
【０６００】
【表７９】
【０６０１】 化合物メチル２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキ
シ）ピリジン−３−イルカルボキシレート（１１ｇ）、水酸化ナトリウム（３．
１ｇ）、水（６０ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）の混合物を攪拌し、不
活性雰囲気下に１８時間、環流で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、メ
タノールを蒸発により除去した。残留物を水で希釈し、１Ｍクエン酸水溶液で酸
性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて、化合
物２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン
−３−イルカルボン酸を無色の泡沫として得た（１０．７ｇ）。
【０６０２】 ２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン
−３−イルカルボン酸（１．０ｇ）および（３Ｓ）−５−メトキシスルファニル
−２−オキソ−１−フェニルペンタン−３−アミン（０．６５ｇ）を、ジクロロ
メタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、ついでＤＭＡＰ（３．５２ｇ）およびＥＤＣ
（０．４２ｇ）を不活性雰囲気下に室温で添加した。１６時間後、溶液を１Ｍク
エン酸（４０ｍｌ）で洗浄し、シリカゲル（２０％酢酸エチル／イソヘキサン）
上で精製して、（３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ
，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン
−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イルアミド］−５−メチルスルファニル−
１−フェニルペンタン−２−オンを無色の泡沫として得た（０．５２ｇ）。
【０６０３】
【表８０】
【０６０４】 トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（３Ｓ）−
３−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリ
ジン−３−イルアミド］−５−メチルスルファニル−１−フェニルペンタン−２
−オン（０．５ｇ）およびトリエチルシラン（０．２７ｍｌ）の攪拌溶液に、不
活性雰囲気下に室温で添加した。４０分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ
ｌ）を添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出
した。合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、黄 色の油分を得た。シリカゲル（４０％酢酸エチル／イソヘキサン）上の精製によ
り、（３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ
）ピリジン−３−イル］−５−メチルスルファニル−１−フェニルペンタン−２
−オンを無色の泡沫として得た（０．２７ｇ）。
【０６０５】
【表８１】
【０６０６】 塩化ベンゾイル（０．０５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（３Ｓ
）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−４−スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン
−３−イル］−５−メチルスルファニル−１−フェニルペンタン−２−オン（０
．２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ）の攪拌溶液に、不活性雰囲
気に室温で添加した。８０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添
加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合
した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下に濃縮して、（３Ｓ）− ３−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ベンゾイルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピ
リジン−３−イルアミド］−５−メチルスルファニル−１−フェニルペンタン−
２−オンを無色の泡沫として得た（０．２９ｇ）。
【０６０７】 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７５８（Ｍ＋Ｈ）+ 例２９ （２Ｓ）−２−［２−フェニル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４
−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０６０８】
【化６９】
【０６０９】 水素化ホウ素リチウム（８０ｍｇ、３．６７ミリモル）およびＰｄ（トリフェ
ニルホスフィン）4（２５ｍｇ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）− ２−［２−フェニル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４
−ｔ−ブトキシカルボニルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベ
ンズアミド］−４−メチルスルファニルブチラート（国際特許出願番号ＰＣＴ／
ＧＢ９６／０１８１０中の化合物３３ｄ、５８０ｍｇ、０．８８３ミリモル）の
攪拌溶液に、室温で不活性雰囲気下に添加した。１時間後、反応混合物を水（１
００ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を
水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、 濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液として５０％酢酸エチル／イソヘキサン
、酢酸エチル、１０％メタノール／酢酸エチルおよび２０％メタノール／酢酸エ
チルを使用したシリカ（Merck 9385)上のフラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。適した画分を合し、蒸発させて、表題の化合物を白色の泡沫として得
た（３４３ｍｇ、６７．８％）。
【０６１０】
【表８２】
【０６１１】 例３０ （３Ｓ）−３−｛４−［（Ｚ）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（チ
アゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベ
ンズアミド｝−５−（メチルスルファニル）−１−フェニル−２−ペンタノン
【０６１２】
【化７０】
【０６１３】 ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のペンタフルオロフェニル（２Ｓ）−２−｛４−［（Ｚ
）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）プロプ−
１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド｝−４−メチルスル
ファニルブタノエート（４．１３ｇ、７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．０２ｇ、７
．６ミリモル）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−（メチルスルファニル）−１−フ
ェニル−２−ペンタノン（メチオニンベンジルケトン）（１．９８ｇ、７．６ミ
リモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．８４ｍｌ、７．６ミリモル）の混合
物を、周囲温度で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてジクロロ メタン／エタノール（９６／４）を使用したフラッシュクロマトグラフィー、引
き続き溶離液として６０〜７０％の勾配をかけたメタノール／炭酸アンモニウム
バッファー（２ｇ／ｌ ｐＨ７）を使用した逆相シリカ上のクロマトグラフィー
により精製した。適した画分を濃縮し、凍結乾燥させて、表題の生成物を泡沫と
して得た。収率＝８６％。
【０６１４】
【表８３】
【０６１５】 出発物質を次のようにして製造した： ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（９．９２ｍｌ、５７ミリモ
ル）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−［３−（イミダゾール−１−イル）−２
−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニ
ル）安息香酸（１８ｇ、４４ミリモル）およびピリジン（４．８５ｍｌ、６０ミ
リモル）の溶液に添加した。周囲温度で一晩攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固
させて２Ｎ水酸化ナトリウムで処理してｐＨ５に調節した。ジクロロメタンで抽
出し、蒸発させた後に、残留物を、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（
９６／４）を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ペンタフ
ルオロフェニル（２Ｓ）−２−｛４−［（Ｚ）−３−（イミダゾール−１−イル
）−２−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロ
フェニル）ベンズアミド｝−４−メチルスルファニルブタノエートを得た。収率
：６０％1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ５．３２（２Ｈ，ｍ）、６．８〜７
．９（１２Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｍ）。
【０６１６】 例３１ （２Ｓ）−２−｛４−［（Ｚ）−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−
２−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェ
ニル）ベンズアミド｝−１−シクロヘキシル−４−メチルスルファニル−１−ブ
タノン
【０６１７】
【化７１】
【０６１８】 表題の化合物を４−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−２−（チ
アゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）安
息香酸および（２Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−４−（メチルスルフ
ァニル）−１−ブタノンから、例５に記載された工程と同様の方法を用いて製造
した。収率＝６％。
【０６１９】
【表８４】
【０６２０】 出発物質を次のようにして製造した： エーテル（８０ｍｌ）中の２−ブロモチアゾール（５．３ｍｌ、５９ミリモル
）の溶液を、−７０℃で、エーテル（４５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（溶液
（ヘキサン中２．５Ｍ）、２６ｍｌ、６４．９ミリモル）の溶液に添加した。エ
ーテル（５０ｍｌ）中の１−（エトキシカルボニルメチル）−２−メチルイミダ
ゾール（１２．９ｇ、７６ミリモル）の溶液を、−７０℃で生じた混合物に添加
した。混合物を、室温で２時間攪拌し、引き続き飽和塩化アンモニウム（２５０
ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出した。蒸発乾固後、残留物を、溶離液と
してジクロロメタン／エタノール（９７／３）を使用したフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（
チアゾール−２−イル）−１−エタノンを油分として得た。収率：４８％。
【０６２１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ２．３６（３Ｈ，ｓ）、５．４７（
２Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，
ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｍ）。
【０６２２】 カリウムｔ−ブトキシド（３．２１ｇ、２８．６ミリモル）を、塩化メチレン
（９０ｍｌ）中の２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（チアゾー
ル−２−イル）−１−エタノン（４．５６ｇ、２２ミリモル）、［３−（４−フ
ルオロフェニル）−４−メトキシカルボニルベンジル］トリフェニルホスホニウ
ムブロミド（１６．６７ｇ、２８．６ミリモル）および１８−クラウン−６（０
．２５ｇ、０．９４ミリモル）の混合物に、−４０℃でアルゴン雰囲気下に添加
した。室温で一晩攪拌した後、生じた混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処
理し、ジクロロメタンで抽出して、メチル４−［３−（２−メチルイミダゾール
−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４
−フルオロフェニル）ベンゾエートを、油分として得た。蒸発させた後、メタノ
ール（９０ｍｌ）中に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で６時間、
環流で処理した。蒸発乾固後、残留物を酢酸エチル／Ｈ2Ｏ中に取った。水層を ６Ｎ ＨＣｌでｐＨ５．５に酸性化し、ジクロロメタン／エタノール（６０／４ ０）で抽出して、蒸発させエーテルで擦った後に、４−［３−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−
２−（４−フルオロフェニル）安息香酸を固体（ＥおよびＺ混合物）として得た
。
【０６２３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＦ3ＣＯＯＤ、４００ＭＨｚ）δ２．６０およ び２．６８（３Ｈ，ｓ）、５．３８および５．４５（２Ｈ，ｍ）、７〜８（１２
Ｈ，ｍ）。
【０６２４】 塩化シクロヘキシルマグネシウム（エーテル中の２Ｍ溶液、６ｍｌ、１２ミリ
モル）を−４０℃でアルゴン雰囲気下に、エーテル３５ｍｌ中のｔ−ブチルＮ−
［（１Ｓ）−１−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−３−（メチル
スルファニル）プロピル］カルバメート（１．１７ｇ、４ミリモル）の溶液に添
加した。混合物を室温で３時間攪拌し；ついで１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を０℃ で添加した。１０分間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、溶離
液として石油エーテル／酢酸エチル（８５／１５）を使用したフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、ｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル
カルボニル）−３−（メチルスルファニル）プロピル］カルバメートを油分とし
て得た。収率：８０％。
【０６２５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．１〜
２．２（１２Ｈ、ｍ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．４〜２．６５（３Ｈ、ｍ）
、４．５５（１Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｍ）。
【０６２６】 ジクロロメタン（８ｍｌ）中のｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシ
ルカルボニル）−３−（メチルスルファニル）プロピル］カルバメート（１ｇ、
１．３３ミリモル）の溶液を、ＴＦＡ（４ｍｌ）で周囲温度で１時間処理した。
蒸発乾固後、残留物を、溶離液として０〜６％の勾配をかけたジクロロメタン中
のエタノールを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ
）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−４−（メチルスルファニル）−１−ブタ
ノンを油分として得た。
【０６２７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ：１．１〜１．６（７Ｈ、ｍ）、１
．７〜２．２（５Ｈ、ｍ＝、２．１２（３Ｈ、ｓ）、２．５〜２．７５（３Ｈ、
ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）。
【０６２８】 例３２ （３Ｓ）−３−｛４−［（Ｅ）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（４
−フルオロフェニル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベ
ンズアミド−１−シクロヘキシル−５−メチルスルファニル−２−ペンタノン
【０６２９】
【化７２】
【０６３０】 表題の化合物を、４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミ
ダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）安
息香酸および（３Ｓ）−３−アミノ−５−（メチルスルファニル）−１−シクロ
ヘキシル−２−ペンタノンから、例５に記載された工程と同様の方法を用いて製
造した。収率＝３５％。
【０６３１】
【表８５】
【０６３２】 出発物質を次のようにして製造した： ブロモメチルシクロヘキサン（１ｍｌ、０．７ミリモル）の一部を、ＴＨＦ（
５０ｍｌ）中のマグネシウム（０．７５ｇ、３．２ミリモル）およびジブロモエ
タン（０．０５ｍｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下に添加した。２０分間攪拌
した後、ブロモエチルシクロヘキサン（３．２ｍｌ、２．３ミリモル）を添加し
、混合物を更に１時間、周囲温度で攪拌した。生じた溶液を−７０℃で、ＴＨＦ
（２５ｍｌ）中のｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−｛［メトキシ（メチル）アミ
ノ］カルボニル｝−３−（メチルスルファニル）プロピル］カルバメート（２．
９２ｇ、１０ミリモル）の溶液に添加した。−７０℃で１時間後、混合物を周囲
温度で２時間攪拌した。ついで１Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物をエー テルで抽出し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（９０／１０）を使用し
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−
１−シクロヘキシルメチルカルボニル）−３−（メチルスルファニル）プロピル
］カルバメートを油分として得た。収率＝４２％。
【０６３３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ：０．８〜２．２（１６Ｈ，ｍ）、
１．４４（９Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．３〜２．６（４Ｈ，ｍ）、
４．３８（１Ｈ，ｍ）、５．２５（１Ｈ，ｍ）。
【０６３４】 ジクロロメタン（８ｍｌ）中のｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシ
ルメチルカルボニル）−３−（メチルスルファニル）プロピル］カルバメート（
１．３３ｇ、４ミリモル）の溶液を、ＴＦＡ（４ｍｌ）で、室温で２時間処理し
た。蒸発乾固後、残留物を、溶離液としてジクロロメタンを使用したフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）−３−アミノ−５−（メチルスル
ファニル）−１−シクロヘキシル−２−ペンタノンを油分として得た。収率＝７
５％。
【０６３５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ：０．８〜１．４（７Ｈ，ｍ）、１
．６〜２．８（１２Ｈ，ｍ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）。
【０６３６】 例３３ （３Ｓ）−３−｛５−［（Ｅ）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（４−
フルオロフェニル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンズアミド｝−１−フェニル−５−メチルスルファニル−２−ペンタノン
【０６３７】
【化７３】
【０６３８】 表題の化合物を、５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミ
ダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェネチル）
安息香酸および（３Ｓ）−３−アミノ−５−（メチルスルファニル）−１−フェ
ニル−２−ペンタノン（メチオニンベンジルケトン）から、例５に記載された工
程と同様の方法を用いて製造した。収率＝５３％。
【０６３９】
【表８６】
【０６４０】 出発物質である５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ
ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェネチル）安
息香酸を、国際特許出願公表番号ＷＯ９８／３２７４１の実施例１９に記載され
ているようにして製造した。
【０６４１】 例３４ （２Ｓ）−２−｛５−［（Ｅ）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（４−
フルオロフェニル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
ンズアミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール
【０６４２】
【化７４】
【０６４３】 表題の化合物を、メチル（２Ｓ）−２−｛５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロ
フェニル）−３−（イミダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４
−フルオロフェネチル）ベンズアミド｝−４−メチルスルファニルブタノエート
から、例４に記載された工程と同様の方法を用いて製造した。収率＝７４％。
【０６４４】
【表８７】
【０６４５】 出発物質であるメチル（２Ｓ）−２−｛５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（イミダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−
フルオロフェネチル）ベンズアミド｝−４−メチルスルファニルブタノエートを
、国際特許出願公表番号ＷＯ９８／３２７４１の実施例１９に記載されているよ
うにして製造した。
【０６４６】 例３５ 医薬品 次に、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、本明細書中で定義され
るような本発明の代表的な薬剤学的投薬形（その際、活性成分を「化合物Ｘ」と
呼ぶ）を説明する： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースPh.Eur. １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースPh.Eur. ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ コーンスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトースPh.Eur. ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトースPh.Eur. ４８８．５ マグネシウム １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸 （ｐＨを７．６に調節するため） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水で１００％にする （ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水で１００％にする （ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水で１００％にする （ｈ）エアゾール剤Ｉ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ トリオレイン酸ソルビタン １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０ （ｉ）エアゾール剤ＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ トリオレイン酸ソルビタン ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ）エアゾール剤ＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ トリオレイン酸ソルビタン ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ）エアゾール剤ＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ 大豆レシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｌ）軟膏 ｍｌ 化合物Ｘ ４０ｍｇ エタノール ３００μｌ 水 ３００μｌ １−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン ５０μｌ プロピレングリコール １ｍｌにする 注： 上記の製剤は、製薬工業界において十分公知の常法により得ることができる。
錠剤（ａ）〜（ｃ）を、常用の手段、例えば酢酸フタル酸セルロースの被膜を備
えさせて腸溶にすることができる。エアゾール製剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準の計
量エアゾールディスペンサーと共に使用してよく、懸濁剤であるトリオレイン酸
ソルビタンおよび大豆レシチンを、選択的な懸濁剤、例えばモノオレイン酸ソル
ビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ポリグリセリンオ
レエートまたはオレイン酸により置換することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4439 31/4439 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/56 Ｃ０７Ｄ 233/56 401/12 401/12 403/12 403/12 417/06 417/06 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジェイムズ マイケル ワードルワース イギリス国 チェシャー マックルスフィ ールド オルダリー パーク メアサイド （番地なし) Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB08 BB09 CC12 CC41 CC62 DD03 DD25 4C069 AA13 BB02 BB34 BC14 BC17 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC17 BC38 BC53 BC60 BC73 BC82 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20 【要約の続き】 示される化合物；またはそのプロドラッグ、溶媒和物ま たは製薬学的に認容性の塩に関する。その製造方法、治 療剤としてのその使用およびそれらを含む医薬品。特別 な使用は、ガン治療におけるものである。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 Ａは、以下の式： 【化２】 ［式中、 Ｒ3は、水素、場合によりカルバモイル、Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ1- 4 アルキル）カルバモイル、カルボキシまたはＣ1-4アルコキシカルボニルにより
    置換されていてよいＣ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ2-4ア ルケニルオキシカルボニル、フェニルＣ1-3アルキル、フェノキシカルボニル、 フェニルＣ1-3アルコキシカルボニルまたはＣ1-4アルキルを表し； Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル
    、フェニルＣ1-3アルキル、ベンゾイル、ヘテロアリールＣ1-3アルキルまたはヘ
    テロアロイルを表し； Ｄは、式（２）および（３）中の左から右に記載されている以下の基： 【化３】 （式中、ピペラジンおよびペルヒドロ−１，４−ジアゼピン環は、場合によりＣ 1-4 アルコキシＣ1-4アルキル、フェノキシＣ1-4アルキルまたはヘテロアリール Ｃ1-4アルキルにより置換されていてよい）；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−；−ＣＨ2− Ｎ（Ｒ5）−；−ＣＨ2Ｓ−；−ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ5）；−ＣＨ＝Ｃ（ Ｒ5）−；−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−Ｔ−；−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−；−ＣＨ2−Ｎ （Ｒ5）−ＣＯ−T1−；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−Ｔ−；−ＣＨ2S−Ｔ−；−ＣＨ2Ｏ −Ｔ− （式中、Ｒ5は、水素、Ｚ、Ｃ1-4アルキル、Ｚ−Ｃ1-4アルキル、Ｚ−Ｃ2-5アル
    カノイル、Ｃ2-7アルカノイルまたはＺＣＯ−を表し、およびＺは、アルコキシ 、フェニル、ナフチルまたは単環式または２環式のヘテロアリール環を表し、Ｔ
    は、−（ＣＨ2）m−を表し、その際ｍは１〜４を表し、Ｔは場合により水素以外
    のＲ5の任意の値で１置換されていてよく；T1は、−（ＣＨ2）m 1−を表し、その
    際ｍ1は、０〜４を表し、T1は、場合により水素以外のＲ5の任意の値で１置換さ
    れていてよい）から選択される結合成分であり； Ａｒ1は、式（５）、（６）または（７）： 【化４】 ［式中、 Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニルＣ1-4アルキルを表し； Ｒ7は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、
    ジハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ2- 4 アルケニルオキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルキニルオキシＣ1-4アルキル、スル
    ファニルＣ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ Ｃ1-4アルキルまたはフェニルＣ1-4アルキルを表し； ｐは、０、１または２を表す］であり； Ａｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールを表し； Ｅは、式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＣＨ2−、＞ＣＨ−Ｎ（Ｒ8）−、＞ＣＨ−Ｏ、＞
    ＣＨ−Ｎ（Ｒ8）ＣＨ2−または＞ＣＨ−ＯＣＨ2−を表し；その際、Ｒ8は、水素
    、Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-5アルカノイルを表す］で示されるものであり； Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル
    、チアゾリル、フリルまたはオキサゾリルを表し、その際、前記の環は環炭素原
    子上で、Ｒ1および−（ＣＨ2）nＲ2により置換されるか； またはＢは、Ｒ1および−（ＣＨ2）nＲ2により置換されたピロリル、ピラゾリル
    またはイミダゾリル（その際、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル環は、
    sp3混成環窒素上の置換基を有していてもよい）；Aが、式（２）または（３）で
    ある場合には、ＢはＲ1および−（ＣＨ2）nＲ2により置換されたナフチルであっ
    てもよく； Ｒ1は、式−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ10）Ｒ11［式中、Ｒ10は、水素または−（ＣＨ2） q Ｒ12を表し、その際ｑは０〜４を表し、およびＲ12は水素、Ｃ1-4アルキルスル
    ファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ヒドロキシ
    、Ｃ1-4アルコキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
    （ジＣ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、フェニル、チエニル、フェ
    ニルＣ1-3アルコキシまたはＣ2-5アルカノイルアミノを表し； Ｒ11は、式−ＣＨ2ＯＲ13（式中、Ｒ13は、水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ヘ
    テロアリール、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシメチル、フェノキシメチル
    またはヘテロアリールオキシメチルを表す）、式−ＣＯＲ14または式−ＣＨ2Ｃ ＯＲ14［式中、Ｒ14は、Ｃ1-4アルキル（場合によりハロ、シアノ、Ｃ2-4アルカ
    ノイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルカノイルにより置
    換されていてよい）、フェニル、フェニルＣ1-3アルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリールＣ1-3アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルキルＣ1-3 アルキル、２−（フェニル）エテニル、２−（ヘテロアリール）エテニル、また
    はＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノを表す］を表すか、またはＲ11は、モルホリ
    ノＣ1-4アルキル、ピロリジン−１−イルＣ1-4アルキルまたはピペリジン−１−
    イルＣ1-4アルキルを表し、その際モルホリン、ピロリジンおよびピペリジン環 は、場合によりＣ1-4アルキルまたはＣ5-7シクロアルキルにより置換されていて
    よく；またはＲ11は、フェニル−１−ヒドロキシＣ1-4アルキル；またはヘテロ アリール−１−ヒドロキシＣ1-4アルキルを表す］を表し； Ｒ2は、フェニルまたはヘテロアリールを表し； ｎは、０、１または２を表し；および Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11（Ｒ13およびＲ14を含む）、Ｒ12、Ａｒ2および
    D中の、フェニルおよびヘテロアリール基は、独立に場合により環炭素原子上で 、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ カルボニル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ1-4ア ルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、ニトロ
    、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ
    −（ジ−Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、チオール
    、Ｃ1-4アルキルスルファニル、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルス ルホニル、Ｃ1-4アルカンスルホンアミド、Ｎ−（Ｃ1-4アルキルスルホニル）−
    Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノス
    ルホニル、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニル、カルバモイルＣ1-4 アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ,Ｎ−（ジＣ1 -4 アルキル）カルバモイルＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキルおよびＣ1- 4 アルコキシＣ1-4アルキルから選択される３個までの置換基によって置換されて
    いてよい｝で示される化合物またはそのプロドラッグ、溶媒和物または製薬的に
    認容性の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、式−ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ10）Ｒ11［式中、Ｒ10は式− （ＣＨ2）q−Ｒ12（その際、ｑは０〜４を表し、かつＲ12は水素、メチル、Ｃ1- 4 −アルキルスルファニル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ
    またはカルバモイルを表す）を表し、かつＲ11は式−ＣＨ2ＯＲ13（その際、Ｒ1 3 は水素またはフェニルを表す）を表すか、またはＲ11は式−ＣＯＲ14または− ＣＨ2ＣＯＲ14（その際、Ｒ14はＣ1-4−アルキル（場合によりハロ、シアノまた
    はＣ2-4アルカノイルオキシで置換されていてよい）、フェニル、フェニルＣ1-3 アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-3アルキルまたはＣ5-7シクロア
    ルキルＣ1-3アルキルを表す）を表すか、またはＲ11はモルホリノメチル、ピロ リジン−１−イルメチルまたはピペリジン−１−イルメチルを表すか；またはＲ 11 はフェニル−１−ヒドロキシメチル、ピリジル−１−ヒドロキシメチルまたは
    チアゾリル−１−ヒドロキシエチルを表し；その際、Ｒ11（Ｒ13およびＲ14を含
    む）中のフェニルおよびヘテロアリール環は場合により請求項１で定義されたも
    ので置換されていてよい］である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がフェニル、４−フルオロフェニル、チエニルまたはチ アゾリルである、請求項１または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが式（２）または（３）であり、Ｂがフェニルまたはナフ
    チルを表し、Ｒ3が水素、フェニルＣ1-3アルコキシカルボニル、Ｃ2-4アルケニ ルオキシカルボニル、Ｃ2-5アルカノイル、カルバモイルＣ1-4アルキル、Ｎ−Ｃ 1-4 アルキルカルバモイルＣ1-4アルキルまたはジ（Ｃ1-4アルキル）カルバモイ ルＣ1-4アルキルであり、Ｒ4が水素、Ｃ2-5アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカル
    ボニルまたはベンゾイルであり；Ｄが式−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）
    Ｔ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＯＴ−または−ＣＨ＝ＣＨ−（その際、Ｒ5は請求 項１で定義されたものである）である、請求項１から３までのいずれか１項記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｂがフェニルまたはピリジルであり、かつＡが式（３）［そ
    の際、Ｅが式＞Ｃ＝ＣＨ−、＞ＣＨＮ（Ｒ8）−、＞ＣＨＯ−、＞ＣＨＮ（Ｒ8）
    ＣＨ2−または＞ＣＨＯＣＨ2−（その際、Ｒ8は請求項１に定義されたものであ る）であり；Ａｒ1は式（５）、（６）または（７）［この際、Ｒ6はベンジル（
    場合によりシアノまたはニトロによりフェニル環上で置換されていてよい）、メ
    チル、エチルまたは水素であり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニルオキシＣ1-4アルキ
    ル、Ｃ2-4アルキニルオキシＣ1-4アルキル、スルファニルＣ1-4アルキル、アミ ノＣ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アルキルまたはフェニル Ｃ1-4アルキルであり；ｐは０、１または２である］であり；かつＡｒ2はフェニ
    ル（場合によりフルオロ、クロロまたはシアノで置換されていてよい）、ピリジ
    ルまたはチアゾリルである］である、請求項１から３までのいずれか１項記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 次のもの： （２Ｓ）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［１−（４−フルオロフ
    ェニル）−２−（イミダゾール−１−イル）エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ
    ｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−２−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ
    ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
    ズアミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−２−｛４−［（Ｚ）−２−（チアゾール−２−イル）−３−（イミダ
    ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
    ズアミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−２−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−
    １−イル）エトキシメチル］−２−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド｝−
    ４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ
    ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
    ズアミド｝−５−メチルスルファニル−２−オキソ−１−フェニルペンタン； （２Ｓ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ
    ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
    ズアミド｝−５−メチルスルホニル−２−オキソ−１−フェニルペンタン； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４−メチ
    ルスルファニルブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−５−メチ
    ルスルファニル−１−フェニルペンタン−２−オン； （４Ｓ）−４−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−６−メチ
    ルスルファニル−１−（ピリド−３−イル）ヘキサン−３−オン； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４−メチ
    ルスルファニル−１−モルホリノブタン； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４−メト
    キシ−１−モルホリノブタン； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４−メト
    キシブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド］−１−フェニル
    ブタン−２−オン； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−フェ
    ニルプロパン−２−オン； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−ピリ
    ジン−４−イルブタン−２−オン； （３Ｓ）−３−｛２−［２−（チアゾール−２−イル）エチル］−５−（（２Ｓ
    ，４Ｓ）−４−スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド
    ｝−１−フェニルペンタン−２−オン； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（２
    −フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オン； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（２
    −フルオロフェニル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オール； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（２
    −ヒドロキシフェニル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（２
    −ヒドロキシフェニル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（ピ
    リジン−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（ピ
    リジン−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（ピ
    リジン−２−イル）−５−メチルスルファニルペンタン−２−オール； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド］−５−メチルス
    ルファニルペンタン−２−オン； （４Ｓ）−４−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド］−６−メチルス
    ルファニル−１−（ピリジン−３−イル）ヘキセ−１−エン−３−オン； （２Ｓ）−２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（チ
    アゾール−２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オール； ２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−スルファ
    ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−（チアゾール−
    ２−イル）−４−メチルスルファニルブタン−１−オン； ２−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−スルファ
    ニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−３−ヒドロキシプロ
    パン−１−オール； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−１−アセ
    チルオキシブタン−２−オン； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェネチル）−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４
    −スルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ベンズアミド］−１−（トリア
    ゾール−１−イル）ブタン−２−オン； （３Ｓ）−３−［２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−
    スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−５−メチル
    スルファニル−１−（フェニル）ペンタン−２−オン； （２Ｓ）−２−［２−（チアゾール−２−イル）−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−
    スルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４−メチル
    スルファニルブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−
    ベンゾイルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−３−イルア
    ミド］−５−メチルスルファニル−１−フェニルペンタン−２−オン； （２Ｓ）−２−［２−フェニル−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカル
    ボニルスルファニルピロリジン−２−イルメチルアミノ）ベンズアミド］−４−
    メチルスルファニルブタン−１−オール； （３Ｓ）−３−｛４−［（Ｚ）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−（チア
    ゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェニル）ベン
    ズアミド｝−５−（メチルスルファニル）−１−フェニル−２−ペンタノン； １−シクロヘキシル−（２Ｓ）−２−｛４−［（Ｚ）−３−（２−メチルイミダ
    ゾール−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）プロプ−１−エニル］−２
    −（４−フルオロフェニル）ベンズアミド｝−４−（メチルスルファニル）−１
    −ブタノン； １−シクロヘキシル−（３Ｓ）−３−｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェ
    ニル）−３−（イミダゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フ
    ルオロフェニル）ベンズアミド｝−５−メチルスルファニル−２−プロパノン； （３Ｓ）−３−｛５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ
    ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
    ンズアミド｝−５−メチルスルファニル−１−フェニル−２−プロパノン；また
    は （２Ｓ）−２−｛５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（イミダ
    ゾール−１−イル）プロプ−１−エニル］−２−（４−フルオロフェネチル）ベ
    ンズアミド｝−４−メチルスルファニルブタン−１−オール ；または製薬的に認容性のその塩である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物および製薬
    的に認容性のキャリヤーからなることを特徴とする、医薬品。
  8. 【請求項８】 請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物の有効量を
    、温血動物に投与することからなる、ｒａｓのファルネシル化により媒介される
    疾患または医学的症状を治療するための方法。
  9. 【請求項９】 薬剤として使用するための請求項１から６までのいずれか１
    項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 突然変異体ｒａｓのファルネシル化により媒介される疾患
    を治療するための薬剤の製造に使用するための、請求項１から６までのいずれか
    １項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物またはその製薬的の認容性の塩、プロド
    ラッグまたは溶媒和物を製造する方法において、 式（８）： 【化５】 ［式中、Ａ’はＡ（請求項１で定義されたもの）であるかまたは保護されたＡで
    あり、Ｒ19はＲ1（請求項１で定義されたもの）であるかまたは保護されたＲ1で
    あり、かつＲ20はＲ2（請求項１で定義されたもの）であるかまたは保護された Ｒ2であり、かつＢは請求項１で定義されたものであり；その際、少なくとも１ つの保護基が存在する］で示される化合物を脱保護し；その後必要に応じて： （ｉ）製薬的に認容性の塩を形成させ、 （ｉｉ）プロドラックを形成させ、および／または （ｉｉｉ）溶媒和物を形成させる ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその製薬的の認容性の塩、プロドラ
    ッグまたは溶媒和物の製造法。
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